MX2012009926A - Un proceso para la preparacion de peptidos prolil sustituidos y peptidomimeticos similares. - Google Patents

Un proceso para la preparacion de peptidos prolil sustituidos y peptidomimeticos similares.

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Abstract

Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación estereoselectiva de un compuesto que tiene la fórmula general (I) o sus respectivos diastereómeros: que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (II) o sus diastereómeros: con un compuesto de la fórmula general III: R3-COOH y un compuesto de la fórmula general IV: R4-NC en la que R1 representa cada uno independientemente, o bien conjuntamente o un alquilo , alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, aromático o no aromático, de estructura mono-, di-o tricíclica o heterocíclica, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o no sustituido, aromático o no aromático, de estructura mono-, di- tricíclica, o heterocíclica, y R3 representa un , alquenilo , o alquinilo, alquilo sustituido o no sustituido, aromático o no aromático, de estructura mono-, di-tricíclica, o heterocíclica. (ver fórmulas).

Description

UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE PÉPTIDOS PROLIL SUSTITUIDOS Y PEPTIDOMIMÉTICOS SIMILARES CAMPO DE LA INVENCION La siguiente invención se relaciona con los péptidos prolil sustituidos y peptidomiméticos similares, métodos para su preparación y una variedad de usos incluso como inhibidores de blancos asociados a enfermedades así como componentes organocatalizadores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los péptidos prolil 3,4-sustituidos, puros a la vista y los compuestos peptidomiméticos relacionados son de considerable interés en organocatálisis y química médica, en concreto, ya que constituyen los principales elementos estructurales de los inhibidores de la proteasa NS3 del virus de hepatitis C, telaprevir y boceprevir, tal y como se describen por ejemplo en W02003/062265.
Las reacciones de los componentes múltiples (MCRs) ofrecen la habilidad de generar rápida y eficazmente conjuntos de componentes orgánicos de diversa estructura y funcionalidad. Aunque las MCRs son muy eficientes por naturaleza, el estéreocontrol en estas reacciones no es mayormente trivial.
La reacción Ugi es, sin duda, una de los MCR más comúnmente utilizadas. Es de considerable interés debido a su eficiencia sintética excepcional y se utiliza ampliamente en el campo de la química moderna combinatoria y medicinal. La reacción de Ugi implica una condensación de un bote de aldehido, una amina, un ácido carboxílico y un isocianuro para producir acilaminoamidas - a - quirales. En 1982, Nutt y Joullie reportarin una variación en la reacción de Ugi (denominado en esta memoria como reacción Joullie-Ugi , o JU 3CR-), que empleó pirrolinas 1-sustituido para producir péptidos-prolil sustituidos. Sin embargo, como en la mayoría de las MCR, el control de estereocentros recién formados resulta muy complejo, y por lo tanto la reacción sufre de (dia) estereoselectividad, deficiente y/o impredecible como se ilustra por ejemplo en W02006/061585. Este documento describe un Ju-3CR que emplea compuestos dihidroxiprolina para formar compuestos peptidomiméticos que comprenden estructuras de dihidroxiprolina. Los productos reportados es producen en forma limitada y diastereoselectividad, mayormente impredecible, mientras que requieren el uso de grupos protectores que son a menudos difíciles de eliminar tales como los grupos de bencilos.
En consecuencia, las conocidas reacciones de los multicomponentes para la preparación de péptidos que comprenden derivados de prolina y peptidomiméticos sufren de (dia) estereoselectividad deficiente y / o impredecible. Los esquemas de proceso alternativos son tediosos, requieren de numerosos pasos y por lo tanto sufren de bajos rendimientos.
No obstante la innovación sería deseable proporcionar una reacción Joullie-Ugi o JU 3CR enantioselectiva para la preparación de estructuras de péptidos prolil.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un proceso estereoselectivo para la preparación de un componente con la fórmula general la o Ib. que comprende la reacción de un componente que tiene la fórmula general II or sus diastereómeros: con un componente de la fórmula general III R3-COOH (HI) y un componente de la fórmula general IV R4"-NC (IV) mientras que R1 representa cada uno independientemente, o conjuntamente un alquilo inferior sustituido o no, alquenilo, alquinilo, estructura aromática o no aromática, o heterocíclico, y mientras que R2 representa cada uno independientemente un hidrógeno, o cada uno de forma independiente o conjuntamente un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, aromático o no aromático, mono-, di-o tricíclico, o una estructura heterocíclica, y R3 representa un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, aromático o no aromático, mono-, di-o tricíclico heterocíclico, alquiloxi, alcanoilo, amino, ureido o una estructura peptídica, y R4 representa un alquilo, alquenilo, o alquinilo, sustituido o no sustituido, un aromático o no aromático, mono-, di-o tricíclico, o alquilo heterocíclico, alquenilo, alquinilo, aromático o no aromático, mono-, di-o tricíclico, heterocíclico, alquiloxi, alcanoilo, amino ureido, o una estructura peptídica.
En el procedimiento en cuestión, se refiere a estereoselectividad enantioselectividad o diastereoselectividad, dependiendo de los sustratos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo saturado que comprende átomos de carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1 -10 átomos de carbono.
El término "alquiloxi" denota un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente, que está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "alquilo sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo tal y como se definió anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno está sustituido por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares. El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado, que contiene preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado, que contiene preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término comprende, preferentemente, alquilo (C1-C-10) El término "(C1-C10) alquilo" significa una cadena recta o un hidrocarburo cíclico en cadena que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilo de cadena recta (C C 0) incluyen (d. C2, C3> C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10 alil C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9 y C10 alilo, tales como metil, etil, n-propilo, n-butilo, -n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y-n-decilo.
Un alquilo ramificado significa que un grupo alquilo o más de cadena lineal - (Ci-Cs), tal como metil, etil-o-propilo, reemplaza a uno o ambos hidrógenos en un grupo-CH2-de un alquilo de cadena lineal.
Un hidrocarburo ramificado no cíclico no significa que uno o más grupos alquilo de cadena lineal (C1-C10), tales como metil, etil o propil-, reemplaza a uno o ambos hidrógenos en un grupo-CH2-de una cadena de hidrocarburo lineal no cíclico.
El término "(C1-C2) alquilo" significa un hidrocarburo cíclico en cadena recta que tiene de 1 a 2 átomos de carbono Los grupos "(C1-C2) alquilo en cadena recta representadores incluyen metil y etil El término "(C1-C3) alquilo" significa un hidrocarburo cíclico en cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos -(C1-C3) alquilos representadores de cadena recta incluyen metil y etil y n-propil. Los grupos-(Ci- C3) alquilo en cadena representadores incluyen iso propil.
El término "-(C1- C4) alquilo" significa una cadena recta o un hidrocarburo no cíclico en cadena que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos - (C1-C4) alquilo de cadena recta representadores incluyen metil y etil y n-propil y n-butil. Los (C1-C4) alquilos representadores incluyen iso propil, sec-butil, iso butil y tert butil. El término "(Ci-C6) alquilo" significa un hidrocarburo cíclico en cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos - (C1-C6) alquilo de cadena recta representadores incluyen metil y etil y n-propil y n-butil, n-pentil y n-hexil. Los alquilos (?-?-?ß) en cadena representadores incluyen iso-propil, -sec -butil, -iso-butil, -tert-butil, -iso-pentil, - neopentil, 1 -metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1 ,1-dimetilpropil, 1 ,2- dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentíl, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1- etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1 , 1 -dimetilbutil, 1 ,2-dimetilbutil, 1 ,3- dimetilbutil, 2.2- dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil.
Los grupos alquilos (C1-C10) representadores incluyen-iso-prop¡lo,-sec-butilo, ¡so-butilo y terc-butilo, iso-pentil, neopentil, 1- metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1 , 1 -dimetilpropil, 1 ,2-dimetilpropil, 1— metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1 ,1-dimetilbutil, 1 ,2-dimetilbutil, 1 ,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3.3- dimetilbutil, 1 -metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1 ,2-dimetilpentil, 1 ,3-dimetilpentil, 1 ,2-dimetilhexil, 1 ,3-dimetilhexil, 3,3-dimetilhexil, 1 ,2- dimetilheptil, 1 ,3-dimetilheptil, y 3,3-dimetilheptil.
El término "(C2-C10) alquenilo" significa una cadena recta o un hidrocarburo cíclico en cadena que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono Un alquenilo ramificado significa que un grupo alquilo o más de cadena lineal - (C-i-Ce), tal como metil, etil-o-propilo, reemplaza a uno o ambos hidrógenos en un grupo-CH2-o CH de un alquilo de cadena lineal.
Los grupos de alquenilos representantes de cadena lineal y ramificada (C2-C10) incluyen grupos alquenilo-vinilo, alilo, 1-butenilo,-2-butenilo,-iso-butilenilo,-1-pentenilo,-2-pentenilo, -3-1 -metil - butenilo, 2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo ,-1-octenil, -2-octenilo, -3-octenilo, nonenilo-1 -, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo, y similares.
El término "(?-?-?ß) alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico en cadena recta o ramificado que tiene uno o más grupos éter y de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi representantes de cadena lineal y ramificada (CrC6) incluyen metoxi, etoxi, metoximetil, 2 metoxietil, 5 metoxipentil, 3 etoxibutil y semejantes.
El término grupos "C3-C12 cicloalquil" se refiere a un hidrocarburo monocíclico saturado con 3 a 12 átomos de carbono. Los grupos representadores del C3-C12cicloalquil son -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil, - ciclooctil, -ciclononil, -ciclodecil, y -ciclododecil.
El grupo "C4-C8 cicloalquil" se refiere a "anillos de cicloalquil de 4 a 8 miembros", lo que significa un hidrocarburo monocíclico saturado con 4 a 8 átomos de carbono. Los grupos representadores de -C4-Cs cicloalquil son -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, - cicloheptil y -ciclooctil.
Los grupos C3-C8 cicloalquil significan un hidrocarburo monocíclico saturado con 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos representadores de C3-C8 cicloalquil incluyen - ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil y -ciclooctil.
Los grupos C3-C7 cicloalkquil significan un hidrocarburo monocíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos representadores de C3-C7 cicloalquiyl incluyen - ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil y -cicloheptil.
El grupo "heterobicíclico de -(6- a 0-miembros)" o "bicicloheterociclo de -(6- a 10-miembros)" se refiere a un anillo bicíclico, heterocíclico de 6 a 10 miembros que es saturado, no saturado, no aromático o aromático. Un grupo heterobicíclico de -(6- a 10- miembros) contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del nitrógeno, que pueden ser cuaternizados; oxígeno y azufre, incluido óxido sulfúrico y sulfona. El grupo heterobicíclico -(de 6- a 10 miembros) se puede unir por medio de un átomo de nitrógeno o carbono. Los grupos representadores heterobicíclicos de -(6- a 10-miembros) incluyen -3-azabiciclo[3.1.0]hexano, -quinolinil, -isoquinolinil, -cromonil, - coumarinil, -indolil, -indolizinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, -indazolil, - purinil, -4H-quinolizinil, isoquinolil, -quinolil, -ftalazinil, -nafthiridinil, - carbazolil, -[béta]-carbolinil, -indolinil, -isoindolinil, -1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinil, -1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolinil, pirrolopirrolil, etc.
El término grupo "CH2(halo)" se refiere a un grupo de metilo donde uno de los hidrógenos del grupo de metilo ha sido reemplazado por un halógeno. Los grupos representadores - CH2(halo) incluyen -CH2F, -??20·?, -CH2Br y -CH2l.
El término "-CH(halo)2M se refiere a un grupo de metilo donde dos de los hidrógenos del grupo de metilo han sido reemplazados por un halógeno. Los grupos representadores de -CH(halo)2 incluyen -CHF2, -CHC12, -CHBr2, -CHBrCI, -CHCU y -CHI2.
El término "-C(halo)3" se refiere a un grupo de metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo de metilo ha sido reemplazado por un halógeno. Los grupos representadores de -C(halo)3 incluyen -CF3, -CC13, -CBr3 y -CI3.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
Oxo", "=0", y expresiones similares se usan en el presente para referirse a un átomo de oxigeno con doble unión al carbono u otro elemento.
Cuando un primer grupo es "sustituido por uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo son reemplazados por el número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es dos o más, cada segundo grupo puede ser igual o diferente.
El término "aril" como se usa en el presente es un sistema de anillos carbocíclicos, que contiene de 6 a 10 átomos de carbono formando uno o más anillos, y donde al menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenil, naftil o 5,6,7,8-tetrahidronapfhleno-l-il. El grupo aril preferido es el fenil.
El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad de otro enantiómero presente en la mezcla del producto. Así, por ejemplo, el exceso enantiomérico de 96% se refiere a una mezcla de producto con 98% de un enantiómero y 2% del otro enantiómero.
Los términos "exceso enantiomérico" y "exceso diastereomérico" se usan de manera intercambiable en el presente. Los compuestos con un único estereocentro se refieren como presentes en "exceso enantiomérico," aquellos con al menos dos estereocentros se prefieren como presentes en "exceso diastereomérico." En las representaciones gráficas de compuestos puros racémicos o enantioméricamente puros utilizados en el presente, se utilizan flechas continuas y discontinuas para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las líneas onduladas indican la desautorización de la implicación estereoquímica que la unión que representa podría generar; las gruesas continuas y discontinuas son descriptores geométricos que indican la configuración relativa que se muestra pero no implican una estereoquímica absoluta; las flechas sin relleno y las líneas punteadas o discontinuas denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta indeterminada.
El término "heterocícilo" abarca los grupos "heteroaril" y "heterocicloalquil". El término "heteroaril "según se usa en el presente es un sistema de anillos aromáticos, que contiene de 5 a 10 átomos de anillo que forman uno o más anillos, donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado del grupo formado por O, N y S, y donde al menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo oxazolil, piridil, tiofenil, quinolinil, pirrolil, furil, benzoimidazolil, imidazolil, etc. El grupo preferido es piridil.
El término "heterocicloalquil " denota un sistema de anillos totalmente saturados, donde uno o dos átomos de anillo son N, 0 o S, por ejemplo piperazinil, pirrolidinil, morfolinil o piperidinil.
El término "monoamina oxidasa" se refiere a un polipéptido que tiene una capacidad enzimática de oxidar un compuesto de la Fórmula estructural I, anterior con el producto correspondiente de la Fórmula estructural II, anterior. El polipéptido típicamente utiliza un cofactor oxidado, tal como, entre otros, flavíno adenino dinucleótido (FAD), flavino adenino mononucleótido (FMN), nicotinamida adenino dinucleótido (NAD) o nicotinamido adenina dinucleótido fosfato (NADP. En una aplicación en particular, el cofactor oxidado es FAD. Las monoamino oxidasas utilizadas con preferencia en el presente incluyen monoamino oxidasas que ocurren naturalmente (tipo salvaje) y polípéptidos desarrollados por ingeniería que no ocurren naturalmente generados por la manipulación humana.
El término "ocurre naturalmente" o "tipo salvaje" se refiere a un polipéptido que ocurre en la naturaleza. Por ejemplo, una secuencia de polipéptido o polinecleótido que ocurre naturalmente o de tipo salvaje es una secuencia presente en un organismo que se puede aislar de una fuente en la naturaleza y que no ha sido modificada intencionalmente por manipulación humana.
El término "péptido" denota polímeros de amino ácidos unidos por unión péptida.
El término "peptidomiméticos" denota estructuras que se asemejan a los polímeros de amino ácidos unidos por unión péptida, ya sea abarcando a-, (3- o amino ácidos similares que no ocurren naturalmente, o usando bloques de construcción estructu raímente diferentes.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como sal, transportador, excipiente farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto a quien se administra el compuesto en particular.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" comprende las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido hidroclorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenesulfónico, etc.
El término "N-óxido farmacéuticamente aceptable" se refiere a N-óxidos de átomos de nitrógeno terciario en una molécula, que pueden ser más potentes que su amino terciario correspondiente, o menos. Los N-óxidos pueden o no reducirse a sus aminos terciarios correspondientes después de la digestión. Cuando los N-óxidos se convierten a sus aminos terciarios correspondientes, la conversión puede producirse en meras cantidades de rastros o casi cuantitativa. Asimismo, una vez que se forman, los N-óxidos pueden ser más activos que sus aminos terciarios correspondientes, menos activos o incluso completamente inactivos.
El término "prodroga" se refiere a la forma precursora del compuesto metabolizado para formar el ingrediente activo.
El término "estereoselectivo" se refiere a la formación preferencial en una reacción química o enzimática de un estereoisómero sobre otro. La estereoselectividad puede ser parcial, donde la formación de un estereoisómero se ve favorecida sobre otro, o puede ser completa donde sólo se forma un estereoisómero. Cuando los estereoisómeros son enantiómeros, la estereoselectividad se refiere como enantioselectividad, la fracción és informada como porcentaje de un enantiomero en la suma de ambos. Comúnmente se informa alternativamente en el arte (típicamente como porcentaje) como el exceso enantiomérico (e.e.) calculado del mismo según la fórmula [enantiomero mayor - enantiomero menor]/[enantiómero mayor + enantiomero menor]. Donde los estereoisómeros son diastereoisómeros, la estereoselectividad se refiere como diastereoselectividad, la fracción (típicamente informada como porcentaje) de un diastereómero en una mezcla de dos diasterómeros, comúnmente informados alternativamente como exceso diastereomérico (d.e.). El exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico son tipos de exceso estereomérico. Este proceso permite una preparación estereoselectiva de los compuestos deseados en una forma simple y convergente, produciendo los enantiómeros - o diastereómeros deseados, según la información quiral fácilmente disponible derivada preferiblemente de compuestos de pirrolidina configurados como 3R, 4S- o 3S,4R.
El término "estereospecificidad" se refiere a la conversión preferencial en una reacción química o enzimática de un etereoisómero sobre otro. La estereospecificidad puede ser parcial, donde la conversión de un estereoisomero se ve favorecida sobre la otra, o puede ser completa donde sólo se convierte un estereoisomero.
El término "quimioselectividad" se refiere a la formación preferencial en una reacción química o enzimática de un producto sobre otro. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mitigar los síntomas de una enfermedad o prolongar la sobrevida del sujeto tratado.
Como se usan en el presente, los términos "estereoisómero", "forma estereoisomérica" y otros términos similares son términos generales para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes de espejo entre sí ("diastereómeros").
El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible en su imagen en espejo y en consecuencia es ópticamente activa cuando el enantiómero rota el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen en espejo rota el plano de luz polarizada en sentido opuesto.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o eliminación de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
"Sustancíalmente enantioméricamente puro" como se usa en el presente significa que el enantiómero indicado de un compuesto está presente en mayor medida o en mayor grado que otro enantiómero del mismo compuesto. En consecuencia, en aplicaciones en particular, un compuesto sustancialmente enantioméricamente puro está presente en 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% exceso enantiomérico por sobre otro enantiómero del mismo compuesto.
"Sustancialmente estereoméricamente puro" según se usa en el presente significa que el enantiómero o diastereómero indicado de un compuesto está presente en mayor medida o en mayor grado que otro enantiómero o diastereómero del mismo compuesto. Como se señala anteriormente con respecto a la "estereoselectividad", el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico son tipos de exceso estereomérico. En consecuencia, en aplicaciones particulares, un compuesto sustancialmente estereoméricamente puro está presente en 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%>, 96%>, 97%>, 98%>, o 99%> exceso estereomérico sobre otro enantiómero o diastereómero del mismo compuesto.
A diferencia de los procesos de arte anteriores para la preparación enantioselectiva de compuestos según la fórmula (I), el proceso de esta invención permite la síntesis de cualquier enantiómero según la fórmula (I) en excelente producción y exceso enantiomérico a concentraciones bajas, y en un número muy reducido de pasos.
Asimismo, el proceso inventivo de esta invención permite el uso muy efectivo de información de inicio quiral disponible. Hasta el momento, el proceso de esta invención es altamente eficiente ya que no produce 50% del enantiómero no deseado. Estas ventajas se combinan para que el proceso de esta invención sea muy económico y conveniente para el escalamiento industrial.
El proceso según la invención permite convenientemente la formulación enantioselectiva de productos, es decir, puede producir productos con un elevado exceso enantiomérico. Un proceso "enantioselectivo" según la invención en consecuencia resulta en la formación de un producto con un exceso enantiomérico y/o exceso diastereomérico del enantiómero o diastereómero respectivo deseado.
En una aplicación de ejemplo, el método produce el producto con un exceso enantiomérico de un producto de 80 % ee (de) a > 99.9 % ee (de), más preferiblemente de 90 % ee (de) a 99.9 % ee (de), y aún más preferiblemente de 95 % ee (de) a > 99.7 % ee (de), y aún más preferiblemente de 98 % ee (de) a > 99.5 % ee (de), y aún más preferiblemente de 99.0%> ee (de) a más de 99.3%> ee(de).
Para el análisis de la producción, exceso diastereomérico y/o enantiomérico, el producto puede ser analizado por NMR (ejemplo, H NMR, 13C NMR, etc.), HPLC, GLC, etc. En algunos casos, puede realizarse más de un análisis. Por ejemplo, un producto puede ser analizado por NMR, donde la presencia de diferentes enantiómeros puede ser indicada por picos de NMR característicos de un enantiómero en particular con la adición de un reactivo de cambio quiral. En algunas aplicaciones, el producto puede ser analizado usando cromatografía (por ej., HPLC o GLC), donde diferentes enantiómeros o diastereómeros pueden presentar diferentes tiempos de reacción.
Asimismo, se puede emplear evidencia cristalográfica donde un producto intermedio puede ser cristalizado en tal forma que admita un análisis apropiado. Una persona habilidosa en el arte podrá determinar el método apropiado, o la combinación de métodos, a utilizar según el producto a analizar.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el proceso según la invención, el uso de compuestos de 1-pirrolina ópticamente activos de la fórmula II y los diastómeros en una reacción con compuestos de la fórmula general (III) y (IV) resultaron en la formación de compuestos (I) con una (dia)stereoselectividad y producción elevada sin precedentes. Sin desear la unión con una teoría en particular, se cree que el conjunto estérico de los sustituyentes en la posición 3 y 4 de los compuestos de pirrolina según la fórmula Ha o b dirige la adición de nucleófilos a la ¡mina con una elevada diastereoselectividad.
El compuesto de 1 -pirrolina según la fórmula II puede prepararse convenientemente por la desimetrización de 3,4-sustituidas meso-pirrolidinas. Esto puede realizarse convenientemente en un proceso biocatalítico, tal como un proceso que incluya el tratamiento de las meso-pirrolidinas con una enzima capaz de catalizar la oxidación de la amina en una forma enantioselectiva para formar el compuesto II.
En caso de que R2 sea diferente al hidrógeno, los diastereómeros del compuesto II mencionados anteriormente incluyen los siguientes compuestos de la fórmula general lia y llb: que resultará predominantemente en la formación de los respectivos estereoisómeros del compuesto I según la fórmula general la y Ib: El lie y lid de (3R,7S)-diastereómeros, es decir, los diastereómeros con la configuración opuesta de los sustituyentes R2 también se pueden usar, produciendo los derivados equivalentes de prolínea con configuración (3R.7S) le y Id.
Las enzimas de monoamino oxidasa adecuadas para usar el proceso biocatalítico se han usado para resolver y desracemizar las aminas quirales racémicas a través de la oxidación estereospecífica de un enantiómero con la imina correspondiente usando oxígeno. Los derivados de la monoamino oxidasa dependiente de la flavina de Aspergillus niger (MAO N) 1995) Biochim. Biophys. Acta. 1243. (529 37) han sido informados como útiles, en combinación con agentes de reducción química específicos, para la desracemización de (d/1 ) a-metilbenzilamina para proporcionar (93% ee) (d/1 ) a- metilbenzilamina enantioméricamente pura (Alexeeva et al. (2002), Angew. Chem. Int. Ed. 41 : 3177-3180). Los derivados de la monoamino oxidasa dependiente de flavina de Aspergillus niger también se usaron para la desracemización de (7?/5)-2-fenipirrolidina para proporcionar (98% ee) (R)-2-fenipirrolidina enantioméricamente pura (Carr et al. (2005), ChemBioChem 6: 637 39; Gotor et al. "Enantioselective Enzymatic Desymmetrization in Organic Synthesis," Chem. Rev. (2005) 05:313.
Preferiblemente la desimetrización catalítica abarca tratar posteriormente o simultáneamente en el lugar la amina oxidizada obtenida con un agente de reducción química, más preferiblemente un agente de reducción no enantioselectivo, y aún más preferiblemente un agente de reducción seleccionado de borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, un complejo de amina-boran o un agente de hidrogenación de transferencia.
Más preferiblemente, la enzima es una monoamino oxidasa microbiana, preferiblemente una monoamino oxidasa N derivada de una especie que ocurre naturalmente, criada selectivamente o genéticamente modificada de Aspergillus, preferiblemente, niger.
Más preferiblemente, la desimmetrización biocatalítica se realiza usando la monoamino oxidasa N (MAO-N) de Aspergillus niger según el método indicado en W003080855, y en J. Turner et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 , 3177 -3180; y Turner et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4807-4810.
R1 según la invención puede ser el mismo grupo de forma independiente o conjunta, y preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de hidroxil, un grupo de nitro, un grupo de formil, un grupo de amino que puede ser protegido o sustituido, un alquil más bajo, cicloalquil, aril, alcoxi más bajo, cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, ureido o grupo monocícilo heterocíclico.
Los compuestos de imino adecuados según la fórmula II se indican en WO-A-2010/008828, más convenientemente en el párrafo [27] y [29] de esta publicación.) ) Más preferiblemente, ambos sustituyentes R1 forman conjuntamente una estructura de anillo opcionalmente sustituida con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Esta estructura de anillo formada conjuntamente por los sustituyentes R1 puede ser preferiblemente un (C1-C10) alquil mono, bi o tricícilo saturado o no saturado, (C2-Cio)alquenil, Ci-C6)alcoxi C3-C12 cicloalquil Chínalo), - CH(halo)2 o -C(halo)3, heterocícilo tal como la estructura de de heterocicloalquil. El anillo de línea I junto con la estructura de anillo formada por los sustituyentes R1 puede ser convenientemente un bi- o tri-cícilo de un orden anillado superior.
Las aplicaciones preferidas del proceso según la invención emplean compuestos según la fórmula II con la estructura según la fórmula general V, o el enantiómero opuesto: según la fórmula VI, o el enantiómero opuesto: según la fórmula VII, o el enantiómero opuesto: R2 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo (más bajo) de alquilo, preferiblemente abarcando de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo más bajo de alquilo sustituido por halógeno, un grupo de cicloalquilo, un grupo (más bajo) de alcoxi , un grupo (más bajo) de tioalquilo, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo de aralquiloxi o un grupo de alcanoil; un grupo de hidroxil que puede ser protegido o sustituido, un grupo de nitro, un grupo de formil, un grupo de amino que puede ser protegido o sustituido, un cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, ureido o mono-, di- o tricícilico grupo heterocíclico, que pueden ser opcionalmente sustituidos.
R3 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo más bajo de alquilo formado conl a 4 átomos de carbono, un grupo más bajo de alquilo sustituido por halógeno, un grupo de cicloalquilo, un grupo de arilo, un grupo más bajo de alcoxi, un grupo más bajo de tioalquilo, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo de aralquilox o un grupo de alcanoil; un grupo de hidroxil, un grupo de nitro, un grupo de formil, un grupo de amino que puede ser protegido o sustituido, un cicloalquiyloxi, aralquiloxi, alcanoil, grupo heterocíclico ureido o mono-, di- o tricíclico, que pueden ser opcionalmente sustituidos.
Más preferiblemente, R3 representa un compuesto según la fórmula general VIII: (VII I ), donde Ra y R independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo (más bajo) de grupo de alquilo preferiblemente formado por 1 a 4 átomos de carbono, un grupo (más bajo) por halógeno tal como un grupo de -Ch^halo), -CH(halo)2 o -C(halo)3l un grupo de cicloalquil, un grupo de aril, un grupo más bajo de alcoxi, un grupo más bajo de tioalquilo, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo de aralquiloxi o un grupo de alcanoil; un grupo dehidroxil, un grupo de nitro, un grupo de formil, un grupo de amino que puede ser protegido o sustituido, un cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, grupo ureido o mono-, di- o tricíclico heterocíclico, que pueden ser opcionalmente sustituidos.
Ra preferiblemente representa un grupo de alquilos ramificados, más preferiblemente un grupo de C3 o C4 alquilo, y más preferiblemente un grupo de butil terciario.
Rb preferiblemente representa un (C1-C10) alquil, (C2-C10)alquenil, -(Cj-C6)alcoxi, - (C3-C12)cicloalquil, -CH2(halo), -CH(halo)2 o -C(halo)3, heterocíclico tal como un grupo de heterocicloalquil, o más preferiblemente un grupo de <V-/e/7-butil amino o un grupo de ciclohexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido), en particular para la síntesis de ácido (5)-2-((5)-2-ciclohexil-2-(pirazina-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoico.
R4 preferiblemente representa un grupo más bajo de alquil formado por 1 a 4 átomos de carbono, un grupo más bajo sustituido por halógeno, un grupo de cicloalquil, un grupo de aril, un grupo más bajo de alcoxi, un grupo más bajo de tioalquil, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo de aralquiloxi o un grupo de alcanoil; un grupo de hidroxil, un grupo de nitro, un grupo de formil, un grupo de amino que puede estar protegido o sustituido, un cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanoil, grupo heterocíclico de ureido o mono-, di- o tricíclico, que pueden ser opcionalmente sustituidos.
En una aplicación preferida del proceso, el compuesto según la fórmula general IV preferiblemente tiene una estructura según la fórmula general IX donde Rd , Re y Rf independientemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquil sustituido o no sustituido, alquinil, alquinil, aromático o no aromático, mono-, di- o tricícilico y/o un grupo heterocíclico.
Tales compuestos pueden prepararse convenientemente a partir de compuestos precursores de la fórmula general X por deshidratación en condiciones adecuadas.
En consecuencia, este proceso asimismo abarca: Al) reacción de un compuesto de la fórmula general XI: con un compuesto de la fórmula XII: Re-COOH (XII), y un compuesto de la fórmula general XIII R -NC (XIII) en tales condiciones que se forme el compuesto X, donde Rd representa un átomo de hidrógeno, un alquil sustituido o no sustituido, alquenil, alquinil, aromático o no aromático, mono-, di-policíclico o alquilcicloalquil, o una estructura heterocíclica, Re representa un alquil sustituido o no sustituido, alquenil, alquinil, aromático o no aromático, mono-, di- o tricíclico, o estructura heterocíclica, y Rf representa un átomo de hidrógeno, un alquil sustituido o no sustituido, estructura de alquenil o alquinil.
Preferiblemente, el compuesto XIII así obtenido es posteriormente aislado de la mezcla de reacción.
Rd preferiblemente representa un hidrógeno, un alquil de cadena directa, un alquil de cadena ramificada, un cicloalquil, un alquileno-cicloalquil, un aril, alquileno-aril, SCh-alquil, SCh-aril, alquileno-S02-aril, -alquileno- S02-alquil, heterociclil o alquileno-heterociclil; alquil de cadena directa CH2CO -X-H, -CH2CO-X, alquil de cadena ramificada -CH2CO-X, - CH2CO- X-cicloalquil, -CH2CO-X-alqu¡leno-cicloalquil, -CH2CO-X-aril, -CH2CO-X- alquilene-aril, -CH2CO- X-heterociclil, -CH2CO- X-alquileno-heterociclil o - CH2CO-aril; donde X representa O o NH.
Re preferiblemente representa hidrógeno, un alquil de cadena directa, un alquil de cadena ramificada, un cicloalquil, un alquileno-cicloalquil, un aril, y/o alquileno-aril.
Rf preferiblemente representa hidrógeno, un alquil de cadena directa, un alquil de cadena ramificada, un cicloalquil, un alquileno-cicloalquil, un aril, y/o alquileno-aril.
En esta invención, los sustituyentes Rd a Rf según la fórmula general (I) se definen de la siguiente forma: En una aplicación preferencial de la invención, Rd representa un grupo de alquilos tales como etil, o un grupo de alquilcicloalquil, tal como etilciclopropil o etilciclobutil.
Re preferiblemente es un grupo de acetato, y Rf preferiblemente es un grupo de ciclopropil. El proceso según esta invención convenientemente abarca un paso de c) de someter el compuesto X a condiciones de deshidratacion para obtener un compuesto de isocianato según la fórmula general IX según se indica anteriormente.
Esto puede realizarse convenientemente por ejemplo para el tratamiento del compuesto de formamido (X) con fosgen, difosgen (trichorometilcloroformato) y/o trifosgen [bis(triclorometil) carbonato], en condiciones adecuadas conocidas por una persona calificada.
Preferiblemente, el aldehido según la fórmula XI se deriva de un opcionalmente sustancialmente enantioméricamente puro 2-sustituido 2-amino-l-etanol según la fórmula general XIV donde R1 representa Rd como se define anteriormente.
El compuesto de aldehido XI puede prepararse convenientemente a partir de un 2-amino-l-etanol sustituido según la fórmula general XIV por A) N-formilación, y B) por una oxidación selectiva del alcohol primario del alcohol N-formilado obtenido intermedio de un aldehido.
Esta oxidación es convenientemente realizada empleando la oxidación de Dess-Martin. De esta forma, el centro estereogénico y los varios sustituyentes Rd pueden ser introducidos de 2-aminoetanoles comercialmente o sintéticamente disponibles. La denominada oxidación de Dess-Martin emplea el Periodinano de Dess-Martin (DMP), un compuesto de iodo hipervalente para la oxidación selectiva y muy leve de alcoholes en aldehidos o cetonas, como se indica por ejemplo en Y. Yip, F. Víctor, J. Lámar, R. Johnson, Q. M. Wang, J. I. Glass, N. Yumibe, M. Wakulchik, J. Munroe, S.-H Chen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5007-501 1.
La oxidación preferiblemente puede realizarse en diclorometano o cloroformo a temperatura ambiente, y usualmente está completa dentro de 0.5 - 2 horas. Los productos se separan fácilmente del subproducto del compuesto de iodo después de un procesamiento básico.
Preferiblemente, la oxidación de Dess-Martin según la invención se realiza en presencia del compuesto IV, de tal forma que el aldehido II que se forma durante la oxidación de Dess-Martin reacciona inmediatamente en una reacción de Passerini con el ácido acético que se forma como subproducto de la oxidación de Dess-Martin como ácido carboxílico III e isocianida IV. Esto tiene el gran beneficio que la eficiencia atómica de la reacción se aumenta, ya que el Periodinano Dess-Martin (DMP) también proporciona un reactivo para la segunda etapa de la reacción, es decir, la reacción de tres componentes de Passerini. Asimismo, la combinación de dos pasos de la reacción en un contenedor es conveniente en términos de tiempo y recursos (menos solvente y mano de obra requeridos, un proceso y cromatografía menos, etc.).
En una aplicación preferida del proceso, el compuesto según la fórmula V es reaccionado con un compuesto según la fórmula general XV: y un compuesto según la fórmula general XVI Bajo condiciones que permiten la formación de un compuesto según la fórmula XVII: (XVII) Después de la reacción, el compuesto XVII pudo ser aislado convenientemente de la mezcla de la reacción.
El proceso asimismo comprende someter el compuesto según la fórmula XVII a una reacción de saponificación para eliminar el acetato del alcohol secundario en la estructura a-hidroxi-(3-amino ácido.
La saponificación se realiza preferiblemente al contactar el compuesto según la fórmula XVII con un carbonato de metal alcalino, preferiblemente K2C03 en un solvente adecuado, para obtener un producto de alcohol saponificado según la fórmula Xlla.
El compuesto intermedio liberado que forma el alcohol secundario se somete a oxidación selectiva del alcohol secundario para formar el compuesto XVIII, (XVIII).
Este compuesto, también conocido como Telaprevir, podría prepararse en mayores concentraciones y con una mayor eficiencia que los procesos mencionados anteriormente. Asimismo, la información quiral usada para la preparación se derivó de bloques de construcción simples disponibles, haciendo del proceso un enfoque altamente efectivo para tales propil dipéptidos y peptidomiméticos similares.
En otra aplicación preferida del proceso, un compuesto según la fórmula general VII definida anteriormente es reaccionado con un compuesto ácido según la fórmula general XVII: compuesto de isocianida según la fórmula general XX para obtener un compuesto según la fórmula general XXI que puede ser convenientemente saponificado a un alcohol secundario y posteriormente oxidado a una cetona, produciendo entonces, después de la extracción de condiciones inadecuadas del grupo R, un compuesto según la fórmula XXII: también conocido como Boceprevir.
El proceso según esta invención convenientemente permite producir selectivamente los dos diastereómeros según la fórmula general XXIIa: y según la fórmula general XXIIb, respectivamente, En consecuencia la invención también se relaciona con un proceso donde XXI la o XXI Ib se preparan selectivamente, y con los compuestos así obtenidos XXIIa o XXIIb.
Los solventes adecuados para la reacción son solventes orgánicos polares próticos y apróticos, incluido el metanol, etanol, 2-propanol y otro solvente de alcohol, tetrahidrofuran, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, y/o mezclas de estos solventes con agua o solventes orgánicos menos polares, como el diclorometano o el cloroformo.
La saponificación o extracción del grupo ester por medio de la hidrólisis puede realizarse por cualquier método adecuado conocido por una persona capacitada. Preferiblemente, es realizado contactando el producto de reacción obtenido según la fórmula I con un carbonato de metal alcalino, más preferiblemente K2C03 en un solvente adecuado, para obtener un producto de alcohol saponificado. El producto de alcohol saponificado puede oxidarse convenientemente de forma selectiva en la función del alcohol secundario, preferiblemente sin afectar las otras estructuras del compuesto, para producir un compuesto de cetona. La oxidación selectiva se realiza preferiblemente contactando el producto de alcohol saponificado con un oxidante adecuado en un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen diclorometano, THF, etil acetato, DMSO. Los oxidantes adecuados incluyen reactivos de iodo hipervalente tales como IBX, periodinano Dess-Martin, etc., o una combinación de TEMPO y Phl(OAc)2 o reactivos relacionados.
Los compuestos obtenidos por el proceso también pueden usarse convenientemente como organocatalizadores (asimétricos) para la adición de aldehidos enolizables a electrófilos tales como (entre otros) nitroalquenos, compuestos de a-3-carbonil no saturado (aldehidos, esteres, amidos), sulfones de vinilo, etc. La invención también se relaciona convenientemente con los compuestos XVII, XVIIa, XXIIa y XXIIb, como bloque de construcción estructural para los prolil dipéptidos.
Sección experimental Los siguientes experimentos no limitativos ilustran el proceso según la invención.
Información General Los materiales y solventes de inicio se adquirieron en ABCR y Sigma-Aldrich y se usaron sin tratamiento. El 3-Azabicilo[3,3,0]octano hidrocloruro se compró a AK Scientific. El (1 R, 2S,6R,7S)-4-metil-4-azatriciclo[5.2.1 .02'6]dec-8-eno se preparó según el procedimiento en la literatura.1 La cromatografía por columna se realizó con gel de silicio. El espectro de 1 H y 13C NMR se registró en un Bruker Avance 400 (400.13 MHz para ? y 100.61 MHz para 13C) o Bruker Avance 500 (500.23 MHz para ? y 125.78 MHz para 13C) en CDC13 y DMSO-d6. Los cambios químicos se informan en 5 valores (ppm) obtenidos del tetrametílsilano.
La espectrometría de masa de ionización por electrospray (ESI) se realizó usando un instrumento Bruker micrOTOF-Q en modo de ión positivo (potencial capilar de 4500 V). El espectro de GC-MS se registró en una Hewlett Packard HP 6890 equipada con una columna J & W Scientific; HP-IMS; 30 m x 0.32 mm x 0.25 mm (temperatura del inyector. 300 °C, temperatura del horno: 100 °C a 280 °C a 5 °C/min, mantener por 10 min. He 1.6 ml/min. y temperatura del detector 275 °C) y un detector selectivo de masa HP 5973. Los análisis GC-FID se realizaron en Agilent 6850 GC con un J & W Scientific; HP-1 ; 30 m x 0.32 mm x 0.25 mn (temperatura del inyector. 300 °C, temperatura del horno . 100 °C a 280 °C a 5 °C/min, mantener por 10 min. He 1 .6 ml/min. y temperatura del detector 275 °C) y una columna Varían Chirasíl-Dex CB; 25 m x 0.25 mm x 0.26 mm (temperatura del inyector 250 °C, temperatura del horno . 100 °C a 180 °C a 5 °C/min, mantener por 10 min. He 1.6 ml/min. y temperatura del detector 275 °C) equipada con un tomar de muestras Gerstel Multipurpose MPS2L. La HPLC de fase normal se realizó en sistemas Agilent. El sistema de HPLC de fase normal estaba equipado con un desgasificador G1322A, una bomba cuaternaria G13 1A, una unidad de toma automática de muestras G1329, un detector de matriz de diodos G1315B y un compartimiento de columna con temperatura controlada G1316A. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron limpios, y las longitudes de onda se informaron en cm"1. Las rotaciones ópticas se midieron con una lámpara de sodio y se informan de la siguiente forma: [a]o20 (c = g/100 mL, solvent).<}97{>[a]D20 (c = g/100 mL, solvente. El metil 3-isocianopropionatoa se sintetizó según se informa anteriormente.
Procedimiento general: Preparación de iminas ópticamente activas (3S/7P -4 y 6 A menos que se indique lo contrario, las aminas se sintetizaron según el procedimiento de la literatura con menores ajustes de 2.5 g de MAO-N D5 secado por congelamiento. La E.Coli se rehidrató por 30 min. en 20 mi de amortiguador KP04 (100 mM, pH = 8.0) a 37 °C. Posteriormente se preparó 1 mmol de amina ((3S,7R)-4 o 6) en 30 mi de amortiguador KP04 (100 mM, pH = 8.0). El pH de la solución se ajustó a 8.0 por el agregado de NaOH y luego se agregó a las células rehidratadas. Después de 16-17 h se detuvo la reacción (las conversiones fueron > 95 %) y se procesó Para el procesamiento la mezcla de la reacción se centrifugó a 4000 rpm y 4°C hasta que se clarificó el sobrenadante (40 - 60 min.). El pH del sobrenadante se ajustó a 10-1 1 agregando aq. NaOH y luego el sobrenadante se extrajo con butil metil éter o diclorometano (4 x 70 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron en el evaporador.
Procedimiento general 2: Preparación de productos de tipo Uqi ópticamente activos 5a-q & 7a-g A menos que se indique lo contrario, la ¡mina (0.70 mmol) se disolvió en 2 mi de CH2CI2 seguido por la adición de ácido carboxilico (0.93 mmol) y de isocaanida (0.93 mmol). La mezcla de la reacción se mezcló por 24 h a RT. CH2CI2 (8 mL) s agregó y la mezcla resultante se lavó con Na2CÜ3 (2x10 mL), se secó (MgS04), filtró y concentró: Nota: se observaron rotámeros en los datos de NMR Procedimiento general 3: Determinación del exceso enantiomérico (ee) y la relación diastereomérica (d.r.): Las iminas racémicas se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de la Iiteratura2 Los productos racémicos de tipo Ugi se prepararon según el procedimiento general 3. Los diastereómeros se separaron por GC-MS y GC-FID. Los enantiómeros se separaron por HPLC de fase normal y GC-FID.
EJEMPLO 1 Componente 5a: El procedimiento general 2 se siguió utilizando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ene ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), acido acético (55 mg, 52 | il, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (76 mg, 103 | al, 0.91 mmol), dando 5a como un sólido blanco, rendimiento del 73%>. 93:7 d.r. [HP- , t (mayor) = 14.852 min, t (menor) = 16.773 min]; 95% ee [CP Chirasil-DEX CB, t (menor) = 20.449 min, t (mayor) = 20.860 min]; [a } = -47.8° (c = 0.34, MeCN). ? NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 6.58 (bs, 1 H), 4.28 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J= 8.3, 10.6 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J= 4.5, 10.6 Hz, 1 H), 2.96-2.93 (m, 1 H), 2.91 -2.82 (m, 1 H), 2.01 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.71-1.42 (m, 2H), 1 .41-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) 8 170.5, 170.0, 66.8, 54.4, 51.0, 45.0, 42.7, 32.5, 32.3, 28.7, 25.7, 22.6; IR (neta): vmax (cm'1) = 3310 (m), 2961 (m), 1674 (s), 1618 (s), 1416 (s), 1223 (s), 698 (s); HRMS (ESI+) calculado para C19H26N202 ([M+H]+) 315.2073, se encontró 315.2077.
EJEMPLO 2 Compuesto 5b: Se siguió el procedimiento general 2 usando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ano ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), 3-ác¡do benzoico (1 1 1 mg, 0.91 mmol) y butil isocianida (76 mg, 103 µ?, 0.91 mmol) obteniendo 5b como sólido blanco, concentración 73%>. 93:7 d.r. [HP-1 , t (mayor) = 23.672 min, t (menor) = 25.601 min]; 95% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexane/2-propanol = 96/4, v = 1.0 mL'minl , X = 254 nm, t (menor) = 10.698 min, t (mayor) = 1 1 .620 min]; [a]2° = -53.7 0 (c = 0.34, MeCN).1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.49-7.38 (m, 5H), 6.66 (bs, 1 H), 4.54 (d, J= 2.8 Hz), 3.72 (dd, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J= 11.0, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.24-1.06 (m, 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) <5 170.3, 170.1, 136.3, 130.1, 128.4, 126.9, 67.1, 60.4, 55.9, 51.1, 44.2, 43.3, 33.0, 32.7, 28.7, .26.2; IR (ordenado): vmax(cm-1) = 3310 (m), 2961 (m), 1674 (s), 1618 (s), 1416 (s), 1223 (s), 698 (s); HRMS (ESI+) caled para C19H26N2O2 ([M+H]+) 315.2073, se encontró 315.2077.
Compuesto 5c: Se siguió el procedimiento general 2 usando 3- azab¡ciclo[3,3,0]oct-2- ano ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), ácido furoico (102 mg, 0.91 mmol) e isopropil isocianida (63 mg, 86 mal, 0.91 mmol) obteniendo 5c como sólido blanco, concentración 75%>. 92:8 d.r. [HP-1, t (mayor) = 21.290 min, t (menor) = 23.012 min] 94% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, v = 1.0 mL'minl.y. = 254 nm, t (menor) = 7.417 min, t (mayor) = 12.039 min]; [a]2° = - 33.30 (c = 0.30, MeCN).1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d= 7.80 (bs, 1H), 7.43 (bs, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.51 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.03(oct, J= 7.1 1H), 3.88 (dd, J= 10.4, 8.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 10.4, 3.8 Hz, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.43-1.33(m, 1H), 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 3H) 1.13 (d, J= 6.3 Hz, 3H); 13CNMR (100.6 MHz, CDCI3) 8170.1, 163.2, 144.3, 142.8, 121.8, 110.4, 66.8, 54.8, 44.4, 43.3, 41.3, 32.4, 32.2, 25.6, 22.5, 22.4; IR (ordenado). vmax(crrT1) = 3281 (w), 2949 (w), 1647 (m), 1609 (s), 547 (s), 1427 (s), 1159 (s), 737 (s), 598 (s); HRMS (ESI+) caled para C16H22N2O3 ([M+H]+) 291.1709, se encontró 291.1721.
EJEMPLO 4 Compuesto 5d: Se siguió el procedimiento general 2 usando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ene ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), ácido benzoico (111 mg, 0.91 mmol)e isopropil isocianida (63 mg, 86 |al, 0.91 mmol) obteniendo 5d como sólido blanco, concentración 78%. 92:8 d.r. [HP-1, t (mayor) = 23.809 min, t (menor) = 25.563 min]¡ 94% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexane/2-propanol = 96/4, v = 1.0 mL'minl, X = 254 nm, t (menor) = 16.613 min, t (mayor) = 21.363 min]; [[a]2o0 = -52.4°(c = 0.42, MeCN).1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d= 7.46-7.36 (m, 1H), 6.63 (bs, 1H), 4.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.73 (dd, J= 11.4,. 7.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 11.4, 7.8 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.23-3.17(m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) <5 170.4, 170.0, 136.2, 130.1, 128.4, 126.9, 126.6, 66.5, 55.9, 44.3, 43.3, 41.5, 32.9, 32.6, 26.1, 22.7, 22.6; IR (ordenado): vmax(cnT1) = 3300 (m), 2959 (m), 1615 (s), 1545 (s), 1416 (s), 1229 (m), 700 (m);HRMS (ESI+) caled para C18H24N202 ([M+H]+) 301.1916, se encontró 301.1914.
EJEMPLO 6 Compuesto 5e: El procedimiento general 2 se siguió utilizando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ene ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), acido acético (55 mg, 52 | il, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (107 mg, 111 | al, 0.91 mmol), dando 5e como un sólido blanco, rendimiento del 71%>. 92:8 d.r. [HP-1, t (mayor) = 25.098 min, t (menor) = 26.457 min]; 94% ee [Daicel Chiralpak OJ-H, hexane/2-propanol = 93/7, v = 1.0 mL'minl, X = 254 nm, t (menor) = 9.948 min, t (mayor) = 10.718 min]; [a] = -18.8°(c = 0.32, MeCN). 1H NMR (400.1 MHz, CDC ): d = 7.36-7.25 (m, 5H), 7.16 (bs, 1H), 4.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 15.2, 5.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 10.6, 8.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J= 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01-1.85 (m, H), 1.82-1.55 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H); 3C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 171.3, 170.1 , 138.3, 128.5, 128.4, 127.9, 127.4, 127.0, 65.9, 54.3, 45.4, 43.2, 42.7, 32.6, 32.2, 25.5, 22.1 ; IR (neta):vmax(cm') = 3267 (m), 2951 (w), 1626 (s), 1537 (m), 1418 (s), 1231 (s), 1030 (w), 748 (s); HRMS (ESI+) caled para C17H22N202 ([M+H]+) 287.1760, se encontró 281.1765.
EJEMPLO 7 Compuesto 5f: Se siguió el procedimiento general 2 usando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ano ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), 3-ácido benzoico (1 1 1 mg, 0.91 mmol) y butil isocianida (107 mg, 1 1 1 |il, 0.91 mmol) obteniendo 5f como sólido blanco, concentración 81 %>. 92:8 d.r. [HP-1 , t (mayor) = 33.333 min, t (menor) = 35.085 min]; 97% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexane/2-propanol = 96/4, v = 1.0 ml_ min"1, X = 254 nm, t (menor) = 18.134 min, t (mayor) = 23.440 min]; [«J° = -52.6° (c = 0.38, MeCN). 1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.34-7.1 1 (m, 10H), 6.73 (bs, 1 H), 4.61 (d, J= 2.8 Hz, 1 H). 4.37 (dd, J= 5.3, 2.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 1 1.1 , 7.6 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J= 10.9, 1.8 Hz, 1 H), 3.18-3.11 (m, 1 H), 2.72-2.64 (m, 1 H), 1.92-1 .82 (m, 1 H), 1.82-1.62 (m, 1 H), 1 .25-1.13 (m, 1 H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 171 .1 , 170.3, 138.3, 135.9, 132.6, 130.0, 129.7, 128.4, 128.21 , 128.0, 127.7, 127.3, 127.0, 126.9, 126.4, 66.3, 55.8, 44.9, 43.2, 43.1 , 32.8, 32.4, 25.9; IR (neta): Vmax(crrr1) = 3262 (m), 2928 (m), 1674 (s), 1613 (s), 1545 (s), 1423 (s), 1223 (m), 698 (s), 669 (s); HRMS (ESI+) caled para C22H24N2O2 ([M+H]+) 349.1916, se encontró 349.1924.
EJEMPLO 8 Componente 5g: El procedimiento general 2 se siguió utilizando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ene ((3S,7R)-4, 76 mg, 0.70 mmol), acido isobutírico (80 mg, 84 mi, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (76 mg, 103 mi, 0.91 mmol), dando 5g como un sólido blanco, rendimiento del 83%. 93:7 d.r. [HP-1 , t (mayor) = 17.165 min, t (menor) = 18.750 min]; 97% ee [CP Chirasil-DEX CB, t (menor) = 21.439 min, t (mayor) = 21 .846 min]; [a]™ = -47.8°(c = 0.34, MeCN). 1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 6.71 (bs, 1 H), 4.37 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J= 10.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J= 4.3, 10.9 Hz, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.89-2.81 (m, 1 H), 2.65 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.01 -1.83 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.29(s, 9H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d,J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 176.5, 170.4, 66.5, 53.0, 43.7, 42.7, 32.8, 32.3, 32.0, 30.8, 24.9, 18.9, 18.5; IR (ordenado): vmax(cm"1) = 3291 (m), 2963 (m), 2870 (w), 1684 (s), 1618 (s), 1551 (s), 1433 (s), 1225 (s), 1090 (m), 658 (m); HRMS (ESI+) caled para C14H24N202 ([M+HJ+) 281.2229, se encontró 281.2235.
EJEMPLO 9 Componente 7a: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido acético (55 mg, 52 | al, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (76 mg, 103 | il, 0.91 mmol), dando 7a como un sólido blanco, rendimiento del 83%. 99: 1 d.r. (t (mayor) = 18.179 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2-propanol = 92/8, v = 1.0 mL'min , X = 220 nm, t (mayor) = 5.319 min , t (menor) = 6.587 min], [a ]™ = -24.0 0 (c = 0.25, MeCN). 1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d= 6.65 (bs, 1 H), 6.14-6.13 (m, 2H), 4.09 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J= 11.4, 8.6 Hz, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 3.15 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51-1 .41 (m, 2H), 1 .30 (s, 9H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) 8 170.6, 169.0, 135.4, 134.0, 62.9, 51.7, 51.0, 50.3, 47.0, 46.6, 46.0, 45.1 , 28.7, 22.8; IR (ordenado): vmax (cm"1) = 3283 (w), 2970 (w), 2942 (w), 1647 (s), 1634 (s), 1553 (s), 1414 (s), 1223 (s), 733 (s); HRMS (ESI+) caled para Ci6H24N202 ([M+H]+) 277.1916, hallado 277.1922.
EJEMPLO 10 Componente 7b: El procedimiento general 2 se siguió utilizando 3-azabiciclo[3,3,0]oct-2-ene (6, 76 mg, 0.70 mmol), acido benzoico(1 11 mg, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (76 mg, 103 ml, 0.91 mmol), dando 7b como un sólido blanco, rendimiento del 82%. 99:1 d.r. (t (mayor) = 26.830 min);HP-1 , >99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2- propanol = 96/4, v = 1.0 mL'minl , X = 220 nm, t (menor) = 9.712 min , t (mayor) = 1 1.741 min], [a] D20 = -43.1 ° (c = 0.33, MeCN) 1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.43-7.34 (m, 1 H), 6.63 (bs, 1 H), 6.20 (dd, J= 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 5.91 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.43 (d,J= 2.0 Hz, 1 H), 3.52 (dd, J= 1 1.9, 8.6 Hz, 1 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.78-2.76 (m, 1 H), 1.48-1.45 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3):5 = 168.6, 168.0, 135.0, 133.2, 132.7, 128.4, 126.8, 124.9, 61.3, 50.4, 49.9, 49.5, 45.4, 44.9, 43.9, 43.3, 27.1 ; IR (neta): vmax(cm-1) = 3283 (m), 2970 (m), 2942 (mO, 1647 (s), 1634 (s), 1553 (s), 1414 (s), 1223 (s), 733 (s); HRMS (ESI+) caled para C21 H26N2O2 ([M+H]+) 339.2073, hallado 339.2082.
EJEMPLO 11 Componente 7c: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02'6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido furoico (102 mg, 0.91 mmol) y / isopropil isocianuro (63 mg, 86 | il, 0.91 mmol), dando 7c como un sólido blanco, rendimiento del 75%. 99:1 d.r. (t (mayor) = 24.364 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2- propanol = 90/10, v = 1.0 mL/min"1, X = 220 nm, t (menor) = 8.404 min , t (mayor) = 9.968 min], [a] D20 = -35.7 ° (c = 0.28, MeCN-).1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.71 (dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 6.19-6.17 (m, 1 H), 5.98-5.96 (m, 1H), 4.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 4.06-3.94 (m, 1 H), 3.63 (dd, J =1 1 .4, 8.8 Hz, 1 H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3-06-3.02 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1 H), 1.51 -1.43 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 170.2, 162.7, 144.1 , 142.9, 135.1 , 134.4, 121.9, 1 10.4, 62.8, 51.6, 51.2, 47.1 , 46.5, 45.8, 45.2, 41.5, 22.6, 22.7, 22.6; IR (ordenado). vmax(cm-1) = 3275 (m), 2970 (m), 2934 (w), 1678 (s), 1594 (s), 1545 (s), 1437 (s), 1219 (s), 1153 (m), 1018 (m); HRMS (ESI+) caled para C14H24N202 ([M+H]+) 315.1709, hallado 315.1725.
EJEMPLO 12 Componente 7d: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido benzoico (11 1 mg, 0.91 mmol) y / isopropil isocianuro (63 mg, 86 | il, 0.91 mmol), dando 7d como un sólido blanco, rendimiento del 78%. 99: 1 d.r. (t (mayor) = 27.054 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2-propanol = 96/4, v = 1.0 mL/min"1, X = 220 nm, t (menor) = 17.354 min, t (mayor) = 29.404 min]; [a] = -38.7 °(c = 0.31 , MeCN).- H N R (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.43- 7.35 (m, 5H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.23-6.21 (m, 1 H), 5.93-5.91 (m, 1 H), 4.48 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 4.1 1-3.98 (m, 1 H), 3.55 (dd, J= 11.9, 8.8 Hz, 1 H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1 H), 2.81-2.77 (m, 1 H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 170.1 , 169.8, 136.5, 134.8, 134.4, 130.1 , 128.4, 126.6, 62.3, 52.0, 51.5, 47.0, 46.5, 45.6, 44.9, 41.5, 22.7, 22.6; IR (ordenado): vmax(cm"1) = 3287 (m), 2967 (m), 2940 (w), 1682 (s), 1601 (s), 1539 (s), 1424 (s), 1217 (s), 739 (m), 664 (m); HRMS (ESI+) caled para C 4H24 202 ([M+H]+) 325.1916, hallado 325.1919.
EJEMPLO 13 Componente 7e: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02'6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido acético (55 mg, 52 | al, 0.91 mmol) y /V-bencil-isocianuro (107 mg, 1 1 1 µ?, 0.91 mmol), dando 7e como un sólido blanco, rendimiento del 78%. 99:1 d.r. (t (mayor) = 28.213 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2- propanol = 92/8, v = 1.0 mL'minl , X = 220 nm, t (mayor) = 10.760 min]; [a} = -21.4 °(c = 0.28, MeCN).1H MR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.13-6.08 (m, 2H), 4.46 (dd, J= 14.9, 6.1 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J= 15.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.25 (d. J= 2.0 Hz, 1 H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.18 (dd, J= 1 1 .4, 2.0 Hz, 1 H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d = 171.3, 169.3, 138.3, 135.4, 134.1 , 128.6, 127.4, 127.3, 62.2, 51.7, 50.3, 47.1 , 46.7, 46.0, 45.1 , 43.4, 22.7; IR (ordenado) Vmax(cm-1) = 3314 (m), 3082 (m), 2970 (w), 2932 (s), 1553 (s), 1551 (s), 1433 (s), 1225 (s), 1233 (m), 745 (m); HRMS (ESI+) caled para C14H24N2O2 ([M+H]+) 31 1.1760, hallado 31 1.1745.
EJEMPLO 14 Componente 7f: Procedimiento general 2 fue seguido usando (31 R,2S,6R,7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02'6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido benzoico (11 1 mg, 0.91 mmol) y bencil isocianido (107 mg, 111 µ?, 0.91 mmol) dando 7f como un sólido blanco, rendimiento del 80%. 99:1 d.r. (t (mayor) = 36.331 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2-propanol = 92/8, v = 1.0 mL'minl , X = 220 nm, t (mayor) =1 1.489 min, t (menor) =13.626 min]; [a] = -35.1 °(c = 0.29, MeCN).1H NMR (400.1 MHz, CDCI3): d = 7.44- 7.17 (m, 10H), 6.24-6.18 (m, 1 H), 5.95-5.93 (m, 1 H), 4.60 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.83-2.79 (m, 1 H), 1.50-1 .41 (m, 2H)¡ 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) 6171.1 , 169.9, 138.4, 136.4, 134.4, 130.1 , 128.6, 128.4, 127.4, 127.3, 126.4, 62.2, 52.1 , 51.6, 47.0, 46.6, 45.6, 45.0, 43.5; IR (ordenado): vmax(cm"1) = 3268 (m), 3077 (w), 2972 (w), 2872 (w), 1684 (s), 1597 (s), 1560 (s), 1495 (m), 1431 (s), 1221 (s), 731 (s), 696 (s); HRMS (ESI+) caled para C24H24N202 ([M+H]+) 373.1916, hallado 373.1901.
EJEMPLO 15 Componente 7g: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02'6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido isobutírico (80 mg, 84 µ?, 0.91 mmol) y /-butil-isocianuro (76 mg, 103 µ?, 0.91 mmol), dando 7g como un sólido blanco, rendimiento del 81 %. 99: 1 d.r (t (mayor) = 19.912 min) > 99% ee [Daicel Chiralpak AD-H, hexano/2-propanol = 95/5, v = 1.0 mL'minl , X = 220 nm, t (menor) = 5.037 min, t (mayor) = 6.877 min]; [a]„ = -35.3 °(c = 0.34, MeCN).1 H NMR (400.1 MHz, CDCI3): 8 6.13- 6.08 (m, 2H), 4.15 (d,J= 1.8 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J= 1 1.4, 8.6 Hz, 1 H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 3.26 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.99-2.91 (m, 3H), 2.50 (sep,J= 6.8 Hz, 1 H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1 .03 (d,J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCI3) d 175.6, 170.7, 135.3, 134.2, 62.7, 51.8, 50.8, 49.1 , 47.01 , 46.5, 45.2, 32.2, 28.7, 19.2, 18.3; IR (ordenado). Vmax(cni4) = 3325 (m), 2966 (m), 1678 (m), 1624 (s), 1553 (s), 1435 (s), 1315 (w), 1231 (m), 1088 (w) ; HRMS (ESI+) caled para C18H28N202 ([M+H]+) 305.2229, hallado 305.2224.
EJEMPLO 16 Componente 8a: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2. .02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol),Fmoc-D-Pro-OH (307 mg, 0.91 mmol) ácido isocianato (76 mg, 103 µ?, 0.91 mmol). El producto bruto 8 se sometió mediante cromatografía de columna (SiC>2, EtOAc (1 ): ciclohexano (2)). Desprotección de Fmoc usando 25% de piperidina en DMF seguido por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 9: 1 ) dio 8a como un sólido blanco con un rendimiento del 66% en más de dos pasos [af* = -75.0 0 (c = 0.16, MeCN).1 H NMR (500.2 MHz, CDCI3): d 6.75 (bs, 1 H), 6.1 1 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 5.01 (bs, 1 H), 4.20 (bs, 1 H), 3.92-3.83 (m, 1 H), 3.45- 3.41 (m, 1 H), 3.24-3.22 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.19-2.09 (m, 1 H), 1.94-1.57 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); 13CNMR (125.8 MHz, CDCI3) d 170.5, 135.4, 134.4, 63.7, 61.4, 51.6, 51.0, 49.01 , 47.2, 46.9, 46.5, 46.3, 45.4, 30.0, 28.7, 25.9; IR (neta): vmax(cm-l ) = 2960 (w), 1668 (s), 1622 (s), 1566 (m), 1414 (s), 1234 (m), 1094 (w), 853 (s); HRMS (ESI+) caled para dgHzg^C^ ([M+HJ+) 332.2338, hallado 332.2342.
EJEMPLO 18 Componente 9: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1 .02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), Fmoc-L-Pro-OH (307 mg, 0.91 mmol) y / butil-isocianuro (76 mg, 103 µ?, 0.91 mmol), dando 9a como un sólido blanco, rendimiento del 76%. [a]2° = -6.7 ° (c = 0.60, MeCN). H NMR (500.2 MHz, CDCI3): d 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5 7.59 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 1A Hz, 2H), 7.40 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 2H), ), 6.62 (bs, 1 H), 6.19 (dd, J= 5.6, 2.9 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J= 5.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.35-4.33 (m, 1 H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1 H), 4.20 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1 H), 3.22 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.52- 1.40 (m, 2H), 1.29 (s, 9H) ;); 3C NMR (125.8 MHz, CDCI3) d 170.6, 170.4, 154.8, 143.9, 141.3, 135.9, 134.2, 127.8, 127.7, 127.1 , 127.0, 125.1 , 125.0, 120.0, 67.5, 63.3, 58.3, 51.8, 51 .2, 49.4, 47.7, 47.4, 47.2, 47.1 , 46.9, 44.4, 28.7, 28.6, 25.0; IR (ordenado): vmax(cm"1) = 2965 (w), 1643 (s), 1520 (w), 1449 (s), 1418 (s), 1358 (m), 1123 (m), 758 (m), 739 (s); HRMS (ESI+) caled para C34H39N3O4 ([M+H]+) 554.3019, hallado 554.3019.
EJEMPLO 19 Componente 10: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido benzoico (1 1 1 mg, 52 | al, 0.91 mmol) y / metilbencil-isocianuro (1 19 mg, 7 µ?, 0.91 mmol), dando 10 como un sólido blanco, rendimiento del 73%. [a]D20 = -24.0 "(c = 0.25, MeCN). 1 HNMR (500.2 Hz, CDCI3): d 7.45-7.19 (m, 1 1 H), 6.24 dd, J= 5.7, 2.9 Hz, 1 H), 5.93 dd, J= 5.7, 2.9 Hz, 1 H), 5.11-5.03 (m, 1 H), 4.59 d, J= 1.8 Hz, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1 H), 2.77-2.75 (m, 1 H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (125.8 MHz, CDCI3): d 169.8, 169.8, 144.0, 136.4, 134.8, 134.3, 130.0, 128.5, 128.4, 126.9, 126.4, 125.7, 62.0, 51 .8, 51 .5, 49.0, 47.0, 46.4, 45.5, 44.4, 22.7; IR (neta):Vmax (cm4) = 3302 (w), 3239 (w), 3059 (w), 2665 (w), 2929 (w), 1664 (s), 1559 (s), 1558 (s), 1427 (s), 1248 (m), 1020 (m), 698 (s), 667 (m); HRMS (ESI+) caled para C25H26N2O2 ([M+H]+) 387.2073, hallado 387.2067.
Componente 11: Procedimiento general 2 fue seguido usando (31 R,2S,6R,7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol), ácido benzoico (111 mg, 0.91 mmol) y (.S')-(-)-mentilbencil isocianuro (119 mg, 123 µ?, 0.91 mmol) dando 11 como un sólido blanco, rendimiento del 70%. [a , = -78.60 (c = 0.28, MeCN). 1HNMR (400,1 MHz, CDCI3): d = 7.43-7.16 (m, 11H), 6.24-6.19 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.52 (bs, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.80(bs, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 3C NMR (125.8 MHz, CDCI3) d = 170.1, 169.9, 143.3, 136.5, 134.8, 134.4, 130.1, 128.7, 128.5, 127.2, 126.5, 126.1, 62.4, 52.1, 51.6, 49.1, 47.0, 46.5, 45.6, 44.9, 22.4; IR (ordenado): vmax(crn1) = 3281 (m), 3281 (m), 2955 (m), 1638 (s), 1528 (s), 1397 (s), 1343 (m), 1227 (m), 1117 (m), 700 (s); HRMS (ESI+) caled para C25H26 2O2 ([M+H]+) 387.2073, hallado 387.2067.
EJEMPLO 21 Componente 12: Procedimiento general 2 fue seguido usando (1 R, 2S, 6R, 7S)-4-metil-4-azatriciclo [5.2.1.02 '6] dec-8-eno (6, 93 mg, 0.70 mmol),Fmoc-D-Pro-OH (307 mg, 0.91 mmol) butil isocianato (76 mg, 103 µ?, 0.91 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna (SiC>2, EtOAc (1 ): ciclohexano (2)). Desprotección simultánea Fmoc y saponificación según procedimineto4 seguido por la adición de 1.1 eq. TFA y purificación mediante el uso de cromatografía de fase inversa (Cis, H20 (1): EtOH (1)) dio como resultado 12 en forma de sólido incoloro con rendimiento del 62%> en más de dos pasos.
Mu = -6.8 0 (c = 0.30, MeCN). 1H NMR (500.2 MHz, DMSO): 8 12.43 (bs, 1 H), 9.68-9.44 (m, 1 H), 8.54 (bs, 1 H), 8.19-8.14 (m, 1 H), 6.29- 6.25 (m, 1 H), 6.13 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.95 (bs, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.37-3.18 (m, 5H), 2.96 (bs, 2H), 2.79-2.73 (m, 1 H), 2.50-2.38 (m, 4H), 1.97- 1.85 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.46- 1.35 (m, 2H); 13C NMR (125.8 MHz, CDCI3) <5 172.7, 171.2, 165.8, 158.1 , 157.9, 135.6, 134.8, 117.9, 1 15.5, 62.9, 58.1 , 50.9, 49.6, 49.0, 46.5, 46.4, 45.8, 44.1 , 34.6, 33.8, 27.9, 23.6; IR (ordenado): vmax(cm4) = 2949 (w), 1640 (s), 175 (s) 1 130 (s), 833 (m), 719 (m); HRMS (ESI+) caled para C20H26F3N3O3 ([M+H]+) 347.1845, hallado 348.1929.
EJEMPLO 22 Acetato de (S)-Metil 2-ciclohexil-2-(pirazina-2-carboxamida) (9) Ácido pirazino-carboxílico (2.72 g, 21.9 mmol) se añadió a una solución de metil éster de L-ciclohexilglicina (4.13 g, 19.9 mmol) en CH2CI2 (100 mi) a temperatura ambiente bajo N2, formando una suspensión blanca. Se añadió trietilamina (6.33 mi, 4.62 g, 45.8 mmol), seguida de benzotriazol-L-iloxi-tris-(dimetilamino) - fosfonio hexafluorofosfato (BOP; 9.69 g, 21.9 mmol), que volvió la mezcla de reacción de una solución púrpura a una naranja. Después de dos días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con 50 mi de Na2C03 saturado, seguido por el lavado de las capas acuosas con CH2CI2 (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se recogieron y se secaron con MgS04, seguido por concentración al vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (C-Hex: AcOEt = 2: 1 con 0.5% de trietilamina) proporcionó 9 (5.28 g, 19.03 mmol, 96%) como un aceite amarillo que se solidificó al reposar para dar lugar a un sólido blanco [«]» = +42.5 (c= 1.13, CHCI3); 1 H NMR (250.13 MHz, CDCI3) d = 9.39 (d, J= 1.25 Hz, 1 H), 8.76 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.57 (t, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J= 5.5, 9.3 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 1 .96 (m, 1 H), 1.77 (m, 5H), 1.24 (m, 5H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): 5 = 172.0 (C), 162.8 (C), 147.4 (CH), 144.5 (CH), 144.1 (C), 142.7(CH), 57.0 (CH), 52.3 (CH3), 41.2 (CH), 29.7 (CH2), 28.4 (CH2), 26.0 (CH2); IR (ordenado): vmax(cm-1) = 3374 (m), 2920 (s), 2845 (w), 1740 (s), 1665 (s)¡ HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C¡4H19N303Na+ ([M + Na]+) 300.1319, hallado 300.1319.
EJEMPLO 23 (S)-2-ciclohexil-2-(pirazino-2-carboxamido) ácido acético (10) Una solución de 1 M de NaOH (12 mi, 12 mmol) se añadió a una solución de 9 (2.77 g, 10 mmol) en THF (25 mi) a 0 0 C. MeOH se añade a la suspensión formada, para dar una solución clara e incolora. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, seguida por concentración al vacío El pH de la capa acuosa se fijó en 3.5 con una solución 1 M de KHS04 y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). La mezcla se secó con Na2S04, se filtró y se concentró a vacío, para dar 10 (2.49 g, 9.45 mmol, 95%) como un sólido blanco [a]? = +50.9 (c= 1.06, CHC13); 1? NMR (250.13 ???, CDCI3): d = 9.38 (d,J= 1.5 ??, 1 ?), 8.78 (d,J= 2.5 ??, 1 ?), 8.58 (dd, J= 1.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.27 (d,J= 9.0, 1 H), 4.77 (dd, J= 4.3, 5.0 Hz, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.76 (m, 5H), 1.37 (m, 5H); 13C NMR (62.90 MHz, CDC13): d = 175.7 (C), 163.0 (C), 147.2 (CH), 144.3 (CH), 144.2 (C), 142.0 (CH), 56.9 (CH), 40.9 (CH), 29.7 (CH2), 28.1 (CH2), 25.9 (CH2); IR (ordenado): vmax (cnT1) = 3383 (m), 2928 (s), 2852 (w), 1713 (m), 1676 (s), 1518 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled. Para Ci3Hi7N303Na+ ([M + Na]+) 286. 62, se encontró 286.1 58.
EJEMPLO 23 (S)-metil 2-((S)-2-ciclohexiyl-2-(pirazina-2-carboxamida)-acetamida)-3,3- dimetilbutanoato (11) 10 0.653 g, 4.5 mmol) se añadió a una solución de H-Tle-OMe (0.653 g, 4.5 mmol) en DMF (40 mi). 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) -carbodiimida-HCI (EDOHC1 ; 0.919 g, 6.75 mmol) se añadió a esta solución incolora seguida por 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAc; 1.035 g, 5.4 mmol), dando un solución de color amarillo brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días y después se concentró al vacío. El sólido formado amanllo se disolvió en EtOAc, se lavó con 40 mi de solución acuosa saturada de cloruro amónico y 40 mi de NaHCC acuosa saturada> 3 solución. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío para dar 11 (1 .48 g, 3.78 mmol, 84%) como un sólido blanco. [a]*° = -2.0 (c= 1.0, CHC13); HNMR (250.13 MHz, CDCI3): d = 9.39 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.76 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J= 2.4, 1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.1 , 1 H), 6.40 (d, J= 9.3 Hz, 1 H), 4.46 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.81 (m, 1 H), 1.76 (m, 4H), 1 .24 (m, 6H), 0.96 (s, 12H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): d = 171 .7 (C) , 170.4 (C), 163.0 (C), 147.5 (CH), 144.5 (CH), 144.2 (C), 142.7 (CH), 60.2 (CH3), 58.4 (CH), 51.9 (CH), 40.5 (CH), 31 .7 (C), 29.7 (CH2), 28.7 (CH2), 26.6 (CH3), 25.9 (CH2); IR (ordenado): vmax(cnr1) = 3350 (m), 2928 (m), 2853 (w), 1738 (s), 1686 (s), 1640 (s), 1520 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C2oH3oN404Na+ ([M + Na]+) 413.2159, se encontró 413.2169.
EJEMPLO 24 (S)-2-((S)-2-ciclohexil-2-(pirazina-2-carboxamida)acetamida)-3,3-ácido dimetilbutanoico (2) Una solución de 1 M NaOH (0.94 mi, 0.94 mmol) se añadió a una solución de 11 (0.31 g, 0.78 mmol) en THF (3 mi) a 0 ° C. MeOH se añade a la suspensión formada, para dar una solución clara e incolora. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, seguida por concentración al vacío El pH de la capa acuosa se fijó en 3.5 con una solución 1 M de KHS04 y se extrajo con EtOAc (2 x 10ml) La mezcla se secó con a2S04, se filtró y se concentró a vacío, para dar 2 (0.28 g, 0.75 mmol, 95%) como un sólido blanco. = +21 .7 (c= 1.015, CHCI3); 1H NMR (250.13 MHz, CDCI3): d = 9.39 (d, J= 1 .3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, H), 8.35 (d, J= 9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.45 (t,J= 8.8 Hz, 1 H), 4.42 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.71 (m, 5H), 1.20 (m, 5H), 1.01 (s, 9H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): d = 173.4 (C), 170.5 (C), 163.3 (C), 147.4 (CH), 144.4 (CH), 144.2 (C), 142.8 (CH), 58.4 (CH), 51.9 (CH), 40.4 (CH), 34.7 (C), 29.8 (CH2), 28.6 (CH2), 26.6 (CH3), 25.8 (CH2); IR (ordenado): Vmax(cnV1) = 3335 (w), 2930 (m), 1726 (m), 1663 (s), 1514 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z cale, para C19H29N404Na+ ([M + Na]+) 399.2003, se encontró 399.2013.
EJEMPLO 25 (S)-2-formamido-l-pentanol (12). (1S)-2-amino-1 -pentanol (1.00 g, 9.7 mmol) se disolvió el formato etílico (7.84 mi, 7.19 g, 97 mmol). La mezcla de reacción fue Puso a reflujo a 80° C por 4 horas tras agitarse toda la noche a temperatura ambiente. La solución incolora se concentró al vacío y se agitó durante 1 hora en un 10 mol% K2CO3 en MeOH (25 mi). Después, el pH fue ajustado a 7 con DOWEX 50WX8, seguido por filtración y concentración al vacío para dar 12 (1.26 g, 9.61 mmol, 99%). = -29.6 (c = 1.15, CHCI3); H NMR (250.13 MHz, CDCI3): d = 8.20 (s, 1 H), 5.81 (bs, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.1 (b, 1 H), 1 .47 (m, 4H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): d 161.8 (C), 65.1 (CH2), 50.6 (CH), 33.2 (CH2), 19.2 (CH2), 13.9 (CH3); IR (ordenado) vmax(cm4) = 3248 (s), 2957 (m), 1651 (s), 1528 (m), 1381 (m); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C6H13N02Na+ ([M + Na]+) 154.0838, se encontró 54.0835.
EJEMPLO 26 (S)-2-formamidopentanal. (7). Dess-Martin (5.514 g, 13 mmol) se añadió a una solución de (S)-2-formamidoxi-L-pentanol (12, 1.31 g, 10 mmol) en CH2C12 (100 mi) a temperatura ambiente. La suspensión blanca se agita durante 2 días y, posteriormente, 35 mi de MeOH y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (cHex: EtOAc = 1 :4) para dar 7 (1.08 g, 8.29 mmol, 83%) como un sólido blanco. El análisis por RMN indica que 7 está en equilibrio con su dímero cíclico. = +37.6 ( c= 0.745, CHC13); 1H NMR asignado al monómero (250.13 MHz, CDCI3): d = 8.22 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 1.52 (m, 4H), 0.95 (m, 3H)¡ 13C NMR asignada al monómero (100.61 MHz, CDCI3): d 198.8 (CH), 161.7 (CH), 57.4 (CH), 30.8 (CH2), 18.4 (CH2), 13.7 (CH3); H NMR signada al dímero (400.13 MHz, CDCI3) d = 8.22 (s, 2H), 5.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H) 1.52 (m, 8H), 0.95 (m, 6?;) 13C NMR (100.61 MHz, CDCI3) asignado al dímero. d = 161 .7 (CH), 89.8 (CH), 63.1 (CH), 30.8 (CH2), 18.4 (CH2), 13.7 (CH3); IR (ordenado): Vmax(cm4): 3325 (s), 2959 (s), 1649 (s), 1530 (s), 1381 (m), 1 123 (w); HRMS (ESI, 4500 V): m/z cale, para C6H12N02+ ([M + H]+) 130.0863, se encontró 130.0858.
Se observó que el dímero existe como una mezcla de diastereómeros.
EJEMPLO 27 (3S)-2-acetoxi-7V-ciclopropil-3-formamidohexanoil amida (13). De 7: Aldehido 7 (0.892 g, 6.91 mmol) se añadió a una solución de isocianuro ciclopropilo (0.410 g, 6.12 mmol) en CH2C12 (1 10 mi) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. El ácido acético (0.71 1 mi, 0.747 g, 12.44 mmol) y la mezcla de reacción amarilla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó dos veces con 100 mi de Na2CC> 3 saturado, seguido de secado con Na2S04 y la concentración al vacío. El crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% de MeOH en CH2CI2, trietilamina al 1 %). (3.S> 2-acctoxi-, V-ciclopropil-3-formamidohexanoil amida (0.99 g, 3.87 mmol, 56%) se obtuvo como un sólido blanco como una mezcla 78:22 de diastereómeros.
De 12: Periodinano Dess-Martin (5.66 g, 12.3 mmol) se añadió a una solución de (S)-N-(\ hidroxipentan-2-il)formamida (12, 1.15 g, 10 mmol) en CH2C12 (12 mi) a temperatura ambiente. La suspensión blanca se agita durante 60 minutos y, posteriormente, se agregó ciclopropilo isocianuro (0.74 g, 10.0 mmol) y se agitó durante 48 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó dos veces con Na2C03 saturado de 10 mi El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% MeOH en CH2CI2) 1 % de trietilamina) para dar 13 (1.34 g, 5.22 mmol, 60%) como un sólido de color amarillo pálido como una mezcla 78:22 de diastereómeros 1H NMR (130 °C, 400.13 MHz, DMSO-d6): d = 8.03 (s, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 4.89 (d, J= 4.4, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.17(s, 3H), 1.27-1.47 (m, 4H), 0.89 (t, J= 7.2, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.48 (m, 2H); 13C NMR (125.78 MHz, DMSO-d6): d = 169.8 (C), 168.5 (C), 160.6 (CH), 74.4 (CH), 47.5 (CH), 22.2 (CH), 18.4 (CH3), 13.6 (CH3), 5.7 (CH2); IR (ordenado) max(cm-1) 3283 (s), 2961 (w), 1744 (m), 1661 (s), 1530 (s), 1238 (s); HRMS (ESI, 4500 V): . m/z caled, para Ci2H2oN204Na+ ([M + Na]+) 279.1315, se encontró 279.1325.
EJEMPLO 28 (3S)-2-acetoxi-7V-ciclopropil-3-formamidohexanoil amida (4) N-metilmorfolina (0.57 ml, 0.562 g, 5.56 mmol) se añadió a una solución de (5)-l- (c¡clopropilamino)-3-formamido-l-oxohexan-2-il acetato (0.713 g, 2.78 mmol) en CH2CI2 (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ° C y trifosgeno (0.289 g, 0.97 mmol) se añadió rápidamente y se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. La solución amarilla resultante se calentó hasta -30 ° C y se agitó durante otras 3 horas. Posteriormente, la reacción se inactivo con agua y se extrajo dos veces con CH2CI2 (40 ml). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (2% eOH en CH2Ci2) para dar 4 (0.578 g, 2.42 mmol, 87%) como un sólido blanco. 1H NMR (250.13 MHz, CDCI3): d = 6.28 (s, 1 H), 5.25 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 0.96 (m, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); 13C NMR (62.90 MHz, CDCI3): d= 169.7 (C), 168.3 (C), 74.4 (CH), 47.5 (CH), 22.0 (CH), 20.6 (CH3), 18.5 (CH2), 13.5 (CH3), 5.5 (CH2); IR (ordenado): vAcm4): 3267 (s), 2959 (m), 1745 (m), 1643 (s), 1512 (m), 1221 (s); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C12H18N203Na+ ([M + Na]+) 261.1210, se encontró 261.1214.
EJEMPLO 29 Compuesto 14: Isocianuro de 4 (0.549 g, 2.3 mmol) se añadió gota a gota a una solución de ¡mina 3 (0.252 g, 2.3 mmol) y ácido carboxílico 2 (0.602 g, 1.60 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente. Esta solución amarilla se agitó durante 72 horas y después se diluyó con 5 mi de CH2CI2. La mezcla de reacción se lavó dos veces con solución saturada de Na2C03 (10 mi) y dos veces con NH4CI saturado. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% MeOH in CH2C12) para dar 14 (0.876 g, 1.21 mmol, 76%) como una mezcla de diasteréomeros. 1H NMR (500.23 MHz, CDCI3): d = 9.50 (s, 1 H), 8.75 (d, J= 2.5, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 9.0, 1 H), 6.84 (d, J= 9.0, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.20 (d, J= 3.0, 1 H), 4.74 (d, J= 9.5, 1 H), 4.58 (t,J= 7.5, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.37 (d, J= 6.0, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.1 1 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.86 (m, 3H), 0.84-2.00 (m, 21 H), 0.76 (m, 2H), 0.51 (m, 2H); 13C NMR (125.78 MHz, CDCI3): d = 170.5 (C), 169.3 (C), 162.9 (C), 147.4 (CH), 144.6 (CH), 144.2 (C), 142.8 (CH), 74.4 (CH), 66.6 (CH), 58.3 (CH), 56.6 (CH), 54.5 (CH2), 44.9 (CH), 43.0 (CH), 41.3 (CH), 35.5 (C), 26.4 (CH3), 20.8 (CH3), 19.1 (CH2), 13.8 (CH3), 6.6 (CH2); vmax (cm4): 3306 (m), 2928 (m), 2931 (m), 1743 (w), 1655 (s), 1520 (m), 1219 (m); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C38H57N707Na+ ([M + Na]+) 746.4212, hallado 746.4107.
EJEMPLO 30 Telaprevir (1 ). 250 µ? de K2CO3 saturado se añadió a una solución de 14 (0.514 g, 0.75 mmol) en MeOH (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente resultando en una suspensión de color amarillo pálido. Tras la conversión completa (a juzgar por el análisis TLC), la mezcla de reacción se lavó con 20 mi de salmuera, la capa acuosa se lavó de nuevo con 10 mi CH2C12 (2x). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con MgS04 y se concentraron al vacio, proporcionando un sólido de color amarillo pálido. El sólido amarillo se disolvió en CH2C-|2 (10 mi) y periodinano Dess-Martin (0.650 g, 1.532 mmol) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche antes de añadir solución de NaHC03 saturado (10 mi) y solución de Na2S203 saturada (10 mi). Esta mezcla se agitó durante 10 minutos, se separó y las capas acuosas se lavaron con EtOAc (2x10 mi). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron con MgS0 y se concentraron al vacío para dar el producto bruto como una mezcla 83: 13:4 de diastereómeros. Tras la cromatografía flash en gel de sílice (1% de MeOH en CH2C-i2), 1 (0.412 mg, 0.61 mmol, 80%) se obtuvo como un sólido blanco 1H NMR (500.23 MHz, DMSO-d6): d = 9.19 (d, J= 1.4 Hz, 1 H), 8.91 (d,J= 24.5 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J= 1.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.71 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 8.49 (d,J= 9.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.68 (dd, J= 6.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.27 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J= 8.0, 10 Hz, 2.74 (m, 1 H), 3.64 (d,J = 3.5 Hz, 1 H), 0 92 (s, 9H), 0.87 (t, 3H), 0.84-1.40 (m, 23H), 0.65 (m, 2H), 0.56 (m, 2H); 13C NMR (125.78 MHz, CDCI3): d = 197.0 (C), 171.8 (C), 170.4 (C), 169.0 (C), 162.1 (C), 161.9 (C), 147.9 (CH), 144.0 (C), 143.4 (CH), 56.4 (CH), 56.3 (CH), 54.2 (CH), 53.4 (CH), 42.3 (CH), 41.3 (CH), 32.1 (CH), 31.8 (CH), 31.6 (CH), 29.1 (CH), 28.0 (CH), 26.4 (CH3); vmax (cm"1): 3302 (m), 2928 (m), 2858 (w), 1658 (s), 1620 (s), 1561 (s), 1442 (m); HRMS (ESI, 4500 V): m/z caled, para C36H53 706Na+ ([M + Na]+) 702.3950, se encontró 702.3941.
Referencias: 1. S. Michaelis, S. Blechert, Chem. Eur. J. 2007, 13, 2358 - 2368 2. V. Kohler, K. R. Bailey, A. Znabet, J. Raftery, M. Helliwell, N. J. Turner, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2182-2184. 3. N. Elders, E. Ruijter, F. J. J. de Kanter, E. Janssen, M. Lutz, A. L. Spek, R. V. A. Orru Chem. Eur. J. 2009, 6096 - 6099. 4. V. Theodorou, K. Skobridis, A. G. Tzakos, V. Ragoussis Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8230 - 8233.
Si bien esta invención se ha descrito en referencia a realizaciones específicas de preferencia, se debe apreciar que pueden ser factibles variaciones sin alejarse del enfoque de la invención. Por lo tanto, la invención no pretende verse limitado por la descripción de la especificación sino solo por el lenguaje de las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (31)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación estereoselectiva de compuesto que tiene la formula general I o sus respectivos diastereómeros que comprende reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general II o sus diastereómeros: con un compuesto de la formula general III R -COOH (Jü) con un compuesto de la formula general IV: R -NC (IV) donde R1 representa cada uno independientemente o conjuntamente una estructura de alquilo, de alquenilo, de alquilino, aromática o no aromática, di o tricíclica o heterocíclica sustituida o no, y R2 representa un átomo de hidrógeno, una estructura de alquilo, de alquenilo, de alquilino, aromática o no aromática, di o tricíclica, heterocíclica sustituida o no, y R3 representa una estructura de alquilo, de alquilino o alquelino aromática o no aromática, di o trcíclica o heterocíclica sustituida o no. 2 - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque ambos sustitutos R1 conjuntamente forman una estructura de anillo 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 sustituido o no. 3.- El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se elige R1 de manera que el compuesto de acuerdo a la formula I tiene la estructura de acuerdo a la formula V: 4.- El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se elige R1 de manera que el compuesto de acuerdo a la formula I tiene la estructura de acuerdo a la formula VI: 5.- El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se elige R1 de manera que el compuesto de acuerdo a la formula I tiene la estructura de acuerdo a la formula VII: ( il) 6.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R representa una estructura bipéptida de acuerdo a la fórmula general VIII: donde Ra y R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo inferior que comprende desde 1 a 4 átomos de carbono, un grupo de alquilo inferior sustituido por halógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo de alcoximino inferior, un grupo de tioalquilo inferior, un grupo de cicloalquiloxi, un grupo de aralquiloxi o un grupo de alcanoilo; un grupo hidroxilo, un grupo de nitroglicerina, un grupo formiato, un grupo amino que puede protegerse o sustituirse, un grupo cicloalquiloxi, aralquiloxi, alcanailo, ureido o mono-, di- o tricíclico heterocíclico, de los cuales todos los grupos pueden opcionalmente sustituirse. 7.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula general IV tiene la estructura de acuerdo a la fórmula general IX (IX), donde Ra, Re y Rf representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquilino, aromático o no aromático, mono-, bi- o tricíclico y/o un grupo heterocíclico. 8. - El proceso de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque comprende preparar el compuesto de acuerdo a la fórmula lia o llb por una desimetrización de 3,4 meso pirrolidinas sustituida. 9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la desimetrización comprende la mesól o pirrolidina con una enzima capaz de catalizar la oxidación de la amina de una manera enantioselectiva. 10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado además porque la enzima es una amina oxidasa microbiana, preferentemente N monoamino oxidasa derivado de un Aspergillus Níger. 15 11.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se elige R2 de manera que el compuesto de acuerdo a la formula III tenga la estructura de acuerdo a la formula XV: (XV). 12. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque se elige R3 de manera que el compuesto de acuerdo a la formula IV tenga la estructura de acuerdo a la formula XVI 13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende adicionalmente aislar de los productos de reacción un compuesto de acuerdo a la fórmula XVII: 14.- El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque comprende adicionalmente someter al compuesto de acuerdo a la fórmula XVII a una saponificación, seguido de una oxidación selectiva para formar un compuesto XVIII: 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la saponificación se lleva a cabo al poner en contacto el compuesto de acuerdo a la fórmula XVII con un carbonato de metal alcalino en un solvente apropiado, para obtener un producto de alcohol saponificado. 16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la oxidación selectiva se lleva a cabo al poner en contacto el producto saponificado con un oxidante apropiado en un solvente apropiado. 17. - Compuestos obtenidos por el proceso de las reivindicaciones anteriores. 18. - Un compuesto de acuerdo a la fórmula general IX: Rd representa una estructura de alquilo, de alquenilo, de alquilino, aromática o no aromática, bi o tricíclica, heterocíclica sustituida o no, y Re representa una estructura de alquilo, de alquenilo, de alquilino, aromática o no aromática, bi o tricíclica, heterocíclica sustituida o no, y Rf representa una estructura alquilo, alquelino o alquinilo sustituido o no, o un grupo protector unido de manera reversible. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque tiene una estructura de acuerdo a la fórmula general XVI: 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque tiene una estructura de acuerdo a la fórmula general XX: donde R1 representa un grupo ácido carboxilico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa una estructura alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no, o un grupo protector que se puede eliminar de manera reversible. 21.- Un compuesto de acuerdo a la fórmula general XVII: (XVII) 22. Un compuesto de acuerdo a la fórmula general XXI: donde R1 representa un grupo de ácido carboxílico inferior, preferentemente acetato, y R2 representa una estructura alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido o no, o un grupo protector que puede eliminarse de manera reversible. 23.- Un compuesto de acuerdo a la fórmula general XXIIa: Un compuesto de acuerdo a la fórmula general XXI Ib: 25. El uso de los compuestos obtenidos en el proceso de cualquiera de las reivindicaciones! 1 a 16 para la catálisis de reacciones órgano químicas. 26. - Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotameros, tautómeros, racematos, profármacos o sales o solvatos aceptados farmacéuticamente de un compuesto que tiene la estructura general de la fórmula I como la obtenida por el proceso actual para el uso como un inhibidor viral. 27. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el obtenido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 23 y 24, y opcionalmente un portador, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente. 28. - El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque comprende adicionalmente formular el compuesto obtenido de la fórmula (I), y opcionalmente, un portador utilizable. 29. - El uso de al menos un compuesto de la fórmula (I), un profármaco, sal y/o N-óxido aceptable farmacéuticamente del mismo obtenible de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas a infecciones virales en un sujeto. 30. - El uso de al menos un compuesto obtenido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección viral en un sujeto. 31.- El uso de un compuesto obtenido de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad con la que se asocia un objetivo del compuesto.
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