KR20010085363A - Ｃ형 간염 억제제 트리-펩타이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 이의 라세미체, 부분입체이성체 및 광학 이성체에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
B는 H, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬; C1-6알킬로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het; C1-6알콕시; C1-6알카노일; 하이드록시; 하이드록시알킬; 할로; 할로알킬; 니트로; 시아노; 시아노알킬; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노; 아미도; 또는 (저급 알킬)아미드이거나;
B는 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체; 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실; 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드; 화학식 R4-N(R5)-C(S)-의 티오아미드; 또는 화학식 R4-SO2의 설포닐이고;
R5는 H 또는 C1-6알킬이고;
Y는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬에 의해 임의로 치환된, C1-8알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고;
R2는 CH2-R20, NH-R20, O-R20또는 S-R20[여기서, R20은 R21로 임으로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 포화 또는 불포화 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10(알킬사이클로알킬)이거나, R20은 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-14아르알킬이거나, R20은 둘 다 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het; 카복실; 카복시(저급 알킬); 아릴, 아르알킬 또는 Het가 임의로 치환된 C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이다]이며;
R1은 H; 모두가 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.

Description

Ｃ형 간염 억제제 트리-펩타이드{Hepatitis C inhibitor tri-peptides}
C형 간염 바이러스(HCV)는 수혈 후 및 전세계적으로 사회적으로 감염되는 비-A형 비-B형 간염의 주요 병인이다. 전세계적으로 1억 5천만명 이상이 이 바이러스에 감염된 것으로 추정되고 있다. 높은 비율의 보균자가 만성적으로 감염되어 대다수의 사람이 소위 만성 C형 간염으로 불리우는, 만성 간질환으로 진행된다. 이 그룹의 사람들은 또한 간경변, 간세포 암종 및 사망으로 이끄는 말기 간질환과 같은 심각한 간질환에 대한 위험이 높다.
HCV가 바이러스 존속을 확립하여 높은 비율로 만성 간질환을 일으키는 메카니즘은 완전하게 밝혀져 있지 않다. HCV가 어떻게 상호작용하여 숙주의 면역 시스템을 침범하는가에 대해서는 알려져 있지 않다. 또한, HCV 감염 및 질환에 대한 보호에 있어서 세포 및 액소성 면역 반응의 역할은 아직 확립되지 않았다. 면역글로불린이 수혈과 관련된 바이러스성 간염의 예방에 대해서 보고된적이 있지만, 질환 조절 센터(Center for Disease Control)는 현재 이러한 목적의 면역글로불린 치료법을 권장하지 않고 있다. 효과적인 보호성 면역 반응의 결여는 백신 또는 적절한 노출 후 예방법의 개발을 방해하여, 근간의 희망사항은 항바이러스 중재에 대해 완전히 규명하는 것이다.
만성 C형 간염에 걸린 환자에서 HCV 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 약제를 규명하고자 하는 다양한 임상 연구가 수행되었다. 이들 연구는 인터페론-알파를 단독으로 및 다른 바이러스 치료제와 병용하여 사용하는 것이다. 이러한 연구로 상당수의 참여 환자가 이들 요법에 반응하지 않은 것으로 밝혀졌으며, 우호적으로 반응한 환자중, 상당 비율이 치료 종결 후 나쁜 상태로 되돌아가는 것으로 밝혀졌다.
최근까지, 인터페론(IFN)은 만성 C형 간염 환자에 대한 클리닉에서 승인된 효과가 입증된 유일의 입수가능한 치료제였다. 그러나, 지연 반응 비율이 낮고, 인터페론 치료법은 또한 치료 환자의 질을 떨어뜨리는 심각한 부작용(즉, 망막증,갑상선염, 급성 췌장염 및 우울증)을 유발시킨다. 최근, 인터페론을 리바비린과 병용하는 것이 IFN 단독 요법에 대해 무-반응성인 환자에 대해 승인되었다. 그러나, IFN에 의해 유발되는 부작용이 상기 병용 요법으로 경감되지 않는다.
따라서, 현존하는 약제학적 치료법의 한계점을 극복한, HCV 감염증 치료에대해 효과적인 항바이러스제를 개발할 필요성이 있다.
HCV는 플라비바이러스족중 외포된 포지티브 스트랜드 RNA 바이러스이다. 단일사 HCV RNA 게놈은 대략 길이가 9500개 뉴클레오티드이며 약 3000개의 아미노산으로 이루어진, 단독의 거대한 폴리단백질을 암호화하는 단일 개방 판독 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 상기 폴리단백질은 세포와 바이러스성 프로테아제에 의해 다수의 부위로 절단되어 구조 및 비-구조(NS) 단백질을 생산한다. HCV의 경우, 성숙한 비구조 단백질(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 발생은 2종의 바이러스성 프로테아제에 의해 수행된다. 아직까지 특징화가 덜 되어있는, 첫번째 것은 NS2-NS3 연결부를 절단하며; 두번째 것은 NS3의 N-말단 영역내에 함유되어 있는 세린 프로테아제로(이후, NS3 프로테아제로 언급함), 후속되는 NS3의 다운스트림의 절단을 모두 조정하고, NS3-NS4 절단 부위에서는 둘 다 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NH4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위의 경우 트랜스로 절단한다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하며 가능하게는 NS3과 기타 바이러스 복제효소 성분의 막 편재화를 보조하는, 다수의 기능을 제공하는 것으로 밝혀졌다. NS4A를 갖는 NS3의 복합체 형성은 상기 모든 부위에서 단백분해 효과를 향상시키는 과정에 있어서 필수적인 것 같다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제이다.
항바이러스 약제의 개발에 있어서 일반적인 전략은 바이러스 복제에 있어서 필수적인, 바이러스적으로 암호화된 효소를 불활성화시키는 것이다. 이런 맥락으로, 특허원 WO 제97/06804호에는 HCV에 대해 활성인 것으로서 뉴클레오시드 유사체 사이토신-1,3-옥사티올란(3TC로도 공지되어 있음)의 (-)에난티오머가 기술되어 있다. HIV 및 HBV에 대한 선행 기술의 임상적 시도에서 안전한 것으로 보고되었지만, 이러한 화합물은 아직도 HCV에 대해 활성인 것으로 임상적으로 입증되지 않았으며상기 바이러스에 대한 이의 작용 메카니즘은 아직까지 보고된 바 없다.
HCV의 NS3 프로테아제 또는 RNA 헬리카제를 억제하는 화합물을 발견하기 위한 집중적인 노력으로 다음과 같은 설명에 도달하였다:
· 미국 특허 제5,633,388호에는 HCV에 대해 활성인 헤테로사이클릭-치환된 카복스아미드 및 유사체가 기술되어 있다. 이들 화합물은 상기 바이러스의 NS3 단백질의 헬리카제 활성에 대한 것이지만, 임상 시험은 아직 보고되어 있지 않다.
· 페난트렌퀴논은 슈(Chu)[참조: Tet. Lett., (1996), 7229-7232] 등에 의해 HCV NS3 프로테아제에 대해 시험관내에서 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 이 화합물에 대한 추가적 개발은 보고되어 있지 않다.
· 일본 우라반다이, 푸키시마에서의 제9회 항바이러스성 연구에 대한 국제 회의(1996)에서 제공된 논문[Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (abstract 19)]에는 HCV 프로테아제에 대해 억제성인 티아졸리딘 유도체가 보고되어 있다.
다수의 연구서에 사람의 백혈구 엘라스타제와 같은 기타 세린 프로테아제에 대해 억제성인 화합물이 보고되어 있다. 이들 화합물중 하나의 그룹이 WO 제95/33764호[참조: Hoechst Marion Roussel, 1995]에 보고되어 있다. 상기 특허원에 기술되어 있는 펩타이드는 본 발명의 펩타이드와 구조적으로 상이한 모르폴리닐카보닐-벤조일-펩타이드 유사체가 기술되어 있다.
· 베르텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals Inc.)로부터의 WO 제98/17679호에는 세린 프로테아제, 특히, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 억제제가 기술되어 있다. 이들 억제제는 NS5A/5B 천연물을 기본으로하는 펩타이드 유사체이다. 수종의 트리펩타이드가 기술되어 있지만, 이들 펩타이드 유사체는 모두 필수적인 특징으로서 C-말단 활성화된 카보닐 기능을 함유한다. 이들 유사체는 또한 다른 세린 프로테아제에 대해 활성인 것으로 보고되었으며, 따라서 HCV NS3 프로테아제에 대해 특이적이지 않다.
· 호프만 라로체(Hoffman LaRoche)는 또한 HCV 감염 치료용 항바이러스 약제로서 유용한 프로테이나제 억제제인 헥사펩타이드를 보고하였다. 이들 펩타이드는 C-말단에서 알데하이드 또는 붕소산을 함유한다.
· 스타인쿨러(Steinkuhler) 등 및 인갈리넬라(Ingallinella) 등은 NS4A-4B 생성물 억제에 대해 공개하였다[참조: Biochemistry (1998),37, 8899-8905 and 8906-8914]. 그러나, 상기 제시된 펩타이드 및 펩타이드 유사체는 본 발명의 펩타이드를 포함하지 않을 뿐만 아니라 본 발명의 펩타이드를 디자인하지 못하였다.
본 발명의 잇점 중 하나는 C형 간염 바이러스의 NS3 프로테아제에 대해 억제성인 트리펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태중 추가의 잇점은 이들 펩타이드가 NS3 프로테아제를 특이적으로 억제하고 사람의 백혈구 엘라스타제(HLE), 돼지의 췌장 엘라스타제(PPE), 또는 소의 췌장 키모트립신과 같은 다른 세린 프로테아제, 또는사람의 간 카텝신 B(Cat B)와 같은 시스테인 프로테아제에 대해 300μM 이하의 농도에서 확실한 억제 활성을 나타내지 않는다는 사실에 있다.
본 발명의 추가의 잇점은 세포막을 침투할 수 있으며 세포 배양물 및 생체내에서 양호한 약력학적 프로필(pharmacokinetic profile)로 활성일 수 있는 저분자량의 작은 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료용 화합물, 이들의 합성방법, 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HCV 감염 치료에 있어서 신규한 펩타이드 유사체, 당해 유사체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 유사체의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 펩타이드 유사체의 합성 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명의 범주에는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 이의 라세미체, 부분입체이성체 및 광학 이성체가 포함된다.
상기식에서,
B는 H, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬; 모두가 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het; C1-6알킬; C1-6알콕시; C1-6알카노일; 하이드록시; 하이드록시알킬; 할로; 할로알킬; 니트로; 시아노; 시아노알킬; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노; 아미도; 또는 (저급 알킬)아미드이거나;
B는 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체; 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실; 화학식R4-N(R5)-C(O)-의 아미드; 화학식 R4-N(R5)-C(S)-의 티오아미드; 또는 화학식 R4-SO2의 술포닐[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알콕시 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 아미도; 또는 (저급 알킬)아미드; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이고; R5는 H 또는 C1-6알킬이며; 단, R4가 아미드 또는 티오아미드인 경우, R4는 (ii) 사이클로알콕시가 아니다]이고;
Y는 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 모두가 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬에 의해 임의로 치환된, C1-8알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고;
R2는 CH2-R20, NH-R20, O-R20또는 S-R20[여기서, R20은 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 포화 또는 불포화 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10(알킬사이클로알킬)이거나, R20은 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-14아르알킬이거나, R20은 둘 다가 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het[여기서, R21은 각각 독립적으로 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; 술포닐; NO2; OH; SH; 할로; 할로알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환된 아미도; 카복실; 카복시(저급 알킬); C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이며, 여기서 아릴, 아르알킬 또는 Het는 R22(여기서, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 술포닐; (저급 알킬)술포닐; NO2; OH; SH; 할로; 할로알킬; 카복실; 아미드; (저급 알킬)아미드; 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 Het이다)에 의해 임의로 치환되며,
R1은 H이거나, 모두가 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
본 발명의 범주내에는 C형 간염 바이러스에 대해 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 중요한 양태는 C형 간염 바이러스 치료 유효량의, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 또는 조성물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법이다.
다른 중요한 양태는 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제량의, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 치료적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 또는 조성물에 상기 바이러스를 노출시킴으로써 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법이다.
또 다른 양태는 C형 간염 바이러스 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 치료적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 조합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법이다. 양태중 하나에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 면역조절제를 포함한다. 추가의 면역조절제의 예로는 α-, β-, 및 δ-인터페놀을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
바람직한 양태의 상세한 설명
정의
본 명세서에서 사용되는 것은 다음과 같은 정의가 달리 표시되지 않는 한, 적용된다:
치환체, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 R1,의 배위를 표시하기위하여 (R) 또는 (S)가 사용되는 경우, 치환체 단독의 의미에서가 아니라 화합물의 의미에 대해서 표시한다.
글리신을 제외한, 천연 아미노산은 키랄 탄소원자를 함유한다. 특별하게 표시되지 않는 한, L-배위를 갖는 천연 아미노산을 함유하는 화합물이 바람직하다. 그러나, 명시된 경우, 화학식 I의 일부 아미노산은 D- 또는 L-배위중 하나일 수 있거나 라세미체 혼합물을 포함하여, D- 및 L-이성체의 혼합물일 수 있다는 것을 고려해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표시 "P1, P2 및 P3"은 펩타이드 유사체의 C-말단으로부터 시작하여 N-말단으로 연장되는 아미노산 잔기의 위치를 언급한다(즉, P1은 C-말단으로부터 1번 위치를 언급하는 것이며; P2는 C-말단으로부터 2번째 위치를 언급하는 등)[참조: Berger A. & Schechter I., Transactions of theRoyal Society London series(1970),B257, 249-264].
본원에서 사용되는 α-아미노산에 대한 약어를 표 A에 표시한다.
아미노산 기호
1-아미노사이클로프로필-카복실산 Acca
알라닌 Ala
아스파르트산 Asp
시스테인 Cys
사이클로헥실글리신
(2-아미노-2-사이클로헥실아세트산으로도 명명됨)		 Chg
글루탐산 Glu
이소류신 Ile
류신 Leu
페닐알라닌 Phe
프롤린 Pro
발린 Val
t-부틸글리신 Tbg
본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "1-아미노사이클로프로필-카복실산" (Acca)는 하기식의 화합물을 언급하는 것이다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "t-부틸글리신"은 하기식의 화합물을 언급하는 것이다:
아미노산 또는 아미노산 유도체에 대해 언급하는 용어 "잔기"는 카복시기의 하이드록실과 α-아미노기의 수소 원자 1개를 제거함으로써 대응하는 α-아미노산으로부터 유래되는 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 용어 gln, Ala,gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar 및 Tyr은 각각 L-글루타민, L-알라닌, 글리신, L-이소류신, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-페닐알라닌, L-세린, L-류신, L-시스테인, L-아스파라긴, 사르코신 및 L-티로신의 잔기를 나타낸다.
아미노산 또는 아미로산 잔기에 대해 언급하는 용어 "측쇄"는 α-아미노산의 α-탄소원자에 부착된 기를 의미한다. 예를 들면, 글리신의 경우 R-기 측쇄는 수소이고, 알라닌의 경우 메틸이며, 발린의 경우 이소프로필이다. α-아미노산의 특정 R-기 또는 측쇄에 대해서 하기 문헌[참조: A. L. Lehninger's text on Biochemistry(chapter 4)]을 참고한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C1-6알킬" 또는 "(저급)알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 아사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 치환체를 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C3-7사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 이 용어는 또한 "스피로"-사이클릭 기로서, 예로는 스피로-사이클로프로필 또는 스피로-사이클로부틸을 포함한다:
또는
용어 "불포화 사이클로알킬"의 예로는, 사이클로헥세닐이 있다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C4-10(알킬사이클로알킬)"은 탄소수가 10 이하인 알킬 라디탈에 결합된, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 라디칼을 의미하며; 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 또는 사이클로헵틸에틸이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C2-10알케닐"은 탄소수 2 내지 10이고 또한 이중 결합을 하나 이상 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 알케닐의 예로는 알릴 및 비닐이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C1-6알카노일"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 1-옥소알킬 라디칼을 의미하며, 포르밀, 아세틸, 1-옥소프로필(프로피오닐), 2-메틸-1-옥소프로필, 1-옥소헥실 등이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어"C1-6알콕시"는 탄소수 6 이하의 상기한 바와 같은 라디칼 -O(C1-6알킬)을 의미한다. 알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 1,1-디메틸에톡시가 있다. 1,1-디메틸에톡시 라디칼은 t-부톡시로 통상적으로 공지되어 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C3-7사이클로알콕시"는 산소 원자에 결합된 C3-7사이클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 다음과 같은 것이 있다:
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C6또는 C10아릴"은 탄소수 6의 방향족 모노사이클릭기 또는 탄소수 10의 방향족 비사이클릭기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "C7-16아르알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 상기한 바와 같은 알킬기에 결합된 상기한 바와 같은 C6또는 C10아릴을 의미한다. C7-16아르알킬의 예로는 벤질, 부틸페닐, 및 1-나프틸메틸이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "아미노 아르알킬"은 C7-16아르알킬기로 치환된 아미노기를 의미하는 것으로, 예로는 하기와 같은 아미노 아르알킬이 있다:
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "(저급 알킬)아미드"는 C1-6알킬로 일치환된 아미드를 의미하는 것으로, 예를 들면 하기와 같은 것이 있다:
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "카복시(저급)알킬"은 상기한 바와 같은 (저급)알킬기를 통하여 결합된 카복실기 (COOH)를 의미하는 것으로 예를 들면 부티르산이 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "Het"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 (방향족 포함하여) 헤테로사이클로부터 수소를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 또한, 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Het"는 헤테로사이클 또는 다른 사이클일 수 있는 다른 사이클 하나 이상에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 적합한 헤테로사이클의 예로는, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 티아졸리딘, 피롤, 티오펜, 디아제핀, 1H-이미다졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸, 피페리딘, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 티아졸로[4,5-b]-피리딘, 퀴놀린 또는 인돌, 또는 다음과 같은 헤테로사이클이 있다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "(저급 알킬)-Het"는 탄소수가 1 내지 6인 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 통하여 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 라디칼을 의미한다. (저급 알킬)-Het의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
또는
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 분자의 카복실 작용기중 하나, 바람직하게는 카복시 말단이 알콕시카보닐 작용기로대체된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미한다:
[여기서, 상기 에스테르의 R 잔기는 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된, 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸); 알콕시알킬(예: 메톡시메틸); 알콕시아실(예: 아세톡시메틸); 아르알킬 (예, 벤질); 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸); 아릴(예: 페닐)로부터 선택된다]. 다른 적합한 프로드럭 에스테르는 본원에서 참고로 인용되는 문헌:[참조: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]으로부터 알 수 있다. 상기와 같은 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에 주사할 경우 통상적으로 생체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물의 산 형태로 전환된다.
상기한 에스테르에 대해, 달리 특별하게 표시되지 않는 한, 존재하는 알킬 잔기는 탄소원자를 1 내지 16개, 특히 1 내지 6개 함유한다. 상기와 같은 에스테르중에 존재하는 잔기가 페닐기를 포함하는 것이 유리하다.
특히 에스테르는 C1-16알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르, 또는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸중의 하나 이상으로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염기로부터 유도된 것들이다. 적합한 염기의 예로는 콜린, 에탄올아민 및 에틸렌디아민이 있다. Na+, K+및 Ca++염은 또한 본 발명의 범주내에서 고려될 수 있다[본 명세서에서 참고로 인용된 문헌(참조: Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977),66, 1-19) 참조].
바람직한 양태
바람직하게는, B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, C6또는C10아릴 또는 C7-16아르알킬이거나;
B가 바람직하게는 모두가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.
달리, B는 바람직하게는 화학식 R4-SO2로, 여기서 R4는 바람직하게는 C1-6알킬; 아미도; (저급 알킬)아미드; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이다.
달리, B는 바람직하게는 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 전부가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬,하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, Het 또는 (저급 알킬)-Het이다.
달리, B는 바람직하게는 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미도로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다.
달리, B는 바람직하게는 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알밀)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) 모두가 C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이며;
R5는 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
달리, B는 바람직하게는 식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미노 또는 아미도로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이다.
보다 바람직하게는, B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴로, B는, 예를 들면,
이거나,
B는 보다 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 할로, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het로, 예를 들면,또는이다.
달리, B는 보다 바람직하게는 R4-SO2로, 여기서 R4는 바람직하게는 모두가 C6또는 C10아릴, C1-6알킬로 임의로 치환된 C7-14아르알킬 또는 Het; 아미도, (저급 알킬)아미드이고, B는, 예를 들면,
,또는이다.
달리, B는 보다 바람직하게는 식 R4-C(O)-의 아실 유도체로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; 또는 (ii) 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐로 임의로 둘 다 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬로, B는, 예를 들면,
이거나;
R4는 바람직하게는 (iv) 모두가 C1-6알킬 또는 하이드록시로 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬로, B는, 예를 들면,
;또는이거나;
R4는 바람직하게는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도 또는 아미노에 의해임의로 치환된 Het로, B는, 예를 들면,이다.
달리, B는 보다 바람직하게는 식 R4-O-C(O)-의 카복실로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C4-10알킬사이클로알킬로, B는, 예를 들면,
또는이거나;
R4는 바람직하게는 (iv) C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬로 임의로 전부 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het로, B는, 예를 들면,;또는이다.
달리, B는 보다 바람직하게는 식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, 전부가 (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고;
R5는 H 또는 메틸로, B는, 예를 들면,이거나;
R4는 바람직하게는 (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로, B는, 예를 들면,이거나;
R4는 바람직하게는 (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미도로 임의로 전부 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 Het로, B는, 예를 들면,이다.
달리, B는 보다 바람직하게는 식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드로, 여기서, R4는 바람직하게는 (i) C1-10알킬; 또는 (ii) C3-7사이클로알킬로, B는, 예를 들면,또는이다.
가장 바람직하게는, B는 식 R4-NH-C(O)-의 아미드로, 여기서 R4는 바람직하게는 (i) 모두가 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬로, B는, 예를 들면,
이거나;
R4는 바람직하게는 (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬로, B는, 예를 들면,이다.
또한 가장 바람직하게는, B는 t-부톡시카보닐(Boc) 또는이다.
바람직하게는, Y는 H 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, Y는 H이다.
바람직하게는, R3은 모두가 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아세트아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬로, B는, 예를 들면,
보다 바람직하게는, R3은 t-부틸글리신(Tbg), Ile, Val, Chg,또는의 측쇄이다.
가장 바람직하게는, R3은 Tbg, Chg 또는 Val의 측쇄이다.
바람직하게는, R2가 S-R20또는 O-R20(여기서, R20은 바람직하게는 R21에 의해임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 -CH2-Het이다)인, 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.
바람직하게는, R21은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미도; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실; R22에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het이다. 보다 바람직하게는, R21은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 아미노; 디(저급 알킬)아미도; (저급 알킬)아미드: R22에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 Het이다.
바람직하게는, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; 아미노; 모노 또는 디(저급 알킬)아미노; (저급 알킬)아미드; 술포닐알킬; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실 또는 Het이다. 보다 바람직하게는, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; 아미노; 모노 또는 디(저급 알킬)아미노; 아미도; (저급 알킬)아미드; 할로; 트리플루오로메틸 또는 Het이다. 가장 바람직하게는, R22는 C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로; 저급 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 아미도; (저급 알킬)아미드; 또는 Het이다. 또한 가장 바람직하게는, R22는 메틸; 에틸; 이소프로필; t-부틸; 메톡시; 클로로; 저급 알킬에 의해 임의로 일치환 또는이치환된 아미노; 아미도, (저급 알킬)아미드; 또는 (저급 알킬)2-티아졸이다.
달리, R2는 바람직하게는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R2는 1-나프틸메톡시; 2-나프틸메톡시; 벤질옥시, 1-나프틸옥시; 2-나프틸옥시; 또는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같은 R21로 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시이다. 가장 바람직하게는, R2는 1-나프틸메톡시; 또는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같은 R21로 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시로, 이러한 R2의 예는이다.
또한, 보다 바람직하게는, R2는이다.
보다 바람직하게는, R21A는 C1-6알킬, 예를 들면, 이소프로필, t-부틸 또는 사이클로헥실); C1-6알콕시, 예를 들면, 메톡시,저급 티오알킬, 예를 들면,; 할로, 예를 들면, 클로로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; 또는 C6또는 C10아릴로, 이러한 R21A의 예로는, 디메틸아미노, Ph-N(Me)-; 치환되지 않은 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬로, 예를 들면, 페닐 또는이거나;
R21A는 보다 바람직하게는 R22에 의해 임의로 치환된 Het로, 여기서 R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 Het이며, 이러한 R21A의 예는
이다.
가장 바람직하게는, R21A는 상기 정의된 바와 같은 R22로 임의로 전부 치환된 C6, C10아릴 또는 Het로, 이러한 R21A의 예는
이다.
또한, 가장 바람직하게는, R2는또는로, 여기서 R22A는 바람직하게는 C1-6알킬(예: 메틸); C1-6알콕시 (예: 메톡시); 또는 할로 (예: 클로로)이고; R22B는 바람직하게는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시, 아미노 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노이고; R21B는 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다. 보다 바람직하게는, R21B는 C1-6알콕시, 또는 디(저급 알킬)아미노이다. 가장 바람직하게는, R21B는 메톡시이다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 P1 분획은 R1으로 임의로 둘 다 치환된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필이다.
바람직하게는, R1은 H, C1-3알킬, C3-5사이클로알킬, 또는 할로에 의해 임의로 치환된 C2-4알케닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 1- 또는 2-브로모메틸, 또는 1 또는 2-브로모비닐이다. 가장 바람직하게는, R1이 비닐이다.
R1이 H가 아닌 경우, P1은 하기식의 사이클로프로필 시스템인 것이 바람직하다:
상기식에서,
C1및 C2는 각각 사이클로프로필 환의 1번 및 2번 위치에서 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 다른 분획에서의 다른 가능한 비대칭 중심에도 불구하고, 이들 2개의 비대칭 중심의 존재는 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체의 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있음을 의미한다. 이후의 실시예에서 설명되는 바와 같이, 라세믹 혼합물을 제조한 후 각각의 광학 이성체로 불리할 수 있거나, 이들 광학 이성체를 키랄 합성법으로 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 1번 탄소에서의 디아스테레오머의 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있지만, 2번 탄소에서의 R1은 라디칼로 표시되는 1번 탄소에서의 카보닐에 대해 syn 배향되거나:
화학식 I의 화합물은 2번 탄소에서의 R1이 라디칼로 표시되는, 1번 탄소에서의 카보닐에 대해 anti 배향되어 있는 디아스테레오이성체의 라세믹 혼합물로 존재할 수 있다:
따라서, 라세믹 혼합물은 각각의 광학 이성체로 분리될 수 있다.
본 발명의 가장 흥미로운 발견은 2번 탄소상의 R1치환체의 첨가 뿐만 아니라 P1 세그먼트의 공간적 배향에 관한 것이다. 본 발명은 1번 비대칭 탄소원자의 배위에 관한 것이다. 바람직한 양태는 R1이 H가 아니고 1번 탄소가 R 배위를 갖는것이다.
더욱 명백하게는, C2에서의 치환체(R1)의 도입이, R1이 C1이 R 배위를 갖는 방식으로 도입될 경우 효능에 영향을 준다. 예를 들면, 화합물 901(1R,2S) 및 203(1R,2R)은 활성이 각각 25 및 82nM이다. 치환되지 않은 사이클로프로필 화합물 111(475nM)과 비교할 경우, 실질적인 효능상의 증가가 관찰된다. 또한, 화합물 901 및 203에 대해 밝혀진 바와 같이 1번 탄소가 R 배위를 갖는 경우, 사이클로프로필 환의 2번 탄소에서의 치환체 R1(예: 알킬 또는 알킬렌)의 배위에 의해 HCV NS3 프로테아제 억제가 추가로 증진된다. 예를 들면, 카복실에 대해 "syn"인 R1을 갖는 화합물(25nM)은 "anti" 에난티오머 (82nM) 보다 더 큰 효능을 갖는다. 본 발명자들은 효능이 각각 6nM이고 10nM로 초과하는 화합물 801(1R,2S)과 이의 대응하는 (1S,2S) 이성체를 비교함으로써, C1에서의 R 대 S 배위의 효과가 1500배 이상이나 차이가 있음을 알 수 있었다.
따라서, 가장 바람직한 화합물은 하기와 같은 절대 배위로 R1치환체 및 카보닐을 syn 배향으로 갖는 광학 이성체이다:
R1이 에틸인 경우, 예를 들면 1번 및 2번 위치의 비대칭 탄소원자는 R,R 배위를 갖는다.
B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 전부가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이거나,
B가 R4-SO2[여기서, R4는 바람직하게는 아미도; (저급 알킬)아미드; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이다]이거나,
B가 식 R4-C(O)-의 아실 유도체[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 전부가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나,
B가 식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미도로 임의로 치환된,Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나,
B가 식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬로 임의로 전부 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬로 임의로 둘 다 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이고; R5는 바람직하게는 H 또는 메틸이다]이거나,
B 식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; 또는 (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미노 또는 아미도로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이다]이고;
Y가 H 또는 메틸이고;
R3이 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아세트아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬로 임의로 전부 치환된, C1-8알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고;
R2가 S-R20또는 O-R20[여기서, R20은 바람직하게는 R21로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 CH2-Het로, 이때 R21은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미도; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실이며, 상기 아릴, 아르알킬 또는 Het는 R22로 임의로 치환되며, 이때, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; 아미노; 모노- 또는 디-(저급 알킬)아미노; (저급 알킬)아미드; 술포닐알킬; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실 또는 Het이다]이거나;
R2는로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
R2가 1-나프틸메톡시; 2-나프틸메톡시; 벤질옥시, 1-나프틸옥시; 2-나프틸옥시; 또는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같은 R21로 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시이며;
P1 분획은 R1로 임의로 둘 다 치환된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 환으로, 여기서 R1은 H이거나, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C2-4알케닐이며, 2번 탄소에서의 R1은 하기 라디칼로 표시되는, 1번 탄소에서의 카보닐에 대해 syn 배향되어 있는, 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.
B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴이거나;
B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 할로, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het이거나;
B가 R4-SO2[여기서, R4는 전부가 C1-6알킬로 임의로 치환된 C6또는 C10아릴,C7-14아르알킬 또는 Het, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드이다]이거나;
B가 식 R4-C(O)-의 아실 유도체[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실 또는 (C1-6알콕시)카보닐로 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 전부가 C1-6알킬 또는 하이드록시로 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 Het이다]이거나;
B가 식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 전부가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 전부가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노로 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노로 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나;
B가 식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노로 임의로 전부 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고, R5는 H 또는 메틸이거나; R4는 (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미도로 임의로 전부 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 Het이다)이거나;
B가 식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서 R4는 (i) C1-10알킬; 또는 (ii) C3-7사이클로알킬이다]이거나;
B가 식 R4-NH-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된아미노로 임의로 전부 치환된, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬이다]이고;
Y가 H이고;
R3이 t-부틸글리신(Tbg), Ile, Val 또는 Chg의 측쇄 또는또는이고;
R2가 1-나프틸메톡시; 또는 치환되지 않거나 상기 정의된 바와 같은 R21로 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시이거나,
R2가[여기서, R21A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; C6, C10아릴 또는 Het; 저급 티오알킬; 할로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; 또는 R22에 의해 임의로 치환된, C6, C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het로, 이때 R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 또는 Het이다]이며;
P1이 1번 탄소가 R 배위인 사이클로프로필 환,으로, R1이 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 1- 또는 2-브로모메틸 또는 1- 또는 2-브로모비닐인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.
B가 t-부틸옥시카보닐(Boc) 또는이고;
R3이 Tbg, Chg 또는 Val의 측쇄이고;
R2가또는[여기서, R22A는 C1-6알킬(예: 메틸); C1-6알콕시(예: 메톡시); 또는 할로(예: 클로로)이고; R22B는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드이며; R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 카복실이다]이며;
P1이인 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
최종적으로, 표 1 내지 10에 제시된 바와 같은 화학식 I의 각각의 화합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 HCV 치료제를 추가로 포함할 수 있다. HCV 치료제의 예로는 α 또는 β-인터페론, 리바비린 및 아만타딘이 있다.
또 다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 HCV 프로테아제 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 라이프 사이클중의 다른 표적의 억제제, 비제한적인 예로, 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제 또는 내부 리보좀 출입 부위(IRES) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구적, 비경구적 또는 이식된 저장소를 통하여 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 제형화된 화합물 또는 이의 운반 형태의 안정성을 증강시키기 위한 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제를 사용하여 제형의 pH를 조절할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구적은 피하, 피하내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 포막내 및 병소내 주사 또는 주입술을 포함하는 것이다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제의 형태, 예를 들면, 멸균 주사용 수성또는 유성 현탁액으로 존재할 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제[예: 트윈(Tween) 80] 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐제, 정제 및 수성 현탁제 및 액제를 포함하지만, 이로써 제한되지 않는, 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구적으로 투여할 수 있다. 경구용의 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 있다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 경구 투여용의 캡슐 형태의 경우, 유용한 희석제로는 락토오스 및 무수 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁제를 경구적으로 투여하는 경우, 활성 성분을 유화 및 현탁화제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제 및/또는 방향제 및/또는 색소를 첨가할 수 있다.
상기 언급한 제형 및 조성물에 대해 적합한 다른 비히클 또는 담체는 다음과 같은 표준 약제학 교재로부터 알 수 있다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19thEd. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)].
본 발명에서 기재한 프로테아제 억제 화합물의 1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 75㎎의 투여량 수준은 HCV 매개된 질병의 예방 및 치료에 대한 단조요법에 있어서 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 5회 투여하거나, 달리, 연속 주입으로 투여할 수 있다. 상기와 같은 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여형을 생산하기 위한 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라서 변한다. 전형적인 제제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95%(w/w) 함유한다. 바람직하게는, 상기와 같은 제제는 활성 화합물을 약 20 내지 약 80% 함유한다.
숙련가들이 인식하고 있는 바와 같이, 상기 명기된 투여량 보다 더 낮거나 더 높은 투여량이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대해 특정 투여량 및 치료 섭생은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간, 배출 속도, 약물 배합, 감염의 심화도 및 과정, 감염증에 대한 환자의 소인 및 치료하는 담당의사의 소견을 포함한, 여러가지 인자에 따른다. 일반적으로, 최적 투여량의 펩타이드 보다 실질적으로 적은 소량의 투여량으로 치료를 개시한다. 이후, 상황에 따라 최적 효과에 도달할 때 까지 소량씩 투여량을 증가시킨다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 유해하거나 열화적인 부작용을 일으키지 않고 바이러스 치료적으로 효과적인 결과가 수득되는 농도 수준으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 추가의 치료제 또는 예방제 1종 이상의 배합물을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물과 추가의 약제 둘 다 단조 요법 양생에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준이어야 한다.
이들 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는담체와 함께 제형화되는 경우, 생성된 조성물을 사람과 같은 포유동물에게 생체내로 투여하여, HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 HCV 바이러스 감염증을 치료 또는 예방할 수 있다. 상기와 같은 치료는 또한 본 발명의 화합물을 비제한적으로: α-, β-, 또는 γ-인터페론과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘과 같은 기타 바이러스 치료제; HCV NS3 프로테아제와 같은 기타 억제제; 비제한적으로, 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제, 또는 내부 리보좀 출입 부위(IRES)를 포함한, HCV 라이프 사이클에서의 다른 표적의 억제제; 또는 이의 배합물을 포함한 약제와 함께 사용하여 수행할 수 있다. 추가의 약제를 본 발명의 화합물과 함께 배합하여 단일 투여형을 생성시킬 수 있다. 달리, 이들 추가의 약제를 다중 투여형의 일부로서 포유동물에게 별도로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 치환체가 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 포유동물에게 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태로, 이들 방법은 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 감소시키는 데 유용하다. 약제학적 조성물이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물만을 포함하는 경우, 상기와 같은 방법은 상기 포유동물에게 면역조절제, 바이러스 치료제, HCV 프로테아제 억제제, 또는 헬리카제, 폴리머라제, 또는 메탈로프로테아제 또는 IRES와 같은 HCV 라이프 사이클에서의 다른 표적물의 억제제로부터 선택된 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 약제는 본 발명의 조성물의 투여 전, 동시에 또는 투여 후에 포유동물에게 투여할 수 있다.
다른 바람직한 양태로, 이들 방법은 포유동물에서 바이러스 복제를 억제하는데 유용하다. 이러한 방법은 HCV 질병을 치료하거나 예방하는데 있어서 유용하다. 약제학적 조성물이 활성 성분으로서 본 발명의 화합물만을 포함하는 경우, 상기와 같은 방법은 상기 포유동물에게 면역조절제, 바이러스 치료제, HCV 프로테아제 억제제, 또는 HCV 라이프 사이클에서의 다른 표적물의 억제제로부터 선택된 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 약제는 본 발명의 조성물의 투여 전, 동시에 또는 투여 후에 포유동물에게 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 실험실용 시약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 바이러스성 오염 물질을 처리 또는 예방하는데 사용될 수 있으며 따라서 실험실 또는 상기와 같은 물질(예: 혈액, 조직, 외과 수술 장치 및 의복, 실험 장비 및 실험복, 및 혈액 수집기 및 재료)과 접촉하는 의료인 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 연구용 시약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대리 세포-기본 검정법 또는 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 검정법을 검증하는데 있어서 포지티브 대조물로서 사용될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 반응식 I에 설명되는 바와 같은 일반적인 방법에 따라서 합성한다(여기서, CPG는 카복실 보호기이고, APG는 아미노 보호기이다).
간략하면, P1, P2, 및 P3은 숙지된 펩타이드 커플링 기술을 사용하여 결합시킬 수 있다. P1, P2, 및 P3기는 최종 화합물이 화학식 I의 펩타이드에 대응하도록하는 순서로 함께 결합시킬 수 있다. 예를 들면, P3은 P2-P1에 결합시키거나, P1을 P3-P2에 결합시킬 수 있다.
일반적으로, 펩타이드는 N-말단 잔기의 α-아미노기를 탈보호시키고 설명되는 방법을 사용하여 펩타이드 결합을 통하여 다음의 적절하게 N-보호된 아미노산의 비보호된 카복실기를 커플링시킴으로써 신장시킨다. 목적하는 서열이 수득될 때 까지 상기 탈보호 및 커플링 공정을 반복한다. 상기 커플링 공정은 반응식 I에 설명된 바와 같은 단계식 방식으로 구성 아미노산을 사용하여 수행하거나, 본 명세서에서 참고로 인용되는 하기 문헌[참조: Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963),85, 2149-2154]에 처음으로 설명된 방법에 따르는 고체상 펩타이드 합성법으로 수행할 수 있다.
2개의 아미노산, 아미노산과 펩타이드, 또는 2개의 펩타이드 단편간의 커플링은 아지드 방법, 혼합된 카본산-카복실산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카보디이미드(디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드) 방법, 활성 에스테르(p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신산 이미도 에스테르) 방법, 우드워드(Woodward) 시약 K-방법, 카보닐디이미다졸 방법, 인 시약 또는 산화-환원 방법과 같은 표준 커플링 공법을 사용하여 수행할 수 있다. 이들 방법 중 일부(특히, 카보디이미드 방법)은 1-하이드록시벤조트리아졸을 첨가함으로써 향상될 수 있다. 이들 커플링 반응은 용액(액체상) 또는 고체상으로 수행할 수 있다.
더욱 명확하게 설명하면, 커플링 단계는 커플링제의 존재하에서 반응물의 유리 카복실을 다른 반응물의 유리 아미노기와 탈수적 커플링시켜 연결 아미드 결합을 형성시키는 것이다. 상기와 같은 커플링제에 대한 설명은 다음과 같은 펩타이드 화학에 대한 일반적인 교재[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2ndrev ed., Springer-Verlag, Berlin,germany, (1993)]로부터 알 수 있다. 적합한 커플링제의 예로는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디하디클로헥실카보디이미드 또는 N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드의 존재하의 1-하이드록시벤조트리아졸이 있다. 실용적이며 유용한 커플링제는 시판중이며, 그 자체 또는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 또 다른 실용적이며 유용한 커플링제는 시판중인 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다. 또 다른 실용적으로 유용한 커플링제는 시판중인 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
커플링 반응은 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중에서 수행한다. 과량의 t-아민, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피롤리딘을 가하여 반응 혼합물의 pH를 약 8에서 유지시킨다. 반응 온도의 범위는 통상적으로 0 내지 50℃이며, 반응시간의 범위는 통상 15분 내지 24시간이다.
고체 상 합성법을 사용하는 경우, C-말단 카복실산을 불용성 담체(통상적으로 폴리스티렌)에 부착시킨다. 이들 불용성 담체는 카복실기와 반응하여 신장 조건에 대해 안정하지만 이후 용이하게 분해되는 결합을 형성하는 기를 함유한다. 이러한 불용성 담체의 예로는, 클로로- 또는 브로모메틸 수지, 하이드록시메틸 수지, 트리틸 수지 및 2-메톡시-4-알콕시-벤질알로콘올 수지가 있다.
많은 이들 수지는 이미 혼입된, 목적하는 C-말단 아미노산을 가지며 시판중이다. 달리, 아미노산은 공지된 방법[참조: Wang, S.-S. J. Am. Chem. Soc., (1973),95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R. C. "Solid-phase peptide synthesis; a pratical approach" IRL Press: Oxford, (1989); 131-148]으로 고체 지지체상에 혼입시킬 수 있다. 전술한 것 외에, 다른 펩타이드 합성법이 본 명세서에서 참고로 인용되는 다음 문헌[참조: Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis", 2nded., Pierce Chemistry Co., Rockford, IL (1984);gross,Meienhofer, Udenfriend, Eds., "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology". Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press. New-York, (1980-1987); Bodansky et al., "The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New-York (1984)]에 기술되어 있다.
구성 아미노산의 작용기는 일반적으로 커플링 반응중에 보호되어 원치않는 결합의 형성을 피하여야 한다. 사용될 수 있는 보호기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 문헌[참조:greene, "Protectivegroups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York(1981)]에 기술되어 있다.
C-말단 잔기의 α-카복실기를 통상적으로 분해될 수 있는 에스테르(CPG)로 보호하여 카복실산을 수득한다. 사용될 수 있는 보호기는 다음과 같다: 1) 메틸, 트리메틸실리에틸 및 t-부틸과 같은 알킬 에스테르, 2) 벤질 및 치환된 벤질과 같은 아르알킬 에스테르, 또는 3) 약한 염기 처리 또는 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르와 같은 약한 환원적 수단에 의해 분해될 수 있는 에스테르.
성장하는 펩타이드 쇄에 커플링시킬 각 아미노산의 α-아미노기는 보호되어야 한다(APG). 당해 분야에 공지된 보호기를 사용할 수 있다. 이러한 보호기의 예는 다음과 같다: 1) 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐과 같은 아실기; 2) 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z) 및 치환된 벤질옥시카보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)와 같은 방향족 카바메이트기; 3) t-부틸옥시카보닐(Boc), 에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 및 알릴옥시카보닐과 같은 지방족 카바메이트기; 4) 사이클로펜틸옥시카보닐 및 아다만틸옥시카보닐과 같은 사이클릭 알킬 카바메이트기; 5) 트리페닐메틸 및 벤질과 같은 알킬기; 6) 트리메틸실릴과 같은 트리알킬실릴; 및 7) 페닐티오카보닐 및 디티아숙시노일과 같은 티올 함유기. 바람직한 α-아미노 보호기는 Boc 또는 Fmoc이다. 펩타이드 합성용으로 적합하게 보호된 많은 아미노산 유도체는 시판중이다.
새로 첨가된 아미노산 잔기의 α-아미노 보호기는 다음 아미노산의 커플링 단계전에 분해시킨다. Boc기가 사용된 경우, 선택 방법은 순수한 트리플루오로아세트산 또는 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산, 또는 티옥산중 또는 에틸 아세테이트중 HCl이다. 이후, 생성된 암모늄염을 커플링 전 또는 동시에 완충수, 또는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중 3급 아민과 같은 염기성 용액을 사용하여 중화시킨다. Fmoc기가 사용된 경우, 선택되는 시약은 디메틸포름아미드중 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이지만, 2급 아민을 사용할 수 있다. 탈보호는 0℃ 내지 실온(RT)의 온도, 통상적으로 20 내지 22℃에서 수행한다.
측쇄 작용성을 갖는 아미노산은 펩타이드 제조중에 상기한 기를 사용하여 보호하여야 한다. 당해 분야의 숙련가들은 이들 측쇄 작용성에 대해 적합한 보호기의 선택 및 사용이 펩타이드중 아미노산 및 다른 보호기의 존재에 따른다는 것을 인지하고 있다. 상기와 같은 보호기의 선택은 보호기가 α-아미노기의 탈보호 및 커플링중에 제거되어서는 안된다는 점에서 중요하다.
예를 들면, Boc가 α-아미노 보호기로 사용되는 경우, 다음과 같은 측쇄 보호기가 적합하다: p-톨루엔술포닐 (토실) 잔기를 사용하여 Lys 및 Arg와 같은 아미노산의 아미노 측쇄를 보호할 수 있고; 아세트아미도메틸 벤질 (Bn), 또는 t-부틸술포닐 잔기를 사용하여 시스테인, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 술파이드 함유 측쇄를 보호할 수 있으며; 벤질 에스테르를 사용하여 아스파르트산 및 글루탐산의 카복시 함유 측쇄를 보호할 수 있다.
Fmoc가 α-아민 보호용으로 선택되는 경우, 통상적으로 t-부틸 기본 보호기가 허용된다. 예를 들면, Boc는 리신 및 아르기닌용으로 사용될 수 있으며, t-부틸은 세린, 트레오닌 및 하이드록시프롤린용으로, t-부틸 에스테르는 아스파르트산 및 글루탐산용으로 사용될 수 있다. 트리페닐메틸 (트리틸) 잔기를 사용하여 시스테인의 술파이드 함유 측쇄를 보호할 수 있다.
일단 펩타이드 신장을 완결한 다음 모든 보호기를 제거한다. 액체상 합성법이 사용되는 경우, 보호기는 보호기의 선택에 의해 지시되는 방법으로 제거한다. 이들 공정은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
고체 상 합성법이 사용되는 경우, 펩타이드를 보호기의 제거와 동시에 수지로부터 분해시킨다. Boc 보호 방법이 상기 합성법에 사용되는 경우, 무수 HF 함유 첨가제, 예를 들면, 디메틸 술파이드, 아니솔, 티오아니솔, 또는 p-크레졸로 0℃에서 처리하는 것이 수지로부터 펩타이드를 분해시키는데 바람직한 방법이다. 펩타이드의 분해는 또한 트리플루오로메탈술폰산/트리플루오로아세트산 혼합물과 같은 다른 산 시약으로 수행할 수 있다. Fmoc 보호법이 사용되는 경우, N-말단 Fmoc기는 전술한 바와 같은 시약으로 분해시킨다. 다른 보호기 및 펩타이드는 트리플루오로아세트산 및 아니솔 등과 같은 여러가지 첨가제의 용액을 사용하여 수지로부터분해시킨다.
1. 캡핑기 B의 합성
상이한 캡핑기 B를 다음과 같은 방법으로 도입시킨다:
1.1) B가 아릴, 아르알킬인 경우: 아릴화된 아미노산을 하기 3가지 방법중 하나로 제조한다:
a) 플루오로-니트로 아릴 잔기상에서의 직접적인 친핵성 치환법:
간략하면, 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드(a)를 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 80℃에서 L-아미노산(b)와 반응시켜 목적하는 N-아릴 아미노산(c)를 수득한다;
b) 마(Ma) 등의 방법[참조: J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467]에 따른 구리 촉매된 커플링법:
간략하면, 브로모-4-플루오로벤젠(d)를 탄산칼륨과 같은 염기 및 촉매량의요오드화구리의 존재하에 90℃에서 L-아미노산(b)과 반응시켜 목적하는 N-아릴 아미노산(e)를 수득한다; 또는
c) 아닐린에 의한 트리플레이트의 친핵성 치환법:
간략하면, o-아니시딘(f)을 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에 90℃에서 트리플레이트(g)와 반응시켜 벤질 에스테르(h)를 수득한다. 10% Pd/C로 수소화반응시켜 목적하는 N-아릴 아미노산(i)을 수득한다.
1.2) B가 아미노티아졸 유도체인 경우:
a) 문헌[참조: Keamey et al., 1998, J. Org. Chem, 63, 196]에 따라서 제조된 Fmoc-티오시아네이트를 보호된 P3 잔기 또는 전체 펩타이드 또는 펩타이드 세그먼트과 반응시켜 티오우레아를 수득한다.
b) 상기 티오우레아 유도체를 적절한 브로모케톤과 반응시켜 대응하는 티아졸 유도체를 수득한다.
1.3) B가 R 4 -C(O)-, R 4 -S(O) 2 인 경우:
보호된 P3 또는 전체 펩타이드 또는 펩타이드 세그먼트를 시판중이거나 펩타이드 합성용으로 당해 분야에 공지된, 적절한 아릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드에 커플링시킨다.
1.4) B가 R 4 O-C(O)-인 경우:
보호된 P3 또는 전체 펩타이드 또는 펩타이드 세그먼트를 시판중이거나 합성용으로 당해 분야에 숙지되어 있는 적절한 클로로포르메이트에 커플링시킨다. Boc-유도체(Boc)2O가 사용되는 경우:
예를 들면:
a) 사이클로부탄올을 포스겐으로 처리하여 대응하는 클로로포르메이트를 수득한다.
b) 클로로포르메이트를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 목적하는 NH2-트리펩타이드로 처리하여 사이클로부틸카바메이트를 수득한다.
1.5) B가 R 4 -N(R 5 )-C(O)- 또는 R 4 -NH-C(S)-인 경우:보호된 P3 또는 전체 펩타이드 또는 펩타이드 세그먼트를 하기 문헌에 설명된 바와 같이, 포스겐으로 처리한 다음 아민으로 처리한다[참조: SynLett. Feb 1995; (2); 142-144].
2. P2 잔기의 합성.
2.1 전구체의 합성
A) 할로아릴메탄 유도체의 합성
할로메틸-8-퀴놀린(IId)의 제조는 하기 문헌의 공정에 따라서 수행한다[참조: K. N. Campbell et al., J. Amer. Chem. Soc., (1946),68, 1844].
간략하면, 8-퀴놀린 카복실산(IIa)를 수소화리튬알루미늄과 같은 환원제를 사용하여 대응하는 아실 할라이드를 환원시킴으로써, 대응하는 알코올(IIc)로 전환시킨다. 알코올(IIb)를 적절한 할로겐화수소산으로 처리함으로써 목적하는 할로 유도체(IId)를 수득한다. 본 공정의 특정 양태는 실시예 1에 제시되어 있다.
B) 아릴 알코올 유도체의 합성
2-페닐-4-하이드록시퀴놀린 유도체(IIIc)를 문헌[참조:giardina et al., J.Med. Chem., (1997),40, 1794-1807]에 따라서 제조한다:
상기식에서,
R22및 R21B는 알킬, OH, SH, 할로, NH2또는 NO2이다.
간략하면, 벤조일아세트아미드(IIIa)를 적절한 아닐린(IIIb)과 축합시키고, 수득한 이민을 폴리인산을 사용하여 폐환시켜, 대응하는 2-페닐-4-하이드록시퀴놀린(IIIc)을 수득한다. 본 공정의 특정 양태는 실시예 2에 제시되어 있다.
달리, 본 공정을 다른 방법으로 수행할 수 있다.
벤조일에틸 에스테르(IIIa)를 적절한 아닐린(IIIb)과 산의 존재하에서 축합시키고 수득한 이민을 260 내지 280℃에서 가열시켜 폐환시킴으로써, 대응하는 2-페닐-4-하이드록시퀴놀린(IIIc)을 수득한다. 본 공정의 특정 양태는 실시예 3에 제시되어 있다(화합물 3e).
2.2. P2의 합성:
A) 4-치환된 프롤린의 합성(여기서, R2는 탄소원자를 통하여 환에 부착되어 있다)(하기 나타낸 바와 같은 입체화학을 가짐)은 문헌에 기재된 공정에 따라서 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 수행한다[참조: Ezquerra et al., Tetrahedron, (1993), 38, 8665-8678 및 C. Pedregal et al., Tetrahedron Lett., (1994), 35, 2053-2056)].
간략하면, Boc-피로글루탐산을 벤질 에스테르로서 보호한다. 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강한 염기로 처리하고, 알킬화제 (Br-R20또는 I-R20)를 가하여 아미드를 환원시킨 다음, 에스테르를 탈보호시켜, 목적하는 화합물(IVe)를 수득한다.
B) O-치환된-4-(R)-하이드록시프롤린의 합성은 하기 설명되는 다른 공정을 사용하여 수행한다.
1) R20이 아릴, 아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het인 경우, 문헌[참조: E. M. Smith et al. J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885]에 설명된 공정에 따라서 수행할 수 있다. 간략하면, 시판중인 Boc-4(R)-하이드록시프롤린을 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 처리하고 생성된 알콕사이드를 할로-R20(Br-R20, I-R20등)과 반응시켜, 목적하는 화합물을 수득한다. 본 공정의 특정 양태는 실시예 4, 5 및 7에 제시되어 있다.
2) 달리, R20이 아릴 또는 Het인 경우, 상기 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 반응[참조: MitcunobU(1981), Synthesis,January, 1-28; Rano et al., (1995), Tet. Lett.36(22), 3779-3792; Krchnak et al., (1995), Tet. Lett.36(5), 62193-6196; Richter et al., (1994), Tet. Lett.35(27), 4705-4706]을 통하여 제조할 수 있다. 간략하면, 시판중인 Boc-4(S)-하이드록시프롤린 메틸 에스테르를 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)의 존재하에서 적절한 아릴 알코올 또는 티올로 처리하고, 생성된 에스테르를 산으로 가수분해시킨다. 이 공정의 특정 양태는 실시예 6 및 8에 제시되어 있다.
달리, 상기 미츠노부 반응을 고체상으로 수행할 수 있다(반응식 V). 모델 396 합성기[어드밴스 켐 테크(advanced Chem Tech)]의 96개의 웰 블럭에 수지-결합된 화합물(Va)의 분취량을 공급하고 여러가지 아릴 알코올 또는 티올 및 적절한 시약을 가한다. 배양후, 각각의 수지-결합된 생성물(Vb)을 세척하고, 건조시킨 다음, 수지로부터 분해시킨다.
스즈끼(Suzuki) 반응[참조: Miyaura et al., (1981), Synth. Comm.11, 513; Sato et al., (1989), Chem. Lett., 1405; Watanabe et al., (1992), Synlett., 207; Takayuki et al., (1993), J. Org. Chem.58, 2201; Frenette et al., (1994), Tet. Lett,35(49), 9177-9180;guiles et al., (1996), J. Org. Chem.61, 5169-5171]을 이용하여 아릴 치환체를 추가로 작용화시킬 수 있다.
3. P1 잔기의 합성
3.1 2-치환된 1-아미노사이클로프로필 카복실산의 4종의 가능한 이성체의 합성
합성은 반응식 VI에 따라 수행한다.
a) 간략하면, 디-보호된 말로네이트(VIa) 및 1,2-디할로알칸(VIb) 또는 사이클릭 술페이트(VIc)[참조: K. Burgess and Chun-Yen KE, Synthesis, (1996), 1463-1467)에 따라서 합성]를 염기성 조건하에서 반응시켜, 목적하는 VId를 수득한다.
b) 장애가 덜한 에스테르의 레지오선택적 가수분해를 수행하여, 산(VIe)를 수득한다.
c) 상기 산(VIe)을 커티어스(Curtius) 재배열시켜 R1은 카복실기에 대해 syn인 1-아미노사이클로프로필카복실산 유도체(VIf)의 라세믹 혼합물을 수득한다. 본 합성에 대한 특정 양태는 실시예 9에 제시되어 있다.
d) 및 e) 달리, 산(VIe)로부터 적절한 할라이드(P*Cl) 또는 알코올(P*OH)을 사용하여 선택적 에스테르 형성시켜, P*에스테르가 P 에스테르의 선택적 가수분해에 상용성인 디에스테르(VIg)를 형성시킨다. P 에스테르를 가수분해시켜, 산(VIh)를 수득한다.
f) VIh에 대해 커티어스 재배열시켜 R1기가 카복실기에 대해 anti인 1-아미노사이클로프로필카복실산 유도체의 라세믹 혼합물을 수득한다. 이 합성에 대해 특정한 양태는 실시예 14에 제시되어 있다.
유도체(VIIf)(R1이 비닐이고 카복실기에 대해 syn임)를 제조하기 위한 다른 합성법을 이후 설명한다.
시판중이거나 용이하게 수득할 수 있는 이민 VIIa를 1,4-디할로부텐 VIIb로 염기의 존재하에서 처리하고, 생성된 이민 VIIc을 가수분해시켜, 카복실기에 대해 syn인 알릴 치환체를 갖는 VIId를 수득한다. 이 공정의 특정 양태는 실시예 15 및 19에 제시되어 있다.
상기 1번 탄소에서 에난티오머인 모든 혼합물(VIe 및 VIId)의 분리는 다음과 같은 공정을 통하여 수행할 수 있다:
1) 효소적 분리(실시예 13, 17 및 20);
2) 키랄 산을 사용한 결정화(실시예 18); 또는
3) 화학적 유도체화(실시예 10).
분리시킨 다음, 실시예 11에 제시된 바와 같이 절대적인 입체화학을 결정할 수 있다.
에난티오머 분리 및 입체화학 결정은 C2에서의 치환체가 카복실기에 대해 anti인 에난티오머 혼합물(VIi)과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
3.2 1-아민사이클로부틸 카복실산의 합성
1,1-아미노사이클로부탄카복실산의 합성은 문헌[참조: "Kavin Douglas; Ramaligam Kondareddiar; Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985), 15(4), 267-72]에 따라서 수행한다.
간략하면, 화합물(VIIIa)를 화합물(VIIIb)의 존재하에서 염기로 처리하여 대응하는 사이클로부틸 유도체(VIIIc)를 수득한다. 화학식 VIIIc의 이소시아네이트 및 에스테르기를 산성 조건 (HCl)하에서 가수분해시켜 1-아미노-사이클로부틸카복실산 VIIId의 염산 염을 수득한다. 이후 카복실산을 HC중 메탄올하에서 에스테르화시킨다. 상기 에스테르화의 특정 양태는 실시예 21에 설명되어 있다.
3.3 2-치환된 1-아미노사이클로부틸 카복실산의 합성
a) 이민(IXa)와 같은 보호된 글리신 에스테르 유도체를 금속 수소화물, 수산화물 또는 알콕사이드와 같은 적절한 염기를 사용하여 호모알릴성 친전자체(IXb)로 알킬화시킨다. IXb 중의 유용한 이탈기는 할로겐(여기서, X는 Cl, Br, I이다) 또는 술포네이트 에스테르(메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트)이다. IXb 중알릴성 알코올 작용성은 당해 분야에 숙지되어 있는 하이드록실 보호기(예: 아세테이트, 실릴, 아세탈)로 보호한다.
b) 2단계로, 모노알킬화 유도체(IXc)의 하이드록실 작용을 탈보호시키고 화합물(IXb)에 대해 상기한 바와 같은 적합한 친전자성 작용 X로 전환시킨다.
c) IXd를 사이클로부탄 유도체(IXe)로 폐환시키는 것은 염기 (금속 수소화물, 알콕사이드)로 처리한 다음, 무기산 수용액을 사용하여 가수분해시키고 약한 염기로 중화시킴으로써 수행한다. 이 단계에서, IXe의 syn 및 anti-이성체를 플래쉬 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다.
d) 임의로, IXe 중의 이중 결합을 또한 표준 조건하에서 수소화반응시켜, 대응하는 포화 유도체(IXf)를 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 P1이 치환된 아미노사이클로프로필 카복실산 잔기인 화학식 I의 펩타이드 유사체의 제조 방법을 포함하며, 이 방법은 APG-P3-P2 또는 APG-P2로 이루어진 군으로부터 선택된 펩타이드를 하기식의 P1 중간체와 커플링시키는 단계를 포함한다:
여기서, R1은 할로겐에 의해 임의로 전부 치환된, C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고, CPG는 카복실 보호기이고 APG는 아미노 보호기이며, P3 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조 방법을 포함하며, 이 방법은 (적합하게 보호된) 아미노산, 펩타이드 또는 펩타이드 단편을 하기식의 P1 중간체와 커플링시키는 단계를 포함한다:
여기서, R1은 할로겐으로 임으로 전부 치환된, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고, CPG는 카복실 보호기이다.
따라서, 본 발명은 1) 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체 또는 2) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조방법을 포함하며, 이 방법은 (적절하게 보호된) 아미노산, 펩타이드 또는 펩타이드 단편을 하기식의 중간체와 커플링시키는 단계를 포함한다:
여기서, CPG는 카복실 보호기이다.
본 발명은 또한 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체 또는 2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조를 위한 하기식의 P1 중간체의 용도를 포함한다:
여기서, R1은 할로겐으로 임의로 치환된, C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이다.
본 발명은 또한 1) 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체 또는 2) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체를 제조하기 위한 하기식의 중간체의 용도를 포함한다:
여기서, CPG는 카복실 보호기이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 하기식의 P1 중간체의 용도를 포함한다:
여기서, R1은 할로겐에 의해 임의로 전부 치환된, C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체,2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체 또는 3) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 펩타이드 유사체의 합성을 위한, 하기식의 프롤린 유사체의 용도를 포함한다:
상기식에서
R21A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; 할로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; R22에 의해 임의로 치환된, C6, C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het로, 여기서 R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 또는 Het이고,
R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다.
실시예
본 발명은 다음과 같은 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
온도는℃로 제시된다. 달리 언급하지 않는 한, 용액%는 중량 대 용적 관계로 표시되며, 용액비는 용적 대 용적 관계로 표시된다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker)400 ㎒ 분광계상에서 기록하며; 화학적 이동(δ)는 ppm(parts per million)으로 기록된다. 플래쉬 크로마토그래피는 스틸(Still)의 플래쉬 크로마토그래피 기술[참조: W. C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)에 따라서 실리카 겔(SiO2)상에서 수행한다.
실시예에서 사용되는 약어로는, Bn: 벤질; Boc: t-부틸옥시카보닐 {Me3COC(O)}; BSA: 소혈청 알부민; CHAPS: 3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트; DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; CH2Cl2=DCM: 메틸렌 클로라이드; DEAD: 디에틸아조디카복실레이트; DIAD: 디이소프로필아조디카복실레이트; DIEA: 디이소프로필에틸아민; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 디메틸아미노피리딘; DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드; DME: 1,2-디메틸옥시에탄; DMF: 디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸술폭사이드; DTT: 디티오트레이톨 또는 트레오-1,4-디머캅토-2,3-부탄디올; DPPA: 디페닐포르포릴 아지드; EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산; Et: 에틸; EtOH: 에탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; Et2O: 디에틸 에테르; HATU: [O-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트]; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; MS: 질량 분광학(MALDI-TOF: Matrix Assited Laser Disorption Ionization-Time of Flight, FAB: Fast Atom Bombardment); LAH: 수소화 리튬 알루미늄; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; MES: (2-{N-모르폴리노}에탄-술폰산); NaHMDS: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; NMM:N-메틸모르폴린; NMP: N-메틸피롤리딘; Pr: 프로필; 석(Succ): 3-카복시프로파노일; PNA: 4-니트로페닐아미노 또는 p-니트로아닐리드; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TCEP: 트리스(2-카복실에틸)포스핀 하이드로클로라이드; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라하이드로푸란; TIS: 트리이소프로필실란; TLC: 박층 크로마토그래피; TMSE: 트리메틸실릴에틸; 트리스/HCl: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드.
P2 구성 블럭
실시예 1
브로모메틸-8-퀴놀린(1)의 합성:
(1)
시판중인 8-퀴놀린 카복실산(2.5g, 14.4mmol)에 순수한 티오닐 클로라이드(10㎖, 144mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 갈색 고체에 80℃에서 1시간 동안 가열한 무수 EtOH(15㎖)를 가한후, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 농축시켜, 갈색 오일(2.8g)을 수득한다. 상기 물질(약 14.4mmol)을 -60℃로 냉각시킨 LAH(0.76g, 20.2mmol)/Et2O 현탁액에 35분에 걸쳐 적가한다. 반응 완결 전에, 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -35℃로 천천히 가온시킨다. MgSO4.10H2O를 사용하여 30분에 걸쳐 반응을 서서히 급냉시킨, 다음 습한 THF를 가한다. 혼합물을 Et2O와 10% NaHCO3수용액 사이에 분배시킨다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시킴으로써, 알코올에 대응하는 황색 고체(2.31g, 2단계에 걸쳐 80%)를 수득한다. 알코올(2.3g, 11.44mmol)을 AcOH/HBr(20㎖, 알드리히(Aldrich)사의 30% 용액)중에 용해시키고, 70℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에서 건조 농축시키고, EtOAc(100㎖)와 포화 NaHCO3수용액 사이에 분배시키고 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 갈색 고체로서 목적하는 화합물(1)을 수득한다(2.54g, 100%).
실시예 2
2-페닐-4-하이드록시퀴놀린(2)의 합성:
(2)
시판중인 에틸 벤조일아세테이트(6.00g, 31.2mmol)를 30% NH4OH 75㎖중에서 85℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각시 형성되는 고체를 여과하고, 수중에서 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 층을 합하여, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 황색 잔사를 실리카 겔상에서, EtOAc:헥산(3:7)으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여, 백색 고체(1.60g, 수율: 31%)로서 대응하는 아미드를 수득한다.
상기 아미드(250㎎, 1.53mmol)을 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 아닐린(143㎎, 1.53mmol) 및 아닐린·HCl(10㎎, 0.08mmol)과 함께 톨루엔(10㎖)중에서 16시간 동안 환류시킨다. 용액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 폴리인산(2g)과 혼합하여 135℃에서 20분간 가열한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 5M NaOH를 사용하여 pH 8로 조정한다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 에틸 아세테이트중 3% MeOH로 용출시켜, 2-페닐-4-하이드록시퀴놀린(2)을 수득한다(67㎎, 수율: 20%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8,7Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.35 (dd, J=8,7Hz, 1H), 6.34 (s, 1H).
실시예 3
4-하이드록시-2-페닐-7-메톡시퀴놀린(3)의 합성
4-하이드록시-2-페닐-7-메톡시퀴놀린(e):
톨루엔(1.0ℓ) 중의 에틸 벤조일아세테이트(b)(100.0g, 0.52mol), m-아니시딘(a)(128.1g, 1.04mol) 및 4N HCl/디옥산(5.2㎖)의 용액을 딘-스탁 장치중에서 6.25시간 동안 환류시킨다. 냉각된 톨루엔 용액을 10% HCl 수용액(2x300㎖), 1N NaOH(2x300㎖), H2O(300㎖) 및 염수(150㎖)로 연속해서 세척한다. 톨루엔 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 에스테르(c)와 아미드 d의 1.2:1.0의 혼합물(144.6g, 45%/38% 조 수율)을 진갈색 오일로서 수득한다. 조 오일을, 발생된 EtOH를 증류시키면서 280℃로 80분 동안 가열한다. 수득한 냉각된 암갈색 고체를 CH2Cl2(200㎖)로 연마한다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 CH2Cl2로 세척하여, 베이지색 고체로서 e(22.6g, a로부터 17%)를 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.0, 2.2Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.87(s, 3H).
4-클로로-2-페닐-7-메톡시퀴놀린(3):
POCl3(90㎖)중의 e(8.31g, 33.1mmol)의 현탁액을 환류 온도로 2시간 동안 가열한다(가열시 청정한 용액 수득). 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH(발열성, 높은 pH를 유지하기 위하여 첨가되는 10 N NaOH) 및 EtOAc(500㎖) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 H2O(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 다음 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 감압하에 농축시켜, 담황색 고체로서 화학식(3)(8.60g, 96%)을 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.28-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.5Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
상기 반응을 3회 반복하고 항상 96 내지 98% 수율로 수득하는데 이는 문헌[참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 1794]에 보고된 68%의 수율보다 훨씬 더 높은 것이다.
실시예 4
Boc-4(R)-(나프탈렌-1-일메톡시)프롤린(4)의 합성:
(4)
시판중인 Boc-4(R)-하이드록시프롤린(5.00g, 21.6mmol)을 THF(100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(오일중 60% 현탁액, 1.85g, 45.4mmol)을 10분에 걸쳐 나누어 가하고, 현탁액을 RT에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 1-(브로모메틸)나프탈렌(8.00g, 36.2mmol)[문헌(참조: E. A. Dixon et al. Can. J. Chem., (1981),59, 2629-2641)에 기재된 바와 같이 제조]을 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 물(300㎖)에 붓고 헥산으로 세척한다. 수성 층을 10% 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(49:49:2의 헥산:에틸 아세테이트:아세트산)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(4.51g, 수율: 56%)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2가지 로테머가 존재함을 나타냄: δ 8.05 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.29 (d, J=14Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 4.96 (m, 2H), 4.26 (br s, 1H), 4.12 (dd, J=8Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.36 (s, (3/9) 9H), 1.34 (s, (6/9) 9H).
실시예 5
Boc-4(R)-(8-퀴놀린-메톡시)프롤린(5)의 합성:
(5)
무수 THF(20㎖) 중의 Boc-4(R)-하이드록시프롤린(1.96g, 8.5mmol)을 THF(100㎖) 중의 NaH의 현탁액(1.4g, 오일 중의 60%, 34mmol)에 가한다. 상기 혼합물을 30분간 교반시킨 다음, 실시예 1로부터의 브로모메틸-8-퀴놀린(2.54g, 11.44mmol)을 THF(30㎖)중에 가한다. 반응 혼합물을 70℃(5시간)로 가열하고, 과량의 NaH를 습한 THF로 조심해서 파괴시킨다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 물질을 EtOAc와 H2O에서 용해시킨다. 염기성 수성 상을 분리시키고, 10% 수성 HCl을 사용하여 pH를 대략 5로 산성화시킨 다음, EtOAc(150㎖)로 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 10% MeOH/CHCl3)로 정제하여, 담황색 고체로서 목적하는 화합물(5)(2.73g, 86%)을 수득한다.
HPLC(97.5%);
1H NMR (DMSO-d6) 6:4의 비로 로테머 그룹을 나타냄, δ 12-11.4 (bs, 1H), 8.92 (2 x d, J=4.14 및 4.14Hz, 1H), 8.38 (2 x d, J=8.27 및 8.27Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.94Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.14 (2 x s, 2H),4.32-4.29 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 및 1.34 (2 x s, 9H).
실시예 6
Boc-4(R)-(7-클로로퀴놀린-4-옥소)프롤린(6)의 제조:
(6)
시판중인 Boc-4(S)-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(500㎎, 2.04mmol) 및 7-클로로-4-하이드록시퀴놀린(440㎎, 2.45mmol)을 무수 THF(10㎖)에 0℃에서 방치한다. 트리페닐포스핀(641㎎, 2.95mmol)을 가한 다음, DIAD(426㎎, 2.45mmol)을 서서히 가한다. 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에서 후처리한 다음, 1N HCl로 3회 추출한다. 수성 상을 Na2CO3로 염기성화하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜, 황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(498㎎, 수율: 58%)로서 메틸 에스테르를 수득한다.
상기 메틸 에스테르(400㎎, 0.986mmol)을 메탄올(4㎖)중의 수산화나트륨 1M 수용액(1.7㎖, 1.7mmol)로 0℃에서 3시간 동안 가수분해시킨다. 상기 농액을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 1M 수성 HCl로 중화시킨다. 현탁액을 농축 건조시키고, 메탄올(20㎖)에서 후처리한 다음, 염을 여과 제거하고, 여액을 농축시켜, 백색 고체로서 목적하는 화합물(6)(387㎎, 정량적 수율)을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6)(로테머의 대략 1:1 혼합물) δ 8.74 (d, J=5Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.99 및 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J=9Hz, 1H), 7.02 (d, J=5Hz, 1H), 5.26-5.20(m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.59 (dd, J=12, 10Hz, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.34 및 1.31 (s, 9H).
실시예 7
Boc-4(R)-(2-페닐-7-메톡시퀴놀린-4-옥소)프롤린(7)의 합성:
(7)
Boc-4(R)-(2-페닐-7-메톡시퀴놀린-4-옥소)프롤린(7):
칼륨 t-부톡사이드(8.16g, 72.7mmol)을 25℃로 유지되는 DMSO(83㎖) 중의 Boc-4(R)-하이드록시프롤린(6.73g, 29.1mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 소량씩 가한다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 클로로-2-페닐-7-메톡시퀴놀린(3) (8.61g, 32.0mmol)을 반응 혼합물에 15분에 걸쳐4회로 나누어 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 H2O(650㎖)에 붓고, 혼합물을 Et2O(3x150㎖)로 세척하여, 과량의 클로로퀴놀린을 제거한다(이후, EtOAc가 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다). 수성 층을 수성 1N HCl(1.5당량으로 계산하여 38㎖, 경우에 따라, 43.6㎖)을 사용하여, pH를 4 내지 5로 산성화시킨다. 침전된 백색 고체를 여과 회수한다. 습한 고체를 감압하에 P2O5를 사용하여 건조시켜, 베이지색 고체로서 프롤린 유도체(7) (12.6g, 91%, DMSO 2.3%(w/w) 함유)을 수득한다:
1H NMR (DMSO-d6) δ (로테머의 2:1 혼합물) 8.27 (d, J=7.0Hz, 2H), 8.00, 7.98 (2d, J=9.2, 대략 9.2Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.45, 7.43 (2s, 1H), 7.39 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.2, 2.5Hz, 1H), 5.53-5.59 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (브로드 s, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.35, 1.33 (2s, 9H).
실시예 8
Boc-4(R)-(2-페닐-6-니트로퀴놀린-4-옥소)프롤린(8)의 합성:
(8)
디에틸 아조디카복실레이트(0.77㎖, 4.89mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 15㎖중 트리페닐포스핀(1.28g, 4.88mmol)의 교반 용액에 적가한다. 30분 후, 질소하에 교반시킨, Boc-4(S)-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(1.00g, 4.08mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 5㎖에 가한 다음, 동일한 용매 10㎖에서 시판중인 6-니트로-2-페닐-4-퀴놀린(1.30g, 4.88mmol)의 현탁액을 가한다. 적색 혼합물을 0℃ 및 RT에서 15분간 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트중에 희석시키고, 중탄산나트륨으로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(70:30(v/v)의 헥산-에틸 아세테이트)하여, 담황색 고체로서 목적하는 메틸 에스테르(1.70g, 85%)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) 로테머 ≡ 3:7 δ 9.03 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.46 (dd, J=9, 2.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=9Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (t, J=8Hz, 0.3H), 4.61 (t, J=8Hz, 0.7H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.49 (s, 2.7H), 1.45 (s, 6.3H).
THF:H2O(10:4㎖)의 혼합물중의 메틸 에스테르(503㎎, 1.02mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(85㎎, 2.05mmol)을 가한다. MeOH 2㎖를 가하여 균질 용액을 수득한다. 30분내에 백색 침전물이 생성된다. 생성된 현탁액을 RT에서 추가로 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 10% 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜, 목적하는 산(8)을 416㎎(85%) 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.92-8.87 (m, 1H), 8.47 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 8.19 (d, J=9Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.73-5.66 (m, 1H), 4.41 (t, J=8Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
P1 구성 블럭
실시예 9
A)(1R,2R)(1S,2R)1-아미노-2-에틸사이클로프로필 카복실산의 혼합물의 합성
a) 50% NaOH 수용액(H2O 185㎖ 중의 92.4g) 중의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(21.0g, 92.19mmol)의 현탁액에 디-t-부틸말로네이트(20.0g, 92.47mmol) 및 1,2-디브로모부탄(30.0g, 138.93mmol)을 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 강력하게 교반시키고, 이어서 얼음과 물의 혼합물을 가한다. 조 생성물을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 물(3x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(7㎝, 헥산 중의 2 내지 4% Et2O)하여, 목적하는 사이클로프로판 유도체(9c)(19.1g, 70.7mol, 수율: 76%)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.78-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.26-1.64 (m, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.6Hz).
b) 무수 에테르(100㎖) 중의 칼륨 t-부톡사이드(6.71g, 59.79mol, 4.4당량)의 현탁액에 0℃에서 H2O(270㎕, 15.00mol, 1.1당량)를 가한다. 5분 후, 에테르(10㎖) 중의 디에스테르(9c)(3.675g, 13.59mmol)을 상기 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨 다음, 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 에테르(3x)로 세척한다. 수성 층을 10% 시트르산 수용액으로 0℃에서 산성화시키고, AcOEt(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(2x)과 염수로 연속해서 세척한다. 통상적인 처리(Na2SO4, 여과, 농축) 후, 목적하는 산(9d)를 담황색 오일(1.86g, 8.68mol, 수율: 64%)로 수득한다:
1H NMR (CDCl3) δ 2.09-2.01 (m, 1H), 1.98 (dd, J=3.8, 9.2Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.66 (dd, J=3.0, J=8.2Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.51(s, 9H), 1.0 (t, J=7.3Hz, 3H).
c) 무수 벤젠(32㎖) 중의 상기 산(9d)(2.017g, 9.414mmol)에 Et3N(1.50㎖, 10.76mol, 1.14당량) 및 DPPA(2.20㎖, 10.21mol, 1.08당량)를 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 2-트리메틸실릴에탄올(2.70㎖, 18.84mol, 2.0당량)을 가한다. 밤새 환류를 지속시키고, 반응 혼합물을 Et2O로 희석시킨 다음, 10% 시트르산 수용액, 물, NaHCO3포화 수용액, 물(2x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 통상적인 처리(MgSO4, 여과, 농축) 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5㎝, 10% AcOEt-헥산)로 정제하여 목적하는 카바메이트(9e)(2.60g,7.88mol, 수율: 84%)를 담황색 오일로 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.1 (bs, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 5H), 0.03 (s, 9H).
d) 카바메이트(9e)(258㎎, 0.783mmol)에 THF(940㎕, 0.94mol, 1.2당량) 중의 1.0M TBAF 용액 가한다. 4.5시간 후, 추가량의 1.0M TBAF를 가한다(626㎕, 0.63mol, 0.8당량). 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시키고, 30분간 환류시킨 다음, AcOEt로 희석시킨다. 상기 용액을 물(2x)과 염수로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 아민(9f)가 담황색 액체로서 분리된다(84㎎, 0.453mol, 수율: 58%).
1H NMR (CDCl3) δ 1.96 (bs, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.14 (dd, J=4.1, 7.3Hz, 1H), 1.02 (dd, J=4.1, 9.2Hz, 1H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 10
t-부틸-(1R,2R)/(1S,2R)1-아미노-2-에틸사이클로프로필 카복실레이트의 화학적 분해 (실시예 9로부터):
실시예 9로부터의 화합물(9e)(8.50g, 25.86mmol)을 1M TBAF/THF(26㎖)로 환류 온도에서 45분간 처리한다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물(3x)과 염수(1x)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켜, 담황색 오일로 유리 아민을 수득한다. 유리 아민을 무수 CH2Cl2(120㎖)에 용해시키고, NMM(8.5㎖, 77.57mmol), 화합물(4)(실시예 4)(10.08g, 27.15mmol) 및 HATU(11.79g, 31.03mmol)을 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨 다음, 전술한 바와 같이 후처리한다. 조 디아스테레오머 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 - 헥산:Et2O; 25:75)로 분리하여 백색 발포체로서 디펩타이드(10A)(극성이 덜한 용출 스팟)(4.42g, 이론적 수율의 64%) 및 아이보리색 발포체로서 10b (극성이 더한 용출 스팟)(4g, 이론적 수율의 57%)를 수득한다. 이때 상기 이성체 둘 다가 분리되지만, 절대 입체화학은 아직 미지의 상태이다.
실시예 11
공지된 t-부틸(1R-아미노-2R-에틸사이클로프로필 카복실레이트와의 상관관계에 의한 화합물(10a 및 10b)의 절대 입체화학의 결정
몬트리올 대학의 에이. 샤레트(A. CharettE) 교수는 X-선 결정학[참조: J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 12721]으로 결정한, 나타낸 바와 같은 절대 입체화학을 갖는 화합물(11a)를 제공하였다. 화합물(11A)(13.2㎎, 0.046mmol)를 1M HCl/EtOAc(240㎕)에 용해시키고, 대략 48시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 증발 건조시켜 화합물(11b)를 담황색 페이스트로 수득하여, 화합물(4) (18㎎, 0.049mmol)에 실시예 10에 기재된 바와 같이, CH2Cl2중의 NMM(20.3㎕, 0.185mmol) 및 HATU(21.1㎎, 0.056mmol)을 사용하여 커플링시킨다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 - 헥산:Et2O; 50:50)로 정제하여, 디펩타이드(11c)를 오일(7.7㎎; 31%)로서 수득한다. TLC, HPLC 및 NMR 비교로, 디펩타이드(11c)가 실시예 10에서 수득한 극성이 덜한 화합물(10a)와 동일한 것으로 밝혀졌으며, 따라서 화합물(10a)의 절대 입체화학이 (1R,2R)로서 확인되었다.
실시예 12
(1R,2R)/(1S,2R) 1-Boc-아미노-2-에틸사이클로프로필카복실산(12a)의 제조
실시예 9로부터 카바메이트(9e)(2.6g, 7.88mmol)을 40분간 TFA중에 0℃에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, THF(10㎖)로 희석시킨다. NaOH 수용액(700㎎, H2O 8.8㎖ 중의 17.5mmol)을 가한 다음. (Boc)2O(2.06g, 9.44mol, 1.2당량)의 THF(13㎖) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨 다음 (pH는 경우에 따라 10% NaOH 수용액을 가하여 8에서 유지시킨다), H2O로 희석시키고, Et2O(3x)로 세척하고, 10% 시트르산 수용액으로 0℃에서 산성화시킨다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, H2O(2x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 Boc-보호된 아미노산(12a)(788㎎, 3.44mol, 수율: 44%)가 분리된다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.18 (bs, 1H), 1.64-1.58(m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J=7.3Hz).
(1R,2R)/(1S,2R)-1-Boc-아미노-2-에틸사이클로프로필카복실산 메틸 에스테르(12b)의 제조
Boc 유도체(12A)(0.30g, 1.31mmol)를 Et2O(10㎖)에 용해시키고, Et2O 중에서 방금 제조된 디아조메탄으로 황색의 약과량의 디아조메탄이 남아있을 때 까지 처리한다. RT에서 20분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 청정한 무색 오일(0.32g, 100%)로서 화합물(12b)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.1 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 13
메틸 (1R,2R)/(1S,2R)Boc-1-아미노-2-에틸사이클로프로필 카복실레이트의 효소적 분리:
*: 키랄셀R(Chiralcel) OD-H 칼럼을 사용하여 HPLC로 분석함.
**: 기타 에스테르(예: Et)도 허용됨.
a) 실시예 10의 (1S,2R)/(1R,2R)1-Boc-아미노-2-에틸카복실산 메틸 에스테르의 에난티오머 혼합물(0.31g, 1.27mmol)을 아세톤(3㎖)에 용해시킨 다음, 신속하게 교반시키면서 물(7㎖)로 희석시킨다. 상기 용액의 pH는 0.05M NaOH 수용액을 사용하여 조절하고, 알칼라제R[노보 노르디스크 인더스트리얼(Novo Nordisk Industrials)로부터의 2.4ℓ 추출액]를 가한다. 배양중 pH는 NaOH로 안정화시키고, pH 상태는 NaOH 용액의 첨가량을 모니터링하여 세팅한다. 40시간 후 혼합물을 EtOAc 및 H2O(포화 NaHCO35㎖와 함께)로 희석시키고, 상을 분리시킨다. 수성 상을 10% HCl 수용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하여 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 화합물(13A)(48.5㎎)를 수득한다. 절대 입체화학은 실시예 10 및 11에 기재된 상관관계를 사용하여 결정한다.
b) 분취량의 산(13a)를 디아조메탄으로 Et2O중에서 처리하여, 메틸 에스테르를 수득한 다음, 키랄 컬럼 [키랄셀ROD-H, 2.5% 이소프로판올/헥산, 등용매)]을 사용한 HPLC 분석으로 (S,R) 이성체의 비가 51:1인 것으로 밝혀졌다.
실시예 14
(1R,2S)/(1S,2S)1-아미노-2-에틸사이클로프로필 카복실산의 합성:
실시예 9에 기재된 산(9d)로부터 출발:
c) CH3CN(25㎖) 중의 화합물(9D)(1.023g, 4.77mmol)에 DBU(860㎕, 5.75mol, 1.2당량) 및 알릴 브로마이드(620㎕, 7.16mmol, 1.5당량)을 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 Et2O로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액(2x), H2O, NaHCO3·H2O(2x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 통상적인 처리(MgSO4, 여과 및 농축)후, 목적하는 에스테르(14a)가 무색 오일로서 단리된다(1.16g, 3.35mmol, 수율: 91%).
1H NMR (CDCl3) δ 5.96-5.86 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.03 (t, J=7.3Hz, 3H).
d) 무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 에스테르(14A)(1.106g, 4.349mmol)에 RT에서 TFA(5㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜, 화합물(14b) (854㎎, 4.308mmol, 수율: 99%)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.99-5.79 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.71-4.62 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H).
e) 무수 벤젠(14.8㎖) 중의 산(14b)(853㎎, 4.30mmol)에 Et3N(684㎕, 4.91mmol, 1.14당량) 및 DPPA(992㎕, 4.60mol, 1.07당량)을 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨 다음, 2-트리메틸실릴에탄올(1.23㎖, 8.58mol, 2.0당량)을 가한다. 밤새 환류를 유지시킨 다음 반응 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액, 물, 포화된 수성 NaHCO3, 물(2x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 통상적인 처리(MgSO4, 여과, 농축) 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5㎝, 10 내지 15% AcOEt-헥산)하여, 담황색 오일로서 카바메이트(14c)(1.212g, 3.866mol, 수율: 90%)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.93-5.84 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 5.05 (bs, 1H), 4.60-4.56 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.6Hz, 3H), 0.96-0.86 (m, 1H), 0.04 (s, 9H).
f) 카바메이트(14c)(267㎎, 0.810mmol)에 THF 중의 1.0M TBAF 용액(1.62㎖, 1.62mmol, 2.0당량)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시키고, 30분간 환류시킨 다음, AcOEt로 희석시킨다. 상기 용액을 물(2x) 및 염수로 연속해서 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 목적하는 아민(14d)가 담황색 액체로 단리된다(122㎎, 0.721mmol, 수율: 89%).
1H NMR (CDCl3) δ 5.94-5.86 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.7Hz, 2H), 1.75 (bs, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.00 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.70-0.62 (m, 1H).
실시예 15
에틸-(1R,2S)/(1S,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실레이트의 합성:
a) 칼륨 t-부톡사이드(4.62g, 41.17mmol, 1.1당량)의 THF 용액(180㎖)에 -78℃에서 시판중인 THF(45㎖) 중의 이민(15A)(10.0g, 37.41mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 상기 온도에서 40분간 교반시킨다.1,4-디브로모부텐(15b) (8.0g, 37.40mmol)의 첨가 동안 상기 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시킨 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 칼륨 t-부톡사이드(4.62g, 41.17mmol, 1.1당량)를 첨가하는 동안 -78℃로 다시 냉각시킨다. 반응 혼합물을 최종적으로 0℃에서 1시간 이상 교반시키고 농축시켜, 화합물(15c)를 수득한다.
b), c) 및 d) 화합물(15c)를 Et2O(265㎖)에 희석시키고, 1N HCl 수용액(106㎖)로 처리한다. RT에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 층을 분리시키고 수성 층을 Et2O(2x)로 세척하고, NaHCO3포화 수용액으로 염기성화시킨다. 목적하는 아민을 Et2O(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출액을 염소로 세척한다. 통상의 처리(MgSO4, 여과 및 농축) 후, 잔사를 디옥산 중의 4N HCl 용액(187㎖, 748mmol)로 처리한다. 농축 후, 염산 염(15d)가 갈색 고체로서 단리된다(2.467g, 12.87mmol, 수율: 34%).
1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (bs, 3H), 5.75-5.66 (m, 1H), 5.39 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.21 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.05(dd, J=6.4, 10.2Hz, 1H), 1.75 (dd, J=6.4, 8.3Hz, 1H), 1.33(t, J=7.0Hz, 3H).
실시예 16
(1R,2S/1S,2S)-1-Boc-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실산 에틸 에스테르의 제조:
염산 염(15d)(1.0g, 5.2mmol) 및 (Boc)2O(1.2g, 5.7mmol)을 THF(30㎖)에 용해시키고 DMAP (0.13g, 1.04mmol, 0.2당량) 및 디이소프로필에틸아민(2.8㎖, 15.6mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, EtOAc(40㎖)로 희석시킨 다음 NaHCO3포화 수용액, 5% 수성 HCl 및 포화 염수로 연속해서 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물(16a)(0.29g, 23%)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.80-5.72 (m, 1H), 5.29-5.25 (dd, J=17.2, 17.2Hz, 1H), 5.24-5.1 (bs, 1H), 5.10 (dd, J=9.2, 9.2Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.85-1.73 (bs, 1H), 1.55-1.5 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 17
에틸 (1R,2S)/(1S,2S) 1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실레이트의 효소적 분리:
*: 키랄셀ROD-H 칼럼을 사용하여 HPLC로 분석
a) 라세믹 유도체 17a(0.29g, 1.14mmol)을 아세톤(5㎖)에 용해시키고, H2O(10㎖)로 희석시킨다. 0.2N 수성 NaOH를 사용하여 pH를 7.2로 조정하고 알칼라제R(300㎎)를 가한다. 배양중 pH를 일정하게 유지시키기 위하여, 이론적 양의 염기가 첨가될 때 까지 9일간에 걸쳐 pH 스태트 적정기로 NaOH 용액을 가한다. 실시예 13에 설명된 바와 같이 산/염기 추출한 다음, 가수분해되지 않은 에스테르(0.15g, 100%) 및 가수분해된 물질 (0.139g, 95%)가 단리된다. 가수분해되지 않는 에스테르를 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석함으로써, 실시예 10 및 11에 기재된 바와 같은 화학적 관계식을 기준으로 하여 (R,S) 입체화학이 부여되는 목적하는 화합물(17c)의 비가 43:1인 것으로 밝혀졌다.
HPLC 분석 조건: 키랄셀R:등록상표 OD-H(4.6 ㎜ x 25㎝), 2.5% 이소프로판올/헥산의 이동상을 사용한 등용매 조건.
실시예 18
디벤조일-D-타르타르산을 사용한 결정화에 의한 (1R,2S)/(1S,2S) 1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실레이트의 분리
(18)
EtOAc(800㎖) 중의 조 라세믹(1S,2S 및 1R,2S) 에틸 1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실레이트[실시예 15에 기재된 바와 같이 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르(25.0g, 93.5mmol)로부터 수득함]의 용액에 디벤조일-D-타르타르산(33.5g, 93.5mmol)을 가한다. 혼합물을 환류 온도로 가열하고, RT에서 15분간 방치시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 30분 후, 백색 고체가 수득된다. 고체를 여과하고, EtOAc(100㎖)로 세척한 다음, 공기-건조시킨다. 고체를 아세톤(70㎖)에 용해시키고, 초음파 파쇄한 다음, 여과한다(3x). 고체를 뜨거운 아세톤에서 다시 2회 재결정화시킨다(수확물 A). 모액을 농축시키고, 잔사를 뜨거운 아세톤중에서 3회 재결정화시킨다(수확물 B). 디벤조일-D-타르타르산 염의 무정형 백색 고체인 두 가지 수확물들을 합하여(5.53g), Et2O(250㎖)과 NaHCO3포화 용액(150㎖)과의 혼합물에 현탁시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과한다. 여액을 1N HCl/Et2O(100㎖)로 희석시키고, 감압하에 농축시킨다. 오일성 잔사를 CCl4와 함께 증발시켜, 백색 흡습성 고체로서 1(R)-아미노-2(S)-비닐 사이클로프로판카복실레이트 염산 염(940㎎, 수율: 11%)을 수득한다:
[α]25 D +39.5℃(c 1.14 MeOH); [α]25 365 +88.5℃(c 1.14 MeOH);
1H NMR (DMSO-d6)δ9.07(브로드 s, 2H), 5.64(ddd, J=17.2, 10.4, 8.7Hz, 1H), 5.36(dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.19(dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.24-4.16(m, 2H), 2.51-2.45(m, DMSO에 의해 장애된 피크, 1H), 1.84(dd, J=10.0, 6.0Hz, 1H), 1.64(dd, J=8.3, 6.0Hz, 1H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H); MS(ESI) m/z 156(MH)+; 에난티오머성 순도는 Boc 유도체의 HPLC 분석[키랄팩R(CHIRALPAK) AS 컬럼, Hex:i-PrOH)]으로 91%인 것으로 측정되었다.
실시예 19
(1R,2S)/(1S,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 메틸-에스테르 하이드로클로라이드(19f)의 제조
이민(19b)의 제조
글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(19a)(1519.2g, 10.88mol, 1.0당량)를 t-부틸메틸 에테르(8ℓ)에 현탁시킨다. 벤즈알데히드(1155g, 10.88mol, 1당량) 및 무수 황산나트륨(773g, 5.44mol, 0.05당량)을 가하고 혼합물을 빙수 욕중에서 5℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(2275㎖, 16.32mol, 1.5당량)을 15분에 걸쳐 적가(세정의 경우 t-부틸메틸 에테르 0.5ℓ를 사용함)하고, 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응물을 빙냉 수(5ℓ)를 가하여 중단시키고, 유기 층을 분리시킨다. 수성 상을 t-부틸메틸 에테르(1ℓ)로 추출하고, 합한 유기 상을 포 NaHCO3(400㎖)과 물(1.6ℓ)와의 혼합물 및 염수로 세척한다. 상기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 잔류하는 황색 오일을 진공하에서 중량이 일정해질 때 까지 건조시킨다. 이민(19b)을 -20℃에서 고화되는 농후한 황색 오일로서 수득한다(2001g, 96% 수율):
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.30(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.48-7.39(m, 3H), 4.40(d, J=1.3Hz, 2H), 4.24(q, J=7Hz, 2H), 1.31(t, J=7Hz, 3H).
라세믹 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 에틸-에스테르 하이드로클로라이드(19e)의 제조:
리튬 t-부톡사이드(4.203g, 52.5mmol, 2.1당량)을 무수 톨루엔(60㎖)에 현탁시킨다. 이민(19b)(5.020g, 26.3mmol, 1.05당량) 및 디브로마이드(19c)(5.348g, 25mmol, 1당량)을 무수 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 LiOtBu의 교반 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 적가한다. 완료 후, 진한 적색 혼합물을 10분간 추가로 교반시키고 물(50㎖) 및 t-부틸메틸 에테르(TBME, 50㎖)를 가하여 중단시킨다. 수성 상을 분리시키고 TBME(50㎖)로 2차 추출한다. 유기 상을 합하고, 1N HCl(60㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 유기 상을 분리시키고, 물(40㎖)로 추출한다. 수성 상을 합하고, 염(35g)으로 포화시킨 다음, TBME(50㎖)를 가한다. 이어서, 교반된 혼합물을 10N NaOH를 조심스럽게 가하여 pH를 13 내지 14로 염기화한다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 TBME(2x50㎖)로 추출한다. 유리 아민(19d)를 함유하는 유기 추출액을 합하여, 디-t-부틸디카보네이트(5.46g, 25mol, 1당량)을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, TLC는 일부 미반응 유리 아민을 나타낸다. 추가의 디-t-부틸디카보네이트(1.09g, 5mol, 0.2당량)을 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이때, TLC 분석은 화합물(19d)가 카바메이트(19e)로 완전히 전환되었음을 나타낸다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를, 용출제로서 10% 내지 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 화합물(19e)를 진공하에서 천천히 고화되는 청정한 황색 오일로서 수득한다(4.014g, 63% 수율).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.77(ddd, J=17, 10, 9Hz, 1H), 5.28(dd, J=17, 1.5Hz, 1H), 5.18(브로드 s, 1H), 5.11(dd J=10, 1.5Hz, 1H), 4.24-4.09(m, 2H), 2.13(q, J=8.5Hz, 1H), 1.79(브로드 m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.26(t, J=7Hz, 3H).
화합물(19e)의 에스테교환을 통한 표제 화합물(19f)의 제조:
에틸 에스테르 19e(10.807g, 42.35mmol)를 무수 메탄올(50㎖)에 용해시키고 MeOH 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(25%(w/w), 9.7㎖, 42mmol, 1당량)을 가한다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고 TLC 분석은 에스테교환 반응이 완결되었음을 나타낸다[EtOAc/헥산 중의 화합물(19e) R10.38, 화합물(19f) R10.34]. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 pH를 4로 산성화시킨다. 침전된 NaCl을 여과 제거(세척용으로 t-부틸메틸 에테르 사용)하고, 휘발물을 감압하에 제거한다. t-부틸메틸 에테르(100㎖)를 상기 잔사에 가하고, 고체를 여과 제거한다. 감압하에 여액을 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 순수한 메틸 에스테르(19f)(10.11g, 99% 수율)를 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ5.75(ddd, J=17, 10, 9Hz, 1H), 5.28(dd, J=17, 1Hz), 1H), 5.18(브로드 s, 1H), 5.11(ddd, J=10, 1.5, 0.5Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.14(q, J=9Hz, 1H), 1.79(브로드 m, 1H), 1.50(브로드 m, 1H), 1.46(s, 9H).
실시예 20
(1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 메틸-에스테르 하이드로클로라이드의 효소적 분리
N-Boc-(1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 메틸 에스테르(20a)의 제조:
라세믹 에스테르(19f)(0.200g, 0.83mmol)을 아세톤(3㎖)에 용해시키고 물(7㎖)을 가한다. 0.05M NaOH(1 방울)를 가하여 상기 용액의 pH를 대략 8로 만든 다음, 알칼라제R(노보 노르디스크 바이오켐, 물 1㎖ 중의 0.3g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 강력하게 교반시키고, 자동 적정기를 사용하여 용액의 pH를 8로 유지한다. pH 8에서 4일 및 5일의 교반 개시시, 추가의 효소 용액을 가한다(2x0.3g). 총 5일 후, 0.05M NaOH 총 8.3㎖가 소모된다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 상을 분리시킨다. 염수로 세척한 후, 유기 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 농축시킨다. 화합물(20a)(0.059g, 30% 수율)를 청정한 오일로 수득된다: 1H NMR은 화합물(19f)의 데이타와 동일하다. HPLC(키랄셀 ODH, 4.6×250mm), 등용매 헥산 중의 1% EtOH, 유속: 0.8mL/분); (1R,2S)-2 Rt19.3분(97%); (1S,2R)-2 Rt17.0분(3%).
(1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(20b)의 제조:
화합물(20a)(39.96g, 165.7mmol)을 디옥산(25㎖)에 용해시키고 상기 용액을 교반시키면서 디옥산 중의 4N HCl(알드리흐, 250㎖)에 적가한다. 45분 후, TLC 분석으로 탈보호가 완결되었음을 나타낸다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 MeOH(2x100㎖)와 함께 2회 공-증발시킨다. 에테르(300㎖) 및 MeOH(10㎖)를 갈색의 오일성 잔사에 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키면, 반-고체상태의 침전물이 생성된다. 추가의 MeOH(15㎖)를 가하고, 6시간 동안 계속 교반시키고, 이때 황색 고체를 여과 수집한다. 생성물을 에테르 중의 5% MeOH(50㎖) 및 에테르(2x50㎖)로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 황생 고체로서 화합물(20b)를 수득한다(22.60g, 76% 수율). 여액(세액 포함)을 진공하에서 증발시켜, 추가의 화합물(20b)를 갈색 오일로서 수득한다(7.82g, 26% 수율). 상기 분획 둘 다는 HCV 프로테아제 억제제의 합성에 사용하기에 충분히 순수하다: [α]D 25+38.2°(c 1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.15(브로드 s, 3H), 5.65(ddd, J=17, 10, 9Hz, 1H), 5.36(dd, J=17, 1.5Hz, 1H), 5.19(dd, J=10, 1.5Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.50(q, DMSO 시그널과 중첩, J=9Hz, 1H), 1.86(dd, J=10.6Hz, 1H), 1.64(dd, J=8, 6Hz, 1H).
실시예 21
1-아미노사이클로부틸 카복실산 메틸 에스테르의 합성
1,1-아미노사이클로부탄카복실산을 문헌[참조: Kavin Douglas; Ramaligam Kondareddiar; Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985), 15(4), 267-72]에 따라서 제조한다. 상기 아미노산 염(21a)(1.00g, 6.6mmol)을 무수 메탄올(40㎖)중에 -20℃에서 교반시키고, 혼합물을 무수 염화수소로 포화시켜 화합물(21b)를 수득한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 계속 교반시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고, 여액을 농축시켜(회전 증발, 30℃) 잔사를 남기로 이를 에틸 에테르중에서 연마시키고, 여과 및 건조시킨 후, 백색 분말을 수득한다(0.907g, 83%).
1H NMR (400MHz, D2) δ CH3O(3H, s, 3.97ppm); CH2(2H, m, 2.70-2.77ppm); CH2(2H, m, 2.45-2.53ppm) 및 CH2(2H, m, 2.14-2.29ppm).
트리펩타이드
실시예 22
고체 지지체상에서 수행되는 커플링 반응에 대한 일반적인 공정
합성을 96개의 웰 블럭이 있는 평행 합성기 모델 ACT396[어드밴스트켑텍R(Advaned ChemTech)상에서 수행한다. 전형적으로, 표준 고체상 기술을 이용하여 24개의 펩타이드를 평행으로 합성한다. 출발 (Fmoc-아미노)사이클로프로판 (임의로 치환된) 카복실산-왕(Wang) 수지를 DCC/DMAP 커플링법[참조: Atherton, E; Scheppard, R. C. Solid Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach; IRL Press: OxforD(1989); pp 131-148]으로 제조한다.
각각의 웰에 출발 수지 100㎎(대략 0.05mmol)을 부하한다. 수지를 NMP(1x) 및 DMF(3x) 1.5㎖ 일부로 연속해서 세척한다. Fmoc 보호기를 DMF중 피페리딘 25%(v/v) 용액 1.5㎖로 20분간 처리하여 제거한다. 상기 수지를 DMF(4x), MeOH(3x) 및 DMF(3x)의 1.5㎖ 분획으로 세척한다. 커플링은, DMF 중의 Fmoc-아미노산/HOBt 수화물의 0.5M 용액 400㎕(0.2mmol), DMF중 DIPEA의 1M 용액 400㎕(0.4mmol) 및 DMF중 TBTU의 0.5M 용액 400㎕(0.2mmol)를 사용하여 DMF(350㎕)중에서 커플링을 수행한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 웰을 배수시키고, 수지를 DMF 1.5㎖로 세척하고, 동일한 조건하에서 커플링을 1회 이상 반복한다. 이어서, 수지를 상기한 바와 같이 세척하고 사이클을 다음 아미노산으로 반복한다.
캡핑기를 2가지 방법으로 도입시킨다:
1. 상기한 프로토콜을 사용하여 카복실산의 형태(예: 아세트산) 또는
2. 무수물 또는 산 클로라이드와 같은 아실화제로서 도입시킨다. 하기 실시예는 숙신산 무수물을 사용한 캡핑을 설명한다: Fmoc 탈보호 및 후속의 세척 프로토콜 이후, DMF를 가하고(350㎕), 이어서 숙신산 무수물의 DMF 용액(0.5M,0.2mmol) 및 DIPEA(1.0M, 0.4mmol)을 각각 400㎕ 가한다. 수지를 2시간 동안 교반시키고 재커플링 단계를 수행한다. 합성 말기에 수지를 DCM(3x), MeOH(3x) 및 DCM(3x)을 1.5㎖ 분획으로 세척하고, 진공하에서 2시간 동안 건조시킨다. 수지로부터 분리 및 오염 측쇄 탈보호는 TFA, H2O, DTT 및 TIS의 혼합물(92.5:2.5:2.5:2.5) 1.5㎖를 첨가하여 수행한다. 2.5시간 동안 교반시킨 후, 수지를 여과하고 DCM 1.5㎖로 세척한다. 여액을 합하고, 진공 원심분리시켜 농축시킨다. 각각의 화합물을 C18 컬럼(22 ㎜ x 500 ㎜)을 사용한 예비 역상 HPLC로 정제한다. 생성물-함유 분획물을 MALDI-TOF 질량 분광학으로 확인하고, 이를 합하여 동결 건조시킨다.
실시예 23
용액중에서 수행되는 커플링 반응에 대한 일반적인 공정[참조: R. Knorr et al., Tetrahedron Letters, (1989), 30, 1927 참조].
반응물, 즉, 유리 아민(1당량)(또는 이의 염산 염) 및 유리 카복실산(1당량)을 CH2Cl2, CH3CN 또는 DMF에 용해시킨다. 질소 대기하에서, N-메틸모르폴린 4당량과 커플링제 1.05당량을 상기 교반 용액에 가한다. 20분 후, 제2 반응물, 즉, 유리 카복실산 1당량을 가한다. 이 목적에 실용적이고 효율적인 커플링제는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(HOBT) 또는 바람직하게는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(HATU)이다. 상기 반응은 TLC로 모니터링한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 상기 용액을 10% 수성 시트르산, NaHCO3포화 수용액 및 염수로 연속해서 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사 정제시, 상기한 바와 같이 플래쉬 크로마토그래피로 수행한다.
실시예 24
화합물 304의 합성
a) 효소적 분해(실시예 13)로 부터 수득한 Boc-Et-Acca-OMe(13c)의 (R,R) 이성체(0.12g, 0.49mmol)를 4N HCl/디옥산으로 처리(45분)하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 상기 HCl 염(약 0.49mmol)에 MeCN(10㎖) 중 TBTU(0.17g, 0.54mmol), Boc-4(R)-(8-퀴놀린-메틸옥시)프롤린(5)(실시예 5로부터)(0.18g,0.49mmol) 및 DIPEA(0.3㎖, 1.7mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 RT에서 3.5시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시킨다. 생성된 물질을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 백색 고체로서 화합물(24b)를 수득한다(0.122g, 50%).
b) 화합물(24b)(0.12g, 0.25mmol)를 RT에서 4N HCl/디옥산으로 처리(30분)하고, 진공하에서 농축시킨다. 생성된 염산 염(약 0.25mmol)을 MeCN(10㎖) 중의 Boc-Chg-OHㆍH2O(75㎎, 0.27mmol), TBTU(87㎎, 0.27mmol)로 처리하고, 최종적으로 0℃에서 DIPEA(0.15㎖, 0.87mmol)로 처리한다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 연속해서 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 오염된 백색 고체로서 화합물(24c)를 수득한다(0.2g). 상기 물질(0.14g)을 DMSO에 용해시키고, 예비 HPLC로 정제한 다음, 동결 건조시켜, 백색 고체로서 화합물(24c)를 수득한다(25㎎, 33%).
HPLC(98%); MS(FAB) m/z 637.3(MH+);
C35H48N4O7(MH+)에 대한 HRMS
실측치: 637.36011
계산치:637.36250
1H-NMR (DMSO-d6) 로테머 그룹을 나타냄, δ 8.91(2×d, J=4.1 및 4.1Hz, 1H),8.40-8.36(m, 2H), 7.90(d, J=7.6Hz, 1H), 7.77(d, J=7.0Hz, 1H), 7.6-7.54(m, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 1H), 5.18 및 5.16(2×s, 2H), 4.40(bs, 1H), 4.31(t, J=8.3Hz, 1H), 4.12(d, J=11.44Hz, 1H), 4.03(t, J=7.9Hz, 1H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.56(s, 3H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.71-1.55(m, 10H), 1.53-1.38(m, 2H), 1.26(s, 9H), 1.18-1.06(m, 2H), 1.02-0.93(m, 2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H).
화합물 304:
c) 화합물(24c)(30㎎, 대략 0.047mmol)에 MeOH(1㎖), THF(1㎖), 및 H2O(1㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(12㎎, 0.29mmol)을 가한다. 상기 청정한 용액을 48시간 동안 신속하게 교반시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 펩타이드를 DMSO에 용해시키고, 예비 HPLC로 정제하고 동결 건조시켜 백색 고체로서 화합물(304)를 수득한다(21㎎, 72%).
HPLC(99%); MS(FAB) m/z: (MH+) 623.3;
C34H46N4O7(MH+)에 대한 HRMS
실측치: 623.34448
계산치: 623.34630
1HNMR (DMSO-d6) 1:1의 로테머 그룹을 나타냄 δ 8.90(2×d, J=4.1Hz, 1H), 8.37(d,J=8.3Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(d, J=6.7Hz, 1H), 7.6-7.53(m, 2H), 6.88 및 6.79(2×d, J=8.6 및 7.9Hz, 1H), 5.17 및 5.16(2×s, 2H), 4.43-4.35(bs, 1H), 4.29(t, J=8.3Hz, 1H), 3.82-3.71(m, 1H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.72-1.53(m, 10H), 1.52-1.44(m, 2H), 1.37 및 1.29(2×s, 9H), 1.18-1.05(m, 3H), 1.0-0.94(m, 1H), 0.91(t, J=7.3Hz, 3H).
실시예 25
화합물(301)의 합성
a) 화합물(25a)(=12a)(282㎎, 1.23mmol)을 무수 CH3CN(6㎖)에 현탁시킨다. DBU(221㎕, 1.48mmol) 및 벤질브로마이드(161㎕, 1.35mmol)을 연속해서 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 EtOAc및 10% 수성 시트르산으로 희석시켜, 10% 시트르산 수용액(2x), 포화된 수성 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 연속해서 세척한다. EtOAc 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발 건조시킨다. 조 무색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 - 헥산:EtOAc; 95:5 내지 90:10)로 정제하여, 무색 오일로서 벤질화된 생성물(25b)를 수득한다(368㎎; 93%).
MS(FAB) 318.2 MH-320.2 MH+342.2(M+Na)+
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.28(m, 5H), 5.22-5.10(m, 1H), 5.19(d, J=12hz, 1H), 5.16(d, J=12Hz, 1H), 1.60-1.40(m, 4H), 1.39(s, 9H), 1.31-1.22(m, 1H), 0.91(t, J=7.5, 14.5Hz, 3H).
b) 화합물(25b)(368㎎, 1.15mmol)을 전술한 바와 같이 4N HCl/디옥산(6㎖)으로 처리한다. 조 염산 염을 화합물(4)(실시예 4로부터)(470.8㎎, 1.27mmol)에 실시예 22에 설명된 바와 같이 CH2Cl2(6㎖)중에서 NMM(507㎕, 4.61mmol) 및 HATU(TBTU 대신, 525.6㎎, 1.38mmol)을 사용하여 커플링시켜, 오렌지색 오일로서 조의 라세믹 디펩타이드를 수득한다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용출제 - 헥산:Et2O; 50:50)로 정제하여, 백색 발포체로서 순수한 디펩타이드(25c)(극성이 약한 용출 스팟)를 수득한다(223㎎; 이론적 수율의 68%).
MS 571.4 MH-573.3 MH+595.3 (M+Na)+
1H NMR (CDCl3), 로테머의 약 1:1 혼합물, δ 8.03(b d, J=8Hz, 1H), 7.86(b d, J=7.5Hz, 1H), 7.82(b d, J=6.5Hz, 1H), 7.61(b s, 0.5H), 7.57-7.40(m, 4H), 7.31-7.21(m, 5H), 6.48(b s, 0.5H), 5.22-5.11(m, 1H), 5.08-4.81(m, 3H), 4.41-3.74(m, 3H), 3.49-3.18(m, 1H), 2.76-1.90(m, 2H), 1.69-1.48(m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.40-1.23(m, 2H), 0.92(t, J=7.5, 15Hz, 3H).
c) 상기 디펩타이드(25c)(170.1㎎, 0.297mmol)을 전술한 바와 같이 4N HCl/디옥산(2mL)으로 처리한다. 조 염산 염을 CH2Cl2(2㎖) 중dml NMM(130.7㎕, 1.19mmol) 및 HATU(TBTU 대신, 135.5㎎; 0.356mmol)을 사용하여 Boc-Chg-OH(84.1㎎, 0.327mmol)에 RT에서 2.75시간 동안 커플링시킨 다음, 전술한 바와 같이 후처리하여 조의 트리펩타이드(25d)를 아이보리색 발포체로서 수득한다(약 211.4㎎; 100%).
MS (FAB) 712.5 MH*
화합물(301):
d) 상기 조 트리펩타이드(25d)(약 15.4㎎, 0.022mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시키고, 산정량(스파툴라 팁)의 10% Pd/C 촉매와 암모늄아세테이트 둘 다를 가한다. 혼합물을 밤새 수소 충전된 벌룬하에 RT 및 대기합하에서 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 0.45 ㎛ Millex: 등록상표 필터를 통하여 여과하고, 증발 건조시킨 다음 EtOAc 및 10% 시트르산 수용액으로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액(1x), 물(2x) 및 염수(1x)로 다시 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발 건조시키고, 동결 건조시켜, 백색 무정형 고체로서 트리펩타이드(301)을 수득한다(11.0㎎; 82%).
MS(FAB) 622.5 MH+644.5 (M+Na)+
1H NMR (DMSO), 로테머의 약 1:4 혼합물, δ 8.54 & 8.27(s, 1H), 8.06-7.99(m, 1H), 7.96-7.91(m, 1H), 7.87(d, J=8Hz, 1H), 7.57-7.42(m, 4H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 4.99(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=12Hz, 1H), 4.46-4.19(m, 2H), 4.17-4.02(m, 2H), 3.88-3.67(m, 1H), 2.28-2.19(m, 1H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.73-1.43(m, 8H), 1.32-1.07(m, 6H), 1.28(s, 9H), 1.03-0.85(m, 2H), 0.91(t, J=7.5, 15Hz, 3H)
실시예 26
화합물(306)의 합성
a) 산(26a)(180㎎, 0.500mmol) 및 아민(15d)(96㎎, 0.500mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 TBTU(192㎎, 0.600mmol) 및 DIPEA(226㎎, 1.75mmol)을 사용하여 20시간 동안 커플링시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3으로 2회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜, 다음 단계에서 정제없이 사용되는, 갈색 오일로서 화합물(26c)를 수득한다.
b) 및 c) 상기 조 화합물(26c)(약 0.500mmol)을 30분간 HCl 4N/디옥산(4㎖) 중에서 30분간 교반시켜, 농축 건조시킨다. 고체를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 DIPEA(226㎎, 1.75mmol)을 가한 다음, Boc-Chg-OH 일수화물(138㎎, 0.500mmol) 및TBTU(192㎎, 0.600mmol)을 가한다. 용액을 RT에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에서 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3으로 2회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 화합물(26d)를 수득한다( 204㎎, 상기 2회의 커플링에 걸쳐 64%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.77-8.74(m, 1H), 8.14(d, J=8Hz, 1H), 8.02(d, J=9Hz, 1H), 7.69(dd, J=9, 7Hz, 1H), 7.52(d, J=5Hz, 1H), 7.47(dd, J=8, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=5Hz, 1H), 5.80-5.70(m, 1H), 5.35-5.27(m, 2H), 5.14-5.07(m, 2H), 4.89-4.83(m, 1H), 4.39-4.32(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.20-4.07(m, 2H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.39-2.29(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.82-1.62(m, 7H), 1.45-1.35(m, 9H), 1.27-1.07(m, 8H).
d) 화합물(26d)(136㎎, 0.214mmol)을 THF(4㎖) 및 MeOH(2㎖)에 용해시킨다. LiOH 수화물(72㎎, 1.72mmol)의 수용액(2㎖)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물(306)(극성이 약한 이성체)을 수득한다(25㎎).
화합물 306: MS(FAB) 607.4 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.16(d, J=6Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.35(d, J=8Hz, 1H), 8.12(d, J=9Hz, 1H), 8.05(dd, J=8, 7Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.7Hz, 1H), 7.59(d,J=6Hz, 1H), 7.02(d, J=8Hz, 1H), 5.75-5.66(m, 2H), 5.19(d, J=18Hz, 1H), 5.07(d, J=10Hz, 1H), 4.55(d, J=12Hz, 1H), 4.43(dd, J=10, 8Hz, 1H), 4.03(d, J=10Hz, 1H), 3.87-3.83(m, 1H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.36-2.30(m, 1H), 1.98(dd, J=18, 9Hz, 1H), 1.75-1.56(m, 8H), 1.38-1.35(m, 1H), 1.25-1.22(m, 1H), 1.09(s, 9H), 1.12-0.95(m, 3H).
실시예 27
화합물(307)의 합성
c) 디클로로메탄 5㎖ 중의 실시예 8로부터의 산(8)(505㎎, 105mmol)의 용액을 TBTU(376㎎, 1.17mmol)로 처리한다. N-메틸 모르폴린(0.60㎖, 5.46mmol)을 함유하는 디클로로메탄(7㎖) 중의 (R,S) 비닐 Acca OEt(18)(실시예 18로부터)의 HCl 염(279㎎, 1.46mmol)을 상기 활성화된 에스테르의 용액에 가한다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(60:40(v/v)의 헥산-에틸 아세테이트)하여, 디펩타이드(27c) 173㎎(27%)을 수득한다.
d) 및 e) 1,4-디옥산 중의 염산 4.0M 3㎖ 중의 디펩타이드(27c)(70㎎,0.114mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반시킨다(반응 10분 후 침전). 용매를 진공하에서 제거한다. 아세토니트릴 1.5㎖ 중에 희석시킨, 아민 염산 염( 27d)(0.114mmol)을 N-메틸 모르폴린 65㎕(0.591mmol)을 첨가하여 중화시킨다. 아세토니트릴 1.5㎖ 중의 Boc ChgOHㆍH2O(39㎎, 0.142mmol)의 용액을 TBTU(46㎎, 0.143mmol)로 처리한 다음 전술한 아민 용액에 가한다. 생성된 용액을 RT에서 교반시킨다(2일간). 용매를 진공하에서 제거한다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 잔사를 중탄산나트륨 포화 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 증발시킨다. 트리펩타이드(27e) 86㎎(100%)를 수득한다. 상기 조 화합물은 추가 정제없이 다음 반응에 사용된다.
f) THF:H2O(2.5:1)의 혼합물 5㎖ 중의 트리펩타이드(27e)(86㎎, 0.114mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(22㎎, 0.524mmol)을 가한다. 추가의 MeOH 0.25㎖를 가하여 균질한 용액을 수득한다. 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 수층을 1M HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 목적하는 화합물은 1차 염기성 추출로부터 배출되는 에틸 아세테이트중에서 발견된다. 상기 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음, 진공하에서 증발시켜 조 산 69㎎을 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제한다. 화합물을 MeOH(4㎖)에 용해시키고, 평형시킨 와트만 파티실(Whatman Partisil) 10-ODS-3(2.2x50㎝) C18 역상 컬럼(λ=230 ㎚, 용매 A=0.06%TFA/H2O, 용매 B=0.06% TFA/CH3CN)상에 주입한다. 정제 프로그램: 60분내에 용매 B 20% 내지 70%. 분획물을 분석적 HPLC로 분석한다. 적절한 분획을 수집하고 동결 건조시켜, 백색 무정형 고체로서 목적하는 트리펩타이드(307) 50㎎(60%)을 수득한다.
화합물(307):1H NMR (DMSO-d6) 로메터 약 2:8 δ 8.86 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.85 (s, 0.2H), 8.64 (s, 0.8H), 8.49 (dd, J=9.5, 3Hz, 0.2H), 8.45 (dd, J=9.2Hz, 0.8H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.20 (d, J=9.5Hz, 0.2H), 8.18 (d, J=9.5Hz, 0.8H), 7.81 (s, 0.2H), 7.78 (s, 0.8H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.87 (d, J=8Hz, 0.8H), 6.36 (d, J=9Hz, 0.2H), 5.82-5.67 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.73 (t, J=8Hz, 0.2H), 4.55 (dd, J=10, 7.5Hz, 0.8H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 0.2H), 2.69-2.62 (m, 0.8H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.17-0.82 (m, 5H), 0.94 (s, 7.2H).
실시예 28
화합물(311)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(311)을 실시예 24에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
화합물 310:1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=6Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J=9Hz, 1H), 8.08 (d, J=2Hz, 1H), 7.63 (d, J=9Hz, 1H), 7.37 (d, J=6Hz, 1H), 6.98 (d, J=8Hz, 1H), 5.75-5.66 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.82 (dd, J=9, 8Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.99 (dd, J=17, 9Hz, 1H), 1.74-1.55 (m, 8H), 1.37 (s, 1H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 9H), 1.02-0.91 (m, 3H).
실시예 29
화합물(302)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(302)를 실시예 27에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.45 (dd, J=17, 8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 4.94 (dd, J=55, 12Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 4.16 (d, J=11Hz, 1H), 4.07 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 10H), 0.80-0.77 (m, 5H), 0.62-0.57 (m, 1H).
실시예 30
화합물(308)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(308)을 실시예 27에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6) 로테머 ≡ 2:8 δ 8.77 (s, 0.2H), 8.45 (s, 0.8H), 8.13 (d, J=8.5Hz, 0.8H), 8.03 (d, J=8.5Hz, 0.2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 4H), 7.05-6.59 (m, 1H), 6.95(d, J=8H, 0.8H), 6.26 (d, J=8.5Hz, 0.2H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.60 (t, J=7.5Hz, 0.2H), 4.38-4.27 (m, 1.8H), 4.09-3.91 (m, 18H), 3.74 (dd, J=12.5, 4Hz, 0.2H), 2.69-2.60 (m, 0.2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 0.2H), 2.23-2.14 (m, 0.8H), 2.05-1.97 (m, 0.8H), 1.76-1.44 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.29 (s, 7.2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16-0.88 (m, 5H).
실시예 31
화합물(309)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(309)를 실시예 27에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6) 로테머 ≡ 2:8 δ 8.75 (s, 0.2H), 8.50 (s, 0.8H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 0.8H), 7.08-7.03 (m, 0.2H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 0.8H), 6.33 (d, J=9Hz, 0.2H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.56 (t, J=7.5Hz, 0.2H), 4.33 (t, J=8Hz, 0.8H), 4.10-3.90 (m, 2.8H), 3.74-3.68 (m, 0.2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.48 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.23 (s, 7.2H), 1.21-0.88 (m, 6H).
실시예 32
화합물(305)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(305)를 실시예 27에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6) 로테머 (1:9) δ 8.68 (s, 0.1H), 8.43 (s, 0.9H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.82 (d, J=8.5Hz, 0.9H), 6.21 (d, J=8.5Hz, 0.1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.21 (dd, J=17, 2H, 0.1H), 5.18 (dd, J=17, 2Hz, 0.9H), 5.06 (dd, J=10.5, 2H, 1H), 5.02-4.85 (m, 2H), 4.43 (t, J=7.5Hz, 0.1H), 4.34 (br s, 1H), 4.23 (t, J=8.5Hz, 0.9H), 4.16-4.05 (m, 1.8H), 3.89-3.82 (m, 0.2H), 3.74 (dd, J=11, 3.5Hz, 0.9H), 3.53 (dd, J=12.5, 4Hz, 0.1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.38 (m, 7H), 1.36 (s, 0.9H), 1.28 (s, 8.1H), 1.25-0.87 (m, 6H).
실시예 33
화합물(303)의 합성
적절한 구성 블럭을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물(303)을 실시예 27에 기재된 공정을 사용하여 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.04-8.01 (m ,1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.46 (dd, J=8, 7Hz, 1H), 7.19 (d, J=9Hz, 1H), 5.01 (d, J=12Hz, 1H), 4.86 (d, J=12Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.24 (t, J=8Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.74-1.45 (m, 10H), 1.31-1.13 (m, 4H), 0.96-0.86 (m, 7H), 0.79-0.76 (m, 5H).
실시예 34
화합물(403)의 합성
a) P2와 P1의 커플링
화합물 7(34a)의 메틸 에스테르 유도체(170㎎, 0.355mmol)을 50% THF-메탄올(4㎖) 및 수성 LiOH(1M, 1㎖)중에 RT에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고(회전 증발, 30℃), 잔사를 pH 6으로 산성화시켜, 용액을 동결 건조시킨다. 생성된 분말을 DIEA(0.4㎖)의 존재하에 무수 DMF(3㎖)중에서 교반 시킨 다음 1,1-아미노사이클로부틸카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(34b)(140㎎, 0.845mmol) 및 TBTU(134㎎, 0.417mmol)을 연속해서 첨가한다. RT에서 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 1:2의 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 오일을 수득한다(98㎎, HPLC에 의한 순도 90%).
b) P1-P2와 P3의 커플링
디펩타이드(34b)(97㎎, 0.155mmol)을 4N HCl-디옥산(5㎖)중에서 1시간 동안 RT에서 교반시킨다. 이어서, 용액을 건조시켜(회전 증발, 고진공) 베이지색 고체를 수득한다. 상기 물질을 무수 DMF(2㎖)중에 실온에서 DIEA(0.4㎖)의 존재하에서 교반시킨 다음, L-Boc-Tbg (80㎎, 0.35mmol) 및 TBTU(112㎎, 0.35mmol)을 첨가한다. RT에서 2일간 교반시킨 후, 상기 용액을 에틸 아세테이트중에 붓고, 5% 수성 탄산칼륨을 사용하여 유리 염기를 발생시킨다. 유기 상을 후처리하여 황색 오일성 잔사를 수득한다. 상기 물질을 실리카 겔 컬럼(230 내지 400 메쉬)상에서 1:2 및 3:1(v/v)의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, HPLC에 의해 균질한 것으로 밝혀진, 오일 40㎎을 수득한다.
메틸 에스테르(40㎎)를 최종적으로 메탄올(4㎖) 중의 1N 수산화칼륨(2㎖)중에 RT에서 3시간 동안 교반시켜 비누화시킨다. 혼합물을 농축(회전 증발, 30℃)시키고, 2N 염산으로 pH를 4로 산성화시킨다. 상기 혼합물을 C18 컬럼상에서 0 내지 50% 수성 아세토니트릴(0.1% TFA)의 구배를 사용하여, 220㎚에서 예비 HPLC로 정제한다. 분획을 모아, 절반의 용적으로 농축시키고, 동결 건조시켜 백색 솜털상 고체로서 화합물(403)을 수득한다(10㎎).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 로메터의 혼합물 : NH+ (1H, s, 8.6ppm), CH(3H, m, 8.2ppm), PH(5H, 브로드 s, 7.66 & 7.53ppm), CH(1H, 브로드, 7.22ppm), NH(1H, d, J=7.6Hz, 6.71ppm), CHO(1H, 브로드 s, 5.76ppm), CH(2H, m, 4.58-4.49ppm), CH(1H, m, 4.04ppm), CH3O(3H, s, 3.97ppm), CH(1H, d, 3.86ppm), CH(7H, 매우 브로드, 1.8-2.6ppm), Boc 그룹 (9H, s, 1.25ppm) 및 t-부틸 그룹 (9H, s, 0.97ppm).
MS는 m/e 675(100%)에서 M+H+를 나타냄.
HPLC 피크는 18.9분에서 98%.
실시예 35
화합물(333)의 합성(표 3)
메탄올 160㎖ 중의 m-아니솔(35a)(9.15㎖, 81.4mmol) 및 디메틸아세틸렌-디카복실레이트(35b)(10.0㎖, 81.3mmol)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(90:10 헥산-에틸 아세테이트)로 정제한다. 화합물(35c)(17.0g, 79% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.62 (브로드 s, 1H), 7.17 (dd, J=7 및 8.5Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
디페닐에테르(50㎖)를 모래욕중에서 대략 250℃의 내부 온도까지 가열한다. 디페닐 에테르 5㎖에 용해시킨, 디에스테르 부가물(35c)(7.5g, 28.3mmol)을 상기 비등하는 용매에 2분내에 가한다. 5분간 가열을 유지하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 베이지색 고체가 신속하게 침전된다. 고체를 여과한 다음 메탄올로 연마한다. 목적하는 화합물(35d)를 4.1g 수득한다(62% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=9H, 1H), 7.40 (d, J=2Hz, 1H), 6.96 (dd, J=9 및 2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
THF 75㎖ 중의 시스-4-하이드록시-L-프롤린 유도체(35e)(1.71g, 5.33mmol), 4-하이드록시퀴놀린 유도체(35f)(1.25g, 5.36mmol) 및 트리페닐포스핀(2.80g, 10.68mmol)의 용액을 DEAD(1.70㎖, 10.80mmol)를 한방울씩 첨가(1시간)하는 중에 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(70:30 에틸아세테이트-헥산)로 정제한다. 화합물(35g)[순수한 화합물(35g) 0.7g, 및 트리페닐포스페이트 산화물을 대략 50% 함유하는 화합물(35g) 1.8g]를 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (CDCl3) 로테머(4:6) δ 8.04 (d, J=9Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.23 (dd, J=9 및 2.5Hz, 1H), 5.33-5.13 (m, 3H), 4.66 (t, J=7.5Hz, 0.4H), 4.54 (t, J=8Hz, 0.6H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.04-3.80 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3.6H), 1.37 (s, 5.4H).
메탄올-에틸 아세테이트(10㎖-10㎖)의 혼합물중의 프롤린 벤질 에스테르 유도체(35g)(0.70g, 1.31mmol)의 용액에 10% Pd/C 100㎎을 가한다. 생성된 현탁액을 실온에 수소 대기하에서 1½시간 동안 교반시킨다. 촉매를 밀렉스-HV 밀리포어(Millipor)(0.45 ㎛ 필터 유니트)상에서 여과하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 목적하는 산(35h)(0.59g)을 정량적 수율로 수득한다.
1H NMR (CDCl3) 로테머 70:30 δ 8.06 (d, J=9.5Hz, 0.3H), 8.01 (d, J=9Hz, 0.7H), 7.56 (d, J=2Hz, 1H), 7.44 (브로드 s, 0.7H), 7.41 (브로드 s, 0.3H), 7.24 (dd, J=9 및 2.5Hz, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.67 (t, J=7.5Hz, 0.7H), 4.55 (t, J=7.5Hz, 0.3H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.04-3.80 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.47 (m,1H), 1.46 (s, 9H).
아세토니트릴 7㎖ 중의 상기 아민(35i)의 염(215㎎, 1.21mmol)을 DIEA 0.95㎖(5.45mmol)로 처리한다. 상기 용액을 CH3CN 5㎖ 중의 산(35h)(590㎎, 1.32mmol) 및 TBTU(389㎎, 1.21mmol)의 용액에 가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화액으로 2회 및 염수로 1회 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(75:25 AcOEt-헥산)로 정제하여 목적하는 디펩타이드(35j) 527㎎(70% 수율)을 수득한다.
1H NMR : (CDCl3) δ 8.01 (d, J=9Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J=9 및 2.5Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
THF:MeOH(1.5㎖-1.5㎖)의 혼합물중 디에스테르(35j)(716㎎, 1.25mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1M NaOH 수용액(1.25㎖, 1.25mmol)으로 처리한다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 빙초산 3방울을 가하여 NaOH를 중화시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 화합물을 수시간 동안 펌프상에서 건조시킨다.
THF 8㎖중 산(35k) 나트륨 염(1.25mmol) 및 Et3N(0.19㎖, 1.36mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트(0.18㎖, 1.39mmol)을 가한다. 40분 후, 디아조메탄(9㎖, 6.30mmol)을 가하고 생성된 용액을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거한다. 에틸 아세테이트로 희석시킨, 잔사를 NaHCO3포화 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜, 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50:50 헥산/AcOEt)로 정제하여 기대한 디아조케톤(351) 378㎎(52% 수율)을 수득한다.
1H NMR : (CDCl3) δ 8.00 (d, J=9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9 및 2.5Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.61-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94-2.38 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
THF 15㎖중 디아조케톤(351)(0.37g, 0.642mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 48%HBr 0.25㎖에 가한다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 NaHCO3포화 용액 사이에 분배시킨다. 유기 상을 NaHCO3로 1회 이상 세척하고 NaSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, α-브로모케톤 35m 0.36g (90% 수율)을 수득한다.
이소프로판올 10㎖ 중의 α-브로모케톤(35m)(170㎎, 0.271mmol)을 1-아세틸-2-티오우레아 (64㎎, 0.542mmol)로 처리한다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3포화 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증발시켜 조 물질(35n) 182㎎(>100%)를 수득한다.
디펩타이드(35n)(145㎎, 0.223mmol)을 디옥산중 HCl 4M 용액 3㎖로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 펌프상에서 건조시킨다.
CH3CN 5㎖ 중의 상기 아민(35o)의 염을 DIEA 195㎕(1.12mmol)로 처리한다. 상기 용액을 CH3CN 3㎖ 중의 Boc-t-부틸글리신 (103㎎, 0.446mmol) 및 HATU(186㎎, 0.489mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. CH3CN을 진공하에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 잔사를 NaHCO3포화 용액으로 1회, 염수로 1회 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매 제거 후, 조 트리펩타이드(35p) 274㎎을 수득한다(>100%).
디옥산중 4M HCl 용액 4㎖중에서, 상기 트리펩타이드(35p)(56㎎, 0.0733mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 펌프상에서 건조시킨다.
상기 수득한 아민염을 CH2Cl24㎖에 용해시키고 DIEA 0.13㎖(0.746mmol), 트리포스겐 26㎎(0.0876mmol)로 처리한다. 3시간 동안 배양시킨 후, 1,2,2-트리메티릎로필아민(20㎎, 0.146mmol)을 가한다[참조: Moss N.,gauthier J., Ferland J. M., Feb. 1995, SynLett. (2), 142-144에 기재된 바와 같이 합성]. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. CH2Cl2을 진공하에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트로 희석시킨, 잔사를 NaHCO3포화 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 목적하는 우레아 35q 60㎎(대략 100%)을 수득한다.
THF:H2O(2.5㎖, 1㎖)의 혼합물중 메틸 에스테르(35q) (57㎎, 0.0721mmol)의 용액을 고체 LiOH, H2O(25㎎, 0.595mmol)로 처리하고 MeOH 1㎖를 가하여 상기 용액을 청정화시킨다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, HCl 1M 용액을 가하여 상기 반응을 중화시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 예비 크로마토그래피로 정제한다. MeOH 2.5㎖에 용해시킨 화합물을 평형시킨 와트만 파티실 10-ODS-3 (2.2x50㎝) C18역상 컬럼에 주입한다. 정제 프로그램: 20㎖/㎚에서 선형 구배, λ220㎚, 60분간 10%에서 60% 까지 주입. A: 0.06% TFA/CH3CN; B: 0.06%; TFA/H2O. 분획을 분석 HPLC로 분석한다. 수거한 생성물을 동결 건조시켜 오염된 백색 고체로서 화합물(333) 15㎎을 수득한다(27% 수율).
1H NMR : (DMSO-d6) δ 8.88 (s, 0.2H), 8.84 (d, J=4.5Hz, 0.2H), 8.68 (d, J=8.5Hz, 0H), 8.56 (s, 0.8H), 8.40-8.13 (m, 1.5H), 7.96 (d, J=9.0Hz, 0.2H), 7.72-7.44 (m, 2.4H), 7.35-7.09 (m, 1.2H), 6.98 (d, J=9Hz, 0.2H), 6.15 (d,J=9Hz, 0.2H), 6.06 (d, J=9Hz, 0.8H), 5.93 (d, J=9.5Hz, 0.24H), 5.86 (d, J=9Hz, 0.8H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.69-5.44 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.24 (d, J=9.0Hz, 0.2H), 4.20 (d, J=9.0Hz, 0.8H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 2.4H), 2.21 (s, 0.6H), 2.02 (q, J=9Hz, 1H), 1.56-1.38 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (d, J=6Hz, 3H), 0.72 (s, 9H).
MS(FAB) 778.3(m+H)+, 776.3 (M-H)-.
실시예 36
재조합 HCV NS3 프로테아제 타입 1b의 클로닝, 발현 및 정제
외부적 협력을 통하여 HCV-감염된 환자로부터의 혈청을 수득한다(Bernard Wilems MD, Hopital St-Luc, Montreal, Canada and Dr. Donald Murphy, Laboratoire de Sante Publique du Quebec, Ste-Anne de Bellevue, Canada). HCV 게놈의 조작된 전장 cDNA 주형을 혈청 RNA의 역전사-PCR (RT-PCR)에 의해 다른 유전자형 1b 균주간의 동족성을 기준으로하여 선택된 특이적 프라이머를 사용하여 수득한 DNA 단편으로부터 작제한다. 전체 게놈 서열의 측정으로부터, 유전자형 1b를 문헌의 분류에 따라서 HCV 단리물로 책정한다[참조: Simmonds et al., J. Clin. Microbiol., (1993), 31, p. 1493-1503]. 비-구조 영역의 아미노산 서열, NS2-NS4B는 HCV 유전자형 1b (BK, JK 및 483 단리물)와 93% 이상 동일하고 HCV 유전자형 1A(HCV-1 단리물)와는 88% 동일한 것으로 밝혀졌다. 폴리단백질 전구체(NS3/NS4A/NS4B/NS5A/NS5B)를 암호화하는 DNA 단편을 PCR로 생성시키고 진핵세포 발현 벡터중에 도입시킨다. 임시적 형질감염후, HCV NS3 프로테아제에 의해 매개된 폴리단백질 프로세싱은 웨스턴 블롯 분석법을 사용하여 성숙 NS3 단백질의 존재에 의해 증명된다. 성숙 NS3 단백질은 돌연변이 S1165A를 함유하는 폴리단백질 전구체의 발현으로는 관측되지 않으며, 돌연변이 S1165A는 HCV NS3 전구체의 작용성을 확실하게하는 NS3 프로테아제를 불활성화시킨다.
재조합 HCV NS3 프로테아제를 암호화하는 DNA 단편(아미노산 1027 내지 1206)을 pET11d 세균성 발현 벡터중으로 클로닝시킨다. 이. 콜리 BL21(DE3)pLysS중에서의 NS3 프로테아제 발현은 1mM IPTG와 함께 3시간 동안 22℃에서 배양시킴으로써 유발된다. 전형적인 발효(18ℓ)로 대략 100g의 습한 세포 페이스트를 수득한다. 세포를 25mM 인산나트륨, pH 7.5, 10% 글리세롤 (v/v), 1mM EDTA, 0.01% NP-40으로 이루어진 용해 완충액(3.0㎖/g)중에 재현탁시키고 -80℃에 보관한다. 세포를 해동시켜 균질화시킨 다음 5mM DTT를 가한다. 염화마그네슘과 DN아제를 상기 균질물에 각각 최종 농도 20mM 및 20㎍/㎖로 가한다. 25분간 4℃에서 배양후, 균질물을 초음파 처리하고, 1500xg에서 40℃에서 30분 동안 원심분리한다. 상등액의 pH를 1M 인산나트륨 용액을 사용하여 6.5로 조정한다.
추가의 겔 투과 크로마토그래피 단계를 WO 제95/22985호 (본 명세서에서 참고로 인용됨)에 설명된 2단계 정제 공정에 첨가한다. 간략하면, 세균 추출액으로부터의 상등액을 완충액 A(50mM 인산나트륨, pH 6.5, 10% 글리세롤, 1mM EDTA, 5mM DTT, 0.01% NP-40)중에서 2㎖/분의 유속으로 미리 평준화시킨 SP 하이트랩(HiTrap) 컬럼[파마시아(Pharmacia)]상에 부하한다. 상기 컬럼을 0.15 M NaCl을 함유하는 완충액 A로 세척하고 10 컬럼 용적의 선형 0.15 내지 0.3M NaCl 구배를 인가하여 프로테아제를 용출시킨다. NS3 프로테아제 함유 분획을 채우고 0.1M의 최종 NaCl 농축물로 희석시킨다. 완충액 B (25 mM 인산나트륨, pH 7.5, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 0.01% NP-40)중에서 평준화시킨 하이트랩 헤파린(Heparin) 컬럼(파마시아)상에서 상기 효소를 추가로 정제한다. 상기 샘플을 3㎖/분의 유속으로 부하한다. 상기 컬럼을 0.15M NaCl를 함유하는 완충액 B를 사용하여 1.5㎖/분의 유속으로 세척한다. 0.3 또는 1M NaCl을 함유하는 완충액 B의 존재하에서 2단계 세척을 수행한다. 상기 프로테아제를 0.3M NaCl 세액중에서 회수하여, 완충액 B를 사용하여 3배로 희석하고, 하이트랩 헤라핀 컬럼상에 다시 인가하여 0.4M NaCl을 함유하는 완충액 B로 용출시킨다. 최종적으로, NS3 프로테아제-함유 분획물을 0.3M NaCl을 함유하는 완충액 B중에서 평준화시킨 수퍼덱스 75 하이로드 16/60 컬럼(파마시아)에 인가한다. 상기 푸울한 분획물로부터 수득한 HCV NS3 프로테아제의 순도는 SDS-PAGE에 이어서 농도계 분석으로 95% 이상인 것으로 판정되었다.
효소는 -80℃에서 저장하고, 얼음에서 녹인 다음, 사용 직전에 희석시킨다.
실시예 37
재조합 HCV NS3 프로테아제/NS4A 보조인자 펩타이드 방사선 분석
실시예 36에 설명된 프로토콜에 따라서 상기 효소를 클로닝하여, 발현시키고 제조한다. 상기 효소를 -80℃에 보관하고, 빙상에서 해동시켜, NS4A 보조인자 펩타이드를 함유하는 검정용 완충액중에서 사용 직전에 희석시킨다.
NS3 프로테아제/NS4A 보조인자 펩타이드 방사선 검정법용으로 사용되는 기질, DDIVPC-SMSYTW는 상기 효소에 의해 시스테인과 세린 잔기 사이에서 분해된다. 서열 DDIVPC-SMSYTW는 P2중의 시스테인 잔기가 프롤린으로 치환된 NS5A/NS5B 천연 분해 부위에 대응한다. 상기 펩타이드 기질 DDIVPC-SMSYTW 및 트레이서 비오틴-DDIVPC-SMS[125I-Y]TW를 상기 재조합 NS3 프로테아제 및 NS4A 펩타이드 보조인자 KKGSVVIVGRIILSGRK(효소:보조인자의 몰비 1:100)과 함께 억제제의 부재 또는 존재하에서 배앙시킨다. 생성물로부터 기질의 분리는 아비딘-피복시킨 아가로스 비드를 상기 검정용 혼합물에 가한 다음 여과하여 수행한다. 여액중에서 발견된 SMS[125I-Y]TW 생성물로 기질 전환%와 억제%를 계산할 수 있다.
A. 시약
트리스 및 트리스-HCl(울트라퓨시(UltraPure)]은 깁코(gibco)-BRL로부터 입수한다. 글리세롤 (울트라푸어), MES 및 BSA는 시그마로부터 구입한다. TCEP는 피어스((Pierce)로부터, DMSO는 알드리흐로부터, NaOH는, 아나케미아(Anachemia)로부터 구입한다.
검정용 완충액: 50mM 트리스 HCl, pH 7.5, 30%(w/v) 글리세롤, 1㎎/㎖ BSA,1 mM TCEP (수중의 1M 스톡 용액으로부터 사용 직전에 첨가된 TCEP) TCEP.
기질: DDIVPCSMSYTW, 25μM 최종 농도 (산화를 피하기위하여 -20℃에서 보관된 DMSO중 2 mM 스톡 용액으로부터).
트레이서: 환원된 모노 요오드화 기질 비오틴 DDIVPC SMS[125IY]TW (약 1nM 최종 농도).
HCV NS3 프로테아제 타입 1b, 25 nM 최종 농도 (50 mM 인산나트륨, pH 7.5, 10% 글리세롤, 300 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.01% NP-40중 스톡 용액으로부터).
NS4A 보조인자 펩타이드: KKGSVVIVGRIILSGRK, 2.5μM 최종 농도 (-20℃에서 보관된 DMSO중 2 mM 스톡 용액으로부터).
B. 프로토콜
상기 검정은 코스타(Costar)로부터의 96개-웰 폴리스티렌 플레이트중에서 수행한다. 각 웰은 다음을 함유한다:
검정 완충액중 기질/트레이서 20㎕;
20% DMSO/검정용 완충액중 ±억제제 10㎕;
NS3 프로테아제 1b/NS4 보조인자 펩타이드(몰비 1:100) 10㎕.
블랭크 (억제제 및 효소가 없음) 및 대조물(억제제가 없음)을 또한 동일한 검정용 플레이트상에 제조한다.
효소 반응은 효소/NS4A 펩타이드 용액을 첨가함으로써 개시되며 검정용 혼합물을 온화한 교반하에 23℃에서 40분간 배양시킨다. 0.5N NaOH 10㎕를 가하고 pH5.8인 1 M MES 10㎕를, 가하여 효소 반응을 중단시킨다.
아비딘-피복된 아가로스 비드(피어스로부터 구입) 20㎕를 밀리포어 MADP N65 여과판에 가한다. 상기 중단된 검정 혼합물을 상기 여과판으로 옮기고, 온화한 교반하에 23℃에서 60분간 배양시킨다.
상기 판을 밀리포어 멀티스크린 베큠 매니폴드 필터레이션 장치를 사용하여 여과하고, 여액 40㎕를 웰당 섬광 유체 60㎕를 함유하는 불투명한 96개-웰 플레이트로 옮긴다.
여액을 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 장치상에서125I-액체 프로토콜을 사용하여 1분간 계수한다.
억제%는 다음식으로 계산한다:
Hill 모델에 맞춘 비-선형 곡선을 상기 억제-농도 데이타에 적용시키고, 50% 유효 농도 (IC50)는 SAS 소프트웨어[통계 소프트 웨어 시스템; 노스 캐롤리아주 캐리에 소재하는 에스에이에스 인스티튜트, 인코포레이티드 (SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)]를 사용하여 계산한다.
실시예 38
전장 NS3-NS4A 헤테로다이머 단백질 검정
NS2-NS5B-3' 비-암호화 영역을 RT-PCR에 의해 pCRR3 벡터 (인비트로겐)중으로 HCV 유전자형 1b 감염된 개체의 혈청으로부터 추출한 RNA(캐나다 퀘백주 몬트리올 에스티-루 병원 베르나르드 윌렘스(Bernard Willems)에 의해 제공됨을 사용하여 클로닝시킨다. 이어서 NS3-NS4A-DNA 영역을 PCR에 의해 pFastBac™HTa 바쿨로바이러스 발현 벡터 (깁코/BRL)중으로 서브클로닝시킨다. 상기 벡터 서열은 헥사히스티딘 택을 함유하는 28개-잔기 N-말단 서열을 암호화하는 영역을 포함한다. Bac-to-Bac™바쿨로바이러스 발현 시스템(Gibco/BRL)을 사용하여 재조합 바쿨로바이러스를 생산한다. 전장의 성숙 NS3 및 NS4A 헤테로다이머 단백질(His-NS3-NS4AFL)은 재조합 바쿨로바이러스로 27℃에서 0.1 내지 0.2의 감염 중복도로 106Sf21 세포/㎖를 감염시켜 발현시킨다. 상기 감염된 컬쳐를 48 내지 64시간 후 4℃에서 원심분리시켜 수확한다. 세포 펠릿을 50 mM NaPO4, pH 7.5, 40% 글리세롤 (w/v), 2 mM β-머캅토에탄올중에, 프로테아제 억제제의 칵테일 존재하에서 균질화시킨다. 이어서 His-NS3-NS4AFL을 상기 세포 용해물로부터 1.5% NP-40, 0.5% Triton X-100, 0.5M NaCl, 및 DN아제 처리로 추출한다. 한외원심분리시킨 후, 가용성 추출액을 4배 희석시켜 파마시아 Hi-트랩 Ni-킬레이팅 컬럼상에 결합시킨다. His-NS3-NS4AFL을 50 내지 400 mM 이미다졸 구배를 사용하여 >90% 순수한 형태로 (SDS-PAGE에 의해 판정한 바) 용출시킨다. His-NS3-NS4AFL를 50mM 인산나트륨, pH 7.5, 10%(w/v) 글리세롤, 0.5M NaCl, 0.25M 이미다졸, 0.1% NP-40중에 -80℃에서 보관한다. 사용 직전에 빙상에서 해동시켜 희석시킨다.
His-NS3-NS4AFL의 프로테아제 활성을 50 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 0.25M 나트륨시트레이트, 0.01%(w/v) n-도데실-β-D-말토사이드, 1 mM TCEP중에서 검정한다. 내부적으로 중단된 기질 안트라닐릴-DDIVPAbu[C(O)-O]-AMY(3-NO2)TW-OH 5㎕를 다양한 농도의 억제제의 존재하에서 1.5 nM의 His-NS3-NS4AFL과 함께 23℃에서 45분간 배앙시킨다. 최종 DMSO 농도는 5.25%를 초과하지 않는다. 1M MES, pH 5.8을 가하여 반응을 종결시킨다. N-말단 생성물의 형광을 96개-웰 플레이트 판독기가 장착되어 있는 퍼킨-엘머 LS-50B 형광계 (여기 파장: 325 ㎚; 방출 파장: 423 ㎚)상에서 모니터한다.
억제%는 다음식으로 계산한다:
수학식 1
100 - [(계수량inh- 계수량blank)/(계수량ctl- 계수량blank) x 100]
Hill 모델에 맞춘 비-선형 곡선을 상기 억제-농도 데이타에 적용시키고, 50% 유효 농도 (IC50)는 SAS 소프트웨어 (Statistical Software Syster; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)를 사용하여 계산한다.
실시예 39
NS3 프로테아제 세포-기본 검정
본 검정은 간암으로부터 유래되고, 2개의 DNA 작제물로 동시에-형질감염된 사람의 세포주, Huh-7 세포에 대해 수행한다:
- 다음 순서: NS3-NS4A-NS4B-NS5A-tTA로 tTA에 융합된 HCV 비-구조 단백질을 포함하는 폴리단백질을 발현시키는 것(NS3으로 명명);
- tTA의 조정하에서, 배출된 알칼리성 포스파타제인 리포터 단백질을 발현시키는 것(SEAP로 명명).
상기 폴리단백질은 성숙 단백질의 경우 NS3 프로테아제에 의해 분해되어 방출되어야 한다. 성숙 단백질의 방출시, 바이러스 단백질이 내질 망상체의 막에서 복합체를 형성하는 한편, tTA는 핵으로 이동하여 SEAP 유전자를 교차활성화시키는 것으로 생각된다. 따라서, NS3 단백분해 활성을 감소시키면 성숙 tTA 수준이 감소되고 SEAP 활성이 동시에 감소된다.
화합물의 다른 효과를 조절하기위하여, tTA 만을 발현시키는 작제물(tTA로 명명)을 SEAP 활성이 NS3 단백분해 활성과는 독립적이도록 SEAP 작제물로 동시에 형질감염시키는 평행 형질감염을 수행한다.
검정 프로토콜: CHO-SFMII + 10% FCS(태소 혈청)중에서 성장시킨 Huh-7 세포를 NS3과 SEAP 또는 tTA와 SEAP로, 푸진(FuGene) 프로토콜[베링거 만하임(Boehringer Mannheim)]을 사용하여 동시에 형질감염시킨다. 37℃에서 5시간 후, 세포를 세척하고 트립신화하여 농도 범위의 시험할 화합물을 함유하는 96개-웰 플레이트중에 플레이팅시킨다(80000개 세포/웰). 24시간의 배양 기간후, 분취량의 매질을 배수시켜 상기 분취량중 SEAP 활성을 포스겐-라이트(Phosgen-Light) 키트(트로픽스)로 측정한다.
화합물 농도에 대한 SEAP 활성의 억제%의 분석을 SAS 소프트웨어로 수행하여EC50를 수득한다.
화합물의 독성 (TC50)은 다음과 같은 MTT 검정법을 사용하여 평가한다:
웰 당 MTT 용액 20㎕(5㎎/㎖ 배지)를 가하여, 37℃에서 4시간 동안 배양시킨다;
배지를 제거하고 0.01N HCl + 10% 트리톤 X-100 50㎕를 가한다;
RT에서 1시간 이상 교반시킨 후, 각 웰의 OD를 595 ㎚ 파장에서 판독한다.
TC50는 EC50과 동일한 방식으로 계산한다.
실시예 40
특이성 검정
화합물의 특이성은 여러가지 세린 프로테아제에 대해 측정하다: 사람의 백혈구 엘라스타제, 돼지의 췌장 엘라스타제 및 소의 췌장 α-키모트립신 및 시스테인 프로테아제: 사람의 간 카텝신 B. 상기 모든 경우에 있어서, 각 효소에 대해 특이적인 비색계 p-니트로아닐린(pNA) 기질을 사용한 96개-웰 플레이트 포맷 프로토콜을 사용한다. 각각의 검정은 30℃에서의 효소-억제제 예비 배양 1시간, 이어서 기질 첨가 및 UV 써모맥스(ThermomaxR) 미세판 판독기상에서 측정한 바 대략 30% 전환률로 가수분해시키는 단계를 포함한다. 기질 농도는 KM에 필적할 정도로 낮게 유지시켜 기질 경쟁을 감소시킨다. 화합물 농도는 이들의 강도에 따라 300 내지 0.06μM로 변화된다.
각 검정에 대한 최종 조건은 다음과 같다:
· 50mM 트리스-HCl pH 8, 0.5M Na2SO4, 50mM NaCl, 0.1mM EDTA, 3% DMSO, 0.01% 트윈-20과;
· [100μM Succ-AAPF-pNA 및 250 pM α-키모트립신], [133μM Succ-AAA-pNA 및 8 nM 돼지의 엘라스타제], [133μM Succ-AAV-pNA 및 8nM 백혈구 엘라스타제]; 또는
· [100 mM NaHPO4pH 6, 0.1 mM EDTA, 3% DMSO, 1 mM TCEP, 0.01% 트윈-20, 30μM Z-FR-pNA 및 5nM 카텝신 B (스톡 효소는 사용 전에 20 mM TECP를 함유하는 완충액중에서 활성화시킨다)].
대표적인 예를 돼지 췌장 엘라스타제에 대해 하기에 요약하였다:
폴리스티렌 플랫-기저 96개-웰 플레이트중에 바이오멕(Biomek) 액체 핸들러[베크만(Beckman)]을 사용하여 가한다:
· 검정용 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 8, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA) 40㎕;
· 효소 용액(50 mM 트리스-HCl pH 8, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 0.02% 트윈-20, 40 nM 돼지 췌장 엘라스타제) 20㎕; 및
· 억제제 용액(50 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 0.02% Tween-20, 1.5 mM-0.3μM 억제제, 15% v/v DMSO) 20㎕.
30℃에서 60분간의 예비-배양후, 기질 용액(50 mM Tris-HCl, pH 8, 0.5 MNa2SO4, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 665μM Succ-AAA-pNA) 20㎕를 각 웰에 가하고 반응물을 30℃에서 추가로 60분간 배양시키고 이후 흡광도를 UV 써모맥스R플레이트 판독기상에서 판독한다. 웰의 열을 대조물(억제제 없음) 및 블랭크 (억제제 및 효소 없음)용으로 할당한다.
억제제 용액을 별개의 플레이트상에서 50 mM Tris-HCl pH 8, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 0.02% Tween-20, 15% DMSO를 사용하여 액체 핸들러에 의해 연속해서 2배 희석한다. 다른 모든 특이성 검정을 유사한 방식으로 수행한다.
억제%는 하기식을 사용하여 계산한다:
힐(Hill) 모델에 맞춘 비-선형 곡선을 상기 억제-농도 데이타에 적용시키고, 50% 유효 농도 (IC50)는 SAS 소프트웨어 (통계 소프트 웨어 시스템; 노스 캐롤리나주 캐리소재의 에스에이에스 인스티튜트, 인코포레이티드)를 사용하여 계산한다.
화합물 표
다음표에는 본 발명의 대표적인 화합물이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 실시예 37 및 38의 검정법 중 하나 또는 둘 다로 검정한 바 50μM 이하(A); 5μM 이하(B) 또는 0.5 μ 이하(C)인 것으로 활성인 것으로 밝혀졌다.
세포에서의 활성 및 특이성:
본 발명의 대표적인 화합물을 또한 실시예 39의 대체 세포-기본 검정법, 및 실시예 40의 수종의 검정법으로 시험한다. 예를 들면, 표 6으로부터의 화합물(601)은 실시예 37의 검정법에서 IC50이 50nM이고, 실시예 38의 검정법에서는 30nM인 것으로 밝혀졌다. 실시예 39의 검정법으로 측정한 바와 같은 EC50은 8.2μM이다. 실시예 40의 특이성 검정법에서는, 상기 동일한 화합물이 다음과 같은 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다: HLE > 75μM; PPE > 75μM; α-Chym. > 75μM; Cat.B > 75μM. 이들 결과는 상기 족의 화합물이 NS3 프로테아제에 대해 고도로 특이적이며 상기 족의 적어도 일원이 대체 세포-기본 검정법에서 활성임을 나타낸다.
다음과 같은 약어가 본 표내에서 사용된다:
MS: 질량 분광계 데이타; Ac: 아세틸; Bn: 벤질; Boc: t-부틸옥시카보닐; cHex: 사이클로헥실; Chg: 사이클로헥실글리신 (2-아미노-2-사이클로헥실-아세트산); iPr: 이소프로필; O-Bn: 벤질옥시; Ph: 페닐; t-Bu: t-부틸; Tbg: t-부틸글리신; 1- 또는 2-Np: 1- 또는 2-나프틸; 1- 또는 2-NpCH2O: 1- 또는 2-나프틸메톡시.

Claims (87)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 라세미체, 부분입체이성체 및 광학 이성체.
    화학식 I
    상기식에서,
    B는 H, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬; 모두가 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het; C1-6알콕시; C1-6알카노일; 하이드록시; 하이드록시알킬; 할로; 할로알킬; 니트로; 시아노; 시아노알킬; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노; 아미도; 또는 (저급 알킬)아미드이거나;
    B는 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체; 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실; 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드; 화학식 R4-N(R5)-C(S)-의 티오아미드; 또는 화학식 R4-SO2의 술포닐[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알콕시 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 아미도; 또는 (저급 알킬)아미드; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된, Het 또는 (저급 알킬)-Het이고; R5는 H 또는 C1-6알킬이며; 단, R4가 아미드 또는 티오아미드인 경우, R4는 (ii) 사이클로알콕시가 아니다]이고;
    Y는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 모두가 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬에 의해 임의로 치환된, C1-8알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 C4-10알킬사이클로알킬이며;
    R2는 CH2-R20, NH-R20, O-R20또는 S-R20[여기서, R20은 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 포화 또는 불포화 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10(알킬사이클로알킬)이거나, R20은 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-14아르알킬이거나, R20은 둘 다가 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이고, 여기서, R21은 각각 독립적으로 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; 술포닐; NO2; OH; SH; 할로; 할로알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미도; 카복실; 카복시(저급 알킬); C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이며, 당해 아릴, 아르알킬 또는 Het는 R22에 의해 임의로 치환되며; 여기서 R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 술포닐; (저급 알킬)술포닐; NO2; OH; SH; 할로; 할로알킬; 카복실; 아미드; (저급 알킬)아미드; 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 Het이다]이고;
    R1은 H이거나, 모두가 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, B가, 모두가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬이거나;
    B가, 모두가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 화학식 R4-SO2[여기서, R4는 C1-6알킬; 아미도; (저급 알킬)아미드; 또는 모두가 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B가 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬) 아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미도에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알밀)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이고;
    R5가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 화학식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; 또는 (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이다]인 화학식 I의 화합물.
  8. 제2항에 있어서, B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴인 화학식 I의 화합물.
  9. 제2항에 있어서, B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 할로, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het인 화학식 I의 화합물.
  10. 제4항에 있어서, B가 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실 또는 (C1-6알콕시)카보닐에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 모두가 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  11. 제5항에 있어서, B가 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 아미도, (저급 알킬)아미드 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬, C4-10알킬사이클로알킬, (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  12. 제6항에 있어서, B가 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드 또는 C1-6알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 Het이다]이고,
    R5가 H인 화학식 I의 화합물.
  13. 제7항에 있어서, B가 화학식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서, R4는 (i) C1-10알킬; 또는 (ii) C3-7사이클로알킬이다]인 화학식 I의 화합물.
  14. 제12항에 있어서, B가 화학식 R4-NH-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; 또는 (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬이다]인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, B가 t-부톡시카보닐 (Boc) 또는인 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Y가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Y가 H인 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R3이 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아세트아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3이 t-부틸글리신(Tbg), Ile, Val, Chg,또는의 측쇄인 화학식 I의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이 Tbg, Chg 또는 Val의 측쇄인 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R2가 S-R20또는 O-R20[여기서, R20은 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 -CH2-Het이며, R21은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미도; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실; 또는 R22에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het이고, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 아미노; 모노- 또는 디-(저급 알킬)아미노; (저급 알킬)아미드; 술포닐알킬;NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실 또는 Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R21이 C1-6알킬; C1-6알콕시; 아미노; 디(저급 알킬)아미노; (저급 알킬)아미드: R22에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 Het[여기서, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; 아미노; 모노- 또는 디(저급 알킬)아미노; 아미도; (저급 알킬)아미드; 할로; 트리플루오로메틸 또는 Het이다]인 화학식 I의 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R22가 C1-6알킬; C1-6알콕시; 할로; 저급 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 아미도; (저급 알킬)아미드; 또는 Het인 화학식 I의 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R22가 메틸; 에틸; 이소프로필; t-부틸; 메톡시; 클로로; 저급 알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; 아미도; (저급 알킬)아미드; 또는 (저급 알킬)2-티아졸인 화학식 I의 화합물.
  25. 제21항에 있어서, R2가
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  26. 제21항에 있어서, R2가 1-나프틸메톡시; 2-나프틸메톡시; 벤질옥시, 1-나프틸옥시; 2-나프틸옥시; 또는 치환되지 않거나 제21항에 정의된 바와 같은 R21에 의해 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시인 화학식 I의 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2가 1-나프틸메톡시; 또는 치환되지 않거나 제26항에 정의된 바와 같은 R21에 의해 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시인 화학식 I의 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2가
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  29. 제26항에 있어서, R2가[여기서, R21A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; 할로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; 또는 R22에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, 또는 Het이고, R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 또는 Het이며; R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 카복실이다]인 화학식 I의 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R21A가 제29항에 정의된 바와 같은 R22에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴 또는 Het인 화학식 I의 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R21A가
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  32. 제29항에 있어서, R2가[여기서, R22A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; 또는 할로이고; R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다]인 화학식 I의 화합물.
  33. 제29항에 있어서, R2가[여기서, R22B는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드이고; R22B는C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다]인 화학식 I의 화합물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, R21B가 C1-6알콕시, 또는 디(저급 알킬)아미노인 화학식 I의 화합물.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, R21B가 메톡시인 화학식 I의 화합물.
  36. 제1항에 있어서, P1이, 둘 다가 R1에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 환이며, 여기서 R1이 H이거나, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C2-4알케닐인 화학식 I의 화합물.
  37. 제36항에 있어서, P1이 사이클로프로필이고 R1이 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 1 또는 2-브로모에틸 또는 1- 또는 2-브로모비닐인 화학식 I의 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R1이 비닐인 화학식 I의 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 2번 탄소에서의 R1이 라디칼
    로 표시되는, 1번 위치에서의 카보닐에 대해 syn 배향되어 있는 화학식 I의 화합물.
  40. 제37항에 있어서, 2번 위치에서의 R1이 라디칼
    로 표시되는, 1번 위치에서의 카보닐에 대해 anti 배향되어 있는 화학식 I의 화합물.
  41. 제37항에 있어서, 1번 탄소가 R 배위를 갖는 화학식 I의 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R1치환체와 카보닐이 절대 배위로 syn 배향인, 화학식 I의 화합물의 광학 이성체.
  43. 제42항에 있어서, R1이 에틸이며, 이에 따라 1번 및 2번 위치의 비대칭 탄소원자가 R,R 배위를 갖는 화학식 I의 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R1이 비닐이며, 이에 따라 1번 및 2번 위치의 비대칭 탄소원자가 R,S 배위를 갖는 화학식 I의 화합물.
  45. 제1항에 있어서,
    B가, 모두가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이거나,
    B가 R4-SO2(여기서, R4는 바람직하게는 아미도; (저급 알킬)아미드; C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴, C7-14아르알킬 또는 Het이다)이거나, 또는
    B가 화학식 R4-C(O)-의 아실 유도체[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나,
    B가 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미도에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나,
    B가 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) 둘 다가 C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미도 또는 (저급 알킬)아미드에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이고; R5는 바람직하게는 H 또는 메틸이다]이거나,
    B가 화학식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; 또는 (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이다]이고;
    Y가 H 또는 메틸이며;
    R3이 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6티오알킬, 아세트아미도, C6또는 C10아릴, 또는 C7-16아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고;
    R2가 S-R20또는 O-R20[여기서, R20은 바람직하게는 R21에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 CH2-Het이고, 여기서 R21은 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; C1-6알킬, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬, Het 또는 (저급 알킬)-Het에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 아미도; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실; C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het이며, 상기 아릴, 아르알킬 또는 Het는 R22에 의해 임의로 치환되며, R22는 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; C1-6알콕시; 아미노; 모노- 또는 디-(저급 알킬)아미노; (저급 알킬)아미드; 술포닐알킬; NO2; OH; 할로; 트리플루오로메틸; 카복실 또는 Het이다]이거나;
    R2가로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2가 1-나프틸메톡시; 2-나프틸메톡시; 벤질옥시, 1-나프틸옥시; 2-나프틸옥시; 또는 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같은 R21로 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시이며;
    P1 세그멘트가 R1에 의해 임의로 치환된 사이클로부틸 또는 사이클로프로필 환이고, 여기서 R1이 H이거나, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬, C3-5사이클로알킬, 또는 C2-4알케닐이며, 2번 탄소에서의 R1이 라디칼
    로 표시되는, 1번 탄소에서의 카보닐에 대해 syn 배향되어 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  46. 제45항에 있어서,
    B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 시아노알킬, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴이거나; B가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, 하이드록시, 할로, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het이거나;
    B가 R4-SO2[여기서, R4는 (i) 카복실, 하이드록시 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬 (ii) 둘 다가 하이드록시, 카복실, (C1-6알콕시)카보닐에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) 모두가 C1-6알킬 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 Het이다]이거나;
    B가 화학식 R4-O-C(O)-의 카복실[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 또는 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; 또는 (iv) C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미도, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 Het 또는 (저급 알킬)-Het이다]이거나;
    B가 화학식 R4-N(R5)-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; 또는 (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬이고; R5는 H 또는 메틸; (iii) C1-3알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노; (iv) 모두가 C1-6알킬, 하이드록시, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬; 또는 (v) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 Het이다]이거나;
    B가 화학식 R4-NH-C(S)-의 티오아미드[여기서, R4는 (i) C1-10알킬; 또는 (ii) C3-7사이클로알킬이다]이거나;
    Y가 H이며;
    R3이 t-부틸글리신(Tbg), Ile, Val, Chg,또는의 측쇄이고;
    R2가 1-나프틸메톡시; 또는 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같은 R21에 의해 일치환 또는 이치환된 퀴놀린옥시이거나,
    R2가[여기서, R21A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; C6또는 C10아릴 또는 Het; 저급 티오알킬; 할로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; 또는 R22에 의해 임의로 치환된, C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het이고, 여기서 R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 또는 Het이다]이며;
    P1이, 1번 탄소가 R 배위인 사이클로프로필 환이고, R1이 에틸, 비닐, 사이클로프로필, 1- 또는 2-브로모에틸 또는 1- 또는 2-브로모비닐인 화학식 I의 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    B가 화학식 R4-NH-C(O)-의 아미드[여기서, R4는 (i) 카복실, C1-6알카노일, 하이드록시, C1-6알콕시 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-10알킬; (ii) 모두가 카복실, (C1-6알콕시)카보닐, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C4-10알킬사이클로알킬; (iv) C1-6알킬, 하이드록시, 아미노 또는 아미도에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴 또는 C7-16아르알킬이다]이고;
    R3이 Tbg, Chg 또는 Val의 측쇄이며;
    R2가또는[여기서, R22A는 C1-6알킬(예: 메틸); C1-6알콕시(예: 메톡시); 또는 할로(예: 클로로)이고; R22B는 C1-6알킬, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노, 아미도, 또는 (저급 알킬)아미드이며; R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 카복실이다]이고;
    P1이인 화학식 I의 화합물.
  48. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B, R3및 R2는 다음에 정의한 바와 같다:
  49. 제48항에 있어서, 화합물 번호 111인 화합물.
  50. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B, R3, R2및 R1은 다음에 정의한 바와 같다:
  51. 제49항에 있어서, 화합물 번호 203인 화합물.
  52. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B, R3, R2및 R1은 다음에 정의한 바와 같다:
  53. 제52항에 있어서, 화합물 번호 307, 314, 317, 319, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 331, 332, 333 및 334로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B, R3, R2및 R1은 다음에 정의한 바와 같다:
  55. 제54항에 있어서, 화합물 번호 403, 405, 및 406으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    R3은 다음에 정의한 바와 같다:

  57. 제56항에 있어서, 화합물 번호 501, 509 및 510으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  58. 제46항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    R3, R21A및 R21B는 다음에 정의한 바와 같다:
  59. 제58항에 있어서, 화합물 번호 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 610, 611, 612, 615, 616, 617, 620, 621, 622, 625, 626, 627, 628, 629 및 630으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  60. 제46항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    R3및 R21A는 다음에 정의한 바와 같다:

  61. 제60항에 있어서, 화합물 번호 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 및 711 내지 737로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  62. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B, R3및 R22는 다음에 정의한 바와 같다:
  63. 제62항에 있어서, 화합물 번호 801 내지 825, 827 내지 858, 및 860 내지 873으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  64. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.
    상기식에서,
    B는 다음에 정의한 바와 같다:

  65. 제45항에 있어서, 다음 화학식으로 표시되는 화합물.

    상기식에서,
    B, X, R3, z 및 R21B는 다음에 정의한 바와 같다:
  66. 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 포유동물에게 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 투여함으로써 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  68. 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제67항에 따르는 조성물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  69. C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 C형 간염 바이러스를 노출시킴으로써 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
  70. 포유동물에게 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 다른 HCV 치료제와 함께 투여함으로써 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 다른 HCV 치료제가 α-인터페론 또는 β-인터페론, 리바비린 및 아만타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 다른 HCV 치료제가 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제 또는 IRES로부터 선택되는, HCV 라이프 사이클중의 다른 표적물의 억제제를 포함하는 방법.
  73. APG-P3-P2 및 APG-P2로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드를 다음 화학식의 P1 중간체와 커플링시키는 단계를 포함하는, P1이 치환된 아미노사이클로프로필 카복실산 잔기인 화학식 I의 펩타이드 유사체의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 모두 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고,
    CPG는 카복실 보호기이며,
    APG는 아미노 보호기이고,
    P1 및 P2는 위에서 정의한 바와 같다.
  74. (적합하게 보호된) 아미노산, 펩타이드 또는 펩타이드 단편을 다음 화학식의 P1 중간체와 커플링시키는 단계를 포함하는, 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조방법.
    상기식에서,
    R1은 모두 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고,
    CPG는 카복실 보호기이다.
  75. (적합하게 보호된) 아미노산, 펩타이드 또는 펩타이드 단편을 다음 화학식의 중간체와 커플링시키는 단계를 포함하는, 1) 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 2) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조방법.
    상기식에서,
    CPG는 카복실 보호기이다.
  76. 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조를 위한, 다음 화학식의 P1 중간체의 용도.
    상기식에서
    R1은 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고,
    CPG는 카복실 보호기이다.
  77. 1) 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 2) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체의 제조를 위한, 다음 화학식의 중간체의 용도.
    상기식에서,
    CPG는 카복실 보호기이다.
  78. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 다음 화학식의 P1 중간체의 용도.
    상기식에서,
    R1은 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, 사이클로알킬 또는 C2-6알케닐이고,
    CPG는 카복실 보호기이다.
  79. 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 유사체 화합물:
  80. 제73항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 카복실 보호기(CPG)가 약한 염기 처리 또는 약한 환원적 수단에 의해서 분리될 수 있는, 알킬 에스테르, 아르알킬 에스테르 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제73항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노 보호기(APG)가 아실기, 방향족 카바메이트기, 지방족 카바메이트기, 사이클릭 알킬 카바메이트기, 알킬기, 트리알킬실릴, 및 티올 함유기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. (1R,2S)/(1S,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카복실산 메틸 에스테르의 혼합물을 에스테라제로 처리하여 대응하는 (1R,2S) 에난티오머를 수득하는 단계를 포함하는, 위에서 언급한 혼합물로부터 에난티오머를 분해시키는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 에스테라제가 알칼라제R(Alcalase)인 방법.
  84. 1) 세린 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 2) HCV NS3 프로테아제 억제제 펩타이드 유사체, 또는 3) 화학식 I의 펩타이드 유사체의 합성을 위한, 다음 화학식의 프롤린 유사체의 용도.
    상기식에서,
    R21A는 C1-6알킬; C1-6알콕시; 저급 티오알킬; 할로; C1-6알킬에 의해 임의로 일치환된 아미노; R22에 의해 임의로 치환된 C6또는 C10아릴, C7-16아르알킬 또는 Het이며, 여기서 R22는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미도, (저급 알킬)아미드, C1-6알킬에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 또는 Het이며;
    R21B는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, 디(저급 알킬)아미노, (저급 알킬)아미드, NO2, OH, 할로, 트리플루오로메틸 또는 카복실이다.
  85. 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물을 제조하기 위한, 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
  86. C형 간염 바이러스의 복제 억제용 조성물을 제조하깅 위한, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물, 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
  87. 포유동물의 C형 간염 바이러스 감염증 치료용 조성물을 제조하기 위한, 항-C형 간염 바이러스적으로 유효한 양의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 인터페론의 용도.
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