CN102844314A - α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示化合物的制备方法，包括：a)通式(II)所示化合物与式(III)所示化合物R2COOH及通式(IV)所示化合物R3NC在形成化合物(I)的条件下反应，其中R1表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R2表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基结构。在另一方面，本发明涉及所得产物作为多种类肽物的中间体，优选作为脯氨酰二肽结构的汇集合成中的构成单元的用途。

Description

α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的制备方法和其作为制备用于生产疾病相关靶点的脯氨酰二肽抑制剂的异腈构成单元的中间体的用途。
背景技术
α-羟基-β-氨基羧酸和酰胺取代衍生物在多种天然物质和药物活性物质中被发现。
引入α-羟基-β-氨基羧酸基序的亚组已被称作“正斯塔提尼(norstatine)”衍生物并且作为合成一大类丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶的P1-α-酮基羧酸过渡态抑制剂的关键中间体。这些抑制剂正在治疗多样的疾病状态包括血栓，癌症和骨质疏松症药物中的寻求更多的应用。
为了达到这个目的，作为制备这些α-羟基-β-氨基羧酸-引入候选药物中最普通的前体，α-羟基-β-氨基羧酸，酯和酰胺衍生物起重要作用。
亲电的α-二羰基化合物被认为是能够经历大量转化过程的亲和的且有高活性的功能组。
可通过策略性的将这些反应性的α-酮基羧酸部分组合到一种肽类或类肽基体中，以新颖的并有疗效的方式利用这些化学特性。
多组份反应(MCRs)，如Passerini反应和Ugi反应提供了快速有效地生成在结构和功能上多样的有机物的集合的能力。Passerini反应是一种涉及利用异腈、醛或酮与羧酸形成α-酰氧基酰胺的化学反应。可通过Passerini反应获得的化合物可形成对汇集合成具有药物作用的化合物，如脯氨酰二肽抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)很有用的构成单元，
WO2007/0022450举例公开了在有三氟乙酸存在时，通过Cb-正缬氨醛与环丙异腈相偶合来制备环丙酰胺。得到的化合物被去保护，进而氨基醇被用于特拉匹韦的合成。然而，公开的合成方法是烦琐的，且相关构成单元的产量和种类有限。
因此，非常希望通过更有选择性和更高产量的途径来获得这些化合物。
发明内容
本发明目前提供了一种α-羟基-β-氨基羧酸衍生物，例如α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺的合成，其可有利地用于多组份反应，如Passerini反应和Ugi反应，能使汇集合成具有高产量、高原子和步骤效率。
因此，本发明涉及到通式I所示化合物的制备方法
Figure BPA00001609079900021
包括：
a)将通式II所示化合物
Figure BPA00001609079900022
与式III所示化合物
R2-COOH(III)，
和式IV所示化合物
R3-NC(IV)
反应，
其中R1表示氢原子，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，多环的或烷基环烷基或杂环结构；
R2表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环，或杂环结构；
R3表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基结构，或能可逆去除的保护基团。
一方面，本发明提供了合成式I的α-羟基-β-氨基酸和酰胺衍生物及其中间体的新方法。这些衍生物有利于作为合成可用作包括丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶在内的某些蛋白酶的抑制剂的肽基α-酮酰胺和α-羟基-β-氨基羧酸衍生物的中间体。
该方法优选涉及将N-端基保护的氨基醛与异腈和羧酸反应以生成氨基α-酰氧基甲酰胺。随后酰基可被移除生成衍生物或有利地保持原位。选择性地，保护性基团可被移除，可有利地进行酰基转移。反应在形成化合物I的条件下进行。
本发明中的方法提供了一种改进的从中间体到最终的目标化合物的经济合成路线，即比传统合成路线使用更少的合成步骤，得到更高的产量，消耗更少的试剂和得到更少的副产物。
本发明中的方法中，R1优选为氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，优选为-CH2-环烷基或-CH2-环丁基，芳香基，亚烷基-芳香基，SO2-烷基，SO2-芳香基，亚烷基-SO2-芳香基，-亚烷基-SO2-烷基，杂环或亚烷基-杂环；CH2CO-X-H，-CH2CO-X-直链烷基，-CH2CO-X-支链烷基，-CH2CO-X-环烷基，-CH2CO-X-亚烷基-环烷基，-CH2CO-X-芳香基，-CH2CO-X-亚烷基-芳香基，-CH2CO-X-杂环基，-CH2CO-X-亚烷基-杂环基或-CH2CO-烷基；其中X代表O，S或NH。
R2优选为氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，芳香基，和/或亚烷基-芳香基。
R3优选为直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烷基-环烷基，芳香基，和/或亚烷基-芳香基。
在本发明的优选方案中，R1表示烷基，如乙基或优选正丙基，或烷基环烷基，如环丁基甲基。R2更优选为低级羧酸基团，优选为乙酸基团，R3优选为环丙基。
本发明的方法中更进一步的包含从反应混合物中分离出产物I的步骤b)。
这一步骤可由本领域技术人员已知的任何合适方法实施，如萃取，色谱层析分离，蒸馏，结晶或其他合适的方法或其组合。
优选的，式II的醛化合物衍生自通式Ⅴ的被取代的2-氨基-1-乙醇：
Figure BPA00001609079900031
优选的，醇是基本上光学纯的，因此能够从取代醇，进而从较为简单的构成单元获取大量不同的立体异构化合物。
化合物II可有利地通过A)N-甲酰化和B)选择性氧化所得N-甲酰化氨基醇中间体的伯醇为醛，由通式Ⅴ的被取代的2-胺基-1-乙醇制备。
步骤(A)和(B)可由本领域技术人员已知的任何合适的方法实施。
优选的，步骤(B)包括从醇生成醛的戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化反应。
氧化反应有利地通过戴斯-马丁氧化反应实施。通过这种方法，手性中心和多种取代基R1可以从商用的或是容易合成获得的2-氨基乙醇中引入。所谓的戴斯-马丁氧化反应利用戴斯-马丁氧化剂(DMP)，一种选择性和温和氧化乙醇为醛或酮的高价碘化合物，如Y.Yip，F.Victor，J.Lamar，R.Johnson，Q.M.Wang，J.I.Glass，N.Yumibe，M.Wakulchik，J.Munroe，S.-H Chen，Bioorg.Med，Chem.lett.2004，14，5007-5011中所述。
氧化优选可以在室温下在四氢呋喃中的二氯甲烷，三氯甲烷中发生，且在0.5-2h内反应完成。在碱处理后产物很容易与含碘的副产物分离。
优选的，本发明的戴斯-马丁氧化反应在化合物Ⅳ存在时发生，在戴斯-马丁氧化反应中生成的醛II，在Passerini反应中迅速与戴斯-马丁氧化反应生成的副产物乙酸，即羧酸III和异腈IV反应。此反应最大的优点是反应中的原子效率增加了，因为Dess-Martin氧化剂(DMP)也为反应的第二阶段，例如Passerini三组份反应提供反应物。此外，就时间和资源方面而言，因为单一的后处理阶段需要更少的试剂和人力且需要更少的色谱层析分离步骤这样的其它优点，在单釜中组合两个反应步骤是有利的。因此，有利地是化合物II在步骤B)后不被分离，而是在氧化完成后将异腈IV加入到反应混合物中。在这种情况下，低级羧酸，优选从戴斯-马丁氧化剂中释放出的乙酸作为化合物III起作用，从而形成一种处理和分离问题最小的碳效率方法。此外，得到的醛化合物能高选择性的直接转变成以上提到的通常比醛类成份更稳定的化合物(I)，从而提高了整体产量。因此，本发明也涉及一种方法，包括将戴斯-马丁氧化反应与Passerini反应在单釜中结合以直接提供α-酰氧基β-甲酰氨基酰胺(I)。
本发明的方法更优选包括步骤c)，使化合物I处于脱水条件以获得通式Ⅵ所示的异腈化合物：
其中R1，R2，R3的定义如上。
其有利地通过如将氨基甲酰化合物用光气，双光气(氯甲酸三氯甲酯)，三光气[二(三氯甲基)碳酸酯]，和/或POCl3处理后得到。反应步骤c)通常在碱，尤其是叔胺碱，三乙胺或N-甲基吗啉存在时发生。
因此优选的，R2为低级羧酸，尤其优选乙酸。
在本方法的优选实施方案中，R1优选为烷基，例如正丙基，或环烷基，优选-CH2-环丙基或-CH2-环丁基。
在本方法的进一步优选实施方案中，R3为环烷基或氢或通常用来可逆保护伯胺的保护基团。
在本方法的进一步优选实施方案中，选择R1，R2，R3，使得式VI的化合物具有通式VII所示的结构：
Figure BPA00001609079900051
在本方法的进一步优选实施方案中，选择R1，R2，R3，使得式VI化合物具有通式VIII所示的结构：
Figure BPA00001609079900052
其中，R1表示低级羧酸基团，优选乙酸，R2表示可逆连接的保护性基团。
异腈化合物VI可有利地用于如Ugi或在汇集合成复杂结构，如脯氨酰二肽结构中使用异腈的相关的多组分反应的反应方法中。
因此，本方法还有利地包括将式IV所示的化合物与具有通式IX结构的化合物：
Figure BPA00001609079900061
或各自的非对映异构体，和通式X所示的化合物：
R7-COOH(X)，
反应，以获得通式XI所示的化合物或其各自的非对映异构体，
Figure BPA00001609079900062
其中R4各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环，三环，或杂环结构；
R5各自独立表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环，三环，或杂环结构；
R6表示衍生自化合物I的结构，其中R1，R2，R3定义如上；
R7表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环，三环，或杂环结构，和
在形成化合物XI的条件下，R7表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，单环，双环，三环，或杂环结构。
在R5与氢原子不同时，上述化合物IX的非对映异构体包括如下通式IXa和IXb所示的化合物，分别是：
Figure BPA00001609079900063
优先形成式XIa和XIb所示的化合物，分别是：
Figure BPA00001609079900071
也可使用(3R，7S)-非对映异构体，即具有取代基R4的相反结构的非对映异构体，生成对应的(3R，7S)-结构的脯氨酸衍生物XI。
优选的，取代基R5都表示氢原子，取代基R4共同构成被取代的或未取代的3-，4-，5-，6-，7-，8元环结构。更优选的，选择R4，使得式I的化合物具有式XII所示的结构：
Figure BPA00001609079900072
式XIII所示的结构：
Figure BPA00001609079900073
式XIV所示的结构：
Figure BPA00001609079900074
优选的，R7表示通式XV的结构：
Figure BPA00001609079900081
其中Ra和Rb每个独立表示氢原子，卤素原子，C1-C4的低级烷基，被氢取代的低级烷基，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基，羟基，硝基，甲酸基，或被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基，或单环，双环，三环或杂环基，所有基团可被任意取代。
在本方法的优选实施方案中，式XII所述的化合物：
Figure BPA00001609079900082
与式XVI所述的化合物：
及上述已定义的通式VII所述的化合物反应以获得式XVII所述的化合物：
反应后，有利地，可将化合物XVII从反应混合物中分离出来。
本方法更优选包括使式XVII所示化合物经历皂化反应，以从α-羟基-β-氨基酸结构中的仲醇中移除乙酸。
皂化反应更优选通过式XVII所示化合物与碱金属碳酸盐，优选溶于合适溶剂的K2CO3接触，以获得式XVIIa所示皂化醇产物(未在此处描述)。本发明也涉及化合物XVII和XVIIa。
释放的包含仲醇的中间体化合物XVIIa经选择性氧化成为酮，以形成化合物XVIII：
Figure BPA00001609079900092
根据本发明的方法，该化合物，也称为特拉匹韦，可以以比任何先前公开的方法更高的产量制备。
在本方法的更优选实施方案中，以上通式XVIII所示化合物与通式XIX所示酸性化合物：
及本发明式XX所示异氰酸脂化合物反应：
反应最终生成可有利地皂化成仲醇和随后氧化为酮的化合物XXI，
Figure BPA00001609079900102
由此在合适条件下移除R2后，生成式XXIII所示化合物，也被称为博赛泼维(Boceprevir)：
本发明的方法有助于允许选择性生产两种非对映性异构体，分别为通式XXIIa：
Figure BPA00001609079900111
和式XXIIb：
Figure BPA00001609079900112
本发明因而还涉及一种XIIa或XIIb，进而是化合物XXIa或XXIb及XIIa或XIIb的选择性制备方法。
本发明中所述合适溶剂为极性质子溶剂和质子惰性有机溶剂，包括甲醇，乙醇，2-丙醇和其他醇类溶剂，四氢呋喃，1，4-二氧杂环乙烷，乙腈，和/或这些溶剂与水或如二氯甲烷或氯仿的弱极性有机溶剂的混合物。
皂化或通过水解移除酯基可由本领域技术人员已知的任一合适方法实施。优选的，反应通过将已获得的式I所示反应产物与碱性金属碳酸盐，更优选溶于合适溶剂中的K2CO3接触，以获得皂化醇产物。皂化醇产物然后可以有利地在仲醇官能团处选择性氧化，优选不影响化合物的其他结构，以生产酮化合物。
选择性氧化优选通过皂化醇产物和适当的氧化剂在适当的溶剂中接触来实现。适当的溶剂包括二氯甲烷，THF，乙酸乙酯，DMSO。适当的氧化剂包括超价碘试剂，如IBX，戴斯-马丁氧化剂等等，或TEMPO和PhI(Oac)2或相关试剂的混合物。
本发明也涉及通过本方法获得的所有新型中间体，更优选皂化前的化合物XIV和XIX，涉及具有皂化仲醇的化合物和所有新型的中间体及构成单元。
具体实施方式
实施例1：(S)-2-甲酰胺基戊醛(1)的合成
Figure BPA00001609079900121
戴斯-马丁氧化剂(5.514g，13mmol)被加入到室温下的溶于100ml CH2Cl2的(S)-2-甲酰胺基-1-戊醇(1.31g，10mmol)中。白色悬浮液搅拌2d，随后加入35ml MeOH并搅拌30min。将得到的悬浮液过滤并将滤出液在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(cHex∶EtOAc＝1∶4)过滤得到白色固体形式的化合物1(1.08g，8.29mmol，83％)。NMR分析显示化合物1因自身的环状二聚体保持稳定，从而形成非对映异构体混合物。
[α]D 20＝+37.6(c＝0.745，CHCl3)；分配到单体上的1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝8.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.10(m，1H)，5.31(m，1H)，1.52(m，4H)，0.95(m，3H)；分配到单体上的13C NMR(100.61MHz，CDCl3)：198.8(CH)，161.7(CH)，57.4(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)，13.7(CH3)；分配到二聚体上的1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：8.22(s，2H)，5.26(m，2H)，3.72(m，2H)，1.52(m，8H)，0.95(m，6H)；分配到二聚体上的13C NMR(100.61MHz，CDCl3)：161.7(CH)，89.8(CH)，63.1(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)，13.7(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3325(s)，2959(s)，1649(s)，1530(s)，1381(m)，1123(w)；HRMS(ESI，4500V)：C6H12NO2 +([M+H]+)的m/z计算值130.0863，实际值130.0858。
实施例2：由实施例1中已获得的化合物1合成：
Figure BPA00001609079900131
将醛化合物1(0.892g，6.91mmol)加入到溶于110ml CH2Cl2的环丙基异腈(0.410g，6.12mmol)溶液中，室温搅拌5min。加入乙酸(0.711ml，0.747g，12.44mmol)并将黄色反应混合液于室温下搅拌3d。反应混合物用100ml饱和Na2CO3洗两遍，随后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH，1％的三乙胺)纯化。得到白色固体形式的非对映异构体的78∶22混合物形式的(3S)-2-乙酰基-N-环丙基-3-甲酰胺基己酰酰胺(0.99g，3.87mmol，56％)。
实施例3：在不分离实施例1中得到的化合物基础上原位制备(3S)-2-乙酰基-N-环丙基-3-甲酰胺基己酰酰胺(3)
戴斯-马丁氧化剂(5.66g，12.3mmol)被加入到室温下的溶于12ml CH2Cl2的(S)-N-(1-羟基戊-2-基)甲酰胺基(1.15g，8.8mmol)中。将白色悬浮液搅拌60min，随后加入环丙烷异腈(0.74g，10.0mmol)并搅拌48h。将得到的悬浮液过滤并用10ml饱和Na2CO3洗2次，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH，1％的三乙胺)纯化，生成浅黄色固体形式的非对映异构体的78∶22混合物形式的化合物3(1.34g，5.22mmol，60％)。
1H NMR(130℃，400.13MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(s，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，1H)，4.89(d，J＝4.4，1H)，4.28(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(s，3H)，1.27-1.47(m，4H)，0.89(t，J＝7.2，3H)，0.63(m，2H)，0.48(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，DMSO-d6)：δ＝169.8(C)，168.5(C)，160.6(CH)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.2(CH)，18.4(CH3)，13.6(CH3)，5.7(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3283(s)，2961(w)，1744(m)，1661(s)，1530(s)，1238(s)；HRMS(ESI，4500V)：C12H20N2O4Na+([M+Na]+)的m/z计算值279.1315，实际值279.1325。
实施例4：制备(3S)-2-乙酰基-N-环丙烷-3-异氰基-己酰基酰胺(4)
Figure BPA00001609079900141
将N-甲基吗啉(0.57ml，0.562g，5.56mmol)加入到室温下溶于40ml CH2Cl2的(S)-1-(环丙烷氨基)-3-甲酰胺基-1-氧代-2-基-乙酸酯(0.713g，2.78mmol)溶液中。将反应混合液冷却到-78℃且迅速加入三光气(0.289g，0.97mmol)并在此温度下搅拌5min。将得到的黄色溶液加热到-30℃并再搅拌3h。随后，反应用水终止并用40ml CH2Cl2萃取2次。收集有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的2％MeOH)纯化，生成白色固体形式的4(0.578g，2.42mmol，87％)。
1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝6.28(s，1H)，5.25(d，J＝2.5Hz，1H)，4.2(m，1H)，2.74(m，1H)，2.24(s，3H)，1.55(m，4H)，0.96(m，3H)，0.84(m，2H)，0.60(m，2H)；13CNMR(62.90MHz，CDCl3)：δ＝169.7(C)，168.3(C)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.0(CH)，20.6(CH3)，18.5(CH2)，13.5(CH3)，5.5(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3267(s)，2959(m)，1745(m)，1643(s)，1512(m)，1221(s)；HRMS(ESI，4500V)：C12H18N2O3Na+([M+Na]+)的m/z计算值261.1210，实际值261.1214。
实施例5：
将实施例4中得到的异腈化物(0.549g，2.3mmol)逐滴加入到室温下溶于5ml CH2Cl2的(3S，&R)3-氮杂二环-[3，3，0]辛-2-烯基亚胺(0.252g，2.3mmol)和(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺基)-3，3-二甲基丁酸(0.602g，1.60mmol)溶液中。将这种黄色溶液搅拌72h，然后用5ml CH2Cl2稀释。反应混合液用10ml饱和Na2CO3洗2次，用饱和NH4Cl洗两次。收集有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2中的5％MeOH)纯化，得到非对映异构体混合物5(0.876g，1.21mmol，76％)。
1H NMR(500.23MHz，CDCl3)：δ＝9.50(s，1H)，8.75(d，J＝2.5，1H)，8.59(s，1H)，8.35(d，J＝9.0，1H)，6.84(d，J＝9.0，1H)，6.44(s，1H)，5.20(d，J＝3.0，1H)，4.74(d，J＝9.5，1H)，4.58(t，J＝7.5，1H)，4.38(m，1H)，3.37(d，J＝6.0，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.11(s，3H)，1.26(s，2H)，0.97(s，9H)，0.86(m，3H)，0.84-2.00(m，21H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝170.5(C)，169.3(C)，162.9(C)，147.4(CH)，144.6(CH)，144.2(C)，142.8(CH)，74.4(CH)，66.6(CH)，58.3(CH)，56.6(CH)，54.5(CH2)，44.9(CH)，43.0(CH)，41.3(CH)，35.5(C)，26.4(CH3)，20.8(CH3)，19.1(CH2)，13.8(CH3)，6.6(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3306(m)，2928(m)，2931(m)，1743(w)，1655(s)，1520(m)，1219(m)；HRMS(ESI，4500V)：C38H57N7O7Na+([M+Na]+)的m/z计算值746.4212，实际值746.4107。
实施例6
Figure BPA00001609079900151
将250μl饱和K2CO3加入到室温下溶于20ml MeOH的在实施例5中得到的化合物(0.514g，0.75mmol)溶液中。反应混合液室温下搅拌30min形成浅黄色悬浮液。在全部转化后(通过TLC分析判断)，将反应混合液用20ml盐水洗涤，再用10ml CH2Cl2洗涤两次。收集水相层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色固体。将浅黄色固体溶于10ml CH2Cl2中并于室温下加入戴斯-马丁氧化剂(0.650g，1.532mmol)。在加入10ml饱和NaHCO3溶液和10ml饱和Na2S2O3前将反应混合液过夜搅拌。将这些混合物搅拌10min，分离并用(2×10ml)EtOAc洗涤水层。收集有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到非对映性异构体的83∶13∶4混合物形式的粗产物。经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的1％MeOH)后，得到白色固体5(0.412mg，0.61mmol，80％)。
1H NMR(500.23MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.91(d，J＝24.5Hz，1H)，8.76(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，8.71(d，J＝5.3Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(d，J＝6.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.68(dd，J＝6.5，9.0Hz，1H)，4.53(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(d，J＝3.5Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，2.74(m，1H)，3.64(d，J＝3.5Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.87(t，3H)，0.84-1.40(m，23H)，0.65(m，2H)，0.56(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝197.0(C)，171.8(C)，170.4(C)，169.0(C)，162.1(C)，161.9(C)，147.9(CH)，144.0(C)，143.4(CH)，56.4(CH)，56.3(CH)，54.2(CH)，53.4(CH)，42.3(CH)，41.3(CH)，32.1(CH)，31.8(CH)，31.6(CH)，29.1(CH)，28.0(CH)，26.4(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3302(m)，2928(m)，2858(w)，1658(s)，1620(s)，1561(s)，1442(m)；HRMS(ESI，4500V)：C36H53N7O6Na+([M+Na]+)的m/z计算值702.3950，实际值702.3941。

Claims (22)

1.一种通式I所示化合物的制备方法
包括：
a)将通式II所示化合物：
Figure FPA00001609079800012
与式III所示化合物：
R2-COOH(III)，
及通式IV所示化合物
R3-NC(IV)
在形成化合物I的条件下进行反应，
其中R1表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环结构，
R2表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环结构，
R3表示取代或未取代烷基，烯基或炔基结构，或可逆连接的保护基团。
2.如权利要求1所述的方法，还包括从反应混合物中分离出化合物1的步骤b)。
3.如权利要求1或2所述的方法，还包括步骤c)：使步骤b)获得的式I所示化合物经历脱水条件以获得通式IV所示化合物：
Figure FPA00001609079800021
4.如权利要求3所述的方法，还包括使式IV所示化合物与通式IX所示化合物或它的各自的非对映异构体：
Figure FPA00001609079800022
及通式X所示化合物：
R7-COOH(X)，
反应，以获得通式XI所示化合物或它的各自的非对映异构体，
Figure FPA00001609079800023
其中，R4各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环结构；
R5各自独立表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环结构；
R6表示衍生自化合物I的结构，其中当氢原子被移走时，甲酰碳原子被连到脯氨酸环上，其中R1，R2，R3定义如上；
R7表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构。
5.如权利要求3至5任何一项所述的方法，其中两个R4取代基共同构成取代或未取代的3-，4-，5-，6-，7-或8元环结构。
6.如权利要求5所述的方法，其中选择R4，使得式I所示化合物具有式XII：
Figure FPA00001609079800031
式XIII：
Figure FPA00001609079800032
或式XIV的结构：
8.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R7表示通式XV所示化合物的结构：
Figure FPA00001609079800034
其中Ra和Rb各自独立表示氢原子，卤素原子，从C1-C4的低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基；羟基，硝基，甲酸基，可以被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基，或单环，双环，三环或杂环基团，所有的基团都可被任意取代。
9.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R1是亚烃基-环烷基，优选-CH2-环丙基或-CH2-环丁基。
10.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R2是低级甲酸基团，优选乙酸。
11.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R3是环烷基或氢。
12.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R1，R2，R3，使得式VI所示化合物具有通式VII所示化合物的结构：
Figure FPA00001609079800041
13.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中式II所示醛是通过A)N-甲酰化和B)随后的N-甲酰化中间体的戴斯-马丁氧化反应，从任选基本光学纯的通式V所示被取代的2-氨基-1-乙醇得到的。
Figure FPA00001609079800042
14.如权利要求3所述的方法，其中戴斯-马丁氧化反应是在异腈化物，优选R3-NC存在的情况下发生的，因此戴斯-马丁氧化反应中释放的副产物乙酸作为R2-COOH反应。
15.如以上任何一项权利要求所述的方法，包括将所得产物配制为药物组合物。
16.通过上述任何一项权利要求获得的产物。
17.通式VI所示化合物：
Figure FPA00001609079800051
其中R1表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构；
R2表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构；
R3表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基结构，或可逆连接的保护基团。
18.如权利要求17所述的化合物具有通式VII所示化合物的结构：
Figure FPA00001609079800052
19.如权利要求17所述的化合物具有通式VIII所述化合物的结构：
Figure FPA00001609079800053
其中R1表示低级羧酸基团，优选乙酸，R2表示取代或未取代的烷基，烯基，或炔基结构或能被可逆移除的保护基团。
20.通式XVII所示的化合物：
Figure FPA00001609079800061
21.通式XXI所示的化合物：
Figure FPA00001609079800062
其中R1表示低级羧酸基团，优选乙酸，R2表示取代或未取代的烷基，烯基或炔基结构，或能被可逆移除的保护基团。
22.通式XXIIa所示化合物：
Figure FPA00001609079800063
23.式XXIIb所示化合物：
Figure FPA00001609079800064
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107266582B (zh) 2008-08-29 2021-09-10 口腔健康澳洲私人有限公司 牙龈卟啉单胞菌感染的预防、治疗和诊断
CN102822147A (zh) * 2010-02-25 2012-12-12 基督教高等教育科学研究和病人护理协会 一种取代的脯氨酰肽及相似类肽物的制备方法
US8820164B2 (en) * 2012-01-31 2014-09-02 Sikorsky Aircraft Corporation Retroreflector for ultrasonic inspection
ITMI20120359A1 (it) * 2012-03-07 2013-09-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di intermedi utili nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali
AR091192A1 (es) 2012-05-30 2015-01-21 Chemo Iberica Sa Procedimiento multicomponente para la preparacion de compuestos biciclicos
CN103570605B (zh) * 2012-08-01 2015-08-05 上海迪赛诺药业有限公司 特拉匹韦及其中间体的制备方法
WO2014096374A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Sandoz Ag Process for the synthesis of pyrrolidines and pyrroles
WO2014102816A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of telaprevir and intermediates
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN115253696B (zh) * 2021-04-29 2023-09-22 天津膜天膜科技股份有限公司 手性分离膜及其制备方法
AU2022306289A1 (en) 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CN114736882B (zh) * 2022-05-20 2023-09-22 苏州百福安酶技术有限公司 一种单胺氧化酶及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006061585A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Isis Innovation Limited Pyrrolidine compounds
CN1890215A (zh) * 2003-12-11 2007-01-03 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DK1385870T3 (da) * 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
GB0206415D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Deracemisation of amines
BRPI0511900A (pt) * 2004-06-08 2008-01-22 Vertex Pharma composições farmacêuticas
CN101072575A (zh) * 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3－ns4a蛋白酶抑制
NZ563361A (en) * 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
WO2007022450A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Clean Filtration Technologies, Inc. Hydroclone based fluid filtration system
CN102131813B (zh) 2008-06-24 2014-07-30 科德克希思公司 用于制备基本上立体异构纯的稠合二环脯氨酸化合物的生物催化方法
CN102822147A (zh) * 2010-02-25 2012-12-12 基督教高等教育科学研究和病人护理协会 一种取代的脯氨酰肽及相似类肽物的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890215A (zh) * 2003-12-11 2007-01-03 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3/ns4a丝氨酸蛋白酶的抑制剂
WO2006061585A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Isis Innovation Limited Pyrrolidine compounds
CN101291909A (zh) * 2005-08-19 2008-10-22 弗特克斯药品有限公司 方法和中间体

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