JP2001512744A - C型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
チドを含む医薬組成物、およびHCV感染の治療におけるそれらのペプチドの使用 方法を提供する。
な病原である。世界中で100万人以上の人々がこのウイルスに感染していると
見積もられている。高いパーセンテージのキャリアーが慢性感染を起し、その多
くはいわゆる慢性C型肝炎と言われる慢性肝疾患へ進行する。そうなるとこのグ
ループは肝硬変、肝細胞癌および死に至る末期肝疾患のハイリスクを負う。
が輸血関連ウイルス性肝炎の予防処置に関して報告されている。しかしながら、
疾病管理センター(Center for Disease Control)は現在この目的の免疫グロブリ
ンを推奨していない。 効果的な防御免疫応答が欠けていることがワクチンの開発または充分な曝露後
予防方法の開発の邪魔となっており、従って、近い将来の抗ウイルス干渉への願
いが強くかけられている。
医薬の同定を目指して行われている。これらの研究にはインターフェロン−αの
単独または他の抗ウイルス剤と組合わせての使用が含まれる。そのような研究に
より、かなりの数の参加者はこれらの治療法には応答しないことが示され、有望
に応答する人たちのうち、かなりの割合の人は治療後に再発することが分かった
。 最近まで、インターフェロン(IFN)は慢性C型肝炎の患者に関する臨床におい て有効であると認められた唯一の利用可能な治療法であった。しかしながら、持
続応答率は低く、インターフェロン治療は治療される患者の生活の質を減じる重
大な副作用(すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵臓炎、鬱病)も誘導する。最
近、リバビリンと組み合わせたインターフェロンがIFN単独に応答しない患者に 認められてきた。しかしながら、IFNによって引き起こされる副作用はこの併用 療法で緩和されない。
る。一本鎖HCV RNAゲノムはおよそ9500ヌクレオチドの長さであり、約3000アミ ノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフ
レーム(ORF)を有している。感染細胞中でこのポリタンパク質は細胞およびウイ ルスのプロテアーゼにより複数の部位で切断され構造タンパク質および非構造(N
S)タンパク質を生み出す。HCVの場合は成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A 、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は2つのウイルスプロテアーゼによってなさ
れる。第1のものは、あまり特性が明らかでないが、NS2-NS3結合部を切断し;第
2のものはNS3のN-末端領域に含まれるセリンプロテアーゼであって(それゆえ、
NS3プロテアーゼと言われる)、NS3の下流の、全てのその後に続く切断を、NS3-
NS4A切断部位においてはcisに、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位に
おいてはtransの両方に媒介する。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子
およびおそらくはNS3の膜局在性および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在 性を補助するなど、多機能に働くように見える。NS3タンパク質とNS4Aとの複合 体形成は、全ての部位におけるタンパク質分解効率を増強させることによりこの
プロセッシングに必要なようである。NS3タンパク質はまたヌクレオシドトリホ スファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を阻害する。NS5BはHCVの複製に関与する
RNA-依存性RNAポリメラーゼである。
イルスの複製に必須の酵素を不活性化することである。この流れで、特許出願WO
97/06804にはヌクレオシドアナログ、シトシン-1,3-オキサチオラン(3TC)と
しても知られる)の(-)エナンチオマーがHCVに対して活性であると記載されてい
る。この化合物はHIVおよびHBVに対する臨床試験において安全であると報告され
ているものの、なおHCVに対して活性であると臨床的に証明しなければならず、 このウイルスに対する作用機序は報告されなければならない。 HCVのNS3プロテアーゼまたはRNAヘリカーゼを阻害する化合物を発見しようと うする多大な努力は以下の開示につながった: 米国特許第5,633,388号は複素環置換カルボキサミドおよびアナログをHCVに対し
て活性であるとして記載している。これらの化合物はこのウイルスのNS3タンパ ク質の活性に向けられているが、臨床試験はまだ報告されていない。 Chuら(Tet. Lett.,(1996)、7229-7232)によってフェナントレンキノンがin vi
troでHCV NS3プロテアーゼに対して活性を有するとして報告されている。この化
合物に関するさらなる進展は報告されていない。 第9回国際抗ウイルス研究会議(Ninth International Conference on Antivira
l Research)(日本、福島、裏磐梯(1996))(Antiviral Research, 30,1, 199
6:A23(abstract 19))ではチアゾリン誘導体がHCVプロテアーゼに阻害的である という論文が報告されている。
ゼに阻害的な化合物が報告されている。これらの化合物の1つのファミリーがWO
95/33764(Hoechst Marion Roussel, 1995) で報告されている。この出願で開示
されているペプチドは、本発明のペプチドと構造的に異なるモルホリニルカルボ
ニル-ベンゾイル-ペプチドアナログである。 ・Vertex Pharmaceuticals社のWO 98/17679はセリンプロテアーゼ、特にC 型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの阻害剤を開示している。これらの阻害剤はC- 末端アルデヒド、α-ケトアミドおよびフッ化ケトンを含む、NS5A/5B天然基質に
基づくペプチドアナログである。 Hoffman LaRocheもHCV感染の治療のための抗ウイルス剤として有用なプロテイナ
ーゼ阻害剤であるヘキサペプチドを報告している。これらのペプチドはそのC-末
端にアルデヒド又はボロン酸を有している。 ・SteinkuhlerらおよびIngallinellaらはNS4A-4B産物阻害に関して発表している
(Biochemistry(1998), 37, 8899-8905および8906-8914)。しかしながら、これ
らのペプチドおよびアナログは本出願の優先日以降に公表されたものである。 本発明の利点の一つは、本発明がC型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼに対し て阻害的であるペプチドを提供していることである。
ゼの天然基質のアナログのN-末端切断産物(Ac-D-D-I-V-P-C-OH)が阻害的である という発見が我々を本発明へと導いた。 本発明の範囲に含まれる化合物は式(I)の化合物である。
換されていてもよいC1-10アルキルC3-10シクロアルキル;またはR11はC1-6アル キルで置換されていてもよい、C6またはC10アリールまたはC7-16アラルキル); aは0または1; R6は、存在する場合にはカルボキシ(低級)アルキル; bは0または1; R5は、存在する場合はC1-6アルキル、またはカルボキシ(低級)アルキル; YはHまたはC1-6アルキル; R4はC1-10アルキル;シクロアルキルC3-10; R3はC1-10アルキル;シクロアルキルC3-10; Wは式IIの基であり;
;SH;NH2;カルボキシル;R12;OR12、SR12、SR12、NHR12またはNR12R12 'で置換
されていてもよい; (式中、 R12およびR12 'は独立に、環式C3-16アルキルまたは非環式C1-16アルキルま たは環式C3-16アルケニルまたは非環式C2-16アルケニルであり、前記アルキルま
たはアルケニルはNH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよ く;前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より選ばれる少
なくとも一つのヘテロ原子を含んでいてよく;または R12およびR12 'は独立に、C1-6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシル
またはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよい、C6またはC10アリ ールまたはC7-16アラルキルであり;前記アリールまたはアラルキルはO、S、お よびNからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含んでいてもよく ;前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第2の5-、
6-、または7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第
2の環はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシル(低級)アルキ ルで置換されていてもよく;前記第2の環はO、S、およびNからなる群より選ば れる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよい));
キルまたはアルケニルはNH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されてい てもよく;前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より選ばれ
る少なくとも一つのヘテロ原子を含んでいてもよい; または、
ルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていても、場合によってはさら
にC3-7シクロアルキル、C6またはC10アリールまたは複素環で置換されていても よい、C6またはC10アリールまたはC7-16アラルキルであり;前記アリールまたは
アラルキルはO、S、およびNからなる群より選ばれる少なくとも1つのヘテロ原 子を含んでいてもよく; 前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは場合により第
2の5-、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成してもよく、前記第2
の環はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで 置換されていてもよく、または、場合によりさらにC3-7シクロアルキル、C6また
はC10アリールまたは複素環で置換されていてもよく;前記第2の環は場合によ りO、S、およびNよりなる群から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含んで いてよい;または、
は、さらに場合によりC3-7シクロアルキル、C6またはC10アリールまたは複素環 と融合していてもよい3〜6-員窒素含有環を形成する;) 但し、ZがCHである場合は、R13はα-アミノ酸またはそのエステルではなく;
C1-6アルキル;CH2-R14;CHR14R14 ';CH(F)-R14;O-R14;NR14R14 'またはS-R14 (R14およびR14 'は上で定義した基));または、
との混合物となった医薬組成物は本発明の範囲に含まれる。 本発明の重要な側面には、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を式Iの化合
物、またはそれらの製薬的に許容できる塩若しくはエステルまたは上述の組成物
の抗C型ウイルス効果量を哺乳動物に投与することにより治療する方法が含まれ る。 本発明の他の重要な側面には、C型肝炎ウイルスを式Iの化合物、または製薬的
に許容できるそれらの塩若しくはエステル、または上述の組成物のC型肝炎ウイ ルスNS3プロテアーゼ阻害量に曝露することによってC型肝炎ウイルスの複製を阻
害する方法が含まれる。 さらに別の側面には、式Iの化合物、またはそれらの製薬的に許容できる塩若 しくはエステルの組合せの抗C型肝炎ウイルス効果量、およびインターフェロン を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を 治療する方法が含まれる。製薬的に許容できるキャリアー媒体または補助剤との
混合物の形で前記の組み合わせを含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
れる。例えば、式Iの化合物のR4の立体配置を表すのに使用される。この命名は 化合物中の情況においてなされるものであり、その基単独の情況においてなされ
るものではない。 天然のアミノ酸はグリシンを除いてキラル炭素原子を有している。特に示さな
い限り、L-配置の天然アミノ酸を含む化合物が好ましい。しかしながら、出願人
は、特定した場合には式Iのいくつかのアミノ酸はD-またはL-配置のいずれであ ってもよく、あるいは、ラセミ混合物を含むD-およびL-アイソマーの混合物であ
ってもよいと考えている。
開始しN-末端方向へ伸びるアミノ酸残基の位置を示す(すなわち、P1はC-末端か
ら1位を指し、P2:C-末端から2位を指す、等)(Berger A. & Schechter I.,
Transactions of the Royal Society London シリーズ、(1970)、B257、249-2
64を参照せよ)。 α-アミノ酸の略号は表Aに述べる。
Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar、およびTyrは、それぞれ、L-グルタミン、L-ア ラニン、L-グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フ
ェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、サ ルコシンおよびL-チロシンの「残基」を表す。
から選ばれるハロゲン基をいう。 本明細書で使用する用語「C1-6アルキル」または「(低級)アルキル」は、単
独または他の基と組合わさった、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝ア
ルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メ
チルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルである
。 同様に、用語「C1-3アルキル」、「C1-4アルキル」および「C1-10アルキル」 はそれぞれ、3個、4個および10個までの炭素原子を有するアルキル基を表すた
めに使用される。
になって、3から7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプ
ロピル、シクロブチル、チクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチ
ルが含まれる。 本明細書で使用する用語「C4-10(アルキルシクロアルキル)」はアルキル基 に結合した3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいい、結合した基が
10個までの炭素原子を含むものを意味する;例えば、シクロプロピルメチル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルまたはシク
ロヘプチルエチルである。 本明細書で使用する用語「C2-10アルケニル」とは、単独または他の基と一緒に なって、2から10個の炭素原子を有する、上記で定義したアルキル基であって、
さらに少なくとも1つの二重結合を有する基を意味する。例えば、アルケニルは
アリルを含む。
たは分枝脂肪族炭化水素から2個の水素原子を除去することによって導かれる2 価のアルキル基を意味し、例えば、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、CH2C(CH3)2 -、および-CH2CH2CH2CH2-が含まれる。 本明細書で使用する用語「C1-6アルコキシ」とは、単独または他の基と一緒に
なった、-O-C1-6アルキルであって、アルキルは上記で定義した6個までの炭素 原子を有する基を意味する。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、1-メチルエトキシ、ブトキシおよび1,1-ジメチルエトキシが含まれる。この最
後の基はtert-ブトキシとして一般に知られている。 本明細書で使用する用語「C6またはC10アリール」は単独または他の基と一緒 になった、6個の炭素原子を有する単環式芳香族または10個の炭素原子を有する
芳香族環式糸を意味する。 本明細書で使用する用語「C7-16アラルキル」とは、単独または他の基と一緒 になり、アルキル基に結合した、上記で定義したアリールであって、アルキル基
が上記で定義した1から6個の炭素原子を有する基を意味する。アラルキルには例
えばベンジルおよびブチルフェニルが含まれる。 本明細書で使用する用語「カルボキシ(低級)アルキル」とは、単独または他
の基と一緒になった、上記で定義した(低級)アルキル基に結合したカルボキシ
ル基(COOH)を意味し、たとえば酪酸あるいは以下のグループの基が含まれる:
しょになった、飽和または不飽和の3から7個の炭素原子を有する環状炭化水素
から水素を除去することによって誘導される1価の基を意味し、特に示さない限
り1以上のヘテロ原子を有していてよい。用語「環式」または「環式系」には、
例えば、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、
デカリン、テトラリン、インデンおよびナフタレンが含まれる。 本明細書で使用する「複素環」とは、単独または他の基といっしょになった、
窒素、酸素、およびイオウからなる群より選ばれる1個から4個のヘテロ原子を
有する5-、6-または7-員の飽和若しくは不飽和の複素環から1個の水素を除去す
ることによって誘導される1価の基を意味する。適切な複素環には以下のものが
含まれる:ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフ
ェン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、1-メチル-1Hイミダゾール、イソキサゾー
ル、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、ピペリジン、1,4-
ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、2-メチルピリジン、ピリミジン、4-メチ
ルピリミジンおよび2,4-ジメチルピリミジン。
なった、1以上の環(複素環であるか他の環であるかを問わない)と融合した、
上で定義した複素環を意味する。適切な複素環式系には以下が含まれる:チアゾ
ロ[4,5-b]-ピリジン、キノリンまたはインドール。
体である式Iによって表される。式中、R11は以下の基である: 場合によりカルボキシル、C1-6アルカノイルオキシまたはC1-6アルコキシで置
換されていてもよいC1-6アルキル; カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)またはBnOC(O)で置換されていてもよいC3-7 アルキル; 3-カルボキシプロピオニル(DAD)または4-カルボキシブチリル(DAE);または、
チリル、AcOCH2C(O)、Me3COC(O)、
-カルボキシブチリル(DAE)、AcOCH2C(O)、
ましくは、Bはアセチルである。 好ましくは、R6は、存在する場合には、AspまたはGluの側鎖である。 最も好ましくは、R6は、存在する場合には、Aspの側鎖である。 あるいは、好ましくはaは0であり、従って、R6は存在しない。 好ましくは、R5は、存在する場合には、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-Glu、D-Val 、L-Val、D-tert-ブチルグリシン(Tbg)およびL-Tbgからなる群より選ばれるアミ
ノ酸側鎖である。 より好ましくは、R5は、存在する場合には、D-Asp、D-ValまたはD-Gluの側鎖 である。 最も好ましくは、R5は、存在する場合には、D-Gluの側鎖である。 あるいは、好ましくはaは0であり、かつbが0であり、従って、R5およびR6 はいずれも存在しない。
の側鎖である。最も好ましくは、R4はChgの側鎖である。 好ましくは、R3はIle、Chg、Cha、ValまたはGluからなる群より選ばれるアミ ノ酸側鎖である。より好ましくは、R3はValまたはChgの側鎖である。最も好まし
くは、R3はValの側鎖である。
たはC3-6シクロアルキル;またはベンジルである。より好ましくは、R2はAsp、 アミノ酪酸(Abu)またはValの側鎖である。)
1または2、かつR17は以下で定義する基である。 最も好ましくは、XはNである。例えば、好ましくはR2 'はXに結合したプロピレ
ンであり、Xは窒素であってP2においてR17で置換されたプロリンを形成する。 最も好ましくはR2 'は3-、4-または5-位においてR17(R17は上記で定義した基 )で置換されたプロリンの側鎖である。 さらに、最も好ましくはR2 'は4-位において式III'に示した立体化学でR17で置
換されたプロリン側鎖である:
ボキシル、またはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてよい、C6または
C10アリールまたはC7-16アラルキルであり;前記アルキルまたはアラルキルは場
合によりO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ 原子を有していてもよく; 前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは場合によって
第2の5-、6-または7-員環と融合して環式系または複素環を形成してもよく、前
記第2の環は場合によりNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ( 低級)アルキルで置換されていてよく;前記第2の環はO、S、およびNからなる 群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてよい。)
ラルキルであり、前記第1のアリールまたはアラルキルは場合によりC1-6アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、NH2、OH、SH、ハロ、C1-6アルコキシ、カルボキシル 、カルボキシ(低級)アルキル、あるいは、第2のアリールまたはアルキルで置
換されていてもよく;前記第1および第2のアリールまたはアラルキルは場合に
よりO、S、およびNからなる群より選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し ていてもよい。
;m-トリルメトキシ;p-トリルメトキシ;1-ナフチルオキシ;2-ナフチルオキシ
;1-ナフタレニルメトキシ;2-ナフタレニルメトキシ;(4-tert-ブチル)メトキ シ;(3I-Ph)CH2O;(4Br-Ph)O;(2Br-Ph)O;(3Br-Ph)O;(4I-Ph)O;(3Br-Ph)CH2O
;(3,5-Br2-Ph)CH2O;
シ;2-ナフチルオキシ;1-ナフタレニルメトキシ;2-ナフタレニルメトキシ;
。最も好ましくは、R13はH;またはC(O)NH-R14である。好ましくはR14はフェニ ルまたはC7-16アラルキルである。より好ましくはR14はベンジルまたはCH(Me)Ph
である。
C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルである。 より好ましくは、R1はフルオロで置換されていてもよい、C1-5アルキルまたは
C1-4アルケニルである。最も好ましくは、R1はエチル、プロピル、イソペンチル
またはアリルである。
含んでいてもよい。抗ウイルス剤の例にはリバビリン(ribavirin)およびアマン タジン(amantadine)が含まれる。 また別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、HCVプロテアーゼの他の 阻害剤を追加的に含んでいてもよい。 さらにまた別の実施態様においては、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポ
リメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのような、HCVライフサイクルにおける 他のターゲットの阻害剤を追加的に含んでいてもよい。
よって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。本発
明の医薬組成物は従来の非毒性の製薬的に許容できるキャリアー、アジュバント
またはビヒクルを含んでいてもよい。ある場合には、製剤のpHは製薬的に許容で
きる酸、塩基またはバッファーで調整され、製剤化さた化合物またはそのデリバ
リー形態の安定性を増すことがある。本明細書で使用する用語、非経口とは、皮
下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内(intrasternal)、髄こう
内、および病巣内注入またはインフュージョン技術を含む。 本医薬組成物は滅菌注射調製物の形態、例えば滅菌した注射可能な水性または
油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液はこの技術分野で知られた技法に
従って、適切な分散または湿潤剤(例えばツイーン80のような)および懸濁化
剤を用いて製剤化されてよい。
らに限定されない)を含む経口的に許容できるどんな投与形態で経口的に投与さ
れでもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーにはラ
クトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態の経口投与については有用
な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁
液が経口的に投与される場合は、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と一緒にされ
る。所望であれば、ある種の甘味料および/または香料および/または着色剤が
添加されることもある。 上述の剤形および組成物のための他の適切なビヒクルまたはキャリアーは標準
的な製薬学の教科書、たとえば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", The
Science and Practice of Pharmacy, 第19版、Mack Publishing Company, East
on, Penn., (1995)に見つけることができる。
体重、好ましくは1日あたり約0.5から約75mg/kg体重の投与レベルはHCV媒介疾病
の予防および治療のための単独療法において有用である。典型的には、本発明の
医薬組成物は1日あたり約1から約5回、あるいは、連続インフュージョンとし
て投与されるであろう。そのような投与は慢性または急性治療に使用することが
できる。キャリアー物質と一緒になって単一の投与用形態となる活性成分の量は
治療する宿主および投与の特定のモードに依存して変動するであろう。典型的な
調製物は約5%から約95%(w/w)の活性化合物を含むであろう。好ましくは、そ のような調製物は約20%から約80%の活性化合物を含む。
するであろう。どの特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンも種
々の要因に依存するであろう。その要因には、使用する特定の化合物の活性、年
齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、
感染の重篤度および経過、患者の感染に対する体質および治療医師の判断が含ま
れる。一般に、治療はペプチドの最適投与量よりもずっと少ない投与量から開始
される。その後、その状況下で到達する最適効果に至るまで投与量は少しずつ増
加される。一般には、この化合物はいかなる有害または有毒な副作用を生じさせ
ずに広範に抗ウイルス効果を与えるであろう濃度レベルで投与されるのが最も望
ましい。 本発明の組成物が式Iの化合物と1以上の追加の治療用または予防用薬剤の組合
せを含む場合、その化合物および追加の薬剤はどちらも単独療法レジメンにおい
て通常投与される投薬量の約10〜100%の範囲、より好ましくは約10〜80%の投 与量で存在していなければならない。
アーと一緒に製剤化され、得られた組成物はin vivoでヒトのような哺乳動物に 投与されてよく、HCV NS3プロテアーゼを阻害し、またはHCVウイルス感染を治療
または予防することがある。そのような治療も本発明の化合物を以下の薬剤と組
み合わせて使用して達成することができる。それらの薬剤は以下のものであるが
、これらに限定されない:α-、β-、γ-インターフェロンのような免疫調節剤 ;リバビリン、アマンタジンのような他の抗ウイルス剤;HCV NS3プロテアーゼ の他の阻害剤;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リ
ボソームエントリーのようなHCV生活環における他のターゲットの阻害剤;また はこれらの組合わせ。追加の薬剤を本発明の化合物を組み合わせて単一投薬形態
を作製してもよい。あるいは、これらの追加の薬剤は複数薬剤形態の一部として
哺乳動物に別個に投与してもよい。
ロテアーゼを阻害する方法を提供する。ここで式Iの化合物の置換基は上記で定 義したものである。 好ましい実施態様において、これらの方法はHCV NS3プロテアーゼ活性を哺乳 動物において減少させるのに有用である。本医薬組成物が構成活性成分として本
発明の1の化合物のみを含む場合は、そのような方法は、前記哺乳動物に、免疫
調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、またはヘリカーゼ、ポリメラ ーゼまたはメタロプロテアーゼのような他の標的の阻害剤からなる群より選ばれ
る薬剤を投与するステップをさらに含むことがある。そのような追加の薬剤は本
発明の組成物の投与に先だって、あるいは同時に、あるいはその後に投与されて
よい。
製を阻害するために有用である。そのような方法はHCV疾病の治療または予防に 有用である。本医薬組成物が活性成分として本発明の1の化合物のみを含む場合
は、そのような方法は前記哺乳動物に免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテア ーゼ阻害剤、またはHCV生活環における他のターゲットの阻害剤から選ばれる薬 剤を投与するステップをさらに含むことがある。そのような追加の薬剤は本発明
による組成物の投与に先だって、あるいは同時に、あるいはその後に投与されて
よい。 本明細書で述べる化合物は実験室用試薬としても使用することができる。本発
明の化合物は材料のウイルスコンタミネーションを処置し、または防ぎ、従って
、そのような材料(例えば、血液、組織、外科的器具および衣料、実験器具およ
び衣服、および血液採取器具および材料)と接触する研究所職員または医学職員
または患者のウイルス感染の危険性を低減する。
図中、PG1はカルボキシル保護基であり、PG2はアミノ保護基である);
プチドカップリング技術によって結合することができる。P2、P3、P4およびP5お
よびP6部分は最終化合物が式Iのペプチドに対応する限りどんな順番に結合して もよい。例えば、P6はP5に結合して、P4-P3-P2に結合したP5-P6を生じさせても よく;または、P6がP5-P4-P3に結合し、次に適当なC-末端保護されたP2に結合さ
れてもよい。
を用いて次の適切なN-保護アミノ酸の脱保護したカルボキシル基にペプチド結合
を通してカップリングすることによって伸長される。この脱保護およびカップリ
ング手順は望みの配列が得られるまで繰り返される。このカップリングは段階的
な様式で構成アミノ酸によって、スキーム1に示したように行なうことができ、
または、断片(2または幾つかのアミノ酸)の縮合、または両方の方法の組み合
わせによって、あるいは、Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-
2154に最初に記載された方法に従って、固相ペプチド合成によって行なうことが
できる。この文献の開示は本明細書に含まれるものとする。
リングはアジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物(mixed carbonic-carboxylic a
cid anhydride)(イソブチルクロロホルメート)法、カルボジイミド(ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボ
ジイミド)法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク
酸イミドエステル)法、ウッドワード試薬K-法、カルボニルジイミダゾール法、
リン試薬(phosphorus reagents)または酸化還元法のような標準的なカップリン グ法を使用して行なうことができる。これらの方法の幾つかは(特にカルボジイ
ミド法)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することによって向上させる
ことができる。これらのカップリング反応は溶液中(液体相)でも固相において
も行なうことができる。
シルともう一方の反応基質の遊離のアミノ基との、カップリング剤存在下におけ
る、アミド結合リンキングを形成する脱水カップリングを含む。そのようなカッ
プリング剤の記載はペプチド化学に関する一般的な教科書、例えば、M. Bodansz
ky, "Peptide Chemistry" 改訂第2版、Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1
993)に見ることができる。適切なカップリング剤の例として、N,N'-ジシクロヘ キシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN-エチル-
N'-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド存在下における1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールが挙げられる。非常に実用的で有用なカップリング剤は、商
業的に入手可能な(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(これ自体、または1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール存在下で)である。他の非常に実用的で有用なカップリング
剤は、商業的に入手可能な2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テト ラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。さらに他の非常に実用的で
有用なカップリング剤は商業的に入手可能な、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-
イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
たはジメチルホルムアミド中で行なわれる。過剰の第3アミン、例えばジイソプ
ロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンまたはN-メチルピロリジンが反応混合
物をpH約8に維持するために添加される。反応温度は通常0℃〜50℃であり、
反応時間は通常15分間〜24時間である。 固相合成手段が用いられる場合は、C-末端カルボン酸は不溶性キャリアー(通
常はポリスチレン)に接着される。これらの不溶性キャリアーはカルボキシル基
と反応して、伸長条件においては安定であるが後に容易に切断される結合を形成
する基を有している。それらの例としては以下のものがある:クロロ-またはブ ロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、およびアミノメチル樹脂。これらの樹
脂の多くは望みのC-末端アミノ酸が既に取り込まれて商業的に入手可能である。
前述した方法に加えて、ペプチド合成の他の方法はStewartとYoung, "Solid Pha
se Peptide Synthesis"第2版、Pierce Chemical Co., Rockford, IL(1984);Gr
oss, Meienhofer, Udenfriend編集、"The Peptides: Analysis, Synthesis, Bio
logy",第1、2,3,5および9巻,Academic Press, New-York, (1980-1987) ;Bodanskyら、"The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New-Y
ork(1984)に記載されている。これらの開示は本明細書に含まれるものとする。
形成を避けるために保護されなければならない。使用できる保護基はGreen, "Pr
otective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981)
および"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology" 第3巻、Academic Pres
s, New York(1981)に列挙されている。これらの開示は本明細書に含まれるもの とする。 C-末端残基のα-カルボキシル基は通常エステル(PG1)として保護されており、
切断してカルボン酸を生じ得る。使用できる保護基には以下が含まれる:1)メ
チル、トリメチルシリルエチルおよびt-ブチルのようなアルキルエステル、2 )ベンジルおよび置換ベンジルのようなアラルキルエステル、または3)トリク
ロロエチルおよびフェナシルエステルのような温和な塩基処理または温和な還元
手段で切断し得るエステル。
ルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニルのようなアシル基;2
)ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)および置換ベンジルオキシカルボニル
、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメ
ート基;3)tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソ
プロピルメトキシカルボニルおよびアルリオキシカルボニルのような脂肪族カル
バメート基;4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカ
ルボニルのような環式アルキルカルバメート基;5)トリフェニルメチルおよび
ベンジルのようなアルキル基;6)トリメチルシリルのようなトリアルキルシリ
ル;および7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオ
ール含有基。好ましいα-アミノ保護基はBocあるいはFmocのいずれかである。ペ
プチド合成のために適切に保護された多数のアミノ酸誘導体が商業的に入手可能
である。
酸エチル中のHClである。生じたアンモニウム塩は次に水性バッファー、または ジクロロメタン若しくはアセトニトリル若しくはジメチルホルムアミド中の第3 アミンのような塩基性溶液でカップリングに先だって、またはin situで中和さ れる。Fmoc基が使用される場合は、選択される試薬はジメチルホルムアミド中の
ピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、どんな第2アミンも使用することが
できる。脱保護は0℃から室温(RT)の範囲で行なわれる。
用いて保護されなければならない。当業者はこれらの側鎖官能性に関する適切な
保護基の選択と使用はアミノ酸およびそのペプチド中の他の保護基の存在に依存
することを理解するであろう。そのような保護基の選択は、その基がα-アミノ 基の脱保護およびカップリングの間除去されてはならないという点で重要である
。 例えば、Bocがα-アミノ保護基として使用される場合は、p-トルエンスルホニ
ル(トシル)がLysおよびArgのようなアミノ酸のアミノ酸側鎖を保護するために適
しており;アセトアミドメチル、ベンジル(Bn)、またはt-ブチルスルホニル部分
がシステインのスルフィド含有側鎖を保護するために使用することができ;ベン
ジル(Bn)エーテルはセリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンの水酸基含有
側鎖を保護するために使用することができ;ベンジルエステルはアスパラギン酸
およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するために使用することができ
る。
足のゆくものである。例えば、Bocはリジンおよびアルギニンに使用することが でき、tert-ブチルエーテルをセリン、スレオニンおよびヒドロキシプロリンに 、tert-ブチルエステルをアスパラギン酸およびグルタミン酸に使用することが できる。トリフェニルメチル(トリチル)部分はシステインのスルフィド含有側
鎖の保護に使用することができる。 ひとたびペププチドの伸長が完了したならば、全ての保護基が除去される。液
相合成が使用される場合は、保護基は保護基の選択によって指定される方法で除
去される。これらの手順は当業者によく知られたものである。
離される。Boc保護法が合成で使用される場合は、ジメチルスルフィド、アニソ ール、チオアニソールまたはp-クレゾールのような添加剤を含む無水HFの0℃に おける処理が樹脂からペプチドを切断するための好ましい方法である。ペプチド
の切断はトリフルオロメタンスルホン酸/トリフルオロ酢酸混合物のような他の
酸試薬によっても達成される。Fmoc保護が使用される場合は、N-末端Fmoc基は初
めの方に記載した試薬で切断できる。他の保護基とペプチドはトリフルオロ酢酸
およびアニソールなどの種々の添加剤を含む溶液を用いて樹脂から切断される。
シルクロリドを有する保護されたP6、P5、P4、ペプチド全体またはいずれかのペ
プチド断片に、種々のキャッピング基Bが導入される。種々のP6からP3部分が商 業的に入手可能であるか、またはその合成がこの技術分野でよく知られている。
1946), 68, 1844の方法に従って行なった。
水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元することにより対応するアル
コールIIcに変換される。アルコールIIbの適切なハロゲン化水素酸処理により所
望のハロゲン化誘導体IIdが生じる。この処理の特定の実施態様は実施例1に示さ
れている。
)およびC.Pedregalら(Tetrahedron Lett., (1994), 35, 2053-2056)によって記 載された方法に従って、スキームIIIに示したように行なった:
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基による処理に続くアルキル化剤(Br-
R17またはI-R17)処理は、アミドの還元およびエステルの脱保護後に所望の化合 物IIIeを生じさせる。このプロセスの具体的な実施態様は実施例2に示されてい
る。
々のプロセスを用いて行なうことができる:
(1988), 31, 875-885)によって記載された方法に従って行なうことができる。 簡単に言うと、商業的に入手可能なBoc-4(R)-ヒドロキシプロリンは水素化ナト リムのような塩基で処理され、生じたアルコキシドはアルキル化剤(Br-R12また はI-R12)と反応して所望の化合物を生じさせる。このプロセスの具体的な実施態
様は実施例3および4に示されている。
), Synthesis, January, 1-28; Ranoら、(1995), Tet. Lett. 36(22), 3779-379
2;Krchnakら、(1995), Tet. Lett. 36(5), 62193-6196;Richterら、(1994), T
et. Lett. 35(27), 4705-4706)によって調製することができる。簡単に言うと 、商業的に入手可能なBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステルがトリフェ ニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAE)の存在下で適切な
アリールアルコールまたはチオールで処理され、生じたエステルは酸へ加水分解
される。このプロセスの具体的な実施態様は実施例5に示されている。
合物(IVa)のアリコットが供給され、種々のアリールアルコールまたはチオール と適切な試薬が添加される。インキュベーション後、各樹脂結合産物(IVb)は洗 浄され、乾燥され、樹脂から切り離される。
89), Chem. Lett., 1405;Watanabeら、(1992), Synlett., 207;Takayukiら、(
1993), J. Org. Chem. 58, 2201;Frenetteら、(1994), Tet. Lette. 35(49), 9
177-9180;Guilesら、(1996), J. Org. Chem. 61, 5169-5171)もアリール置換 基を更に官能化するために使用することができる。
R14である。合成はスキームVIIIに記載したように行なった。
J. Med. Chem. (1992), 35, 641-662)に記載された方法を示したように使用した
:
アセタールVaと適切なニトロアルカンの縮合は対応するニトロアルコールVbを与
える。ニトロ基は(好ましくはRa-Niで)還元され、Boc-誘導体Vcとして保護さ れて、断片の容易な精製を可能とする。Boc-アミンの無水HCl処理は塩酸塩Vdを 与える。
oら、(J.Med. Chem., (1994), 37, 4538-4554)によって記載された方法がスキー
ムVIに示したように使用された:
リチウムペンタフルオロエタンで処理された。得られたペンタフルオロエチルケ
トンVIcは還元され、Boc保護基は無水HClで除去されて所望のアミノアルコールV
Idの塩酸塩を生じさせた。
3433)によって記載された方法がスキームVIIに示したように使用された:
ルカンの縮合は対応するニトロアルコールVIIbを与えた。ニトロ基は(好ましく
はRa-Niで)還元され、Boc-誘導体VIIcとして保護された。エステル基のケン化 と、それに続くアミンとの標準的カップリングはヒトロキシアミドVIIeを与えた
。無水HClでのBoc保護基の除去は所望のアミノヒドロキシアミドVIIfの塩酸塩を
与えた。
できる。 b)このペプチドアルコールVIIIbのアルコール性官能基は次に当業者によく知 られ高く評価されている技法、例えば、Swern酸化(Tidwell, T.T., Synthesis,
(1990), 857-870)、または更に具体的には、Pfitzner-Moffatt酸化(K.E. Pfitzn
erとJ.G. Moffatt,J. Am. Chem. Soc., (1965), 5670-5678)およびDess-Martin
ペルイオジナン(periodinane)法(D.B. DessまたはJ.C. Martin, (J. Org. Chem.
, (1983),48, 4155-4156)により酸化されて式Iの化合物(式中Qは活性化された カルボニルを有する)を与える。
うに行なった。
Soc. Perkin I, (1975), 1712)に記載された方法に従った。
はケトンで処理されて対応するヒドラゾンIXbを与えた。ヒドラゾンは(好まし くはDIABLで)還元されてアルキルカルバゼートIXcを生じさせた。イソシアネー
トによるアルキルカルバゼートの処理は対応するアザペプチド断片(IXd、式中Z=
NH)を与える。アルキルカルボゼートのカルバモイルクロリドによる処理は対応 するアザペプチド断片(IXd、式中z=NR14R14 ')を与える。クロロホルメートによ るアルキルカルバゼートの処理はアザ−カルバメート(IXd、式中z=O)を与えるが
、塩酸による処理はカルボンアナログを与える(IXd、式中z=CH2)。 あるいは、標準的なカップリング条件を用いたカルボン酸によるアルキルカル
バゼートの処理は対応するアザペプチド断片(IXd、式中Z=CHR14 '、またはCH2)
を与える。最後に、Boc-保護基は無水HClで除去されて所望のアザ-誘導体IXeを 生じさせた。
ksyszynら(Synthesis, (1979), 985-986)によって記載された方法が使用された :
の遊離のアミノ基に結合してQがホスホネート部分となる式Iのホスホノペプチド
を生じさせることができる。 以下の実施例は、本発明を更に詳細に記載するために提供される。これらの実
施例は、現時点で本発明を実施するために考えられる最良の実施態様を記載する
ものだが、例示のためであって本発明を限定することを意図していない。
シウス度(℃)で与えてある。断りのない限り、溶液パーセンテージは体積質量
関係を表し、溶液割合は体積体積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBru
ker 400MHz分光計で記録した;化学シフト(δ)は100万分率(ppm)で報告 した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(SiO2)上でStillのフラッシ ュクロマトグラフィー技法(W.C. Stillら、J. Org. Chem., (1978), 43, 2923) に従って行なった。
シカルボニル(Me3COC(O));BSA:ウシ血清アルブミン;CHAPS:3-[(3-コラミド プロピル)-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート;DBU:1,8-ジアザビ シクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン;CH2Cl2= DCM:メチレンクロリド;DIAD:ジイ ソプロピルアゾジカルボキシレート;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMA
P:ジメチルアミノピリジン;DCC:1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド;DME
:1,2-ジメチオキシエタン(dimethyoxyethane);DMF:ジメチルホルムアミド;DM
SO:ジメチルスルホキシド;DTT:ジチオスレイトールまたはスレオ-1,4-ジメル
カプト-2,3-ブタンジオール;EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸;Et:エチル ;EtOH:エタノール;EtOAc:酢酸エチル;Et2O:ジエチルエーテル;HPLC:高 性能液体クロマトグラフィー;MS:質量分光測定法(MALDI-TOF:マトリックス補 助レーザー脱離イオン化−飛行時間法、FAB:高速原子衝撃法(Fast Atom Bombar
dment); LAH:水素化リチウムアルミニウム;Me:メチル;MeOH:メタノール;MES:(2-(N
-モルホリノ)エタン-スルホン酸);NaHMDS;ビス(トリメチルシリル)ナトリム
アミド;NMM:N-メチルモルホリン;NMP:N-メチルピロリジン;Pr:プロピル;
Succ:4-ヒドロキシ-1,4-ジオキソブチル;PNA:4-ニトロフェニルアミノまたは
p-ニトロアナリド(p-nitroanalide);TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオ
リド;TCEP:トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩;TFA:トリフルオ ロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TIS:トリイソプロピルシラン;TLC:薄層 クロマトグラフィー;TMSE:トリメチルシリルエチル;Tris/HCl:トリス(ヒド
ロキシメチル)アミノメタン塩酸塩。
クロリド(10ml、144mmol)に添加した。この混合物を80℃に1時間加熱し、そ の後過剰のチオニルクロリドを減圧下で蒸留して除いた。得られた褐色がかった
固体に無水EtOH(15ml)を加え、これを1時間80℃に加熱し、その後、真空下
で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3との間に分配し、有機相を乾燥させ(
MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色がかったオイル(2.8g)を得た。この物質(ca.14.
4mmol)を35分間にわたって-60℃に冷却したLAH(0.76g、20.2mmol)/Et2O懸 濁物に滴下して加えた。反応混合物を1.5時間かけてゆっくりと加温し、反応を 完結させた。反応をMgSO4・10H2Oで30分間にわたってゆるやかに、次に湿潤THFで
停止させた。
O4)、濾過し、濃縮し、アルコールに対応する黄色がかった固体(2.31g、2ステ ップにわたって80%)を得た。このアルコール(2.3g、11.44mmol)をAcOH/HBr(Ald
richより、30%溶液、20ml)に溶解し、2.5時間、70℃にて加熱した。この混合物
を真空下で濃縮して乾燥させ、EtOAc(100ml)と飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、
その後乾燥させ(MgSO4)、溶解し、濃縮して所望の化合物(1)を褐色がかった 固体(2.54g、100%)を得た。
57mmol)(A.L Johnsonら、J. Med. Chem. (1985), 28, 1596-1602に記載された ように調製)溶液に、リチウムヘキサメチジシリルアジド(hexamethydisilylazi
de)(1.72ml、1M THF溶液)をゆっくりと添加した。-78℃にて1時間撹拌した後、 シンナミルブロミド(278μl、1.88mmol)を添加し、撹拌をさらに2時間続けた
。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、エチルエーテルで抽
出した(3x20ml)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:2 ヘキサン:酢酸エチル)に
より精製し、オフホワイトの固体(367mg、54%収率)として化合物2bを得た。1H
NMR (CDCl3): 7.35-7.19 (m, 10H), 6.43 (d, J=15 Hz, 1H), 6.11 (ddd, J=15
, J'=J"=8 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=16 Hz, 1H), 5.17 (d, J=16 Hz, 1H), 4.59 (
dd, J=9.5, J'=2 Hz, 1 H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.22-2.1
6 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H) 1.42 (s, 9 H)。
mol)を化合物2b(367mg、0.834mmol)のTHF(5ml)溶液へ、窒素雰囲気下で加えた
。30分後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2ml)で抑え、0℃まで加温した。30%
H2O2(5滴)を加え、この混合物を0℃にて20分間撹拌した。有機揮発物を真空
下で除去し、水性相をCH2Cl2で抽出した(3x10ml)。合わせた有機抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣とトリエチルシラン(134μl、0.843mm
ol)の冷(-78℃)CH2Cl2(3ml)溶液へ、三フッ化ホウ素エテラート(118μl、0
.927mmol)を窒素雰囲気下で滴下して加えた。30分後、さらにトリエチルシラン(
134μl)および三フッ化ホウ素エテラート(118μl)を添加した。-78℃にて2時間
撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(2ml)で抑え、DCMで抽出した(3x10
ml)。一緒に合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生 成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(8:2 ヘキサン:酢酸エチル)で 精製し、化合物2cを無色のオイル(140mg、収率40%)として得た。
38 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 5.29-5.07 (m, 2H), 4.44 (d, J=
7 Hz, 1/3H), 4.33 (d, J=7 Hz, 2/3H), 3.76 (dd, J=10.5, J'=8.5 Hz, 2/3H),
3.69 (dd, J=10.5, J'=8.5 Hz, 1/3H), 3.13 (dd, J=9, J'=8.5 Hz, 2/3H), 3.
05 (dd, J=9, J'=8.5 Hz, 1/3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H) 2.15
-1.85 (m, 2H), 1.45 (s, (3/9) 9H), 1.33 (s, (6/9) 9H)。
g)上の10%パラジウムを添加した。この混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌し た。この混合物をミリポア:Millex-HV 0.45μmフィルターに通して触媒を除去 した。透明化した溶液を濃縮して所望の化合物2dを無色のオイルとして得た(11
5mg、quant. 収率)。1H NMR(DMSO-d6)は2種の回転異性体の存在を示した: 7.
28-7.14 (m, 5H), 4.33 (br.s, 1H), 4.06-4.10, (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H),
2.89-2.79 (m, 1H), ), 2.53-2.49 (m, 1H, under DMSO-d6), 2.24-2.10 (m, 1
H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.38 (s, (3
/9) 9H), 1.33 (s, (6/9) 9H)。
0ml)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(60%オイル分散液、1.85g、
45.4mmol)を10分間かけて少しずつ添加し、この懸濁液をRTにて1時間撹拌した 。次に、1-(ブロモメチル)ナフタレン(8.00g、36.2mmol)(E.A. Dixonら、Can
. J. Chem.(1981), 59, 2629-2641に記載されているように調製)を添加し、こ の混合物を灌流しながら18時間加熱した。この混合物を水中(300ml)に注ぎ、 ヘキサンで洗浄した。水性相を10% HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽
出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(49:49:2 ヘキサン:酢酸エチル:酢
酸)で精製して表題の化合物を無色のオイルとして得た(4.51g、収率56%)。
m, 1H), 7.29 (d, J=14 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 4.96 (m, 2H), 4.26 (br
. s, 1H), 4.12 (dd, J=J=8 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H),
2.07-1.98 (m, 1H) 1.36 (s, (3/9) 9H), 1.34 (s, (6/9) 9H)。
1.4g、オイル中60%、34mmol)のTHF(100ml)懸濁液に添加した。この混合物を30 分間撹拌し、その後THF(30ml)中の実施例1のブロモメチル-8-キノリン(2.54g、
11.44mmol)を添加した。反応混合物を70℃に加熱し(5時間)、その後過剰のNaH
を湿潤THFで注意深く分解した。この反応物を真空下で濃縮し、得られた物質をE
tOAcとH2Oに溶解した。塩基性水性相を分離し、10%HCl水溶液でpH〜5まで酸
性化し、その後EtOAc(15o0ml)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、
濃縮して褐色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(溶出
:10%MeOH/CHCl3)によって所望の化合物を薄い黄色の固体として得た(2.73g 、86%)。
2-11.4 (bs, 1H), 8.92 (2 x d, J = 4.14 and 4.14 Hz, 1H), 8.38 (2 x d, J
= 8.27 and 8.27 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz,
1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.14 (2 x s, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.14-4.07
(m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 a
nd 1.34 (2 x s, 9H)。
04mmol)および7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(440mg、2.45mmol)を0℃にて 乾燥THF(10ml)中に入れた。トリフェニルホスフィン(641mg、2.95mmol)を添加し
、続いてゆっくりとDIAD(426mg、2.45mmol)を添加した。この混合物をRTにて2 0時間撹拌した。次にこの反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、1N HCl
で3回抽出した。水性相をNa2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有
機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルを得た。この オイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製し化合物(5)メチルエステルを
白色の固体として得た(498mg、収率58%)。
せメタノール(20ml)に溶解した。この塩を濾過し、濾液を濃縮して所望の化合
物(5)を白色の固体387mgとして得た(定量的(quant.)収率)。 MP2168-117:1H NMR (DMSO-d6) (計算値 1:1 回転異性体混合物) 8.74 (d, J
= 5 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.99 および 7.98 (s, 1 H), 7.58 (d, J
= 9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.26-5.20 (m, 1 H), 4.10- 4.01 (m
, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m,
2 H), 1.34 and 1.31 (s, 9H)。
ACT396で行った。典型的には、24のペプチドを標準的な固相技術を使用して並行
して合成した。出発Fmoc-Nva-Wang樹脂および1-(Fmoc-アミノ)シクロプロパンカ
ルボン酸-Wang樹脂はDCC/DMAPカップリング法(Atherton, E; Scheppard, R.C.
Solid Phase Peptide Synthesis, a Pratical Approach; IRL Press: Oxford 19
89; pp 131-148)に従って調製した。他のアミノ酸-Wang樹脂は商業的供給源よ り得た。 各ウェルに100mgの出発樹脂(およそ0.05mmol)を装荷した。樹脂を連続的に1
.5mlずつのNMP(1 x)とDMF(3 x)で洗浄した。Fmoc保護基はDMF中のピペリジン25
%(v/v)溶液1.5mlで20分間処理することにより除去した。樹脂を1.5mlずつのDMF
(4 x)、MeOH(3 x)、およびDMF(3x)で洗浄した。カップリングはDMF(300μl)中で
400μl(0.2mmol)の0.5M Fmoc-アミノ酸/HOBt水化物DMF溶液、400μl(0.4mmol)の
DIPEAの0.5M DMF溶液、および400μl(0.2mmol)のTBTUの0.5M DMF溶液を用いて行
った。1時間振盪したのち、ウェルを排水し、樹脂を1.5mlのDMFで洗浄し、カッ プリングを同じ条件でもう一度繰り返した。次に樹脂を上述のように洗浄し、こ
のサイクルを次のアミノ酸で繰り返した。
oc脱保護および続く洗浄プロトコルの後、DMF(350μl)を添加し、続いてそれぞ れ400μlのコハク酸無水物(0.5M、0.2mmol)およびDIPEA(1.0M、0.4mmol)のDMF溶
液を添加した。この樹脂を2時間撹拌し、再カップリングステップを行った。
し、真空下で2時間乾燥させた。 樹脂からの切り離しおよび付随する側鎖の脱保護は1.5mlのTFA、H2O、DTTおよ
びTIS(92.5:2.5:2.5:2.5)の混合物を加えることによって行った。2.5時間の 振盪後、樹脂を濾過し、1.5mlのDCMで洗浄した。濾液を合わせ真空遠心によって
濃縮した。各化合物を調製用逆相HPLCでC18カラム(22mmx500mm)を用いて精製し
た。産物を含有する画分をMALDI-TOF質量分光法で同定し、一緒に合わせ、凍結 乾燥した。
ルボン酸(1当量)をCH2Cl2、CH3CNまたはDMFに溶解した。窒素雰囲気下、4当
量のN-メチルモルホリンと1.05当量のカップリング剤を撹拌したこの溶液に添加
した。20分後、1当量の第2の反応基質、すなわち、遊離のカルボン酸を加えた。
この目的のための実際的かつ効果的なカップリング剤は(ベンゾトリアゾール-1
-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(HOBT)または、好ましくは、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'- テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)またはO-(7-アザベンゾ トリアゾール-1-イル)-N,N,N'.N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ ート(HATU)である。反応はTLCでモニターした。反応完結後、溶媒を減圧下でエ バポレーションした。残渣をEtOAcに溶解した。溶液を次々に10%クエン酸水溶 液、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾 過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製する場合は上述のようにフラッシュクロマ
トグラフィーで行った。
8mmol)および臭化アリル(1.1ml、13.18mmol)を次々に加え、この反応混合物を24
時間RTにて撹拌した。混合物を濃縮し、生じたオイルをEtOAcと水で希釈し、順 次、水(2x)および食塩水(1x)で洗浄した。EtOAc相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、
エバポレーションして乾燥させた。黄色のオイルをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製(溶出液:ヘキサン:EtOAc;90:10から85:15)し、生成物8bを黄色の オイルとして得た(2,4.17g;収率85%)。MS(FAB)412MH+。
7.87 (d, J= 8Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 5.95-5.8
5 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 2H), 5.03-4.88 (m, 2H), 4.70-4.56 (m, 2H), 4.48
& 4.39 (t, J= 8, 15Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 2H), 2.46-
2.36 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.44 & 1.41 (s, 9H)。
バポレーションして乾燥させると対応するアミン-HClがオイルとして得られた。
アミン-HCl 8cを無水DCM(25ml)に溶解し、NMM(2.2ml、20.22mmol)、Boc-Chg-OH・
H2O(1.53g、5.56mmol)、および、TBTU(1.95g、6.07mmol)を順番に添加した。反 応混合物をRTにて一晩撹拌し、次に、EtOAcで希釈し、順番に10%クエン酸水溶 液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(2x)およひ食塩水(1x)で洗浄した。EtOAc層 を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレーションして乾燥させて粗生成物8dを黄 色がかったフォーム(計算値2.78g、収率100%)として得た。MS(FAB) 551.4 MH + 。
, J= 8Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17H
z, 1H), 5.22 (dd, J= 1, 10Hz, 1H), 5.17 (d, J= 9Hz, 1H), 5.05 (d, J= 12H
z, 1H), 4.91 (d, J= 12Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 3H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.1
6 (b d, J= 11Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.08
-1.99 (m,1H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1
.00 (m, 5H)。
l/ジオキサン(25ml)で処理した。未精製塩酸塩を化合物8dについて記載したよう
にDCM(25ml)中でNMM(2.22ml、20.22mmol)およびTBTU(1.95g、6.07mmol)でBoc-Ch
g-OH・H2O(1.53g、5.55mmol)にカップリングして黄色のオイルフォームを得た。 粗生成物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液:ヘキサン
:EtOAc;80:20から75:25)、トリペプチド8eを白色のフォームとして得た(2.75
g;収率、2ステップにわたって79%)。MS(FAB) 690.5MH+。
b d, J= 8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6.41 (d, J=
8.5Hz, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17Hz, 1H), 5.23 (dd, J=
1, 10.5Hz, 1H), 5.04 (d, J= 12Hz, 1H), 4.98 (b d, J= 7Hz, 1H), 4.93 (d,
J=12Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 4H), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.
90-3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.07-1.99
(m, 1H), 1.83-1.55 (m, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.23-0.89 (m, 10H)。
/ジオキサン(20ml)で処理した。未精製塩酸塩を無水DCM(20ml)に溶解し、NMM(1.
75ml、15.94mmol)および無水酢酸(752μl、7.97mmol)を順番に添加した。反応混
合物を一晩RTにて撹拌し、次にEtOAcで希釈した。有機層を順番に10%クエン酸 水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(2x)および食塩水(1x)で洗浄し
、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレーションして乾燥させ、粗ペプチド8fを 白色のフォームとして得た(2.48g、収率98%)。
J= 8Hz, 1H), 7.87 (b d, J= 8Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.40 (m
, 4H), 6.36 (d, J= 9Hz, 1H), 6.01 (d, J= 9Hz, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.
34-5.28 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 5.05 (d, J= 12Hz, 1H), 4.94 (d, J= 1
2Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 4H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.73
(dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)
, 1.85-1.53 (m, 11H), 1.25-0.88 (m, 11H)。
溶解した。トリフェニルホスフィン(53.5mg、0.200mmol)およびテトラキス(ト リフェニルホスフィン)-パラジウム(0)触媒(117.9mg、0.102mmol)を順番に加え
、続いてピロリジン(353.9μl、4.24mmol)を加えた。反応混合物をRTにて18時間
撹拌した。その後、溶媒をエバポレーションした。残渣をEtOAcおよび10%クエ ン酸水溶液に溶解し、次に、さらに10%クエン酸水溶液で2回、水(2x)、および 食塩水(1x)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エバポレーション した。未精製産物をEt2O:DCM(85:15)中で粉末化し、濾過後トリペプチド8gを白 色固体として得た(2.09g、収率90%)。
、 8.08 (d, J= 8Hz, 1H), 7.93 (b d, J= 9Hz, 1H), 7.88 (b d, J= 8Hz, 1H
), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 4H), 6.47 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.05
(d, J= 12.5Hz, 1H), 4.94 (d, J= 12.5Hz, 1H), 4.73 (t, J= 9.5, 19Hz, 1H)
, 4.44-4.35 (m, 2H), 4.26 (b s, 1H), 4.19 (d, J= 11.5Hz, 1H), 3.75 (dd,
J= 4, 11Hz, 1H), 2.47 (b dd, J= 7.5, 13.5Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.0
4 (s, 3H), 1.88-1.41 (m, 11H), 1.30-0.80 (11H)。
て記載したように処理した。未精製塩酸塩をBoc-Val-OH(1.53g、7.73mmol)にNMM
(3.1ml、28.09mmol)とTBTU(2.71g、8.43mmol)でDCM(35ml)中、3.5h、化合物3に
ついて記載したようにカップリングさせ、未精製ジペプチド9bをアイボリーオイ
ルフォームとして得た(計算値3.60g、収率100%)。MS(FAB) 509.3MH- 511.
3MH+ 533.2(M+Na)+。1H NMR ( CDCl3) 8.04 (b d, J= 8Hz, 1H), 7.87 (b d,
J= 7Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 4H), 5.93-5.85 (m, 1H),
5.34-5.28 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 2H), 5.04 (d, J= 12Hz, 1H), 4.92 (d, J
= 12Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 3H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.
72 (dd, J= 4, 11Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.44-1.36
(m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (d, J= 7Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7Hz, 3H)。
て記載したように、Boc-Chg-OH・H2O(2.13g、7.73mmol)へNMM(3.1ml、28.09mmol)
およびTBTU(2.71g、8.43mmol)でCH2Cl2(35ml)中でカップリングし、未精製トリ ペプチド9cをアイボリーフォームとして得た(計算値4.6g、収率100%)。MS (F
AB) 648.5 MH- 672.4 (M+Na) +。 1H NMR (CDCl3) 8.06 (b d, J=8Hz, 1H),
7.87 (b d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (b d , J= 8Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 6
.46 (b d, J= 8.5Hz, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17Hz, 1H), 5
.23 (dd, J= 1, 10.5Hz, 1H), 5.03 (d, J= 12Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.
93 (d, J=, 12Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 4H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.10-4.07 (m
, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J= 5, 11Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H),
2.10-1.99 (m, 1H), 1.76-1.57 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.20-0.92 (m, 6H), 1
.00 (d, J= 7Hz, 3H), 0.93 (d, J= 7Hz, 3H)。
4N HCl/ジオキサン(30ml)で処理した。未精製塩酸塩をさらに無水酢酸(1.33ml、
14.05mmol)およびNMM(3.1ml、28.09mmol)によりCH2Cl2(35ml)中で化合物8fにつ いて記載したように処理した。この粗生成物をフラッシュ精製し(溶出液:ヘキ
サン:EtOAc;30:70)、アセチル化保護トリペプチド9dを白色フォームとして得
た(3.39g、3ステップにわたって収率81%)。MS (FAB) 590.3 MH- 592.4 MH+ 614.4 (M+Na)+。
d, J= 8Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 6.37 (d, J= 9
Hz, 1H), 5.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 5.31 (dd, J= 1, 17H
z, 1H), 5.24 (dd, J= 1, 10.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 12Hz, 1H), 4.94 (d, J=
12Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 4H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.7
3 (dd, J= 4.5, 11Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 2.00 (s,
3H), 1.68-1.55 (m, 5H), 1.15-0.89 (m, 6H), 0.99 (d, J= 7Hz, 3H), 0.91 (
d, J= 7Hz, 3H)。
9mmol)により、無水CH3CN:DCMの1:1混合物(30ml)中、トリフェニルホスフィン(
78.1mg、0.298mmol)およびピロリジン(516μl、6.19mmol)で脱保護した。この未
精製の薄い黄色のフォーム産物をEt2O:DCM(85:15)中で粉末化し、濾過後、トリ ペプチド9eを黄色がかった白色の固体として得た(3.0g、収率95%)。MS (FAB)
550.3 MH-。 1H NMR (CDCl3) 8.08 (d, J= 8Hz, 1H), 8.04 (b d, J= 9Hz, 1H), 7.88 (b
d, J= 7.5Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8Hz, 1H), 7.58-7.37 (m, 5H), 5.05 (d, J= 1
2Hz, 1H), 4.94 (d, J= 12Hz, 1H), 4.61 (t, J= 9.5, 19.5Hz, 1H), 4.46-4.37
(m, 2H), 4.27 (b s, 1H), 4.17 (d, J= 11Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 4, 11Hz, 1
H), 2.49 (b dd, J= 7.5, 13Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03
-1.94 (m, 1H), 1.79 (b d, J= 12.5Hz, 1H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.08-0.85 (
m, 5H), 1.00 (d, J= 7Hz, 3H), 0.90 (d, J= 7Hz, 3H)。
)のアセトニトリル溶液(250ml)へ0℃にて逐次的にDBU(10.3ml、68.87mmol)およ び臭化アリル(6.0ml、69.3mmol)を加えた。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、ア セトニトリルをエバポレーションし、残渣をEtOAcに溶解した。混合物を順番に1
0%クエン酸水溶液(2x)、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2x)および食塩水で洗浄し た。EtOAc溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して所望のエステル10bを無色 のオイルとして得た(21.84g、60.42mmol、収率97%)。
.0mmol)で30分間処理し、その後真空中で濃縮した。アミン塩酸塩を実施例3に記
載した反応条件にさらした:未精製塩酸塩をBoc-Val-OH(13.3g、60.43mmol)、NMM
(26.6ml、241.93mmol)、およびTBTU(23.3g、72.56mmol)のCH2Cl2(300ml)溶液と 化合させた。反応混合物をRTにて16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOA
cに溶解し、連続的に10%クエン酸水溶液(2x)、水、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)、
食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して未精製ジペプ チド10cを得た(30.23g)。
1H), 5.35-5.21 (m, 2H), 5.19 (bs, 1H), 4.66-4.62 (m, 3H), 4.56 (d, J = 1
1.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.04 (bd, J =
11.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 4.5, 11.1 Hz, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), 2.08-1
.98 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H),
0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
処理した。未精製塩酸塩をBoc-Ile-OH(14.0g、60.5mmol)、TBTU(23.3g、72.6mmo
l)およびNMM(26.6ml,241.9mmol、4.0当量)とCH2Cl2(300ml)中で化合物10cにつ
いて記載したように化合させて未精製トリペプチド10dを得た。フラッシュクロ マトグラフィー(ヘキサン中の30%EtOAc混合物を使用)により所望の化合物10d
を得た(25.61g、44.64mmol、化合物10aからの収率72%)。
6 Hz, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.35-5.23 (m, 2H), 5.99(d, J = 8.4 Hz, 1H)
, 4.65-4.47 (m, 3H), 4.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H
), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.03 (bd, J = 10.8 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.7
1 (dd, J = 4.1 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H
), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16-1.04 (m, 1H)
, 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89-0.82 (m, 6H).
分間)、その後、真空中で濃縮し22.64gの塩酸塩を得た。この塩酸塩(14.97g、
29.35mmol)を化合物10cについて記載したように、Boc-(D)Glu(OTMSE)-OH(10.2g
、29.35 mmol)、TBTU(11.30g、35.23mmol)およびNMM(11.30g、35.23mmol))とCH2 Cl2中(150ml)で化合させた。化合物10eは黄色がかった白色のフォームとして得 られた(23.6g)。
= 8.26 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.44-5.36
(m, 1H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 6H), 4.27-4.15 (m, 4H), 4.02
(d, J = 11.13 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.13, 4.45 Hz, 2H), 2.49-2.41(m, 2
H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.96-1.71 (m, 2H), 1.50-1.40 (
m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.04 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.97 (d, J =
8.27 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.84 (d, J
= 6.67 Hz, 6H), 0.04 (s, 9H)。
ml)により30分間処理した。化合物10cについて記載したように、未精製塩酸塩を
Boc-Asp(OTMSE)-OH(10.15g、30.44mmol)、NMM(12.7ml、115.6mmol)、およびTBTU
(11.14g、34.70mmol)とCH2Cl2(150ml)中で化合させた。ペンタペプチド10fは薄 い黄色のフォームとして得られた(計算値29.5g)。
8.90 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 5.9
3-5.83 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 6H), 4.49-4.36 (m, 2H),
4.30 (dd, J = 8.90, 6.35 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 5H), 3.72 (dd, J = 11.1
3, 4.77 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 16.85, 6.36 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 16.85,
6.36 Hz, 1H), 2.48-2.27 (m, 3H), 2.21-1.94 (m, 5H), 1.46-1.42 (m, 1H),
1.45 (s, 9H) , 1.17-1.07 (m, 1H), 1.00-0.86 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.68 H
z, 3H), 0.93 (d, J = 6.68 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.67 Hz, 6H), 0.04 (s,
9H), 0.02 (s, 9H)。
)を連続的に加えた。反応混合物を一晩RTにて撹拌し、食塩水中に注ぎ、EtOAc で抽出した(3x)。一緒に合わせた有機抽出物を順番に10%クエン酸水溶液(2x)、
飽和NaHCO3(2x)、水(2x)および食塩水(1x)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4 )、濾過し、エバポレーションして乾燥させた。オイル/フォーム残渣をフラッ シュクロマトグラフィーで精製し(溶出液、ヘキサン:EtOAc;4:6)、アセ チル化ペンタペプチド10gを白色の無定形固体(17.56g、化合物10dからの収率63 %)。
z, 1H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.12 (d, J = 9.54 Hz, 1H) , 6.63 (d , J = 8.2
6 Hz, 1H) , 5.91-5.81 (m, 1H), 5.32-5.22 (m, 2H), 5.20-4.96 (m, 1H), 4.6
8-4.54 (m, 5H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.28-4.20 (m, 3H), 4.19-4.12 (m, 2H),
3.74 (dd , J = 11.76, 5.40 Hz , 2H), 2.93 (dd, J = 17.48, 4.45 Hz, 1H)
, 2.81 (dd, J = 17.49, 6.36 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H
), 2.14-1.95 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H)
, 1.02-0.88 (m, 16H), 0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H)。
続いて、ピロリジン(1.5ml、18.01mmol)で処理した。反応混合物を4時間RTに て機械的に撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、順番に10%クエ ン酸水溶液(3x)、水(3x)および食塩水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4 )、濾過し、エバポレーションして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマト グラフィーで精製し(溶出液、CHCl3中の1%HOAc、2.3%MeOH)、ペンタペプチ
ド10hを白色の無定形固体として得た(11.45g、収率75%)。
= 8.90 Hz, 1H), 7.40 ( d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.22-7.1
7 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.31 Hz, 1H) 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H
), 4.53-4.44 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 8.26, 6.04 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H
), 4.18-4.09 (m, 5H), 3.72 (dd, J = 10.81, 4.14 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m ,
2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 5H), 2.06 (s, 3
H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.01-0.84 (m, 16H), 0.04 (s, 9
H), 0.03 (s, 9H)。
ulated)した。さらに-78℃にて10分間の後、エーテル中のWeinrebアミド11a(Ca
stro,B.ら、Synthesis, (1983), 676-678に従って商業的に入手可能なBoc-Nva-O
Hから調製)(2.02g、7.76mmol)(5ml)を加えた。反応混合物を1時間-78℃にて撹 拌し、次に-40℃にて15分間撹拌した。次に飽和NH4Cl水溶液を加えた。混合物を
EtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した。EtOAc溶液を最後
にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
溶解し、得られた溶液をホウ化水素ナトリウム(323mg、8.54mmol、1.1当量)の添
加のために0℃に冷却した。15分後、エーテルを加え、この混合物を10%クエン 酸水溶液で洗浄した。水性層をエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を順次飽
和NaHCO3水溶液(2x)、水および食塩水で洗浄した。このエーテル溶液を乾燥させ
(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc(15%)およびヘキサン(85%)の混合物
を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望のアルコールを得た(1.30g
、4.05mmol、アミド11aからの収率52%)。1H NMR (CDCl3)(2種のジアステレオマ
ーの1:1の割合の混合物) 4.75 (bs, 1/2H), 4.54 (bs, 1/2H), 4.21-4.13 (m,
1H), 3.92 (dd, J= 6.0 Hz, J'= 14.6 Hz, 1H), 1.65-1.29 (m, 4H), 1.45 (m,
9H), 0.98-0.93 (m, 3H)。
10h(204mg、0.22mmol)、NMM(0.1ml、0.91mmol、4当量)およびTBTU 85mg、0.26m
mol、1.2当量)を順次加えた。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、次に食塩水中に
注ぎEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を順次10%クエン酸水溶液(2x) 、水、飽和NaHCO3溶液、水(2x)および食塩水で洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ(
MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc(75 〜80%)とヘキサン(25〜20%)の混合物を用いて精製し、所望の化合物11cを得 た(154mg、0.137mmol、収率62%)。MS(FAB)1123(MH+)。
にジクロロ酢酸(11.5ml、0.139mmol)とEDAC(89mg、0.464mmol)を順次加えた。こ
の反応混合物をRTにて一晩撹拌し、食塩水(30ml)に注ぎEtOAcで抽出した(3x15ml
)。合わせた有機抽出物を順次飽和NaHCO3水溶液、水(2x)および食塩水で洗浄し た。このEtOAc溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc(75〜8
0%)とヘキサン(25〜20%)の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーに よって精製し、所望のケトン11dを得た(37mg、0.032mmol、収率70%)。MS(FAB
) 1121(MH+)。
RTにて1時間撹拌した。真空下における揮発物の除去後、所望のペプチドが得ら れた(29mg、0.031mmol、97%)。MS (FAB) 921 (MH+), 943 (MNa+)。 1H NMR
(CDCl3)(2種のジアステレオマーの1.35:1混合物) d 8.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H),
8.07-8.02 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.35- 7.26 (m,5H), 4.77-4.56 (m,
1H), 4.56-4.38 (m, 5H), 4.34-4.09 (m, 5H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.26-2.15
(m, 3H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.78-1.28 (m, 6H), 1.07-0.95 (
m, 1H), 0.92-0.80 (m, 10H), 0.77-0.68 (m, 8H)。
ヒド(1.8ml、24.9mmol)を加えた。この溶液を50℃に1時間加熱し、次にRTにて24
時間撹拌した。この混合物を濃縮して12aを白色固体として得た(3.70g、95%)。
これはHPLC分析により均一であった(97.5%)。 MS (FAB) 173.1 (MH+); 1H-NMR
(DMSO-d6) d 10.33 (bs, 1H), 7.28 (bs, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.42 and
1.41 (2 x s, 9H), 0.97 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 3H)。
.25mmol)を1.5M溶液として加えた。この反応を-78℃に2時間維持し、次に-40℃
に2時間維持した。ロッシェル塩(Rochelle's salt)溶液(水性クエン酸カリウ ムナトリウム)を添加し、反応混合物をRTにて一晩撹拌した。有機相を分離し、
水性相をEt2Oで抽出した(2 x 75ml)。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーによる精製で12bを無色のオイルとして得た(3.4g、91%)。MS (CI-
NH3) 175.2 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.10 (bs, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.6 (
t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz
, 3H)。
(0.162g、1.15mmol)とCH2Cl2(2.4ml)中でDIPEA(0.44ml、2.52mmol)とともに化合
させ、0℃にて1時間撹拌し、次に、RTにて3時間撹拌した。この混合物を真空中
で濃縮して白色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化
合物12cを得た(0.25g、68%)。MS (FAB) 322.3(MH+);1H-NMR (DMSO-d6) d 8
.90 および 8.48 (2 x bs, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H
), 6.50 (bs, 1H), 4.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7
.0 Hz, 6H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
TBTU(85mg、0.26mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.13ml、0.73mmol)
とDMF(2.5ml)中でRTにて16時間化合させた。この反応混合物を濃縮し、残渣をEt
OAcに溶解し順次飽和NaHCO3水溶液、10%HCl水溶液、および食塩水で洗浄し、そ
の後乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィーによる精製で12dを白色の固体として得た(80mg、33%)。
、27%)。HPLC(98%);MS (FAB) 923.6 (MH+); HRMS C46H66N8O12 (MH+) に対す
る計算値、923.48785, 実測値: 923.49097。1H-NMR (DMSO-d6) d 12.5-11.9 (bs
, 2H), 10.31 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1
H), 7.98 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m,
10H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (bd, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.55 (
d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36-
4.20 (m, 6H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.48-3.34 (bs, 1H), 3.18-3.07 (bs, 1H),
2.62 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 16.5, 5.7 Hz, 1H), 2.30-
2.22 (m, 1H), 2.17 (t, J = 7.95 Hz, 2H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)
, 1.80-1.59 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 6H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.88 (t, J =
7.0 Hz, 6H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
トを、以下の様にしてピペロニルアミンから調製した対応するイソシアネートに
置き換えた。0℃にて、ホスゲンのトルエン(0.2ml、0.38mmol、4当量)およびTH
F(0.7ml) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(53μl、0.30mmol)を含むTHF(0.
7ml)中のピペロニルアミン(12μl、0.095mmol)を15分間かけて滴下して加えた。
この混合物を0℃にて30分間撹拌した後濃縮した。生成したイソシアネートを化 合物12cについて記載したようにカップリングした。Boc基を除去し(4N HCl/ジオ
キサン)、P1/P1'断片の塩酸塩を通常の方法でHATU、ジイソプロピルエチルアミ ンおよびペンタペプチド10h(0.10g、0.095mmol)とDMF中でカップリングした。反
応混合物を0℃にて1時間撹拌し、次にRTにて16時間撹拌した。この反応混合物を
濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、順次飽和NaHCO3水溶液、10% HCl水溶液、およ び食塩水で洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。フラ ッシュクロマトグラフィーによる精製により所望の保護ペプチドを得た(67mg、6
2.5%)。
用HPLCによる精製後に化合物231を白色固体として得た(17mg、32%)。HPLC(100 %);MS (FAB) 953.05 (MH+); HRMS C46H64N8O14 (MH+)に対する計算値 953.462
04, 実測値: 953.46680。 1H-NMR (DMSO-d6) 10.35 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 8
.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.76 (
d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.23-7.13 (bs, 1H), 6.82 (s, 1H),
6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.57-
4.43 (m, 3H), 4.34-4.18 (m, 6H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.70 (d, J = 3.8 Hz,
1H), 3.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.
34-2.24 (m, 2H), 2.2-2.13 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H),
1.81 (s, 3H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H),
0.87-0.75 (m, 9H), 0.74-0.67 (m, 6H)。
法で適切なカルボン酸(Maybridgeより)にカップリングさせた。P1/P1'断片からB
oc基を除去し(4N HCl/ジオキサン、30分間)、対応する塩酸塩(0.104mmol)をDMF(
0.95ml)中のHATU(39.5mg、0.104mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.07m
l、0.4mmol)によって、通常の方法で16時間、ペプチド10h(0.10g、0,095mmol)に
結合させた。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAcへ抽出し、飽和NaHCO3水溶液、1
0%HCl水溶液、食塩水で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃
縮し、保護ペプチドを得た(110mg、100%)。このペプチドの最後の脱保護はケン
化によって行った。脱保護したペプチド(0.105mg、0.09mmol)をTHF(3.3ml)、MeO
H(0.7ml)およびH2O(0.7ml)に溶解し、その後NaOH水溶液(0.18mlの2N溶液、0.
36mmol)で処理した。この混合物を3.5時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。 粗残渣を調製用HPLCで精製し、化合物232を白色固体として得た(33mg、36%)。
1 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,
J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-7.90 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60-7.56
(m, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.57-4.43 (m, 4H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.33-
4.25 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.21-
3.10 (m, 2H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2
.35-2.25 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H
), 1.80 (s, 3H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H)
, 1.06-0.95 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 7H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.75-0
.67 (m, 6H)。
ミノプロピオニトリル(1.9ml、26.42mmol)およびHOBt(3.5g、26.42mmol)を加え た。この溶液にDCC(26.4ml、26.4mmol、1.0Mジクロロメタン溶液)をシリンジで 加えた。この混合物を0℃で24時間撹拌した。生成したDCUをセライトパッドを通
して濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をEtOA
cに再溶解し、1N HCl(水性溶液)、飽和NaHCO3、および飽和食塩水で洗浄した 。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し真空中で濃縮し、薄茶色の固体6.3gを得た 。EtOAc/ヘキサン(7/3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる生成で化 合物15bを白色固体として得た(3.94g、62%)。HPLC (95%); MS (FAB) 242.1 (MH + ), 264.1 (MNa+); 1H-NMR (DMSO-d6) 8.10 (bs, 1H), 6.88 (d, J = 7 Hz, 1H
), 3.86 (m, 1H), 3.35-3.2 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H
)。
置した。次にこの混合物を70℃に4時間加熱し、さらにRTで48時間撹拌した。こ の溶液を0℃に冷却し、過剰の5.5%(NH4)2Ce(NO3)6水溶液で(注意深く、かつゆ
っくり滴下して)処理した。未精製混合物をEtOAcで抽出し(3 x 100ml)、飽和食
塩水で洗浄し、その後乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。EtOAc/ヘ
キサン(6/4)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により化合物15c
を白色固体として得た(3.3g、76%)。MS (FAB) 267.1 (MH+); 1H-NMR (DMSO-d 6 ) 7.75 (d, J = , 1H), 5.1-5.02 (m, 1H), 4.73 (t, J = 2H), 3.18 (t, J =
2H), 1.49 (d, J = X, 3H), 1.36 (s, 9H)。
護ペプチド15d(38mg、0.033mmol)をTHF(0.5ml)、MeOH(0.25ml)およびH2O(0.25ml
)に溶解し、その後NaOH水溶液(0.1mlの2N溶液、0.198mmol)で4時間処理した。 この混合物を真空中で濃縮し、未精製産物を調製用HPLCで精製し、凍結乾燥後、
化合物233を白色固体として得た(7.5mg、25%)。HPLC (98%); MS (FAB) 913.5
(M-H-); HRMS C41H62N12O12 (MH+)に対する計算値、915.4688, 実測値: 915.4
7250。 1H-NMR (DMSO-d6) 10.32 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.35-7.27 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 4H), 4.41-
4.34 (m, 1H), 4.34-4.17 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.15
(bm, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.22-
2.15 (m, 2H), 2.02 -1.92 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77-
1.67 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.45-1.27 (m, 3
H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.0
Hz, 3H), 0.72-0.62 (m, 6H)。
.53mmol)、TBTU(0.45g、1.41mmol)およびジイソプロピルアミン(0.45ml、2.56m
mol)を16時間の間添加した。この反応を濃縮し、残渣をEtOAc(80ml)に溶解し、 連続的に飽和NaHCO3水溶液、10%HCl水溶液、および食塩水で洗浄し、その後乾 燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し白色固体を得た(0.18g、46%)。これ
は分析用HPLCにより91%均一であった。この物質(37mg、0.12mmol)を4N HCl/ ジオキサン(5ml)で30分間処理し、その後真空中で乾燥させた。塩酸塩(0.12mmol
)をペンタペプチド10h(0.10g、0.11mmol)、TBTU(39mg、0.12mmo)およびジイソプ
ロピルエチルアミン(0.07ml、0.38mmol)とDMF(8ml)中で化合させ、16時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、連続的に飽和NaHCO3水溶液、1
0%HCl水溶液、および食塩水で洗浄し、その後乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空 中で濃縮して白色固体を得た(0.12g、89%)。このペプチドを清浄なTFA(5ml) で1時間脱保護し、その後濃縮した。この化合物を調製用HPLCで精製し、化合物1
07を得た(39mg、39%)。
算値、 908.47693, 実測値: 908.47230; AAA OK; 1H-NMR (DMSO-d6) ・12.5-11.
9 (bs, 2H), 8.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (m,
3H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37-7.19 (m, 10H), 4.57-4.39 (m, 3H), 4
.33-4.14 (m, 6H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz,
1H), 2.63 (dd, J = 16.2, 6.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 16.2, 6.2 Hz, 1H),
2.23-2.15 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1
.66-1.48 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 3H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 11
H), 0.73 (t, J = 7.95 Hz, 6H)。
MH+) に対する計算値、922.49261, 実測値: 922.49560; 1H-NMR (DMSO-d6)・12.5
-11.9 (bs, 2H), 8.21 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.0
5 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.79 (8.9 Hz, 1H), 7.3
6-7.25 (m, 10H), 7.23-7.17 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.5
1 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.33-4.
25 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 3H), 4.11 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.
63 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.23-2.1
4 (m, 3H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.62-1.42
(m, 2H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.17 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 1H)
, 0.88 (m, 6H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 6H)。
t-Luc. Montreal, Canada および Donald Murphy博士, Laboratoire de Sante P
ublique du Quebec, Ste-Anne de Bellevue, Canada)を通して入手した。血清R
NAの逆転写-PCR(RT-PCR)によって得られたDNA断片から、他のゲノム型1b株間 のホモロジーを基にして選択した特異的プライマーを用いて、HCVゲノムの操作 された完全長cDNA鋳型を構築した。全体のゲノム配列の決定によりSimonndsら(
J. Clin. Microbiol., (1993), 31, p.1493-1503)の分類に従ってこのHCV分離 株はゲノム型1bに帰属された。非構造領域NS2-NS4Bのアミノ酸配列はHCVゲノム 型1b(BK, JKおよび483単離株)に93%以上同一であり、HCV ゲノム型1a(HCV-1 単離株)と88%同一であった。ポリタンパク質前駆体(NS3/NS4A/NS4B/NS5A/N
S5B)をコードするDNA断片をPCRによって生成し、真核生物発現ベクターに導入 した。トランジェントトランスフェクションの後、HCV NS3プロテアーゼによっ て媒介されるポリタンパク質プロセッシングは、ウエスタンブロット分析を用い
て成熟NS3タンパク質の存在によって示された。成熟NS3タンパク質はS1165A変異
(NS3プロテアーゼを不活性化する変異)を有するポリタンパク質前駆体の発現 においては見られず、HCV NS3プロテアーゼの機能性が確認された。
ール(v/v)、1mM EDTA、0.01% NP-40を含む溶解バッファーに再懸濁し(3.0 ml/g
)、-80℃に保存した。細胞を融解し、5mM DTTを加えてホモゲナイズした。次に 塩化マグネシウムとDNaseをこのホモジネートにそれぞれ最終濃度20mMおよび20 μg/mlで加えた。4℃にて25分間インキュベーションした後、このホモジネート を超音波処理し15000 x gで4℃にて30分間遠心した。次にこの上清のpHを1Mリン
酸ナトリウム溶液を用いて6.5に調製した。
リア抽出物からの上清を予め流速2ml/分のバッファーA(50mMリン酸ナトリム、p
H6.5、10%グリセロール、1mM EDTA、5mM DTT、0.01%NP-40)で平衡化しておい
たSP HiTrapカラム(Pharmacia)上に載せた。このカラムを次に0.15M NaClを含
むバッファーAで洗浄し、プロテアーゼを10カラム容量のNaCl 0.15M−0.3M直線 勾配を与えることによって溶出した。NS3プロテアーゼ含有画分をプールし、最 終NaCl濃度0.1Mに希釈した。この酵素をさらにバッファーB(25mMリン酸ナトリ ウム、pH7.5、10%グリセロール、5mM DTT、0.01% NP−40)で平衡化したHiT
rapヘパリンカラム(Pharmacia)で精製した。サンプルを流速3ml/分の流速で装填
した。次にこのカラムを0.15M NaClを含むバッファーBで流速1.5ml/分で洗浄し た。0.3または1M NaClを含むバッファーB存在下で2回の洗浄ステップを行なっ
た。プロテアーゼを0.3M NaCl洗浄において回収し、バッファーBで3倍に希釈し
、HiTrapヘパリンカラムに再装填し、0.4M NaClを含むバッファーBで溶出した。
最後に、NS3プロテアーゼ含有画分を0.3M NaClを含むバッファーBで平衡化したS
uperdex 75 HiLoad 16/60カラム(Pharmacia)にかけた。プールした画分から得た
HCV NS3プロテアーゼの純度はSDS-PAGEとその後のデンシトメーター解析によっ て95%よりも大きいと判定された。 この酵素を-80℃にて保存し、使用の直前に氷上で融解し希釈した。
製した。この酵素を-80℃に保存し、使用の直前に融解し、NS4Aコファクターペ プチドを含むアッセイバッファー中で希釈した。 NS3プロテアーゼ/NS4Aコファクターペプチド放射アッセイのために使用する基
質、DDIVPC-SMSYTWはシステイン残基とセリン残基の間でこの酵素によって切断 される。配列DDIVPC-SMSYTWはP2内のシステイン残基がプロリンに置換されたNS5
A/NS5B天然切断部位に相当する。ペプチド基質DDIVPC-SMSYTWおよび痕跡量のビ オチン-DDIVPC-SMS[125I-Y]TWを組換えNS3プロテアーゼおよびNS4Aペプチドコフ
ァクターKKGSVVIVGRIILSGRKと共に(モル比、酵素:コファクター 1:100)、
阻害剤非存在下および存在下でインキュベーションした。生成物からの基質の分
離はアッセイ混合物にアビジン-被覆アガロースビーズを加え、続いて濾過する ことによって行なった。濾液中に見られるSMS[125I-Y]TW産物の量は基質転換の パーセンテージおよび阻害のパーセンテージの計算を可能とする。
Pierceから、DMSOはAldrichから、NaOHはAnachemiaから入手した。 アッセイバッファー:50mM Tris HCl、pH7.5、30%(w/v)グリセロール、1mg/m
l BSA、1mM TCEP(TCEPは1Mストック水溶液から使用直前に加える)。 基質:DDIVPCSMSYTW、最終濃度25μM(酸化を避けるため、-20℃に保存したDM
SO中の2mMのストック溶液から)。 トレーサー:還元モノヨウ化基質ビオチンDDIVPC SMS[125IY]TW(最終濃度、〜
1nM)。 HCV NS3プロテアーゼ1b型、最終濃度25nM(50mMリン酸ナトリウムpH7.5、10%
グリセロール、300mM NaCl、5mM DTT、0.01% NP-40中のストック溶液より)。 NS4Aコファクターペプチド:KKGSVVIVGRIILSGRK、最終濃度2.5μM(-20℃に保
存したDMSO中の2mM ストック溶液より)
を含む: ・アッセイバッファー中の基質/トレーサー20μl; ・20% DMSO/アッセイバッファー中の阻害剤10μl±; ・NS3プロテアーゼ 1b/NS4 コファクターペプチド(モル比 1:100)10μl。 ブランク(阻害剤なし、酵素無し)および対照(阻害剤無し)も同じアッセイ
プレート上に調製した。 酵素反応は酵素/NS4ペプチド溶液を添加することによって開始させ、アッセ イ混合物をゆるやかに振盪させながら23℃にて40分間インキュベーションした。
10μlの0.5N NaOHを加え、酵素反応を停止させるために10μlの1M MES、pH8.5を
添加した。 20μlのアビジン-被覆アガロースビーズ(Pierceから購入)をMillipore MADP
N65濾過プレート上に加えた。停止させたアッセイ混合物をこの濾過プレートに
移し、緩やかに振盪しながら23℃にて60分間インキュベーションした。
用いて濾過し、40μlの濾液をウェルあたり60μlのシンチレーション液を含む不
透明96穴プレートに移した。 125I-液体プロトコルを用いて、濾液をPackard TopCount装置で1分間カウント
した。 %阻害は以下の式で計算した: 100-[(カウント阻害―カウントフ゛ランク)/(カウント対照―カウントフ゛ランク)x100] Hillモデルによる非直線回帰を阻害−濃度データに適用し、50%効果濃度(IC 50 )をSASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute 社, Car
y, N.C.)を用いて計算した。
およびウシ膵臓α−キモトリプシン)および1つのシステインプロテアーゼ(ヒ
ト肝臓カテプシンB)に対するこの化合物の特異性を決定した。全ての場合にお
いて、各酵素に特異的である発色性p-ニトロアニリド(pNA)基質を用いた96穴 プレート方式プロトコルを使用した。各アッセイは、30℃における1時間の酵
素−阻害剤予備インキュベーション、それに続く基質の添加、およびUV Thermom
axRマイクロプレート読取装置による測定で約30%転換までの加水分解を含む。 基質濃度は、基質の競合を低減するためKMに比較して可能な限り低く保った。
イの最終濃度は以下の通りである: 50mM Tris-HCl pH8、0.5M Na2SO4、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3% DMSO、0.01
%Tween-20で以下を含む; [100μM Succ-AAPF-pNAおよび250pM α-キモトリプシン]、[133μM Succ-AAA-pN
Aおよび8nM ブタエラスターゼ]、[133μM Succ-AAV-pNAおよび8nM白血球エラス
ターゼ];または、 [100mM NaHPO4 pH6、0.1mM EDTA、3% DMSO、1mM TCEP、0.01%Tween-20、30μ
M Z-FR-pNAおよび5nMカテプシンB(保存酵素は使用前に20mM TCEPを含むバッフ ァー中で活性化した)]。
; ・20μlの酵素溶液(50mM Tris-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02% Twee
n-20、40nMブタ膵臓エラスターゼ);および、 ・20μlの阻害物質溶液(50mM Tris-HCl、pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02 % Tween-20、1.5mM-0.3μM阻害物質、15% v/v DMSO)。
-HCl、pH8、0.5M Na2SO4、50mM NaCl、0.1mM EDTA、665μM Succ-AAA-pNA)を各
ウェルに加え、この反応を更に30℃にて60分間インキュベーションし、その後吸
光度をUV ThermomaxRプレート読取機で読み取った。いくつかのウェル列は対照 (阻害剤無し)およびブランク(阻害剤無し、かつ酵素無し)に割り当てた。 別のプレート上で50mM Tris-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02% Twee
n-20、15% DMSOを用いて阻害剤溶液の2倍希釈列を液体ハンドラーで作製した 。その他の全ての特異性アッセイを同様な方法で行なった。 阻害のパーセンテージは以下の式を用いて計算した: [1-((UV阻害−UVフ゛ランク)/(UV対照−UVフ゛ランク))] x 100 Hillモデルによる非直線回帰を阻害−濃度データに適用し、50%効果濃度(IC5 0 )をSASソフトウェア(Statistical Software System;SAS Institute社、Cary,
N.C.)の使用によって計算した。
Bアッセイにおいて50%阻害を達成するために必要な濃度を示す; MS:質量分光測定データ(FABによるMH+); AAA:%ペプチド回収率で表したアミノ酸分析データ; Acpr:1-アミノ-シクロプロピルカルボン酸; Acpe:1-アミノ-シクロペンチルカルボン酸; Abu:アミノ酪酸; Chg:シクロヘキシルグリシン(2-アミノ-2-シクロヘキシル-酢酸); Hyp:4(R)-ヒドロキシプロリン; Hyp(4-Bn):4(R)-ベンジルオキシプロリン; Pip:ピペコリン酸; Tbg:tert-ブチルグリシン; Ac:アセチル;Bn:ベンジル;O-Bn:ベンジルオキシ;DAD:3-カルボキシプロ
ピオニル;およびDAE:4-カルボキシブチリル。
Claims (49)
- 【請求項1】 以下の式Iの化合物。 【化1】 (I) (式中、 Bは式R11-C(O)-のアシル誘導体(R11はカルボキシルで置換されていてもよいC 1 -10 アルキル;または、R11はC1-6アルキルで置換されていてもよい、C6またはC 10 アリールまたはC7-16アラルキル); aは0または1; R6は、存在する場合は、カルボキシ(低級)アルキル; bは0または1; R5は、存在する場合は、C1-6アルキル、またはカルボキシ(低級)アルキル; YはHまたは、C1-6アルキル; R4はC1-10アルキル;C3-10シクロアルキル; R3はC1-10アルキル;C3-10シクロアルキル; Wは以下の式IIの基であり: 【化2】 (式中、R2はカルボキシルで置換されていてもよい、C1-10アルキルまたはC3-7 シクロアルキル;C6またはC10アリール;またはC7-16アラルキルである);また
は、 Wは以下の式II'の基: 【化3】 (式中、XはCHまたはN;および、 R2 'はXと結合して5-または6-員環を形成するC3-4アルキレンであり、前記環は
、OH;SH;NH2;カルボキシル;R12;OR12、SR12、NHR12またはNR12R12 'で置換 されていてもよい(式中、 R12およびR12 'は独立して、環式C3-16アルキルまたは非環式C1-16アルキル または環式C3-16アルケニルまたは非環式C2-16アルケニルであって、前記アルキ
ルまたはアルケニルはNH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていて もよく;前記アルキルまたはアルケニルは、O、S、およびNからなる群より独立 に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい; または、 R12およびR12 'は独立して、C1-6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシ
ルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよい、C6またはC10ア リールまたはC7-16アラルキルであり;前記アリールまたはアラルキルはO、Sお よびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していて よく; 前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第2の5-、
6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第2の環
はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換 されていてもよく;前記第2の環はO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる 少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい); Qは以下の式の基: 【化4】 (式中、ZはCHまたはN; XはOまたはS; R1はH、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであって、両者ともチオまたはハ ロで置換されていてもよく; および、 ZがCHである場合は、R13はH;CF3;CF2CF3;CH2-R14;CH(F)-R14;CF2-R14;N
R14R14 ' S-R14 ';または、CO-NH-R14であって、 R14およびR14 'は独立に水素、環式C3-10アルキルまたは非環式C1-10アルキ ルまたは環式C3-10アルケニルまたは非環式C2-10アルケニルであって、前記アル
キルまたはアルケニルはNH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されてい てもよく;前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より独立 に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい;または、 R14およびR14 'は独立に、C1-6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシル
またはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよい、C6またはC10アリ ールまたはC7-16アラルキルであり、または、更にC3-7シクロアルキル、C6若し くはC10アリールまたは複素環で置換されていてもよく;前記アリールまたはア ルキルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ 原子を有していてもよく; 前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第2の5-
、6-または7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第
2の環はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキル で置換されていてもよく、または更にC3-7シクロアルキル、C6またはC10アリー ル、または複素環で置換されていてもよく;前記第2の環はO、S、およびNから なる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよ い;または、 R14およびR14 'は独立に、Nと結合して一緒になる場合は、3-から6-員の窒素
含有環を形成するC1-4アルキルであって、前記環は更にC3-7シクロアルキル、C6 またはC10アリールまたは複素環と融合していてもよい; 但し、ZがCHである場合は、R13はα-アミノ酸又はそのエステルではない; ZがNである場合は、R13はH;カルボキシ;カルボキシで置換されていてもよい
C1-6アルキル;CH2-R14;CHR14R14 ';CH(F)-R14;O-R14;NR14R14 'またはS-R14 であって、R14およびR14 'は上で定義した基である);または、 Qは、以下のホスホネート基: 【化5】 (式中、R15およびR16は独立にC6-20アリールオキシであり;R1は上で定義した 基)) - 【請求項2】 Qが以下の基である、請求項1に記載の式Iの化合物。 【化6】 (式中、 ZはCHまたはN; R1は水素、チオールで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはC1-6アルケ
ニル; および、 ZがCHである場合は、R13はH;CF3;CF2CF3;CH2-R14;CH(F)-R14;CF2-R14;N
R14R14 ' S-R14;CHR14R14 'またはCO-NH-R14 (式中、R14およびR14 'は独立に水素、環式C3-10アルキル、または非環式C1 -10 アルキル、または環式C3-10アルケニルまたは非環式C2-10アルケニルであり 、前記アルキルまたはアルケニルはNH2、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置 換されていてもよく;前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる 群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい; または、 R14およびR14 'は独立に、C1-6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシル
またはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよい、C6またはC10アリ ールまたはC7-16アラルキルであり;前記アリールまたはアラルキルはO、S、お よびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していて もよく; 前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第2の5-
、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第2の
環はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換 されていてもよく;前記第2の環はO、S、およびNからなる群より独立に選ばれ る少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい; 但し、ZがCHである場合はR13はα-アミノ酸またはそのエステルではない); ZがNである場合は、R13はH;CH3;NH2;CH2-R14;CH(F)-R14;CHR14R14 ';O-R 14 ;NH-R14;NR14R14 'またはS-R14(式中R14およびR14 'は上で定義した基)) - 【請求項3】 XがNである場合にR2 'がOH;SH;NH2;カルボキシル;R12;O
R12、SR12、NHR12またはNR12R12 '(式中R12およびR12 'は請求項1で定義した基 )で置換されている、請求項2に記載の式Iの化合物。 - 【請求項4】 Bが好ましくは式R11C(O)-のアシル誘導体である請求項1に 記載の式Iの化合物 (式中、 R11は、カルボキシル、C1-6アルカノイルオキシまたはC1-6アルコキシで置換 されていてもよいC1-6アルキル; カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)またはBnOC(O)で置換されていてもよいC3-7 シクロアルキル; 3-カルボキシプロピオニル(DAD)または4-カルボキシブチリル(DAE);または、 【化7】 )。
- 【請求項5】 Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシブ チリル、AcOCH2C(O)、Me3COC(O)または以下の基である、請求項4に記載の式I の化合物。 【化8】
- 【請求項6】 Bが、アセチル、3-カルボキシプロピオニル(DAD)、4-カルボ
キシブチリル(DAE)、AcOCH2C(O)、または以下の基である、請求項5に記載の式 Iの化合物。 【化9】 - 【請求項7】 Bがアセチルまたは4-カルボキシブチリル(DAE)である、請求
項6に記載の式Iの化合物。 - 【請求項8】 Bがアセチルである、請求項7に記載の式Iの化合物。
- 【請求項9】 R6が、存在する場合には、AspまたはGluの側鎖である、請求
項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項10】 R6が、存在する場合には、Aspの側鎖である、請求項9に 記載の式Iの化合物。
- 【請求項11】 aが0であり、したがって、R6が存在しない、請求項1に
記載の式Iの化合物。 - 【請求項12】 R5が、存在する場合には、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-GLu、
D-Val、L-Val、D-tert-ブチルグリシン(Tbg)、およびL-Tbgからなる群より選ば れるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項13】 R5が、存在する場合には、D-Asp、D-Val、またはD-Gluの 側鎖である請求項12に記載の式Iの化合物。
- 【請求項14】 R5が、存在する場合には、D-Gluの側鎖である請求項13 に記載の式Iの化合物。
- 【請求項15】 aが0であり、bが0であり、従って、R6もR5も存在しない
、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項16】 R4が、Val、シクロヘキシルグリシン(Chg)、Tbg、Ileまた
はLeuからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の式Iの 化合物。 - 【請求項17】 R4がChgまたはIleの側鎖である請求項16に記載の式Iの
化合物。 - 【請求項18】 R4がChgの側鎖である、請求項17に記載の式Iの化合物 。
- 【請求項19】 R3がIle、Chg、Cha、Val、またはGluからなる群より選ば れるアミノ酸の側鎖である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 【請求項20】 R3がVal、またはChgの側鎖である、請求項19に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項21】 R3がValの側鎖である、請求項20に記載の式Iの化合物 。
- 【請求項22】 Wが以下の式IIの基である、請求項1に記載の式Iの化合 物。 【化10】 (式中、R2はカルボキシルで置換されていてもよいC1-8アルキルまたはC3-6シ
クロアルキル;またはベンジル。) - 【請求項23】 R2がAsp、アミノ酪酸(Abu)またはValの側鎖である、請求 項22に記載の式Iの化合物。
- 【請求項24】 Wが以下の式II'である、請求項1に記載の式Iの化合物。 【化11】 (式中、好ましくは、XはCHまたはN;および R2 'はXと結合して以下の式IIIの5-または6-員環を形成するC3またはC4アルキ レン: 【化12】 R2 'はいずれの位置でR17によって置換されていてもよく; XはCHまたはN;nは1または2;および、 R17はOH;SH;NH2;カルボキシル;R12;OR12、SR12、NHR12またはNR12R12 'で
ある (式中、R12およびR12 'は独立に、 環式C3-16アルキルまたは非環式C1-16アルキルまたは環式C3-16アルケニル または非環式C2-16アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルはNH2、OH
、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく;前記アルキルまたはア
ルケニルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテ ロ原子を有していてもよい;または、 R12およびR12 'は独立に、C1-6アルキル、NH2、OH、SH、ハロ、カルボキシル
またはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよい、C6またはC10アリ ールまたはC7-16アラルキルであり;前記アリールまたはアラルキルはO、Sおよ びNからなる群より独立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてよ く;前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第2の5-
、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第2の
環はNH2、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置 換されていてもよく;前記第2の環はO、SおよびNからなる群より独立に選ばれ る少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい。)) - 【請求項25】 XがNであり;R17が環の3-、4-または5-位にある、請求項
24に記載の式Iの化合物。 - 【請求項26】 R2 'がプロリンの側鎖であり、以下の式IIIに示す立体化学
で4位においてR17で置換されている、請求項25に記載の式Iの化合物。 【化13】 (式中、R17はOR12である(R12はC6またはC10アリールまたはC7-16アラルキルで
あって、前記第1のアリールまたはアラルキルはC1-6アルキル、C3-7シクロアル キル、NH2、OH、SH、ハロ、C1-6アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ(低級 )アルキルまたは第2のアリールまたはアラルキルで置換されていてもよく;前
記第1および第2のアリールまたはアラルキルはO、SおよびNからなる群より独 立に選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有していてもよい。)) - 【請求項27】 R17がBn、PhCH2CH2、PhCH2CH2CH2、O-Bn、o-トリルメトキ
シ、m-トリルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタ
レニルメトキシ、(4-tert-ブチル)メトキシ、(3I-Ph)CH2O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph
)O、(3Br-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH2O、(3,5-Br2-Ph)CH2Oまたは以下の基で ある、請求項26に記載の式Iの化合物。 【化14】 - 【請求項28】 R17がO-Bn、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメ トキシ、または以下の基である、請求項27に記載の式Iの化合物。 【化15】
- 【請求項29】 R17がO-Bn、1-ナフタレニルメトキシ、または2-ナフタレ ニルメトキシである請求項27に記載の式Iの化合物。
- 【請求項30】 Qが以下の基である、請求項1に記載の式Iの化合物。 【化16】 (式中、Zは好ましくはCHまたはNであり; ZがCHである場合は、R13はH;CF3;CF2CF3;CH2-R14;C(O)NH-R14、NR14R14 ' (式中、R14およびR14 'は上で定義した基)であるが、但し、R13はα-アミノ酸 またはそのエステルではない;および、 ZがNである場合は、R13はフェニルまたはC7-16アラルキル、 【化17】 )
- 【請求項31】 ZがCHである場合に、R13がH;NH-R14、またはC(O)NH-R14 (式中、R14はフェニルまたはC7-16アラルキル)である、請求項30に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項32】 R13がHまたはC(O)NH-R14であり;かつR14がベンジルまた はCH(Me)Phである、請求項31に記載の式Iの化合物。
- 【請求項33】 ZがNである場合にR13がナフチル、NH-CH(Me)Ph、NH-CH(Et
)Phまたは以下の基である、請求項30に記載の式Iの化合物。 【化18】 - 【請求項34】 R13が、NH-CH(Me)Phまたは以下の基である、請求項33に
記載の式Iの化合物。 【化19】 - 【請求項35】 Qが以下の式のホスホネート基である請求項1に記載の式Iの化合物。 【化20】 (式中、R15およびR16は独立に、好ましくはC6-12アリールオキシ)
- 【請求項36】 R15およびR16がそれぞれフェノキシである、請求項35に
記載の式Iの化合物。 - 【請求項37】 R1が、ハロで置換されていてもよいC1-6アルキルまたはC1 -6 アルケニルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 【請求項38】 R1が、フルオロで置換されていてもよいC1-5アルキルまた
はC1-4アルケニルである、請求項37に記載の式Iの化合物。 - 【請求項39】 R1がエチル、プロピル、イソペンチル、またはアリルであ
る、請求項38に記載の式Iの化合物。 - 【請求項40】 請求項1に記載の式Iの化合物であって、式中、 Bは式R11C(O)-のアシル誘導体であり (式中R11は、カルボキシル、C1-6アルカノイルオキシまたはC1-6アルコキシ で置換されていてもよいC1-6アルキル;カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)または
BnOC(O)で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル;3-カルボキシプロピオニ ル(DAD)または4-カルボキシブチリル(DAE)であるか;または、 【化21】 ); R6は、存在する場合には、AspまたはGluの側鎖; R5は、存在する場合には、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-GLu、D-Val、L-Val、D-te
rt-ブチルグリシン(Tbg)およびL-Tbgからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖; YはHまたはC1-3アルキル; R4は、Val、シクロヘキシルグリシン(Chg)、Tbg、IleまたはLeuからなる群よ り選ばれるアミノ酸の側鎖; R3はIle、Chg、Cha、ValまたはGluからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖; Wは、 【化22】 (式中、R17はOR12(式中、 R12はC6またはC10アリールまたはC7-16アラルキルであって、前記第1のア リールまたはアラルキルはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、NH2、OH、SH、 ハロ、C1-6アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ(低級)アルキル、または第
2のアリールまたはアラルキルで置換されていてもよく;前記第1および第2の
アリールまたはアラルキルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少な くとも1個のヘテロ原子を有していてもよい))であり; Qは、 【化23】 (式中、ZはNであり;R13はフェニル、C7-16アラルキル、 【化24】 であり;および、 R1はハロで置換されていてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アルケニル)であ
る前記化合物。 - 【請求項41】 請求項40に記載の式Iの化合物であって、式中、 Bはアセチル、3-カルボキシプロピオニル(DAD)、4-カルボキシプチリル(DAE) 、AcOCH2C(O)、 【化25】 であり; R6は、存在する場合は、Aspの側鎖であるか、またはR6は存在せず; R5は、存在する場合は、D-Gluの側鎖であるか、またはR5は存在せず; R4はChgの側鎖; R3はValの側鎖; Wは、 【化26】 (式中、R17はBn;PhCH2CH2;PhCH2CH2CH2;O-Bn;1-ナフチルオキシ;2-ナフチ
ルオキシ;1-ナフタレニルメトキシ;2-ナフタレニルメトキシ; 【化27】 ); Qは、 【化28】 (式中、R13は、NH-CH(Me)Ph、または、 【化29】 であり;かつ、 R1はエチル、プロピル、イソペンチルまたはアリルである。) である、前記化合物。 - 【請求項42】 哺乳動物に抗C型肝炎ウイルス効果量の請求項1記載の式I
の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の治療 のための請求項1に記載の化合物の使用。 - 【請求項43】 請求項1に記載の式Iの化合物、または治療的に許容でき
るその塩若しくはエステルの抗C型肝炎ウイルス効果量を、製薬的に許容できる キャリアー媒体または補助剤との混合物として含む医薬組成物。 - 【請求項44】 哺乳動物に請求項1記載の式Iの化合物、または治療的に
許容できるその塩若しくはエステルの抗C型肝炎ウイルス効果量を、哺乳動物に 投与することによる、哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の治療方法。 - 【請求項45】 C型肝炎ウイルスを請求項1記載の式Iの化合物、または治
療的に許容できるその塩またはエステルのC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害
量に曝露することによる、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。 - 【請求項46】 哺乳動物に請求項1に記載の式Iの化合物、または治療的 に許容できるその塩若しくはエステルの組み合わせの抗C型肝炎ウイルス効果量 を投与することによる、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を治療する方法
。 - 【請求項47】 更に、α-、β-およびδ-インターフェロンからなる群よ り選ばれる免疫調節物質を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 【請求項48】 リバビリンおよびアマンタジンからなる群より選ばれる抗
ウイルス剤を更に含む、請求項43に記載の医薬組成物。 - 【請求項49】 他のHCVプロテアーゼ阻害剤を更に含む、請求項43に記 載の医薬組成物。
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