UA75026C2 - Tripeptide inhibitors of hepatitis c virus, a method for producing thereof and a pharmaceutical composition - Google Patents

Tripeptide inhibitors of hepatitis c virus, a method for producing thereof and a pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA75026C2
UA75026C2 UA2001031603A UA2001031603A UA75026C2 UA 75026 C2 UA75026 C2 UA 75026C2 UA 2001031603 A UA2001031603 A UA 2001031603A UA 2001031603 A UA2001031603 A UA 2001031603A UA 75026 C2 UA75026 C2 UA 75026C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
optionally substituted
tert
butyl
formula
Prior art date
Application number
UA2001031603A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Byoringer Inhelheim Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byoringer Inhelheim Canada Ltd filed Critical Byoringer Inhelheim Canada Ltd
Publication of UA75026C2 publication Critical patent/UA75026C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, способів їхнього синтезу, композицій і способів лікування інфекції, 2 викликаної вірусом гепатиту С (НСМ). Зокрема даний винахід стосується нових пептидних аналогів, фармацевтичних композицій, що містять такі аналоги, і, способів застосування цих аналогів для лікування
НеМ-інфекції. Даний винахід також стосується способів і проміжних продуктів синтезу цих пептидних аналогів.
Вірус гепатиту С (НСУМ) є основним збудником гепатиту, який не стосується гепатитів А і В, виникаючи після переливання крові й уражаючи людей у всьому світі. Було встановлено, що понад 150 мільйонів людей у світі 70 заражено таким вірусом. Високий відсоток носіїв стає хронічно інфікованими, а в багатьох пацієнтів це призводить до хронічного захворювання печінки, так званого хронічного гепатиту С. У свою чергу, ця група хворих має високий ризик захворювання на таку серйозну хворобу печінки, як цироз печінки, печінково-клітинний рак і остання стадія хвороби печінки, що призводить до смерті.
Механізм, за допомогою якого відбувається збереження вірусу НСМ в організмі і забезпечується високий 12 коефіцієнт захворюваності на хронічну хворобу печінки, поки недостатньо вивчений. Не відомо, яким чином НСМ взаємодіє з імунною системою хазяїна і переборює її дію. Крім того, дотепер ще не виявлено роль клітинних і гуморальних імунних відповідей у захисті від НСМ-інфекції і при захворюванні на гепатит. Існують дані про те, що імуноглобуліни можуть застосовуватися для профілактики пов'язаного з переливанням крові вірусного гепатиту, проте Центр із контролю захворюваності в даний час не рекомендує лікування з використанням імуноглобулінів для цієї мети. Відсутність ефективної захисної імунної відповіді утруднює розроблення вакцини чи адекватних профілактичних заходів після експозиції, і тому найближчим часом надії в основному покладаються на антивірусні засоби.
Щоб виявити фармацевтичні агенти, що мають ефективність щодо лікування НСМ-інфекції у пацієнтів, які страждають на хронічний гепатит С, було проведено різні клінічні випробування. У цих випробуваннях с застосовували інтерферон-альфа індивідуально чи в поєднанні з іншими антивірусними агентами. Ці (9 випробування показали, що в основної більшості учасників експерименту не виявлено реакції на такі схеми лікування, а з тих учасників, що виявилися чутливими до лікування, у більшої частини після закінчення лікування спостерігали рецидив.
Таким чином, у даний час терапія з використанням інтерферону (ІЕМ) залишається єдиним доступним ее, методом лікування пацієнтів, що хворіють на хронічний гепатит С, із доведеною в клінічних умовах с ефективністю. Однак тривалість дії такого лікування недовготривала, а лікування інтерфероном викликає, крім того, серйозні побічні дії (тобто ретинопатію, тиреоїдит, гострий панкреатит, депресію), що знижує якість о життя пацієнтів, які підлягають лікуванню. У даний час інтерферон у поєднанні з рибавірином запропоновано для ою лікування пацієнтів, не чутливих тільки до ІЕМ. Однак побічні дії, викликані ІЕМ, не зменшуються при такій 3о сукупній терапії. в
Таким чином, існує потреба розробити ефективні антивірусні агенти для лікування НСУ-інфекції, які не мали б вад дотеперішніх методів лікування на основі фармацевтичних засобів.
НОМ являє собою, укладений в оболонку позитивний ланцюг РНК-го вірусу родини Ріамімігідае. Геном НСМ, « представлений одноланцюговою РНК, складається з 9500 нуклеотидів і має одну відкриту рамку зчитування З (ВРО), яка кодує один великий поліпротеїн, що складається приблизно з 3000 амінокислот. У заражених клітинах с цей поліпротеїн розщеплюється в багатьох сайтах клітинними і вірусними протеазами з утворенням структурних
Із» і неструктурних (М5) протеїнів. У випадку НСМ під дією двох вірусних протеаз утворюються зрілі неструктурні протеїни (М52, М5З3, М54А, М54АВ, МЗБА і М55В). Перша з них, яка поки ще недостатньо охарактеризована, розщеплює зв'язок М52-М53, а друга являє собою серинпротеазу, що міститься в М-кінцевій ділянці ММЗ (далі 49 позначена як М5З-протеаза), і виступає посередником усіх наступних розщеплень, що відбуваються по ходу і транскрипції щодо М53, як у цис-орієнтації в сайті розщеплення МЗ3-МЗ4А, так і в трансоріентації в інших 4! сайтах М54А-М5З4В, МЗ4В-М55А, МЗБ5А-М5З5В. Протеїн МЗА4А, імовірно, має множинні функції, дійови як кофактор для М5ЗЗ-протеази і можливо сприяючи локалізації на мембрані М5З3 та інших вірусних репліказ. Утворення о комплексу протеїну МЗЗ з М5А4А, імовірно, потрібне для процесування, підсилення протеолітичної ефективності в ка 20 усіх сайтах. Протеїн М53 також має нуклеозидтрифосфатазну активність і РНК-геліказну активність. М55В являє собою РНК-залежну РНК-полімеразу, що бере участь у реплікації НСМ. щи Загальна стратегія розроблення антивірусних агентів полягає в інактивації кодованих вірусом ферментів, важливих для реплікації вірусу. У зв'язку з цим у заявці М/О 97/06804 описано (-)-енантіомер нуклеозидного аналога цитозин-1,3-оксатіолану (також відомий як ЗТС), активний щодо НСМ. Хоча в проведених раніше 29 клінічних випробуваннях для цієї сполуки виявлено активність щодо ВІЛ і НВМ, поки немає клінічного
ГФ) підтвердження його активності щодо НСМУ і не виявлено механізму його дії щодо цього вірусу.
Значні зусилля, здійснені для виявлення сполук, що інгібують М5З3-протеазу чи РНК-геліказу НСУ, привели до о таких результатів.
У патенті 5 5633388 описано заміщені гетероциклом карбоксаміди та їхні аналоги, які мають активність 60 щодо НСУМ. Об'єктом впливу цих сполук є геліказна активність протеїну М5З вірусу, однак поки немає даних про їхні клінічні випробування.
У Спи та ін. (Теї. Гей. (1996), 7229-7232) описано фенантренхінон, що має активність щодо М5З-протеази
НОМ іп мігго. Ніяких додаткових даних про цю сполуку не опубліковано.
У науковій доповіді, представленій на Дев'ятій міжнародній конференції з антивірусних досліджень (Міпій бо |пегпайопа! Сопієгепсе оп Апіїмігаї Кевеагсп, Огабрапоаї, ЕикКузпіта, Уарап (1996) (Апіїмігаї Кезеагси,
(1996), 30, 1, А23 (теза 19)), повідомлялося про тріазолідинові похідні, що мають інгібувальну активність щодо НСМ-протеази.
У деяких дослідженнях описані сполуки, що мають інгібувальну дію щодо інших серинпротеаз, таких, як людська еластаза лейкоцитів. Одна група таких сполук описана в УУО 95/33764 |Ноеснзі Магіоп Коиззеї!, 1995).
Описані в даній заявці пептиди являють собою морфолінілкарбонілбензоїлпептидні аналоги, що структурно відрізняються від пептидів за даним винаходом.
У МО 98/17679 |на ім'я Мепех РВагтасеціїсаіє Іпс.| описані інгібітори серинпротеази, зокрема
МЗ-протеази вірусу гепатиту С Ці інгібітори являють собою пептидні аналоги, основою яких є природний 70 субстрат МЗ5БА/5В. Хоча деякі з цих трипептидів відомі, характерною рисою всіх зазначених пептидних аналогів є те, що вони містять С-кінцеву активовану карбонільну функцію. Для цих аналогів також відомо, що вони активні щодо іншої серинпротеази, і, таким чином, вони не є специфічними для М5З-протеази НСУ.
У повідомленнях, опублікованих фірмою Нойтанп І аКоспе, також містяться відомості про гексапептиди, що є інгібіторами протеїнази, як про антивірусні агенти для лікування НСУ-інфекції. Ці пептиди містять альдегід чи боронову кислоту на С-кінці.
У Зіеіпкийіег та ін. і Іпдайпейа ота ін. опубліковано дані про продукт інгібування М54А-48
ІВіоспетівігу (1998), 37, 8899-8905 і 8906-8914). Однак описані в цих публікаціях пептиди чи пептидні аналоги не включають пептидів за даним винаходом і не можуть привести до їх створення.
Одна з переваг даного винаходу полягає в тому, що в ньому запропоновано трипептиди, що мають інгібувальну активність щодо МЗЗ-протеази вірусу гепатиту С
Ще одна перевага даного винаходу полягає в тому, що ці пептиди специфічно інгібують М5З-протеазу і не виявляють помітної інгібувальної активності в концентрації до ЗООМмкМ щодо інших серинпротеаз, таких, як еластаза лейкоцитів людини (НІЕ), еластаза панкреатичної залози свині (РРЕ) і бичачий хімотрепсин панкреатичної залози, або цистеїнпротеаз, таких, як катепсин В печінки людини (Саї В). сч
Крім цього, ще однією перевагою даного винаходу є те, що в ньому пропонуються невеликі пептиди з низькою молекулярною масою, що мають здатність проникати через клітинні мембрани і можуть виявляти і) активність у культурі клітин та іп мімо і відрізняються хорошим фармакокінетичним профілем.
У винаході пропонуються сполуки формули (І), у тому числі його рацемати, діастереоізомери й оптичні ізомери Ге я сч
Й я о о -НК ШТ я Шк : пе Я ю
В. о 2 Й І - Й І Е : Є Я м ди Ме са са ЗМО м ни їх шо 0 ДН Пекін ї и
І Я з « 40 . Й | в й ЕЙ сь Й Те зн - с й зх Пн, ;» Н я свв: : Я
Й
-і де
В позначає Н, Сбо- чи Сурарил, С7-С-варалкіл, Неї або (нижч.)алкіл-Неї, усі необов'язково заміщені 1 Сі-Свалкілом, С.--Свалкоксигрупу, С.--Свалканоїл, гідроксигрупу, гідроксиалкіл, галоген, галоалкіл, о нітрогрупу, ціаногрупу, ціаналкіл, необов'язково заміщену С -Свалкілом аміногрупу, амідогрупу чи (нижч.)алкіламід, або ю В позначає ацильне похідне формули К)-С(0)-, карбоксил формули К)/-0О-С(0)-, амід формули
Ф К-М(К5)-С(О)-, тіоамід формули К.-М(К5)-С(5)- або сульфоніл формули К./-505, де
Ку позначає () Сі-Схралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, амідо- чи (нижч.) алкіламідом, (І) С3-С7циклоалкіл, С3-СУциклоалкокси чи Су/-Сіралкілцикло-алкіл, усі необов'язково заміщені
Ф) гідроксигрупою, карбоксилом, (С4-Свалкокси)карбо нілом, необов'язково моно- чи дизаміщеною С .4-Свалкілом ка аміногрупою, амідогрупою або (нижч.)алкіламідом, (І) аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.і-Свалкілом, амідогрупу чи (нижч.)алкіламід, во (ІМ) Св- або Сірарил чи С7-Сіларалкіл, усі необов'язково заміщені С 1-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом або аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною Сі.Сбалкілом, або (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом або аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, і
К5 позначає Н чи С.-Свалкіл, 65 за умови, що К. позначає амід або тіоамід, то Ку не позначає зазначеної в (Ії) циклоалкоксигрупи,
У позначає Н чи С.-Свалкіл,
ВЗ позначає С.і-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені гідрокси-,
С.-Свалкоксигрупою, С.-Свтіоалкілом, амідо-, (нижч.)алкіламідогрупою, Св- чи Счодарилом або С7-С.варалкілом,
В2 позначає СНо-К»о, МН-В»о, О-Б2о чи 8-В2о, де
Кор позначає насичений чи ненасичений С3-С7циклоалкіл або С)/-С.д(алкілциклоалкіл), усі необов'язково моно- ди- чи тризаміщені радикалом Ко, або
Е»оо позначає Св- чи С-рарил або С7-С.аралкіл, усі необов'язково моно- ди- чи тризаміщені радикалом Ко, або
Е»о позначає Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково моно- ди-чи-тризаміщені радикалом Ко, де
К»1ї у кожному випадку незалежно позначає Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси, (нижч.)тіосалкіл, сульфоніл, МО», ОН,
ЗН, галоген, галоалкіл, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С /-Свалкілом, Св- чи Сіоарилом,
С.-Сваралкілом, Неї чи (нижч.)алкіл-Неї або позначає амідогрупу, необов'язково монозаміщену
Сі-Свалкілом, Св- чи Схрарилом, С.-Сіваралкілом, Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, або позначає карбоксил, карбокси(нижч.)алкіл, Св- чи Сіоарил, С7-Сіларалкіл або Неї, де арил, аралкіл чи Неї необов'язково заміщені радикалом Ко», де
Ко» позначає Сі-Свалкіл, С3-СУциклоалкіл, Сі-Свлкокси, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену
С.-Свалкілом, сульфоніл, (нижч.)алкілсульфоніл, МО», ОН, 5Н, галоген, галоалкіл, карбоксил, амід, (нижч.)алкіламід або Неї, необов'язково заміщений С.і-Свдалкілом,
В позначає Н, Сі-Свалкіл, Сз-Стциклоалкіл, Со-Свалкеніл чи Со-Свалкініл, усі необов'язково заміщені галогеном, чи його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.
Об'єктом даного винаходу також є фармацевтична композиція, що включає ефективну щодо вірусу гепатиту
С кількість сполуки формули І чи її фармацевтично прийнятної солі або її складного ефіру в суміші з фармацевтично прийнятним носієм чи допоміжною речовиною. с
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у ссавця, що г) передбачає введення ссавцю ефективної щодо вірусу гепатиту С кількості сполуки формули І чи її терапевтично прийнятної солі або складного ефіру чи описаної вище композиції.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб інгібування реплікації вірусу гепатиту С шляхом оброблення вірусу такою кількістю сполуки формули І, що інгібує МЗЗ-протеазу вірусу гепатиту С, чи її терапевтично прийнятної ісе) солі або складного ефіру чи описаної вище композиції. с
Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у ссавця, що передбачає введення ссавцю ефективної щодо вірусу гепатиту С кількості комбінації, яка включає сполуки о формули І чи її терапевтично прийнятну сіль або складний ефір. Згідно з одним із варіантів, фармацевтичні ю композиції за винаходом містять додатковий імуномодулятор. Приклади додаткових імуномодуляторів включають о-, р- чи у-інтерферони, але не обмежені ними. ї-
Визначення
Якщо не зазначено іншого, то в контексті даного опису використовувані поняття мають такі значення:
У тих випадках, коли для позначення конфігурації замісника, наприклад, Б / у сполуці формули І, « використовують символи (К) чи (5), таке позначення стосується всієї сполуки, а не тільки замісника. 7 70 Природні амінокислоти, за винятком гліцину, містять хіральний атом вуглецю. Якщо не зазначено іншого, то с бажаними є сполуки, що містять природні амінокислоти з І-конфігурацією. Однак передбачається, що в з конкретних випадках деякі амінокислоти формули | можуть мати або р-, або І-конфігурацію чи можуть бути сумішами 0О- і І-ізомерів, включаючи рацемічні суміші.
Позначення "РІ, Р2 і РЗ" у контексті даного опису стосуються положення амінокислотних залишків, 79 починаючи з С-кінця пептидних аналогів у бік М-кінця (тобто Р1 позначає положення 1 щодо С-кінця, Р2 позначає ї положення 2 щодо С-кінця і т.д.) |див. Вегдег А. і Зспеспіег |, Тгапзасіопе ої (Ше Коуа! Зосіе(у Іопаоп 1 зепез (1970), 8257. 249-2641). о Скорочення о-амінокислот, використані в описі, наведено в таблиці А. ю 2 т я о ю ен 011 в о б5 й " й й "
У контексті даного опису поняття "1-аміноциклопропілкарбонова кислота" (Асса) стосується сполуки формули: хо й й
У контексті даного опису поняття "трет-бутилгліцин" стосується сполуки формули: й ни '
Поняття "залишок" з посиланням на амінокислоту чи амінокислотне похідне позначає радикал, отриманий з відповідної о-амінокислоти шляхом видалення гідроксильної чи карбоксильної групи та одного сч ре водню о-аміногрупи. Наприклад, поняття Сп, Аа, СУ, Пе, Аго, Азр, Ре, Зег, Ге, Сувз, Авп, баг і Туг позначають "залишки" І-глутамину, І1-аланініну, гліцину, І-ізолейцину, І -аргініну, І-аспарагінової кислоти, (о)
І-фенілаланіну, І -серину, І -лейцину, І -цистеїну, І -аспарагіну, саркозину і І -тирозину відповідно.
Поняття "бічний ланцюг" з посиланням на амінокислоту чи амінокислотний залишок позначає групу, приєднану до атома о-вуглецю «-амінокислоти. Наприклад, К-група бічного ланцюга гліцину позначає водень, «со зо аланіну - метил, валіну -ізопропіл. Конкретні К-групи чи бічні ланцюги у-амінокислот описано в (А... І еппіпдегз5 їехі оп Віоспетівігу (див. розділ 4)|. с
Поняття "гало" у контексті даного опису позначає галогеновий замісник, вибраний із групи, до якої входять о бром, хлор, фтор чи йод.
Поняття "С 4-Свалкіл" чи "(нижч.)алкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим о
Зз5 Замісником позначає ациклічні алкільні замісники з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 че атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил, гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил.
Поняття "С 3-Сциклоалкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим замісником « позначає циклоалкільний замісник, що містить від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Це поняття також включає "спіро"-циклічну групу, таку, як шщ с спіроциклопропіл або спіроциклобутил: . и? -і 1 («в) б асо іме)
Ф Поняття "ненасичений циклоалкіл" включає, наприклад, циклогексеніл: іме) во Поняття С ./-С.д(алкілциклоалкіл) у контексті даного опису позначає циклоалкільний радикал, що містить від
З до 7 атомів вуглецю, зв'язаних з алкільним радикалом, причому приєднані радикали містять до 10 атомів вуглецю, наприклад, циклопропілметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил чи циклогептилетил.
Поняття "Сь-Сіралкеніл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає 65 алкільний радикал, як він визначений вище, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, крім того, містить щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, алкеніл включає аліл і вініл.
Поняття "С.-Свалканоїл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає 1-оксоалкільні радикали, що містять від 1 до б атомів вуглецю, наприклад форміл, ацетил, 1-оксопропіл (пропіоніл), 2-метил-1-оксопропіл, 1-оксогексил і т.п.
Поняття "С -Свалкокси" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає радикал -О(С.4-Свалкіл), де алкіл має зазначені вище значення, що містить до б атомів вуглецю.
Приклади алкокси включає метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси і 1,1-диметилетокси. Останній радикал звичайно називають трет-бутокси.
Поняття "С 3-С,циклоалкокси" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом /о позначає Сз-Суциклоалкільну групу, зв'язану з атомом кисню, таку, як:
Поняття "С д- чи Сіо-арил" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає або ароматичну моноциклічну групу, що містить 6 атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну групу, що містить 10 атомів вуглецю. Наприклад, арил включає феніл, 1-нафтил чи 2-нафтил.
Поняття "С7-С.варалкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає
Св- чи С:о-арил, як він визначений вище, зв'язаний з алкільною групою, де алкіл має зазначені вище значення, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами С7-С-варалкілу є бензил, бутилфеніл і 1-нафтилметил. сч
Поняття "аміноаралкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає аміногрупу, заміщену С7-Сваралкільною групою, таку, як аміноаралкіл: і) (Се) н с ча | «в)
ІФ)
Поняття "(нижч.)алкіламід' у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом ї- позначає амід, монозаміщений С.-Свалкілом, такий, як: с - . и?
Поняття "карбокси(нижч.)алкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає карбонільну групу (СООН), зв'язану через (нижч.)алкільну групу, як вона визначена вище, і включає, -І наприклад, масляну кислоту.
Поняття "гетероцикл" чи "Неї у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом о позначає одновалентний радикал, отриманий видаленням водню з 5-, 6б- чи 7--ленного насиченого чи о ненасиченого (у тому числі ароматичного) гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з ряду, до р якого входять азот, кисень і сірка. Крім того, "Не у контексті даного опису позначає гетероцикл, як він о визначений вище, сконденсований з одним чи декількома іншими циклічними групами, що можуть являти собою
Ф гетероцикл чи будь-яку іншу циклічну групу. Як приклади відповідних гетероциклів можна назвати піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, діазепін, 1Н-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, 1,4-діоксан, 4-морфолін, піридин, піримідин, тіазол |(4,5-б|піридин, хінолін чи індол або такі гетероцикли: 52 м М , а - Кк 60
Поняття "(нижч.)-Неї" у контексті даного опису позначає гетероциклічний радикал, як він визначений вище, зв'язаний через алкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, де алкіл має зазначені вище значення і містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади (нижч.) алкіл-Неї включають: б5
М
Й С с -- або
Поняття "фармацевтично прийнятний складний ефір" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з 70 іншим замісником позначає складні ефіри сполуки формули І, у яких кожна з карбоксильних функцій у молекулі, бажано С-кінцева функція, заміщена алкоксикарбонільною функцією: дій:
Ж де фрагмент К складного ефіру вибирають із групи, що включає алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, н-бутил), алкоксіалкіл (наприклад, метоксиметил), алкоксіацил (наприклад ацетоксиметил), аралкіл (наприклад, бензил), арилоксіалкіл (наприклад феноксиметил), арил (наприклад, феніл), необов'язково заміщений галогеном, Сі-Слалкілом чи С.-С;алкоксигрупою. Інші придатні як проліки складні ефіри описано в публікації (Оевідп ої ргодгадз", Випддаага Н., вид-во ЕЇІвеміег (1985), що включена в даний опис як посилання. Такі фармацевтично прийнятні складні ефіри звичайно гідролізуються іп мімо при введенні ссавцю і сч перетворюються на кислотну форму сполуки формули І. Го)
Що стосується описаних вище складних ефірів, то, якщо не зазначено іншого, будь-який присутній алкільний фрагмент у бажаному варіанті містить 1-16 атомів вуглецю, бажаніше 1-6 атомів вуглецю. Будь-який присутній у таких складних ефірах арильний фрагмент у бажаному варіанті містить фенільну групу. зо Зокрема, складні ефіри можуть являти собою С 1-Свалкілові ефіри, незаміщений бензиловий ефір чи ї-о бензиловий ефір, заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, С.--Сівалкілу,,)ї СМ
С.1-С.валкокси-, нітрогрупи чи трифторметилу.
Поняття "фармацевтично прийнятна сіль" у контексті даного опису включає солі, отримані з фармацевтично о прийнятних основ. Прикладами прийнятних основ є холін, етаноламін і етилендіамін. До обсягу даного винаходу ІС о) зв Також включено солі Ма", К'ї Са" |див. також публікацію "Рпагтасеціїса! зайв", Вігде, 5.М. та ін., 5. м
Ріагт. 5сі., (1977), 66, 1-19, включену в даний опис як посилання).
До обсягу даного винаходу включено сполуки формули І, у яких:
Радикал В у бажаному варіанті позначає Сб- чи Сурарил, С7-С-варалкіл, усі необов'язково заміщені
Сі1-Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою, С.4-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, « 20 нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково заміщеною ш-в
С.і-Свалкілом, або ж бажано, щоб радикал В позначав Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, усі необов'язково заміщені с С1-Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою, С4-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксиалкілом, галогеном, галоалкілом, :з» нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково заміщеною
Сі-Свалкілом.
В іншому варіанті бажано, щоб В позначав К)/-505, де К,; бажано позначати С.-Свалкіл, амідо, - (нижч.)алкіламід, Св- чи Срарил, С7-С-ларалкіл або Неї, усі необов'язково заміщені С.і-Свалкілом.
Крім того, в іншому варіанті В бажано позначати ацильне похідне формули К./-С(0)-, де о Ку бажано позначати: о () Сі-Сзралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- чи С .-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.і-Свалкілом, іме) (І) С3-СУциклоалкіл чи С/-Сіралкілциклоалкіл, обоє необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом,
Ф (Сі-Свалокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.4-Свалкілом, (М) Св- чи Стірдарил чи С7-С/варалкіл, усі необов'язково заміщені С -Свалкілом, гідрокси-, амідо-, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, (Ф) необов'язково заміщеною С 4-Свалкілом, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною
ГІ Сі-Свалкілом.
В іншому варіанті В бажано позначати карбоксил формули К.-О-С(0)-, де во Ку бажано позначати () Сі-Сзоалкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, амідо- чи (нижч.)алкіламідом, (І) С3-Сциклоалкіл, С,-Сралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С -Свалкілом, амідогрупою чи 65 (нижч.)алкіламідом, (ІМ) Св- чи Сірарил або С.-С/варалкіл, необов'язково заміщений С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою,
(нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною Сі.Сбалкілом, або (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С .-Свалкілом, амідогрупою або (нижч.)алкіламідом. В альтернативному варіанті В бажано позначати амід формули
КА-МЩ(Кв)-К(О)-, де
Ку бажано позначати -Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, -Сваланоїлом, гідрокси-, -Свалкокси-,
ОО С41-С10 б б б 4-Се С.і-Се амідогрупою, (нижч.)алкіл- амідом чи аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свдалкілом, 70 (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом або аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.4-Свалкілом, (І) аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.-Сзалкілом, - ЧИ арил або -С.варалкіл, усі необов'язково заміщені -Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою,
ІМ) Св Сто бо С7-С16 б С 41-Св 7/5 (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С.1-Свалкілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, і
К5 бажано позначати Н чи метил. іншому варіанті ажано позначати тіосамід формули К.-МН- -, де ажано позначати в вб Кк.-МН-С(З У; () С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, Сі-Свалканоїлом чи С.-Свалкоксигрупою, (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (С4-Свалкокси)карбонілом, аміно- чи амідогрупою.
Бажаніше В позначати Се- чи Сірарил, необов'язково заміщений С і-Свалкілом, С.--Свалкоксигрупою,
Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксиалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-ціаногрупою, ціаналкілом, сч ов амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: і)
Є (Се) , Ме" а чо. . - но . сч т І. " ' . «в)
Ме Е
ІФ) і - й ія С К т з , , І 1 е « - . ' . ій се ж с з ' ' ' є . и? т -і " сл " або або найбажаніше, щоб В позначав Неї, необов'язково заміщений С і-Свалкілом, С.і-Свалкоксигрупою, о С.і-Свалканоїлом, гідроксигрупою, галогеном, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою , необов'язково моно-
ГІ 20 чи дизаміщеною С.-Свалкілом, у цьому випадку В, наприклад, позначає:
Я») «ДУ ст. зай той й о це й що че и: ' Б, Ж : х "ря, рт Д-т йо я сир (Ф; В іншому варіанті В найбажаніше позначати К)-505-, де Ку. бажано позначати Св- чи Сірарил, С--С.і;аралкіл
Аз А 6 10 то або Неї, усі необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, і в цьому випадку В, 1756 наприклад, позначає: 60 б5 ох 2 о
Й Ше Ш- о. 1/ о
У - ог/ ) че ' - ГІ , т або
В альтернативному варіанті В найбажаніше позначати ацильне похідне формули К/-С(0)-, де К. бажано позначати (І) С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- чи Сі-Свалкоксигрупою, (І) С3-СУциклоалкіл чи С/-Сіралкілциклоалкіл, обоє необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: т ню Ж с (8) ' , Р ще г Ф то но | сч : о
Оси : ю . о і - » або , « або шщ с Ка бажано позначати й (ІМ) Св- чи Сірарил або С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С.і-Свалкілом, гідроксигрупою, "» і в цьому випадку В, наприклад, позначає:
І Ії І т по ввів, 1 («в) г « ж іме) , , » або , 42) або
Ку бажано позначати (М) Неї, необов'язково заміщений С -Свалкілом, гідрокси-, амідо- чи аміногрупою, і в цьому випадку В, о наприклад, позначає: іме) 60 / Х ве В альтернативному варіанті В найбажаніше позначати карбоксил формули К./-О-С(0)-, де
Ка бажано позначати
() С-Сзралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Сваланоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси- чи амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, (І) С3-Сциклоалкіл, С,-Сралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною
С.і-Свалкілом, і в цьому випадку В, наприклад, позначає:
І 0 зв Х. о че ув Фі ,
Ге) я . о . г; Ел З ч ' ' ' і т і чут або або
Ку бажано позначати (ІМ) Св- чи Сірарил чи С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, чи (М) Неї або (нижч.)алкіл-Неї:, обоє необов'язково заміщені С /-Свалкілом, гідрокси-, амідо- чи аміногрупою, необов'язково монозаміщеною С.1-Свалкілом, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: с , о
Сх у 7, у Х. - о . о г) 1 , або с
В альтернативному варіанті В найбажаніше позначати амід формули К.-М(К5)-С(О)-, де о
Ка бажано позначати (3) С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Сваланоїлом, гідрокси-, Сі-Свалкокси-, ів) амідогрупою, (нижч.)алкіл-амідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свдалкілом, м (І) С3-СУциклоалкіл або С),-С-ралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.4-Свалкілом, і
К5 позначає Н чи метил, « дю і в цьому випадку В, наприклад, позначає: - с о -І «сл або
Ку бажано позначати ші (І) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.і-Сзалкілом, ко 20 і в цьому випадку В, наприклад, позначає: 4») : ла: а... ЛЕ. сел ж 7 о або о Ку бажано позначати (М) Св- чи Сірарил чи С7-Сіваралкіл, усі необов'язково заміщені С /-Свалкілом, гідрокси-, аміно- чи 6о амідогрупою, необов'язково заміщеною С.і-Свдалкілом, чи (М) Неї, необов'язково заміщений С.і-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: б5 їх (А ( АХ
Су вч Я Мн . т нн а н з ' "- або М
В іншому варіанті В найбажаніше позначати тіоамід формули К./-МН-С(5)-, де ЕК бажано позначати 70 (І) С4-Сіралкіл чи (ІІ) Сз--СУциклоалкіл, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: й в Й в з або
Найбажаніше В позначати амід формули К./-МН-С(О)-, де
Ку бажано позначати () Сі-Схралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіл-амідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свдалкілом, (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною
Сі-Свалкілом, с : з - ж Ко Ба н г а х о з т ; со п. я ще НН ШИ ши у АЇ Б о ту во я "ШИ "У в Її ї- ви -о Ж Ж ие ша « с п ши ши Брав ї або . "» Ку бажано позначати (ІМ) Св- чи Сурарил або С.-С-варалкіл, необов'язково заміщений С --Свалкілом, гідрокси-, аміно- чи амідогрупою, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: -І ій І («в) з 50 г 42)
Ще бажаніше В позначати трет-бутоксикарбоніл (Вос) або т (Ф, юю М 60
Бажано У позначати Н чи метил. У бажаніше позначати Н.
Бажано КЗ позначати С.і-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл чи С-Сіоалкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені гідрокси-, Сі--Свалкоксигрупою, С.--Свстіоалкілом, ацетамідогрупою, Св- чи С-осарилом або С7-Сіваралкілом, і в цьому випадку В, наприклад, позначає: б5
10 М і ї- ЇЇ ій ; Е ц плдійнго І ї ше 15 НЯ з ба: ї
Бажаніше КЗ позначати бічний ланцюг трет-бутилгліцину (Тра), Пе, Маї, Спу або: 20 ие .
І. або с щі 6)
Найбажаніше З позначати бічний ланцюг Тбо, Спа чи Ммаї.
Бажані далі ті сполуки формули І, у яких К2 бажано позначати 5-К2о чи О-К2о, де Ко бажано позначати Св- чи Сірарил, С7-С-варалкіл, Неї або -СНо-Неї, усі необов'язково моно- ди- чи тризаміщені радикалом Ко. со
Бажано К.2ї позначати С.і-Свалкіл, С.--Свалкокси, (нижч.)тіоалкіл, аміно- чи амідогрупу, необов'язково 30 моно- чи дизаміщену С.--Свалкілом, Св- чи Сурарилом, С7-С-варалкілом, Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, МО», ОН, см галоген, трифторметил, карбоксил, Св- чи Сірарил, С-С-варалкіл або Неї де арил, аралкіл чи Неї о необов'язково заміщені радикалом К 25. Більш Бажано Кої позначає С.-Свалкіл, С.--Свалкокси, аміно, ди(нижч.)алкіламіно, (нижч.)алкіламід, Св- чи Сірарил чи Неї, де арил чи Неї необов'язково заміщені радикалом юю 35 йо». ї-
Бажано Ко» позначати Сі-Свалкіл, С3-СУциклоалкіл, Сі-Свалкокси, аміногрупу, моно- чи ди(нижч.)алкіламіногрупу, (нижч.)алкіламід, сульфонілалкіл, МО», ОН, галоген, трифторметил, карбоксил чи Неї.
Бажаніше Ко» позначати Сі-Свалкіл, Сз3-С7циклоалкіл, С.--Свалкокси, аміногрупу, МмонОо- чи ди(нижч.)алкіламіно-групу, амідогрупу, (нижч.)алкіламід, галоген, трифторметил чи Неї. Ще бажаніше Ко» « позначати С.і-Свалкіл, Сі--Свалкокси, галоген, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену (нижч.)алкілом, З7З 70 амідогрупу, (нижч.)алкіламід чи Неї. Найбажаніше Ко» позначати метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метокси, с хлор, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену (нижч.)алкілом, амідогрупу, (нижч.)алкіламід або ; з» (нижч.)алкіл-2-тіазол.
В альтернативному варіанті К2 бажано вибиратти з ряду, до якого входять: 45 шк кущ с
В. М І! о | І - - 2 У | Ї ! 4
МН - - -- («в) о о те. ; ; і М 42) | -
Бажаніше В2 позначати 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- чи хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- чи дизаміщену орадикалом Кої. Найбажаніше БК? позначати 1-нафтилметокси- чи хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом Ко/, що має зазначені о вище значення, і в цьому випадку К2, наприклад, позначає:
М . з ом іме) ай сек ск. М М, 7 хи є) ші і ши бо 5 хх , , Кк ; ; або
Ще бажаніше 2 позначати: б5
Нд сх | р Нав 70 зи
Бажаніше Код позначати - С.-Свалкіл, такий, як ізопропіл, трет-бутил чи циклогексил, - Сі-Свалкоксигрупу, таку, як метокси, й М Й
НА я | Що й пі І р ЧАЙ шо:
М ; і Бо З - (нижч.)тіоалкіл, такий, як шьч сч
З . о - галоген, такий, як хлор, - аміногрупу, необов'язково монозаміщену С 4-Свалкілом, або Св- чи Сірарил, і в цьому випадку Я»зід, наприклад, позначає диметиламіно, Рп-М(Ме)-, со - незаміщений Св- чи С/рарил, С7-С-варалкіл, такий, як, наприклад, феніл або с
Ме о о -
І І й й М. кн ка Мн ї- , ' х «є або '
М .
З й 2 зо мк роз ч " / Х Г/ / | І І 2 с М 5 ле ї- М й хз» : , , , , або або Коїд бажаніше позначати Неї, необов'язково заміщений радикалом К 22, де Ко» позначає С.-Свалкіл,
С.-Свалкокси, амідо, (нижч.)алкіламід, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С 1-Свалкілом, чи Не), і -І в цьому випадку Код наприклад, позначає:
Найбажаніше Коїд позначати Се-Сірарил чи Неї, усі заміщені радикалом Ко», як визначено вище, і в цьому 1 випадку Код, наприклад, позначає: («в) з 50 42)
Ф) іме) 60 б5 й Міли їх : Ж ЩІ з чй ЕК; Я В я Як з й Ж Е ДНИщЕ й фе Кл і в «КЕ я що ї Ах ж ЗЛЯ з й о ЩІ Ш г. 2 СЕ. щк й й й сі | й що що екол і чі Що 170 Ше: У З Шо 9 В // Ж й ут. не ОВ я с я. й з ій Коса ан: во ни і:
Де бажаніше КУ позначати: "а з Ч ше ЧІ с це З. о ! в. де Когд бажано позначати С.і-Свалкіл (наприклад, метил), Сі--Свалкокси (наприклад, метокси) чи галоген (наприклад, хлор), Коов бажано позначати Сі-Свалкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С .-Свалкілом, амідогрупою або (нижч.)алкіламідом, і Коїв бажано позначати Сі-Свалкіл, С.-Свалкокси, аміно, ди(нижч.)алкіламіно, (нижч.)алкіламід, МО», ОН, галоген, трифторметил чи карбоксил. Більш бажано Коїв « 20 позначає С.-Свалкокси чи ди(нижч.)алкіламіно. Найбажаніше К»-в позначати метокси. -в с Як описано вище, сегмент Р1 сполук формули | позначає циклобутильне чи циклопропільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене радикалом К. ч . . . ' . - ит Бажано В! позначати Н, С--Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл або Со-С;алкеніл, необов'язково заміщений галогеном.
Бажаніше В позначати етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2-брометил чи 1- або 2-бромвініл. Найбажаніше В! позначати вініл. - І Коли В! не позначає Н, то Р1 бажано позначай циклопропільну систему формули: 1 50 . ю зв с --ї о 000 ---МН ю 60 де Сі і Со кожний позначає асиметричний атом вуглецю в положеннях 1 і 2 циклопропільного кільця.
Незалежно від інших можливих асиметричних центрів на інших сегментах сполук формули І присутність цих двох асиметричних центрів означає, що сполуки формули | можуть існувати у вигляді рацемічних сумішей діастереоізомерів. Як проілюстровано в наведених нижче прикладах, можна отримати рацемічні суміші, які потім 65 можна розподілити на індивідуальні оптичні ізомери, або ці оптичні ізомери можна отримати за допомогою хірального синтезу.
Звідси випливає, що сполука формули | може існувати у вигляді рацемічної суміші діастереоізомерів щодо атома вуглецю в положенні 1, причому коли ВЕ! на атомі вуглецю в положенні 2 перебуває у син-оріентації щодо карбонільної групи в положенні 1, вона представлена радикалом:
А.
В, я, 2 х А; - - ' і ---
З бо М | М з ШЕ | Ши ні Н й о о о або ж сполука формули І може існувати у вигляді рацемічної суміші діастереоізомерів, причому коли В! на 2о атомі вуглецю в положенні 2 перебуває в анти-орієнтації щодо карбонільної групи в положенні 1, вона представлена радикалом: зв Що «І в. М. чий ке (5) 3о в | 5 не 1 сч
У свою чергу, рацемічні суміші можна розділити на індивідуальні оптичні ізомери.
Найбільш важливе значення згідно з винаходом має додавання замісника В ! на атомі вуглецю в положенні о 2, а також просторова орієнтація сегменту Р1. Особливість стосується конфігурації асиметричного вуглецю в ча положенні 1. Бажаним варіантом здійснення є варіант, коли В! не позначає Н, і атом вуглецю в положенні 1 має
К-конфігурацію.
В, а «
В, 1 -
За с Ку К або 5 щі х :» чук : ів | НІ Н Ї,
В о : (в; ш або від або 1 (ав) Конкретніше, введення замісника (ВЕ) у С2 впливає на активність, коли В! умонтований таким чином, щоб С1 юю 50 перебував у К-конфігурації. Наприклад, сполуки 901 (1К,25) і 203 (1К,2К) мають активність у концентрації 25 і 82нМ відповідно. У порівнянні з незаміщеною циклопропільною сполукою 111 (475НМ) виявлено помітне 4) підвищення активності. Крім того, як установлено для сполук 901 і 203, коли вуглець у положенні 1 має
К-конфігурацію, інгібування МЗЗ-протеази НСМ може бути додатково збільшене за рахунок відповідної конфігурації замісника В (наприклад, алкілу чи алкілену) на атомі вуглецю в положенні 2 циклопропільного кільця. Так, наприклад, сполука, у якій Б ! перебуває в син-орієнтації щодо карбоксилу, має вищу активність
ГФ! (25НМ), ніж його анти-енантіомер (82нМ). Виявлено роль К-конфігурації щодо З-конфігурації на С1 при порівнянні активності сполук 801 (1К,25) і його відповідного (15,25)-ізомера, що виявляють активність при ю бНМ і »10мкМ відповідно, тобто розбіжність між якими становить більш як 1500 разів.
Таким чином, найбажаніша сполука - оптичний ізомер, у якому замісник Б! і карбоніл перебувають у бо син-орієнтації, як це подано на прикладі такої абсолютної конфігурації: б5 ві - щ- 70 М о
У випадку, коли в! позначає, наприклад, етил, асиметричні атоми вугледю в положеннях 1 і 2 мають
К,К-конфігурацію.
До обсягу даного винаходу включено сполуки формули І, у яких
В позначає Се- чи Сірарил чи С7-С-варалкіл, усі необов'язково заміщені С.-Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою,
Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксиалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С --Свалкілом, чи позначає Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, усі необов'язково заміщені С о 4-Свалкілом, С.--Свалкоксигрупою, С.і-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксиалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свдалкілом, або
В позначає К)-50»5, де К4 бажано позначати амідо, (нижч.)алкіламід, Св- чи Счоарил, С/-С-даралкіл чи Неї, С усі необов'язково заміщені Сі-Свалкілом, або о
В позначає ацильне похідне формули Ку/-С(0)-, де
Ку позначає () С4-Сзралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси-или С 4-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.і-Свалкілом, |се) (І) С3-СУциклоалкіл чи С/-Сіралкілциклоалкіл, обоє необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом, сч (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково /моно-чи дизаміщеною Сі-Сбалкілом, (ав) (ІМ) Св- чи Сірарил чи С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, ю (нижч.) алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С )/-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, ї- необов'язково заміщеною С і-Свалкілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або
В позначає карбоксил формули К./-0О-С(0)-, де «
Ку позначає () Сі-Схралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, о, с аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С4-Свалкілом, амідогрупою чи (нижч.)алкіламідом; ч (І) С3-Сциклоалкіл, С,-Сралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, » (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С .1-Свалкілом, амідогрупою або (нижч.)алкіламідом, (М) Сб- чи Сірарил або С.,-Сібсаралкіл, необов'язково заміщений С --Свалкілом, гідрокси-, амідо-, - (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.і-Свалкілом, або с (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.1-Свалкілом, амідогрупою чи (нижч.)алкіламідом, або В позначає амід о формули К.-М(Вв)-С(О)-, де 7 50 Ку позначає () С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 1-Сваланоїлом, гідрокси-, Сі-Свалкокси-, амідо-,
І) (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (С1-Свалкокси)карбонілом, амідо-, (нижч.)алкіламідо- чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною 25 С1-Свалкілом,
Ге! (І) аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.-Сзалкілом, (ІМ) Св- чи Сірарил чи С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, де (нижч.) алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, 60 необов'язково заміщеною С.-Свдалкілом, амідогрупою чи (нижч.)алкіламідом, і
К5 бажано позначати Н чи метил, або
В позначає тіоамід формули К.-МН-С(5)-, де
Ку позначає () С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, Сі-Свалканоїлом чи С.-Свалкоксигрупою, 65 (І) С3-СУциклоалкіл або С),-С-ралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (С4-Свалкокси)карбонілом, аміно- чи амідогрупою,
У позначає Н чи метил,
ВЗ позначає Сі-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені гідрокси-,
С.-Свалкоксигрупою, С.і-Свтіоалкілом, ацетамідогрупою, Св- чи Сурарилом або С7-Сіваралкілом,
В2 позначає 5-К2о чи О-Б20, де
Кор бажано позначати Се- або Сурарил, С7-С-варалкіл, Неї чи СНо-Неї, усі необов'язково моно-, ди- чи тризаміщені радикалом К».4, де
Кої позначає С.-Свалкіл, С--Свалкокси, (нижч.)тіосалкіл, аміно- чи амідогрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.і-Свалкілом, Св- чи С-оарилом, С7-С-варалкілом, Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, чи позначає МО», ОН, 70 галоген, трифторметил, карбоксил, Сб- чи Сірарил, С7-Сіваралкіл чи Неї, де арил, аралкіл або Неї необов'язково заміщені радикалом Ко», де
Ко» позначає С.-Свалкіл, С3-СУциклоалкіл, С--Свалкокси, аміно-, моно- чи ди(нижч.)алкіламіногрупу, (нижч.)алкіламід, сульфонілалкіл, МО», ОН, галоген, трифторметил, карбоксил чи Неї, або 2 вибирають із групи, до якої входять о рр АК щ 7 І і хе з на ч . Б. . миши т , 1 . 1 . або 22 позначає 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- чи с хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- чи дизаміщену радикалом Р», як він визначений вище, о сегмент Р1 позначає циклобутильне чи циклопропільне кільце, обоє необов'язково заміщені радикалом В, де В позначає Н, С4-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл чи Со-С;алкеніл, необов'язково заміщений галогеном, і де В на атомі вуглецю в положенні 2 перебуває в син-орієнтації щодо карбонільної групи в положенні 1, представлене со зо радикалом: і- Я в в Ф
ЧА, б ,. и я Ж же з: в. 5 ї- я ку І ж я: Бе КЕ -
Н 4 шк зво. ДЦ Я «
НЯ Щи й щи й й пе БУ - Шо М з ня а: Ж. йон Є й т Я -о ч В тай в М и? Й
До обсягу даного винаходу включено сполуки формули І, у яких 15 В позначає Се- чи С1Оарил, необов'язково заміщений С.1-Свалкілом, С--Свалкоксигрупою, Сі-Свалканоїлом, -1 гідроксигрупою, гідроксиалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.і-Свалкілом, або 1 В позначає Неї, необов'язково заміщений Со )3/-Свалкілом, С.--Свалкоксигрупою, С.і-Свалканоїлом, о гідроксигрупою, галогеном, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, або ко В позначає К/-505, де КК; позначає Со- чи Сорарил, С--Сі;,аралкіл чи Неї, усі необов'язково заміщені
А 2 А 6 10 тА
Ф Сі-Свалкілом, чи позначає амідо, (нижч.)алкіламід, чи
В позначає ацильне похідне формули Ку/-С(0)-, де
Ку позначає ря () С4-С:ралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- чи Сі-Свалкоксигрупою, або (І) С3-СУциклоалкіл чи С/-Сіралкілциклоалкіл, обоє необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом,
ГФ) (С1-Свалкокси)карбонілом, або 7 (ІМ) Св- чи Сірарил або С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С.--Свалкілом, гідроксигрупою, або (М) Неї, необов'язково заміщений С.і-Свалкілом, гідрокси-, амідо- чи аміногрупою, або во В позначає карбоксил формули К./-0О-С(0)-, де
Ку позначає () С/-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С --Ссвалканоїлом, гідрокси-, С.--Свалкокси- чи амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, (І) С3-Сциклоалкіл, С,-Сіралкілциклоалкш, усі необов'язково заміщені карбоксилом, дБ (Сі-Свалкокси)арбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- /-чи дизаміщеною С.-Свалкілом, або
(ІМ) Св- чи Сірарил чи С7-С.варалкіл, усі необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С.1-Свалкілом, або (М) Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, обоє необов'язково заміщені С 1-Свалкілом, гідрокси-, амідо- чи аміногрупою, необов'язково моно заміщеною С.-Свалкілом, або
В позначає амід формули К./-М(К»5)-С(О)-, де
Ку позначає () Сі-Схралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, 70 (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною
С.і-Свалкілом, і
К5 позначає Н чи метил, або
Ку позначає (І) аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.-Сзалкілом, чи (ІМ) Св- чи Сірарил або С,-Сіваралкіл, усі необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміно- чи амідогрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або (М) Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, гідрокси-, аміно чи амідо або
В позначає тіоамід формули К.-МН-С(5)-, де
Ку позначає () С4-Сралкіл, чи (ІІ) Сз-СУциклоалкіл, або
В позначає амід формули К./-МН-С(О)-, де
Ку позначає () Сі-Схралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, сч ов амідогрупою, (нижч.)алкіламідом чи аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною С.-Свалкілом, (І) С3-С7циклоалкіл чи Су/-Сіралкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені карбоксилом, і) (С1-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч.)алкіламідом, аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною
Сі-Свалкілом, (М) Св- чи Страрил або С7-Суваралкіл, необов'язково заміщений С 1-Свалкілом, гідрокси-, аміно- чи («о зо амідогрупою,
М позначає Н, с
ВЗ позначає бічний ланцюг трет-бутилгліцину (ТЬо), Пе, Маї, Спд або ав
ІС)
У « ще -
РИ ій . ; або ; ч - с 22 позначає 1-нафтилметокси- чи хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- чи дизаміщену радикалом Каї, що й має зазначені вище значення, або К2 позначає: и? п Ах на го р Я в («в) з 50 42) де
Коїд позначає С.і-Свалкіл, Сі-Свалкокси, Св-, Сіоарил чи Неї, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С -Свалкілом, чи Св-, Стоарил, С7-С/варалкіл або Неї, необов'язково заміщені іФ) Ког, де
ГІ Ко» позначає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, амідо, (нижч.)алкіламід, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.-Свалкілом, або Неї, во РІ позначає циклопропільне кільце, у якому атом вуглецю в положенні 1 має К-конфігурацію, б5
А, '
Н, В, т Кабо « й ч че ч ч- "і Я | ні -
В позначає етил, вініл, циклопропіл, 1- чи 2-брометил чи 1- чи 2- бромвініл.
До обсягу винаходу також включено сполуки формули І, у яких В позначає трет-бутоксикарбоніл (Вос) або
І ю де т .
ВЗ позначає бічний ланцюг ТБа, Спа чи Маї,
В2 позначає с щі Еав 6) пох ф М Мн
Нв з (г) зо й Роли " й с - а | Кв о
ІС) з А ру: й "г або , де «
Когд позначає С.і-Свалкіл (такий, як метил), Сі-Свалкокси (такий, як метокси) чи галоген (такий, як хлор), К2»в ще) с позначає С.-Свалкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену Со 4-Свалкілом, амідогрупою /- чи й (нижч.)алкіламідом, і Коїв позначає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, аміно, ди(нижч.)алкіламіно, (нижч.)алкіламід, и? МО», ОН, галоген, трифторметил чи карбоксил, і Р1 позначає -І о - ре «е З («в) з 50
Ф --к
ІЙ о о І, нарешті, до обсягу винаходу включено кожну сполуку формули І, подану в таблицях 1-10. їмо) Згідно з іншим варіантом, фармацевтичні композиції за винаходом можуть додатково містити інший анти-НСМ-агент. Приклади таких анти-НСМ-агентів включають с- чи р-інтерферон, рибавірин і амантадин. 60 Згідно з іще одним варіантом, фармацевтичні композиції за винаходом можуть додатково включати інші інгібітори протеази НСУ.
Згідно з іншим варіантом, фармацевтичні композиції за винаходом можуть додатково включати інгібітор інших мішеней життєвого циклу НСУ, у тому числі геліказу, полімеразу, металопротеазу чи внутрішній сайт входу в рибосому (ІКЕ5), при цьому додаткові інгібітори не обмежені переліченими вище. 65 Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити орально, парентерально чи за допомогою пристрою для імплантації. Бажаним є оральне введення чи введення за допомогою ін'єкції. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть містити будь-які загальноприйняті нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти чи наповнювачі. У деяких випадках рН композиції можна регулювати за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ чи буферів з метою підвищення стабільності сполуки, введеної в композицію чи у форму для її введення. У контексті даного опису поняття "парентеральний" включає підшкірний, внутришкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобний, інтрасиновіальний, інтрастернальний, інтратекальний шляхи введення за допомогою ін'єкції чи інфузії, а також уведення в місце ушкодження.
Фармацевтичні композиції можуть мати форму стерильного препарату для ін'єкції, наприклад стерильної ін'єкованої водної чи жиророзчинної суспензії. Цю суспензію можна отримати за допомогою добре відомих 7/0 методів з використанням диспергувальних чи змочувальних агентів (таких, як Твін 80) і суспендувальних агентів.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть уводитися орально у вигляді будь-якої прийнятної дозованої форми для орального введення, включаючи (але не обмежуючись ними) капсули, таблетки і водні суспензії і розчини. У випадку таблеток для орального введення звичайно застосовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Як правило, у композицію також додають замаслювачі, такі, як стеарат магнію. Для /5 орального введення у формі капсул прийнятними розріджувачами є лактоза і безводний кукурудзяний крохмаль.
Коли оральним шляхом вводять водні суспензії, дійову речовину поєднують з емульгувальними і суспендувальними агентами. У разі потреби можна додати певні підсолоджувальні речовини і/або коригенти і/або барвники.
Інші придатні наповнювачі чи носії для зазначених вище препаративних форм і композицій описані в широко 2о розповсюджених фармацевтичних довідниках, наприклад, у | Кетіпдіоп' Рпагтасеціїса! Зсіепсев", Те зЗсіепсе апа Ргасіісе ої Рпагтасу, 19-е вид., вид-во Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавзіоп, Репп., (1995)).
Сполуку за винаходом, що є інгібітором протеази, можна вводити в дозах у діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 1О0Омг/кг ваги тіла на день, Бажано від приблизно 0,5 до приблизно 75мг/кг ваги тіла на день, для монотерапії з метою попередження і лікування опосередкованої НСМ хвороби. Як правило, фармацевтичні сч ов Композиції за винаходом можна вводити від приблизно 1 до приблизно 5 разів на день або в іншому варіанті шляхом безперервної інфузії. Таке введення може застосовуватися як для екстреного, так і для тривалого і) лікування. Кількість дійової речовини, що її можна об'єднати з носіями для одержання стандартної дозованої форми, повинна варіюватися залежно від пацієнта, що підлягає лікуванню, і конкретного шляху введення.
Звичайна композиція може містити від приблизно 595 до приблизно 9595 дійової речовини (мас.9о). Бажано, щоб «я зо такі композиції містили від приблизно 2095 до приблизно 8095 дійової речовини.
Очевидно, що застосовувані дози можуть змінюватися як у більший, так і в менший бік у порівнянні з с зазначеними вище. Специфічні схеми дозування і лікування для будь-якого конкретного пацієнта можуть о залежати від різних факторів, включаючи активність конкретно застосовуваної сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, раціон, час уведення, швидкість виведення, поєднання лікарських . засобів, о серйозність і особливості розвитку хвороби, схильність пацієнта до інфекції, і визначаються ї- лікарем-куратором. Як правило, лікування починають з невеликих доз, істотно нижчих від оптимальної дози пептиду. Потім дозу поступово підвищують до досягнення оптимальної дії в конкретних умовах. Звичайно найбажаніше вводити сполуку в такому діапазоні концентрацій, які забезпечують антивірусну активність, але не мають якої-небудь шкідливої чи небезпечної побічної дії. «
Коли композиції за винаходом містять комбінацію сполуки формули І і одного чи декількох додаткових з с терапевтичних чи профілактичних агентів, то дози цієї сполуки і додаткових агентів повинні становити від приблизно 1095 до 10095, бажаніше від приблизно 10 до 8095 від дози, звичайно застосовуваної в режимі ;» мототерапії.
Коли ці сполуки чи їхні фармацевтично прийнятні солі поєднують у препаративній формі з фармацевтично прийнятним носієм, то отриману композицію можна вводити іп мімо ссавцеві, такому, як людина, для інгібування -І М5З-протеази НСМ або для лікування чи попередження інфекції, викликаної вірусом НСМ. Аналогічного терапевтичного ефекту також можна досягти, використовуючи сполуки за винаходом в поєднанні з агентами, що о включають імуномодулятори, такі, як о-, р- чи у-інтерферони, інші антивірусні агенти, такі, як рибавірин, о амантадин, інші інгібітори М53- протеази НСМУ, інгібітори інших мішеней у життєвому циклі НСМ, що включають (але не обмежуючись, тільки ними) геліказу, полімеразу, металопротеазу чи внутрішній сайт входу в рибосому де (ЕКЕ5), або їхню комбінацію, при цьому інгібітори не обмежені переліченими вище. Додаткові агенти можна
Ф об'єднати зі сполуками за винаходом з одержанням однократної дозованої форми. В альтернативному варіанті ці агенти можна вводити ссавцю окремо у вигляді частини багаторазової дозованої форми.
Іншим об'єктом винаходу є спосіб інгібування активності М53З-протеази НСМ у ссавця шляхом уведення сполуки формули І, у якій замісники мають зазначені вище значення.
Цей спосіб бажано застосовувати для зниження активності МЗЗ-протеази НСМ у ссавця. Якщо іФ) фармацевтична композиція включає тільки сполуку за винаходом як дійову речовину, то такий спосіб додатково ко може передбачати введення ссавцеві агента, вибраного з імуномодулятора, антивірусного агента, інгібітора протеази НСМ чи інгібітора інших мішеней у життєвому циклі НСМ, таких, як геліказа, полімераза, бо металопротеаза чи ІКЕ5. Такий додатковий агент може вводитися ссавцеві до, одночасно чи після введення композицій за винаходом.
Згідно з іще одним бажаним варіантом, цей спосіб може застосовуватися для інгібування реплікації вірусу в ссавця. Такий спосіб може застосовуватися для лікування чи попередження викликаної НСМ хвороби. Якщо фармацевтична композиція включає тільки сполуку за винаходом як дійову речовину, то такий спосіб додатково б5 може передбачати введення ссавцю агента, вибраного з імуномодулятора, антивірусного агента, інгібітора протеази НСМ чи інгібітора інших мішеней у життєвому циклі НСМ. Такий додатковий агент може вводитися ссавцю до, одночасно чи після введення композиції за винаходом.
Пропоновані у винаході композиції також можуть застосовуватися як лабораторні реагенти. Сполуки за винаходом також можуть застосовуватися для лікування чи попередження вірусного забруднення матеріалів, і тим самим вони знижують ризик зараження вірусом персоналу лабораторій чи медичних установ, що мають контакт із такими матеріалами (наприклад, кров'ю, тканинами, хірургічними інструментами і предметами одягу, лабораторними інструментами і предметами одягу, приладами і матеріалами для збору крові).
Пропоновані у винаході композиції також можуть застосовуватися як реагенти для досліджень. Сполуки за винаходом можуть також використовуватися як позитивний контроль для обгрунтованого вибору замінників у 7/0 дослідах на клітинах або у дослідах з реплікації вірусів іп міго чи іп мімо.
Спосіб одержання сполук
Сполуки за даним винаходом синтезували згідно із загальним методом, проілюстрованим на схемі | (СРО позначає карбоксильну захисну групу, а АРО позначає амінозахисну групу):
Схема І а
Рі РАСРО я АРОР2 ТО дрбуРаРІ-СРО
І и-НОНо
Р2-РІ-СРО з АРО-РЗ с сч 5 - - Я Я ь о
АРО-РЗ-В2-Р1-СРО а (Се) сч «в) вВ-РЗ-Р2.РІ
ІС)
Спосіб полягає в основному ось у чому: РІ, Р2 і РЗ можуть бути зв'язані за допомогою добре відомих методів пептидного поєднання. Групи РІ, Р2 і РЗ можуть бути з'єднані одна з одною в будь-якому порядку таким - чином, щоб отримана кінцева сполука відповідала пептидам формули І. Наприклад, РЗ може бути зв'язаний з
Р2-Р1 чи Р1 може бути зв'язаний із РЗ-Р2.
Звичайно пептиди подовжують шляхом видалення о-аміногрупи на М-кінцевому залишку і шляхом поєднання « з незахищеною карбоксильною групою такої придатної відповідним чином М-захищеної амінокислоти Через 7 70 пептидний зв'язок, використовуючи описані методи. Цю процедуру видалення захисної групи і поєднання с повторюють до одержання потрібної послідовності. Це поєднання можна здійснювати з використанням як "з складових амінокислот ступеневим синтезом, як показано на схемі І, чи за допомогою твердофазного пептидного синтезу з використанням методу, вперше описаного в роботі |Мегтйеїй, У. Ат. Спет. Зос, (1963), 85, 2149-2154), включеній до даного опису як посилання. 395 Поєднання між двома амінокислотами, амінокислотою і пептидом чи двома пептидними фрагментами можна їв. здійснювати за допомогою стандартних методів, таких, як азидний метод, метод на основі змішаного ангідриду с вугільної-карбонової кислоти (ізобутилхлорформіат), карбодіїмідний (дициклогексилкарбодіїмід, о діізопропілкарбодімід чи водорозчинний карбодіїмід) метод, метод на основі активного складного ефіру (пара-нітрофеніловий ефір, М-гідроксисукцинімідовий ефір), К-метод з використанням реагенту Вудварда, ко 20 карбонілдіїімідазольний метод, метод, заснований на використанні фосфорних реагентів, і оксилильно-відновні методи. Деякі з цих методів (насамперед карбодімідний метод) можна інтенсифікувати додаванням
Фо 1-гідроксибензотриазолу. Ці реакції поєднання можна проводити або в розчині (рідинна фаза), або у твердій фазі.
Стадія поєднання включає, зокрема, дегідраційне поєднання вільного карбоксилу одного реагента з вільною 959 амінокислотою іншого реагента в присутності агента поєднання з одержанням амідного зв'язку. Такі агенти
ГФ) поєднання описані в загальнодоступних довідниках з хімії пептидів, наприклад, у (М. Водапз2Ку, "Рерііде т Спетівігу", 2-е вид., перероблене, вид-во Зргіпдег-Мегіад, Вегіп, Сегтапу (1993)). Прикладами прийнятних агентів поєднання є М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, 1-гідроксибензотріазол у присутності
М,М'-дициклогексилкарбодіїміда чи М-етил-М'-(З-диметиламіно)пропілІкарбодіїміду. Придатним для застосування 60 на практиці агентом поєднання, наявним у продажу, є гексафторфосфат бензотріазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію або індивідуально, або в присутності 1-гідроксибензотріазолу. Іншим придатним для застосування на практиці агентом поєднання, наявним у продажу, є тетрафторборат 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Ще одним придатним для застосування на практиці агентом поєднання, наявним у продажу, є гексафтофосфат бо О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію.
Реакцію поєднання проводять в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, ацетонітрилі чи диметилформаміді. Щоб підтримати значення рН реакційної суміші на рівні приблизно 8, додають надлишок третинного аміну, наприклад, діїзопропілетиламіну, М-метилморфоліну чи М-метилпіролідону. Температура реакції, як правило, становить від 02С до 502С, а час проведення реакції, як правило, варіюється від 15хв. до 24год.
При застосуванні твердофазного синтезу С-кінцеву карбонову кислоту приєднують до нерозчинного носія (звичайно полістиролу). Ці нерозчинні носії містять групу, що може взаємодіяти з карбоксильною групою з утворенням зв'язку, що зберігає стабільність протягом потрібного тривалого проміжку часу, а потім легко 7/0 розщеплюється. Як приклад таких носіїв можна назвати хлор- чи бромметилову смолу, гідроксиметилову смолу, тритилову смолу і 2-метокси-4-алкоксибензилалоконолову смолу.
Багато таких смол з уже включеною потрібною С-кінцевою амінокислотою є в продажу. В іншому варіанті амінокислоту можна включити у твердий носій за допомогою відомих методів (М/апд 5.-5., У. Ат. Спет. 5ос, (1973), 95, 1328; АфШепйоп Е., ЗПперага МК.С., "Боїйа-рпазе реріїде зупіпезів; а ргасіїсаї арргоасі", вид-во 75 КС Ргевзв, Охіога (1989), 131-148). Крім вищеописаних, можна застосовувати й інші методи пептидного поєднання, описані в таких публікаціях, як (|Зіеулаг і Моцпо, "Зоїїй Ріазе Реріїде Зупіпевів", 2-е вид., вид-во Ріегсе Спетіса! Со., Коскіога, І (1984); "Тпе Реріідев: Апаїузіз, Зупіпезів, Віоїоду", за ред. Огов8,
Меїіепроїег, Одепітіепа, т. 1, 2, З, 5 ії 9, вид-во Асадетіс Ргезз, Мем-хХогк, (1980-1987); ВодапеКку та ін., "Те Ргасіїсе ої Рерііїде Зупіпевів", вид-во Зргіпдег-Мегіад, Мем/-Могк (1984)Ї), що включені в даний опис як посилання.
Функціональні групи застосовуваних амінокислот, як правило, повинні бути захищені під час реакцій поєднання, щоб уникнути формування небажаних зв'язків. Захисні групи, що можуть застосовуватися для цього, описані в таких публікаціях, як |Огеепе, "Ргогесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Спетівігу", вид-во допп УМіеу б Зопв, Мем
Хогк (1981), ії "Те Реріідев: Апаїузіз, Зупіпевзів, Віоїоду, том З, вид-во Асадетіс Ргезз, Мем Могк (1981), сч
Що включені в даний опис як посилання. о-Карбоксильну групу С-кінцевого залишку, як правило, захищають у вигляді складного ефіру (СРО), що о повинен бути розщеплений з утворенням карбонової кислоти. Захисні групи, що можуть застосовуватися для цього, включають 1) складні алкілові ефіри, такі, як метиловий, триметилсилілетиловий і трет-бутиловий, 2) складні аралкілові ефіри, такі, як бензиловий і заміщений бензиловий, чи 3) складні ефіри, що можуть (Те) розщеплюватися в результаті оброблення слабкою основою або в слабких умовах відновлення, такі, як трихлоретиловий і фенациловий ефіри. с а-Аміногрупа кожної амінокислоти, що має приєднуватися, подовжуючи пептидний ланцюг, повинна бути ав! захищеною (АРО). Для цього можуть застосовуватися будь-які захисні групи. Приклади таких груп включають 1) ацильні групи, такі, як форміл, трифторацетил, фталіл і пара-толуолсульфоніл, 2) ароматичні карбаматні групи, о такі, як бензилоксикарбоніл (Сб2 чи 7) і заміщені бензилоксикарбоніли, а також 9-флуоренілметилоксикарбоніл ї- (Гтос), 3) аліфатичні карбаматні групи, такі, як трет-бутоксикарбоніл (Вос), етоксикарбоніл, діізопропілметокси-карбоніл і алілоксикарбоніл, 4) циклічні алкілкарбаматні групи, такі, як циклопентилоксикарбоніл і адамантилоксикарбоніл, 5) алкільні групи, такі, як трифенілметил і бензил, 6) « триалкілсиліл, такий, як триметилсиліл, і 7) групи, що містять тіол, такі, як фенілтіокарбоніл. і 470 дитіасукциноїл. Бажаними о-амінозахисними групами є або Вос, або Етос. Багато амінокислотних похідних, - с захищені таким чином, як це потрібно для синтезу пептидів, є в продажу. а а-Амінозахисну групу залишку, що знову додається, амінокислоти відщеплюють перед поєднанням із » наступною амінокислотою. Якщо застосовують групу Вос, то вибирають метод на основі трифторуксусної кислоти, чистої або в дихлорметані, чи НОСІ у діоксані чи в етилацетаті. Амонійну сіль, що утворилася, потім нейтралізують або до поєднання, або іп зи за допомогою основних розчинів, таких, як водні буфери чи - третинні аміни в дихлорметані, ацетонітрилі чи диметилформаміді. Якщо застосовують групу Етос, то с вибирають такі реагенти, як піперидин чи заміщений піперидин у диметилформаміді, але також може використовуватися будь-який вторинний амін. Видалення захисних груп проводять при температурі в інтервалі («в від 02 до кімнатної температури (КТ), що звичайно становить 20-2226. г 20 Будь-які амінокислоти, що мають функціонально активні групи в бічному ланцюзі, повинні бути захищені в процесі одержання пептиду за допомогою кожної з описаних вище груп. Очевидно, що вибір і застосування 0 захисних груп для цих функціонально активних груп у бічному ланцюзі залежить від амінокислоти і присутності інших захисних груп у пептиді. Вибір таких захисних груп є важливим у тому плані, що група не повинна бути вилучена під час видалення захисних груп і поєднання у-аміногрупи. 52 Так, наприклад, коли як о-амінозахисну групу використовують Вос, прийнятними є такі захисні групи бічного
ГФ) ланцюга: пара-толуолсульфонільні (тозильні) фрагменти можуть застосовуватися для захисту аміногрупи бічного ланцюга таких амінокислот, як їЇуз і Аг9, ацетамілометильний, бензильний (Вп) чи о трет-бутилсульфонільні фрагменти можуть застосовуватися для сульфідовмісного бічного ланцюга цистеїну, прості бензилові (Вп) ефіри можуть застосовуватися для таких, що містять гідроксигрупу бічних ланцюгів 60 серину, треоніну чи гідроксипроліну, а складні бензилові ефіри можуть застосовуватися для захисту таких, що містять карбоксильні групи, бічних ланцюгів аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти.
Коли для захисту о-аміногруп вибирають Етос, як правило, прийнятними є захисні групи на основі трет-бутилу. Наприклад, Вос може застосовуватися для лізину й аргініну, простий трет-бутиловий ефір для серину, треоніну і гідроксипроліну і складний трет-бутиловий ефір для аспарагінової кислоти і глутамінової 62 кислоти. Трифенілметильний фрагмент (тритил) може застосовуватися для захисту сульфідовмісного бічного ланцюга цистеїну.
Після завершення подовження пептиду всі захисні групи видаляють. Якщо використовують синтез у рідинній фазі, то захисні групи видаляють будь-яким методом, що залежить від вибору захисних груп. Ці методи добре відомі в даній галузі.
Якщо використовують синтез у твердій фазі, то пептид віддеплюють від смоли одночасно з видаленням захисних груп. Якщо для синтезу застосовують метод на основі захисту за допомогою Вос, то оброблення безводної НЕ, що містить такі добавки, як диметилсульфід, анізол, тісанізол чи пара-крезол, при 09С являє собою бажаний метод відщеплення пептиду від смоли. Віддеплювати пептид також можна за допомогою інших 7/0 Кислотних реагентів, таких, як суміші трифторметансульфонової кислоти/трифтороцтової кислоти. Якщо для синтезу застосовують метод на основі захисту за допомогою Етос, то М-кінцеву групу Етос відщеплюють за допомогою зазначених вище реагентів. Інші захист групи і пептиди віддщеплюють від смоли за допомогою розчину трифтороцтової кислоти і різних добавок, таких, як анізол і т.д. 1. Синтез блокувальної групи В
Різні блокувальні групи В вводять у такий спосіб: 1.1. Коли В позначає арил, аралкіл: арильовані амінокислоти одержують одним із трьох описаних нижче методів: а) Пряме нуклеофільне заміщення на фторнітроарильному фрагменті:
Кк ан, па ще Ще. дві Кн с Б. ' Я свй ча й їй ін й лк: пе Що їв Якій сч я шкі я о
Цей метод в основному полягає ось у чому: 4-фтор-3-нітробензотрифторид (а) піддають при 802С взаємодії з І -амінокислотою (Б) у присутності основи, такої, як карбонат калію, одержуючи потрібну М-ариламінокислоту ікс, (с). сч б) Поєднання, каталізоване міддю, за методом, описаним Ма й ін. У. Ат. Спет. бос. 1998, 120, 12459-12467|; «в) . В. В. ю (Ф (6) (є) а с Цей метод в основному полягає ось у чому: бром-4-фторбензол (4) піддають при 909 взаємодії з :з» Ї-амінокислотою (Б) у присутності основи, такої як карбонат калію, і каталітичної кількості йодиду міді, одержуючи потрібну М-ариламінокислоту (е). в) Нуклеофільне заміщення трифлату на анілін: -І з я, с я тої їй Х о В, -- ш- М" 7бООво Ц мо 20 щЩ-о , о Н шу (в) 7
Ф ГО (Й (п
Цей метод полягає в основному ось у чому: орто-анізидин (Її) піддають при 902С взаємодії з трифлатом (4) У присутності основи, такої, як 2,6-лутидин, одержуючи складний бензиловий ефір (п). Після гідрування в присутності 1095 Ра/С одержують потрібну М-ариламінокислоту (Її).
Ф) 1.2. Коли В позначає амінотріазольне похідне: іме) 60 б5 а) Еїпос-ЧаСь Є прут еть пи фін
НоМ-Ру РУ РИ СООМе Етос-МН-С(5)-НМ-РУДР У РИСОЮМе в б) ДБУ, ДМФ ) клина нин по ДИ ва п Хв МАСУ РУ РИ СООМе а) Етос-тіоціанат, отриманий за методом, описаним у |Кеагпеу й ін., 1998, 9. Огд. Спет, 63, 1961, 20 піддають взаємодії з захищеним фрагментом РЗ або з усім пептидом чи сегментом пептиду, одержуючи тіосечовину. б) Похідне тіосечовини піддавали взаємодії з відповідним бромкетоном, одержуючи відповідне тіазольне похідне. 1.3. Коли В позначає К.-С(0). К/-5(0)»: сч 25 Захищений фрагмент РЗ або весь пептид чи фрагмент пептиду піддають поєднанню з відповідним ацилхлоридом чи сульфонілхлоридом відповідно, який або є у продажу, або синтез якого добре відомий. (8) 1.4. Коли В позначає К,.О-С(О)-:
Захищений фрагмент РЗ або весь пептид чи фрагмент пептиду піддають поєднанню з відповідним хлорформіатом, який або є у продажу, або синтез якого добре відомий. Для одержання Вос-похідних «о зр Використовують (Вос)20.
Наприклад: с 35 Ше «Би Ши о їй ій ві а ра я ід т зоя У з ! 5 40 ' Же нан но с Жират ха З г 1521
Г. Шо ОК Й т М ле; нн кино мі Ли й і а) Циклобутанол обробляють фосгеном, одержуючи відповідний хлорформіат. с б) Хлорформіат обробляють потрібним МН о-трипептидом у присутності основи, такої, як триетиламін, одержуючи циклобутилкарбамат. о 1.5. Коли В позначає К.,-М(К5)-С(0)- чи КА-МН-С(5)-:
Ге 50 Захищений фрагмент РЗ або весь пептид або фрагмент пептиду обробляють фосгеном, а потім аміном, як описано в |Зупі ей. Реб 1995, (2), 142-144). ії; Синтез фрагментів Р2 2.1. Синтез попередників
А) Синтез галоарилметанових похідних 22 Одержання галометил-8-хіноліну Я здійснюють за методом, описаним ІК.М. Сатрреї та ін., У. Атег. Спет. о Бос, (1946), 68, 1844). кю Схема П с 60 І а ь с се .
М " М - М пох І! оон о п-яїю он паю де на І йе па
Цей метод полягає в основному ось у чому: 8-хінолінкарбонову кислоту МПа перетворюють на відповідний спирт Пс відновленням ацилгалогеніду ІБ за допомогою відновника, такого, як алюмогідрид літію. Після оброблення спирту ІБ відповідною галогенводневою кислотою одержують наступне похідне 4, що містить галоген. Конкретні варіанти здійснення цього методу подано у прикладі 1.
Б) Синтез арилових спиртових похідних 2-феніл-4-гідроксихінолінові похідні Шс одержують за методом, описаним у |Сіагаіпа та ін. (У. Меа.
Спет. (1997), 40, 1794-1807).
Схема ШІ фо
Шь ба як
На (нення: Й ди
Мн, РРА | в, - тв с
Ко» і К21в позначає алкіл, ОН, 5Н, галоген, МН», МО». о
Цей метод полягає в основному ось у чому: бензоїлацетамід (Ша) конденсують з відповідним аніліном (ШБ) ої отриманий імін о циклізують з поліфосфорною кислотою (ПФК) одержуючи відповідний 2-феніл-4-гідроксихінолін (Пс). Конкретний варіант здійснення цього методу подано у прикладі 2.
В іншому варіанті цей метод можна здійснювати таким шляхом: складний бензоїлетиловий ефір (Ша) (Се) конденсують з відповідним аніліном (ПВ) у присутності кислоти й отриманий імін циклізують нагріванням при сч 260-2802С, одержуючи відповідний 2-феніл-4-гідроксихінолш (Пс). Конкретний варіант здійснення цього методу подано у прикладі З (сполука Зе). о 2.2. Синтез Р2 ю
А) Синтез 4-заміщеного проліну (де 22 приєднаний до кільця через атом вуглецю) (що має зображену нижче
Зо стереохімічну будову): -
М ші -00 Во" ;» й соон -І здійснювали відповідно до схеми ІМ за методами, описаними у |). Егдцегта та ін. (Теійгапедгоп (1993), 38, о 8665-8678) і у С Реагеодаї та ін. (Теггапедгоп ГІ ек. (1994), 35, 2053-2056). («в) з 50 42)
Ф) іме) 60 б5
: Схему бр б. би вовче - Вк ж ЕЕ -- жк... як | й е в/в. М ме 5 ши сла що В вк зі Ши Же
Шееатсій ета
Цей метод полягає в основному ось у чому: Вос-піроглутамінову кислоту захищають у вигляді бензилового с ефіру. Після оброблення сильною основою, такою як діїзопропіламід літію, з наступним додаванням о алкілувального агента (ВІі-229 чи І-К29) одержують потрібну сполуку Ме після відновлення аміду і видалення складного ефіру.
Б) Синтез О-заміщеного-4-(К)-гідроксипроліну: 2 щі а ей см «в)
М ів) » Вос7 т ю можна здійснювати за допомогою різних описаних нижче методів. З7З с 1) Коли 229 позначає арил, аралкіл, Неї чи (нижч.)алкіл-Неї, синтез можна здійснювати згідно з методикою, описаною в (Е.М. Зтійй та ін. (). Мед. Спет. (1988), 31, 875-885). Цей метод полягає в основному ось у чому: :з» наявний у продажу Вос-4-(К)-гідроксипролін обробляють основою, такою як гідрид натрію чи трет-бутоксид калію, і алкоксид, що утворився, піддають взаємодії з гало-Б 29 (Ві-Б20, І-К20 ї т.д), одержуючи потрібні сполуки. Конкретні варіанти здійснення цього методу подано у прикладах 4, 5 і 7. -і 2) В іншому варіанті, коли 229 позначає арил чи Неї, сполуки також можна отримати за реакцією Мітсунобу
ІМіївипори (1981), Бупіпевів, січень. 1-28; Капо і ін. (1995), Теї Іенй. 36(221 3779-3792; Кгісппак та ін. іні (1995), Теї ей. 36(5). 62193-6196; Кіспіег та ін. (1994), Теї. ей. 35(27). 4705-4706). Цей метод полягає о в основному ось у чому: наявний у продажу метиловий ефір Вос-4(5)-гідроксипроліну піддають взаємодії з
Відповідним ариловим спиртом чи тіолом у присутності трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату (ДЕАД) і де складний ефір, що утворився, гідролізують з одержанням кислоти. Конкретні варіанти здійснення цього методу
Ф подано у прикладах 6 і 8.
Ф) іме) 60 б5
Схема У й Ки) 70 - або або « ин а . н і. ч і т ч о о
Уа У
В альтернативному варіанті реакцію Мітсунобу можна проводити у твердій фазі (схема М). З цією метою в 96-ямковий блок синтезатора моделі 396 (що поставляється фірмою Спеттесії) вносять аліквоти зв'язаної зі смолою сполуки (Ма) і різні арилові спирти чи тіоли та додають відповідні реагенти. Після інкубації кожен зв'язаний зі смолою продукт (МБ) промивають, сушать і віддеплюють від смоли.
Для додаткового введення функціональних груп в арильний замісник може також застосовуватися реакція с ов Сузукі Міуацга і ін. (1981), Зупій. Сотт. 11, 513; За та ін. (1989), Спет. Гей, 1405; УУаїапаре та ін. (1992), Зупіей, 207; Такауйкі та ін. (1993), У. Огд. Спет. 58, 2201; Ргепеце та ін. (1994), Теї. І ей. і) 35(49). 9177-9180; сціез та ін. (1996), 9. Огуд. Спет. 61, 5169-5171.
З. Синтез фрагментів Р1 3.1. Синтез 4-х можливих ізомерів 2-заміщеною 1-аміноциклопропіл-карбоновою кислотою Ге зо Синтез здійснюють згідно зі схемою МІ. с «в)
ІС) м. ші с ;» -І 1 («в) з 50 42)
Ф) іме) 60 б5 зи Ж -йй ; ї В г, гоп Що а і б вади чор Мь в. "де
Б. м, ей сор с
СВ ТАНЕННЯ у й аб в не с Р . й: - й й 2 ША ЧИ з За
МА й ши Вер орікнтищії: І Р
Ф | | сс тий з. й ї В х БЕ ві її й й не З зр АЖ 1. КА т У кг о |. мі. ОН оо м з ватри
Шрек: ИН 60 і. В вніс ов іній ря т.
Цей метод полягає в основному ось у чому. а) Двічі захищений малонат Міа та 1,2-дигалоалкан МІб чи циклічний сульфат Міс (синтезований за методом, описаним у ІК. Вигдезз і Спип-Хеп КЕ (Зупіпезів (1996), 1463-1467| піддають взаємодії в основних умовах, одержуючи діефір МІа. 65 б) Здійснюють вибірковий стосовно певної ділянки гідроліз найменш просторово утрудненого ефіру, одержуючи кислоту Міе.
в) Цю кислоту Міе піддають перегрупуванню Курціуса одержуючи рацемічну суміш похідних 1-аміноциклопропілкарбонової кислоти МІї, у яких В! знаходиться в син-орієнтації щодо карбоксильної групи.
Конкретний варіант здійснення цього методу представлений у прикладі 9. г, д) В альтернативному варіанті вибіркове утворення ефіру з кислоти Міе за допомогою галогеніду (Р " Сі) або спирту (Р 7" ОН) дозволяє одержати діефір Мід, у якому ефір Р " може піддаватися вибірковому гідролізу у вигляді ефіру Р. Гідроліз ефіру Р дає змогу одержати кислоту МІЙ. е) Перегрупування Курціуса кислоти Мій дає змогу одержати рацемічну суміш похідних 1-аміноциклопропілкарбонової кислоти Мії, у яких група Б знаходиться в анті-орієнтації щодо карбоксильної 70 групи. Конкретний варіант здійснення цього методу подано у прикладі 14.
Нижче описано альтернативний варіант синтезу похідних МІЖ (де К' позначає вініл і перебуває в син-орієнтації щодо карбоксильної групи).
Схема МІЇ р краю чаю а МО пе, Ь пня й рРи7 мтс, та 2 СОР
РА міс
КУН алкіл арил Ь сч зв че с, й о
НК на г
В - у : й ще Ге) то подзефі сч
Обробленням наявного у продажу іміну Ма за допомогою 1,4-дигалобутену МІ у присутності основи після (ав) гідролізу утвореного іміну Міс одержують сполуку Мій, що має алільний замісник, який перебуває в ю син-орієнтації щодо карбоксильної групи. Конкретні варіанти здійснення цього методу подано в прикладах 15 |і 19. і -
Поділ усіх зазначених вище енантіомерних сумішей щодо вуглецю в положенні 1 (Ме і МІЯ) можна здійснювати за допомогою: 1) ферментативного поділу (приклади 13, 17 і 20), « 2) кристалізації з хіральною кислотою (приклад 18) або
З) хімічної дериватизації (приклад 10). т с Після поділу абсолютну стереохімію можна визначити за методикою, описаною у прикладі 11. ч» Поділ енантіомерів і визначення стереохімічної будови можна здійснювати аналогічно до того, як це описано " для енантіомерних сумішей щодо вуглецю в положенні 1, у яких замісник С2 перебуває в анти-орієнтації щодо карбоксильної групи (МІЇ). 3.2. Синтез 1-амінопиклобутилкарбонової кислоти - Синтез 1,1-аміноциклобутанкарбонової кислоти здійснюють за методом, описаним у (Каміп Юоидіав, с Катаїїдат Копаагеадаїаг, МУоодага Копаїд, Зупій. Соттип. (1985), 15(4), 267-721.
Схема М («в) ма 70 н- 2
Ф , А М о Мн,
Їх о Ос вай в о і іч Хотин о п б н
МІ ма мс Ук НС вай о Х х паю т Цей метод полягає в основному ось у чому: обробленням сполуки МІШа основою в присутності МШЬ одержують відповідне циклобутильне похідне МІПс. Шляхом гідролізу ізоціанату та складноефірних груп МШс у 60 кислотних умовах (НСІ) одержують гідрохлорид 1-аміноциклобутилкарбонової кислоти Ма. Карбонову кислоту потім етерифікують у метанольному розчині в НСІ. Конкретний варіант здійснення цього методу подано у прикладі 21. 3.3. Синтез 2-замішеної 1-аміноциклобутилкарбонової кислоти б5
Схема ІХ б мн. ,со м. /о0,А Мито ) Й т чи а) основи 1)видеалення захисної ри
Ї пн пня й Ї пня сш
Хр Р 2) активація їх їхь ха а їХе Ое х в) нс он» 0 Му 2)гідроліз 3) нейтралізація ва
Іїхе а) Захищене похідне у вигляді ефіру гліцину, таке, як імін ЇХа, алкілували за допомогою гомоалільного електрофілу ІХЬ з використанням відповідної основи, такої, як гідрид, гідроксид чи алкоксид металу. Придатні відхідні групи у ІХО включають галогени (Х позначає СІ, Вг, І) або сульфонатні ефіри (мезилат, тозилат чи трифлат). Алільну спиртову функціональну групу в ІХО захищали за допомогою гідроксизахисних груп, добре відомих у даній галузі (наприклад, ацетату, силілу, ацеталей). б) На другій стадії захисну групу гідроксильної функції моноалкілованого похідного ІХс видаляли і перетворювали на відповідну електрофільну функцію Х, як описано вище для сполуки ІХБ. в) Циклізацію ЇХа з одержанням циклобутанового похідного Хе проводили обробленням основою (гідриди, сч ря алкоксиди металів) з наступним гідролізом за допомогою водних мінеральних кислот і нейтралізації слабкою основою. На цій стадії син- і анти-ізомери ІХе можна розподілити експрес-хроматографією. (о) г) Подвійний зв'язок у Хе також необов'язково можна гідрувати у стандартних умовах з одержанням відповідного насиченого похідного ІХї.
Винахід також належить до способу одержання пептидного аналога формули (І), у якому Р1 позначає с залишок заміщеної аміноциклопропіл-карбонової кислоти, що передбачає поєднання пептиду, вибраного з ряду, що включає АРО-РЗ-Р2 та АРО-Р2, за допомогою проміжного продукту Р1 формули: с
В,. в, | о
Ш--
К або СРО 5 во зе о-сРО О-сРО ни осв - о о о о з ' або « де Ку; позначає С.-Свалкіл, циклоалкіл чи Сі-Свалкеніл, усі необов'язково заміщені галогеном, СРО позначає З т0 карбоксизахисну групу, АРО позначає амінозахисну групу, а РЗ і Р2 мають зазначені вище значення. с Винахід також стосується способу одержання 1) пептидного аналога, що є інгібітором серинпротеази, або 2) "з пептидного аналога, який є інгібітором МЗЗ-протеази НСМ, що передбачає поєднання (відповідним чином захищеної) амінокислоти, пептиду або фрагмента пептиду з проміжним продуктом Р1 формули:
А, В, ' -| ш-ен- с Кабоз СРО 5 о-срРо О-сРОа О-сРО о нм ня нм ня т
По) о о; о св)
Ф . з або де Ку позначає С.і-Свалкіл, Сз-СУциклоалкіл чи Со-Свалкеніл, усі необов'язково заміщені галогеном, а СРО позначає карбоксизахисну групу.
Винахід також стосується способу одержання 1) пептидного аналога, що є інгібітором протеази, або 2) пептидного аналоги, що є інгібітором серинпротеази, який передбачає поєднання (відповідним чином захищеної)
ГФ) амінокислоти, пептиду чи фрагмента пептиду з проміжним продуктом формули: во ч 5 б5 В:
де СРО позначає карбоксизахисну групу.
Винахід також стосується проміжного продукту Р1 формули: в, в, і
К або 5 с 5
НА нм нн. ня те 70 о о о о
Р ' або де Кі позначає Сі-Свалкіл, циклоалкіл чи Со-Свалкеніл, усі необов'язково заміщені галогеном, призначену для одержання 1) пептидного аналога, що є інгібітором серинпротеази, або 2) пептидного аналога, що є інгібітором М5З3З-протеази НСУ.
Винахід також має відношення до застосування проміжного продукту формули:
Запнище о с к о де СРО позначає карбоксизахисну групу, для одержання 1) пептидного аналога, що є інгібітором протеази, або 2) пептидного аналога, що є інгібітором серинпротеази.
Винахід також має відношення до застосування проміжного продукту Р1 формули: с пи: ї жо що. ть Й ой:
А, Я: Ма чи с
МК опара 0 ух М ев ки о и іовивр де Ку позначає С.-Свалкіл, циклоалкіл чи Со-Свалкеніл, усі необов'язково заміщені галогеном, призначеному для одержання сполуки формули І, як воно визначено вище. « 20 І, нарешті, винахід також стосується застосування аналога проліну формули: з - Вид м. .
Й | Ви п -І 1 («в) з 50 42) .
НИ... й он іме) цк . . . . у якій К 21д позначає С.-Свалкіл, Сі-Свалкокси, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково во монозаміщену С.і-Свалкілом, Св-, Сіо-арил, С7-Сіваралкіл чи Неї, де арил, аралкіл чи Неї необов'язково заміщені Ко», де Ко» позначає С.і-Свалкіл, Сі--Свалкокси, амідо, (нижч.)алкіламід, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С.--Свалкілом, чи Неї а Ков позначає С.і-Свалкіл, С.-Свалкокси, аміно, ди(нижч.)алкіламіно, (нижч.)алкіламід, МО», ОН, галоген, трифторметил чи карбоксил, для синтезу .1) пептидного аналога, що є інгібітором серинпротеази, 2) пептидного аналога, що є інгібітором М53- протеази 65 НСМ, чи 3) пептидного аналога формули І, як він визначений вище.
Приклади
Нижче винахід проілюстровано на прикладах, що не обмежують його обсягу.
Температури зазначено в градусах за Цельсієм. Відсотки для розчинів являють собою відношення маси до об'єму (мас/об.), а співвідношення в розчинах являють собою об'ємні співвідношення, якщо не зазначено іншого.
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) реєстрували за допомогою спектрометра фірми ВгисКег при частоті 400Мгу, хімічні зсуви (5) виражені в част./млн. Експрес-хроматографію проводили на силікагелі (5іСО») згідно з методом Стилла (МУ.С. (І та ін., У. Огд. Спет., (1978), 43, 2923). У прикладах використано такі скорочення: 76 Вп бензил
Вос трет-бутилоксикарбоніл (МезСОС(О))
БСА бичачий сироватковий альбумін
ХАПС 3-(З-холамідопропіл)диметиламоній/)-1-пропансульфонат
ДБУ 1,8-діазабіцикло (5.4.0) ундец-7-ен
СНоСіо метиленхлорид -дДХМ
ДЕАД діетилазодикарбоксилат
ДІАД діїізопропілазодикарбоксилат
ДІЕА діїізопропілетиламін
ДІПЕА діїізопропілетиламін
ДМАП диметиламінопіридин дк 1,3-дициклогексилкарбодіїмід
ДМЕ 1,2-диметилоксіетан дМФ диметилформамід Ге
ДМСО / диметилсульфоксид дут дитіотреїтол чи трео-1,4-димеркапто-2,3-бутандіол о
ДФФА / дифенілфосфорилазид
ЕДТК етилендіамінтетрауксусна кислота
Е етил І«о) з0 ЕЮН етанол
ЕОАс етилацетат см
ЕрОо діетиловий ефір (ав)
ГАТУ гексафторфосфат 0-7-азабензотріазол-1-їл1)-1,1,3,3-тетраметилуронію ю
РХВР рідинна хроматографія високого розділення
Зо Мо мас-спектрометрія (МАГ 0І-ТОЕ: Маїгіх Авзівіеа І азег Різогріоп Іопігайоп-Тіте ої Рідні (час прольоту при лазерній в. десобційній іонізації за участю матриці; РАВ: бомбардування прискореними атомами)
АГЛ алюмогідрид літію
Ме метил меон метанол «
МЕС (2--М-морфоліно)зетансульфонова кислота) - с Мманмоз біс(триметилсиліл)амід натрію п » М-ММ М-метилморфолін " ч-МП М-метилпіролідин
Рг пропіл
Зисе З-карбоксипропаноїл - РМА 4-нітрофеніламіно чи пара-нітроанілід (9! ТБАФ тетра-н-бутиламонійфторид
ТБТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію - ТКЕФ гідрохлорид трис(2-карбоксіетилуфосфіну ке 20 тек трифторуксусна кислота тгФ тетрагідрофуран с тІС триїзопропілсилан
ТШХ тонкошарова хроматографія
ТМСЕ триметилсилілетил 99 Трис/НСЇІ гідрохлоридтрис(гідроксиметил)амінометану о Елементи структури Р2
Приклад 1
Синтез бромметил-8-хіноліну (2) 60 б5
| 7 бі о (1)
До наявної у продажу 8-хінолінкарбонової кислоти (2,5г, 14,4ммоля) додавали чистий тіонілхлорид (1Омл, 144ммоля). Цю суміш витримували при 802 протягом 1год., після чого надлишок тіонілхлориду видаляли, переганяючи при зниженому тиску. До твердого продукту коричнюватого кольору, що утворився, додавали 12 абсолютний ЕЮН (15мл), і суміш витримували з нагріванням при 802 протягом 1год., після чого концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між ЕЮАс і насиченим водним розчином Мансо з, органічну фазу сушили (Мо950,), фільтрували і концентрували, одержуючи олію коричнюватого кольору (2,8г). Цей продукт (приблизно 14 4ммоля) додавали краплями протягом З5хв. до суспензії АГЛ (0,76г, 20,2ммоля) у ЕГ2О, що була охолоджена до -602 С Реакційну суміш повільно нагрівали протягом 1,5год. до -359С доти, доки не завершиться реакція.
Реакцію припиняли, повільно додаючи протягом ЗОхв. Ма5О 4.10Н20, а потім вологий ТГФ. Суміш розподіляли між ЕБО ії 1096-им водним розчином МансСоОз. Органічну фазу сушили (М95О)), фільтрували і концентрували, одержуючи твердий продукт жовтуватого кольору (2,31г, 80905 для 2 стадій), що являє собою спирт. Цей спирт (2,3г, 11,44ммоля) розчиняли в АСОН/НВг (20мл, З0965-ий розчин, фірма Аїагісі) і витримували з нагріванням при 702 С протягом 2,5 год. Суміш концентрували вакуумі до висихання, розподіляли між ЕЮАс (10Омл) і сч р д. Су центру У УУМІ Д р д насиченим водним розчином МансСо», після чого сушили (Ма5зО 4), фільтрували і концентрували, одержуючи (о) потрібну сполуку (1) у вигляді твердої речовини коричнюватого кольору (2,54г, 10096).
Приклад 2
Синтез 2-феніл-4-гідроксихінолщу (2) «со сч
М о
Й ів) і - ех ШИНИ (2) «
Й . | ші с Наявний у продажу етилбензоїлацетат (6б,00г, 31,2ммоля) витримували з нагріванням при 85 ес (у запечатаній пробірці) протягом 2год. у 7бмл 3095-го МН.ОН. Твердий продукт, що утворився після охолодження, з фільтрували і кип'ятили зі зворотним холодильником у воді протягом 2год. Розчин екстрагували три рази
СНье»СІ». Органічні шари поєднували, сушили над Мао5О5, фільтрували і концентрували. Залишок жовтого кольору хроматографували на силікагелі, елююючи сумішшю ЕАс: гексан (3:7), з одержанням відповідного аміду у -І вигляді твердої речовини білого кольору, 1,60г, вихід 3195.
Цей амід (25Омг, 1,5З3ммоля) кип'ятили зі зворотним холодильником в апараті Дина-Старка з аніліном (14Змг, 1 1,5Зммоля) і анілін-.НСІ (1Омг, О,0в8ммоля) у толуолі (1Омл) протягом 16бгод. о Розчин концентрували, одержуючи олію коричневого кольору, яка була змішана з поліфосфорною кислотою (гг) і яку витримували з нагріванням при 1352С протягом 20хв. Реакційну суміш зливали у воду і значення рн о доводили до 8 за допомогою 5М МаонН. Водну суспензію двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари 4») поєднували, промивали соляним розчином, сушили над Мазо у, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали експрес-хроматографії на силікагелі елююючи 390-им МеоОоН в етилацетаті, з одержанням 2-феніл-4-гідроксихіноліну (2), б7мг, вихід 20905. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,11 (а, 9У-7Гц, 1), 7,86-7,83 (т, 2Н), 7,77 (а, 9У-8Гц, 1Н), 7,68 (ад, 9У-8,7Гц, о 1Н), 7,61-7,58 (т, ЗН), 7,35 (да, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,34 (в, 1Н).
Приклад З їмо) Синтез 4-гідрокси-2-феніл-7-метоксихіноліну (3) 60 б5 о ок НН о Толусл - АпдигДинастарка . о у шо Мн, Р Мео м 5 Мео Ра за зь ка за
І 250280 і ' чистий ломе РОС
Й , са. «атака анти
Ммео М ОСвв . г 3 4-Гідрокси-2-феніл-7-метоксихінолін (е)
Розчин, що містить етилбензоїлацетат (Б) (100,0г, О0,52моля), мета-анідизин (а) (128,1г, 1,04моля) і 4н.
НеСі/діоксан (5,2мл) у толуолі (1,0л), кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6б,25год. в апараті
Дина-Старка. Охолоджений толуоловий розчин послідовно промивали водним 1095-им розчином НОСІЇ (2х30Омл), с 29 Мн, маон (2х300мл), Н2О (З00мл) і соляним розчином (150мл). Толуольну фазу сушили (Мо5О 4), фільтрували (39 і концентрували при зниженому тиску, одержуючи суміш (1,2:1,0) складного ефіру з амідом а (144,6бг, вихід неочищених продуктів 4596/3890) у вигляді олії темно-коричневого кольору. Неочищену олію нагрівали до 28020 протягом 8Охв., відганяючи при цьому ЕТОН, який утворився. Отриманий охолоджений твердий продукт со розтирали зі СНоЬСІ» (200мл). Суспензію фільтрували і утворений твердий продукт промивали СН»есСі», 3о одержуючи сполуку е (22,6г, 1795 щодо а) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. Ге "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,00 (а, 9-9,0Гц, 1), 7,81-7,82 (т, 2Н), 7,57-7,59 (т, ЗН), 7,20 (а, 9-2,2ГЦц, 1Н), о 6,94 (аа, 2-9,0, 2,2ГцЦ, 1Н), 6,26 (в, 1Н), 3,87 (в, ЗН). 4-Хлор-2-феніл-7-метоксихінолін (3) іт)
Суспензію сполуки е (8,31), 33,1ммоля) у РОСІ»з (9Омл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом їм 2год. (після нагрівання одержували прозорий розчин). Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розподіляли між Тн. МасонН (екзотермічна реакція, для підтримки високого значення рН додавали 1Он.
Ммаон) і ЕОАс (500мл). Органічний шар промивали НО (10Омл) і соляним розчином (100мл), а потім сушили (М950,), фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку З (8,60г, вихід 9695) у вигляді « 20 твердої речовини ясно-жовтого кольору. з 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,28-8,30 (т, 2Н), 8,20 (в, 1Н), 8,10 (а, 9-9,1Гц, 1Н), 7,54-7,58 (т, ЗН), 7,52 (а, с й -2,5ГЦ, 1Н), 7,38 (ад, 9-91, 2,5ГЦ, 1Н), 3,98 (в, ЗН). "» Цю реакцію повторювали тричі і продукт завжди одержували з виходом 96-9895, що істотно перевищує 6895-ий вихід, про яке повідомлялося в |). Мед. Спет. 1997, 40, 17941.
Приклад 4 -І Синтез Вос-4-(К)-(нафталін-1-ілметокси)проліну (4) 1 («в) ко 20 хо 42) . вос о соон (4) іме)
Наявний у продажу Вос-4-(К)-гідроксипролін (5,00г, 21,бммоля) розчиняли в ТГФ (100мл) і охолоджували 6о до 02С. Порціями протягом 10хв. додавали гідрид натрію (6095-а дисперсія в олії, 1,85г, 45,4ммоля) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом год. Потім додавали 1-(бромметил)нафталін (8,00Гг, 36,2ммоля) (отриманий за методом, описаним у (Е.А. Оіхоп та ін., Сап. 9). Спет., (1981), 59, 2629-2641 і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18год. Суміш зливали у воду (З0Омл) і промивали гексаном. Водний шар підкислювали 1095-им водним розчином НОСІ і двічі екстрагували етилацетатом. Водні 65 шари поєднували і промивали соляним розчином, сушили (Мао /), фільтрували і концентрували. Залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії (суміш гексанхгетилацетатоцтова кислота в співвідношенні
49:49:2), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвної олії (4,51г, вихід 56905). "Н-ЯМР (ДМСО-дв), результати свідчать про наявність двох ротамерів: 5 8,05 (т, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,29 (0, 9-14ГЦ, 1), 7,55-7,45 (т, 4Н), 4,96 (т, 2Н), 4,26 (шир. в, 1Н), 4,12 (ад, 2-8ГуЦ, 1Н), 3,54-3,42 (т, 2Н), 2,45-2,34 (т, 1Н), 2,07-1,98 (т, 1Н) 1,36 (в, (3/9), 9Н), 1,34 (в, (6/9), 9Н).
Приклад 5
Синтез Вос-4-(К)-(8-хінолінметокси)проліну (5) х р
Я о м зу І.Й Ї (5) сч
До суспензії Ман (1,4г, 6б09о-а в олії, ЗА4ммолі) у ТГФ (100мл) додавали Вос-4-(К)-гідроксипролін (1,96г, (8) 8,бммоля) у безводному ТГФ (20мл). Цю суміш перемішували протягом ЗО0хв., після чого додавали бромметил-8-хінолін із прикладу 1 (2,54г, 11,44ммоля) у ТГФ (ЗОмл). Реакційну суміш витримували з нагріванням при 702 (5год.), після чого надлишок Ман обережно розчиняли вологим ТГФ. Реакційну суміш концентрували у со зо вакуумі і продукт, що утворився, розчиняли в Е(Ас і Н2О. Основну водну фазу відокремлювали і підкислювали за допомогою 1095-го водного розчину НСІ до рН -5, після чого екстрагували Е(ОАс (150мл). Органічну фазу с сушили (МазО)), фільтрували і концентрували, одержуючи олію коричневого кольору. Після очищення за о допомогою експрес-хроматографії (елюент: 10956-ий Меон/сНеїз) одержували потрібну сполуку (5) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору (2,739; вихід 8695), РХВР (97,59). юю 7Н-ЯМР (ДМСО-адв), результати свідчать про наявність ротамерів у співвідношенні 6:4: 5 12-11,4 (шир. в, ч- 1Н), 8,92 (2 х а, 2-4,14 і 4,14Гу, 1Н), 8,38 (2 х а, 0-8,27 і 827Гц, 1Н), 7,91 (а, 0-7,94ГЦ, 1), 7,77 (а,
У-7,0ГЦ, 71Н), 7,63-7,54 (т, 2Н), 5,14 (2 х в, 2Н), 4,32-4,29 (т, 1Н), 4,14-4,07 (т, 1Н), 3,52-3,44 (т, 2Н), 2,43-2,27 (т, 1Н), 2,13-2,04 (т, 1Н), 1,36 і 1,34 (2 х в, 9Н). «
Приклад 6
Одержання Вос-4-(К)-(7-хлорхінолін-4-оксо)проліну (6) - с сі М 2» т - -І 5, о («в) їх) о "М
Ф й є (6)
Наявний у продажу метиловий ефір Вос-4-(5)-гідроксипроліну (500мг, 2,04ммоля) і 7-хлор-4-гідроксихінолін о (44Омг, 2,45ммоля) розчиняли в безводному ТГФ (10мл) при 02С. Додавали трифенілфосфін (641мг, 2,95ммоля), а потім повільно додавали ДІАД (42бмг, 2,45ммоля). Суміш перемішували при КТ протягом 20год. Потім 60 реакційну суміш концентрували, розчиняли в етилацетаті і тричі екстрагували 1н. НСІ. Водну фазу підлужували за допомогою Ма»СО»з і двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари поєднували, сушили над Мазо), фільтрували і концентрували, одержуючи олію жовтого кольору. Цю олію очищували експрес-хроматографією, одержуючи складний метиловий ефір у вигляді твердої речовини білого кольору, 498мг, вихід 5890.
Цей складний метиловий ефір (400мг, 0,98бммоля) піддавали гідролізу за допомогою 1М водного розчину бо гідроксиду натрію (1,7мол, 1,7ммоля) у метанолі (4мл) при 02С протягом Згод. Розчин концентрували для видалення метанолу і нейтралізували ТМ водним розчином НС. Суспензію концентрували до висихання і розчиняли в метанолі (20мл), солі відфільтровували і фільтрат концентрували, одержуючи потрібну сполуку (6) У вигляді твердої речовини білого кольору, 387мг, кількісний вихід. 7Н-ЯМР (ДМСО-дв) (суміш ротамерів у співвідношенні приблизно 1:1): 5 8,74 (4, 9-5Гц, 1Н), 8,13-8,09 (т, 1Н), 7,99 ї 7,98 (в, 1Н), 7,58 (90, 2О-9Гц, 1), 7,02 (0, 9-5ГЦ, 1Н), 5,26-5,20 (т, 1Н), 4,10-4,01 (т, 1Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 3,59 (да, 9-12, 1ОГцЦ, 1Н), 2,41-2,31 (т, 2Н), 1,34 і 1,31 (в, 9Н).
Приклад 7
Синтез Вос-4-(К)-(2-феніл-7-метоксихінолін-4-оксо)проліну (7) 7 о о о ЦО сч о (7) о
Вос-4-(К)-(2-феніл-7-метоксихінолін-4-оксо)пролін (7)
До розчину Вос-4-(К)-гідроксипроліну (6,73г, 291ммоля) у ДМСО (8Змл), температуру якого (розчину) со підтримували на рівні 252С, малими порціями протягом 15хв. додавали трет-бутоксид калію (8,16г, 72,7ммоля).
Суміш перемішували при 252 С протягом 1,5год. До реакційної суміші 4 порціями протягом 15хв. додавали се хлор-2-феніл-7-метоксихінолін З (8,61г, 32,О0ммолі). Реакційну суміш перемішували при 25923 протягом 19Ггод. о
Суспензію, що утворилася, зливали в НоО (б5Омл) і суміш промивали ЕС2О (З3х150мл) для видалення надлишку хлорхінолінууу подальшому було встановлено, що Е(Ас є більш ефективним). Водний шар підкислювали Ін. о зв ВодниМ розчином НОЇ (за розрахунком потрібно 1,5екв., тобто Звмл, брали 43,бмл) до значення рН 4-5. ї-
Осаджений твердий продукт білого кольору виділяли фільтрацією. Вологий твердий продукт сушили при зниженому тиску над РоПРО», одержуючи похідне 7 (12,6г, вихід 9195, вміст ДМСО 2,3о06.95) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. « "Н-ЯМР (ДМСО-йв) (суміш ротамерів 2:1): 5 8,27 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 8,00, 7,98 (24, 9-92, -9,2Гц, 1Н), 7,А8-7,56 (т, ЗН), 7,45, 7,43 (285, 1Н), 7,39 (а, 9-2,5Гц, 1), 7,17 (да, 9-92, 2,5ГЦ, 1Н), 5,53-5,59 (т, - с 1Н), 4,34-4,41 (т, 1Н), 3,93 (в, ЗН), 3,76 (шир. 5, 2Н), 2,63-2,73 (т, 1Н), 2,32-2,43 (т, 1Н), 1,36, 1,33 (25, 9Н). ц Приклад 8 "» Синтез Вос-4-(К)-(2-феніл-б-нітрохінолін-4-оксо)проліну (8): й м 1 - ; о з 50
Ф г .
Ку
Ф) іме) 60
До розчину трифенілфосфіну (1,28г, 4,88ммоля) у 15бмл тетрагідрофурану при 0 9С краплями при 65 перемішуванні додавали діетилазодикарбоксилат (0,77мл, 4,869ммоля). Після перемішування протягом ЗОхв. в атмосфері азоту додавали розчин метилового ефіру Вос-4-(5)-гідроксипроліну (1,00г, 4,08ммоля) у мл тетрагідрофурану, а потім суспензію наявного у продажу б-нітро-2-феніл-4-хінолінолу (1,30г, 4,8в8ммоля) у ТОмл цього ж розчинника. Суміш червоного кольору перемішували протягом 15хв. при 02 і протягом ночі при КТ.
Розчинник випарювали у вакуумі. Залишок у вигляді олії розчиняли в етилацетаті і промивали двічі бікарбонатом натрію, однократно водою й однократно соляним розчином. Органічний шар сушили (Мо5О /), фільтрували й упарювали у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі (гексан'етилацетат, в об'ємному співвідношенні 70:30), одержуючи потрібний складний метиловий ефір у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору (1,70Ог, вихід 8590). 70 ТН-ЯМР (СОСІз), ротамери «3:7: 5 9,03 (й, 9-2,5Гц, 1Н), 8,46 (ад, 9-9, 2,5Гц, 1Н), 8,18 (4, 9-9Гц, 1Н), 8,14-8,07 (т, 2Н), 7,59-7,50 (т, ЗН), 7,19 (8, 1Н), 5,39-5,30 (т, 1Н), 4,67 (5 9-8Гц, 0,3), 4,61 (5
У8ГцЦ, 0,7Н), 4,07-4,01 (т,) 2Н), 3,81 (в, ЗН), 2,89-2,73 (т,) 1Н), 2,55-2,47 (т,) 1Н), 1,49 (в, 2,7Н), 1,45 (в, 6,ЗН).
До розчину отриманого вище метилового ефіру (50Змг, 1,02ммоля) у суміші ТГФ:Н 20 (10:4мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (85мг, 2,05ммоля). Додавали 2мл МеонН для одержання гомогенного розчину. Через 75 ЗОхв. утворювався осад білого кольору. Суспензію, що утворилася, перемішували при КТ ще протягом бгод.
Реакційну суміш розбавляли 1095-им водним розчином лимонної кислоти й екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили (Ма5О)), фільтрували й упарювали у вакуумі, одержуючи 416мг (вихід 8595) потрібної кислоти (8). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,92-8,87 (т, 1), 8,47 (ад, 9-9, ЗГЦ, 1Н), 8,38-8,32 (т, 2Н), 8,19 (а, 9У-9Гц, 1Н), 7,77 (в, 1), 7,62-7,55 (т, ЗН), 5,73-5,66 (т, 1), 4,41 ( 9-8Гц, 1), 3,89-3,76 (т, 2Н), 2,83-2,72 (т, 1Н), 2,47-2,35 (т, 1Н), 1,38 (в5,9Н).
Елементи структури Р1
Приклад 9
А) Синтез суміші ізомерів (1К,2К)15,2К)-1-аміно-2-етилциклопропілкарбонової кислоти с о
Ве а) 5075-иї води. МЗОН т олекеех: Шкя фони г ВлЕБМСІ ВШО,С СойВи 0 ба оо ве с
ЕМ, ДІРФА, бензол, о б) ВооК, НО Ж пілім 2-тримстилсилілетанух у М ю етно і пен наван ці зв о НО, Содво тання я звор холоднтвн. МО СОВИ м від О"С до КТ "В Мед -у/то Н епнл усін-орієнтації шодоефіру 9е « с 40 г) ОМ ТБАФ Ж 8 інн нн винна ве й и тФ ,» від КТ до темп. нм СО Ви дефлегмації : ві . - - втня усвкорієнтаці нюдо о суміш Бомерів (ВК) (В) («в а) До суспензії бензилтріетиламонійхлориду (21,0г, 92,19ммоля) у 50956-му водному розчині Маон (92,4г у з 20 185мл НьЬО) послідовно додавали ди-трет-бутилмалонат (20,0г, 92,47ммоля) і 1,2-дибромбутан (30,Ог, 138,9З3ммоля). Реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом ночі при КТ, а потім додавали суміш льоду і
І) води. Неочищений продукт тричі (Зх) екстрагували СНоСі», послідовно промивали водою (Зх) і соляним розчином. Органічний шар сушили (Мо950;, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали експрес-хроматографії (7см, від 2 до 495 ЕБО у гексані), одержуючи потрібне циклопропанове похідне 9с (19,1г, 22 70,їммоля, вихід 7690).
Ф! ТН-ЯМР (СОСІ8). 5 1,78-1,70 (т, 1Н), 1,47 (в, 9Н), 1,46 (в, 9Н), 1,44-1,39 (т, 1Н), 1,26-1,64 (т, ЗН), 1,02 (ї, ЗН, У-7,6ГЦ). о б) До суспензії трет-бутоксиду калію (6,71г, 59,79ммоля, 4,4екв.) у безводному простому ефірі (100мл) при 02С додавали НьО (27Омкл, 15,00ммоля, 1,1екв.). Через БбБхв. до суспензії додавали складний діефір 9с бо (3,675г, 13,59ммоля) у простому ефірі (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ, а потім зливали на суміш лід/вода і промивали простим ефіром (Зх). Водний шар підкислювали1095-им водним розчином лимонної кислоти при 02С і екстрагували АсОБКї (Зх). Об'єднані органічні шари послідовно промивали водою (2х) і соляним розчином. Після звичайної (Ма 55043, фільтрація, концентрування) виділяли потрібну кислоту 9а у б вигляді олії ясно-жовтого кольору (1,86г, 8,6в8ммоля, вихід 6496).
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 2,09-2,01 (т, 1Н), 1,98 (ад, 9У-3,8, 9,2ГЦ, М1Н), 1,81-1,70 (т, 71Н), 1,66 (аа, 9-30,
У-8,2ГЦ, 1Н), 1,63-1,56 (т,) 1Н), 1,51 (з, 9Н), 1,0 (ї, 9-7,3Гц, ЗН). в) До отриманої вище кислоти 94 (2,017г, 9,414ммоля) у безводному бензолі (32мл) послідовно додавали
ЕБМ (1,5Омл, 10,7бммоля, 1,14екв.) ії ДФФА (2,20мл, 10,21ммоля, 1,0векв.). Реакційну суміш кип'ятили зі Зворотним холодильником протягом З,5год., а потім додавали 2-триметилсилілетанол (2,7Омл, 18,84ммоля, 2,бекв.). Кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжували протягом ночі і потім реакційну суміш розбавляли
ЕСО і послідовно промивали 1095-им водним розчином лимонної кислоти, водою, насиченим водним розчином
Мансо», водою (2х) і соляним розчином. Після звичайного перероблення (Мо50 у, фільтрація, концентрування) залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії (5см, 1095-ий АсОБкї у гексані), одержуючи потрібний 76 карбамат 9е (2,60г, 7, 8вммоля, вихід 8495) у вигляді олії ясно-жовтого кольору.
МС (ЕАВ) 330 (МН).
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 5,1 (шир. в, 1Н), 4,18-4,13 (т, 2Н), 1,68-1,38 (т, 4Н), 1,45 (з, 9Н), 1,24-1,18 (т, 1Н), 1,00-0,96 (т, 5Н), 0,03 (в, 9Н). г) До карбамату 9Зе (258мг, 0,783ммоля) додавали 1,0М розчин ТБАФ у ТГФ (94Омкл, 0,94ммоля, 1,2екв.). 75 Через 4,5год. додавали додаткову кількість 1,0М ТБАФ (62бмкл, 0,6Зммоля, 0,векв.). Реакційну суміш перемішували при КТ протягом ночі, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ЗОхв., а потім розбавляли
АсОокї. Розчин послідовно промивали водою (2х) і соляним розчином. Після звичайного перероблення (Мо50 у, фільтрація, концентрування) виділяли потрібний амін 9 (84мг, 045Зммоля, вихід 5895) у вигляді рідини ясно-жовтого кольору. 20 ТН-ЯМР (СОСІз): 8 1,96 (шир. в, 2Н), 1,60-140 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н), 1,31-120 (т, 1), 1,14 (ад, у-4,1, 7,3Гц, 1Н), 1,02 (да, 9-41, 9,2Гц, 1Н), 0,94 (5, 9-7,3Гц, ЗН).
Приклад 10
Хімічний поділ ізомерів трет-бутил-«1К,2К)15,2К)-1-аміно-2-етилциклопропілкарбоксилату (із прикладу 9) с 25
У З 7 ї с
Й Зо М ме ве с ки дийи ши о
Ва, ок о суміш ізомерів й й з5 (ВЕУ за 105 Я
Ізомери, розподілені колонковою хроматографією (КЕ) - ізомер (ЗЕ) « ізомер « 40 и - с Сполуку З9е з прикладу (8,50г, 25,8бммоля) обробляли ТМ ТБАФЛГФ (26бмл) при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 45хв. Охолоджену реакційну суміш розбавляли ЕЮЮАс, промивали водою (ЗХ) і соляним :з» розчином (1х), а потім сушили (МаЗО)), фільтрували й упарювали, одержуючи вільний амін у вигляді олії ясно-жовтого кольору. Цей вільний амін розчиняли в безводному СН 2Сі» (120мл), М-ММ (8,5мл, 77,57ммоля), послідовно додавали сполуку 4 (приклад 4) (10,08г, 27,15ммоля) і ГАТУ (11,79г, 31,03ммоля). Реакційну суміш -1 перемішували при КТ протягом ночі, а потім обробляли за описаною вище методикою. Неочищену суміш діастереоїзомерів розподіляли за допомогою експрес-хроматографії (елюент: гексаня"Єбї5О у співвідношенні 1 25:75), одержуючи дипептид 10а (менш полярна елюйована пляма) у вигляді піни білого кольору (4,42г; вихід о 6490 від теоретичного) і 105 (більш полярна елюйована пляма) у вигляді піни кольору слонової кістки (4г, вихід 5795 від теоретичного). До цього моменту часу два ізомери були розподілені, але абсолютна стереохімічна ко будова ще не була відома.
Ф Приклад 11
Визначення абсолютної стереохімічної будови сполук 10а і 105 на основі кореляції з відомим трет-бутил(1К-аміно-2К)-етилциклопропілкарбоксилатом
Ф) іме) 60 б5
М с
М а о о
Пк в і птн че не же ! о т ота ль
ВІДОМІ СПОЛУКИ
Й З вла,
І г
Вос- "Шків і ч рень о о о о й о " с с 102 о . безпосереднє порівняння за допомогою ТСХ, РХВР та ЯМР (Се)
Сполука 11а, що має наведену вище абсолютну стереохімічну будову, яка була визначена за допомогою рентгеноструктурного аналізу (У. Ат. Спет. бос, 117, 12721, 1995), була надана проф. А. СНагеце з с
Монреальского університету. Сполуку 11а (13,2мг, 0, 04бммоля) розчиняли в 1М НСІ/ЕЮАс (24Омкл) і о перемішували протягом приблизно 48год. Суміш упарювали до висихання, одержуючи сполуку 116 у вигляді пасти ясно-жовтого кольору, яку з'єднували зі сполукою 4 (18мг, 0,049ммоля), як це описано у прикладі 10, юю з5 використовуючи М-ММ (20,Змкл, О0,185ммоля) і ГАТУ (21,1мг, 0, 05бммоля) у СН 2Сі»ь. Неочищений продукт /|че очищували за допомогою експрес-хроматографії (елюент: гексані. ББО у співвідношенні 50:50), одержуючи дипептид 11с у вигляді олії (7,7мг; вихід 3195). Шляхом порівняння даних, отриманих за допомогою ТШХ, РХВР і
ЯМР, було встановлено, що дипептид 11с ідентичний менш полярній сполуці 10а, отриманій у прикладі 10, а це « свідчить про те, що абсолютна стереохімічна будова сполуки 10а описується як (1К,2К).
Приклад 12 - с Одержання ізомерів (1К,2К)15,2К)-1-Вос-аміно-2-етилциклопропіл-карбонової кислоти (12а) "з с й ї тек с У епі ні і лань пн ДИ 5-77 у СОВИ 2) води. МаОН, ТГФ о М со ун - Ме, (Восьо 1 о Фе 12а арбамат де з прикладу 9 (2,6г, 7,8вммоля) змішували протягом 4Охв. із ТФК при 0 2С. Потім суміш ді концентрували і розбавляли ТГФ (1О0мл). Додавали водний розчин Маон (70Омг, 17,5ммоля в 8,8мл Н 590), а
ФО потім розчин (Вос)2О (2,06г, 9,44ммоля, 1,2екв.) у ТГФ (1Змл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при
КТ (значення рН підтримували на рівні 8 шляхом додавання при потрібності 1095-го водного розчину Ммаон), а потім розбавляли НО, промивали ЕБО (Зх) і підкислювали при 09С за допомогою 1095-го водного розчину лимонної кислоти. Водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх) і послідовно промивали Н2оО (2х) і соляним розчином. о Після звичайного перероблення (Мо5О ;, фільтрація і концентрування) виділяли потрібну Вос-захищену амінокислоту (12а) (788мг, З,44ммоля, вихід 44905). іме) "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 5,18 (шир. 8, 1Н), 1,64-1,58 (т, 2Н), 1,55-1,42 (т, 2Н), 1,45 (з, 9Н), 1,32-1,25 (т, 1Н), 0,99 (ї, ЗН, 9У-7,3Гц). 60 Одержання ізомерів метилового ефіру (1К,2КЮМ4(15,2К)-1-Вос-аміно-2-етилдиклопропілкарбонової кислоти (125) б5
У хг сну о пи чн ХМ й М со, М
Хо Н зн о о М о сомМе 12а 12ь
Вос-захищене похідне 12а (0,30г, 1,3їммоля) розчиняли в Еї2О (1Омл) і обробляли щойно виготовленим діазометаном у ЕБО при 02С доти, доки не з'являлося стійке жовте забарвлення, яке свідчить про невеликий надлишок діазометану. Після перемішування протягом 20хв. при КТ реакційну суміш концентрували до висихання, одержуючи сполуку 125 у вигляді прозорої безбарвної олії (0,329, вихід 10090).
ТНА-ЯМР(СОСІв): 8 5,1 (шир. в, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 1,62-1,57 (т, 2Н), 1,55 (в, 9Н), 1,53-143 (т) 1Н), 1,28-1,21 (т, 2Н), 0,95 (І, 9У-7,3Гц, ЗН).
Приклад 13
Ферментативний поділ ізомерів метил-«1Кк,2К)15,2К)-Вос-1-аміно-2-етилциклопропілкарбоксилату
М ї а) алкалаза І т о
ОоМе он р. оМме о Н пани о М - о Н . зі? масн о о сч
Суміш ізомерів 13а (5,8) 3зс (Ву о
І (е) м о с од ОМе . о
В о ю з ізь(вях ща « Аналіз за допомогою РХВР на колонці Свігасеі? ОДГ-Н ж Можливе використання інших складних ефірів (наприклад Еї) а) Суміш енантіомеров метилового ефіру (15,2К3)41К,2К)-1-вос-аміно-2-етилкарбонової кислоти з прикладу « 40.10 (0,31г, 1,27ммоля) розчиняли в ацетоні (Змл) і потім при інтенсивному перемішуванні розбавляли водою шщ с (7мл). Значення рН розчину доводили до 7,5 за допомогою 0,05М водного розчину Маон, після чого додавали . алкалазу Аїсаіазеє (|2,4л екстракту, отриманого від фірми Момо Могаївк Іпашйвігіаїє| (ЗО0Омг). У процесі а інкубації значення рН стабілізували за допомогою Масон і вимірювали значення рН для регулювання процесу додавання розчину Масон. Через 40год. суміш розбавляли ЕЮАс і Н 20 (у суміші з мл насиченого МансСо») і фази розподіляли. Водну фазу підкислювали за допомогою 10905-го водного розчину НОЇ і екстрагували ЕЮАс, -і сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували, одержуючи кислоту 1За (48,5мг). Абсолютну стереохімічну будову визначали за допомогою кореляції аналогічно прикладам 10 і 11. о б) Обробленням аліквотної кількості кислоти 13а діазометаном у ЕГ2О одержували метиловий ефір, при о цьому аналіз за допомогою РХВР із використанням хіральної колонки |Спігаісе!(Ф О0-Н, 2,596-ий ізопропанол у 5р гексані, ізократична) показав, що співвідношення (5,К)-ізомерів становить 51:1. ко Приклад 14
Ф Синтез ізомерів (1К,25)15,25)-1-аміно-2-етилциклопропілкарбонової кислоти:
Ф) іме) 60 б5
У яти Те орієнтацій я
ЖОоввособ род них авжооси я рт - ДИ ще зало МН, зд х вк: пен МИНЕ ко плуг Ліля т шт тА ше и 1 ви З ЧА ви А АКВА ДРОИШЕ -
Як вихідний продукт використовували кислоту 9а, описану в прикладі 9. в) До кислоти 9а (1,023г, 4,77ммоля) у СНЗСМ (25мл) послідовно додавали ДБУ (8бОмкл, 5,75ммоля, 1,2екв.) і (се) алілбромід (6б20мкл, 7,1бммоля, 1,бекв.). Реакційну суміш перемішували протягом 4год. при КТ і потім сч концентрували. Залишок розбавляли Еб2О і послідовно промивали 1095-им водним розчином лимонної кислоти (2хХ), Н20, насиченим водним розчином Мансо»з, НО (2х) і соляним розчином. Після звичайного перероблення (ав) (Мо5О,, фільтрація і концентрування) виділяли потрібний складний ефір 14а (1,106г, З3,35ммоля, вихід 9195) у ю вигляді безбарвної олії.
МС (ЕАВ) 255 (МН). - "Н-ЯМР (СОСІ5): о 5,96-5,86 (т, 1Н), 5,37-5,22 (т, 2Н), 4,70-4,65 (т, 1Н), 4,57-4,52 (т, 1Н), 1,87-1,79 (т, 1Н), 1,47 (в, 9Н), 1,45-1,40 (т, 1Н), 1,33-1,24 (т, ЗН), 1,03 (5, 9-7,3Гц, ЗН). г) До складного ефіру 14а (1,106г, 4,349ммоля) у безводному СН Сі» (бмл) при КТ додавали ТФК (5мл). «
Реакційну суміш перемішували протягом 1,бгод. і потім концентрували, одержуючи сполуку 145 (854мгГ, З 4,308ммоля, вихід 9990). с МС (ЕАВ) 199 (МН). :з» 7ТН-ЯМР (СОСІ5): 5 5,99-5,79 (т, 1Н), 5,40-5,30 (т, 2Н), 4,71-4,62 (т, 2Н), 2,22-2,00 (т, 2Н), 1,95-1,88 (т, 1Н), 1,84-1,57 (т, 2Н), 0,98 (ї, 9- 7,З3Гц, ЗН). д) До кислоти 145 (853мг, 4,30ммоля) у безводному бензолі (14,8мл) послідовно додавали ЕїзМ (6б84мл, -І 4,9їммоля, 1,14екв.) і ДФФА (992мкл, 4,6О0ммоля, 1,07екв.). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4,5год., а потім додавали 2-триметилсилілетанол (1,2З3мл, 8,58ммоля, 2,Оекв.). о Кип'ятіння зі зворотним холодильником продовжували протягом ночі, після чого реакційну суміш розбавляли о ЕСО і послідовно промивали 1095-им водним розчином лимонної кислоти, водою, насиченим водним розчином
Мансо», водою (2х) і соляним розчином. Після звичайного перероблення (Мо50 у, фільтрація, концентрування) іме) залишок піддавали експрес-хроматографії (5 див, від 10 до 1595 АсОЕїгексан), одержуючи карбамат 14с (1,212г,
Ф З,86бммоля, вихід 9090) у вигляді олії ясно-жовтого кольору.
МС (ЕАВ) 314 (МН). "Н-ЯМР (СОСІ8): 5 5,93-5,84 (т, 1Н), 5,32-5,20 (т, 2Н), 5,05 (шир. 5, 1Н), 4,60-4,56 (т, 2Н), 4,20-4,11 (т, 2Н), 1,71-1,60 (т, ЗН), 1,39-1,22 (т, 1Н), 1,03 (ї, 9У-7,6Гц, ЗН), 0,96-0,86 (т, 1Н), 0,04 (з, 9Н). о е) До карбамату 14с (267мг, 0,810ммоля) додавали 1,0М розчин ТБАФ у ТГФ (1,62мл, 1,62ммоля, 2,Оекв.).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при КТ, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ЗОХхвВ. і іме) потім розбавляли АСОЕїЇ. Розчин послідовно промивали водою (2х) і соляним розчином. Після звичайного перероблення (Мо5О у, фільтрація і концентрування) виділяли потрібний амін 144 (122мг, 0,721ммоля, вихід 60 8990) у вигляді рідини ясно-жовтого кольору.
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 5,94-5,86 (шин), 5,31-5,22 (т, 2Н), 4,58 (а, 9-5,7ГЦ, 2Н), 1,75 (шир. в, 2Н), 1,61-1,53 (т, 2Н), 1,51-1,42 (т, 2Н), 1,00 (ї, 9-7,3Гц, ЗН), 0,70-0,62 (т, 1Н).
Приклад 15
Синтез ізомерів етил-(1К,25)15,25)-аміно-2-вінілциклопропілкарбоксилату б5 ви ра т те НС Я
А ра щл Влити нн чани я
Ви М се, у ФС м сож 15а 15ь ВІД до іБс б) Ін. водн. розчин НС б ББО в) мансо, г) 4н. НСІ/ діоксан
Хе сн, со, т5а вініл у син- орієнтації щодо ефіру а) До розчину трет-бутоксиду калію (4,62г, 41,17ммоля, 1,Текв.) у ТГФ (180мл) при -782С додавали наявний у продажу імін 15а (10,0г, 37,41ммоля) у ТГФ (45мл). Реакційну суміш нагрівали до 02С і перемішували при цій температурі протягом 40хв. Потім суміш знову охолоджували до -782С, додавали 1,4-дибромбутен 155 (8,Ог, 37,4Оммоля) і потім перемішували при 02С протягом год. і знову охолоджували до -782С, після чого додавали с трет-бутоксид калію (4,62г, 41,17ммоля, 1,Текв.). Насамкінець реакційну суміш перемішували ще більше години Ге) при 02С і концентрували, одержуючи сполуку 15с. б, в, г) Сполуку 15х розчиняли в ЕГ2О (2б65мл) і обробляли їн. водним розчином НС (10бмл). Після витримування протягом З,б5год. при КТ шари розділяли і водний шар промивали Еї 50 (2х) і підлужували насиченим водним розчином МансСоО»з. Потрібний амін екстрагували ЕБО (Зх) і об'єднані органічні екстракти ікс, промивали соляним розчином. Після звичайного перероблення (Мо50 /, фільтрація і концентрування) залишок с обробляли 4н. розчином НСЇІ у діоксані (187мол, 748ммоля). Після концентрування виділяли гідрохлорид 15а у вигляді твердої речовини коричневого кольору (2,467г, 12,87ммоля, вихід 3490). о "Н-ЯМР (СОСІз): 5 9,17 (шир. в, ЗН), 5,75-5,66 (т, 1Н), 5,39 (й, 9-17,2Гц, 1Н), 5,21 (а, 9-10,2Ггц, 18), юю 4,35-4,21 (т, 2Н), 2,77-2,70 (т, 1Н), 2,05 (да, 9-64, 10,2ГцЦ, 1), 1,75 (аа, 2- 6,4, 8,3ГцЦ, 1Н), 1,33 (5, 9У-7,0Гц, ЗН).
Зо Приклад 16 -
Одержання ізомерів етилового ефіру (1К,25/15,25)-1-Вос-аміно-2-вінілцдиклопропілкарбонової кислоти й (ВосьО о я й пн нн Ве М З с с Н.М со ДІПЕА -о М СО,Е! з» ДМАП 154 тт 16а їх вініл у син- орієнтації сл щодо ефіру
Гідрохлорид 15а (1,0г, 5,2ммоля) і (Вос)20 (1,2г, 5,7ммоля) розчиняли в ТГФ (ЗОмл) і обробляли ДМАП (0,13Гг, (ав) 1,04ммоля, 0,2екв.) і дізопропілетиламіном (2,8мл, 15,б6ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом 24годю, 7 50 після чого розбавляли Е(ЮАс (40мл) і промивали послідовно насиченим розчином Мансо уз (водний), 595-им водним розчином НСІ і насиченим соляним розчином. Органічну фазу сушили (Мо5О /), фільтрували і 42) концентрували, одержуючи після очищення за допомогою експрес-хроматографії (1596-ий ЕЮАс у гексані) сполуку 1ба (0,29г, вихід 2395).
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 5,80-5,72 (т, 1Н), 5,29-5,25 (аа, 9У-17,2, 17,2Гц, М1Н), 5,24-5,1 (шир. в, 1Н), 510 22 (да, 0-92, 9,2Гц, 1Н), 4,22-4,13 (т, 2Н), 2,15-2,04 (т, М1Н), 1,85-1,73 (шир. в, 1Н), 1,55-1,5 (т, 1Н), 1,49
ГФ) (5, 9Н), 1,26 (5 9У-7,3Гц, ЗН).
Приклад 17 ді Ферментативний поділ ізомерів етил-«1Н,25)15,25)-1-аміно-2-вінілциклопропілкарбоксилату 60 б5 таль і . і зу алалию ЗХ З ХМ лов о он 9 о В пнннефу» о Й Ка о Н зва? Ман о о вініл у син- орієнтації | 17а (5,5) 172 (пу о щодо ефіру » Аналіз зв допомогою РХВР на колонці Спігасеі "О0- Н а) Похідне 17а у вигляді рацемічної суміші (0,29г, 1,14ммоля) розчиняли в ацетоні (мл) і розбавляли Н 50 (1Омл). Значення рН доводили до 7,2 за допомогою 0,2н. водного розчину Масон, після чого додавали алкалазу
АІсаіазефФ (З00мг). Щоб підтримти значення рН у процесі інкубації на постійному рівні за допомогою статичного 72 титратора рН, протягом 9 днів додавали розчин МасОН доти, доки не була додана теоретично розрахована кількість основи. Після екстракції кислотою/основою, як це описано у прикладі 13, виділяли негідролізований складний ефір (0,15г, вихід 10095) і гідролізований продукт (0,139г, вихід 9595). Шляхом аналізу негідролізованого складного ефіру за допомогою РХВР із використанням хіральної колонки було встановлено, що співвідношення потрібної сполуки 17с становить 43:1, а на основі хімічної кореляції згідно з методом, описаним у прикладах 10 і 11, було встановлено, що її стереохімічна будова відповідає (Б.5).
Умови проведення аналізу за допомогою РХВР: СпПігаісе Ф О0-Н (4,6мм х 25см), ізократичні умови з використанням 2,5905-го ізопропанолу в гексані як рухомої фази.
Приклад 18
Поділ ізомерів (1К,25)415,25)-1-аміно-2-вінілциклопропілкарбоксилату шляхом кристалізації за допомогою с дибензоїл-О-винної кислоти о
Ї о 7 с. ОБ с нан о о й (а 8) ї-
До розчину неочищеної рацемічної суміші (15,25)- і (1К,25)-ізомерів етил-1-аміно-2-вінілдиклопропілкарбокситату (отриманого згідно з прикладом 15 з етилового ефіру «
М-Сдифенілметилен)гліцину (25,0г, 93,5моля)| у ЕЮАс (800мл) додавали дибензоїл-В-винну кислоту (33,5г, З 93,5Бмоля). Суміш нагрівали до температури дефлегмації, витримували при КТ протягом 15хв., а потім с охолоджували до 02С. Через ЗО0хв. одержали тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину, промивали з» ЕЮАс (100мл) і сушили на повітрі. Тверду речовину суспендували в ацетоні (7Омл), обробляли ультразвуком і фільтрували (Зх). Потім тверду речовину двічі перекристалізовували в гарячому ацетоні (партія А). Маткові розчини концентрували і залишок тричі перекристалізовували в гарячому ацетоні (партія Б). Дві партії солі дибензоїл-О-винної кислоти у вигляді аморфного твердого продукту білого кольору поєднували (5,53Гг) і і суспендували в суміші ЕБО (250мл) і насиченого розчину МанНсСоО» (15Омл). Органічний шар промивали соляним ос розчином, сушили (Ма5ЗО)) і фільтрували. Фільтрат розбавляли їн. НСІ/ЕТ2О (100мл) і концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок упарювали зі СС у, одержуючи гідрохлорид о етил-1-(К)-аміно-2-(5)-вінілцдиклопропанкарбоксилату (94Омг, вихід 11905) у вигляді гігроскопічної твердої
МО 70 речовини білого кольору: (о17 р я 39,52С (с 1,14 МеОнН); (о12?в5 788,52С (с 1,14 МЕОН).
Ф 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,07 (шир. 5, 2Н), 5,64 (дача, 9-17,2, 10,4, 8,7Гц, 1), 5,36 (ад, 9У-17,2, 1,6Гц, 1Н), 5,19 (а9, 9У-10,4, 1,6ГЦ, 1Н), 4,24-4,16 (т, 2Н), 2,51-2,45 (т, виділенню піків перешкоджав ДМСО, 1Н), 1,84 (аа, 9У-10,0, 6,0ГцЦ, 1Н), 1,64 (аа, 2-8,3, 6,0ГцЦ, 1Н), 1,23 (9-7 1Гц, ЗН).
МС (Е5І): т/2 156 (МН) 7. о Чистота енантіомера Вос-захищеного похідного за даними РХВР-аналізу склала 9195 (колонка типу
СНІКАЇ РАК АБ, гексан/ізо-РгОН). ко Приклад 19
Одержання ізомерів гідрохлориду метилового ефіру (1К,25)15,25)-1-аміно-2-вінілциклопропанкарбонової 60 кислоти (195) б5
- 19с на тео на щі сто тних
ФІ зва Сус Ве рр пох ПАЛЬ р ріали Ди "мері інно Дрррих
Ма50,/ МТБЕ 399 ТійіВи (2,1 екв.) , ЕМ толуол при КТ, потім ЩО", потім Ман
НІ. бо о восо воснн. сов мабме реснк. сбоме панни й
Доль мпев 5 мен 18 154 й 188 1
Одержання іміну 195
Одержання іміну 196
Гідрохлорид етилового ефіру гліцину ї79а (1519,2г, 10,8Фмоля, 1,О0екв.) суспендували в метил-трет-бутиловому ефірі (вл). Додавали бензальдегід (1155г, 10,88моля, Текв.) і безводний сульфат натрію (773г, 5,44моля, 0,бекв.) і суміш охолоджували до 52 в бані із сумішшю лід-вода. Краплями протягом 15хв. додавали триетиламін (2275бмл, 16б,32моля, 1,5екв.) (для промивання використовували 0О,5бл метил-трет-бутилового ефіру) і суміш перемішували протягом 4Огод. при кімнатній температурі. Реакцію припиняли, додаючи крижану воду (бл), і відокремлювали органічний шар. Водну фазу екстрагували с метил-трет-бутиловим ефіром (1л) і об'єднані органічні фази промивали сумішшю насиченого МансСо»з (400мл) о і води (1,бл), а потім соляним розчином. Розчин сушили над Мо5О 4, концентрували при зниженому тиску і залишок у вигляді олії жовтого кольору сушили у вакуумі до постійної маси. У результаті одержали імін19Б в вигляді густої олії жовтого кольору, що ставала твердою при -202С (2001г, вихід 9696). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,30 (в, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 7,48-7,39 (т, ЗН), 4,40 (а, 9-1,3Гц, 2Н), 4,24 (д, ее, у-7Ггц, 2), 1,31 (ї, У-7Гц, ЗН). сч
Одержання рацемічної суміші ізомерів гідрохлориду етилового ефіру
М-Вос-(1К,25)15,25)-1-аміно-2-вінілдциклопропанкарбонової кислоти 19е о
Трет-бутоксид літію (4,203г, 52,5ммоля, 2,1екв.) суспендували в безводному толуолі (бОмл). Імін 19р юю (5,020г, 26,З3ммоля, 1,05екв.) і дибромід 19с (5,348г, 25ммолей, Текв.) розчиняли в безводному толуолі (ЗОмл) |і цей розчин додавали краплями протягом ЗОхв. при перемішуванні до розчину ГіОїВи при кімнатній температурі. -
Додававши суміш темно-червоного кольору, перемішували ще протягом ТОхв. і реакцію припиняли шляхом додавання води (5Омл) і метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ, 5Омл). Водну фазу відокремлювали і повторно екстрагували за допомогою МТБЕ (5Омл). Органічні фази поєднували, додавали ін. НСІ (бОмл) і суміш « перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Органічну фазу відокремлювали й екстрагували водою З т0 (40мл). Потім водні фази поєднували, насичували сіллю (З5г) і додавали МТБЕ (5Омл). Потім перемішану суміш с підлужували до рН 13-14 шляхом обережного додавання 1Он. Маон. Органічний шар відокремлювали і водну "з фазу екстрагували МТБЕ (2х50мл). Поєднували органічні екстракти, що містять вільний амін 194, і додавали ди-трет-бутилдикарбонат (5,46г, 25ммолів, Текв.). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі за даними ТШХ залишалася певна кількість вільного аміну, що не прореагував. Додавали ще одну порцію -1 395 ди-трет-бутилдикарбонату (1,09г, 5ммолей, О0,2екв.) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2год., після чого ТІПХ-аналіз показав, що сполука 194 цілком перетворилося на карбамат 19е. Розчин (9) охолоджували до кімнатної температури, сушили над М950, і концентрували при зниженому тиску. Залишок о очищували експрес-хроматографією, використовуючи як елюент суміш спочатку 10965-го, а потім 2095-го ЕЮАс у гексані. Таким шляхом одержали очищену сполука 19е у вигляді прозорої олії жовтого кольору, що повільно ко 50 ставала твердою у вакуумі (4,014г, вихід 63905).
Ф 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 5,77 (адча, 9-17, 10, 9Гц, 1), 5,28 (ад, 9-17, 1,5Гц, 1Н), 5,18 (шир. в, 1Н), 5,11 (ад, 9-10, 1,5ГЦ, 71), 4,24-4,09 (т, 2Н), 2,13 (а, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 1,79 (шир. т, 1Н), 1,46 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,26 (І, 9-7ГцЦ, ЗН).
Одержання зазначеної в заголовку сполуки 197 шляхом переетерифікації сполуки 19е
Етиловий ефір 19е (10,807г, 42,35ммоля) розчиняли в безводному метанолі (бОмл) і додавали розчин (Ф. метоксиду натрію в Меон (25о06.90, 9,7мл, 42ммолі, Текв.). Суміш витримували при 5023 протягом 2год., після ка чого ТШхХ-аналіз показав, що реакція переетерифікації закінчилась (сполука 1У9е: К, 0,38, сполука 19: К, 0,34 у суміші 20956-ий Е(оАс у гексані). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і підкислювали до рН 4 6о за допомогою 4н. НСІ у діоксані. МасСі, що оосадився, видаляли фільтрацією (використовуючи метил-трет-бутиловий ефір для промивання) і леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. До залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір (10Омл) і тверді частки видаляли фільтрацією. Після упарювання фільтрату при зниженому тиску і сушіння у вакуумі одержали чистий метиловий ефір 1917 (10,11г, вихід 99965).
ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 5,75 (ада, 9-17, 10,9Гц, 1Н), 5,28 (ад, 9-17,1ГЦ, 1Н), 5,18 (шир. в, 1Н), 5,11 65 (ада, 0-10, 1,5, 0,5ГцЦ, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 2,14 (а, У-9ГцЦ, 1Н), 1,79 (шир. т, 1Н), 1,50 (шир. Т, 1Н), 1,46 (з, 9Н).
Приклад 20
Ферментативний поділ ізомерів гідрохлориду метилового ефіру (1К,25)-1-аміно-2-вінілпропанкарбонової кислоти весно со ме чи то Алдкалаза(2,4л) :- ВосЯМ "СО, Ме м ни у е їн. НСі/діоксан на с 2оь й
Одержання метилового ефіру К-Вос-(1Н,25)-1-аміно-2-вінілцдиклопро-панкарбонової кислоти 20а:
Рацемічну суміш ізомерів складного ефіру 197 (0,200г, 0,8Зммоля) розчиняли в ацетоні (Змл) і додавали ісе) воду (7/мл). Додавали 0,05М Маон (1 краплю) для доведення значення рН розчину до -8 і потім додавали 2,4л с алкалази АїЇсаїазеє (фірма Момо Могаїзк Віоспет, О,Зм у їмл води). Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі, підтримуючи значення рН розчину на рівні 8 з використанням автоматичного титратора. о
На початку 4-го і 5-го дня перемішування при рН 8 додавали додаткові порції розчину ферменту (2 х0,Зг). ю
Протягом повних 5 днів було витрачено в цілому 8,3мл 0,05М Маон. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і водою |і відокремлювали органічну фазу. Після промивання соляним розчином органічний екстракт сушили (Мо5О /) і - концентрували під вакуумом. Таким шляхом одержали сполуку 20а (0,059г, вихід 30905) у вигляді прозорої олії.
Характеристики "Н-ЯМР-спектру ідентичні відповідним характеристикам сполуки 19.
РХВР (Спігаісе! ООН, 4,6х25О0мм, ізократичні умови 195-ий ЕТОН у гексані, швидкість потоку О,вмл/хв.): « (1К,25)-2 К, 19,3хв. (9790); (1552К)-2 К, 17,Охв. (396). з : й й с. .
Одержання гідрохлориду метилового ефіру (1Н,25)-1-аміно-2-вінілдиклопропанкарбонової кислоти 208 с Сполуку 20а (39,96г, 165,7ммоля) розчиняли в діоксані (25мл) і отриманий розчин краплями додавали при :з» перемішуванні до 4н. розчину НСІ у діоксані (фірма Аїагісй, 25О0мл). Через 45хв. ТШхХ-аналіз показав, що реакція видалення захисних груп завершилася. Леткі копоненти видаляли при зниженому тиску і залишок двічі 15 упарювали разом з МеонН (2х100мл). До маслянистого залишку коричневого кольору додавали простий ефір -1 (ЗоО0мл) і Меон (1Омл) і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, у результаті чого утворювався осад у вигляді напівтвердої речовини. Додавали додаткову порцію МеонН (15мл) і перемішування о продовжували протягом бгод., після чого твердий продукт жовтуватого кольору збирали фільтрацією. Продукт о промивали 595--им МеоОН у простому ефірі (5Омл) і простим ефіром (2х5Омл), а потім сушили у вакуумі, 5о одержуючи сполуку 20р у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (22,60г, вихід 76905). Фільтрати іме) (включаючи змиви) упарювали у вакуумі, одержуючи додаткову порцію сполуки 205 у вигляді олії коричневого
Ф кольору (7,82г, вихід 2690). Обидві фракції мали чистоту, достатню для застосування в синтезі інгібіторів протеази НСМ: (9152? 38,22 (с 1,0, МеОН). "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв): 5 9,15 (широкий в, ЗН), 5,65 (адча, 9-17, 10, 9Гц, 1Н), 5,36 (да, 9-17, 1,5ГЦ, 1Н), 5,19 (аа, 9-10, 1,5ГЦ, 1Н), 3,74 (в, ЗН), 2,50 (д4, перекривається сигналом від ДМСО, 9У-9Гцуц, 1Н), 1,86 о (аа, 2-10,6ГцЦ, 1), 1,64 (аа, д-8,6Гц, 1Н).
Приклад 21 ко Синтез метилового ефіру 1-аміноциклобутилкарбонової кислоти 60 б5
МН, МН, о --ШН6-------- ОоМе не; сн,он о о 21а 1,1-Аміноциклобутанкарбонову кислоту одержували за методом, описаним у (Каміп Юоцдіаз, Катаїїдат 72 Копдагедаїаг, Умоодага Копаїд, бупій. Соттип., 15 (4), 267-72 (1985)). Сіль амінокислоти (21а) (1,00г, б,бммоля) перемішували в безводному метанолі (40мл) при -202С і суміш насичували безводним хлористим воднем, одержуючи сполуку (215). Перемішування цієї суміші продовжували протягом 4год. Гарячий розчин фільтрували і фільтрат концентрували (роторний випарник типу Коїамар, 302) з одержанням залишку, що розтирали в етиловому ефірі, одержуючи після фільтрації і сушіння порошок білого кольору (0,907г, вихід 83905).
ТН-ЯМР (400МГц, 05): а СНЗО (ЗН, в, 3,97част./млн.), СНео (2Н, т, 2,70-2,77част./млн.), СНе (2Н, т, 2,45-2,53част./млн.) і СН» (2Н, т, 2,14-2,29част./млн.).
Трипептиди
Приклад 22 сч
Загальний метод проведення реакцій поєднання на твердому носії
Синтез здійснювали на синтезаторі паралельної дії моделі АСТ396 фірми Адмапсей СпеттТеспе, що має (о) 9б-ямковий блок. Звичайно з використанням стандартних методів твердо-фазного синтезу одночасно синтезують 24 пептиди. Вихідний продукт, що являє собою (Етос-аміно)циклопропан-(необов'язково заміщену)карбонову кислоту, зв'язану зі смолою Ванга, одержували методом ДЦДК/ДМАП-поєднання |Агпегоп Е., с
Зсперрага К.С., Боїй Рразе Реріїде Зупіпевзіз, а Ргасіїсаї Арргоасі; вид-во ІК! Ргевз5в, Охіога (1989), стор.131-1481І. с
У кожну ямку вносили по 100мг вихідної смоли (приблизно 0, 0бммоля). Смоли промивали послідовно о порціями по 1,5мл М-МП (їх) і ДМФ (3х). Захисну групу Етос видаляли шляхом оброблення за допомогою 1,5мМл 25о0о6.90-го розчину піперидину в ДМФ протягом 20хв. Смоли промивали порціями по 1,5мл ДМФ (4х), МОН (ЗХ) і ів)
ДМФ (ЗХ). Реакцію поєднання проводили в ДМФ (З5Омкл) з використанням 40Омкл (0,2ммоля) 0,5М розчину М
Етос-амінокислота/гідрат ГОБТ у ДМФ, 40Омкл (0,4ммоля) 1М розчину ДИПЕА в ДМФ і 40Омкл (0,2ммоля) 0,5М розчину ТБТУ в ДМФ. Після струшування протягом год. ямки осушували, смоли промивали 1,Бмол ДМФ і повторювали ще раз реакцію поєднання в тих же умовах. Потім смоли промивали за описаною вище методикою і повторювали весь цикл із наступною амінокислотою. « 20 Блокувальні групи уводили такими двома шляхами: -в 1. у формі карбонової кислоти з використанням описаного вище протоколу (наприклад, оцтової кислоти) або с 2. у вигляді ацилювального агента, такого, як ангідрид чи хлорангідрид. У наступному прикладі :з» проілюстровано блокування з використанням ангідриду бурштинової кислоти. Після видалення захисної групи
Етос і наступного здійснення процесу згідно з протоколом промивання додавали ДМФ (ЗБ5Омкл), а потім по 415 40Омкл кожного з розчинів ангідриду бурштинової кислоти (0,5М, О,2ммоля) у ДМФ і ДИПЕА (1,0М, 0,4ммоля). -1 Смоли перемішували протягом 2год. і здійснювали стадію повторного поєднання. Після закінчення синтезу смолу промивали порціями по 1,60мл ДХМ (Зх), Меон (3х), ДХМ (ЗХ) і сушили у вакуумі протягом 2год. 1 Відщеплення від смоли і видалення присутніх бічних ланцюгів здійснювали шляхом додавання 1,5мл суміші ТФК, о НьЬО, ДТ ії ТИС (92,5:2,5:2,5:2,5). Після струшування протягом 2,5год. смолу фільтрували і промивали 1,5мМл
ДХМ. Фільтрати поєднували і концентрували шляхом вакуумного центрифугування. Кожну сполуку очищували за 50 . й іме) допомогою препаративної РХВР зі зверненою фазою з використанням колонки типу С 48 (22мм на 5О00мм).
Ф Фракції що містять продукт, ідентифікували за допомогою мас-спектрометрії МАГ0І-ТОЕ, поєднували і ліофілізували.
Приклад 23
Загальний метод проведення реакцій поєднання в розчині |див, також К. Кпоїтг та ін., Темнгапеадгоп І ебНегв. 30. 1927 (1989), (Ф) Реагенти, тобто вільний амін (Текв.) (чи його гідрохлорид) і вільну карбонову кислоту (Текв.), розчиняли в г СНьЬСІ», СНУСМ чи ДМФ. До розчину при перемішуванні в атмосфері азоту додавали чотири еквіваленти
М-метилморфоліну і 1,05 еквівалентів агента поєднання. Через 20хв. додавали один еквівалент другого бор реагенту, тобто вільної карбонової кислоти. (Доцільними для застосування й ефективними агентами поєднання для цієї мети є (гексафторфосфат бензотріазол-1-илокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію (ГОБТ) або, краще, тетрафторборат 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТБТУ) або тетрафторборат
О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ГАТУ)). За ходом реакції спостерігали за допомогою
ТШХ. По завершенні реакції розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Е(Ас. Розчин бе промивали послідовно 10956-им водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином Мансо, і соляним розчином. Органічну фазу сушили (Мо5О 4), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. -БО0-
Залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії за описаною вище методикою.
Приклад 24
Синтез сполуки 304
Синтез сполуки 304 70 о » о » о..Мм а о..." б 18 о о он о о 7 о, о (5) х 248 215 ї Хо хо о" о" о вВТюН о - А к ненні - Ж н с дв ор меони/тнЕНІ о й о оо о. о он о Кк ке о о сполука 304 ї-о сч а) (К,кО-ізЗоОмМер Вос-ЕГАсса-ОМе 1Зс (0,12г, 049ммоля), отриманий шляхом ферментативного поділу (приклад 13), обробляли сумішшю 4н. НСі/діоксан (45хв.), після чого концентрували у вакуумі, одержуючи тверду (2 речовину білого кольору. До цього гідрохлориду (приблизно 0,49ммоля) додавали ТБТУ (0,17г, О,54ммоля), ю
Вос-4-(К)-(8-хінолінметилокси)пролін 5 (із прикладу 5) (0,18г, О049ммоля) і ДИПЕА (0,Змл, 1,/ммоля) у Месм (10мл). Суміш перемішували при КТ протягом 3,бгод, після чого концентрували у вакуумі. Продукт, що в. утворився, розчиняли в ЕОАс і промивали послідовно насиченим водним розчином Мансо з і соляним розчином. Після сушіння (Мо5О /), фільтрації і концентрування одержували сполуку 245 у вигляді твердої речовини білого кольору (0,122г, вихід 50965). « б) Сполука 246 (0,12г, 0,25ммоля) обробляли при КТ сумішшю 4н. НСі/діоксан (ЗОхв.), після чого концентрували у вакуумі. Гідрохлорид, що утворився, (приблизно 0,25ммоля) обробляли Вос-Снпд-ОнН НьЬО З с (75мг, О0,27ммоля), ТБТУ (87мг, 0,27ммоля) у Месм (1Омл) і у завершення ДИПЕА (0,15мл, О0,87ммоля) при 0 20. "» Залишок розбавляли Е(Ас, послідовно промивали насиченим водним розчином Мансо)» і соляним розчином, " сушили (М950;, фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 24с у вигляді твердої речовини білого кольору (0,2г). Цей продукт (0,14г) розчиняли в ДМСО й очищували за допомогою препаративної РХВР, одержуючи після ліофілізації сполуку 24с у вигляді твердої речовини білого кольору (З5мг, вихід 33965); РХВР і (9896). 1 МС (ЕАВ) т/: 637,3 (МН). о МСВР: розраховано для Сз5НавМ4О7 (МН") 637,36011: виявлено 637,36250.
Результати аналізу за допомогою "Н-ЯМР (ДМСО-дв) свідчать про наявність ротамерів: 5 8,91 (2ха, 9-41 о і 41гц, їн), 8,40-8,36 (т, 2Н), 7,90 (а, 0-7,6Гц, 1), 7,77 (а, 9-7,0ГЦ, л1Н), 7,6-7,54 (т, 2Н), 6,80 (а,
Ф У-8,6ГЦ, 71Н), 5,18 і 5,16 (2х85, 2Н), 4,40 (шир. 8, 1Н), 4,31 (ї, 9-8,3Гц, 1Н), 4,12 (а, 9-11,44Гц, 1Н), 4,03 (6 9-7,9ГЦ, 1Н), 3,78-3,72 (т, 1Н), 3,56 (з, ЗН), 2,35-2,27 (т, 1Н), 2,06-1,97 (т, 1Н), 1,71-1,55 (т, ЮНИЙ), 1,53-1,38 (т, 2Н), 1,26 (в, 9Н), 1,18-1,06 (т, 2Н), 1,02-0,93 (т, 2Н), 0,89 (ї, 9-7,3Гц, ЗН).
Сполука 304: в) До сполуки 24с (ЗОмг, приблизно 0,047ммоля) додавали Меон (мл), ТГФ (1мл) і моногідрат гідроксиду (Ф, літію (12мг, О0,29ммоля) у Н»О (мл). Прозорий розчин інтенсивно перемішували протягом 48год., після чого ка концентрували у вакуумі. Неочищений пептид розчиняли в ДМСО й очищували за допомогою препаративної
РХВР, одержуючи після ліофілізації сполуку 304 у вигляді твердої речовини білого кольору (21мг, вихід 72965); бо РХВР (9996).
МС (ЕАВ) п/з: (МН") 623,3.
МСВР: розраховано для Сз4НавМ4О7 (МН) 623,34448, виявлено: 623,34630.
Результати аналізу за допомогою "Н-ЯМР (ДМСО-ав) свідчать про наявність ротамерів у співвідношенні 1:1:6 8,90 (2ха, 9-41Гц, 1), 8,37 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н), 8,26 (в, 1Н), 7,89 (а, 9-8,3Гц, 1), 7,77 (а, 9-6,7Гц, бо 1Н), 7,6-7,53 (т, 2Н), 6,88 і 6,79 (2ха, 9-86 і 7,9ГЦ, 1Н), 5,17 і 5,16 (2х5, 2Н), 4,43-4,35 (шир. 5, 1Н), 4,29 (6 9-8,3ГЦ, ІН), 3,82-3,71 (т, ІН), 2,35-2,27 (т, ІН), 2,06-1,97 (т, МН), 1,72-1,53 (т, ЮНИЙ),
1,52-1,44 (т, 2Н), 1,37 і 1,29 (2хв, 9Н), 1,18-1,05 (т, ЗН), 1,0-0,94 (т, 1Н), 0,91 (ї, У-7,3Гц, ЗН).
Приклад 25
Синтез сполуки 301 ,
Синтез сполуки 301 вв Х он а її ; о ве о ве «нич ік) о о 122 2ба 6 255 а о вла;
В
Вос-пі У ДІ - 0 Воссво-ю хД о о у сч (8) бе І 254 (Се) г р синий як я с «в) он ою в) . м. сполука 301 а) Сполуку 25а (тобто 12а) (282мг, 1,2Зммоля) суспендували у безводному СН зСМ (бмл). Додавали « послідовно ДБУ (221мкл, 1,48ммоля) і бензилбромід (16імкл, 1,35ммоля) і реакційну суміш перемішували 70 протягом ночі при КТ. Суміш концентрували, олію, що утворилася, розбавляли ЕЮАс і 1095-им розчином - с лимонної кислоти і послідовно промивали 1095-им розчином лимонної кислоти (2х), насиченим водним розчином ц МансСоОз (2х), водою (2х) і соляним розчином (1х). Етилацетатний шар сушили (Мо5О /), фільтрували й "» упарювали до висихання. Неочищену безбарвну олію очищували за допомогою експрес-хроматографії (елюент: гексан/Е(ОАс у співвідношенні від 95:5 до 90:10), одержуючи бензильований продукт 256 у вигляді безбарвної
Олії (Зб8мг; вихід 9390). -і МС (ЕАВ) 318,2 МН-, 320,2 МН", 342,2 (Мама) ". сл ТН-ЯМР (СОСІз): 5 7,37-7,28 (т, 5Н), 5,22-5,10 (т, 1Н), 5,19 (а, 9У-12Гц, 1Н), 5,16 (4, 9-12ГЦц, 1Н), 1,60-1,40 (т, 4Н), 1,39 (в, 9Н), 1,31-1,22 (т, 1Н), 0,91 (ї, 9-7,5, 14,5Гц, ЗН). о б) Сполуку 256 (З368мг, 1,15ммоля) обробляли сумішшю 4н. НСі/діоксан (бмл), як це описано вище. г 20 Неочищений гідрохлорид аналогічно до прикладу 22 піддавали реакції поєднання зі сполукою 4 (із прикладу 4) (470, 8мг, 1,27ммоля) з використанням М-ММ (507мкл, 4,61ммоля) і ГАТУ (замість ТБТУ, 525,бмг, 1,3вммоля) у 0 СНьо»СІ» (бмл), одержуючи неочищену рацемічну суміш ізомерів дипептиду у вигляді олії жовтогарячого кольору.
Неочищений продукт очищували за допомогою експрес-хроматографії (елюент: гексан/ЕІ2О у співвідношенні 50:50), одержуючи чистий дипептид 25с (менш полярна елюйована пляма) у вигляді піни білого кольору (223мГг; го вихід 68 95 від теоретичного).
Ф! МС 571,4 МН-, 573,3 МН", 595,3 (М-Ма) 7. з "Н-ЯМР (СОС), суміш ротамерів у співвідношенні приблизно 1:1: 5 8,03 (шир. а, У-8Гц, 1Н), 7,86 (шир. а,
У-7,5 ГЦ, 1Н), 7,82 (шир. а, 9У- 6,5ГЦ, 1Н), 7,61 (шир. в, 0,5Н), 7,57-7,40 (т, 4Н), 7,31-7,21 (т, 5Н), 6,48 во (шир. в, 0,5Н), 5,22-5,11 (т, 1Н), 5,08-4,81 (т, ЗН), 4,41-3,74 (т, ЗН), 3,49-3,18 (т, 1Н), 2,76-1,90 (т, 2Н), 1,69-1,48 (т, ЗН), 1,40 (з, 9Н), 1,40-1,23 (т, 2Н), 0,92 (Б, 9-7,5, 15Гц, ЗН). в) Дипептил 25с (170,1мг, 0,297ммоля) обробляли сумішшю 4н. НеСі/діоксан (2мл), як це описано вище.
Неочищений гідрохлорид піддавали поєднанню з Вос-Спд-ОН (84,1мг, 0,327ммоля) з використанням МММ (130,7мкл, 1,19ммоля) і ГАТУ (замість ТБТУ, 135,5мг, 0,35бммоля) у СН 2Сі» (2мл) протягом 2,75год. при КТ, в після чого обробляли за описаною вище методикою, одержуючи неочищений трипептид 254 у вигляді піни кольору слонової кістки (приблизно 211,4мг; вихід 100965).
МС (ЕАВ) 712,5 МН".
Сполука 301: г) Неочищений трипептид 254 (приблизно 15,4мг, 0,022ммоля) розчиняли в абсолютному етанолі (2мл), додавали приблизну кількість (на кінчику шпателя) каталізатора (10956-ий Ра/С) і ацетату амонію. Суміш піддавали гідруванню протягом ночі в посудині, заповненій воднем, при КТ і атмосферному тиску. Реакційну суміш фільтрували через фільтр типу МіШех? з розмірами пор 0,45мкм, упарювали до висихання, а потім розбавляли ЕАс і 1095-им водним розчином лимонної кислоти і ще раз промивали 1095-им водним розчином лимонної кислоти (1х), водою (2х) і соляним розчином (1х). Органічний шар сушили (Мо50О /), фільтрували, 70 упарювали до висихання і ліофілізували, одержуючи трипептид 301 у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору (11,Омг; вихід 82965).
МС (ЕАВ) 622,5 МН" 644,5 (МеМа)". "Н-ЯМР (ДМСО), суміш ротамерів у співвідношенні приблизно 1:4: 5 8,54 і 8,27 (в, 1Н), 8,06-7,99 (т, 1Н), 7,96-7,91 (т, 1Н),7,87 (а, 9-8ГЦ, 1), 7,57-7,42 (т, 4Н), 6,81 (а, 9У-8Гц, тн), 4,99 (а, 9-12Гц, 1), 75 4,88 (40, 9-12Гц, 1Н), 4,46-4,19 (т, 2Н), 4,17-4,02 (т, 2Н), 3,88-3,67 (т, 1Н), 2,28-2,19 (т, 1Н), 2,05-1,93 (т, 1Н), 1,73-1,43 (т, 8Н), 1,32-1,07 (т, 6Н), 1,28 (в, 9Н), 1,03-0,85 (т, 2Н), 0,91 (ї, 9У-7,5, 15Гц, ЗН).
Приклад 26
Синтез сполуки 306 го Синтез сполуки 306 . с до ц о о а" а) ТЕТУ Н п ов сна, 9-4 зи сч о 262 2615 159 « о о
ІС) 265 і - б) Ан. НСІ « в) Вос-СНО-ОН З с , ТБТУ и? сл о я З) о х г) ПОН т м : ра ц. ще 4) о М М он о н Н б о о о о о о 25 сполука 306 269
Ф) а) Кислоту 2ба (180мг, О,50Оммоля) і амін 154 (9бмг, О,500ммоля) піддавали реакції поєднання з де використанням ТБТУ (192мг, О,бО0Оммоля) і ДИПЕА (226бмг, 1,75ммоля) у СН 25Сі» (1Омл) протягом 20год.
Реакційну суміш концентрували, розчиняли в етилацетаті, двічі промивали насиченим розчином Мансо » і один 60 раз соляним розчином. Органічний шар сушили над М950 4 фільтрували і концентрували, одержуючи сполуку 26с у вигляді олії коричневого кольору, що використовували на наступній стадії без очищення. б, в) Неочищену сполуку 26бс (приблизно 0,500ммоля) перемішували протягом ЗОхв. у суміші 4н. НСі/діоксан (4мл) і концентрували до висихання. Твердий продукт розчиняли в СН Сі» (1Омл) і додавали ДИПЕА (226мг, 1,75ммоля), а потім моногідрат Вос-Спд-ОН (138мг, О,50О0ммоля) і ТБТУ (192мг, 0,бО0Оммоля). Розчин бо перемішували при КТ протягом 5год. Реакційну суміш концентрували, розчиняли в етилацетаті, промивали двічі насиченим розчином Мансо» і один раз соляним розчином. Органічний шар сушили над Ма95о, фільтрували і концентрували, одержуючи олію коричневого кольору, яку очищували за допомогою експрес-хроматографії, одержуючи сполуку 264 у вигляді олії жовтого кольору, 204мг, вихід 6490 після двох реакцій поєднання.
ТН-ЯМР (СОСІз) 5 8,77-8,74 (т, 1Н), 8,14 (а, 9У-8Гц, 1Н), 8,02 (а, 9У-9Гуц, 1), 7,69 (аа, 9У-9,7Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-5Гц, 1), 7,47 (аа, о-8,7Ггц, їн), 6,78 (а, 9-5ГЦ, 1Н), 5,80-5,70 (т, 1Н), 5,35-5,27 (т, 2Н), 5,14-5,07 (т, 2Н), 4,89-4,83 (т, 1Н), 4,39-4,32 (т, 1Н), 4,30-4,24 (т, 1Н), 4,20-4,07 (т, 2Н), 4,00-3,92 (т, 1Н), 3,04-2,92 (т, 1Н), 2,39-2,29 (т, 1Н), 2,16-2,04 (т, 1Н), 1,91-1,83 (т, 1Н), 1,82-1,62 (т, 7Н), 1,45-1,35 (т, 9Н), 1,27-1,07 (т, 8Н). г) Сполуку 264 (136бмг, 0,214ммоля) розчиняли в ТГФ (4мл) і МеонН (2мл). Додавали водний розчин (2мл) гідрату ПОН (72мг, 1,72ммоля) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 20год. Розчин концентрували й очищували за допомогою препаративної РХВР, одержуючи сполуку 306 (менш полярний ізомер) у вигляді твердої речовини білого кольору (25мгГ).
Сполука 306:
МС (ЕАВ): 607,4 (МН);
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 9,16 (а, 9У-6ГЦ, 1Н), 8,55 (з, 1Н), 8,35 (а, 9У-8Гц, 1Н), 8,12 (9, У-9Гц, 1Н), 8,05 (аа, о-8,7гц, тн), 7,76 (ай, о-8,7Ггц, 1), 7,59 (а, 9д-6Гц, 1), 7,02 (а, 9-8ГЦ, 1), 5,75-5,66 (т, 2Н), 5,19 (а, 9-18Гц, 1), 5,07 (а, 9-10Гц, 1Н), 4,55 (а, 9У-12Гц, 1), 4,43 (аа, 9-10,8Гц, 1), 4,03 (а, 2-10Гц, 1), 3,87-3,83 (т, 1), 2,66-2,59 (т, 71Н), 2,36-2,30 (т, 1), 1,98 (аа, о-18,9ГЦ, МН), 1,75-1,56 (т, 8Н), 1,38-1,35 (т, 1Н), 1,25-1,22 (т, 1Н), 1,09 (в, 9Н), 1,12-0,95 (т, ЗН).
Приклад 27
Синтез сполуки 307 с о (Се) сч «в)
ІС) і - « ші с ;» -І 1 («в) з 50 42)
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
Синтез сполуки 307 е ! 10 . ко, о,
С. Ме: а й У в) ТЕТУ -
ОЕЇ они 27а " на, М-ММ 18 СН. КЗ
КТ ! оон о Й 27е г ) М НС 1,4 - діоксан
КТ сч щі . н о он о з «0 д) ВосспрРОН.НЬО ч ТБТУ, М-ММ с «зані нини Дек
СС, КТ о с лов в о Н че о 279 ! « " | ? о с Ф я ОС | з - ОО, но, , ' 3 епонНнОо Кан
В. ре у тгФ: НО З ї
Фі ра меОн о й
У КТ М ин («в) о б му 0 о
Ф ге сполука 307 в) Розчин кислоти (8) із прикладу 8 (505мг, 105ммолей) у бмл дихлорметану обробляли ТБТУ (37бмг, 1,17ммоля). До отриманого розчину активованого складного ефіру додавали гідрохлорид (К,5)-вініл-АссаОєї 22 (18) (із прикладу 18) (279мг, 1,4бммоля) у 7мл дихлорметану, що містить М-метилморфолін (0,6Омол,
Ф! 5,4бммоля). Розчин, що утворився, перемішували при КТ протягом ночі. Розчинник випарювали у вакуумі.
Залишок розбавляли етилацетатом, промивали двічі насиченим розчином бікарбонату натрію й один раз о соляним розчином. Органічний шар сушили (Мо5О /5), фільтрували й упарювали у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі (гексан-етилацетат в об'ємному співвідношенні 60:40), одержуючи 17Змг (вихід 60 2796) дипептиду 27с. г, д) Розчин дипептиду 27с (7Омг, 0,114ммоля) у Змл 4,0М розчину соляної кислоти в 1,4-діоксані перемішували при КТ протягом год. (через 10хв. із реакційної суміші випадав осад). Розчинник видаляли у вакуумі. Гідрохлорид аміну 274 (0,114ммоля), розчинений у 1,5мл ацетонітрилу, нейтралізували шляхом додавання бомкл (0,591ммоля) М-метилморфоліну. Розчин Вос-СпЯа-ОН -НьЬО (ЗО9мг, 0,142ммоля) у 1,5мл бо ацетонітрилу обробляли ТБТУ (4бмг, 0,14Зммоля) і потім додавали до отриманого вище розчину аміну. Розчин,
що утворився, перемішували при КТ (протягом 2 днів). Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок, розведений етилацетатом, двічі промивали насиченим розчином бікарбонату натрію й один раз соляним розчином.
Органічний шар сушили (М950)), фільтрували й упарювали у вакуумі. Таким шляхом одержали 86бмг (вихід 10095) трипептиду 27е. Цю неочищену сполуку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. е) До розчину трипептиду 27е (8бмг, 0,114ммоля) у 5мл суміші ТГФ:Н 20 (2,5:1) додавали моногідрат гідроксиду літію (22мг, 0,524ммоля). Додатково додавали 0,25мл МеонН для одержання гомогенного розчину.
Розчин, що утворився, перемішували при КТ протягом ночі, після чого розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розподіляли між водою і ЕОАс. Водний шар підкислювали за допомогою 1М НІ і потім двічі екстрагували /о0 етилацетатом. Потрібна сполука була виявлена в етилацетатній фракції, отриманій після першої основної стадії екстракції. Цей органічний шар сушили (Мао5О)), фільтрували й упарювали у вакуумі, одержуючи боОмг неочищеної кислоти, що очищували за допомогою препаративної РХВР. Сполуку розчиняли в Меон (4мл) і вносили в урівноважену колонку типу УУпайтап Рапівії 10-005-3 (2,2х50 див) С18 для хроматографії зі зверненою фазою (Х-23Онм, розчинник А: 0,0695о-а ТФК/НЬО, розчинник Б: 0,0696-а ТФК/СНЗСМ). Програма 75 очищення: градієнт від 2095 до 7095 розчинника Б протягом бохв. Фракції аналізували за допомогою аналітичної
РХВР. Відповідні фракції збирали і ліофілізували, одержуючи 5Омг (вихід 6095) потрібного трипептиду 307 у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору.
Сполука 307: "Н-ЯМР (ДМСО-ав), співвідношення ротамерів з2:8: 5 8,86 (а, 9-2,5ГцЦ, 1Н), 8,85 (в, 0,2Н), 8,64 (5, 0,8Н), 8,49 (ад, 2-95, ЗзГц, 02Н), 8,45 (да, 9-9,2Гу, 0,8Н), 8,39-8,33 (т, 2Н), 8,20 (а, 9-9,5Гц, 20 02Нн), 8,18 (а, 0-95Гц, 0,8Н), 7,81 (5, 0,2Н), 7,78 (з, 08Н), 7,64-7,56 (т, ЗН), 6,87 (а, 9-8Гц, 0,8Н), 6,36 (а, 9-9ГЦ, 02Н), 5,82-5,67 (т, 2Н), 5,27-5,17 (т, 71Н), 5,09-5,03 (т, 71), 4,73 (5 9-8Гц, 0,2Н), 4,55 (аа, 9-10, 7,5Гц, 08Н), 4,49-4,40 (т, 1Н), 4,00-3,95 (т, 1Н), 3,83-3,76 (т, 1Н), 2,87-2,80 (т, 0,2Н), 2,69-2,62 (т, 0,8Н), 2,39-2,26 (т, 1Н), 2,08-2,00 (т, 1Н), 1,75-1,41 (т, 7Н), 1,37 (8, 1,8Н), 1,32-1,27 (т, 1Н)У, 1,17-0,82 (т, 5Н), 0,94 (в, 7,2Н). Ге! 25 Приклад 28 о
Синтез сполуки 311 (Се) 30 сч й | «в) й В юю 35 о ї- р ї й щ ч 40 0 м Н Од - с о и? сполука 310 -І
Сполуку 311 одержували аналогічно до прикладу 24, але з використанням відповідних структуротвірних і-й елементів. ав) Сполука 310: "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,98 (0, 9У-6Гц, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 8,24 (й, 9-9Гц, 1), 8,08 (а, кю 5О У2Гц, 1), 7,63 (а, 2О-9Гц, їн), 7,37 (а, 9-6Гуц, їн), 6,98 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 5,75-5,66 (т, 1Н), 5,57 (шир. в, 1Н), 5,24-5,19 (т, 71Н), 5,08-5,01 (т, 1Н), 4,57-4,40 (т, 2Н), 4,00-3,96 (т, 1), 3,82 (аа, 9-9,8Гц, 1Н), 42) 2,59-2,54 (т, 1Н), 2,32-2,26 (т, 1Н), 1,99 (аа, 9-17,9ГЦ, 1Н), 1,74-1,55 (т, 8Н), 1,37 (в, 1Н), 1,26-1,22 (т, 1Н)У, 1,14-1,08 (т, 9Н), 1,02-0,91 (т, ЗН).
Приклад 29
Синтез сполуки 302
Ф) іме) 60 б5 -58в-
; о ' й АХ ох й 302
Сполуку 302 одержували аналогічно до прикладу 27, але з використанням відповідних структуротвірних елементів. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,34 (в, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 7,87 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,54-7,50 (т, ЗН), 7,45 (да, 9-17, 8Гц, 1), 7,22 (а, 9-8ГЦ, 1), 4,94 (ай, 9-55, 12ГЦц, 2Н), 4,34 (в, 1Н), 4,27 (аа, )д8,8Гц, 1Н), 4,16 (9, 9-11Гц, їн), 4,07 (да, 90-8,8Гц, 1), 3,72-3,65 (т, 2Н), 3,59-3,54 (т, 1Н), 2,24-2,18 (т, 1), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,75-1,70 (т, 1Н), 1,53-144 (т, 2Н), 1,32-127 (т, 1Н), 1,21-1,17 (т, 1Н), 0,96-0,85 (т, ЮНИЙ), 0,80-0,77 (т, 5Н), 0,62-0,57 (т, 1Н).
Приклад 30
Синтез сполуки 308 с | о (Се) й сч я ча о й
У І) ч- о « ші с зо8 и Н . . . . ит Сполуку 308 одержували аналогічно 27, але з використанням відповідних структуротвірних елементів. "Н-ЯМР (ДМСО-дйв), співвідношення ротамерів х«2:8: 5 8,77 (85, 02Н), 8,45 (з, 0,8Н), 8,13 (а, У-8,5Гц, 0,8Н), 8,03 (а, 9-8,5Гц, 0,2Н), 7,89-7,83 (т, 1Н), 7,55-7,37 (т, 4Н), 7,05-6,59 (т, 1Н), 6,95 (а, У-8Гц, -І 0О,8Н), 6,26 (а, 9У-8,5Гц, 0,2Н), 5,81-5,64 (т, 1Н), 5,33-5,28 (т, 1Н), 5,26-5,15 (т, 71Н), 5,08-5,02 (т, 1Н), сл 4,60 (5 9У-7,5Гц, 0,2Н), 4,38-4,27 (т, 1,8Н), 4,09-3,91 (т, 1,8Н), 3,74 (ад, 9-12,554Гц, 02Н), 2,69-2,60 (т, 0,2), 2,50-2,40 (т, 1), 2,36-2,28 (т, 0,2Н), 2,23-2,14 (т, 0,8Н), 2,05-1,97 (т, 0,8Н), 1,76-1,44 (т, 7Н), «в 1,37 (в, 1,8Н), 1,29 (в, 7,2Н), 1,28-1,20 (т, 1Н), 1,16-0,88 (т, 5Н).
Приклад 31 о Синтез сполуки 309 42)
Ф) іме) 60 б5 й че За - ж о А Ж он
Сполука 309 одержували аналогічно до прикладу 27, але з використанням відповідних структуротвірних елементів. "Н-ЯМР (ДМСО-дв), співвідношення ротамерів 2:8: 5 8,75 (в, 0,2Н), 8,50 (в, 0,8Н), 7,89-7,78 (т, ЗН), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,42-7,32 (т, 2Н), 7,17-7,09 (т, 0,8Н), 7,08-7,03 (т, 0,2Н), 6,79 (а, 9-8,5Гц, 0,8Н), 6,33 (а, 9-9Гц, 02Н), 5,81-5,65 (т, 1Н), 5,30-5,16 (т, 2Н), 5,10-5,02 (т, 71Н), 4,56 (5 9-7,5Гц, 0,2Н), 4,33 (5
У-8ГЦ, 0,8Н), 4,10-3,90 (т, 2,8Н), 3,74-3,68 (т, 0,2Н), 2,45-2,37 (т, 1Н), 2,34-2,17 (т, 1Н), 2,05-1,97 (т, 1Н), 1,76-1,48 (т, 7Н), 1,37 (в, 1,8Н), 1,23 (в, 7,2Н), 1,21-0,88 (т, 6Н). с 29 Приклад 32 Ге)
Синтез сполуки 305
Ф М
Фф сч
Й | «в) а! ів) - п ї- і-ї с ,он
Х їх о М ші с з зо5 -І с Сполуку 305 одержували аналогічно до прикладу 27, але з використанням відповідних структуротвірних елементів. (ав) 1Н-ЯМР (ДМСО-ав), співвідношення ротамерів (1:9): 5 8,68 (в, 0О,1Н), 8,43 (в, 0,9Н), 8,04-8,00 (т, 1Н), з 50 7,95-7,91 (т, 1Н), 7,87 (0, 9-8,5ГцЦ, 1Н), 7,57-7,49 (т, ЗН), 7,47-7,42 (т, 1Н), 6,82 (а, 9-8,5Гц, 0,9Н), 6,21 (ай, 9-8,5ГЦ, 0,1Н), 5,80-5,64 (т, 1), 5,21 (аа, 0-17, 2Гц, ОН), 5,18 (аа, о-17,2Гц, 0,9Н), 5,06 (аа, ії; У-10,5,2ГЦ, 7), 5,02-4,85 (т, 2Н), 443 (5 -7,5ГЦ, ОН), 4,34 (шир. 5, 1Н), 4,23 (ї -8,5Гц, 0,9Н), 4,16-4,05 (т, 1,8Н), 3,89-3,82 (т, 0,2Н), 3,74 (аа, 9-11, 3,5Гц, 0,9Н), 3,53 (аа, -12,5, 4Гц, ОН), 2,30-2,21 (т, 1Н), 2,02-1,94 (т, 2Н), 1,74-1,38 (т, 7Н), 1,36 (в, 0,9Н), 1,28 (в, 8,1Н), 1,25-0,87 (т, 6Н).
Приклад 33 о Синтез сполуки 303 іме) 60 б5
2 . р зе в; іні
Р. я
Й троое 8)
З
Сполуку 303 одержували аналогічно до прикладу 27, але з використанням відповідних структуротвірних елементів. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,29 (в, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,94-7,92 (т, 1Н), 7,87 (4, 9-8Гц, 1Н), 7,56-7,52 с (т, ЗН), 7,46 (ад, 9-8,7Гц, 1), 7,19 (а, 0-9Гу, 1), 5,01 (а, 9-12Гу, 1Н), 4,86 (а, 2-12Гц, 1Н), 4,34 (шир. о 8, 1), 4,24 (5 9-8ГЦ, 1), 4,18-4,09 (т, 2Н), 3,74-3,53 (т) ЗН), 2,24-2,18 (т, 1Н), 2,04-1,95 (т, 1Н), 1,74-1,45 (т, ЮНИЙ), 1,31-1,13 (т, 4Н), 0,96-0,86 (т, 7Н), 0,79-0,76 (т, 5Н).
Приклад 34
Синтез сполуки 403 (Се)
Синтез сполуки 403 сч
Н . о
ІС) і б о. : і - 1. Он, одк у. попи ма 2. ТБТУ -х-о ч о ДІБА (196) не) - м Ці лннунсї
Й
. з» (з48) н о , со,сн, | вх дДМФ (заб) -І а) Поєднання Р2 з Р1 сл Похідне у вигляді метилового ефіру сполуки 7 (З4а) (170мг, О0,355ммоля) перемішували в суміші 5095-ий
ТГФ-метанол (4мл) і водного ІОН (1М, мл) при КТ протягом год. Розчин концентрували (роторний випарник ав) типу Коїамар, 3022), залишок підкислювали до рН б і розчин ліофілізували. Порошок, що утворився, юю 50 перемішували в безводному ДМФ (Змл) у присутності ДИЕА (0,4мл), а потім послідовно додавали гідрохлорид метилового ефіру 1,1-аміноциклобутилкарбонової кислоти (345) (14Омг, 0,845ммоля) і ТБТУ (134мг, 0,417ммоля). 4) Після перемішування протягом 18год. при КТ суміш очищували за допомогою експрес-хроматографії на силікагелі (230-400меш) з використанням суміші етилацетат-гексан 1:2, одержуючи олію жовтогарячого кольору (98мг, чистота 9095 за даними РХВР). б) Поєднання Р1-Р2 із РЗ
Ф) іме) 60 б5 і: 1. НС / діоксан щі 2.воонн. усон ї : Х о -ї- о . ТБТУ/ ДІЕА/ДМФ є) В ши сни шин шини ні нн. "и 3. КОНьодн. і АХ н о ; води. і й в (з45у 403 19 Дипептид 346 (97мг, 9095, 0,155ммоля) перемішували в суміші 4н. НСІ-діоксан (5мл) протягом год. при КТ.
Потім розчин концентрували до висихання (Коїамар, глибокий вакуум), одержуючи тверду речовину бежевого кольору. Цей продукт перемішували в безводному ДМФ (2мл) при КТ у присутності ДИЕА (0,4мл), а потім додавали І -Вос-ТЬад (8Омг, 0,35ммоля) і ТБТУ (112мг, 0,35ммоля). Після перемішування протягом 2 днів при КТ розчин зливали в етилацетат і одержували вільну основу з використанням 590-го водного розчину карбонату калію. Органічну фазу обробляли, одержуючи маслянистий залишок жовтого кольору. Продукт очищували експрес-хроматографією на колонці з силікагелем (230-400меш) з використанням суміші етилацетату та гексану в об'ємному співвідношенні 1:22 і 3-1, одержуючи 40Омг олії, гомогенної за даними РХВР-аналізу.
Після цього метиловий ефір (40мг) омилювали в ін. гідроксиді калію (2мл) у метанолі (4мл) з перемішуванням при КТ протягом Згод. Суміш концентрували (Коїамар, 30 С) і підкислювали до рН 4 за СМ 29 допомогою 2н. соляної кислоти. Цю суміш очищували за допомогою препаративної РХВР на колонці С в, Го) використовуючи градієнт від О до 5095 водного розчину ацетонітрилу (0,195 ТФК) при 22Онм. Фракції поєднували, концентрували до половинного обсягу і ліофілізували, одержуючи сполуку 403 у вигляді пухкої твердої речовини білого кольору (10мг). 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв), суміш ротамеров: 5 МН" (1Н, в, 8,бчаст./млн.), СН (ЗН, т, 8,2част./млн.), іш
Ри (5Н, шир. в, 7,66 їі 7,5Зчаст./млн.), СН (ІН, шир. 7,22част./млн.), МН (1Н, а, 9-7,6Гц, 6,71част./млн.), Ге
СНО (ІН, шир. в, 5,7бчаст./млн.), СН (2Н, т, 4,58-4,49част./млн.), СН (1Н, т, 4,04част./млн.), СНЗО (ЗН, в, о 3,97част./млн.), СН (1Н, а, 3,вбчаст/млн.), СН (7Н, дуже широкий, 1,8-2,б6част./млн.), Вос-група (9Н, в, 1,25част./млн.) і трет-бутильна група (9Н, в, 0,97част./млн.). ІФ)
МС показала МАН" при т/е 675 (10095). їм
РХВР-пік: 9895 при 18,9хв.
Приклад 35
Синтез сполуки 333 (таблиця 3) « интез сполуки 333 (таб З - с ' т мн, М
ОМе е м ши УщИ -і нагрівання зі зворот, 1
Ме холодильн. шо («в) ко 5 ' (зба) (356) (35с) 4) Розчин мета-анізидину (35а) (9,15мол, 81,4ммоля) і диметил ацетилендикарбоксилату (355) (10,Омол, 81,3ммоля) у 1б6бмл метанолу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії на колонці (гексан-етилацетат у співвідношенні 90:10). Сполуку З5с (17,Ог, вихід 79965) одержали у вигляді олії жовтогарячого кольору. о "НА-ЯМР (СОСІз): 5 9,62 (шир. 8, 1Н), 7,17 (да, 9-7 і 8,5ГЦ, 1Н), 6,66-6,62 (т, 1Н), 6,49-6,45 (т, 2Н), 5,38 (5, 1Н), 3,77 (8, ЗН), 3,74 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН). іме) 60 б5
«1 М М
Фі | тво рома ці мини аацо де
А их мес, й (ЗБ) (з5а)
Дифеніловий ефір (5Омл) нагрівали в пісковій бані до внутрішньої температури -2502С. Аддукт у вигляді діефіру (З5с) (7,5г, 28,3ммоля), розчинений у 5мл дифенілового ефіру, додавали протягом 2хв. до киплячого розчинника. Нагрівання продовжували протягом 5хв. і потім реакційній суміші давали остудитися до кімнатної температури. При цьому швидко відбувалося осадження твердої речовини бежевого кольору. Тверду речовину відфільтровували і потім розтирали з метанолом, одержуючи 4,1г (вихід 62905) потрібної сполуки 354. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,97 (а, 9У-9Гц, 1), 7,40 (й, 9-2Гц, 1), 6,96 (аа, 9-9 і 2Гуц, 1Н), 6,55 (в, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,84 (в, ЗН). . - на, Сма сч т (8) сон мес, на Оме 2 о зо ВосМ . | р восі сч
РРАЗ, ДЕАД о з нин 97 ода ще тгФ о чода ю (за) (ЗБ) ІБ)
Розчин, що містить цис-4-гідрокси-І -пролінового похідного (Збе) (1,71г, 5,3З3мМмоля), 4-гідроксихінолінового похідного (351) (1,25г, 5,3бммоля) і трифенілфосфін (2,80г, 10,6в8ммоля) у 75мол ТГФ « 20 охолоджували до 02С, після чого краплями додавали («1г) ДЦДЕАД (1,7Омл, 10,8О0ммоля). Потім реакційній суміші -в с давали повільно нагрітися до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії на колонці (етилацетат-гексан у :з» співвідношенні 70:30). Таким шляхом одержали сполуку 359 (0,7г чистої сполуки З59 і 1,8г сполуки 359, що містить «5095 домішку у вигляді оксиду трифенілфосфату) у вигляді твердої речовини білого кольору. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв), суміш ротамерів (4:6): 5 8,04 (а, 9-9Гц, 1), 7,54 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 7,40-7,32 (т, -І б6Н), 7,23 (да, 2-9 Її 2,5ГЦ, 1Н), 5,33-5,13 (т, ЗН), 4,66 (5 9-7,5Гц, 0,4 Н), 4,54 ( 2-8Гц, 0,6 Н), 4,07 сл (85, ЗН), 3,94 (в, ЗН), 4,04-3,80 (т, 2Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 2,47-2,34 (т, 1Н), 1,45 (в, 3,6Н), 1,37 (в, 5,4Н). (ав) нінсаь як З ді з є й сно Я і. , пліт о дн ше : а щ, 4 я сич му 0 | і Ї т 7
И є. це Я ща во тла у Я ся ; й х М СНЕА СЕ . Ії я й ще че де ви ов сект Б Е НЕ, ще ШК. щі 65 ши Ше
До похідного бензилового ефіру проліну (359) (0,70г, 1,3їммоля), розчиненому в суміші метанол-етилацетат (1Омол/10мл) додавали 100мг 1095-го Ра/С. Суспензію, що утворилася, перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом 11/2год. Потім каталізатор відфільтровували за допомогою фільтру МШех-НМ
МіШіроге (розмір пор 0,45мкм) і розчинники випарювали у вакуумі. Таким шляхом одержали потрібну кислоту З5П (0,59г) з кількісним виходом. 7"Н-ЯМР: (СОСІз), суміш ротамерів 70:30: 5 8,06 (а, 9-9,5Гц, 0,3 Н), 8,01 (4, 9-9Гц, 0,7 Н), 7,56 (а,
У-2ГЦ, 1Н), 7,44 (шир. в, 0,7Н), 7,41 (шир. в, 0,3Н), 7,24 (аа, 9-9 ї 2,5ГЦ, 1Н), 5,31-525 (т, 1Н), 4,67 (ї,
У-7,5ГцЦ, 0,7Н), 4,55 (5 9-7,5Гц, 0,ЗН), 4,08 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 4,04-3,80 (т, 2Н), 2,83-2,72 (т, 1Н), 70...2,711-2,47 (т, 1Н), 1,46 (з, 9Н). мес, ку і Меб,С оме м ТБТУ
Ко; нини нія й т «М КТ Ки
ОМа ій ро бос о о сч . нн о (95) (35) (35) і-й сч
Сіль аміну З5і (215мг, 1,21ммоля) у 7мл ацетонітрилу обробляли 0,95мл ДИЕА (5,45ммоля). Потім цей розчин додавали до розчину кислоти З5П (590мг, 1,32ммоля) і ТБТУ (389мг, 1,21ммоля) у 5мл СН зСМ і розчин, що - утворився, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок ю розбавляли етилацетатом, двічі промивали насиченим розчином бікарбонату натрію й один раз соляним розчином і сушили над Ма5зО). Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищували за допомогою - експрес-хроматографії на колонці (АсОЕгтексан у співвідношенні 75:25), одержуючи 527мг (вихід 70905) потрібного дипептиду (351). "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 8,01 (9, 9-9Ггц, 1), 7,55 (0, 9-2,5ГЦ, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 7,22 (ад, 9-9 і 2,5Гц, 1Н), « дю 5,81-5,71 (т, 1Н), 5,36-528 (т, 2Н), 5,18-5,12 (т, 1Н), 4,61-4,45 (т, 71Н), 4,07 (в, ЗН), 3,94 (в, ЗН), з 3,91-3,74 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 2,99-2,84 (т, 1Н), 2,49-2,34 (т, 1Н), 2,20-2,08 (т, 1Н), 1,97-1,84 (т, 1Н), с 1,58-1,52 (т, 1Н), 1,44 (5,9Н). . » п
Меб М х но, М
Ше т НЕ
Гу я («в) во маоН 1 о нн дини ин ин й -
Ф 7 ІГФ: МеЕОН Ку восбі : Ос (Ф) Е а М: 60 Н о Й 65 Розчин діефіру З5) (716бмг, 1,25ммоля) у суміші ТГФ:МеОнН (1,5мл/1,5мл) охолоджували до 02С, після чого обробляли 1М водним розчином Маон (1,25мл, 1,25ммоля). Після перемішування протягом год. при 0 ОС додавали З краплі крижаної оцтової кислоти з метою нейтралізувати МаонН. Розчинники видаляли у вакуумі і сполуку сушили у вакуумі протягом декількох годин. с й, но оме М.с. Оме й ве й 70 ІК ре» о
ТТ вилив р о
Ко . ще 2. СНОМ; / простий ефір від 0 С до " ШЕ «оз
С ї о 0 ї (ЗБК) (2)
Розчин натрієвої солі кислоти З5К (1,25ммоля) і ЕМ (0,19мл, 1,3 ммоля) у вмл ТГФ охолоджували до 02С і додавали ізобутилхлорформіат (0,18мл, 1,39ммоля). Через 40хв. додавали діазометан (Омл, 6,ЗОммоля) і с розчин, що утворився, перемішували при 09С протягом ЗОхв. і при кімнатній температурі протягом 2год. Ге)
Розчинники видаляли у вакуумі. Залишок, розведений етилацетатом, двічі промивали насиченим розчином
Мансо»з, один раз соляним розчином і сушили над МозО у, розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищували за допомогою експрес-хроматографії на колонці (гексан/(АсОкї у співвідношенні 50:50), одержуючи 378мг (вихід 52965) потрібного діазокетону 351. ке, 7ТН-ЯМР (СОСІз): 5 8,00 (9, 9-9Гц, 1), 7,42 (в, 1Н), 7,35 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 7,20 (ад, 9-9 і 2,5Гц, 1), с 6,92 (8, 1Н), 5,81-5,71 (т, 7Н), 5,35-5,28 (т, ЗН), 5,17-5,13 (т, 1Н), 4,61-4,40 (т, 71Н), 3,97 (в, ЗН), о 3,96-3,74 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 2,94-2,38 (т, 2Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 1,98-1,84 (т, 1Н), 1,57-1,52 (т, 1Н), 1,42 (в, 9Н).
ІС) і - мне ма. ве мех ОМе ші с А НЕ: ах їх ванни сина тить щой г» з ІГФ, Ос зй оси -І 4 ч Шо Ше ій : ї ом о М ва 7 нн о в (збо) 5Б До охолодженого (022) розчину діазокетону 351 (0,37г, 0,642ммоля) у 15мл ТГФ додавали 0,25мл 4895-ий
НВг. Розчин жовтого кольору, що утворився, перемішували при 02С протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли
Ф, між етилацетатом і насиченим розчином МансСоО»з. Органічну фазу промивали ще один раз МансСо» і сушили за ко допомогою Мазо),. Після випарювання розчинників у вакуумі одержали 0,3бм (вихід 9095) а-бромкетону З5т. 60 б5 бо я їй к з МК ЗА
З Бен
ЩЕ а, и. ИН ОД з Я Бе гу аж осли я Й й В. з - ' др Що млн ші іх тату тки лі тут. в щі: не і А рОДЬНОМ: ска НИЙ що ай сн н" лій І Ь ій Пелістель-йн де ДЕ яю, що й Я шли "В щі КН З в ї . : й
Е й На о-Бромкетон ЗбБт (17Омг, 0,271ммоля) у 1Омл ізопропанолу обробляли 1-ацетил-2-тіосечовиною (б4мг, 0,542ммоля). Розчин, що утворився, витримували з нагріванням при 752 протягом год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом і промивали двічі насиченим розчином Мансо», один раз соляним розчином і сушили над Ма95О)5. Після випарювання розчинника у вакуумі одержали 182мг (вихід »100965) ісе) неочищеного продукту З5п. сч «в)
ІС) і - - с . и? -І 1 («в) з 50 42)
Ф) іме) 60 б5 д-ец: НИ т. Ще в хх 2 тю фі. що М елек й Ще: й Нео чо і й: й в ць ви що 7 К я соч ній 70 чих, юксав нед а
Фіз й дії ра й : Б й Ше: З й 7 Я
Кт Е ї ї УЖ ке З ! і вл шо зв шен. ем 0 БАТУ 00
Що Ж ЯМА с. В пи чи ян 0 фев Ми шк й дн х г. нене зай ща сч ярий | о ав " Пар я Й Я, ' Ї щи йо г а й сойй дн Я ч- шо знай о : в а» чі зи Р. ті ве ній б щи Н. 50 ск аю. в) с ! ! . Дипептид З5п (145мг, 0,22З3ммоля) обробляли Змл 4М розчину НСІ у діоксані. Розчин, що утворився, а перемішували при кімнатній температурі протягом год. Розчинники видаляли у вакуумі і залишок сушили у вакуумі.
Сіль аміну З5о у 5Бмл СНЗУСМ обробляли 195мкл (1,12ммоля) ДИЕА. Потім цей розчин додавали до розчину -і Вос-трет-бутилгліцину (10З3мг, 0,44бммоля) і ГАТУ (18бмг, 048Оммоля) у Змл СН зСМ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. СН 3СМ випарювали у вакуумі. Залишок розбавляли о етилацетатом і промивали двічі насиченим розчином МанНсСоОз, один раз соляним розчином і сушили над о Ма9зоО,. Після видалення розчинника одержали 274мг неочищеного трипептиду З5р (вихід 2100905). з 50 42)
Ф) іме) 60 б5 ни в НН НН я НУ Я . то ко вихо лм «БЕ, Оу, 2-3 знй ой зі А со й Щі жк щ сни звів ви ие мі нка. й "Хр; з ре:
Я Ше я а о: "і ;ВЯ у: ЕЕ ст. х їх ЛЕ й а у- й гі Я З
Трипептид З5р (5бмг, 0,073Зммоля) у 4мл 4М розчину НОСІ у діоксані перемішували при кімнатній температурі 3о протягом 2год. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок сушили у вакуумі. в
Отриману сіль аміну розчиняли в 4мл СН 2Сі» і обробляли 0,1Змл ДИЕА (0,74бммоля), а потім 2бмг трифосгену (0,087бммоля). Після інкубації протягом Згод. додавали 1,2,2-триметилпропіламін (2Омг,
О,14бммоля) (синтезованого за методом, описаним у (Мовзвз М., Сашцйпіег 9., Репапа 9.М., Рер., Зупі ей. (2), « 142-144, 1995). Крижану баню видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З ночі, СНоСІ» випарювали у вакуумі. Залишок, розведений етилацетатом, двічі промивали насиченим розчином с Мансо», один раз соляним розчином і сушили над Ма950О 4, одержуючи бомг (вихід «10090) потрібної сечовини о й те яв г, Я. й М сся й мя а З ши у ку юю Розчин метилового ефіру З54 (57мг, 0,0721ммоля) у суміші ТГФ:Н 20 (2,5мол/1мл) обробляли твердим
ПОН.НоО (25мг, 0,595ммоля) і додавали їмл Меон з одержанням прозорого розчину. Після перемішування во протягом 4год. при кімнатній температурі реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання 1М розчину НОСІ.
Розчинники видаляли у вакуумі і залишок очищували за допомогою препаративної хроматографії. Сполуку, розчинену в 2,20мл Меон, вносили в урівноважену колонку типу УУпаїтап Рапізії 10-005-3 (2,2х50 див) Сів для хроматографії зі зверненою фазою. Програма очищення: лінійний градієнт 20мл/нм, А.220Онм, зростання від 1090
А до 6095 А протягом бОхв. А: 0,069о-на ТФК/СНьЗСМ; Б: 0,0695-а ТФК/НЬО. Фракції аналізували за допомогою б аналітичної РХВР. Зібраний продукт ліофілізували, одержуючи 15мг сполуки 333 у вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 27905).
"Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,88 (в, 0,2Н), 8,84 (а, 9-4,5Гц, 0,2Н), 8,68 (а, 9-8,5Гц, ПРО, Н), 8,56 (в, 0,8Н), 8,40-8,13 (т, 1,5), 7,96 (а, 9-9,0Гц, 0,2Н), 7,72-7,44 (т, 24Н), 7,35-7,09 (т, 1,2Н), 6,98 (а, -9Гц, 0,2Н), 615 (а, оО-9Гц, 0,2Н), 6.06 (а, О-9Гу, 08Н), 5,93 (а, 9У-95Гц, 0,24Н), 586 (а, о-9Гц, 0,8Н), 5,79-5,67 (т, 1Н), 5,69-5,44 (т, 1Н), 5,24-5,14 (т, 71Н), 5,09-5,01 (т, 1Н), 4,50-4,35 (т, 2Н), 4,24 (са, 5-9,0Гц, 0,2Н), 4,20 (а, ю9-9,0Гу, 0,8Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 3,77-3,60 (т, 2Н), 2,58-2,50 (т, 1Н), 2,33-2,28 (т, 1Н), 2,22 (в, 24Н), 2,21 (в, 0,6Н), 2,02 (а, 9У-9ГЦ, 1Н), 1,56-1,38 (т, 1Н), 1,28-1,22 (т, 1Н), 0,97 (з, 9Н), 0,83 (а, У-6Гц, ЗН), 0,72 (в, 9Н).
МС (ЕАВ): 778,3 (МАН) 7, 776,3 (М-Н)-.
Приклад 36
Клонування. експресія й очищення рекомбінантної МЗЗ-протеази НСМ типу 1р6
Сироватку пацієнта, зараженого НСУ, одержували в рамках міжнародного співробітництва |доктор медицини
Вегпага УМШетв, Нозріа! 51-Ї ис, Мопігеаі, Сапада, і д-р Юопаїй Мигрпу, І арогаїіге де Запіб Рибіїдце аи
Квебек, біе-Аппе де ВеПемце, Сапада). Конструювали повнорозмірну кднк-матрицю генома НСМ із фрагментів 175 ДНК, отриманих за допомогою ПЦЕР зі зворотною транскрипцією (ОТ-ПЦР) сироваткової РНК і з використанням праймерів, вибраних на основі гомології між штамами з іншими генотипами 16. Після визначення повної геномної послідовності оцінювали генотип їп ізоляту НСМ згідно з класифікацією Зіттопавз і ін. МЮУ. Сіїп. Місгобіо|. (1993), 31, стор.1493-1503)Ї. Було встановлено, що амінокислотна послідовність неструктурної ділянки, тобто
М52-М548В, була більш ніж на 9395 ідентична генотипу ІЮ НСМ (ізоляти ВК, УК і 483) і на 8895 ідентична генотипу
Ла НСМ (ізолят НСМУ-1). Фрагмент ДНК, що кодує поліпротеїновий попередник (МЗ3З/М5З4А/М54В/МЗБА/М5-58), одержували за допомогою ПЦР і вбудовували в еукаріотичні експресійні вектори. Після нетривалої трансфекції процесування поліпротеїну, опосередковане М5З-протеазою НСУ, виявляли по наявності зрілого протеїну М5З з використанням аналізу методом Вестерн-блоттингу. Зрілий протеїн М53 не утворювався при експресії попередника поліпротеїну, що містить мутацію 51165А, яка інактивує М5З-протеазу, що підтверджує Ге функціональну активність МЗЗ-протеази НСУ. о
Фрагмент ДНК, що містить рекомбінантну М5З-протеазу НСМ (амінокислоти 1027-1206), клонували в бактеріальному експресійному векторі рЕТ11а. Експресію М5З-протеази в штамі Е. соїї ВІ 21(ОЕЗ)рі уз5 индуціювали інкубацією з їмМ ИПТГ протягом Згод. при 222С. За допомогою звичайної ферментації (18л) одержували приблизно 100г вологої клітинної пасти. Клітини ресуспендували в буфері для лізису (3З,Омл/г), що іс), включає 25мММ фосфат натрію, рН 7,5, 1095 гліцерину (об./о6.), 1ММ ЕДТК, 0,0195 МР-40, і зберігали при -802С с
Клітки піддавали відтаванню і гомогенізували після додавання 5мМ ДТТ. Потім до гомогенату додавали хлорид магнію і ДНКазу в кінцевих концентраціях 20мМ і 2Омкг/мл відповідно. Після інкубації протягом 25хв. при 4 гС о гомогенат обробляли ультразвуком і центрифугували при 15000х9 протягом ЗОхв. при 42С. Потім значення рн ю супернатанту доводили до 6,5 за допомогою 1М розчину фосфату натрію.
Зо До двоступеневої процедури очищення, описаної в МУУХО 95/22985 (включена в даний опис як посилання), - додавали стадію гель-фільтрації. Цей метод в основному полягає ось у чому: супернатант бактеріального екстракту вносили в попередньо зрівноважену колонку 5Р НіТгар (фірма РНаптасіа) при швидкості потоку 2мл/хв. у буфері А (5о0мм фосфат натрію, рН 6,5, 1095 гліцерину, їмм ЕДТК, 5мм ДТТ, 0,0195 МР-40). Потім « колонку промивали буфером А, що містить 0,15М Масі, і протеазу елюювали за допомогою 10 об'ємів елюенту щодо об'єму з лінійним градієнтом від 0,15 до 0,3М Масі. Фракції, що містять М5З-протеазу, поєднували і не) с розбавляли до кінцевої концентрації Масі 0,1М. Фермент додатково очищували на НіТгар-гепариновій колонці з» (фірма Ріагтасіа), зрівноваженої в буфері Б (25мм фосфат натрію, рН 7,5, 1095 гліцерину, 5мм ДТТ, 0,01965
МР-40). Зразок завантажували при швидкості потоку Змол/хв. Потім колонку промивали буфером Б, що містить 0,15М Масі, при швидкості потоку 1,5мл/хв. Здійснювали дві стадії промивання в присутності буферу Б, що містить 0О,3М чи 1М Масі. Протеазу виділяли в змиві 0,3М Масі, розбавляли в З рази буфером Б, повторно і вносили в НіТгар-гепаринову колонку і елюювали буфером Б, що містить 0,4М Масі. Насакінець фракції, що ос містять М5З-протеазу, вносили в колонку Зирегаех 75 НіїЇ оайа 16/60 (фірма РНагтасіа), зрівноважену буфером Б, що містить 0,3М Масі. За допомогою електрофорезу в поліакриламідному гелі в присутності ДСН (ДСН-ПААГ) з о наступним денсіометричнимим аналізом було встановлено, що чистота М5ЗЗ-протеазі НСМ, отриманої з ка 20 об'єднаних фракцій, становить більш як 9595.
Фермент зберігали при -802 С и перед використанням піддавали відтаванню на льоду і розбавляли. с Приклад 37
Радіометричний аналіз М53З-протеази НСМ/пептидного кофактора МЗ4А
Фермент клонували, експресували й одержували згідно з протоколом, описаним у прикладі 36. Фермент 59 зберігали при -802С, піддавали відтаванню на льоду і перед застосуванням розбавляли в буфері для аналізу, що
ГФ) містить пептидний кофактор М54А.
ГФ Субстрат ОБІМРО-ЗМ5УТУУ, що використовується для радіометричного аналізу МЗЗ-протеази/пептидного кофактора МЗ4А, розщеплюється між залишками цистеїну і серину за допомогою ферменту. Послідовність во РІМРО-5М5МУТМУУ відповідає природному сайту розщеплення М5БА/М5З5В, у якому залишок цистеїну в Р2 замінений на пролін. Пептидний субстрат ООІМРО-ЗМ5УТМУ і мітку біотин-ОСІМРО-5ЗМ5|1292І-ХТПЛМ інкубували з рекомбінантою М5З3-протеазою і пептидним кофактором М54А ККОБМУМТМОКІ-ІЇ ЗОКК (молярне співвідношення фермент/кофактор 1:100) у присутності інгібіторів чи без них. Відділення субстрату від продуктів проводили, додаючи покриті авідином агарозні гранули до суміші для аналізу, з наступною фільтрацією. Кількість продукту 65 5ЗМ8(729І-МЇТМУ, виявлена у фільтраті, дозволяє розрахувати відсоток перетворення субстрату і відсоток інгібування.
А. Реагенти
Трис і Трис-НСІ (високого ступеня чистоти (ШігаРиге)) були отримані від фірми сірсо-ВКІ. Гліцерин (ШігаРиге), МЕС і БСА були отримані від фірми Зідта. ТКЕФ був отриманий від фірми Ріегсе ДМСО був отриманий від фірми Аїагісй і Масон - від фірми Апаспетіа.
Буфер для аналізу: 50мм Трис-НСЇ, рН 7,5, 3095 (мас/об.) гліцерин, тмг/мл БСА, імМ ТКЕФ (ТКЕФ додавали безпосередньо перед застосуванням з 1М маткового розчину у воді).
Субстрат: ОБІМРОБЗМ5УТМУ, кінцева концентрація 25мкМ (з 2мММ маткового розчину в ДМСО, що зберігався при -202С, щоб уникнути окислювання). 70 Мітка: відновлений монойодований субстрат біотину ООІМРС ЗМ5|122І-ЖТПЛМУ (кінцева концентрація ТнНМ).
М5З-протеаза типу ІБ НСМ, кінцева концентрація 258М (з маткового розчину, що містить 50ММ фосфат натрію, рН 7,5, 1095 гліцерину, ЗООММ Масі, 5мМ ДТТ, 0,0195МР-40).
Пептидний кофактор М54А: ККОЗММІМОНКІІІ ЗОКК, кінцева концентрація 2,5мкМ (з 2мМ маткові розчини в
ДМСО, що зберігались при -202С).
Б. Протокол
Аналіз проводили в 96б-ямковому полістирольному планшеті фірми Совіаг. Кожна ямка містила: 20мкл субстрату/мітки в буфері для аналізу; 1Омкл інгібітору в 20956 ДМСО/буфері для аналізу; 10мкл До М5З-протеази Ір/пептидного кофактора М54 (молярне співвідношення 1:100).
На цьому ж планшеті для аналізу також готували чистий контроль (без інгібітору і без ферменту) і контроль (без інгібітору).
Ферментативну реакцію ініціювали, додаючи розчин ферменту/пептиду М5А4А, і аналізовану суміш інкубували протягом 40хв. при 232С при обережному перемішуванні. Додавали десять (10) мкл 0,5н. Маон і 10мкл 1М МЕС, рН 5,8, для припинення ферментативної реакції. с
У фільтраційний планшет типу Мійїроге МАОР М65 додавали двадцять (20) мкл покритих авідином агарозних о гранул (отриманих від фірми Ріегсе). Суміш для аналізу, у якій припинена ферментативна реакція, переносили у фільтраційний планшет і інкубували протягом бохв. при 232С с обережним перемішуванням.
Уміст планшетів фільтрували за допомогою пристрою для вакуумної фільтрації типу Мійїроге МикіЗсгееп
Масиит Мапіоіа Ейгайоп і 4Омкл фільтрату переносили в непрозорий 96-ямковий планшет, що міститьпо бОмкл. сцинтиляційної рідини на лунку. сч
Радіоактивність фільтратів підраховували за допомогою лічильника РасКага ТорСошпі, використовуючи протокол на основі 122І-рідини протягом хв. о
Інгібування (у 95) розраховували за таким рівнянням: ю 100-(кількість імпульсів; нгібітору-кількість імпульсівцистого контролю (Кількість імпульсіВконтролю "КІЛЬКІСТЬ імпульсівустого контролю)х 100) -
Дані про залежність інгібування від концентрації апроксимували нелінійною кривою з використанням моделі
Хілла і величину ефективної концентрації, при якій відбувається 5095-е інгібування (ІС 5о) розраховували за допомогою програмного забезпечення ЗА5 (Зіаїйзвіїса! Зоїймаге Зузіет, ЗАЗ Іпзійціе, Іпс. Сагу, М.С). «
Приклад 38 - 70 Аналіз повнорозмірного гетеродимерного протешу М5З3-МБ4А с Ділянка, що не кодує, М52-М558-3 клонували за допомогою ОТ-ПЦР у векторі РОК ОЗ (фірма Іпмігодеп), з» використовуючи РНК, екстраговану із сироватки, зараженої генотипом НСМ 15 (надана д-ром Вегпага Уміептв,
Нозріїаі ЗІ ис, МопігеаІ, Оцерес, Сапада). Потім М53-М54А-ділянку ДНК субклонували за допомогою. ПЦР (полімеразна ланцюгова реакція) в експресійному бакусоловірусному векторі рРазіВастм НТа (фірма Сірсо/ВКІ). 35 Послідовність вектора включала ділянку, що кодує М-кінцеву послідовність, яка складається з 28 залишків, що ї містить мітку із шести залишків гістидину. Для одержання рекомбінантного бакуловірусу використовували с бакуловірусну систему експресії Вас-о-Вастм (фірма сірсо/3вкІ!). Повнорозмірний зрілий гетеродимерний протеїн М5З і М54А (Ніз-М53-М5З4АРІ) експресували, заражуючи 10 клітин лінії вм21/мл рекомбінантним («в) . бакуловірусом з фактором зараження 0,1-002 при 27 «С. Заражену культуру збирали через 48-64год. іме) 20 центрифугуванням при 42С. Клітинний дебрис гомогенізували в суміші, що містить Х0мММ МаРо», рН 7,5, 4095
Ф гліцерину (мас/об.), 2мМ р-меркаптоетанол, у присутності суміші інгібіторів протеаз. Потім Нівз-М53-М54АРІ. екстрагували з клітинного лізату за допомогою 1,595 МР-40, 0,595 Тритона Х-100, 0,5М Масі і оброблення
ДНКазою. Після ультрацентрифугування розчинний екстракт розбавляли в 4 рази і зв'язували з дв Мі-хелатувальною колонкою типу Ні-Тгар. Ніз-М5З-М5З4АРІ. елюювали у формі, яка має чистоту 29095 (що підтверджено за допомогою ДСН-ПААГ), використовуючи градієнт імідазолу від 50 до 400мМ. Ніз-М53-М54АРІ. (Ф, зберігали при -802С в суміші, що містить 5Х?0ММ фосфат натрію, рН 7,5, 1095 (мас/об.) гліцерин, 0,5М Масі, 0,25М ко імідазол, 0,195 МР-40. Перед застосуванням його піддавали відтаванню на льоду і розбавляли.
Протеазну активність Ніз-М5З3-МЗ4АРІ оцінювали в 50мММ Трис-нсі, рН 8,0, 0,25М цитраті натрію, 0,01905 бо (мас/про.) н-додецил-рД-ЮО-мальтозиді, 1ММ ТКЕФ. Інкубували МКМ субстрату антраніл-ОСІМРАБЧІС(О)-О1-АМУ(3-МО 25) ГМУ-ОН, у якому була припинена внутрішня реакція, у присутності різних концентрацій інгібітора з 1,58М Ніз-МЗ3-МЗ4АРІ протягом 45хв. при 232. Кінцева концентрація ДМСО не перевищувала 5,2595. Реакцію припиняли, додаючи 1М МЕС, рН 5,8. Флуоресценцію М-кінцевого продукту визначали за допомогою флуориметра типу РегКіп-ЕІтег І 5-50У, постаченого 9б-ямковим планшет-ридером 65 (довжина хвилі порушення 325нм; довжина хвилі випущення 42Знм).
Інгібування (у 95) визначали за таким рівнянням:
100-(кількість імпульсів; нгібітору-кількість імпульсівцистого контролю (Кількість імпульсіВконтролю "КІЛЬКІСТЬ імпульсів устого контролю)х 100)
Дані про залежність інгібування від концентрації апроксимували нелінійною кривою з використанням моделі Хілла і величину ефективної концентрації, при якій відбувається 5095-е інгібування (ІС 50), розраховували за допомогою програмного забезпечення ЗАЗ (Зіаїйвіїса! Зоїмаге бЗувіет, ЗАЗ Іпзійціе, Іпс. Сагу, М.С).
Приклад 39
Аналіз М5ЗЗ-протеази на клітинному рівні
Цей аналіз проводили з використанням клітин лінії Ний-7, що являють собою лінію клітин людини, отриману з 70 гепатоми, що спільно трансфектували двома конструкціями ДНК: - перша експресує поліпротеїн, що містить неструктурні протеши НСУ, злиті з (ТА у такій послідовності:
М53-М54А-М548-МЗ5А-ІТА (позначена як М53); - друга експресує репортерний протеїн, що секретує лужну фосфататзу під контролем (ТА (позначена як
ЗЕАР).
Поліпротеїн повинен бути розщеплений МЗЗ-протеазою для виділення зрілих протеїнів. При виділенні зрілих протеїнів вірусні протеїни, імовірно, формують комплекс на мембрані ендоплазматичного ретикулума, у той час як ЇТА може мігрувати в ядро і трансактивувати ген ЗЕАР. Таким чином, відновлення протеолітичної активності
М5З повинно привести до відновлення рівнів зрілого (ТА і сприяти зниженню активності ЗЕАР.
Для оцінення інших впливів сполук здійснювали паралельну трансфекцію, при якій проводили спільну трансфекцію конструкцією, експресуючою тільки (ТА (позначена як (ТА), і конструкцією ЗЕАР, при цьому
ЗЕАР-активність не залежала від протеолітичної активності МОЗ.
Протокол аналізу: клітини лінії Ний-7, вирощені в СНО-ЗЕМІЇ ї- 1095 ФТС (фетальна теляча сироватка), спільно трансфектували або М53 і ЗЕАР, або ІТА і 5ЕАР, використовуючи протокол РиСепеї! (фірма Военгіпдег
Маппеїіт). Після інкубації протягом бгод. при 37 оС клітки промивали, обробляли трипсином і висівали с (8000Окліток/лунку) у 96-ямкові планшети, що містять різні концентрації тестованих сполук. Після 24-годинної інкубації вносили аліквоту середовища й активність ЗЕАР у цій аліквоті визначали за допомогою набору і)
Ріозрпа-Гідні (фірма Тгоріх).
Оцінювали відсоток інгібування активності ЗЕАР залежно від концентрації сполуки за допомогою програмного забезпечення ЗА5, одержуючи значення ЕСво. Ге)
Потім визначали токсичність сполуки (ТСво) за допомогою аналізу на основі МТ згідно з такою процедурою: - у ямку додавали 20мкл розчину МТТ (5мг/мол середовища) та інкубували при 372 протягом 4год., с - середовище видаляли і додавали 50мкл суміші 0,01н. НСІ-1095 Тритону Х-100, о - після струшування при КТ протягом щонайменше год. у кожній ямці визначали ОП при довжині хвилі 595НМ. й
Значення ТСво розраховували так само, як і ЕСво. ч-
Приклад 40
Визначення специфічної активності
Специфічну активність сполук визначали щодо різних серинпротеаз: еластази лейкоцитів людини (НІ ЕЕ), « еластази панкреатичної залози свині (РРЕ) і бичачого о-хімотрипсину панкреатичної залози (о0-Спут.), катепсину В печінки людини (Саї. В.). В усіх випадках використовували протокол, базований на застосуванні - с 9б-ямкових планшетів і специфічного для кожного ферменту субстрату для колориметричного аналізу и пара-нітроаніліну (РМА). Кожен аналіз включав попередню інкубацію протягом год. ферменту-інгібітору при ни 302С з наступним додаванням субстрату і гідролізом до х«3090-го перетворення, що оцінювали за допомогою планшет-ридера для мікротираційних планшетів типу ШМ ТпегптотахФ). Концентрації субстрату підтримували на рівні нижче можливого значення К,; із метою зменшення конкуренції субстрату. Концентрації сполук варіювали - від З00 до 0,0бмкМм залежно від їхньої активності. с Кінцеві умови кожного аналізу були такими: - БОММ Трис-НСЇ рН 8, 0,5М Ма»5зО,), 50мМ Масі, 0,1мММ ЕДТК, 395 ДМСО, 0,01905 Твіну 2Охв. о - ПООмкМ Зисс-ААРЕ-рМА і 250п1М о-химотрипсині, (133мМкМ Зисс-АДА-рМА і 8нНМ еластаза свині), (1 ЗЗмкМ
Мо 70 Висс-ААМ-рМА і 8НМ еластаза лейкоцитів) або - Побмм Манго, рн 6, О.1мМ ЕДТК, 3906 ДМСО, 1мММ ТСЕФ, 0,0195 Твіну 20, ЗомкМ 2-ЕК-рМА і 5НМ катепсин щи В (вихідний фермент активували перед застосуванням у буфері, що містить 20ММ ТСЕФ)).
Нижче як характерний приклад узагальнено умови для еластази панкреатичної залози свині:
У плоскодонний полістирольний 9б-ямковий планшет, використовуючи ручний забірник для рідини типу 255 Віотек (фірма Весктап), додавали такі компоненти:
ГФ) - 4Омкл буферу для аналізу (5Омм Трис-НСЇ, рН 8, 5ХОмм Масі, О,1мММ ЕДТК), - 2о0мкл розчину ферменту (50мМ Трис-НСЇ, рН 8, 50мММ Масі, 0,1мММ ЕДТК, 0,0295 Твіну 20, 40нМ еластаза ді панкреатичної залози свині) і - 2о0мкл розчину інгібітору (5Х0ММ Трис-НСЇІ, рН 8, 50мММ Масі, О,1ММ ЕДТК, 0,0295 Твіну 20, 1,5мММ-0,3мМкМ 60 інгібітор, 1506.96 ДМСО).
Після попередньої інкубації протягом бОхв. при 30 2С в кожну ямку додавали по 20мкл розчину субстрату (50ММ Трис-НСІ, рН 8, 0,5М Ма»5О), 50МмМ Масі, 01мММ ЕДТК, б6б5мкМ Зисс-ААА-РМА) і реакційну суміш додатково инкубували протягом бОхв. при 30 9С, після чого визначали час абсорбції за допомогою планшет-ридеру типу ЮМ ТпептотахФ. Ряди лунок залишали для контрольного досліду (без інгібітору) і для 69 дистого контрольного досліду (без інгібітору і без ферменту).
Проводили послідовні дворазові розведення розчину інгібітору на окремому планшеті за допомогою ручного забірника рідини, використовуючи 5Омм Трис-НСЇ, рН 8, 5Омм Масі, О,1мММ ЕДТК, 0,0-295 Твіну 20, 1595 ДМСО.
Усі досліди по визначенню специфічної активності проводили аналогічним чином.
Інгібування (у Фо) визначали за таким рівнянням: п -КУФ;нгібітору"У Фуистого контролю) (У Фконтролю -УФуистого контролю) х 1 00)
Дані про залежність інгібування від концентрації апроксимували нелінійною кривою з використанням моделі
Хілла, і величину ефективної концентрації, при якій відбувається 50965-е інгібування (ІС 50), розраховували за допомогою програмного забезпечення ЗАЗ (Зіаїйвіїса! Зоїмаге бЗувіет, ЗАЗ Іпзійціе, Іпс. Сагу, М.С). 70 Таблиці сполук
У наступних таблицях подано характерні сполуки за винаходом. Ці сполуки за винаходом оцінювали або за допомогою одного, або обох аналізів, описаних у прикладі 37 і прикладі 38, і було встановлено, що вони мають активність, а їхнє значення ІСв5о становить нижче як 50мкМ (діапазон активності А), нижче як 5мкМ (діапазон активності Б) або нижче як 0,5мкМ (діапазон активності В).
Активність у дослідах на клітинах і специфічна активність
Зазначені вище сполуки за винаходом також тестували на модельній лінії клітин, як описано в прикладі 39, або за допомогою одного чи декількох аналізів, описаних у прикладі 40. Так, наприклад, для сполуки 601 з таблиці 6 було встановлено, що його значення ІСсо становить 5ОНМ у досліді, описаному в прикладі 37, і ЗОнНмМ у досліді, описаному в прикладі 38. Значення ЕС, визначене за методом, описаним у прикладі 39, становить 8,2мМкМ. У дослідах з визначення специфічності, описаних у прикладі 40, було встановлено, що ця ж сполука має таку активність: НІ Е»75мкМ, РРЕ»75мМкМ; о0-Спут.»75мкМ, Са(.В»75мкм. Ці результати свідчать про те, що ця група сполук має високу специфічність щодо МЗЗ-протеази і принаймні деякі представники цієї групи мають активність у дослідах на модельній лінії клітин.
У наведених нижче таблицях використані такі скорочення: Га з Мо дані мас-спектрометрії (8)
Ас ацетил
Вп бензил
Вос трет-бутоксикарбоніл (Се) цикло-Нех циклогексил
Сна циклогексилгліцин(2-аміно-2-циклогексилуксусна кислота) с ізо-Рг ізопропіл І «в
О-Вп бензилокси
Рп феніл юю 3Б трет-Ви трет-бутил у тра трет-бутилгліцин 1- чи 2-Мр 1- чи 2-нафтил 1- чи 2-МрСНго 1- чи 2-нафтилметокси « - с

Claims (1)

  1. Формула винаходу ;»
    1. Сполука формули (І), включаючи її рацемати, діастереоізомери та оптичні ізомери: Рі Р2 ;() - ! ' 1 : ' 2 вот -ї ю ві ши ще о у Й АКТСНЬН 2 : том он ' ' ' Н о (Ф) Н з ' РІ в якій во В означає Н, Со- або Сурарил, С7-Сіваралкіл, Неї або (нижч. алкіл)-Неї, всі необов'язково заміщені Сі-Свалкілом, С.-Свалкоксигрупу, С.-Свалканоїл, гідроксигрупу, гідроксіалкіл, галоген, галоалкіл, нітрогрупу, ціаногрупу, ціаналкіл, аміногрупу, необов'язково заміщену С 1-Свалкілом, амідогрупу або (нижч. алкіл)амід, або В означає ацильне похідне формули К)/-С(0)-, карбоксил формули К),-0О-С(0)-, амід формули 65 К-М(К5)-С(О)-, тіоамід формули К.-М(К5)-С(5)- або сульфоніл формули К./-505, де Ку означає
    () С3-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С.-Свсалкілом, амідо- або
    С.-Сралкіл, необов'язково заміщений (нижче. алкіл)амідом, якщо В не означає К./-С(0)-; (її) С3-С7циклоалкіл або С3-Сциклоалкокси, що необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С -Свалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, або С,-Сралкілциклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С --Свалкілом або 70 амідогрупою, або С.-С.ралкілциклоалкіл, необов'язково заміщений (нижче. алкіл)амідом, якщо В не означає К.-С(0)-, (ії) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.--Свалкілом, амідогрупу або (нижч. алкіл)амід, (м) Св- або Сірарил або С;7-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С /-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.1-Свалкілом, або (у) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, і К5 означає Н або С.-Свалкіл, при умові, що якщо В означає карбоксил, амід або тіоамід, то БК 7 не означає зазначену в (ії) циклоалкоксигрупу, У означає Н або С.-Свалкіл, ВЗ означає С.і-Свалкіл, Сз-Су7циклоалкіл або Су-Сіоалкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені гідрокси-,
    С.-Свалкокси групою, С.-Сетіоалкілом, амідо-, (нижч. алкіл)дамідогрупою, Св- або Сірарилом або С7-С.варалкілом, 22 означає СНо-Б2р, -МН-В2р, О-К2р або 5-В»о, де с Кор означає насичений або ненасичений С3-Сциклоалкіл або С)/-С.о(алкілциклоалкіл), всі необов'язково о моно-, ди- або тризаміщені радикалом Ко, або Кор означає Св- або Сірарил або С.-С.і;ларалкіл, всі необов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикалом Рея, або Е»о означає Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикалом Ко, де со К»ї в кожному випадку незалежно означає С.і-Свалкіл, С4--Свалкокси, (нижч.)тісалкіл, сульфоніл, МО», ОН, с ЗН, галоген, галоалкіл, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С 4-Свалкілом, Св- або Сірдарилом, С7-Сіларалкілом, Неї або (нижч. алкіл)-Неї, або означає амідогрупу, необов'язково монозаміщену С.і-Свалкілом, о Св- або Сіоарилом, С7-С/ларалкілом, Неї або (нижч. алкіл)-Неї, або означає карбоксил, карбокси(нижч. алкіл), ку Св- або Сірарил, С7-Сіуларалкіл або Неї, причому зазначений арил, аралкіл або Неї, необов'язково заміщені 32 радикалом Ко», де в. Ко» означає С.-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, С--Свалкокси, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену Сі-Свалкілом, сульфоніл, (нижч. алкіл)усульфоніл, МО», ОН, ЗН, галоген, галоалкіл, карбоксил, амід, (нижч. алкіл)амід або Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, « В означає Н, С.і-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, Со-Свалкеніл, або Со-Свалкініл, всі необов'язково заміщені - 70 галогеном, с де нижчий алкіл, або сам, або у сполученні з іншим замісником, означає ациклічний з прямим або з» розгалуженим ланцюгом замісник, що містить від 1 до б атомів вуглецю, аміноаралкіл, або сам, або у сполученні з іншим радикалом означає аміногрупу, яка заміщена С7-С/варалкільною групою, (нижч. алкіл)дамід, або один, або у сполученні з іншим радикалом означає амід, який монозаміщений і Сі-Свалкілом, ос карбокси (нижч.)алкіл або сам, або у сполученні з іншим радикалом означає карбоксильну (СООН) групу, що зв'язана через нижчу алкільну групу, що визначена вище, о Неї означає моновалентний радикал, що утворений шляхом вилучення атома водню від п'яти-, шести- або ка 20 семичленного насиченого або ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибрані з азоту, кисню та сірки або від гетероциклу, як визначено вище, що сконденсований з що однією або декількома циклічними групами, та (нижч. алкіл)-Неї означає гетероциклічний радикал так, як це визначено вище для Неї, що зв'язаний через ланцюг або розгалужену алкільну групу, де алкіл має вищенаведене значення, яка містить від 1 до 6 атомів 25 вуглецю, ГФ) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір. кю 2. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає Со- або С.рарил, С7-С.-варалкіл, всі необов'язково заміщені С -Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою, Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро, ціаногрупою, ціаналкілом, бо амідо-, (нижче. алкіл)амідо- або аміногрупою необов'язково, заміщеною С.-Свалкілом, або В означає Неї або (нижч. алкіл)-Неї, всі необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, С.і-Свалкоксигрупою, Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижче. алкіл)амідо- або аміногрупою, необов'язково, заміщеною С.-Свалкілом.
    З. Сполука формули І! за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає К /-505, де Ку; означає С.і-Свалкіл, бо амідогрупу, (нижче. алкіл)амід, Св- або Сідарил, С7-С.іларалкіл або Неї, всі необов'язково заміщені С.-Свдалкілом.
    4. Сполука формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає ацильне похідне формули К /-С(О)-, де Ку означає () С-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- або С 4-Свалкокси-, амідогрупою або аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С.-Свалкілом, (її) С3-СУциклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, карбоксилом, (С 4-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом або аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С.і-Свалкілом, або С,-Сралкілциклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою або аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена
    7/0. С1-Свалкілом, (м) Св- або Срарил або С.-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, (у) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою необов'язково заміщеною С4-Свалкілом.
    5. Сполука формули І! за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає карбоксил формули К /-0-С(0)-, де Ку. означає () Сі-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Сваланоїлом, гідрокси-, С.-Свалкокси-, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, (ії) С3-СУциклоалкіл, Су/-Сралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С).-Свалкілом, амідогрупою або (нижч.алкіл)амідом, (м) Св- або С.рарил або С,-С.ісаралкіл, необов'язково заміщений С /-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, або (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, сч необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свсалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом.
    6. Сполука формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає амід формули і) КА-МЩ(Кв)-С(0)-, де Ку означає () С4-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С .4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, (о зо амідогрупою, (нижч. алкіл)амідогрупою або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (її С3-Суциклоалкіл або Су/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, с (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)л'амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або о дизаміщеною С.4-Свалкілом, (ії) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.-Сзалкілом, о (м) Св- або Срарил або С.-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, ї- (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково заміщеною С.4-Свдалкілом, або (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С.1-Свалкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, і Кб означає Н або метил. «
    7. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає тісамід формули К /-МН-С(5)-, де КА з с означає () С1-С:ралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, Сі-Свалканоїлом або С.-Свалкоксигрупою, ;» (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С1-Свалкокси)карбонілом, аміно- або амідогрупою.
    8. Сполука формули І за п. 2, яка відрізняється тим, що В означає Сб або Сірарил, необов'язково заміщений -І Сі1-Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою, С.4-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітрогрупою, ціаногрупою, ціаналкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом або аміногрупою, необов'язково моно- о або дизаміщеною С.-Свалкілом.
    о 9. Сполука формули ! за п. 2, яка відрізняється тим, що В означає Неї, необов'язково заміщений Сі-Свалкілом, С--Свалкоксигрупою, С.--Свалканоїлом, гідроксигрупою, галогеном, амідо-, (нижч. алкіл)амідо- ю або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свдалкілом. Ф 10. Сполука формули І за п. 4, яка відрізняється тим, що В означає ацильне похідне формули К./-С(0)-, де Ку означає () С1-С:ралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- або С.-Свалкоксигрупою, (ії) Сз--Суциклоалкіл або С.-Сідалкілциклоалкіл, обидва необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, або Ф) (м) Св- або Сірдарил або С7-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С41-Свалкілом, гідроксигрупою, або ка (у) Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, гідрокси-, амідо- або аміногрупою.
    11. Сполука формули І за п. 5, яка відрізняється тим, що В означає карбоксил формули К /-0-С(0)-, де Ку бо означає () С-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С--Свалкокси- або амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (ії) С3-СУциклоалкіл, Су/-Сралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С4-Свалокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною 65 С1-Свалкілом, або (м) Св- або Срарил або С.-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою,
    необов'язково заміщеною С.1-Свалкілом, або (у) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою або аміногрупою, необов'язково монозаміщеною С.-Свалкілом.
    12. Сполука формули | за п. б, яка відрізняється тим, що В означає амід формули К/-М(К»5)-С(0)-, де Ку означає () С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 1-Свалканоїлом, гідрокси-, С--Свалкоксигрупою, амідо, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, 70 (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.4-Свалкілом, (ії) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.і-Сзалкілом, або (м) Св- або Сірдарил або С.,-С.саралкіл, всі необов'язково заміщені С 1-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або (у) Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, і К5 означає Н.
    13. Сполука формули І за п. 7, яка відрізняється тим, що В означає тіосамід формули К /-МН-С(5)-, де Ку означає () Сі-Сралкіл або (ії) С3-Сциклоалкіл.
    14. Сполука формули І! за п. 12, яка відрізняється тим, що В означає амід формули К А-МН-С(О0)-, де Ку означає () С3-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, сч (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або і) дизаміщеною С.-Свалкілом, (м) Св- або С/рарил або С.-С/варалкіл, необов'язково заміщений С --Свалкілом, гідрокси-, аміно- або амідогрупою. Ге зо 15. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що В означає трет-бутоксикарбоніл (Вос) або групу формули с І | «в) ІС) Ф ї- « - с » М -І 1 («в) з 20 16. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що У означає Н або метил.
    17. Сполука формули | за п. 16, яка відрізняється тим, що У означає Н.
    м. 18. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що Б З означає С.-Свалкіл, Сз-Ст7циклоалкіл або С,-С.ралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені гідрокси-, Со 4-Свалкоксигрупою, С.-Свстіоалкілом, ацетамідогрупою, Св- або Сідарилом або С7-Сісаралкілом. 19, Сполука формули І за п. 18, яка відрізняється тим, що Б З означає боковий ланцюг трет-бутилгліцину ГФ) (ТБ), Пе, Маї, Сну або іме) 60 б5 або . «У а .
    і. 1
    20. Сполука формули І за п. 19, яка відрізняється тим, що ВЗ означає боковий ланцюг Та, Спа або ма).
    21. Сполука формули І за п. 1, яка відрізняється тим, що К2 означає 5-Б2о або О-К2о, де Е»о означає Се або Сірарил, С7-Сіваралкіл, Неї або -СНо-Неї, всі необов'язково моно- ди- або тризаміщені радикалом Ко, де Кої означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, (нижч.)тіосалкіл, аміно- або амідогрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.і-Свалкілом, Се або Сірарилом, С7-С-варалкілом, Неї або (нижч. алкіл)-Неї, або означає МО», ОН, галоген, трифторметил, карбоксил, Се або Сірарил, С7-Сіваралкіл або Неї, деарил, СМ аралкіл або Неї необов'язково заміщені радикалом Ко», де о Ко» означає С.і-Свалкіл, С3-С7циклоалкіл, С--Свалкокси, аміно-, моно- або ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, сульфонілалкіл, МО», ОН, галоген, трифторметил, карбоксил або Неї.
    22. Сполука формули І за п. 21, яка відрізняється тим, що К 51 означає С.і-Свалкіл, Сі--Свалкокси-, аміно-, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, Све- або Сірарил або Неї, де арил або Неї необов'язково |се) заміщені Ко», де Ко» означає С.--Свалкіл, Сз-Сциклоалкіл, С--Свалкокси, аміногрупу, моно- або ди(нижч. сч алкіл)аміно-, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, галоген, трифторметил або Неї.
    23. Сполука формули І! за п. 22, яка відрізняється тим, що К 25 означає С.і-Свалкіл, Сі--Свалкоксигрупу, (ав) галоген, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену нижч. алкілом, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід або Неї. ю
    24. Сполука формули І за п. 23, яка відрізняється тим, що К 22 означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метокси, хлор, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену нижч. алкілом, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід і - або (нижч. алкіл)-2-тіазол.
    25. Сполука формули І за п. 21, яка відрізняється тим, що В? вибрана з ряду, що включає 7 97 МА М м о що с М М ж М о А - й: - ї-- - І» | | м і ьо А - Її 1 І ШО, у/ й ' сл 7 («в) з 50 й Ж Му Ам о М К ж М о жилий - й | ва - іх Яке Ак | Мох о о Ї юю (о) ра 2 Ш-ч й ; 60 б5
    Я м о и м х 8 г у о. ва МІ» ГО | Мо о Ї с! | 5 70 Ш-ч у 4 . 7 й " чі в пай | М с ш-к о о, Ф зо -ч сч «в) ІС)
    с. 2 і -
    26. Сполука формули І за п. 21, яка відрізняється тим, що К - означає 1-нафтилметокси-, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- або хінолінокси-, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом К»1, де К»ї має значення, зазначені в п. 21.
    27. Сполука формули | за п. 26, яка відрізняється тим, що БК 2 означає 1-нафтилметокси- або « 20 хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом Ко», де Ко»; має значення, зазначені в п. 26. з с 28. Сполука формули І за п. 27, яка відрізняється тим, що 2 вибраний з ряду, що включає: СЕ ;» М з н- М сі М ОМе се М 7 й ся - сх Ф) с - 1 о ра уд ра р
    50 . . а іме) з ' з 42) М СЕ, н- М сі М ОМе се М о | 7 ес. х о то чо - бо ра Й о в) 4 рок ; б5
    М СЕ, й | М Сом ОМе Св, М и то у Кк ; у 4 ; / 4 ; М СЕ, й М с М ОМе се М о сі й - щ щ о ра Ге; о Кк 4 рок ; , : с о
    Н.М х ОМе 7 Те) м с й - ю м. о, « ж ші с з
    29. Сполука формули І за п. 26, яка відрізняється тим, що В? означає групу формули -І 1 («в) з 50 42) Ф) іме) 60 б5 і В, М ру І і24 в 15 20 -- , с 25 де о Коїд о означає С.і-Свалкіл, С.--Свалкоксигрупу, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С.--Свалкілом, Св- або Сірарил, С7-Сіваралкіл або Неї, де арил, аралкіл або Неї необов'язково заміщені радикалом Ко, де Ко» означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, амідо, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену (С.4-Св)алкілом, або Неї, і ре) 30 К»2їв означає С1-Свалкіл, Сі-Свалкокси, аміно, ди(нижч. алкіл)аміно, (нижч. алкіл)яамід, МО», ОН, галоген, с трифторметил або карбоксил.
    30. Сполука формули І! за п. 29, яка відрізняється тим, що К 21д означає Со- або С-рарил або Неї, всі о необов'язково заміщені радикалом Ко», який має значення, зазначені в п. 29. ю
    31. Сполука формули І за п. ЗО, яка відрізняється тим, що Коазд вибирають з ряду, що включає: 35 і - М ІМ хе / / х « 40 З З М - с
    Ме . 7 І М М М Н.М М 45 / 5 х й / - 5 о М З 1 («в) 50 М М іме) ц Ме- й Ех Ме--ки хх Ф хе / / х З М М е о | М М М Н.М М // 5 , ши / бо З о М З б5
    . з-ду -0 Жеу у х ш
    АХ у Бу Ку АХ у у Ку обу у Коси обу з о и о я В с с СИ « ою и ще БО не у с С в. о и о обу оеу чу чі М І ве " 5
    32. Сполука формули І за п. 29, яка відрізняється тим, що 2 означає групу формули с А щі що М в ой 218 Ф сч «в) ш"- ою м. ші с ;» де -І 75 Когд означає С.-Свалкіл, С--Свалкоксигрупу або галоген і К»їв означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, МО», ОН, 1 галоген, трифторметил або карбоксил. о 33. Сполука формули І за п. 29, яка відрізняється тим, що 2 означає групу формули з 50 42) Ф) іме) 60 б5
    Шин М й ОЗ В: в - с де о Ко»в означає С.-Свалкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С -Свалкілом, амідогрупою або (нижч. акіл)амідом, і К»їв означає С.і-Свалкіл, Сі--Свалкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)дамід, МО», ОН, (о галоген, трифторметил або карбоксил.
    34. Сполука формули | за п. 32 або 33, яка відрізняється тим, що К 21в означає Сі-Свалкоксигрупу або сч ди(нижч. алкіл)аміногрупу. (ав)
    35. Сполука формули І за п. 32 або 33, яка відрізняється тим, що К»2ів означає метоксигрупу.
    36. Сполука формули І! за п. 1, яка відрізняється тим, що Р1 означає циклобутильне або циклопропільне юю кільце, обидва необов'язково заміщені радикалом К 1, де В означає Н, С.4-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл або їч-
    С.-С,алкеніл, всі необов'язково заміщені галогеном.
    37. Сполука формули І! за п. 36, яка відрізняється тим, що РІ означає циклопропіл, а Б / означає етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2-брометил або 1- або 2-бромвініл. «
    38. Сполука формули І за п. 37, яка відрізняється тим, що В! означає вініл. З7З то 39. Сполука формули І за п. 37, яка відрізняється тим, що ЮК ! на атомі вуглецю в положенні 2 с знаходиться в син-орієнтації відносно карбонільної групи в положенні 1, що представлена радикалом: 2» К, Кі КІ -і 2 Щ Щ 1 - ф- М 1 -- 5 ще --- М - або о Н Н : Н ТОВ ТО | ТОВ іме)
    4) . . 1 . .
    40. Сполука формули | за п. 37, яка відрізняється тим, що К на атомі вуглецю в положенні 2 знаходиться в анти-орієнтації відносно карбонільної групи в положенні 1, що представлена радикалом: І о Р й Р --- М ---дмМЕ --ХМ45 52 во ц | або Н | , Н 0 о | в.
    41. Сполука формули | за п. 37, яка відрізняється тим, що атом вуглецю в положенні 1 має К-конфігурацію: б5
    КЕ ' т7кКово5 95 -к-- - - 2 2 1 Кк Н о
    42. Оптичний ізомер сполуки формули | за п. 41, яка відрізняється тим, що замісник Б 7 і карбоніл 70 знаходяться в сир-орієнтації, як це представлено наступною абсолютною конфігурацією: я, - " -кКА-- Ні о
    43. Сполука формули І за п. 42, яка відрізняється тим, що Б ! означає етил, в результаті чого асиметричні атоми вуглецю в положеннях 1 і 2 мають К,К-конфігурацію.
    44. Сполука формули І за п. 42, яка відрізняється тим, що Б ! означає вініл, в результаті чого асиметричні атоми вуглецю в положеннях 1 і 2 мають К,5-конфігурацію. с
    45. Сполука формули | за п. 1, яка відрізняється тим, що о В означає Св- або Сірарил або С7-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С--Свалкілом, Сі-Свалкоксигрупою, Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч. алкіл)уамідо- або аміногрупою, необов'язково заміщеною С 1-Свалкілом, або означає Неї або (нижч. алкіл)-Неї, всі необов'язково заміщені С )4-Свалкілом, С.і-Свалюкоксигрупою, Сі-Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч. сч алкіл)амідо- або аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або В означає К)-505, де Ку. переважно означає амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, Св- або Сірарил, С7-Сіларалкіл («в») або Неї, всі необов'язково заміщені Сі-Свалкілом, або ю В означає ацильне похідне формули К/-С(0)-, де
    В. означає - () Сі-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- або С 1-Свалкокси-, амідогрупою, або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (її) С3-С7циклоалкіл необов'язково заміщений гідроксигрупою, карбоксилом, (С --Свалкокси)карбонілом, « амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, або С,-Сралкілциклоалкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, карбоксилом, т с (С1-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміщена С 4-Свалкілом або ч амідогрупою, ни (м) Св- або Срарил або С.-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, - необов'язково заміщеною С 1-Свалкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом або аміногрупою необов'язково с заміщеною С.-Свалкілом, або В означає карбоксил формули К./-0О-С(0)-, де о Ва означає з 20 () С3-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, І) (ії) С3-СУциклоалкіл, Су/-Сралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С).-Свалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, оо (м) Св- або Сурарил або С,-С.варалкіл, необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідроксі-, амідогрупою, Ге! (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, або (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, ко необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, або В означає амід формули К.-М(К»)-С(0)-, де 60 Ку означає () С3-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідогрупою або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.і-Свалкілом, (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)л'амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або 65 дизаміщеною С.-Свалкілом, (ії) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.-Сзалкілом,
    (м) Св- або Срарил або С.-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково заміщеною С.4-Свдалкілом, або (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї, обидва необов'язково заміщені С --Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С.1-Свалкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, і К5 означає Н або метил, або В означає тіоамід формули К./-МН-С(5)-, де Ку означає () С1-С:ралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, Сі-Свалканоїлом або С.-Свалкоксигрупою, 70 (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С4-Свалкокси)карбонілом, аміно- або амідогрупою, У означає Н або метил, ВЗ означає С.і-Свалкіл, Сз-Су7циклоалкіл або Су-Сіоалкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені гідрокси-,
    С.-Свалкоксигрупою, С.-Свтіоалкілом, ацетамідогрупою, Св- або Сіодарилом або С7-С.варалкілом, 22 означає 5-20 або О-Б20, де Еоо переважно означає Св- або Сірарил, С7-Сваралкіл, Неї або СНо-Неї, всі необов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикалом К».4, де Кої означає С.-Свалкіл, С--Свалкоксигрупу, (нижч.)тіоалкіл, аміно- або амідогрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.--Свалкілом, Св- або Сурарилом, С7-Сіваралкілом, Неї або (нижч. алкіл)-Неї, МО», ОН, галоген, трифторметил, карбоксил, Св- або Сурарил, С7-С-варалкіл або Неї, де арил, аралкіл або Неї необов'язково заміщені радикалом Ко», де Ко» означає Сі-Свалкіл, Сз-Сциклоалкіл, С.--Свалкоксигрупу, аміногрупу, моно- або ди-(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, сульфонілалкіл, МО», ОН, галоген, трифторметил або карбоксил, або Неї, або с 22 вибирають із групи, що включає о і , (Се) о - " чі о м цит | М ї- - с :» А -І 1 о або В? означає 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- або ю хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом Ко, де Ф К»1 має зазначені вище значення, і сегмент Р1 означає циклопропільне кільце, обидва необов'язково заміщені радикалом в, де В" означає С.-Сзалкіл, Сз-Сециклоалкіл або Со-Сулалкеніл, необов'язково заміщений галогеном і де цей радикал БК! на атомі вуглецю в положенні 2 знаходиться в си-орієнтації відносно карбонільної групи. в о положенні 1, що представлена радикалом: іме) К, Кі КІ 60 2 х с МО або м'я МО но .і но і Ні в. о ! в. б5 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.
    46. Сполука формули | за п. 45, яка відрізняється тим, що В означає Сфб- або Сірарил, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, С--Свалкоксигрупою, С.--Свалканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, або В означає Неї, необов'язково заміщений Со 3-Свалкілом, С.--Свалкоксигрупою, С.--Свалканоїлом, гідроксигрупою, галогеном, амідогрупою, (нижч. алкіл)їамідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, або 70 В означає К,-505, де Ку; означає Сб- або Сірдарил, С7-С-ларалкіл або Неї, всі необов'язково заміщені
    С.-Свалкілом, або означає амідогрупу, (нижче. алкіл)амід, або В означає ацильне похідне формули К/-С(0)-, де Ку означає () С4-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, гідрокси- або С.4-Свалкоксигрупою, або (ії) Сз--Суциклоалкіл або С.-Сідалкілциклоалкіл, обидва необов'язково заміщені гідроксигрупою, карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, або (м) Св- або Сірарил або С7-С.варалкіл, всі необов'язково заміщені С--Свалкілом, гідроксигрупою, або (у) Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, гідрокси-, амідо- або аміногрупою, або В означає карбоксил формули К./-0О-С(0)-, де Ку означає () С-Сіралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С--Свалкокси- або амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (ії) С3-СУциклоалкіл, Су/-Сралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або сч дизаміщеною С.-Свалкілом, або (м) Св- або С/рарил або С.,-С/варалкіл, необов'язково заміщені С і-Свалкілом, гідрокси-, аміногрупою, і) необов'язково заміщеною С.4-Свалкілом, або (м) Неї або (нижч. алкіл)-Неї обидва необов'язково заміщені С 4-Свалкілом, гідрокси-, амідо- або аміногрупою, необов'язково монозаміщеною С.-Свалкілом, або Ге зо В означає амід формули К.-М(К»)-С(0)-, де Ку означає с () С4-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С .4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, су амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, о (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або ї- дизаміщеною С.4-Свалкілом, і К5 означає Н або метил, або Ку означає (ії) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.і-Сзалкілом, або « (м) Св- або С/рдарил або С,-Сіваралкіл, всі необов'язково заміщені С /-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або птш) с амідогрупою, необов'язково заміщеною С.-Свалкілом, або (у) Неї, необов'язково заміщений С.-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, або ;» В означає тіоамід формули К./-МН-С(5)-, де Ку означає () Сі-Сралкіл або -І (ії) С3-Сциклоалкіл, і У означає Н, і-й ВЗ означає боковий ланцюг трет-бутилгліцину (ТЬоа), Пе, мМаї, Снд або ав | або ; з 50 42) ч о ше з ч 60 - ! б5 В2 означає 1-нафтилметокси- або хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом Ко, де
    ЕК» має зазначені вище значення, або В? означає й І о | В в 2 --4 де Коїд означає С.-Свалкіл, Сі-Свалкоксигрупу, Св-, Січоарил або Неї, (нижч.)тіосалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С 1-Свалкілом, або Се-, Стоарил, С7-Сіваралкіл або Неї, необов'язково заміщений -:СМ радикалом Ко», де о Ко» означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси-, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.-Свалкілом, або Неї, К»їв означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, аміно, ди (нижче. алкіл)аміно, (нижч. алкіл)амід, МО», ОН, галоген, трифторметил або карбоксил, ісе) Р1 означає циклопропільне кільце, в якому атом вуглецю в положенні 1 має К-конфігурацію, с Е , 1 о 7Кабо Ко о жк- З | КЕ м.
    Н.І о В" означає етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2-брометил або 1- або 2-бромвініл. «
    47. Сполука формули | за п. 46, яка відрізняється тим, що з ! В означає амід формули К.-МН-С(О)-, де с Ку означає :з» () С3-Суралкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С 4-Свалканоїлом, гідрокси-, С.і-Свалкокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)яамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.-Свалкілом, 15 (її Са-Суциклоалкіл або С)/-Сіралкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, - (Сі-Свалкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)уамідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С.4-Свалкілом, 1 (м) Св- або Сірарил або С7-С-варалкіл, необов'язково заміщений С /-Свалкілом, гідрокси-, аміно- або о амідогрупою, ВЗ означає боковий ланцюг Тьа, Спа або Ммаї; о В? означає 42) Ф) іме) 60 б5 або 95 я Щі З Й й я: : є У п гас ше т пики о в Кл і сх . " Ще ша ч - | д лм до . я і тий НІ с Ні сх т Ь й шій. ТЕ -- 7 й г Якою Й 7 Гості та и ч те 710 т с :
    Н я. Е ' з ЗМ к цій че І яти гній їх, - ї ре. -ї св вах й . ЩІ т | Кон ше " щі Ж їх. се жк
    20 . ' - - ВЩИЩ ША з КД а: й і) Яр- ді зт ие тя й ре т ч ее В НИ ЦІ не і і (Се) ! ря х В Мн 1 приге ще з "ЗВ «ни лис ЕІ о --5И ю й ї- де Когд означає С.-Свалкіл (такий як метил), С1-Свалкоксигрупу (таку як метоксигрупу) або галоген (такий як хлор), « дю Ко»в означає С.-Свалкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С 4-Свалкілом, амідогрупою або з (нижч.)акіламідом, і с К»їв означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, МО», ОН, :з» галоген, трифторметил або карбоксил, І РІ означає І
    -і . нини н й «й ав | 1 що що -- Ї "о я "ее шняи іме) 50 нин МИ : ж о щи. т. Ви й " ще й :
    14. Я.
    16. 7ШЩь4 - й Н х пе 1 : (ФІ ; Що жу, дор дви нд тя ее нор щі ЧІ іме) во 48. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою б5
    БО т о в де В, ВУ, 22 мають значення, вказані в наступній таблиці: Спол. ВЗ ти МП за 102 п. циклогексил гла що Єжніх Ї Ї рез в ї М ще. ти ВД. в Й ЩЕ Й Щ 4 103 що ще Й 7 циклогексил ще я сл. с я й І с 2 мае В 5 ді о . ім ко НИЙ Енн ній ДМШ 104 - циклогексил (Се) с «в) 105 циклогексил о о і - | | Н -
    с . и? фани вною ннаетенви і нина девнквтюта тивних 106 |Вос циклогексил -І 1 («в) іме) 4) іме) бо б5
    107 циклогексил 108 /|Вос ізопропіл с о 109 (|ацетил циклогексил (Се) с (ав) ІС о)
    в. т с ;з» 110 |Вос ізопропіл -і 1 (ав) Ге 50 4) (Ф, ко 60 б5
    111 |Вос трет-бутил с о (Се) с (ав) ІС о) че « т с з
    -і 1 (ав) Ге 50 4)
    (Ф, ко 60 б5
    9 -0-СНно-1-нафтил -0-СНо-1-нафтил с -0-Сно-1-нафтил о (Се) с (ав) ІС о)
    в. « т с г» М о З, т МО о 2 о о мо 0 жк 4) (Ф, ко 60 б5
    -0-СНно-1-нафтил
    (о) МО, в) ж см о (Се) с о А ІС в) С (в) в. мо, « о т с й з що л сі й о "о г) 50 4)
    (Ф, ко 60 б5 фі М о. я
    49. Сполука Мо 111 за п. 48.
    50. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена формулою 2 А я З А, сч о)
    в. М М он М Н Ф 7 н . см о о є, о юю
    , м. де В, ВУ, В2 і В! мають значення, вказані в наступній таблиці: Спол. в3 в2 в! Мо анти- до « карбоксилу -в 70 201 Вос |циклогексил -О-СНо-1-нафтил етил с перший т » ізомер " 202 Вос |циклогексил -О-СНо-1-нафтил етил другий ізомер 203 Вос/трет-бутил вініл - Ів, 2Кк 1 («в) По) М о) Фо 7 - Ф) іме) бо а б5
    51. Сполука Мо 203 за п. 50.
    52. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою ві І в! 3 - че й н ї он
    В. м М й й Н о де В, КУ, 8218! мають значення, вказані в наступній таблиці: Спол. ВЗ в2 й 302 ізопропіл -0-Сно-1-нафтил т Те) Зо Ж сч улто о юю 303 циклогексил -О-СНо-1-нафтил ч- її пултоєтх « ші с ц 304 |Вос циклогексил ш а -І 1 р М в осн б рай 2 305 /|Вос циклогексил -О-СНо-1-нафтил Ф) ко бо б5
    306 Вос циклогексил шлю.
    Й ов.
    Фо,
    у 307 |Вос циклогексил
    М (в) о о МО, М о с (ав) 308 /|Вос циклогексил ю І (в(в) . « - с ;» А
    -і 309 /|Вос циклогексил 1 (ав) г) 50 Ф рані
    (Ф, ко 60 б5
    310 /|Вос циклогексил ; М ТІ З а 12 311 /|Вос циклогексил с о (Се) 312 |Вос циклогексил М с (ав) Ф, о че о ч / 4 т с ;з» 313 /|Вос циклогексил М -і ій Ф, (ав) Ге 50 4) 25 І (Ф, ко 60 б5
    314 |Вос циклогексил Ще М ФІ - Хм 315 /|Вос циклогексил Фі М ЩІ й см Мн, о А й 316 /(ацетил циклогексил с (ав) ІС о)
    М в. й а « т с - І» у -і і-й 317 |Вос циклогексил (ав) М ьо р М о н ю А 60 б5
    318 |Сг3-СК(0)- ізопропіл М ФІ -
    о
    Ж. 319 нн циклогексил о -е ів) М й в в Мо іс), 5 Ф ба о Іо) 320 ши ши циклогексил ЩІ о « но М - п : " М і -і о а («в ю 20 321 |Вос трет-бутил 4; й ЩІ М іФ) 2 іме) - 60 о 65 "а
    322 |Вос трет-бутил СЕ, СЕ О.М ФІ - у 4 й шпосжюонння што е . 323 |Вос трет-бутил М т | сч іх ль о (Се) У с (ав) ІС о) 324 |Вос трет-бутил рч- 97
    М. м м о. ч ва | шщ що Мох ;» о ра -і 1 о 325 |Вос трет-бутил Ге 50 с М ОМе й - -к рій (Ф, дк о; бо / 4 б5
    326 /|Вос трет-бутил по ? мас Оу Мох | о т 327 трет-бутил в м ОМе «ФІ - ра; Ге /4 о 328 |Вос трет-бутил Фі Ф с (ав) й ою
    - в. о М ря « | т - 329 |Вос трет-бутил І « -1 45 т М - М її М в о ьо Ге 50 ФО У 330 /|Вос трет-бутил (Ф, о юю р б5 дк
    331 трет-бутил о; й ря АХ. М М - о Ж 332 |Вос трет-бутил Ж моло - | с й (8) (Се) ра сч 333 трет-бутил ав) ті ю р в. М жо "м х-- : є -м т - - М ОМе ;» й У -І і-й за (ав) Ге 50 334 трет-бутил Ї й р у; У ко о Хм з 5 -- М ОмМе 60 - - 65 жо в! син- до карбоксилу етил етил етил етил с
    (8) (Се) с (ав) вініл що) і - ші с ;»
    -і 1 (ав) Ге 50 4)
    Ф) ко бо б5 вініл вініл с о (Се) с «в) вініл ІС в) і - « ші с ;»
    -і ще вініл 1 («в) Ге 50 42)
    Ф) іме) бо б5 вініл
    12 вініл с о (Се) вініл с «в) ІС в) і - « ші с 2» -- вініл
    -і 1 («в) Ге 50 42)
    Ф) іме) бо б5 вініл вініл с о (Се)
    вініл с «в) ІС в) і - « ші с ;»
    -і 1 -- вініл («в) Ге 50 42)
    Ф) іме) бо б5 вініл вініл с о (Се) с «в) ІС в) вініл їм « ші с ;»
    -і 1 («в) ко 50 вініл 42)
    Ф) іме) бо б5 вініл с о (Се) с «в) ІС в) вініл рч- « ші с з
    -І 1 («в) ма 70 А 42)
    Ф) іме) бо б5 вініл я вініл с о вініл (Се) с «в) ІС в) і - « ші с НИ и вініл Із
    -і 1 («в) Ге 50 42) я вініл Ф) іме) бо б5 вініл етил с о (Се) с вініл ав) ІС о) у « ші с ;»
    -І 1 («в) т 50 ВІНІЛ 42)
    Ф) іме) бо б5
    53. Сполука за п. 52, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки Мо 307, 314, 317, 319, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 331, 332, 333 і 334.
    54. Сполука по п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою в? Ф й Н
    В... М М і М Фі. н о о ? З Я, де В, КУ, 8218! мають значення, вказані в наступній таблиці: се Спол. З 2 1 о 401 /Вос ізопропіл Сі М Нн (Се) сч (ав) юю - « - с з я 402 |Вос трет-бутил са гм. Н -І 1 (ав) з 50 4) (Ф) ко бо б5
    403 |Вос |трет-бутил Н
    М ОМе 70 й "о у - с 404 |Вос|трет-бутил М о (Се) й Щф М ОМе щ ши фі о ІС о) - че о « и т с з 405 |Вос|трет-бутил 2-вініл
    -І 1 о М ОМе Ге 50 ши т -
    (Ф, ю ж 60 б5
    406 |Вос|трет-бутил 2-ЕЇ о Й й о
    55. Сполука за п. 54, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки МоМо 403, 405 і 406.
    56. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою с 7 М о ри (Се) сч о | «в) - ! ІС) ч Ши х і - О а, К Н р М М о їх щ ОМ НН З с я Н о : 6; ге. -І ' де ВЗ має значення, зазначені в наступній таблиці: 1 о де БО? Н 42) Ф) іме) 60 б5
    БОЗ Я : о ва БОЇ
    Ф; хх « Ь « с о (се) зо БОБ с (ав) ІС о М « - с ;» 5ОЄ
    -І 1 (ав) му 4) ІЙ Ф Ф) ко во 65
    57 пт- : пт--- , ва 10 й М 15 20 5БОВ8 се 25 о (Се) 30 сч (ав) юю ї- « БО шщ с :з» ч - і чх
    5. Є (ав) мо 4) 510 (Ф) ко 60 65
    70 рай
    57. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки МоМо 501, 509 і 510.
    58. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що представлена формулою ! і чзА М р 218 с щі 6) - : Ше о - - с О я У З х ;ОН 2 рі М М ою з о; М н т - с ' з , , о , й де КУ, Каозд і К2ів мають значення, зазначені в наступній таблиці: т п 15 -І 602 трет-бутил феніл 8-ОМе, 7-ОМе с о вот 2000000 юю я. з берети 20та Ф бот 0бопропл 27 вжоосниеюти 000009 трет-бутил (Ф) о іме) й с М за б5 610 трет-бутил СІ -
    612 трет-бутил о С, іо 613 трет-бутил 614 трет-бутил с о М чи і с (ав) боса 000000 616 трет-бутил М у т с й З це. 617 трет-бутил в С. (ав) 618 трет-бутил зо" Ме й ! М «ирить М е -и (Ф, 619 -6 Гн - ГІ трет-бутил ї Мак 60 б5
    620 трет-бутил Ме г 621 трет-бутил м вад 622 трет-бутил Я с зов мо ие м Ф в28 трет-бутил 7-М(Ме)» сеІ о, о ІС в)
    в. т - с » 5 35 629 б 7-ЩМ -І трет-бутил -М(Ме)»2 1 («в») учи ві з 50 шт, 42) Ф) іме) 60 б5
    630 трет-бутил 17-ЖЕб2 Й М : М и Й с о
    59. Сполука за п. 58, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки МоМо 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 610, 611, 612, 615, 616, 617, 620, 621, 622, 625, 626, 627, 628, 629 і 630. іш
    60. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що представлена формулою Ге Ба М по ; о - 7) - і - Ів) Ов я « ря А М М- ОН Щ М "кН в) с о о їй ;» де ВЗ і Б»зд мають значення, зазначені в наступній таблиці: -І 701 трет-бутил 1 їй М б ек іме) Ф х М ГФ) 702 трет-бутил хо) Р 60 б5
    703 трет-бутил Й ай 704 трет-бутил ч- ж 705 трет-бутил що в З с 7 М ж (о) 706 трет-бутил со 5 с (ав) М / ю ча 707 трет-бутил Ще - К. 7 й ЗА « 7 Я 2 с ин І» 709 трет-бутил мікс й Би т. щ де Пи сет чи і 7 - й В х. 1 плй о пі ретеуми вра во ка Є А б з і "б паю щи - АН; 52 713 трет-бутил ож ти пи . що ' Ф) и лк. ді о ше Дня Чі ш: я шк 60 714 трет-бутил ше. . й ож б5
    715 трет-бутил ой ЩЕ ; ах І ! Я 9 с НИ й нй я Ши: 716 трет-бутил --. ср вні у Ху Мк тет і щй КЕЙ ання, ота: 717 трет-бутил 5, й: я п ! ки З " Киев с зач : УВК зей Пк Ас В Й пе ле 7 щік . ї ї пай їй р І 78 третбутл! 777 п-0И0ИЗ- що - ШИК. ПИШИ слав і; а с. с пс зі 1. зай з чй ! у. о ШЕ о Й ш ВІЙ Ще ятки шо (Се) 120 трет-бутил ' Я й У х ге Га в Я. че у "й ши - я, І в) тт т рт тт їм 721 трет-бутил Ше ЩІ ЦИ . ВИН знлвій Я Й і що жи т і ів я: АНЯ Є ШО и я ЧА Кк - ач КІ « шо В Й : З ж Іс ль-ї- 2 ЗВИНШВсьс с 722 третбутло зво ч й- М "» що я І. пжть й и в тн Й Щ лу Ци - і --» ВК. і-й 123 трет-бутил - в - іще ши ко г ще Що. Ко, М Щи и хх ї п " :х Що сій М, 99 724 трет-бутил . ач ці пси о; ; Є До АЙ 60 Ша. и 725 трет-бутил сот. Гр Си секр ЦЕ: 65 | що ' ії; І т -119- 126 трет-бутил |ізопропіл
    127 трет-бутил нн Пе й яв рн! ' Ї: Я но т Же
    Ше. тонни Кре я 728 трет-бутил с і " Шк г еплей І зай й ше жа щи: ВШии-х; п НК 7 І У 7129 трет-бутил тили і М З с | Ці : ЩІ Ві Шо такій «- СТ і Й с 730 трет-бутил ще, Н о Ба - во 731 -6 я ШИ трет-бутил : тя с 3о КБ стислий я сі Шодсь (ав) ІС о) 732 трет-бутил - од с, - Шкнія "НИ г Н інн т в
    Я. й чі ч й й і й - с кмшаннй 733 трет-бутил ;з» -і 1 (ав) ю 7 ці М 4) п / ю 5 и во 734 трет-бутил тк й дон
    735 трет-бутил ур
    61. Сполука за п. 60, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка включає сполуки МоМо 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709 і 711-737.
    62. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою о Ф р сч (ав) юю о - чт Шина їх « ч- Я, ч- - с он й вм і Н о - Н Ф Ф) Ф, (ав) г) 50 де В, ВЗ Ко» мають значення, зазначені в наступній таблиці: 4) Спол. 3 Мо 5Б 801 Ф. трет-бутил (Ф) ко бо б5
    802 о трет-бутил й но
    Б. чі -к 70 щ- Ф 8о3 пд, о тити трет-бутил хо. ОК іш ЩЕ - кн ж еННШША: й
    Як. Ян - М сови І шли Я ЗК ди Щх., Ша Ще зве ЕЕ сч вол стерти трет-бутил о т. ШЕ яв й ж (Се)
    ла. 1 й ск: с у Б. о ' р ! Іс) зе т 806 вд ен трет-бутил с Шьне п жа. « ПТ о З с Дек М ч : - ни " я ГЕ - 79 вот | тижневе трет-бутил шк дей. т -1 1 ШИН рел що Й р їх "й й («в) . Туя іме) во що Інни «7 трет-бутил Ф ее др. КОД В з ие ї Е й . НІ та. че й а "ай чо іме) 809 - я 5 ізопропіл 60 ЕВ Й Б ЗД тра по: м Ше ли ль з Ще 65
    810 лей о у трет-бутил вра - щи в: Н о ей ще. т т- а Бе: - Я ке бо шах 812 дя трет-бутил тей Б і й: н їх: ко че і щи ше же сн не 813 «. | Ї КЕ, трет-бутил що 816 трет-бутил т х Що п сч їй (8) т З 1, Ше. йо най со Е кірка т; я 817 ве ши тс, й т трет-бутил с тн. В К- сій 7 що я СО (ав) - р о Ше 7 й: "В Ся й ся ще ІС о) і е пл в. 818 трет-бутил 5 -
    с . ит М -і о 819 го! ізопропіл ко 42) - СЕ; ко 60 б5
    820 Н М ізопропіл Я СЕ | і "а З 821 ин ізопропіл ів ОМе со с 25 о 822 М ізопропіл (Се) 30 с (ав) ІС о) 35 че х 40 т я ; » 826 ізопропіл 45 -і 1 (ав) Ге 50 4) 827 ШИ Й трет-бутил Ме оО0 (Ф, | І ко й Ме М ж б5
    828 ізопропіл Ме о 75 829 Ме о трет-бутил М с Ме о 830 ши трет-бутил її с («в») - ХХ. ів)
    о в. трет-бутил « й 831 Ме о рет-бу - я М -І о о 832 тв о трет-бутил 42) 833 й трет-бутил 25 о о Ме Ме вах 60 М о бо
    834 ізопропіл й Ме і - 835 о трет-бутил й Ме. ,Ме Й мі АХ. 836 ізопропіл с ж О.М о (Се) с (ав) 837 ізопропіл ю «в й « т с ба ;з» -І 838 ізопропіл 1 (ав) й но 4) 839 ІФ ізопропіл (Ф, ко 60 б5
    840 Е ізопропіл й | і / й 844 трет-бутил : О с щі 6) (Се) 845 М ізопропіл се (ав) Іс) че - с ц 846 ізопропіл 7 о;
    -і 1 о Ф Ге 50 42) 848 Вос ко 60 б5
    849 |Вос 850 |Вос щі. т й о 851 /|Вос (Се) | сч (ав)
    о У. о і т - « - с :з» 852 |Вос -І с о (ав) з 50 4) Ф) ко бо б5
    853 /Вос й СА. о 10 12 854 ізопропіл с 25 о 855 ізопропіл І«о) 30 но сч («в») ІС о) 35 че « 40 856 ізопропіл 2 с :» ІФ 45 -і о («в») Ге 50 Ф 857 трет-бутил мех Ж (Ф, М . іме) во 2-4 2-8. - ож шт. б5
    858 трет-бутил 859 ізопропіл І С с 8бо ізопропіл о (Се) с є, о ІС о)
    в. 861 ізопропіл « т с " Мо -і 1 862 Е ізопропіл ав) я Ге 50 4) (Ф, й Е 60 б5
    863 ізопропіл й й 864 Е ізопропіл І в
    865 о трет-бутил о сч | о о Ф с 866 о трет-бутил (ав) ю зв Н.М в " ,о. « т с 867 трет-бутил Із о о
    -і 1 7, у Фо о Ге 50 4) 868 трет-бутил й о (Ф, й ре й о б5
    869 трет-бутил че р 870 о трет-бутил АК 871 їв трет-бутил сч І - й (Се) с 872 о трет-бутил ав! ІС о)
    | в. М « т с ; т 873 трет-бутил щ - о 5, - о й т М » м (Ф, ко 60 б5 с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с :з»
    -І 1 (ав) му 4)
    Ф) ко во 65 с о (се) зо сч (ав) ю В "- « - с з
    -І 1 (ав) му 4)
    Ф) ко во 65
    Й Й с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с :з»
    -І 1 Й (ав) му 4)
    Ф) ко во 65 с о (се) сч (ав) ю - « - я :з»
    -І 1 (ав) мо 4)
    (Ф) ко 60 65 с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с з
    -І 1 (ав) му 4) І Ф) ко во 65 с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с з
    -І 1 (ав) му 4) - Ф) ко во 65
    А-ОМе с о (се) сч (ав) ю М « - с :з»
    -І 1 (ав) во й щі Ї Ф) ко 60 65
    Ге о (Се) сч (ав) ю чн « - с ;» -
    -І (9) (ав) му 4)
    (Ф) ко 60 65 с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с з
    -І 1 (ав) му Ф й
    Ф) ко во 65 с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с з
    -І 1 - (ав) му 4)
    Ф) ко во 65
    І с о (се) зо сч (ав) ю ї- « - с з
    -І 1 (ав) му 4)
    Ф) ко во 65
    І с о (Се) сч «в) ІС)
    м. ші с ;» -І 1 («в) з 50 42) Ф) іме) 60
    63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка включає сполуки МоМо 801-825, 827-858 і 860-873.
    64. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою б5
    Ф М ОоМме бе же 70 їх й: ОН В М й. м М о о о де В має значення, зазначені в наступній таблиці: Спол. й ОО 802 о сч І р | й - (Се) їж - сч - о о юю м. « - с Із» 903 й о -І 1 Ф но з 50 ч о я т є,
    (Ф. ко бо б5 о но в. СХ А : о о, о сч ний шині затаажааітня стоашяи п віднияи вас ді пост сн пня о ою о в. Я с 40 М ші з щ 45 о 5 о | о мо 42) А а о іме) 60 65
    " о ; -0 ! ох ба й я в ; о Й тво. о у І я й ої шк еще
    " М М е о о
    » Ше ба Х 5 сч о М Ф сч «в) 915 и Ж з що С ше зо чи о зе Щи пий; і їшк й зо: "Я с й т ши» . ВИШНІ, ах і І ШЕ ій « 916 уки пт лящ ИН й Я Же - .. СИ - У ЩІ с тд КЕ Іс и і Сай З ї й "з Нв ЩЕ У яю т п еВ, ех, «ИЙ я БНО - Ну чт. 1 о 65. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою о ; ее Кав д-
    ж (Ф) К -- о з г Он й ви ї о (в) (8) де В, Х, 83,7 К»2їв мають значення, зазначені в наступній таблиці: 65 Спол.
    Мо ІВ-Х- 3 2 |Каів тост |веняммех ворот (НО 1003 ізопропіл САЛІ Ме
    66. Фармацевтична композиція, що містить ефективну відносно вірусу гепатиту С кількість сполуки формули 70 за п. 1 або її терапевтично прийнятної солі або складного ефіру в суміші з фФфармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною.
    67. Спосіб одержання пептидного аналога формули (І) за п. 1, де РІ являє собою залишок заміщеною аміноциклопропілкарбонової кислоти, що передбачає сполучення пептиду, вибраного з ряду, який включає АРО-РЗ-Р2 або АРО-РА, із проміжним продуктом Р1 формули р й або 1 І лабо й: ос-сро нм 0-СРо нм 0-Сг5 НМ 2 2 о о о ак сч 28 аж. 00-СРО ном о (Се) в якій Б означає С.-Свалкіл, циклоалкіл або Со-Свалкеніл, всі необов'язково заміщені галогеном, СРО сч означає карбоксильну захисну групу, АРО означає амінозахисну групу, а РЗ і Р2 мають зазначені вище значення.
    68. Спосіб за п. 67, який відрізняється тим, що карбоксильну захисну групу (СРО) вибирають з ряду, який (ав) включає складні алкілові ефіри, складні аралкілові ефіри і складні ефіри, що розщеплюються при обробці ю слабкими основами або в м'яких відновлювальних умовах.
    69. Спосіб за п. 67 або 68, який відрізняється тим, що амінозахисну групу (АРО) вибирають з ряду, що - включає ацильні групи, ароматичні карбаматні групи, аліфатичні карбаматні групи, циклічні алкільні карбаматні групи, алкільні групи, триалкілсилільні і тіолвмісні групи.
    70. Аналог проліну формули « ко й дк З а со, а І рокі" 7 ке . а с їй | 7 кще їй р Ше. ск ще спини - ій Го АХ. («в») ща Я ма 70 Мк Же ки "й м, ВИМ. Бас КД ту, Ф) си іме) де Коїд о означає С.і-Свалкіл, С.--Свалкоксигрупу, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково 60 монозаміщену С.і-Свалкілом, Св-, С-оарил, С7-Сіваралкіл або Неї, де арил, аралкіл або Неї, необов'язково заміщені радикалом Ко», де Ко» означає С.і-Свалкіл, С4і-Свалкокси-, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С.-Свалкілом або Не), і К»їв означає С.і-Свалкіл, С--Свалкокси-, аміно-, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, МО», ОН, бо галоген, трифторметил або карбоксил,
    як проміжний продукт для синтезу пептидного аналога формули І.
    с о (се) сч (ав) ю - - с :з»
    -І 1 (ав) мо 4)
    (Ф) ко 60 65
UA2001031603A 1998-08-10 1999-09-08 Tripeptide inhibitors of hepatitis c virus, a method for producing thereof and a pharmaceutical composition UA75026C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75026C2 true UA75026C2 (en) 2006-03-15

Family

ID=26790767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001031603A UA75026C2 (en) 1998-08-10 1999-09-08 Tripeptide inhibitors of hepatitis c virus, a method for producing thereof and a pharmaceutical composition

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (uk)
EP (2) EP1105413B1 (uk)
JP (2) JP4485685B2 (uk)
KR (2) KR100631439B1 (uk)
CN (2) CN101143892B (uk)
AR (3) AR020880A1 (uk)
AT (1) ATE430158T1 (uk)
AU (1) AU769738B2 (uk)
BG (1) BG65738B1 (uk)
BR (2) BRPI9913646B8 (uk)
CA (2) CA2338946C (uk)
CO (1) CO5261542A1 (uk)
CY (2) CY1109291T1 (uk)
CZ (2) CZ302766B6 (uk)
DE (1) DE69940817D1 (uk)
DK (2) DK1105413T3 (uk)
EA (1) EA003906B1 (uk)
EE (1) EE05517B1 (uk)
ES (2) ES2405930T3 (uk)
HK (2) HK1040085B (uk)
HR (1) HRP20010102B1 (uk)
HU (2) HU229262B1 (uk)
ID (1) ID27839A (uk)
IL (3) IL141012A0 (uk)
IN (3) IN211493B (uk)
ME (1) ME00381B (uk)
MX (2) MX257413B (uk)
MY (1) MY127538A (uk)
NO (2) NO328952B1 (uk)
NZ (1) NZ510396A (uk)
PE (1) PE20000949A1 (uk)
PH (1) PH11999002002B1 (uk)
PL (1) PL204850B1 (uk)
PT (2) PT2028186E (uk)
RS (3) RS50798B (uk)
SA (1) SA99200617B1 (uk)
SI (2) SI2028186T1 (uk)
SK (2) SK288068B6 (uk)
TR (2) TR200200129T2 (uk)
TW (1) TWI250165B (uk)
UA (1) UA75026C2 (uk)
WO (1) WO2000009543A2 (uk)
ZA (1) ZA200100971B (uk)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
CA2383865A1 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Basf Aktiengesellschaft Corynebacterium glutamicum genes encoding metabolic pathway proteins
AR029903A1 (es) 2000-04-05 2003-07-23 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c, que comprenden partes p2 n-ciclicas, composiciones farmaceuticas y utilizacion de los mismos para la manufactura de un medicamento
CN1432022A (zh) 2000-04-19 2003-07-23 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6713502B2 (en) 2000-05-05 2004-03-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US7012066B2 (en) 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
HUP0500456A3 (en) * 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
MXPA03005219A (es) 2000-12-12 2003-09-25 Schering Corp Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c.
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
ATE349463T1 (de) 2001-07-11 2007-01-15 Vertex Pharma Verbrückte bizyklische serinproteaseinhibitoren
US7108092B2 (en) 2001-09-14 2006-09-19 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
NZ531681A (en) * 2001-10-24 2007-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis C virus NS3-NS4A protease, incorporating a fused ring system
US20050009873A1 (en) * 2001-11-02 2005-01-13 Gianpaolo Bravi Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
PE20030857A1 (es) 2002-01-23 2003-10-25 Schering Corp Compuestos como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
NZ561851A (en) 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
EP1506172B1 (en) * 2002-05-20 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2315568T3 (es) * 2002-05-20 2009-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c basados en cicloalquilo p1' sustituido.
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
JP2005533817A (ja) 2002-06-28 2005-11-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウィルス科ウィルス感染治療用の修飾２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014313A2 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
WO2004092203A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
ATE422895T1 (de) * 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
PT1615613E (pt) * 2003-04-18 2010-02-09 Enanta Pharm Inc Inibidores da serina protease da hepatite c macrocíclicos de quinoxalinilo
PT1654261E (pt) * 2003-05-21 2008-01-18 Boehringer Ingelheim Int Compostos inibidores da hepatite c
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
US7273851B2 (en) * 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BRPI0412849A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Idenix Cayman Ltd compostos, composições e usos de análogos de nucleosìdeo de purina para o tratamento de flaviviridae, incluindo hepatite c
CA2536570A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Schering Corporation Novel peptidomimetic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
TW201127828A (en) 2003-09-05 2011-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
DE602004031645D1 (de) * 2003-09-22 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Makrozyklische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
KR20060085248A (ko) * 2003-09-26 2006-07-26 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
DK1680137T3 (da) 2003-10-14 2013-02-18 Hoffmann La Roche Makrocyklisk carboxylsyre- og acylsulfonamidforbindelse som inhibitor af HCV-replikation
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1689770A1 (en) * 2003-11-20 2006-08-16 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007513200A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去
ZA200605248B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) * 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
AR048401A1 (es) * 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
US7582770B2 (en) 2004-02-20 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
PT1719773E (pt) 2004-02-24 2009-06-03 Japan Tobacco Inc Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
CA2557301A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
RU2006134002A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Шеринг Корпорейшн (US) Новые соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
ATE438622T1 (de) 2004-02-27 2009-08-15 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
TWI314927B (en) 2004-02-27 2009-09-21 Schering Corporatio Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
KR101135765B1 (ko) * 2004-03-12 2012-04-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체
RU2006136084A (ru) * 2004-03-15 2008-04-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Способ получения микроциклических соединений
BRPI0509467A (pt) * 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
US7754718B2 (en) 2004-05-05 2010-07-13 Yale University Antiviral helioxanthin analogs
WO2005113581A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CA2556669C (en) * 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
AR050174A1 (es) 2004-07-16 2006-10-04 Gilead Sciences Inc Derivados de fosfonatos con actividad antiviral. composiciones farmaceuticas
EP1771454B1 (en) * 2004-07-20 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
EP1789074A4 (en) * 2004-08-09 2009-08-12 Alios Biopharma Inc PROTEASE-RESISTANT HYPERGLYCOSYL SYNTHETIC POLYPEPTIDE VARIANTS, ORAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME
US7550559B2 (en) 2004-08-27 2009-06-23 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
PT3109244T (pt) * 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101160317B (zh) 2005-03-08 2013-03-27 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备大环化合物的方法
US7879797B2 (en) * 2005-05-02 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) * 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2007004245A0 (en) 2005-05-13 2007-12-31 Virochem Pharma Inc Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
NZ563365A (en) * 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US8119602B2 (en) 2005-06-02 2012-02-21 Schering Corporation Administration of HCV protease inhibitors in combination with food to improve bioavailability
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
CN101242816B (zh) * 2005-06-30 2012-10-31 维罗贝股份有限公司 Hcv抑制剂
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
ATE496042T1 (de) 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
MX2008001402A (es) 2005-07-29 2008-04-04 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c.
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
KR20080036598A (ko) * 2005-08-01 2008-04-28 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭펩티드
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
EP2357170A1 (en) * 2005-08-19 2011-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CA2621360C (en) 2005-09-09 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
DE602006019323D1 (de) 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR20080080395A (ko) * 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
RU2467007C2 (ru) * 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP5436864B2 (ja) 2006-02-27 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
ES2543840T3 (es) 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
BRPI0712021A2 (pt) 2006-05-23 2012-01-03 Irm Llc composto e composiÇÕes como inibidores da protease ativadora de canal
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
WO2008063727A2 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US8138164B2 (en) * 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) * 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101568346B (zh) * 2006-10-27 2015-11-25 默沙东公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080108632A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ576780A (en) 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
WO2008073282A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) * 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US8236950B2 (en) * 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
ES2379905T3 (es) 2007-02-27 2012-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden
NZ579295A (en) 2007-02-27 2012-03-30 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
EP2144604B1 (en) 2007-02-28 2011-09-21 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830
CN101679240A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 先灵公司 Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
EP2177523A1 (en) * 2007-05-03 2010-04-21 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
JP2010526834A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規ペプチド阻害剤
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2162431B1 (en) 2007-06-29 2017-06-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8513186B2 (en) 2007-06-29 2013-08-20 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2178885A1 (en) * 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
WO2009010804A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8242140B2 (en) 2007-08-03 2012-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CL2008002549A1 (es) 2007-08-30 2010-09-03 Vertex Pharma Cocristal que comprende vx-950 y un formador de cocristal seleccionado de acido 3-metoxi-4hidroxibenzoico,acido 2,4-dihidroxibenzoico y acido 2,5-dihidroxibenzoico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica que comprende el cocristal, util como agente antiviral en el tratamiento del hcv.
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
WO2009055335A2 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009076173A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
CA2708047A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8476257B2 (en) 2007-12-19 2013-07-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CN102036966A (zh) * 2008-01-24 2011-04-27 益安药业 作为hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂的二氟化三肽
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
EP2250174B1 (en) 2008-02-04 2013-08-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2009100225A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Virobay, Inc. Inhibitors of cathepsin b
WO2009108507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CN102015652A (zh) * 2008-03-20 2011-04-13 益安药业 作为丙型肝炎病毒抑制剂的氟化大环化合物
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
SG175692A1 (en) 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2720850A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5529120B2 (ja) 2008-05-29 2014-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PL2310095T3 (pl) 2008-07-22 2013-03-29 Msd Italia Srl Makrocykliczne związki chinoksaliny jako inhibitory proteazy NS3 HCV
JP2011528686A (ja) 2008-07-23 2011-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス性化合物
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
PE20110388A1 (es) * 2008-09-16 2011-07-01 Boehringer Ingelheim Int Formas cristalinas de un derivado de peptido como inhibidores de hcv
NZ591030A (en) * 2008-09-17 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
BRPI0920513A2 (pt) 2008-09-26 2019-09-24 F Hoffamann La Roche Ag derivados de pirina ou pirazina para tratar hcv
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
BRPI0919973A2 (pt) 2008-10-30 2015-12-08 Hoffmann La Roche derivados de arilpiridona antivirais heterocíclicos
MX2011005151A (es) * 2008-11-21 2011-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica de un potente inhibidor de hvc para su administracion oral.
PE20150939A1 (es) 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
NZ593806A (en) 2008-12-03 2014-04-30 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2379579A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Gilead Sciences, Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2012513397A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
BRPI0924121A2 (pt) 2008-12-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
SG172848A1 (en) 2009-01-07 2011-08-29 Scynexis Inc Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
EP2403844A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
US8377962B2 (en) 2009-04-08 2013-02-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
EP2421831A1 (en) 2009-04-25 2012-02-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
EP2429568B1 (en) 2009-05-13 2016-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AR077004A1 (es) 2009-06-09 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
EP2445875A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012532146A (ja) * 2009-07-02 2012-12-13 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド アミノビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の分割のための酵素および方法
CA2767692C (en) 2009-07-07 2017-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AR077712A1 (es) 2009-08-05 2011-09-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de serina proteasa macrociclica
WO2011019066A1 (ja) * 2009-08-10 2011-02-17 住友化学株式会社 光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8389560B2 (en) * 2009-09-15 2013-03-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. HCV protease inhibitors
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
KR20120106942A (ko) 2009-10-30 2012-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
JP2013512247A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
AU2011209051B2 (en) 2010-01-27 2015-01-15 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
PE20140015A1 (es) 2010-09-21 2014-02-16 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas
KR20130116245A (ko) * 2010-09-30 2013-10-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｈｃｖ 감염 치료용 병용 요법
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
MX2013007677A (es) 2010-12-30 2013-07-30 Abbvie Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis.
AU2011352145A1 (en) 2010-12-30 2013-07-18 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 １−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013016492A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US8951985B2 (en) 2011-09-12 2015-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201490836A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515941A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
EP2791161B1 (en) 2011-12-16 2016-02-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
DK2794628T3 (en) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
PT2794629T (pt) 2011-12-20 2017-07-20 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos substituídos em 2¿-4¿-difluor-2¿-metilo, como inibidores da replicação do arn de vhc (vírus da hepatite c)
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
KR20140109433A (ko) 2012-01-12 2014-09-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 강력한 hcv 억제제의 안정화된 약제학적 제형
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9428469B2 (en) 2013-03-05 2016-08-30 Hoffmann-La Roche Antiviral compounds
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EA201591722A1 (ru) 2013-03-14 2016-02-29 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Новые способы получения совапревира
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
TW201919649A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為ｈｃｖ ｒｎａ複製抑制劑之經４′－氟－２′－甲基取代之核苷衍生物
JP2022510407A (ja) 2018-12-04 2022-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
US5500208A (en) 1994-06-07 1996-03-19 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising a novel tripeptide
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
IN211493B (uk) 2008-01-25
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
IN2007MU00706A (uk) 2007-07-20
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
AR073428A2 (es) 2010-11-03
CN101143892A (zh) 2008-03-19
SA99200617A (ar) 2005-12-03
MY127538A (en) 2006-12-29
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
PT1105413E (pt) 2009-06-30
CA2338946C (en) 2010-10-12
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
US6329379B1 (en) 2001-12-11
PT2028186E (pt) 2013-03-27
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
YU9401A (sh) 2003-02-28
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
AU5273199A (en) 2000-03-06
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
IL196545A (en) 2012-06-28
HUP1300080A2 (uk) 2002-04-29
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
IN2001MU00127A (uk) 2005-03-04
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
US6329417B1 (en) 2001-12-11
US6323180B1 (en) 2001-11-27
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
US6534523B1 (en) 2003-03-18
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
US6268207B1 (en) 2001-07-31
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
AR020880A1 (es) 2002-06-05
HU229262B1 (en) 2013-10-28
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
US6410531B1 (en) 2002-06-25
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
EE05517B1 (et) 2012-02-15
CA2445938C (en) 2012-10-30
ID27839A (id) 2001-04-26
RS50798B (sr) 2010-08-31
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
AU769738B2 (en) 2004-02-05
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
CN1323316A (zh) 2001-11-21
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
NO336663B1 (no) 2015-10-12
PL346626A1 (en) 2002-02-25
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
TWI250165B (en) 2006-03-01
RS20090459A (en) 2010-06-30
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
NO328952B1 (no) 2010-06-28
IL141012A (en) 2009-09-01
NO20100004L (no) 2001-04-02
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
ES2326707T3 (es) 2009-10-16
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
HK1040085B (zh) 2008-05-30
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
EE200100081A (et) 2002-08-15
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
BG105232A (en) 2001-11-30
AR069583A2 (es) 2010-02-03
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
MX261584B (es) 2008-10-22
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
ZA200100971B (en) 2002-06-26
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
ME00381B (me) 2011-10-10
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
CN100339389C (zh) 2007-09-26
MEP58508A (en) 2011-05-10
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BR9913646A (pt) 2001-06-05
IL196545A0 (en) 2011-07-31
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
NO20010683L (no) 2001-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75026C2 (en) Tripeptide inhibitors of hepatitis c virus, a method for producing thereof and a pharmaceutical composition
ES2363131T3 (es) Inhibidores del virus de la hepatitis c.
AU764655B2 (en) Hepatitis C inhibitor peptides
JP4271148B2 (ja) 置換シクロアルキルｐ１’ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
US20060258868A1 (en) Hepatitis c inhibitor peptide analogs
TW201446771A (zh) 噻吩取代之四環化合物及其治療病毒疾病之使用方法
AU2006233208B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors