JP2001512744A5

JP2001512744A5 -

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Publication number: JP2001512744A5
Application number: JP2000506236A
Authority: JP
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2018-08-10

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物。
【化１】

（Ｉ）
（式中、
Bは式R₁₁-C(O)-のアシル誘導体（R₁₁はカルボキシルで置換されていてもよいC_1-10アルキル；または、R₁₁はC_1-6アルキルで置換されていてもよい、C₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキル）；
aは０または１；
R₆は、存在する場合は、カルボキシ（低級）アルキル；
bは０または１；
R₅は、存在する場合は、C_1-6アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキル；
YはHまたは、C_1-6アルキル；
R₄はC_1-10アルキル；C_3-10シクロアルキル；
R₃はC_1-10アルキル；C_3-10シクロアルキル；
Wは以下の式IIの基であり：
【化２】

（式中、R₂はカルボキシルで置換されていてもよい、C_1-10アルキルまたはC_3-7シクロアルキル；C₆またはC₁₀アリール；またはC_7-16アラルキルである）；または、
Wは以下の式II'の基：
【化３】

（式中、XはCHまたはN；および、
R_2'はXと結合して5-または6-員環を形成するC_3-4アルキレンであり、前記環は、OH；SH；NH₂；カルボキシル；R₁₂；OR₁₂、SR₁₂、NHR₁₂またはNR₁₂R_12'で置換されていてもよい（式中、
R₁₂およびR_12'は独立して、環式C_3-16アルキルまたは非環式C_1-16アルキルまたは環式C_3-16アルケニルまたは非環式C_2-16アルケニルであって、前記アルキルまたはアルケニルはNH₂、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；前記アルキルまたはアルケニルは、O、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい；
または、
R₁₂およびR_12'は独立して、C_1-6アルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよい、C₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであり；前記アリールまたはアラルキルはO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてよく；
前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは、第２の5-、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第２の環はNH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよく；前記第２の環はO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい）；
Qは以下の式の基：
【化４】

（式中、ZはCHまたはN；
XはOまたはS；
R₁はH、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルケニルであって、両者ともチオまたはハロで置換されていてもよく；
および、
ZがCHである場合は、R₁₃はH；CF₃；CF₂CF₃；CH₂-R₁₄；CH(F)-R₁₄；CF₂-R₁₄；NR₁₄R_14' S-R_14'；または、CO-NH-R₁₄であって、
R₁₄およびR_14'は独立に水素、環式C_3-10アルキルまたは非環式C_1-10アルキルまたは環式C_3-10アルケニルまたは非環式C_2-10アルケニルであって、前記アルキルまたはアルケニルはNH₂、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい；または、
R₁₄およびR_14'は独立に、C_1-6アルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよい、C₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであり、または、更にC_3-7シクロアルキル、C₆若しくはC₁₀アリールまたは複素環で置換されていてもよく；前記アリールまたはアルキルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよく；
前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第２の5-、6-または7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第２の環はNH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよく、または更にC_3-7シクロアルキル、C₆またはC₁₀アリール、または複素環で置換されていてもよく；前記第２の環はO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい；または、
R₁₄およびR_14'は独立に、Nと結合して一緒になる場合は、3-から6-員の窒素含有環を形成するC_1-4アルキルであって、前記環は更にC_3-7シクロアルキル、C₆またはC₁₀アリールまたは複素環と融合していてもよい；
但し、ZがCHである場合は、R₁₃はα-アミノ酸又はそのエステルではない；
ZがNである場合は、R₁₃はH；カルボキシ；カルボキシで置換されていてもよいC_1-6アルキル；CH₂-R₁₄；CHR₁₄R_14'；CH(F)-R₁₄；O-R₁₄；NR₁₄R_14'またはS-R₁₄であって、R₁₄およびR_14'は上で定義した基である）；または、
Qは、以下のホスホネート基：
【化５】

（式中、R₁₅およびR₁₆は独立にC_6-20アリールオキシであり；R₁は上で定義した基））
【請求項２】
Qが以下の基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化６】

（式中、
ZはCHまたはN；
R₁は水素、チオールで置換されていてもよいC_1-6アルキル、またはC_1-6アルケニル；
および、
ZがCHである場合は、R₁₃はH；CF₃；CF₂CF₃；CH₂-R₁₄；CH(F)-R₁₄；CF₂-R₁₄；NR₁₄R_14' S-R₁₄；CHR₁₄R_14'またはCO-NH-R₁₄
（式中、R₁₄およびR_14'は独立に水素、環式C_3-10アルキル、または非環式C_1-10アルキル、または環式C_3-10アルケニルまたは非環式C_2-10アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルはNH₂、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい；
または、
R₁₄およびR_14'は独立に、C_1-6アルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよい、C₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであり；前記アリールまたはアラルキルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよく；
前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第２の5-、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第２の環はNH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ(低級)アルキルで置換されていてもよく；前記第２の環はO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい；
但し、ZがCHである場合はR₁₃はα-アミノ酸またはそのエステルではない）；
ZがNである場合は、R₁₃はH；CH₃；NH₂；CH₂-R₁₄；CH(F)-R₁₄；CHR₁₄R_14'；O-R₁₄；NH-R₁₄；NR₁₄R_14'またはS-R₁₄（式中R₁₄およびR_14'は上で定義した基））
【請求項３】
XがNである場合にR_2'がOH；SH；NH₂；カルボキシル；R₁₂；OR₁₂、SR₁₂、NHR₁₂またはNR₁₂R_12'（式中R₁₂およびR_12'は請求項１で定義した基）で置換されている、請求項２に記載の式Iの化合物。
【請求項４】
Bが好ましくは式R₁₁C(O)-のアシル誘導体である請求項１に記載の式Iの化合物
（式中、
R₁₁は、カルボキシル、C_1-6アルカノイルオキシまたはC_1-6アルコキシで置換されていてもよいC_1-6アルキル；
カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)またはBnOC(O)で置換されていてもよいC_3-7シクロアルキル；
3-カルボキシプロピオニル(DAD)または4-カルボキシブチリル(DAE)；または、
【化７】

）。
【請求項５】
Bがアセチル、3-カルボキシプロピオニル、4-カルボキシブチリル、AcOCH₂C(O)、Me₃COC(O)または以下の基である、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
【化８】

【請求項６】
ａが０であり、したがって、R₆が存在しない、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
R₅が、存在する場合には、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-GLu、D-Val、L-Val、D-tert-ブチルグリシン(Tbg)、およびL-Tbgからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
aが０であり、bが０であり、従って、R₆もR₅も存在しない、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
R₄が、Val、シクロヘキシルグリシン(Chg)、Tbg、IleまたはLeuからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
R₃がIle、Chg、Cha、Val、またはGluからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Wが以下の式IIの基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化９】

（式中、R₂はカルボキシルで置換されていてもよいC_1-8アルキルまたはC_3-6シクロアルキル；またはベンジル。）
【請求項１２】
R₂がAsp、アミノ酪酸(Abu)またはValの側鎖である、請求項１１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Wが以下の式II'である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化１０】

（式中、好ましくは、XはCHまたはN；および
R_2'はXと結合して以下の式IIIの5-または6-員環を形成するC₃またはC₄アルキレン：
【化１１】

R_2'はいずれの位置でR₁₇によって置換されていてもよく；
XはCHまたはN；nは１または２；および、
R₁₇はOH；SH；NH₂；カルボキシル；R₁₂；OR₁₂、SR₁₂、NHR₁₂またはNR₁₂R_12'である（式中、R₁₂およびR_12'は独立に、
環式C_3-16アルキルまたは非環式C_1-16アルキルまたは環式C_3-16アルケニルまたは非環式C_2-16アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルはNH₂、OH、SH、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；前記アルキルまたはアルケニルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい；または、
R₁₂およびR_12'は独立に、C_1-6アルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよい、C₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであり；前記アリールまたはアラルキルはO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてよく；前記環式アルキル、環式アルケニル、アリールまたはアラルキルは第２の5-、6-、7-員環と融合して環式系または複素環を形成していてもよく、前記第２の環はNH₂、OH、SH、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよく；前記第２の環はO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい。））
【請求項１４】
XがＮであり；R₁₇が環の3-、4-または5-位にある、請求項１３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
R_2'がプロリンの側鎖であり、以下の式IIIに示す立体化学で４位においてR₁₇で置換されている、請求項１４に記載の式Ｉの化合物。
【化１２】

（式中、R₁₇はOR₁₂である（R₁₂はC₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであって、前記第1のアリールまたはアラルキルはC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、C_1-6アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ（低級）アルキルまたは第２のアリールまたはアラルキルで置換されていてもよく；前記第１および第２のアリールまたはアラルキルはO、SおよびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい。））
【請求項１６】
R₁₇がBn、PhCH₂CH₂、PhCH₂CH₂CH₂、O-Bn、o-トリルメトキシ、m-トリルメトキシ、p-トリルメトキシ、1-ナフタレニルメトキシ、2-ナフタレニルメトキシ、(4-tert-ブチル)メトキシ、(3I-Ph)CH₂O、(4Br-Ph)O、(2Br-Ph)O、(3Br-Ph)O、(4I-Ph)O、(3Br-Ph)CH₂O、(3,5-Br₂-Ph)CH₂Oまたは以下の基である、請求項１５に記載の式Ｉの化合物。
【化１３】

【請求項１７】
Qが以下の基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化１４】

（式中、Zは好ましくはCHまたはNであり；
ZがCHである場合は、R₁₃はH；CF₃；CF₂CF₃；CH₂-R₁₄；C(O)NH-R₁₄、NR₁₄R_14'（式中、R₁₄およびR_14'は上で定義した基）であるが、但し、R₁₃はα-アミノ酸またはそのエステルではない；および、
ZがNである場合は、R₁₃はフェニルまたはC_7-16アラルキル、
【化１５】

）
【請求項１８】
ZがNである場合にR₁₃がナフチル、NH-CH(Me)Ph、NH-CH(Et)Phまたは以下の基である、請求項１７に記載の式Iの化合物。
【化１６】

【請求項１９】
Qが以下の式のホスホネート基である請求項１に記載の式Iの化合物。
【化１７】

（式中、R₁₅およびR₁₆は独立に、好ましくはC_6-12アリールオキシ）
【請求項２０】
R₁が、ハロで置換されていてもよいC_1-6アルキルまたはC_1-6アルケニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Bは式R₁₁C(O)-の基であり
（式中R₁₁は、カルボキシル、C_1-6アルカノイルオキシまたはC_1-6アルコキシで置換されていてもよいC_1-6アルキル；カルボキシル、MeOC(O)、EtOC(O)またはBnOC(O)で置換されていてもよいC_3-7シクロアルキル；3-カルボキシプロピオニル(DAD)または4-カルボキシブチリル(DAE)であるか；または、
【化１８】

）；
R₆は、存在する場合には、AspまたはGluの側鎖；
R₅は、存在する場合には、D-Asp、L-Asp、D-Glu、L-GLu、D-Val、L-Val、D-tert-ブチルグリシン(Tbg)およびL-Tbgからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖；
YはHまたはC_1-3アルキル；
R₄は、Val、シクロヘキシルグリシン(Chg)、Tbg、IleまたはLeuからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖；
R₃はIle、Chg、Cha、ValまたはGluからなる群より選ばれるアミノ酸の側鎖；
Wは、
【化１９】

（式中、R₁₇はOR₁₂（式中、
R₁₂はC₆またはC₁₀アリールまたはC_7-16アラルキルであって、前記第１のアリールまたはアラルキルはC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、NH₂、OH、SH、ハロ、C_1-6アルコキシ、カルボキシル、カルボキシ（低級）アルキル、または第２のアリールまたはアラルキルで置換されていてもよく；前記第１および第２のアリールまたはアラルキルはO、S、およびNからなる群より独立に選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有していてもよい））であり；
Qは、
【化２０】

（式中、ZはNであり；R₁₃はフェニル、C_7-16アラルキル、
【化２１】

であり；および、
R₁はハロで置換されていてもよいC_1-6アルキルまたはC_1-6アルケニル）である前記化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の式Ｉの化合物であって、式中、
Bはアセチル、3-カルボキシプロピオニル(DAD)、4-カルボキシプチリル(DAE)、AcOCH₂C(O)、
【化２２】

であり；
R₆は、存在する場合は、Aspの側鎖であるか、またはR₆は存在せず；
R₅は、存在する場合は、D-Gluの側鎖であるか、またはR₅は存在せず；
R₄はChgの側鎖；
R₃はValの側鎖；
Wは、
【化２３】

（式中、R₁₇はBn；PhCH₂CH₂；PhCH₂CH₂CH₂；O-Bn；1-ナフチルオキシ；2-ナフチルオキシ；1-ナフタレニルメトキシ；2-ナフタレニルメトキシ；
【化２４】

）；
Qは、
【化２５】

（式中、R₁₃は、NH-CH(Me)Ph、または、
【化２６】

であり；かつ、
R₁はエチル、プロピル、イソペンチルまたはアリルである。）
である、前記化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または治療的に許容できるその塩若しくはエステルの抗C型肝炎ウイルス効果量を、製薬的に許容できるキャリアー媒体または補助剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１記載の式Ｉの化合物、または治療的に許容できるその塩若しくはエステルの抗C型肝炎ウイルス効果量を含む、C型肝炎ウイルス感染の治療用またはC型カンエンウイルスの複製阻害用医薬組成物。
【請求項２５】
α-、β-およびδ-インターフェロンからなる群より選ばれる免疫調節物質、または、リバビリンおよびアマンタジンからなる群より選ばれる抗ウイルス剤、または、他のHCVプロテアーゼ阻害剤を更に含む、請求項２３に記載の医薬組成物。