JP2010043124A - C型肝炎インヒビタートリペプチド - Google Patents
C型肝炎インヒビタートリペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010043124A JP2010043124A JP2009262835A JP2009262835A JP2010043124A JP 2010043124 A JP2010043124 A JP 2010043124A JP 2009262835 A JP2009262835 A JP 2009262835A JP 2009262835 A JP2009262835 A JP 2009262835A JP 2010043124 A JP2010043124 A JP 2010043124A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amide
- optionally
- amino
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*c1nc(-c2ccccc2)nc2c1cccc2 Chemical compound C*c1nc(-c2ccccc2)nc2c1cccc2 0.000 description 12
- FNVBLFOZXULNTA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(COC(C)=O)NC Chemical compound CC(C)(COC(C)=O)NC FNVBLFOZXULNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLNQXWZJHOQKW-UHFFFAOYSA-N CC(C1NC=CC1)=O Chemical compound CC(C1NC=CC1)=O NDLNQXWZJHOQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N CC(NCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(NCc1ccccc1)=O UZJLYRRDVFWSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1c(C)cccc1C)=O Chemical compound CC(Nc1c(C)cccc1C)=O NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1ccccc1)=O Chemical compound CC(Nc1ccccc1)=O FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1ncc[s]1)=O Chemical compound CC(Nc1ncc[s]1)=O WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N CC(OC1CCCCC1)=O Chemical compound CC(OC1CCCCC1)=O YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNFBDFUGAWXPS-UHFFFAOYSA-N O=C(OC1CCCC1)I Chemical compound O=C(OC1CCCC1)I QGNFBDFUGAWXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZCRXMSNNRCOO-UHFFFAOYSA-N OC(C(CC(C1)OCc2c3ncccc3ccc2)N1C(O)=O)=O Chemical compound OC(C(CC(C1)OCc2c3ncccc3ccc2)N1C(O)=O)=O MVZCRXMSNNRCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
種々の臨床研究が慢性C型肝炎で冒された患者のHCV感染症を有効に治療することができる医薬物質を同定することを目標として行なわれていた。これらの研究はインターフェロン-α、単独及びその他の抗ウイルス薬と組み合わせての使用を伴っていた。このような研究は関係者のかなりの数がこれらの治療に応答しないことを示し、また有利に応答するものの大部分が治療の停止後に再発することが判明した。
HCVはフラビウイルス科のエンベロープ陽性ストランドRNAウイルスである。その一本鎖HCV RNAゲノムは長さ約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一オープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞中で、このポリタンパク質が細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼにより多重部位で開裂されて構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B)の生成が2種のウイルスプロテアーゼにより影響される。未だ不十分に特性決定されている第一のプロテアーゼがNS2-NS3結合部で開裂する。
第二のプロテアーゼがNS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり(それ故、NS3プロテアーゼと称される)、NS3-NS4A開裂部位でシスで、また残りのNS4A-NS4B部位、NS4B-NS5A部位、NS5A-NS5B部位についてトランスで、NS3の下流のその後の開裂の全てを媒介する。NS4Aタンパク質は多重機能に利用でき、NS3プロテアーゼのコファクターとして作用し、おそらくNS3及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助けることが明らかである。NS4AとのNS3タンパク質の複合体形成がプロセシングイベントに必要と考えられ、部位の全てでタンパク質分解効率を増進する。また、NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5BはHCVの複製に関係するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
・米国特許第5,633,388号明細書は複素環置換カルボキサミド及び類似体をHCVに対し活性であると記載している。これらの化合物はウイルスのNS3タンパク質のヘリカーゼ活性に対し誘導されるが、臨床試験が未だ報告されていなかった。
・フェナントレンキノンがin vitroでHCV NS3プロテアーゼに対し活性を有することがChuら(Tet. Lett., (1996), 7229-7232)により報告されていた。この化合物に関する更なる開発は報告されていなかった。
・抗ウイルス研究に関する第9回国際会議(日本、福島、裏磐梯(1996))で発表された論文(Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (abstract 19))はチアゾリジン誘導体がHCVプロテアーゼに対し抑制性であると報告している。
・ベルテックス・ファーマシューティカルズ社のWO 98/17679はセリンプロテアーゼ、特にC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターを開示している。
これらのインヒビターはNS5A/5B天然基質をベースとするペプチド類似体である。幾つかのトリペプチドが開示されているが、これらのペプチド類似体の全てが必須の特徴としてC末端活性化カルボニル官能基を含む。また、これらの類似体はその他のセリンプロテアーゼに対し活性であると報告されており、それ故、HCV NS3プロテアーゼに特異性ではない。
・また、Hoffman LaRocheはHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬として有益なプロテイナーゼインヒビターであるヘキサペプチドを報告していた。これらのペプチドはC末端にアルデヒド又はホウ酸を含む。
・Steinkuhlerら及びIngallinellaらはNS4A-4B生成物抑制について公表していた(Biochemistry (1998), 37, 8899-8905及び8906-8914)。しかしながら、示されたペプチド及びペプチド類似体は本発明のペプチドを含んでいないし、またそれらはその設計をもたらさない。
本発明の一局面の更なる利点はこれらのペプチドがNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、300μMまでの濃度でその他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)、もしくはウシ膵臓キモトリプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えば、ヒト肝臓カテプシンB(Cat B)に対し有意な抑制活性を示さないという事実にある。
本発明の更なる利点はそれが細胞膜に侵入することができ、また良好な薬物速度論プロフィールで細胞培養物中で、またin vivoで活性であり得る低分子量の小さいペプチドを提供することである。
式(I):
式中、
BはH、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル;Het又は(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイル;ヒドロキシ;ヒドロキシアルキル;ハロ;ハロアルキル;ニトロ;シアノ;シアノアルキル;必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ;アミド;又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、又は
Bは式R4-C(O)-のアシル誘導体;式R4-O-C(O)-のカルボキシル;式R4-N(R5)-C(O)-のアミド;式R4-N(R5)-C(S)-のチオアミド;又は式R4-SO2のスルホニルであり、
R4は(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド;又は(低級アルキル)アミド;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、
YはH又はC1-6アルキルであり、
R3はC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)であり、
R2はCH2-R20、NH-R20、O-R20又はS-R20であり、式中、R20は飽和又は不飽和C3-7シクロアルキル又はC4-10(アルキルシクロアルキル)であり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又は
R20はC6もしくはC10アリール又はC7-14アラルキルであり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、或いは
R20はHet又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよい)であり、
R22はC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;スルホニル;(低級アルキル)スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;カルボキシル;アミド;(低級アルキル)アミド;又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいHetであり、
R1はH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニル(これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい)である。
また、これらの医薬上許される塩又はエステルが本発明の範囲に含まれる。
本発明の重要な局面は哺乳類に抗C型肝炎ウイルス有効量の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステル或いは上記組成物を投与することによる哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。
別の重要な局面はウイルスをC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステル或いは上記組成物に暴露することによるC型肝炎ウイルスの複製の抑制方法を含む。
更に別の局面は哺乳類に抗C型肝炎ウイルス有効量の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルの組み合わせを投与することによる哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は付加的な免疫調節薬を含む。付加的な免疫調節薬の例として、α-、β-、及びδ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
定義
本発明に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
(R)又は(S)が置換基、例えば、式Iの化合物のR1の配置を指定するのに使用される場合に言及して、その指定は化合物に関して行なわれ、置換基単独に関して行なわれるのではない。
本明細書に使用される表示“P1、P2及びP3”はペプチド類似体のC末端から始まって、N末端に向かって延びるアミノ酸残基の位置を表す〔即ち、P1はC末端からの位置1を表し、P2はC末端からの第二の位置を表し、以下同様(Berger A.&Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264を参照のこと)〕。
この出願に使用されるα-アミノ酸の略号が表Aに示される。
本明細書に使用される“tert-ブチルグリシン”という用語は式:
アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は相当するα-アミノ酸からそのカルボキシ基のヒドロキシル基及びα-アミノ基の1個の水素を脱離することにより誘導された基を意味する。例えば、用語Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrは夫々L-グルタミン、L-アラニン、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、サルコシン及びL-チロシンの“残基”を表す。
アミノ酸又はアミノ酸残基に関する“側鎖”という用語はα-アミノ酸のα-炭素原子に結合された基を意味する。例えば、グリシンのR-基側鎖は水素であり、アラニンについてそれはメチルであり、バリンについてそれはイソプロピルである。α-アミノ酸の特定のR-基又は側鎖について、生化学に関するA.L. Lehningerの書籍が参考にされる(4章を参照のこと)。
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルキル”又は“(低級)アルキル”という用語は1〜6個の炭素原子を含む非環式の直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“C3-7シクロアルキル”という用語は3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。この用語はまた“スピロ”環式基、例えば、スピロ-シクロプロピル又はスピロ-シクロブチル:
“不飽和シクロアルキル”という用語は、例えば、シクロヘキセニル:
本明細書に使用される“C4-10(アルキルシクロアルキル)”という用語はアルキル基に結合された3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味し、その結合された基は10個までの炭素原子を含む。例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル又はシクロヘプチルエチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C2-10アルケニル”という用語は2〜10個の炭素原子を含み、更に少なくとも1個の二重結合を含む先に定義されたアルキル基を意味する。例えば、アルケニルとして、アリル及びビニルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルカノイル”という用語は1〜6個の炭素原子を含む線状又は分岐1-オキソアルキル基を意味し、ホルミル、アセチル、1-オキソプロピル(プロピオニル)、2-メチル-1-オキソプロピル、1-オキソヘキシル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルコキシ”という用語は、アルキルが6個までの炭素原子を含み、先に定義されたとおりである基-O(C1-6アルキル)を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は普通tert-ブトキシとして知られている。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C3-7シクロアルコキシ”という用語は酸素原子に結合されたC3-7シクロアルキル基、例えば、
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C6又はC10アリール”という用語は6個の炭素原子を含む芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含む芳香族2環式基を意味する。例えば、アリールとして、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C7-16アラルキル”という用語は、アルキルが1〜6個の炭素原子を含み、先に定義されたとおりであるアルキル基に結合された先に定義されたC6又はC10アリールを意味する。C7-16アラルキルとして、例えば、ベンジル、ブチルフェニル、及び1-ナフチルメチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“アミノアラルキル”という用語はC7-16アラルキル基で置換されたアミノ基、例えば、アミノアラルキル:
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(低級アルキル)アミド”という用語はC1-6アルキルで一置換されたアミド、例えば、
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“カルボキシ(低級)アルキル”という用語は先に定義された(低級)アルキル基により結合されたカルボキシル基(COOH)を意味し、例えば、酪酸が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“複素環”又は“Het”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を含む5員、6員、又は7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)複素環からの水素の除去により誘導された1価の基を意味する。更に、本明細書に使用される“Het”は一つ以上の別の環(それは複素環又はあらゆる別の環であってもよい)に縮合された先に定義された複素環を意味する。好適な複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、もしくはインドール、又は下記の複素環:
本明細書に使用される“(低級アルキル)-Het”という用語はアルキルが1〜6個の炭素原子を含み、先に定義されたとおりである直鎖又は分岐アルキル基により結合された先に定義された複素環基を意味する。(低級アルキル)-Hetの例として、
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“医薬上許されるエステル”という用語はその分子のカルボキシル官能基のいずれか、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基:
その他の好適なプロドラッグエステルが本明細書に参考として含まれるDesign of prodrugs, Bundgaard, H.編集Elsevier(1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは通常哺乳類に注射された時にin vivoで加水分解され、式Iの化合物の酸形態に変換される。
特に、エステルはC1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも1個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導された塩を含む。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。また、Na+塩、K+塩、及びCa++塩が本発明の範囲内であることが意図されている(また本明細書に参考として含まれるPharmaceutical salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
Bが以下のとおりである式Iの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
BがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましく、又は
BがHet又は(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましい。
また、Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であることが好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましい。
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であることが好ましい。
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であることが好ましく、またR5がH又はメチルであることが好ましい。
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であることが好ましい。
Bが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC6又はC10アリールであることが更に好ましく、その結果、Bが例えば
また、BがR4-SO2であることが更に好ましく、R4がC6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet(これらの全てが必要によりC1-6アルキル;アミド、(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であることが更に好ましく、その結果、Bが例えば
また、Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;又は
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
(v)Het(これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
また、Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシもしくはアミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
また、Bが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であることが好ましく、かつR5がH又はメチルであり、その結果、Bが例えば
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノであることが好ましく、その結果、Bが例えば
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよい);又は
(v)Het(これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
また、Bが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであることが更に好ましく、R4が(i)C1-10アルキル;又は(ii)C3-7シクロアルキルであることが好ましく、その結果、Bが例えば
Bが式R4-NH-C(O)-のアミドであることが最も好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
Bがtert-ブトキシカルボニル(Boc)又は
YがH又はメチルであることが好ましい。YがHであることが更に好ましい。
R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)であることが好ましく、その結果、Bが例えば
R3がtert-ブチルグリシン(Tbg)、Ile、Val、Chg又は
R3がTbg、Chg又はValの側鎖であることが最も好ましい。
R2がS-R20又はO-R20であることが好ましく、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであることが好ましく、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよい式Iの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;低級チオアルキル;必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル;C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであることが好ましく、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよい。R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;ジ(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;C6もしくはC10アリール、又はHetであることが更に好ましく、前記アリール又はHetは必要によりR22で置換されていてもよい。
R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;スルホニルアルキル;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル又はHetであることが好ましい。R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ;アミド;(低級アルキル)アミド;ハロ;トリフルオロメチル又はHetであることが更に好ましい。R22がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;ハロ;必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド;(低級アルキル)アミド;又はHetであることが最も好ましい。R22がメチル;エチル;イソプロピル;tert-ブチル;メトキシ;クロロ;必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド;(低級アルキル)アミド;又は(低級アルキル)2-チアゾールであることが更に最も好ましい。
また、R2が
R2が1-ナフチルメトキシ;2-ナフチルメトキシ;ベンジルオキシ;1-ナフチルオキシ;2-ナフチルオキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであることが更に好ましい。R2が1-ナフチルメトキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであることが最も好ましく、その結果、R2が例えば
更に、R2が
R21AがC1-6アルキル、例えば、イソプロピル、tert-ブチル又はシクロヘキシル;C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、
必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ;又はC6もしくはC10アリール(その結果、R21Aは、例えば、ジメチルアミノ、Ph-N(Me)-である);未置換C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、例えば、フェニル又は
R21AはC6、C10アリール又はHet(これらの全てが必要により先に定義されたR22で置換されていてもよい)であることが最も好ましく、その結果、R21Aが例えば
更に、R2が
上記したように、式Iの化合物のP1セグメントはシクロブチル環又はシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよい。
R1はH、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル(必要によりハロで置換されていてもよい)であることが好ましい。R1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルであることが更に好ましい。R1がビニルであることが最も好ましい。
R1がHではない場合、P1が式:
それ故、式Iの化合物は炭素1におけるジアステレオマーのラセミ混合物として存在し得るが、炭素2のR1が位置1のカルボニルに対しsynで配向され、基:
順に、ラセミ混合物が個々の光学異性体に分離し得る。
本発明の最も重要な知見は炭素2におけるR1置換基の付加並びにP1セグメントの空間配向に関する。その知見は不斉炭素1の配置に関する。好ましい実施態様はR1がHではなく、炭素1がR配置を有する実施態様である。
それ故、最も好ましい化合物は下記の絶対配置でsyn配向のR1置換基及びカルボニルを有する光学異性体である。
BがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又はHetもしくは(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(v)Hetもしくは(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、又は
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Hetもしくは(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、かつR5がH又はメチルであることが好ましく、又は
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、
YがH又はメチルであり、
R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)であり、
R2がS-R20又はO-R20であり、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであることが好ましく、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;低級チオアルキル;必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル;C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ-又はジ-(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;スルホニルアルキル;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル又はHetであり、又は
R2が
R2が1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ;ベンジルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換もしくは二置換されたキノリノキシであり、
P1セグメントがシクロブチル環又はシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよく、R1がH、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル(必要によりハロで置換されていてもよい)であり、かつ炭素2にあるR1が1位にあるカルボニルに対しsyn配向され、基:
BがC6又はC10アリール(必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり;又はBがHet(必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ハロ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又はBがR4-SO2であり、R4がC6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet(これらの全てが必要によりC1-6アルキル;アミド、(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり;Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい);又は
(v)Het(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はアミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり;かつR5がH又はメチルであり、又はR4が (iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;もしくは
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ又はアミドで置換されていてもよい);又は
(v)Het(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、又は
(i)C1-10アルキル;又は(ii)C3-7シクロアルキルであり、又は
Bが式R4-NH-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい);であり、
YがHであり、
R3がtert-ブチルグリシン(Tbg)、Ile、Val、Chg又は
R2が1-ナフチルメトキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであり、又は
R2が
であり、
P1がシクロプロピル環であり、炭素1がR配置、
R1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルである式Iの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
Bがtert-ブトキシカルボニル(Boc)又は
R3がTbg、Chg又はValの側鎖であり、
R2が
であり、かつP1が
最後に、表1〜10に示された式Iの夫々の化合物が本発明の範囲内に含まれる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に別の抗HCV薬を含んでもよい。抗HCV薬の例として、α-又はβ-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCVプロテアーゼのその他のインヒビターを含んでもよい。
本発明の更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されないHCV生活環におけるその他の標的のインヒビターを更に含んでもよい。
医薬組成物は無菌の注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、トゥイーン80)及び懸濁剤を使用して当業界で知られている技術に従って製剤化されてもよい。
上記製剤及び組成物用のその他の好適なビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences", The science and Practice of Pharmacy, 第19編Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見られる。
このような投与は慢性又は急性の療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約5%〜約95%(w/w)の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20%〜約80%の活性化合物を含むことが好ましい。
当業者が認めるように、上記投薬量よりも少ないか、又は多い投薬量が必要とされるかもしれない。特別な患者についての特定の投薬量及び治療レジメは使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染症の重度及び進行、感染症に対する患者の気質並びに治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。一般に、治療はペプチドの最適投薬量よりも実質的に少ない投薬量で開始される。その後、これらの状況下の最適効果に到達するまで、投薬量が小さい増分により増加される。一般に、化合物は有害な副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
これらの化合物又はそれらの医薬上許される塩が医薬上許される担体と一緒に製剤化される場合、得られる組成物はヒトの如き哺乳類にin vivoで投与されてHCV NS3プロテアーゼを抑制し、又はHCVウイルス感染症を治療もしくは予防し得る。このような治療はまた免疫調節剤、例えば、α-、β-、又はγ-インターフェロン;その他の抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、アマンタジン;HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター;HCV生活環におけるその他の標的(これらはヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されない)のインヒビター;又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない薬剤と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られてもよい。付加的な薬剤が本発明の化合物と組み合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多重投薬形態の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。
好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性を低下するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は免疫調節剤、抗ウイルス薬、HCVプロテアーゼインヒビター、又はHCV生活環におけるその他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、又はメタロプロテアーゼ、もしくはIRESのインヒビターから選ばれた薬剤を前記哺乳類に投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前後、又は同時に哺乳類に投与されてもよい。
本発明に示された化合物はまた実験試薬として使用し得る。本発明の化合物はまた物質のウイルス汚染を処理又は防止するのに使用されてもよく、それ故、このような物質(例えば、血液、組織、手術器具及びガーメント、実験器具及びガーメント、並びに採血装置及び物質)と接触する実験室又は医療の職員又は患者のウイルス感染のリスクを軽減し得る。
本発明に示された化合物はまた研究試薬として使用し得る。本発明の化合物はまた代理細胞をベースとするアッセイ又はin vitroもしくはin vivoのウイルス複製アッセイを正当化するための陽性対照として試用し得る。
方法
本発明の化合物をスキームI(CPGはカルボキシル保護基であり、かつAPGはアミノ保護基である)に示された一般方法に従って合成した。
一般に、ペプチドはN末端残基のα-アミノ基を脱保護し、上記方法を使用して隣の好適にN保護されたアミノ酸をペプチド結合によりカップリングすることにより延長される。この脱保護及びカップリング操作は所望の配列が得られるまで繰り返される。このカップリングはスキームIに示された段階様式で、又はMerrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154(その開示が参考として本明細書に含まれる)に最初に記載された方法に従う固相ペプチド合成により成分アミノ酸を用いて行い得る。
混合炭酸-無水カルボン酸(イソブチルクロロホルメート)方法、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド)方法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)方法、ウッドワード試薬K方法、カルボニルジイミダゾール方法、リン試薬又は酸化-還元方法を使用して行い得る。これらの方法の幾つか(特にカルボジイミド方法)は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより増進し得る。これらのカップリング反応は液相又は固相で行い得る。
更に明らかに、カップリング工程は連結アミノ結合を形成するためのカップリング剤の存在下で一種の反応体の遊離カルボキシルと別の反応体の遊離アミノ基の脱水カップリングを伴う。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学に関する一般書籍、例えば、M. Bodanszky,“Peptide Chemistry",第2改訂版, Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に見られる。好適なカップリング剤の例はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N'-〔(3-ジメチルアミノ)プロピル〕カルボジイミドである。実用的かつ有益なカップリング剤は単独又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の市販の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。更に別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
固相合成アプローチが使用される場合、C末端カルボン酸が不溶性担体(通常ポリスチレン)に結合される。これらの不溶性担体はカルボン酸と反応して延長条件に安定であるが、その後に容易に開裂される結合を形成する基を含む。これらの例はクロロメチル樹脂又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
C末端残基のα-カルボキシル基は通常開裂されてカルボン酸を生じ得るエステル(CPG)として保護される。使用し得る保護基として、1)アルキルエステル、例えば、メチル、トリメチルシリルエチル及びt-ブチル、2)アラルキルエステル、例えば、ベンジル及び置換ベンジル、又は3)温和な塩基処理又は温和な還元手段により開裂し得るエステル、例えば、トリクロロエチルエステル及びフェナシルエステルが挙げられる。
側鎖官能基を有するアミノ酸のいずれかは上記基のいずれかを使用するペプチドの調製中に保護される必要がある。当業者はこれらの側鎖官能基に適した保護基の選択及び使用がアミノ酸及びペプチド中のその他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。このような保護基の選択はその基がα-アミノ基の脱保護及びカップリング中に除去されてはならない点で重要である。
ペプチドの延長が一旦完結されると、保護基の全てが除去される。液相合成が使用される場合、どんな方法が保護基の選択により指定されようとも、保護基が除去される。これらの操作は当業者に公知である。
固相合成が使用される場合、ペプチドは保護基の除去と同時に樹脂から開裂される。Boc保護方法が合成に使用される場合、0℃における添加剤、例えば、ジメチルスルホキシド、アニソール、チオアニソール、又はp-クレゾールを含む無水HFによる処理がペプチドを樹脂から開裂するのに好ましい方法である。ペプチドの開裂はまたトリフルオロメタンスルホン酸/トリフルオロ酢酸混合物の如きその他の酸試薬により行ない得る。Fmoc保護方法が使用される場合、N末端Fmoc基は前記試薬で開裂される。その他の保護基及びペプチドはトリフルオロ酢酸及びアニソール等の如き種々の添加剤の溶液を使用して樹脂から開裂される。
種々のキャッピング基Bが下記の様式で導入される。
1.1)Bがアリール、アラルキルである場合、アリール化アミノ酸を下記の三つの方法の一つにより合成した。
フルオロ-ニトロアリール部分における直接求核置換:
b)Maら(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467)による銅触媒カップリング
c)アニリンによるトリフレートの求核置換
1.2)Bがアミノチアゾール誘導体である場合:
b)チオ尿素誘導体を適当なブロモケトンと反応させて相当するチアゾール誘導体を得る。
1.3)BがR 4 -C(O)-、R 4 -S(O) 2 である場合:
保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントを夫々適当な塩化アシル又は塩化スルホニル(これは市販されており、又はその合成が当業界で公知である)にカップリングする。
1.4)BがR 4 O-C(O)-である場合:
保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントを適当なクロロホルメート(これは市販されており、又はその合成が当業界で公知である)にカップリングする。Boc-誘導体について、(Boc)2Oを使用する。
例えば、
b)クロロホルメートをトリエチルアミンの如き塩基の存在下で所望のNH2-トリペプチドで処理してシクロブチルカルバメートを得る。
1.5)BがR4-N(R5)-C(O)-、又はR4-NH-C(S)-である場合、保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントをSyn Lett. Feb 1995; (2); 142-144に記載されたようにしてホスゲン、続いてアミンで処理する。
2.P2部分の合成
2.1前駆体の合成
A)ハロアリールメタン誘導体の合成
ハロメチル-8-キノリンIIdの調製をK.N. Campbellら, J. Amer. Chem. Soc., (1946), 68, 1844の操作に従って行なった。
B)アリールアルコール誘導体の合成
2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン誘導体IIIcをGiardinaら(J. Med. Chem., (1997), 40, 1794-1807)に従って調製した。
また、その方法は異なる様式で行ない得る。ベンゾイルエチルエステル(IIIa)を酸の存在下で適当なアニリン(IIIb)と縮合し、得られたイミンを260-280℃で加熱することにより環化して相当する2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン(IIIc)を得た。この方法の特別な実施態様が実施例3(化合物3e)に示される。
2.2.P2の合成
A)4-置換プロリン(R2が炭素原子により環に結合されている)(示された立体化学を有する)の合成
B)O-置換-4-(R)-ヒドロキシプロリンの合成
1)R20がアリール、アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetである場合、その方法はE.M. Smithら(J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885)により記載された操作に従って行ない得る。簡単に言えば、市販のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリンを水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの如き塩基で処理し、得られるアルコキシドをハロ-R20(Br-R20、I-R20等)と反応させて所望の化合物を得る。この方法の特別な実施態様が実施例4、5及び7に示される。
2)また、R20がアリール又はHetである場合、化合物がまたミツノブ反応(Mitsunobu (1981), Synthesis, January, 1-28; Ranoら, (1995), Tet. Lett. 36(22), 3779-3792; Krchnakら, (1995), Tet. Lett. 36(5), 62193-6196; Richterら, (1994), Tet. Lett. 35(27), 4705-4706)により調製し得る。簡単に言えば、市販のBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステルをトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で適当なアリールアルコール又はチオールで処理し、得られるエステルを酸に加水分解する。この方法の特別な実施態様が実施例6及び8に示される。
また、スズキ反応(Miyauraら, (1981), Synth. Comm. 11, 513; Satoら, (1989), Chem. Lett., 1405; Watanabeら, (1992), Synlett., 207; Takayukiら, (1993), J. Org. Chem. 58, 2201; Frenetteら, (1994), Tet. Lett. 35(49), 9177-9180; Guilesら, (1996), J. Org. Chem. 61, 5169-5171)がまたアリール置換基を更に官能化するのに使用し得る。
3.P1部分の合成
3.1 2-置換1-アミノシクロプロピルカルボン酸の4種の可能な異性体の合成
その合成をスキームVIに従って行なった。
b)立体障害の少ないエステルの位置選択的加水分解を行なって酸VIeを得る。
c)この酸VIeをクルチウス転位にかけてカルボニル基に対しsynであるR1を有する1-アミノシクロプロピルカルボン酸誘導体VIfのラセミ混合物を得る。この合成の特別な実施態様が実施例9に示される。
d,e)また、酸VIeから適当なハライド(P*Cl)又はアルコール(P*OH)で選択的にエステルを生成して、P*エステルがPエステルの選択的加水分解と適合性であるジエステルVIgを生成する。Pエステルを加水分解して酸VIhを得る。
f)VIhをクルチウス転位にかけてカルボキシル基に対しantiであるR1を有する1-アミノシクロプロピルカルボン酸誘導体VIiのラセミ混合物を得る。この合成の特別な実施態様が実施例14に示される。
誘導体VIIf(R1がビニルであり、カルボキシル基に対しsynである場合)の調製に関する別の合成が以下に記載される。
炭素1における上記鏡像体混合物の全て(VIe及びVIId)の分割を
1)酵素分離(実施例13、17及び20);
2)キラル酸による結晶化(実施例18);又は
3)化学誘導体化(実施例10)
により行なうことができる。
分割後に、絶対立体化学の決定を実施例11に示されるように行なうことができる。
鏡像体分割及び立体化学決定を、C2にある置換基がカルボキシル基に対しantiである炭素1における鏡像体混合物(VIi)について同じ様式で行なうことができる。
3.2 1-アミノシクロブチルカルボン酸の合成
1,1-アミノシクロブタンカルボン酸の合成を“Kavin Douglas; Ramaligam Kondareddiar; Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985), 15(4), 267-72に従って行なう。
3.3 2-置換1-アミノシクロブチルカルボン酸の合成
b)第二工程において、モノアルキル化誘導体IXcのヒドロキシル官能基を脱保護し、好適な親電子官能基X(例えば、化合物IXbについて上記された官能基)に変換する。
c)IXdからシクロブタン誘導体IXeへの環化を塩基(金属の水素化物、アルコキシド)による処理により行ない、続いて鉱酸水溶液を使用して加水分解し、温和な塩基で中和する。この段階で、IXeのsyn異性体及びanti異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができる。
d)必要により、またIXe中の二重結合を通常の条件下で加水分解して相当する飽和誘導体IXfを得てもよい。
更に、本発明は
APG-P3-P2又はAPG-P2からなる群から選ばれたペプチドを式:
のP1中間体とカップリングする工程を含むことを特徴とする式(I)のペプチド類似体(式中、P1は置換アミノシクロプロピルカルボン酸残基である)の調製方法を含む。
更に、本発明は1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製方法を含み、この方法は (適当に保護された)アミノ酸、ペプチド又はペプチド断片を式:
のP1中間体とカップリングする工程を含む。
それ故、本発明は1)プロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製方法を含み、この方法は
(適当に保護された)アミノ酸、ペプチド又はペプチド断片を式:
の中間体とカップリングする工程を含む。
また、本発明は1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製のための式:
のP1中間体の使用を含む。
また、本発明は1)プロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製のための式:
の中間体の使用を含む。
また、本発明は先に定義された式Iの化合物の調製のための式:
のP1中間体の使用を含む。
最後に、本発明はまた1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体又は3)先に定義された式Iのペプチド類似体の合成のための式:
のプロリン類似体の使用を含む。
本発明が下記の非限定実施例により更に詳しく説明される。
温度は℃で示される。特にことわらない限り、溶液%は重量対容積関係を表し、溶液比は容積対容積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録し、化学シフト(δ)をppmで報告する。フラッシュクロマトグラフィーをスチルのフラッシュクロマトグラフィー技術(W.C. Stillら, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従ってシリカゲル(SiO2)を用いて行なった。
実施例に使用した略号として、Bn:ベンジル;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル{Me3COC(O)};BSA:ウシ血清アルブミン;CHAPS:3-〔(3-クロルアミドプロピル)-ジメチルアンモニオ〕-1-プロパンスルホネート;DBU:1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン;CH2Cl2=DCM:塩化メチレン;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート;DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMAP:ジメチルアミノピリジン;DCC:1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド;DME:1,2-ジメトキシエタン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DTT:ジチオスレイトール又はトレオ-1,4-ジメルカプト-2,3-ブタンジオール;DPPA:ジフェニルホスホリルアジド;EDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸;Et:エチル;EtOH:エタノール;EtOAc:酢酸エチル;Et2O:ジエチルエーテル;HATU:〔O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル〕-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;MS:質量分析(MALDI-TOF:マトリックス補助レーザー吐き出しイオン化-飛行時間、FAB:高速原子衝撃);LAH:水素化リチウムアルミニウム;Me:メチル;MeOH:メタノール;MES:(2-{N-モルホリノ}エタン-スルホン酸);NaHMDS:ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NMM:N-メチルモルホリン;NMP:N-メチルピロリジン;Pr:プロピル;Succ:3-カルボキシプロパノイル;PNA:4-ニトロフェニルアミノ又はp-ニトロアニリド;TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TCEP:トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TIS:トリイソプロピルシラン;TLC:薄層クロマトグラフィー;TMSE:トリメチルシリルエチル;トリス/HCl:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩が挙げられる。
P2ビルディングブロック
実施例1
ブロモメチル-8-キノリン(1)の合成
その混合物をEt2Oと10%のNaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してアルコールに相当する黄色の固体(2.31g、2工程で80%)を得た。アルコール(2.3g、11.44ミリモル)をAcOH/HBr(20ml、アルドリッチからの30%溶液)に溶解し、2.5時間にわたって70℃で加熱した。混合物を真空で濃縮、乾燥させ、EtOAc(100ml)と飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、その後に乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して所望の化合物(1)を褐色の固体(2.54g、100%)として得た。
実施例2
2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン(2)の合成
ディーン-スターク装置を使用し、このアミド(250mg、1.53ミリモル)をトルエン(10ml)中で16時間にわたってアニリン(143mg、1.53ミリモル)及びアニリン・HCl (10mg、0.08ミリモル)とともに還流させた。その溶液を濃縮して褐色の油を得、これをポリリン酸(2g)と混合し、135℃で20分間加熱した。その反応混合物を水に注ぎ、5MのNaOHでpH8に調節した。水性懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中3%のMeOHで溶離して、2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン(2)、67mgを得た。収率20%。
1H NMR (DMSO-d6) 8.11 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 3 H), 7.35 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H).
実施例3
4-ヒドロキシ-2-フェニル-7-メトキシキノリン(3)の合成
トルエン(1.0L)中のエチルベンゾイルアセテート(b)(100.0g、0.52モル)、m-アニシジン(a)(128.1g、1.04モル)及び4N HCl/ジオキサン(5.2ml)の溶液をディーン-スターク装置中で6.25時間還流させた。冷却したトルエン溶液を10%HCl 水溶液(2x300ml)、1N NaOH (2x300ml)、H2O (300ml)及び食塩水(150ml)で連続して洗浄した。トルエン相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮してエステルcとアミドdの1.2:1.0混合物(144.6g、45%/38%粗収率)を暗褐色の油として得た。粗油を80分間にわたって280℃に加熱し、その間に生成したEtOHを蒸留した。得られた暗色の固体をCH2Cl2 (200ml)ですり砕いた。その懸濁液を濾過し、得られる固体をCH2Cl2で洗浄してe(22.6g、aから17%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
POCl3 (90ml)中のe(8.31g、33.1ミリモル)の懸濁液を2時間にわたって加熱、還流した(加熱後に透明な溶液が得られた)。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を1N NaOH(発熱性、10N NaOHを添加して高pHを維持した)とEtOAc(500ml)の間に分配した。有機層をH2O (100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して3(8.60g、96%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.28-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。この反応を3回繰り返して常に96-98%の収率を得、これはJ. Med. Chem. 1997, 40, 1794に報告された68%の収率よりかなり高い。
実施例4
Boc-4(R)-(ナフタレン-1-イルメトキシ)プロリン(4)の合成
実施例5
Boc-4(R)-(8-キノリン-メトキシ)プロリン(5)の合成
実施例6
Boc-4(R)-(7-クロロキノリン-4-オキソ)プロリン(6)の調製
水相をNa2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してメチルエステルを白色の固体、498mgとして得た。収率58%。
このメチルエステル(400mg、0.986ミリモル)をメタノール(4ml)中で0℃で3時間にわたって1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml、1.7ミリモル)で加水分解した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、1MのHCl水溶液で中和した。その懸濁液を濃縮、乾燥させ、メタノール(20ml)に吸収させ、塩を濾別し、濾液を濃縮して所望の化合物(6)を白色の固体、387mgとして得た。定量的な収率。
1H NMR (DMSO-d6) (回転異性体の約1:1の混合物) 8.74 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.99 及び 7.98 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.26-5.20 (m, 1 H), 4.10- 4.01 (m, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 2 H), 1.34 及び 1.31 (s, 9H).
実施例7
Boc-4(R)-(2-フェニル-7-メトキシキノリン-4-オキソ)プロリン(7)の合成
カリウムtert-ブトキシド(8.16g、72.7ミリモル)を25℃に保たれたDMSO(83ml)中のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(6.73g、29.1ミリモル)の溶液に15分間にわたって少しずつ添加した。その混合物を25℃で1.5時間撹拌した。クロロ-2-フェニル-7-メトキシキノリン3(8.61g、32.0ミリモル)を反応混合物に15分間にわたって4回に分けて添加した。反応混合物を25℃で19時間撹拌した。得られる懸濁液をH2O(650ml)に注ぎ、混合物をEt2O(3x150ml)で洗浄して過剰のクロロキノリンを除去した(EtOAcが後に更に有効であることがわかった)。水層を1N HCl水溶液(計算して1.5当量が必要とした43.6mlの38ml)でpH 4-5に酸性にした。
沈殿した白色の固体を濾過により回収した。湿った固体を減圧でP2O5で乾燥させてプロリン誘導体7(12.6g、91%は2.3%w/wのDMSOを含む)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) (回転異性体の2:1 混合物) 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.00, 7.98 (2d, J = 9.2, ~9.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.45, 7.43 (2s, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.53-5.59 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (ブロード s, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.36, 1.33 (2s, 9H).
実施例8
Boc-4(R)-(2-フェニル-6-ニトロキノリン-4-オキソ)プロリン(8)の合成
1H NMR(CDCl3) 回転異性体 3:7 9.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8 Hz, 0.3H), 4.61 (t, J = 8 Hz, 0.7H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.49 (s, 2.7H), 1.45 (s, 6.3H).
THF:H2Oの混合物(10.4ml)中のメチルエステル(503mg、1.02ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(85mg、2.05ミリモル)を添加した。MeOH2mlを添加して均一な溶液を得た。白色の沈殿が30分以内に生じた。得られる懸濁液を更に6時間にわたってRTで撹拌した。反応混合物をクエン酸10%の水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させて所望の酸(8)416mg(85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.92-8.87 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.73-5.66 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
P1ビルディングブロック
実施例9
A)(1R,2R)/(1S,2R)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸の混合物の合成
1H NMR (CDCl3) 1.78-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.26-1.64 (m, 3H), 1.02 (t, 3H, J= 7.6 Hz).
b)0℃の乾燥エーテル(100ml)中のカリウムtert-ブトキシド(6.71g、59.79ミリモル、4.4当量)の懸濁液に、H2O(270μL、15.00ミリモル、1.1当量)を添加した。5分後に、エーテル(10ml)中のジエステル9c(3.675g、13.59ミリモル)を懸濁液に添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いで氷と水の混合物に注ぎ、エーテル(3x)で洗浄した。水層を0℃で10%のクエン酸水溶液で酸性にし、AcOEt(3x)で抽出した。合わせた有機層を水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理(Na2SO4、濾過、濃縮)後に、所望の酸9dを淡黄色の油(1.86g、8.68ミリモル、収率64%)として単離した。1H NMR (CDCl3) 2.09-2.01 (m, 1H), 1.98 (dd, J= 3.8, 9.2 Hz, 1H), 1.81- 1.70 (m, 1H), 1.66 (dd, J= 3.0, J= 8.2 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.0 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
d)カルバメート9e(258mg、0.783ミリモル)に、THF中の1.0MのTBAF溶液(940μL、0.94ミリモル、1.2当量)を添加した。4.5時間後に、追加量の1.0MのTBAFを添加した(626μL、0.63ミリモル、0.8当量)。その反応混合物をRTで一夜撹拌し、30分間還流させ、次いでAcOEtで希釈した。その溶液を水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理(MgSO4、濾過及び濃縮)後に、所望のアミン9fを淡黄色の液体として単離した(84mg、0.453ミリモル、収率58%)。
1H NMR (CDCl3) 1.96 (bs, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.14 (dd, J= 4.1, 7.3 Hz, 1H), 1.02 (dd, J= 4.1, 9.2 Hz, 1H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例10
t-ブチル-(1R,2R)/(1S,2R)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボキシレート(実施例9から)の化学分割
実施例11
既知のt-ブチル(1R-アミノ-2R-エチルシクロプロピルカルボキシレートとの相関関係による化合物10a及び10bの絶対立体化学の決定
実施例12
(1R,2R)/(1S,2R)1-Boc-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸(12a)の調製
(1R,2R)/(1S,2R)-1-Boc-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸メチルエステル(12b)の調製
1H NMR (CDCl3) 5.1 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例13
メチル(1R,2R)/(1S,2R)Boc-1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボキシレートの酵素分割
b)酸13aのアリコートをEt2O中でジアゾメタンで処理してメチルエステルを得、続いてキラルカラム〔キラルセル(登録商標)OD-H、2.5%イソプロパノール/ヘキサン、イソクラチック〕を使用するHPLCにより分析して(S,R)異性体の51:1の比を示した。
実施例14
(1R,2S)/(1S,2S)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸の合成
c)CH3CN(25ml)中の9d(1.023g、4.77ミリモル)に、DBU(860μL、5.75ミリモル、1.2当量)及び臭化アリル(620μL、7.16ミリモル、1.5当量)を連続して添加した。
その反応混合物をRTで4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEt2Oで希釈し、10%のクエン酸水溶液(2x)、H2O、飽和NaHCO3水溶液、H2O(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理(MgSO4、濾過及び濃縮)後に、所望のエステル14aを無色の油として単離した(1.106g、3.35ミリモル、収率91%)。MS (FAB) 255 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.96-5.86 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H).
d)乾燥CH2Cl2(5ml)中のエステル14a(1.106g、4.349ミリモル)に、RTでTFA(5ml)を添加した。その反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで濃縮して14b(854mg、4.308ミリモル、収率99%)を得た。MS (FAB) 199 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.99-5.79 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.71-4.62 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例15
エチル-(1R,2S)/(1S,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの合成
b,c,d)15cをEt2O(265ml)に吸収させ、1NのHCl水溶液(106ml)で処理した。RTで3.5時間後に、層を分離し、水層をEt2O(2x)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にした。所望のアミンをEt2O(3x)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した。通常の処理(MgSO4、濾過及び濃縮)後に、残渣をジオキサン中の4N HCl溶液(187ml、748ミリモル)で処理した。濃縮後に、塩酸塩15dを褐色の固体(2.467g、12.87ミリモル、収率34%)として単離した。1H NMR (CDCl3) 9.17 (bs, 3H), 5.75-5.66 (m, 1H), 5.39 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.05 (dd, J= 6.4, 10.2 Hz, 1H), 1.75 (dd, J= 6.4, 8.3 Hz, 1H),1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
実施例16
(1R,2S/1S,2S)-1-Boc-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸エチルエステルの調製
実施例17
エチル(1R,2S)/(1S,2S)1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの酵素分割
キラルカラムを使用するHPLCによる加水分解されなかったエステルの分析は実施例10及び11に記載された化学相関関係に基いて(R,S)立体化学と帰属された所望の化合物17cの43:1の比を示した。
HPLC分析の条件:キラルセル(登録商標)OD-H(4.6mmx25cm)、2.5%のイソプロパノール/ヘキサンの移動相を使用するイソクラチック条件
実施例18
ジベンゾイル-D-酒石酸による結晶化による(1R,2S)/(1S,2S)1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの分割
C (c 1.14 MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) 9.07 (ブロード s, 2H), 5.64 (ddd, J=17.2, 10.4, 8.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, DMSOにより妨害されたピーク, 1H), 1.84 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 156 (MH)+; 鏡像体純度をBoc誘導体のHPLC分析(キラルパックAS(登録商標)カラム、Hex:i-PrOH)により測定したところ、91%eeであった。
実施例19
(1R,2S)/(1S,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(19f)の調製
グリシンエチルエステル塩酸塩19a(1519.2g、10.88モル、1.0当量)をtert-ブチルメチルエーテル(8L)中で懸濁させた。ベンズアルデヒド(1155g、10.88モル、1当量)及び無水硫酸ナトリウム(773g、5.44モル、0.5当量)を添加し、混合物を氷-水浴中で5℃に冷却した。トリエチルアミン(2275ml、16.32モル、1.5当量)を15分間にわたって滴下して添加し(すすぎのためにtert-ブチルメチルエーテル0.5Lを使用する)、混合物を室温で40時間撹拌した。次いでその反応を氷-冷水(5L)の添加により停止し、有機層を分離した。水相をtert-ブチルメチルエーテル(1L)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(400ml)と水(1.6L)の混合物、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮し、残留黄色油を真空で一定重量まで乾燥させた。イミン19bを-20℃で固化する濃厚な黄色油として得た(2001g、収率96%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.30 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 4.40 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
リチウムtert-ブトキシド(4.203g、52.5ミリモル、2.1当量)を乾燥トルエン(60ml)中で懸濁させた。イミン19b(5.020g、26.3ミリモル、1.05当量)及びジブロミド19c(5.348g、25ミリモル、1当量)を乾燥トルエン(30ml)に溶解し、この溶液を30分間にわたって室温でLiOtBuの撹拌溶液に滴下して添加した。完結後、暗赤色の混合物を更に10分間撹拌し、水(50ml)及びtert-ブチルメチルエーテル(TBME、50ml)の添加により反応停止した。水相を分離し、TBME(50ml)でもう一度抽出した。有機相を合わせ、1NのHCl (60ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。有機相を分離し、水(40ml)で抽出した。次いで水相を合わせ、塩(35g)で飽和し、TBME(50ml)を添加した。次いで撹拌混合物を10NのNaOHの慎重な添加によりpH 13-14に塩基性にした。有機層を分離し、水相をTBME(2x50ml)で抽出した。遊離アミン19dを含む有機抽出物を合わせ、ジtertブチルジカーボネート(5.46g、25ミリモル、1当量)を添加した。室温で一夜撹拌した後、TLCは若干の未反応の遊離アミンを示した。追加のジtertブチルジカーボネート(1.09g、5ミリモル、0.2当量)を添加し、混合物を2時間還流させ、その時点で、TLC分析が19dからカルバメート19eへの完結した変換を示した。溶液を室温に冷却し、MgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。溶離剤として10%次いで20%のEtOAc/ヘキサンを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した19eを透明な黄色油として得、これは真空で徐々に固化する(4.014g、収率63%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.77 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (ブロード s, 1H), 5.11 (dd J = 10, 1.5 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 2.13 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 (ブロード m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
エチルエステル19e(10.807g、42.35ミリモル)を乾燥メタノール(50ml)に溶解し、MeOH中のナトリウムメトキシドの溶液(25%w/w、9.7ml、42ミリモル、1当量)を添加した。その混合物を2時間にわたって50℃に加熱し、その時点でTLC分析は完結したエステル交換を示した(20%のEtOAc/ヘキサン中で19e Rf 0.38、19f Rf 0.34)。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン中4NのHClを使用してpH4に酸性にした。沈殿したNaClを濾過(洗浄にtert-ブチルメチルエーテルを使用する)により除去し、揮発物を減圧で除去した。tert-ブチルメチルエーテル(100ml)を残渣に添加し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧で蒸発させ、真空で乾燥させて純粋なメチルエステル19f(10.11g、収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1H), 5.18 (ブロード s, 1H), 5.11 (ddd, J = 10, 1.5, 0.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.14 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.79 (ブロード m, 1H), 1.50 (ブロード m, 1H), 1.46 (s, 9H).
実施例20
(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の酵素分割
ラセミエステル19f(0.200g、0.83ミリモル)をアセトン(3m)に溶解し、水(7ml)を添加した。0.05MのNaOH(1滴)を添加して溶液のpHを約8にし、次いでアルカラーゼ(登録商標)2.4L(ノボ・ノルディスク・バイオケム、水1ml中0.3g)を添加した。その混合物を室温で激しく撹拌し、自動滴定装置を使用して溶液のpHを8に維持した。pH8で撹拌した4日目及び5日目の始めに、追加の酵素溶液を添加した(2x0.3g)。合計5日後に、0.05MのNaOH合計8.3mlを消費した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機相を分離した。食塩水で洗浄した後、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。化合物20a(0.059g、収率30%)を透明な油として得た。1H NMRは化合物19fのそれと同じである。HPLC(キラルセルODH、4.6x250mm、ヘキサン中1%のEtOHでイソクラチック、流量0.8ml/分):(1R,2S)-2 Rt 19.3分(97%);(1S,2R)-2 Rt 17.0分(3%)
化合物20a(39.96g、165.7ミリモル)をジオキサン(25ml)に溶解し、その溶液をジオキサン中の4NのHCl(アルドリッチ、250ml)に撹拌しながら滴下して添加した。45分後に、TLC分析は完結した脱保護を示した。揮発物を減圧で除去し、残渣をMeOH (2x100ml)で2回同時蒸発させた。エーテル(300ml)及びMeOH (10ml)を褐色の油状残渣に添加し、混合物を室温で一夜撹拌して半固体の沈殿を生じた。
追加のMeOH (15ml)を添加し、撹拌を6時間続け、その時点で黄色の固体を濾過により回収した。生成物をエーテル(50ml)中の5%MeOHそしてエーテル(2x50ml)で洗浄し、真空で乾燥させて化合物20bを黄色の固体(22.60g、収率76%)として得た。濾液(洗浄液を含む)を真空で蒸発させて追加の20bを褐色の油(7.82g、収率26%)として得た。両方の画分はHCVプロテアーゼインヒビターの合成に使用するのに十分に純粋であった:〔α〕D 25+38.2°(c1.0、MeOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (ブロード s, 3H), 5.65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (q, DMSO シグナルと重なる, J = 9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H).
実施例21
1-アミノシクロブチルカルボン酸メチルエステルの合成
実施例22
固体担体上で行なわれるカップリング反応に関する一般操作
合成を96ウェルブロックを備えたアドバンスド・ケム・テクからの平行合成装置モデルACT396で行なった。典型的には、通常の固相技術を使用して24種のペプチドを平行に合成した。出発(Fmoc-アミノ)シクロプロパン(必要により置換されていてもよい)カルボン酸-ワング樹脂をDCC/DMAPカップリング方法(Atherton, E; Scheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach; IRL Press: Oxford (1989); pp 131-148)により調製した。
夫々のウェルに出発樹脂(約0.05ミリモル)100mgを装填した。樹脂をNMP(1X)及びDMF(3X)の1.5ml部分で連続して洗浄した。Fmoc保護基を20分間にわたってDMF中のピペリジンの25%v/vの溶液1.5mlによる処理により除去した。樹脂をDMF(4X)、MeOH (3X)及びDMF(3X)の1.5ml部分で洗浄した。DMF中のFmoc-アミノ酸/HOBt水和物の0.5M溶液400μL(0.2ミリモル)、DMF中のDIPEAの1M溶液400μL(0.4ミリモル)及びDMF中のTBTUの0.5M溶液400μL(0.2ミリモル)を使用して、カップリングをDMF(350μL)中で行なった。1時間振とうした後、ウェルを廃液し、樹脂をDMF1.5mlで洗浄し、カップリングを同条件下でもう一度繰り返した。次いで樹脂を上記のように洗浄し、そのサイクルを次のアミノ酸で繰り返した。
1.上記プロトコルを使用するカルボン酸(例えば、酢酸)の形態又は
2.アシル化剤、例えば、酸無水物もしくは酸塩化物として。下記の実施例は無水コハク酸によるキャッピングを説明する:Fmoc脱保護及びその後の洗浄プロトコル後に、DMFを添加し(350μL)、続いて無水コハク酸(0.5M、0.2ミリモル)及びDIPEA(1.0M、0.4ミリモル)の夫々のDMF溶液400μLを添加した。樹脂を2時間撹拌し、再カップリング工程を行なった。合成の終了時に、樹脂をDCM(3x)、MeOH (3x)、DCM(3x)の1.5ml部分で洗浄し、2時間にわたって真空で乾燥させた。樹脂からの開裂及び同時の側鎖脱保護をTFA、H2O、DTT及びTISの混合物(92:5:2.5:2.5:2.5)1.5mlの添加により行なった。2.5時間振とうした後、樹脂を濾過し、DCM1.5mlで洗浄した。濾液を合わせ、真空遠心分離により濃縮した。夫々の化合物をC18カラム(22mmx500mm)を使用して分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含む画分をMALDI-TOF質量分析により同定し、合わせ、凍結乾燥した。
実施例23
溶液中で行なわれるカップリング反応に関する一般操作{また、R. Knorrら, Tetrahedron Letters, (1989), 30, 1927を参照のこと}
反応体、即ち、遊離アミン(1当量)(又はその塩酸塩)及び遊離カルボン酸(1当量)をCH2Cl2、CH3CN又はDMFに溶解した。窒素雰囲気下で、4当量のN-メチルモルホリン及び1.05当量のカップリング剤をその撹拌溶液に添加した。20分後に、1当量の第二反応体、即ち、遊離カルボン酸を添加した(この目的に実用的かつ有効なカップリング試薬は(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(HOBT)又は好ましくは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)もしくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(HATU)である)。反応をTLCにより監視した。反応の完結後に、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解した。その溶液を10%のクエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮した。残渣を精製する場合、それを上記のフラッシュクロマトグラフィーにより行なった。
実施例24
化合物304の合成
b)24b(0.12g、0.25ミリモル)をRTで4N HCl/ジオキサン(30分間)で処理し、その後に真空で濃縮した。得られる塩酸塩(約0.25ミリモル)をMeCN (10ml)中のBoc-Chg-OH・H2O(75mg、0.27ミリモル)、TBTU(87mg、0.27ミリモル)で処理し、最後に0℃でDIPEA(0.15ml、0.87ミリモル)で処理した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、そして食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して24cをオフホワイトの固体(0.2g)として得た。この物質(0.14g)をDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後に24cを白色の固体(35mg、33%)として得た。HPLC (98%); MS (FAB) m/z: 637.3 (MH+); HRMS C35H48N4O7 (MH+) としての計算値637.36011: 実測値637.36250; 1H-NMR (DMSO-d6) は回転異性体集団を示す, 8.91 (2 x d, J = 4.1 及び 4.1 Hz, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.6-7.54 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 及び 5.16 (2 x s, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.44 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 10H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
c)24c(30mg、約0.047ミリモル)に、H2O(1ml)中のMeOH (1ml)、THF(1ml)、及び水酸化リチウム一水和物(12mg、0.29ミリモル)を添加した。その透明溶液を48時間にわたって迅速に撹拌し、その後に真空で濃縮した。粗ペプチドをDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製して化合物304を凍結乾燥後に白色の固体(21mg、72%)として得た。
HPLC (99%); MS (FAB) m/z: (MH+) 623.3; HRMS C34H46N4O7 (MH+) としての計算値623.34448, 実測値: 623.34630, 1HNMR (DMSO-d6) は1:1の回転異性体集団を示す, 8.90 (2 x d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.6-7.53 (m, 2H), 6.88 及び 6.79 (2 x d, J = 8.6 及び 7.9 Hz, 1H), 5.17 及び 5.16 (2 x s, 2H), 4.43-4.35 (bs, 1H), 4.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 10H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.37 and 1.29 (2 x s, 9H), 1.18-1.05 (m, 3H), 1.0-0.94 (m,1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例25
化合物301の合成
MS (FAB) 318.2 MH- 320.2 MH+ 342.2 (M+Na)+
1H NMR ( CDCl3) 7.37-7.28 (m, 5H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.19 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 12 Hz, 1H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.5, 14.5 Hz, 3H).
b)化合物25b(368mg、1.15ミリモル)を前記のように4N HCl/ジオキサン(6ml)で処理した。粗塩酸塩を実施例22に記載されたようにしてCH2Cl2 (6ml)中で化合物4(実施例4から)(470.8mg、1.27ミリモル)にNMM(507μL、4.61ミリモル)及びHATU(TBTUに代えて、525.6mg、1.38ミリモル)とともにカップリングして粗ラセミジペプチドをオレンジ色の油として得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン:Et2O;50:50)により精製して純粋なジペプチド25c(極性の小さい溶離スポット)を白色のフォーム(223mg;理論収率の68%)として得た。
MS 571.4 MH- 573.3 MH+ 595.3 (M+Na)+
1H NMR ( CDCl3), 回転異性体の約1:1 混合物, 8.03 (b d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (b d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (b d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.61 (b s, 0.5H), 7.57-7.40(m, 4H), 7.31-7.21 (m, 5H), 6.48 (b s, 0.5H), 5.22-5.11 (m, 1H), 5.08-4.81 (m, 3H), 4.41-3.74 (m, 3H), 3.49-3.18 (m, 1H), 2.76-1.90 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.23 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.5, 15 Hz, 3H).
c)ジペプチド25c(170.1mg、0.297ミリモル)を前記のように4N HCl/ジオキサン(2ml)で処理した。粗塩酸塩を2.75時間にわたってRTでCH2Cl2 (2ml)中でBoc-Chg-OH (84.1mg、0.327ミリモル)にNMM(130.7μL、1.19ミリモル)及びHATU(TBTUに代えて、135.5mg、0.356ミリモル)とともにカップリングし、次いで前記のように処理して粗トリジペプチド25dを象牙色のフォーム(約211.4mg;100%)として得た。
MS (FAB) 712.5 MH+
d)粗トリペプチド25d(約15.4mg、0.022ミリモル)を無水エタノール(2ml)に溶解し、10%のPd/C触媒及び酢酸アンモニウムの両方の推定量(スパチュラの先端)を添加した。その混合物をRT及び大気圧で水素充填気球のもとに一夜にわたって水素化した。その反応混合物を0.45μmのミレックス(登録商標)フィルターで濾過し、蒸発、乾燥させ、次いでEtOAc及び10%のクエン酸水溶液で希釈し、10%のクエン酸水溶液(1x)、水(1x)そして食塩水(1x)で再度洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発、乾燥させ、凍結乾燥してトリペプチド301を白色の無定形固体(11.0mg;82%)として得た。
MS (FAB) 622.5 MH+ 644.5 (M+Na)+
1H NMR (DMSO), 回転異性体の約1:4 混合物, 8.54 & 8.27 (s, 1H),8.06-7.99 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8Hz, 1H), 4.99 (d, J= 12Hz, 1H), 4.88 (d, J= 12Hz, 1H), 4.46-4.19 (m, 2H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.88-3.67 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.73-1.43 (m, 8H), 1.32-1.07 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.03-0.85 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.5, 15Hz, 3H)
実施例26
化合物306の合成
b,c)粗化合物26c(約0.500ミリモル)をHCl 4N/ジオキサン(4ml)中で30分間撹拌し、濃縮、乾燥させた。固体をCH2Cl2 (10ml)に吸収させ、DIPEA(226mg、1.75ミリモル)を添加し、続いてBoc-Chg-OH一水和物(138mg、0.500ミリモル)及びTBTU(192mg、0.600ミリモル)を添加した。その溶液をRTで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、飽和NaHCO3で2回そして食塩水で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して26dを黄色の油、204mgとして得た。2回のカップリングについて64%。
1H NMR (CDCl3) 8.77-8.74 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.80-5.70 (m, 1 H), 5.35-5.27 (m, 2 H), 5.14-5.07 (m, 2 H), 4.89-4.83 (m, 1 H), 4.39-4.32 (m, 1 H), 4.30-4.24 (m, 1 H), 4.20-4.07 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 1 H), 3.04-2.92 (m, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.62 (m, 7 H), 1.45-1.35 (m, 9 H), 1.27-1.07 (m, 8 H).
d)26d(136mg、0.214ミリモル)をTHF(4ml)及びMeOH (2ml)に溶解した。LiOH水和物(72mg、1.72ミリモル)の水溶液(2ml)を添加し、反応混合物をRTで20時間撹拌した。その溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製して化合物306(極性の小さい異性体)を白色の固体(25mg)として得た。
化合物306:MS(FAB) 607.4 (MH+)
1H NMR (DMSO-d6) 9.16 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.75-5.66 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 18 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.36-2.30 (m, 1 H), 1.98 (dd, J = 18, 9 Hz, 1 H), 1.75-1.56 (m, 8 H), 1.38-1.35 (m, 1 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 1.09 (s, 9 H), 1.12-0.95 (m, 3 H).
実施例27
化合物307の合成
d,e)1,4-ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液3ml中のジペプチド27c(70mg、0.114ミリモル)の溶液をRTで1時間撹拌した(沈殿が10分後に反応液から析出した)。
溶媒を真空で除去した。アセトニトリル1.5mlに希釈したアミン塩酸塩27d(0.114ミリモル)をN-メチルモルホリン65μL(0.591ミリモル)の添加により中和した。
アセトニトリル1.5ml中のBoc ChgOH・H2O(39mg、0.142ミリモル)の溶液をTBTU(46mg、0.143ミリモル)で処理し、次いでアミンの先の溶液に添加した。得られる溶液をRTで撹拌した(2日間)。溶媒を真空で除去した。酢酸エチルで希釈した残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で2回そして食塩水で1回洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。トリペプチド27e86mg(100%)を得た。この粗化合物を更に精製しないで次の反応に使用した。
化合物307:1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 0.2H), 8.64 (s, 0.8H), 8.49 (dd, J = 9.5, 3 Hz, 0.2H), 8.45 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 0.2H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 0.8H), 7.81 (s, 0.2H), 7.78 (s, 0.8H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 0.8H), 6.36 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 5.82-5.67 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8 Hz, 0.2H), 4.55 (dd, J = 10, 7.5 Hz, 0.8H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 0.2H), 2.69-2.62 (m, 0.8H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.17-0.82 (m, 5H), 0.94 (s, 7.2H).
実施例28
化合物311の合成
化合物3101H NMR (DMSO-d6) 8.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.75-5.66 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 5.24-5.19 (m, 1 H), 5.08-5.01 (m, 1 H), 4.57-4.40 (m, 2 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9, 8 Hz, 1 H), 2.59-2.54 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 17, 9 Hz, 1 H), 1.74-1.55 (m, 8 H), 1.37 (s, 1 H), 1.26-1.22 (m, 1 H), 1.14-1.08 (m, 9 H), 1.02-0.91 (m, 3 H).実施例29
化合物302の合成
1H NMR (DMSO-d6) 8.34 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.50 (m, 3 H), 7.45 (dd, J = 17, 8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 55, 12 Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 4.27 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m, 2 H), 3.59-3.54 (m, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 2.02-1.95 (m, 2 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.53-1.44 (m, 2 H), 1.32-1.27 (m, 1 H), 1.21-1.17 (m, 1 H), 0.96-0.85 (m, 10 H), 0.80-0.77 (m, 5 H), 0.62-0.57 (m, 1 H).
実施例30
化合物308の合成
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.77 (s, 0.2H), 8.45 (s, 0.8H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 0.8H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 4H), 7.05-6.59 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 0.8H), 6.26 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 0.2H), 4.38-4.27 (m, 1.8H), 4.09-3.91 (m, 1.8H), 3.74 (dd, J = 12.5, 4 Hz, 0.2H), 2.69-2.60 (m, 0.2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 0.2H), 2.23-2.14 (m, 0.8H), 2.05-1.97 (m, 0.8H), 1.76-1.44 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.29 (s, 7.2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16-0.88 (m, 5H).
実施例31
化合物309の合成
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.75 (s, 0.2H), 8.50 (s, 0.8H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 0.8H) 7.08-7.03 (m, 0.2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.56 (t, J = 7.5 Hz, 0.2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 0.8H), 4.10-3.90 (m, 2.8H), 3.74-3.68 (m, 0.2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.48 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.23 (s, 7.2H), 1.21-0.88 (m, 6H).
実施例32
化合物305の合成
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体 (1:9) 8.68 (s, 0.1H), 8.43 (s, 0.9H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.9H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 0.1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17, 2 Hz, 0.1H), 5.18 (dd, J = 17, 2 Hz, 0.9H), 5.06 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 0.1H), 4.34 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 0.9H), 4.16-4.05 (m, 1.8H), 3.89-3.82 (m, 0.2H), 3.74 (dd, J = 11, 3.5 Hz, 0.9H), 3.53 (dd, J = 12.5, 4 Hz, 0.1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.38 (m, 7H), 1.36 (s, 0.9H), 1.28 (s, 8.1H), 1.25-0.87 (m, 6H).
実施例33
化合物303の合成
1H NMR (DMSO-d6) 8.29 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 3 H), 7.46 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.34 (br. s, 1 H), 4.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.74-3.53 (m, 3 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.74-1.45 (m, 10 H), 1.31-1.13 (m, 4 H), 0.96-0.86 (m, 7 H), 0.79-0.76 (m, 5 H).
実施例34
化合物403の合成
7のメチルエステル誘導体(34a)(170mg、0.355ミリモル)を50%のTHF-メタノール(4ml)及びLiOH水溶液(1M、1ml)中でRTで1時間撹拌した。その溶液を濃縮し(ロータバップ、30℃)、残渣をpH6に酸性にし、溶液を凍結乾燥した。得られる粉末を乾燥DMF(3ml)中でDIEA(0.4ml)の存在下で撹拌し、続いて1,1-アミノシクロブチルカルボン酸メチルエステル塩酸塩(34b)(140mg、0.845ミリモル)及びTBTU(134mg、0.417ミリモル)を連続して添加した。RTで18時間撹拌した後、1:2の酢酸エチル-ヘキサンを使用して混合物をシリカゲル(230-400メッシュ)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色の油(98mg、HPLCによる純度90%)を得た。
b)P1-P2とP3のカップリング
そのメチルエステル(40mg)を最後にRTで3時間撹拌することによりメタノール(4ml)中の1Nの水酸化カリウム(2ml)中でケン化した。その混合物を濃縮し(ロータバップ、30℃)、2Nの塩酸でpH4に酸性にした。220nmで0-50%の水性アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配を使用して、この混合物をC18カラムで分取HPLCにより精製した。画分を溜め、半分の容積に濃縮し、凍結乾燥して403を白色のふわふわした固体(10mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物: NH+ (1H, s, 8.6 ppm), CH (3H, m, 8.2 ppm), Ph (5H, ブロード s, 7.66 & 7.53 ppm), CH (1H, ブロード, 7.22ppm), NH (1H, d, J= 7.6 Hz, 6.71 ppm), CHO (1H, ブロード s, 5.76 ppm), CH (2H, m, 4.58-4.49 ppm), CH (1H, m, 4.04 ppm), CH3O (3H, s, 3.97 ppm), CH (1H, d, 3.86 ppm), CH (7H, 非常にブロード, 1.8-2.6 ppm), Boc 基 (9H, s, 1.25 ppm) 及びt-ブチル基 (9H, s, 0.97 ppm).
MSはm/e675(100%)でM+H+を示した。
HPLCピーク18.9分で98%
実施例35
化合物333(表3)の合成
1H NMR (CDCl3) 9.62 (ブロード s, 1H), 7.17 (dd, J = 7 及び 8.5 Hz, 1H), 6.66 6.62 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9 及び 2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3) 回転異性体 (4:6) 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.33-5.13 (m, 3H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.54 (t, J = 8 Hz, 0.6 H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.04=3.80 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3.6H), 1.37 (s, 5.4H).
1H NMR: (CDCl3) 回転異性体 70:30 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 0.3 H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 0.7 H), 7.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44 (ブロード s, 0.7 H), 7.41 (ブロード s, 0.3 H), 7.24 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.5 Hz, 0.7 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 0.3 H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.04-3.80 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
1H NMR: (CDCl3) 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
1H NMR: (CDCl3) 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.61-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94-2.38 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
CH3CN5ml中のアミンの塩35oをDIEA195μL(1.12ミリモル)で処理する。次いでこの溶液をCH3CN3ml中のBoc-tert-ブチルグリシン(103mg、0.446ミリモル)及びHATU(186mg、0.489ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。CH3CNを真空で蒸発させる。酢酸エチルで希釈した残渣をNaHCO3の飽和溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒の除去後に、粗トリペプチド35p274mgを得る(>100%)。
得られたアミンの塩をCH2Cl2 4mlに溶解し、DIEA(0.746ミリモル)0.13ml、続いてトリホスゲン(0.0876ミリモル)26mgで処理する。3時間のインキュベーション後に、1,2,2-トリメチルプロピルアミン(20mg、0.146ミリモル)を添加する(Moss N., Gauthier J., Ferland J.M., Feb. 1995, Syn Lett. (2), 142-144に記載されたようにして合成した)。氷浴を除去し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。CH2Cl2を真空で蒸発させる。酢酸エチルで希釈した残渣をNaHCO3の飽和溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させて所望の尿素35q60mg(約100%)を得る。
MeOH 2.5mlに溶解した化合物を平衡にしたワットマン・パーチシル10-ODS-3(2.2x50cm)C18逆相カラムに注入する。精製プログラム:20ml/nm、λ220nmで線形勾配、60分で10%A〜60%Aで注入する。A:0.06%TFA/CH3CN;B:0.06%;TFA/H2O。画分を分析HPLCにより分析した。回収した生成物を凍結乾燥して15mgの化合物333をオフホワイトの固体として得た(収率27%)。
1H NMR: (DMSO-d6) 8.88 (s, 0.2H), 8.84 (d, J=4.5 Hz, 0.2H), 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 0. H), 8.56 (s, 0.8H), 8.40-8.13 (m, 1,5H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H), 7.72-7.44 (m, 2.4H), 7.35-7.09 (m, 1.2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 6.15 (d, J = 9Hz, 0.2H), 6.06 (d, J = 9Hz, 0.8H), 5.93 (d, J = 9.5 Hz, 0.24H), 5.86 (d, J = 9Hz, 0.8H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.69-5.44 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.24 (d, J = 9.0Hz, 0.2H), 4.20 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 2.4H), 2.21 (s, 0.6H), 2.02 (q, J 9Hz, 1H), 1.56-1.38 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6Hz, 3H), 0.72 (s, 9H).
MS(FAB) 778.3 (m + H)+, 776.3 (M H)-.
組換えHCV NS3プロテアーゼ型1bのクローニング、発現及び精製
HCV感染患者からの血清を外部の協力(Bernard Willems MD, Hopital St-Luc, Montreal, Canada 及びDr. Donald Murphy, Laboratoire de Sante Publique du Quebec, Ste-Anne de Bellevue, Canada)により得た。HCVゲノムの操作された完全長cDNA鋳型を血清RNAの逆転写-PCR(RT-PCR)により得られたDNA断片からその他の遺伝子型1b株間の相同性に基いて選ばれた特定のプライマーを使用して構築した。完全ゲノム配列の決定から、遺伝子型1bをSimmondsら(J. Clin. Microbiol., (1993), 31, p.1493-1503)の分類に従ってHCV分離株に指定した。非構造領域、NS2-NS4Bのアミノ酸配列はHCV遺伝子型1b(BK、JK及び483分離株)に93%より大きく同一であり、またHCV遺伝子型1a(HCV-1分離株)に88%同一であることが示された。ポリタンパク質前駆体(NS3/NS4A/NS4B/NS5A/NS5B)をコードするDNA断片をPCRにより生成し、真核生物発現ベクターに導入した。一時的トランスフェクション後に、ウェスタンブロット分析を使用してHCV NS3プロテアーゼにより媒介されるポリタンパク質プロセシングを成熟NS3タンパク質の存在により実証した。成熟NS3タンパク質は突然変異S1165A(これはNS3プロテアーゼを不活性化する)を含むポリタンパク質前駆体の発現で観察されず、HCV NS3プロテアーゼの機能性を確かめた。
次いでカラムを1.5ml/分の流量で0.15MのNaClを含む緩衝液Bで洗浄した。2工程洗浄を0.3又は1MのNaClを含む緩衝液Bの存在下で行なった。プロテアーゼを0.3MのNaCl洗浄液中で回収し、緩衝液Bで3倍に希釈し、ハイトラップヘパリンカラムに再度適用し、0.4MのNaClを含む緩衝液Bで溶離した。最後に、NS3プロテアーゼを含む画分を0.3MのNaClを含む緩衝液B中で平衡にされたスーパーデックス75ハイロード16/60カラム(ファーマシア)に適用した。溜めた画分から得られたHCV NS3プロテアーゼの純度をSDS-PAGE、続いてデンシトメトリー分析により95%より高いと判断した。
酵素を-80℃で貯蔵し、使用直前に氷で解凍し、希釈した。
組換えHCV NS3プロテアーゼ/NS4Aコファクターペプチド放射アッセイ
酵素を実施例36に記載されたプロトコルに従ってクローン化し、発現し、調製した。酵素を-80℃で貯蔵し、NS4Aコファクターペプチドを含むアッセイ緩衝液中の使用の直前に氷で解凍し、希釈した。
NS3プロテアーゼ/NS4Aコファクターペプチド放射アッセイに使用される基質、DDIVPC-SMSYTWをその酵素によりシステイン残基とセリン残基の間で開裂する。
配列DDIVPC-SMSYTWはNS5A/NS5B天然開裂部位(P2中のシステイン残基がプロリンに代えて置換されていた)に相当する。ペプチド基質DDIVPC-SMSYTW及びトレーサービオチン-DDIVPC-SMS〔125I-Y〕TWをインヒビターの不在下又は存在下で組換えNS3プロテアーゼ及びNS4AペプチドコファクターKKGSVVIVGRIILSGRK(モル比酵素:コファクター1:100)とともにインキュベートする。アビジン被覆アガロースビーズをアッセイ混合物に添加し、続いて濾過することにより、生成物からの基質の分離を行なう。濾液中に見られるSMS〔125I-Y〕TWの量は基質転化率及び抑制率の計算を可能にする。
トリス及びトリス-HCl(ウルトラピュアー)をギブコ-BRLから入手した。グリセロール(ウルトラピュアー)、MES及びBSAをシグマから購入した。TCEPをピアスから入手し、DMSOをアルドリッチから入手し、またNaOHをアナケミアから入手した。
アッセイ緩衝液:50mMトリスHCl、pH7.5、30%(w/v)グリセロール、1mg/mlのBSA、1mMTCEP(TCEPを水中の1M原液からの使用直前に添加した)
基質:DDIVPCSMSYTW、25μM最終濃度(酸化を避けるために-20℃で貯蔵されたDMSO中の2mM原液から)
トレーサー:還元モノヨウ素標識基質ビオチン-DDIVPC-SMS〔125IY〕TW(約1nM最終濃度)
HCV NS3プロテアーゼ型1b、25nM最終濃度(50mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10%グリセロール、300mM NaCl、5mM DTT、0.01%NP-40中の原液から)
NS4Aコファクターペプチド:KKGSVVIVGRIILSGRK、2.5μM最終濃度(-20℃で貯蔵されたDMSO中の2mM原液から)
アッセイをコスターからの96ウェルポリスチレンプレート中で行なった。夫々のウェルは
アッセイ緩衝液中の20μLの基質/トレーサー;
20%DMSO/アッセイ緩衝液中の10μL±インヒビター;
10μLのNS3プロテアーゼ1b/NS4コファクターペプチド(モル比1:100)
を含んでいた。
また、ブランク(インヒビターなし、かつ酵素なし)及び対照(インヒビターなし)を同アッセイプレートで調製した。
アビジン被覆アガロースビーズ(ピアスから購入した)20μLをミリポアMADP N65濾過プレートに添加した。反応停止されたアッセイ混合物を濾過プレートに移し、穏やかに撹拌して23℃で60分間インキュベートした。
ミリポア・マルチスクリーン・バキューム・マニホルド濾過装置を使用してプレートを濾過し、濾液40μLをウェル当り60μLのシンチレーション液を含む不透明の96ウェルプレートに移した。
1分間で125I-液体プロトコルを使用して、濾液をパッカード・トップカウント装置でカウントした。
抑制率(%)を下記の式を用いて計算した:
100-〔(カウントinh-カウントブランク)/(カウントctl-カウントブランク)x100〕
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50%有効濃度(IC50)をSASソフトウェア(統計ソフトウェアシステム;SASインスティチュート社(Cary, N.C.))の使用により計算した。
完全長NS3-NS4Aヘテロダイマータンパク質アッセイ
HCV遺伝子型1b感染した個体の血清から抽出されたRNA(Dr.Bernard Willems MD, Hopital St-Luc, Montreal, Canadaにより提供された)を使用して、NS2-NS5B-3'非コーディング領域をRT-PCRによりpCR(登録商標)3ベクター(インビトロゲン)にクローン化した。次いでNS3-NS4A DNA領域をPCRによりpFastBacTMHTaバキュロウイルス発現ベクター(ギブコ/BRL)にサブクローン化した。ベクター配列はヘキサヒスチジン標識を含む28残基N末端配列をコードする領域を含む。Bac-to-BacTMバキュロウイルス発現系(ギブコ/BRL)を使用して組換えバキュロウイルスを生成した。106Sf21細胞/mlを27℃で0.1-0.2の感染多重度で組換えバキュロウイルスで感染することにより、完全長成熟NS3及びNS4Aヘテロダイマータンパク質(His-NS3-NS4AFL)を発現した。感染培養物を4℃で遠心分離することにより48-64時間後に回収した。細胞ペレットをプロテアーゼインヒビターのカクテルの存在下で50mM NaPO4、pH7.5、40%グリセロール(w/v)、2mMβ-メルカプトエタノール中で均一にした。次いでHis-NS3-NS4AFLを1.5%NP-40、0.5%トリトンX-100、0.5M NaCl、及びDNase処理で細胞溶解産物から抽出した。超遠心分離後に、可溶性抽出物を4倍に希釈し、ファーマシア・ハイトラップNiキレートカラムに結合した。50〜400mMイミダゾール勾配を使用して、His-NS3-NS4AFLを>90%純粋な形態(SDS-PAGEにより判断して)で溶離した。His-NS3-NS4AFLを50mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10%(w/v)グリセロール、0.5M NaCl、0.25Mイミダゾール、0.1%NP-40中で-80℃で貯蔵した。それを使用直前に氷で解凍し、希釈した。
抑制率(%)を下記の式を用いて計算した:
100-〔(カウントinh-カウントブランク)/(カウントctl-カウントブランク)x100〕
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50%有効濃度(IC50)をSASソフトウェア(統計ソフトウェアシステム;SASインスティチュート社(Cary, N.C.))の使用により計算した。
NS3プロテアーゼ細胞をベースとするアッセイ
このアッセイを2種のDNA構築物:
-以下の順序:NS3-NS4A-NS4B-NS5A-tTAでtTAに融合されたHCV非構造タンパク質を含むポリタンパク質を発現するもの(NS3と称される);
-tTAの制御下でリポータータンパク質、分泌アルカリ性ホスファターゼを発現する別のもの(SEAPと称される)
で同時トランスフェクトされた、ヘパトーマ由来のヒト細胞系であるHuh-7細胞を用いて行なった。
ポリタンパク質は成熟タンパク質が放出されるためにNS3プロテアーゼにより開裂される必要がある。成熟タンパク質の放出後に、ウイルスタンパク質は小胞体の膜で複合体を形成し、一方、tTAは核に移動し、SEAP遺伝子をトランスアクチベートすると考えられる。それ故、NS3タンパク質分解活性の低下は成熟tTAレベルの低下及び同時のSEAP活性の低下をもたらすべきである。
アッセイのプロトコル:CHO-SFMII+10%FCS(ウシ胎児血清)中で増殖されたHuh-7細胞を、FuGeneプロトコル(ベーリンガー・マンハイム)を使用してNS3及びSEAP又はtTA及びSEAPで同時トランスフェクトした。37℃で5時間後に、細胞を洗浄し、トリプシン処理し、試験される濃度範囲の化合物を含む96ウェルプレートに塗布した(80000細胞/ウェルで)。24時間のインキュベーション期間後に、培地のアリコートを取り出し、このアリコートのSEAP活性をホスファ-ライトキット(トロピクス)で測定した。
次いで以下のようにMTTアッセイを使用して、化合物の毒性(TC50)を評価した。
MTT溶液(5mg/ml培地)20μLをウェル当り添加し、37℃で4時間インキュベートした。
培地を除去し、50μlの0.01N HCl+10%トリトンX-100を添加し、RTで少なくとも1時間振とうした後、夫々のウェルのODを595nm波長で読み取った。
TC50をEC50と同じ方法で計算した。
特異性アッセイ
化合物の特異性を種々のセリンプロテアーゼ:ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵臓エラスターゼ及びウシ膵臓α-キモトリプシン及び一種のシステインプロテアーゼ:ヒト肝臓カテプシンBに対し測定した。全ての場合に、夫々の酵素に特異性の比色p-ニトロアニリン(pNA)基質を使用する96ウェルプレートフォーマットプロトコルを使用した。夫々のアッセイは30℃で1時間の酵素-インヒビタープレインキュベーション、続いて基質の添加及びUVサーモマックス(登録商標)ミクロプレートリーダーで測定して約30%の転化率までの加水分解を含んでいた。基質濃度をKMと比較してできるだけ低く保って基質競合を減少した。化合物濃度はそれらの効力に応じて300μMから0.06μMまで変化した。
・50mMトリス-HCl pH8、0.5M Na2SO4、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3%DMSO、0.01%トゥイーン-20;とともに
・〔100μM Succ-AAPF-pNA及び250pMα-キモトリプシン〕、〔133μM Succ-AAA-pNA及び8nMブタエラスターゼ〕、〔133μMSucc-AAV-pNA及び8nM白血球エラスターゼ〕;又は
・〔100mM NaHPO4 pH6、0.1mM EDTA、3%DMSO、1mM TCEP、0.01%トゥイーン-20、30μM Z-FR-pNA及び5nMカテプシンB(原酵素を使用前に20mM TCEPを含む緩衝液中で活性化した)〕
代表例をブタ膵臓エラスターゼについて以下に要約する:
バイオメク液体ハンドラー(ベックマン)を使用して、ポリスチレン平底96ウェルプレートに下記の物質を添加した:
・40μLのアッセイ緩衝液(50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA);
・20μLの酵素溶液(50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02%トゥイーン-20、40nMブタ膵臓エラスターゼ);及び
・20μLのインヒビター溶液(50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02%トゥイーン-20、1.5mM-0.3μMインヒビター、15%v/vDMSO)。
インヒビター溶液の連続2倍希釈を50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02%トゥイーン-20、15%DMSOを使用して液体ハンドラーにより別々のプレートについて行なった。全てのその他のアッセイを同様の様式で行なった。
抑制率(%)を下記の式を用いて計算した:
〔1-((UVinh-UVブランク)/(UVctl-UVブランク))〕x100
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50%有効濃度(IC50)をSASソフトウェア(統計ソフトウェアシステム;SASインスティチュート社(Cary, N.C.))の使用により計算した。
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。本発明の化合物を実施例37及び38のアッセイの一方又は両方でアッセイし、50μM以下(A);5μM以下(B)又は0.5μM以下(C)のIC50で活性であることがわかった。
細胞中の活性及び特異性
また、本発明の代表的な化合物を実施例39の代理細胞をベースとするアッセイ、及び実施例40の一種又は数種のアッセイで試験した。例えば、表6からの化合物601は実施例37のアッセイで50nM及び実施例38のアッセイで30nMのIC50を有することがわかった。実施例39のアッセイにより測定したEC50は8.2μMである。実施例40の特異性アッセイにおいて、同化合物は下記の活性を有することがわかった:HLE>75μM;PPE>75μM;α-Chym.>75μM;Cat.B>75μM。これらの結果は化合物のこのファミリーがNS3プロテアーゼに対し高度に特異性であり、このファミリーの少なくとも或る種の員が代理細胞をベースとするアッセイで活性であることを示す。
下記の略号を本表中に使用する。
MS:質量分析データ;Ac:アセチル;Bn:ベンジル;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル;cHex:シクロヘキシル;Chg:シクロヘキシルグリシン(2-アミノ-2-シクロヘキシル-酢酸);iPr:イソプロピル;O-Bn:ベンジルオキシ;Ph:フェニル;t-Bu:tert-ブチル;Tbg:tert-ブチルグリシン;1-又は2-Np:1-又は2-ナフチル;1-又は2-NpCH2O:1-又は2-ナフチルメトキシ。
Claims (87)
- 式(I)
〔式中、
BはH、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル;Het又は(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイル;ヒドロキシ;ヒドロキシアルキル;ハロ;ハロアルキル;ニトロ;シアノ;シアノアルキル;必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ;アミド;又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、又は
Bは式R4-C(O)-のアシル誘導体;式R4-O-C(O)-のカルボキシル;式R4-N(R5)-C(O)-のアミド;式R4-N(R5)-C(S)-のチオアミド;又は式R4-SO2のスルホニルであり、
式中、
R4は(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド;又は(低級アルキル)アミド;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、
R5はH又はC1-6アルキルであり、但し、R4がアミド又はチオアミドである場合、R4が(ii)シクロアルコキシではないことを条件とし、
YはH又はC1-6アルキルであり、
R3はC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)であり、
R2はCH2-R20、NH-R20、O-R20又はS-R20であり、式中、R20は飽和又は不飽和C3-7シクロアルキル又はC4-10(アルキルシクロアルキル)であり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又は
R20はC6もしくはC10アリール又はC7-14アラルキルであり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、或いは
R20はHet又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよい)であり、
夫々のR21は独立にC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;低級チオアルキル;スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-14アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;必要によりC1-6アルキル、C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換されていてもよいアミド;カルボキシル;カルボキシ(低級アルキル);C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22はC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;スルホニル;(低級アルキル)スルホニル;NO2;OH;SH;ハロ;ハロアルキル;カルボキシル;アミド;(低級アルキル)アミド;又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいHetであり、
R1はH;C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニル(これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい)である〕 - BがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
BがHet又は(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - BがR4-SO2であり、R4がC1-6アルキル;アミド;(低級アルキル)アミド;C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet(これらの全てが必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。
- Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
式中、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、
R4が(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、
R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、かつR5がH又はメチルである請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - Bが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC6又はC10アリールである請求の範囲第2項記載の式Iの化合物。
- Bが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ハロ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいHetである請求の範囲第2項記載の式Iの化合物。
- Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
式中、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;又は
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい);又は
(v)Het(これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい)である請求の範囲第4項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシもしくはアミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)である請求の範囲第5項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、
R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよい);又は
(v)Het(これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、かつR5がHである請求の範囲第6項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が(i)C1-10アルキル;又は(ii)C3-7シクロアルキルである請求の範囲第7項記載の式Iの化合物。
- Bが式R4-NH-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)である請求の範囲第12項記載の式Iの化合物。 - YがH又はメチルである請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。
- YがHである請求の範囲第16項記載の式Iの化合物。
- R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。
- R3がTbg、Chg又はValの側鎖である請求の範囲第19項記載の式Iの化合物。
- R2がS-R20又はO-R20であり、式中、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;低級チオアルキル;必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-14アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル;C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;スルホニルアルキル;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル又はHetである請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。 - R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;ジ(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;C6もしくはC10アリール、又はHetであり、前記アリール又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ;アミド;(低級アルキル)アミド;ハロ;トリフルオロメチル又はHetである請求の範囲第21項記載の式Iの化合物。
- R22がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;ハロ;必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド;(低級アルキル)アミド;又はHetである請求の範囲第22項記載の式Iの化合物。
- R22がメチル;エチル;イソプロピル;tert-ブチル;メトキシ;クロロ;必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;アミド、(低級アルキル)アミド;又は(低級アルキル)2-チアゾールである請求の範囲第23項記載の式Iの化合物。
- R2が1-ナフチルメトキシ;2-ナフチルメトキシ;ベンジルオキシ;1-ナフチルオキシ;2-ナフチルオキシ;又は未置換、請求の範囲第21項に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシである請求の範囲第21項記載の式Iの化合物。
- R2が1-ナフチルメトキシ;又は未置換、請求の範囲第26項に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシである請求の範囲第26項記載の式Iの化合物。
- R2が
である請求の範囲第26項記載の式Iの化合物。 - R21AがC6、C10アリール又はHetであり、これらの全てが必要により請求の範囲第30項に定義されたR22で置換されていてもよい請求の範囲第29項記載の式Iの化合物。
- R21BがC1-6アルコキシ、又はジ(低級アルキル)アミノである請求の範囲第32項又は第33項記載の式Iの化合物。
- R21Bがメトキシである請求の範囲第32項又は第33項記載の式Iの化合物。
- P1がシクロブチル又はシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよく、R1はH、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル(これらの全てが必要によりハロで置換されていてもよい)である請求の範囲第1項記載の式Iの化合物。
- P1がシクロプロピルであり、かつR1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルである請求の範囲第36項記載の式Iの化合物。
- R1がビニルである請求の範囲第37項記載の式Iの化合物。
- R1がエチルであり、それ故、位置1及び2にある不斉炭素原子がR,R配置を有する請求の範囲第42項記載の式Iの化合物。
- R1がビニルであり、それ故、位置1及び2にある不斉炭素原子がR,S配置を有する請求の範囲第42項記載の式Iの化合物。
- BがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又はHetもしくは(低級アルキル)-Het(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
BがR4-SO2であり、R4がアミド;(低級アルキル)アミド;C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet(これらの全てが必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよい)であることが好ましく、又は
Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(v)Hetもしくは(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は (v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Hetもしくは(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり、かつR5がH又はメチルであり、又は
Bが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、
YがH又はメチルであり、
R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい)であり、
R2がS-R20又はO-R20であり、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであることが好ましく、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21がC1-6アルキル;C1-6アルコキシ;低級チオアルキル;必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は(低級アルキル)-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル;C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22がC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルコキシ;アミノ;モノ-又はジ-(低級アルキル)アミノ;(低級アルキル)アミド;スルホニルアルキル;NO2;OH;ハロ;トリフルオロメチル;カルボキシル又はHetであり、又は
R2が
R2が1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ;ベンジルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換もしくは二置換されたキノリノキシであり、かつ
P1セグメントがシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよく、R1がC1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル(必要によりハロで置換されていてもよい)であり、かつ炭素2にあるR1が1位にあるカルボニルに対しsyn配向され、基:
- BがC6又はC10アリール(必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり;又はBがHet(必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ハロ、アミド、(低級アルキル)アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
BがR4-SO2であり、R4がC6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet(これらの全てが必要によりC1-6アルキル;アミド、(低級アルキル)アミドで置換されていてもよい)であり;Bが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシ置換されていてもよいC1-10アルキル;もしくは
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニルで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい);又は
(v)Het(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はアミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);又は
(v)Het又は(低級アルキル)-Het(両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい)であり;かつR5がH又はメチルであり、又はR4が (iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ;もしくは
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ又はアミドで置換されていてもよい);又は
(v)Het(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、又は
Bが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が
(i)C1-10アルキル;又は(ii)C3-7シクロアルキルであり、又は
YがHであり、
R3がtert-ブチルグリシン(Tbg)、Ile、Val、Chg又は
R2が1-ナフチルメトキシ;又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであり、又は
R2が
であり、
P1がシクロプロピル環であり、炭素1がR配置、
R1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルである請求の範囲第45項記載の式Iの化合物。 - Bが式R4-NH-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル;
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル(これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミド、(低級アルキル)アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい);
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル(必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい)であり、
R3がTbg、Chg又はValの側鎖であり、
R2が
であり、かつP1が
- 請求の範囲第48項記載の化合物#111。
- 請求の範囲第49項記載の化合物#203。
- 化合物#:307、314、317、319、321、324、325、326、327、329、331、332、333、及び334からなる群から選ばれた請求の範囲第52項記載の化合物。
- 化合物#:403、405、及び406からなる群から選ばれた請求の範囲第54項記載の化合物。
- 化合物#:501、509、及び510からなる群から選ばれた請求の範囲第56項記載の化合物。
- 化合物#:601、602、603、604、605、606、607、610、611、612、615、616、617、620、621、622、625、626、627、628、629、及び630からなる群から選ばれた請求の範囲第58項記載の化合物。
- 化合物#:701、702、703、704、705、706、707、708、709、及び711〜737からなる群から選ばれた請求の範囲第60項記載の化合物。
- 化合物#:801〜825、827〜858、及び860〜873からなる群から選ばれた請求の範囲第62項記載の化合物。
- 医薬上許される担体媒体又は補助剤と混合して、抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 哺乳類に抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルを投与することによる哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療方法。
- 哺乳類に抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第67項記載の組成物を投与することによる哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療方法。
- ウイルスをC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルに暴露することによるC型肝炎ウイルスの複製の抑制方法。
- 哺乳類に別の抗HCV剤と抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルの組み合わせを投与することによる哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療方法。
- 前記の別の抗HCV剤がα-又はβ-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンからなる群から選ばれる請求の範囲第70項記載の方法。
- 前記の別のHCV剤がヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又はIRESから選ばれた、HCV生活環におけるその他の標的のインヒビターを含む請求の範囲第70項記載の方法。
- 前記カルボキシル保護基(CPG)がアルキルエステル、アラルキルエステル、及び温和な塩基処理又は温和な還元手段により開裂し得るエステルからなる群から選ばれる請求の範囲第73項、第74項又は第75項記載の方法。
- 前記アミノ保護基(APG)がアシル基、芳香族カルバメート基、脂肪族カルバメート基、環状アルキルカルバメート基、アルキル基、トリアルキルシリル、及びチオール含有基からなる群から選ばれる請求の範囲第73項、第74項又は第75項記載の方法。
- (1R,2S)/(1S,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸メチルエステルの混合物をエステラーゼで処理して相当する(1R,2S)鏡像体を得る工程を含むことを特徴とする前記混合物からの鏡像体の分割方法。
- 前記エステラーゼがアルカラーゼ(登録商標)である請求の範囲第82項記載の方法。
- 1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は3)式Iのペプチド類似体の合成のための式:
のプロリン類似体の使用。 - 哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療用の組成物の調製のための抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルの使用。
- C型肝炎ウイルスの複製を抑制するための組成物の調製のためのC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルの使用。
- 哺乳類のC型肝炎ウイルス感染症の治療用の組成物の調製のための抗C型肝炎ウイルス有効量の請求の範囲第1項記載の式Iの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルと、インターフェロンの組み合わせの使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9593198P | 1998-08-10 | 1998-08-10 | |
US60/095,931 | 1998-08-10 | ||
US13238699P | 1999-05-04 | 1999-05-04 | |
US60/132,386 | 1999-05-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000564993A Division JP4485685B2 (ja) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | C型肝炎インヒビタートリペプチド |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010043124A true JP2010043124A (ja) | 2010-02-25 |
JP2010043124A5 JP2010043124A5 (ja) | 2010-04-08 |
JP5021711B2 JP5021711B2 (ja) | 2012-09-12 |
Family
ID=26790767
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000564993A Expired - Lifetime JP4485685B2 (ja) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | C型肝炎インヒビタートリペプチド |
JP2009262835A Expired - Lifetime JP5021711B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-11-18 | C型肝炎インヒビタートリペプチド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000564993A Expired - Lifetime JP4485685B2 (ja) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | C型肝炎インヒビタートリペプチド |
Country Status (43)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012176715A1 (ja) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 |
Families Citing this family (422)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
KR100834991B1 (ko) * | 1999-06-25 | 2008-06-05 | 백광산업 주식회사 | 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자 |
DE60137207D1 (de) | 2000-04-05 | 2009-02-12 | Schering Corp | Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen |
SK14952002A3 (sk) | 2000-04-19 | 2003-03-04 | Schering Corporation | Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
AU2001259511A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Smith Kline Beecham Corporation | Novel anti-infectives |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
PL206255B1 (pl) | 2000-07-21 | 2010-07-30 | Dendreon Corporationdendreon Corporation | Inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby C, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitora do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z HCV oraz zastosowanie do wytwarzania kompozycji do stosowania w kombinowanej terapii |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
BR0112666A (pt) | 2000-07-21 | 2003-06-10 | Schering Corp | Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
JP3889708B2 (ja) * | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎トリペプチド阻害剤 |
US6911428B2 (en) | 2000-12-12 | 2005-06-28 | Schering Corporation | Diaryl peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
CN100402549C (zh) | 2001-07-11 | 2008-07-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 桥连二环的丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
WO2003024747A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Front grill impact-absorbing structure for a vehicle |
US7241796B2 (en) | 2001-10-24 | 2007-07-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20050009873A1 (en) * | 2001-11-02 | 2005-01-13 | Gianpaolo Bravi | Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
CA2473070C (en) | 2002-01-23 | 2009-10-13 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2369970A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
NZ561851A (en) | 2002-04-11 | 2009-05-31 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease |
WO2004043339A2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
AU2003299519A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP1506000B9 (en) * | 2002-05-20 | 2011-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
KR100457857B1 (ko) * | 2002-05-23 | 2004-11-18 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
EP2799442A1 (en) | 2002-06-28 | 2014-11-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
AU2003261434A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication |
EP1408031A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-14 | 3 D Gene Pharma | Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection |
MXPA05004435A (es) * | 2002-10-24 | 2005-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 1-acil-pirrolidina para el tratamiento de infecciones virales. |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
JP4550824B2 (ja) * | 2003-03-05 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎抑制化合物 |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
KR100960802B1 (ko) * | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
JP4231524B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2009-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状化合物の製造方法 |
ES2386161T3 (es) * | 2003-04-16 | 2012-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima |
US6846836B2 (en) | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
EP2143727B1 (en) * | 2003-04-18 | 2015-01-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
MXPA05012545A (es) * | 2003-05-21 | 2006-02-08 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c. |
ES2586668T3 (es) | 2003-05-30 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
WO2004113365A2 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors |
US7273851B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US7125845B2 (en) | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
AU2004258750A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C |
WO2005021584A2 (en) | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Schering Corporation | Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
PE20050374A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-05-30 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
MXPA06003141A (es) * | 2003-09-22 | 2006-06-05 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c. |
JP4525982B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2010-08-18 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスのns3セリンプロテアーゼの大環状インヒビター |
KR20120010278A (ko) | 2003-10-10 | 2012-02-02 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의 억제제 |
PL1680137T3 (pl) | 2003-10-14 | 2013-04-30 | F Hoffmann La Roche Ltd | Makrocykliczny kwas karboksylowy i związek acylosulfonamidowy jako inhibitor replikacji HCV |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CA2551074A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants |
US8187874B2 (en) | 2003-10-27 | 2012-05-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
US20050119318A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP2007532479A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-11-15 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
DE602004019973D1 (de) * | 2003-12-08 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten |
ATE464286T1 (de) | 2003-12-15 | 2010-04-15 | Japan Tobacco Inc | Cyclopropanderivate und ihre pharmazeutische verwendung |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
SE0400199D0 (sv) * | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Medivir Ab | HCV Protease inhbitors |
ES2336009T3 (es) * | 2004-01-30 | 2010-04-07 | Medivir Ab | Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc. |
WO2005077969A2 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
KR20120091276A (ko) | 2004-02-20 | 2012-08-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이러스 폴리머라제 억제제 |
US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
ATE428714T1 (de) | 2004-02-24 | 2009-05-15 | Japan Tobacco Inc | Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor |
US7816326B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
KR20060124725A (ko) | 2004-02-27 | 2006-12-05 | 쉐링 코포레이션 | C형 간염 바이러스 ns3 프로테아제의 억제제 |
EP1939213B1 (en) | 2004-02-27 | 2010-08-25 | Schering Corporation | Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
CA2557301A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Schering Corporation | Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
CA2557247A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
WO2005087730A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
KR101316137B1 (ko) | 2004-02-27 | 2013-10-10 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | C형 간염 바이러스 ns3 세린 프로테아제의 억제제로서의황 화합물 |
ES2532433T3 (es) * | 2004-03-12 | 2015-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica |
AU2005224092A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis C viral infections |
WO2005095403A2 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
WO2005107742A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Yale University | Novel antiviral helioxanthin analogs |
CN1984922A (zh) | 2004-05-20 | 2007-06-20 | 先灵公司 | 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代脯氨酸 |
US7514557B2 (en) * | 2004-05-25 | 2009-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing acyclic HCV protease inhibitors |
WO2005123087A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
WO2006000085A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
AP2461A (en) | 2004-07-16 | 2012-09-14 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
JP4914355B2 (ja) * | 2004-07-20 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1789074A4 (en) * | 2004-08-09 | 2009-08-12 | Alios Biopharma Inc | PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
CN101068828A (zh) | 2004-08-27 | 2007-11-07 | 先灵公司 | 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物 |
MX2007003085A (es) * | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
WO2006030892A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 複素環化合物の製造方法 |
SG155967A1 (en) | 2004-10-01 | 2009-10-29 | Vertex Pharma | Hcv ns3-ns4a protease inhibition |
US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
US7323447B2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR101514953B1 (ko) | 2005-03-08 | 2015-04-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 매크로사이클릭 화합물의 제조방법 |
CA2606195C (en) | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
ES2415742T3 (es) | 2005-05-13 | 2013-07-26 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus |
PL1891089T3 (pl) | 2005-06-02 | 2015-05-29 | Merck Sharp & Dohme | Inhibitory proteazy HCV w połączeniu z pokarmem |
US20060276404A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
AU2006252553B2 (en) * | 2005-06-02 | 2012-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant |
CN101242842A (zh) | 2005-06-17 | 2008-08-13 | 诺瓦提斯公司 | Sanglifehrin在hcv中的用途 |
ZA200711069B (en) * | 2005-06-30 | 2009-03-25 | Virobay Inc | HCV inhibitors |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2007009227A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
TWI387603B (zh) * | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 |
EP2305696A3 (en) * | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
DK1912997T3 (da) | 2005-07-29 | 2012-01-02 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus |
WO2007014924A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus |
DK1919898T3 (da) | 2005-07-29 | 2011-05-02 | Tibotec Pharm Ltd | Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus |
PE20070343A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
CN101273028B (zh) | 2005-07-29 | 2013-08-21 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
PL1919904T3 (pl) | 2005-07-29 | 2014-06-30 | Janssen R&D Ireland | Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C |
MY144895A (en) * | 2005-07-29 | 2011-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
AU2006275605B2 (en) * | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
CA2617679A1 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Steve Lyons | Inhibitors of serine proteases |
JP2009513564A (ja) | 2005-08-09 | 2009-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Rna依存性rnaウイルス感染の治療用のリボヌクレオシド環状アセタール誘導体 |
CA2618682C (en) | 2005-08-12 | 2011-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
NZ566049A (en) * | 2005-08-19 | 2011-07-29 | Vertex Pharma | Processes and intermediates |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
ATE510846T1 (de) | 2005-09-09 | 2011-06-15 | Boehringer Ingelheim Int | Cyclisierendes metatheseverfahren zur herstellung von makrocyclischen peptiden |
KR20080056295A (ko) | 2005-10-11 | 2008-06-20 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2392588A3 (en) | 2005-11-11 | 2012-03-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
WO2007081517A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7763731B2 (en) * | 2005-12-21 | 2010-07-27 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
ATE541844T1 (de) * | 2005-12-21 | 2012-02-15 | Abbott Lab | Antivirale verbindungen |
EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
AU2007217355B2 (en) | 2006-02-27 | 2012-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO2007103550A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aminothiazole derivatives with anti-hcv activity |
MX2008011868A (es) | 2006-03-16 | 2008-12-15 | Vertex Pharma | Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c. |
NZ571826A (en) | 2006-04-11 | 2012-01-12 | Novartis Ag | HCV/HIV inhibitors and their uses |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
JP2009538327A (ja) | 2006-05-23 | 2009-11-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物 |
US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US20080187516A1 (en) * | 2006-06-06 | 2008-08-07 | Ying Sun | Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors |
US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US7728148B2 (en) * | 2006-06-06 | 2010-06-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
UY30437A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US20090035267A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Moore Joel D | Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors |
US7635683B2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7605126B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
US20080038225A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Ying Sun | Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2008022006A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors |
US20090098085A1 (en) * | 2006-08-11 | 2009-04-16 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
US7687459B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7582605B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
MX2009000882A (es) | 2006-08-17 | 2009-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de la polimerasa virica. |
WO2008063727A2 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
CA2667165A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8138164B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
AU2007309488B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2008057208A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057209A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
TW200827364A (en) * | 2006-11-02 | 2008-07-01 | Taigen Biotechnology Co Ltd | HCV protease inhibitors |
US7772180B2 (en) * | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA201101492A1 (ru) | 2006-11-15 | 2012-09-28 | Вирокем Фарма Инк. | Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
MX2009005219A (es) | 2006-11-17 | 2009-05-27 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c. |
CA2673111A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Schering Corporation | Ph sensitive matrix formulation |
WO2008133753A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US8101595B2 (en) * | 2006-12-20 | 2012-01-24 | Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA | Antiviral indoles |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2008074035A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-06-19 | Abbott Laboratories | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
WO2008095058A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Taigen Biotechnology Co. Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8575208B2 (en) | 2007-02-27 | 2013-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
ES2379905T3 (es) | 2007-02-27 | 2012-05-04 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
AU2008219622A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of liver diseases using specified matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors |
US20100074867A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-03-25 | Schering Corporation Patent Department, K-6-1; 1990 | P1-nonepimerizable ketoamide inhibitors of hcv ns3 protease |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8377872B2 (en) | 2007-04-26 | 2013-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US20080317712A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-12-25 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US7910587B2 (en) * | 2007-04-26 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20080267917A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Deqiang Niu | N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2008134398A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors |
US20090155209A1 (en) * | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
ATE548044T1 (de) | 2007-05-04 | 2012-03-15 | Vertex Pharma | Kombinationstherapie zur behandlung von hiv- infektionen |
AU2008249745B2 (en) * | 2007-05-09 | 2012-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials |
AP2009005057A0 (en) | 2007-05-10 | 2009-12-31 | Array Biopharma Inc | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
AR067442A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-10-14 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales |
US8513186B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-08-20 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
AU2008277440A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
JP5433573B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
EP2188274A4 (en) | 2007-08-03 | 2011-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE HEMMER |
NZ583699A (en) | 2007-08-30 | 2012-04-27 | Vertex Pharma | Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
WO2009055335A2 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
JP2011503201A (ja) | 2007-11-14 | 2011-01-27 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状テトラゾリルc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
WO2009070692A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US8030307B2 (en) * | 2007-11-29 | 2011-10-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease |
EP2224942A4 (en) * | 2007-12-05 | 2012-01-25 | Enanta Pharm Inc | FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS |
WO2009076166A2 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl hcv serine protease inhibitors |
US8193346B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US8273709B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors |
US8476257B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-07-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
US8101567B2 (en) * | 2008-01-24 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors |
CA2713005A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors |
WO2009099596A2 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
EP2237793A4 (en) * | 2008-02-07 | 2013-07-31 | Virobay Inc | INHIBITORS OF CATHEPSIN B |
US8591878B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
EP2268619A4 (en) * | 2008-03-20 | 2012-04-04 | Enanta Pharm Inc | FLUORINATED MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
AU2009249443A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2009241445A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2009134987A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
WO2009148923A1 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
KR20110065440A (ko) | 2008-07-02 | 2011-06-15 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물 |
EP2310095B1 (en) * | 2008-07-22 | 2012-08-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors |
EP2307372B1 (en) | 2008-07-23 | 2012-04-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic antiviral compounds |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
KR101653550B1 (ko) | 2008-09-16 | 2016-09-02 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 강력한 hcv 억제제인 2-티아졸릴-4-퀴놀리닐-옥시 유도체의 결정 형태 |
WO2010033443A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
CA2736472A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP3025727A1 (en) | 2008-10-02 | 2016-06-01 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating liver disease |
EA201170441A1 (ru) * | 2008-10-15 | 2012-05-30 | Интермьюн, Инк. | Терапевтические противовирусные пептиды |
RU2011121511A (ru) | 2008-10-30 | 2012-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероциклические антивирусные производные арилпиридона |
NZ592383A (en) * | 2008-11-21 | 2012-11-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
JP5762971B2 (ja) | 2008-12-03 | 2015-08-12 | プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Hcvns5aの阻害剤 |
KR20110098779A (ko) | 2008-12-03 | 2011-09-01 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Hcv ns5a의 억제제 |
US20100272674A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20110114582A (ko) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
AR074758A1 (es) | 2008-12-22 | 2011-02-09 | Gilead Sciences Inc | Compuestos macrociclicos antivirales |
KR20110094352A (ko) | 2008-12-22 | 2011-08-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 |
MX2011006891A (es) | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
SG172848A1 (en) | 2009-01-07 | 2011-08-29 | Scynexis Inc | Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
EP2403860B1 (en) | 2009-03-04 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors |
JP2012519661A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス性複素環化合物 |
US8975247B2 (en) | 2009-03-18 | 2015-03-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
JP5735482B2 (ja) | 2009-03-27 | 2015-06-17 | プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 縮合環のc型肝炎阻害剤 |
WO2010118009A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Ptc Therapeutics, Inc. | Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations |
EP2417134B1 (en) | 2009-04-08 | 2017-05-17 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
KR20120011880A (ko) | 2009-04-25 | 2012-02-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스성 화합물 |
MX2011012155A (es) | 2009-05-13 | 2012-02-28 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c. |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI428332B (zh) | 2009-06-09 | 2014-03-01 | Hoffmann La Roche | 雜環抗病毒化合物 |
EP2445875A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic antiviral compound |
US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2011003063A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Enzymes and methods for resolving amino vinyl cyclopropane carboxylic acid derivatives |
MY154683A (en) | 2009-07-07 | 2015-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor |
US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
EP2465845A4 (en) | 2009-08-10 | 2013-01-09 | Sumitomo Chemical Co | PROCESS FOR PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 1-AMINO-2-VINYLCYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID ESTER |
US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
US8389560B2 (en) * | 2009-09-15 | 2013-03-05 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | HCV protease inhibitors |
EA201290128A1 (ru) * | 2009-09-28 | 2013-01-30 | Интермьюн, Инк. | Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с |
WO2011049908A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
NZ598465A (en) | 2009-10-30 | 2013-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
WO2011068715A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
CN102822175A (zh) | 2009-12-18 | 2012-12-12 | 埃迪尼克斯医药公司 | 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂 |
JP2013515746A (ja) | 2009-12-24 | 2013-05-09 | ヴァーテックス ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | フラビウイルス感染症の治療又は予防のための類似体 |
US20110178107A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8653025B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-02-18 | AB Pharma Ltd. | Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
EP2550262A1 (en) | 2010-03-24 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201141857A (en) | 2010-03-24 | 2011-12-01 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2011119853A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP2013522377A (ja) | 2010-03-24 | 2013-06-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
MX2012011222A (es) | 2010-04-01 | 2013-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales. |
EP2575866A4 (en) | 2010-05-24 | 2013-10-16 | Presidio Pharmaceuticals Inc | HCV NS5A INHIBITORS |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
EP2582717A2 (en) | 2010-06-15 | 2013-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b polymerase mutants |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
EP2585447A2 (en) | 2010-06-28 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
CN103153978A (zh) | 2010-08-17 | 2013-06-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物和方法 |
WO2012040167A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
AU2011310761A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating HCV infection |
MX2013003945A (es) | 2010-10-08 | 2013-06-05 | Novartis Ag | Formulaciones de vitamina e como inhibidoras de sulfamida ns3. |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
JP5906253B2 (ja) * | 2010-12-16 | 2016-04-20 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ウイルス性化合物 |
WO2012092411A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
CN103534256B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-10 | 益安药业 | 大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
AR085352A1 (es) | 2011-02-10 | 2013-09-25 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN102807607B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-10-23 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
WO2013016491A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene compounds |
DE102012016127A1 (de) | 2011-08-31 | 2013-02-28 | Daniel Elias | Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels |
WO2013039855A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CN103917541B (zh) | 2011-10-10 | 2016-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
AU2013201532B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-02 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CH707029B1 (de) | 2011-10-21 | 2015-03-13 | Abbvie Inc | Verfahren zur Behandlung von HCV, umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin, aber nicht Interferon. |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
WO2013086133A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
CA2855574A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of hcv ns5a |
KR101687084B1 (ko) | 2011-12-20 | 2016-12-15 | 리보사이언스 엘엘씨 | Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체 |
MX350809B (es) | 2011-12-20 | 2017-09-20 | Riboscience Llc | Derivados nucleósidos con sustitución 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicación del arn del vhc. |
CN104244926A (zh) | 2012-01-12 | 2014-12-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
US20130217644A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate] |
US9090559B2 (en) | 2012-02-24 | 2015-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013142157A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
JP2015512900A (ja) | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
GEP201706723B (en) | 2012-10-08 | 2017-08-25 | Idenix Pharmaceuticals Llk | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
JP6154474B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014070974A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
CN103804208B (zh) * | 2012-11-14 | 2016-06-08 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种丙肝药物中间体的制备方法 |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
CA2892589A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral triazole derivatives |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
CN105008350B (zh) | 2013-03-05 | 2018-05-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
CN105408317A (zh) * | 2013-03-14 | 2016-03-16 | 艾其林医药公司 | 用于生产Sovaprevir的方法 |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
US9249176B2 (en) | 2013-05-16 | 2016-02-02 | Riboscience Llc | 4′-azido, 3′-deoxy-3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
AU2014265293B2 (en) | 2013-05-16 | 2019-07-18 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2015042375A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
WO2015066370A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US9717797B2 (en) | 2013-12-05 | 2017-08-01 | International Business Machines Corporation | Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery |
US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
EP3114122A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
WO2015134780A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
CN111194217B (zh) | 2017-09-21 | 2024-01-12 | 里伯赛恩斯有限责任公司 | 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物 |
KR20210098504A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04248993A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-09-04 | F Hoffmann La Roche Ag | 光学的に純粋な(S)−α−〔(ターシヤリー−ブチルスルホニル)メチル〕ヒドロ桂皮酸の製造方法 |
WO1997023641A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05155827A (ja) * | 1991-12-09 | 1993-06-22 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | cis−2−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
IT1272179B (it) | 1994-02-23 | 1997-06-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv. |
CN1141591A (zh) * | 1994-02-23 | 1997-01-29 | 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 | 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法 |
US5500208A (en) | 1994-06-07 | 1996-03-19 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions comprising a novel tripeptide |
GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
IT1277914B1 (it) * | 1995-08-22 | 1997-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e |
DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 2003-12-24 | Degussa | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
PL194025B1 (pl) | 1996-10-18 | 2007-04-30 | Vertex Pharma | Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych |
CA2291778A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
ATE291032T1 (de) | 1997-08-11 | 2005-04-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor peptide |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
DE19835120C1 (de) * | 1998-08-04 | 1999-10-21 | Westfalia Separator Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6277830B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
JP4550824B2 (ja) * | 2003-03-05 | 2010-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎抑制化合物 |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
-
1999
- 1999-08-05 US US09/368,866 patent/US6323180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 BR BRPI9913646A patent/BRPI9913646B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 TR TR2001/00432T patent/TR200100432T2/xx unknown
- 1999-08-09 ME MEP-2008-585A patent/ME00381B/me unknown
- 1999-08-09 PT PT99938084T patent/PT1105413E/pt unknown
- 1999-08-09 PH PH11999002002A patent/PH11999002002B1/en unknown
- 1999-08-09 EA EA200100228A patent/EA003906B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 IL IL14101299A patent/IL141012A0/xx unknown
- 1999-08-09 WO PCT/CA1999/000736 patent/WO2000009543A2/en active Application Filing
- 1999-08-09 DK DK08169026.5T patent/DK2028186T3/da active
- 1999-08-09 ES ES08169026T patent/ES2405930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 DE DE69940817T patent/DE69940817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 RS YU20090459A patent/RS53562B1/sr unknown
- 1999-08-09 JP JP2000564993A patent/JP4485685B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 HU HU1300080A patent/HU230701B1/hu unknown
- 1999-08-09 SI SI9931033T patent/SI1105413T1/sl unknown
- 1999-08-09 SK SK50026-2009A patent/SK288068B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 CZ CZ20010516A patent/CZ301268B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 CZ CZ20090004A patent/CZ302766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 DK DK99938084T patent/DK1105413T3/da active
- 1999-08-09 CA CA2338946A patent/CA2338946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EP EP08169026A patent/EP2028186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PE PE1999000800A patent/PE20000949A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 KR KR1020067010736A patent/KR100672229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 IN IN127MUN2001 patent/IN211493B/en unknown
- 1999-08-09 CN CNB998105503A patent/CN100339389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CN CN2007101407405A patent/CN101143892B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 ES ES99938084T patent/ES2326707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EP EP99938084A patent/EP1105413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 NZ NZ510396A patent/NZ510396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 KR KR1020017001786A patent/KR100631439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 ID IDW20010316A patent/ID27839A/id unknown
- 1999-08-09 TR TR2002/00129T patent/TR200200129T2/xx unknown
- 1999-08-09 MY MYPI99003397A patent/MY127538A/en unknown
- 1999-08-09 HU HU0105144A patent/HU229262B1/hu unknown
- 1999-08-09 CA CA2445938A patent/CA2445938C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PT PT81690265T patent/PT2028186E/pt unknown
- 1999-08-09 TW TW088113586A patent/TWI250165B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AU AU52731/99A patent/AU769738B2/en not_active Expired
- 1999-08-09 SK SK206-2001A patent/SK286994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 EE EEP200100081A patent/EE05517B1/xx unknown
- 1999-08-09 SI SI9931071T patent/SI2028186T1/sl unknown
- 1999-08-09 RS YUP-94/01A patent/RS50798B/sr unknown
- 1999-08-09 PL PL346626A patent/PL204850B1/pl unknown
- 1999-08-09 RS RSP-2009/0459A patent/RS20090459A/sr unknown
- 1999-08-09 BR BRPI9917805-2B1A patent/BR9917805B1/pt active IP Right Grant
- 1999-08-09 AT AT99938084T patent/ATE430158T1/de active
- 1999-08-10 CO CO99050714A patent/CO5261542A1/es active IP Right Grant
- 1999-08-10 AR ARP990103977A patent/AR020880A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-08 UA UA2001031603A patent/UA75026C2/uk unknown
- 1999-09-28 SA SA99200617A patent/SA99200617B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-12 US US09/660,030 patent/US6268207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 US US09/675,398 patent/US6329379B1/en not_active Ceased
- 2000-11-01 US US09/703,751 patent/US6329417B1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-22 IL IL141012A patent/IL141012A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 ZA ZA200100971A patent/ZA200100971B/en unknown
- 2001-02-07 MX MXPA06004222 patent/MX257413B/es unknown
- 2001-02-07 IN IN127MU2001 patent/IN2001MU00127A/en unknown
- 2001-02-07 MX MXPA01001423 patent/MX261584B/es active IP Right Grant
- 2001-02-08 HR HR20010102A patent/HRP20010102B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 BG BG105232A patent/BG65738B1/bg unknown
- 2001-02-09 NO NO20010683A patent/NO328952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 US US09/827,976 patent/US6420380B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 US US09/849,057 patent/US6410531B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-25 HK HK02101407.3A patent/HK1040085B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 US US10/091,293 patent/US6534523B1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-30 US US11/241,899 patent/USRE40525E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-11 IN IN706MU2007 patent/IN2007MU00706A/en unknown
-
2008
- 2008-03-05 US US12/042,627 patent/USRE41894E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-12 US US12/118,926 patent/USRE41356E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-13 US US12/119,609 patent/USRE42164E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-08-12 HK HK08108883.5A patent/HK1113164A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-12-05 AR ARP080105301A patent/AR069583A2/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-15 IL IL196545A patent/IL196545A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-23 CY CY20091100795T patent/CY1109291T1/el unknown
- 2009-11-18 JP JP2009262835A patent/JP5021711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-27 AR ARP090104583A patent/AR073428A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-05 NO NO20100004A patent/NO336663B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-18 CY CY20131100317T patent/CY1113935T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04248993A (ja) * | 1990-09-12 | 1992-09-04 | F Hoffmann La Roche Ag | 光学的に純粋な(S)−α−〔(ターシヤリー−ブチルスルホニル)メチル〕ヒドロ桂皮酸の製造方法 |
WO1997023641A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012176715A1 (ja) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5021711B2 (ja) | C型肝炎インヒビタートリペプチド | |
JP4435982B2 (ja) | C型肝炎インヒビターペプチド | |
CA2370396A1 (en) | Hepatitis c inhibitor tri-peptides | |
US20060258868A1 (en) | Hepatitis c inhibitor peptide analogs | |
MXPA01001422A (en) | Hepatitis c inhibitor peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120321 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120326 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120607 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120614 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5021711 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |