CN102822147A - 一种取代的脯氨酰肽及相似类肽物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示化合物或它各自的非对映异构体的立体选择性制备方法：包括将通式(II)所示化合物或它的非对映异构体与通式(III)所示化合物R3-COOH及通式(IV)所示化合物R4-NC反应，其中R1各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R2表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构。

Description

一种取代的脯氨酰肽及相似类肽物的制备方法
技术领域
本发明涉及取代的脯氨酰肽及相似的类肽物，其制备方法及多种用途，包括作为疾病相关靶点的抑制剂及一种有机催化剂组分。
背景技术
光学纯的3，4-取代脯氨酰肽及相关的类肽化合物在有机催化和药物化学领域中具有重要的意义，特别是在WO2003/062265中公开了它们是肝炎C型病毒NS3蛋白酶抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)和博赛泼维(Boceprevir)的关键结构成分后。
多组分反应(MCRs)提供了快速有效的生成结构和功能上多样的有机化合物的可能。尽管多组分反应具有十分高效的特性，但在这些反应中的立体控制几乎是没有价值的。
Ugi反应无疑是多组分反应(MCRs)中应用最广的一种。它的重要性在于它独特的合成效率，并被广泛应用于现代组合和医药化学领域。Ugi反应涉及醛，胺，羧酸和异腈的单点缩合以生成手性α-酰氨基酰胺。在1982年，Nutt和Joullié报道了Ugi反应的变型(本文进一步称为Joullié-Ugi反应或JU-3CR)，此反应使用取代的1-吡咯啉生成取代的脯氨酰肽。但是，像多数MCRs一样，控制新形成的立构中心非常复杂，因此，反应承受差的和/或不可预测的(非对映)立体选择性，像是在WO2006/061585中阐明的那样。这篇文献里公开了一种使用二羟基吡咯啉化合物形成包含二羟基吡咯啉结构的类肽化合物的JU-3CR反应。报道的产物以有限的产量和通常无法预知的非对映异构选择性形成，同时需要使用经常难以去除的保护基团，如苯甲基。
因此，已知的制备包括肽类和类肽物的脯氨酸衍生物的多组分反应承受差的和/或不可预知的(非对映)立体选择性。选择的方法方案是繁琐的，需要大量步骤且因此产量低。
因此，在现有技术条件下，提供一种对映异构选择性的Joullié-Ugi反应或JU-3CR以制备取代的脯氨酸肽结构是非常需要的。
发明概要
本发明涉及一种制备具有通式Ia或Ib的化合物的立体选择性方法：
Figure BPA00001609090300021
包括使通式II化合物或它的非对映异构体：
Figure BPA00001609090300022
与通式III化合物：
R3-COOH(III)
及通式IV化合物：
R4--NC(IV)
反应，
其中R1各自独立或共同表示取代或未取代低级烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香，或杂环结构，
R2各自独立表示氢，或各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环结构，
R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的，烷氧基，烷酰基，氨基，脲基或肽结构，
R4表示取代或未取代的烷基，烯基，炔基或芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的，烷氧基，烷酰基，氨基，脲基或肽结构。
在本方法中，立体选择性涉及对映体选择性或非对映体选择性，取决于底物。
如在此使用的，术语“烷基”表示包含碳和氢原子的饱和直链或支链烃链，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基和类似基团。优选的烷基为C1-C10-烷基。
术语“烷氧基”表示通过氧原子相连接的上述烷基。
术语“卤代烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素取代的上述烷基，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CH2CF2CF3和相似物。术语“卤素”代表氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”表示饱和碳环，优选含有3至10个碳原子，更优选3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语“环烯基”表示饱和碳环，含有3至10个碳原子，更优选3至8个碳原子，更优选3至6个碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语“环烷基”优选(C1-C10)烷基。术语“(C1-C10)烷基”意思是具有从1到10个碳原子的直链或支链非环状烃基。典型的直链-(C1-C10)烷基包括(C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10)烷基，如-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基和-正癸基。
支链烷基表示一个或更多的直链-(C1-C8)烷基，如-甲基，-乙基或-丙基，替换直链烷基中的-CH2-基团中的一个或两个氢原子。支链非环状烃基表示一个或更多的直链(C1-C10)烷基，如-甲基，-乙基或-丙基，替换一个直链非环状烃基中-CH2-基团的一个或两个氢原子。
术语“-(C1-C2)烷基”表示含有1个或2个碳原子的直链非环状烃基。代表性的直链-(C1-C2)烷基包括-甲基和-乙基。
术语“(C1-C3)烷基”表示含有1至3个碳原子的直链或支链非环状烃基。代表性的直链(C1-C3)烷基包括-甲基，-乙基和-正丙基。代表性的支链-(C1-C3)烷基包括-异丙基。
术语“(C1-C4)烷基”表示含有1至4个碳原子的直链或支链非环状烃基。代表性的直链-(C1-C4)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基和-正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基和-叔丁基。术语“(C1-C6)烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链非环状烃基。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基和-正己基。代表性的支链(C1-C6)烷基包括异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，-新戊基，1-甲丁基，2-甲丁基，3-甲丁基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，1-甲戊基，2-甲戊基，3-甲戊基，4-甲戊基，1-乙丁基，2-乙丁基，3-乙丁基，1，1-二甲丁基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，2，2-二甲丁基，2，3-二甲丁基和3，3-二甲丁基。
代表性的支链-(C1-C10)烷基包括异丙基，仲丁基，异丁基，叔丁基，异戊基，新戊基，1-甲丁基，2-甲丁基，3-甲丁基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，1-甲戊基，2-甲戊基，3-甲戊基，4-甲戊基，1-乙丁基，2-乙丁基，3-乙丁基，1，1-二甲丁基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，2，2-二甲丁基，2，3-二甲丁基和3，3-二甲丁基，1-甲己基，2-甲己基，3-甲己基，4-甲己基，5-甲己基，1，2-二甲戊基，1，3-二甲戊基，1，2-二甲己基，1，3-二甲己基，3，3-二甲己基，1，2-二甲庚基，1，3-二甲庚基，3，3-二甲庚基。
术语“(C2-C10)烯基”表示含有2至10个碳原子且包含至少一个C-C双键的直链或支链非环状烃基。支链烯基表示一个或更多直链-(C1-C8)烷基，如-甲基，-乙基或-丙基，替换直链烯基中的-CH2-或-CH＝基团中的一个或两个氢原子。代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括-乙烯基，-烯丙基，1-丁烯基，2-丁烯基，-异丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2，3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3-辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基，-3-癸烯基，和相似基团。
术语“(C1-C6)烷氧基”表示含有1至6个碳原子的具有一个或更多醚基团的直链或支链非环状烃基。代表性的直链和支链(C1-C6)烷氧基包括-甲氧基，-乙氧基，-甲氧基甲基，-2-甲氧基乙基，-5-甲氧基戊基，-3-乙氧基丁基和相似基团。
术语“C3-C12环烷基”表示具有3至12个碳原子的饱和单环烃基。代表性的C3-C12环烷基有-环丙基，-环丁基，-环戊基，-环己基，-环庚基，-环辛基，-环壬基，-环癸基和-环十二(烷)基。
“C4-C8环烷基”表示“4-至8-元环烷基环”，表示具有4至8个碳原子的饱和单环烃基。代表性的-C4-C8环烷基有-环丁基，-环戊基，-环己基，-环庚基和-环辛基。
C3-C8环烷基表示具有3至8个碳原子的饱和单环烃基。代表性的C3-C8环烷基包括-环丙基，-环丁基，-环戊基，-环己基，-环庚基和-环辛基。
C3-C7环烷基表示具有3至7个碳原子的饱和单环烃基。代表性的C3-C7环烷基包括-环丙基，-环丁基，-环戊基，-环己基和-环庚基。
“-(6-至10-元)杂双环”或“-(6-至10-元)双环杂环”表示饱和或非饱和非芳香或芳香的6至10元双环，杂环。-(6-至10-元)杂双环包括1至4个独立选自可被季铵化的氮；氧和硫，包括亚砜和砜的杂原子。-(6-至10-元)杂双环可以通过氮原子或碳原子连接。代表性的-(6-至10-元)杂双环包括-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，-喹啉基，-异喹啉基，-色酮基，-香豆素基，-吲哚基，-异吲哚基，-苯并[b]呋喃基，-苯并[b]苯硫基，-吲唑基，-嘌呤基，-4H-喹啉二基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，-萘啶基，-咔唑基，-[β]-咔唑基，-吲哚啉基，-异吲哚啉基，-1，2，3，4-四氢喹啉基，-1，2，3，4-四氢异喹啉基，吡咯吡咯基和相似基团。
术语“CH2(卤)”表示甲基中的一个氢被卤素取代的甲基。代表性的CH2(卤)包括-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br和-CH2I。
术语“-CH(卤)2”表示甲基中的两个氢被卤原子取代的甲基。代表性的-CH(卤)2包括-CHF2，-CHCl2，-CHBr2，-CHBrCl，-CHClI和-CHI2。
“-C(卤)3”表示甲基中的每个氢被卤原子取代的甲基。代表性的-C(卤)3包括-CF3，-CCl3，-CBr3和-CI3。
“-卤素”或“-卤”代表-F，-Cl，-Br，-I。
“氧”，“＝O”和相似基团在这里用来表示一个氧原子双键连接到碳或其他元素上。
当第一基团被一个或更多第二基团取代时，第一基团的一个或更多的氢原子用相应个数的第二基团替换。当第二基团的个数为2个或更多时，每个第二基团可以相同或不同。
术语“芳基”在这里是碳环环系，包括6至10个碳原子，构成一个或更多的环，且至少一个环属性为芳香族的，例如苯基，萘基，或5，6，7，8-四氢化萘-1-基。最优选的芳基是苯基。
术语“对映体过量值”表示在产物混合物中一种对映体与其他对映体在数量上的差值。例如，96％的对映体过量值表示产物混合物具有98％的一种对映体，2％的其他对映体。
术语“对映体过量值”与“非对映体过量值”在这里交替使用。具有单一立构中心的化合物表示以“对映体过量值”存在，具有至少两个立构中心的那些化合物表示以“非对映体过量值”存在。在此处外消旋或光学纯化合物的图示中，实的或虚的楔形用来表示手性分子的绝对结构；波浪线表示否定可以产生其表示的键的任何立体化学暗示；实的和虚的粗线为表示相关图示但不暗示任何绝对的立体化学的几何描述符；楔形轮廓和点线或虚线表示不确定的绝对结构的光学纯化合物。
术语“杂环”包含“杂芳基”和“杂环烷基”。这里提到的术语“杂芳基”是一种芳香环系，包含5至10个环原子构成一个或更多的环，其中至少一个环原子是选自O，N，S的杂原子，且其中至少一个环属性是芳香族的，例如唑基，吡啶基，苯硫基，喹啉基，吡咯基，呋喃基，苯并咪唑基，咪唑基和相似基团。最优选的基团是吡啶基。
术语“杂环烷基”表示完全饱和的环系，其中一个或两个环原子是N，O，或S，例如对二氮己环基，氮杂戊环基，吗啉基或氮杂环己烷基。
术语“单胺氧化剂”涉及到一种能将以上结构式II的对应产物氧化为结构式I的化合物的具有酶功能的多肽。这种多肽代表性的利用一种氧化辅酶，如但不限于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)，或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADP)。更具体的，氧化辅酶为FAD。这里优选使用的单胺氧化剂包括天然存在(野生型)的单胺氧化剂，也包括非天然存在的由人类操作合成的工程多肽。
“天然存在”或“野生型”涉及在自然界中存在的多肽。例如，一种天然存在或野生型多肽或多核苷酸序列是指在能从自然资源中分离的存在于生物体中，未曾被人类操作刻意修饰过的序列。
术语“肽”表示通过肽键连接的氨基酸的聚合物。
术语“类肽物”表示通过肽键连接的氨基酸的类似聚合物的结构，其包含非天然形成的α-，β-或相似的氨基酸，或使用结构上不同的基元。
“药学上可行的”，如药学可行的盐，载体，赋形剂等等，意味着药学上可行的，且对于被给予特殊化合物的个体是完全无毒的。
术语“药学上可行的盐”包括无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，蚁酸，反丁烯二酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲烷-磺酸，p-甲苯磺酸和类似物。
术语“药学上可行的N-氧化物”涉及分子中的第三位氮原子的N-氧化物，可能比它们对应的叔胺效果更强或更弱。未消化之后，N-氧化物可以或可以不还原为对应的叔胺。当N-氧化物被转变成它们对应的叔胺时，转化可能是微量或相近数量的。此外，一旦形成，N-氧化物会比它们对应的叔胺活性更强或更弱甚至完全失活。
术语“前药”涉及代谢形成活性成分的化合物的前体形式。
术语“立体选择性的”涉及在化学反应或酶反应中一种立体异构体比其他立体异构体更优的结构。立体选择性可以是局部的，其中一种立体异构体的结构比其他异构体更受欢迎，或者是全部的，其中只有一种异构体形成。当立体异构体是对映异构体时，立体选择性即是对映选择性，分数定义为一种对映异构体在总量里的百分数。通常在本领域中(通常称为百分数)报告为对映体过量值(e.e.)，通过公式[主要对映体—次要对映体]/[主要对映体+次要对映体]计算。当立体异构体是非对映异构体时，立体选择性被称为非对映异构体选择性，一种非对映体在两种非对映体混合物中的分数(通常称为百分数)，通常报告为非对映体过量值(d.e)。对映体过量值和非对映体过量值是立体异构体过量值的两种类型。本方法使用简单的汇集合成，立体选择性制备了所需化合物，产出了所需的以容易利用的手性信息为基础的，优选衍生自3R，4S-或3S，4R-结构的氮杂戊环化合物的对映异构体或非对映异构体。
术语“立体特异性”涉及到在化学反应或酶反应中一种异构体比其他异构体的优先转化。立体特异性可以是部分的，其中一种异构体的转化比其他异构体优先，或是全部的，其中只有一种异构体被转化。
术语“化学选择性”涉及到在化学反应或酶反应中一种产物比另一种产物优先形成。
“治疗有效剂量”表示用以预防，减轻或改善疾病的症状或延长受治疗个体生存的有效剂量。
如在此使用的，术语“立体异构体”，“立体异构结构”和相似说法为仅在原子空间定位上不同的所有单个分子的异构体的通用术语。它包括对映体和具有不止一个彼此不能呈镜像的手性中心的化合物的异构体(“非对映异构体”)。
术语“手性中心”涉及连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映异构的”涉及一种在其镜像不重叠，从而具有旋光性的分子，其中对映体在一个方向旋转偏振光平面，它的镜像沿相反方向旋转偏振光平面。
术语“外消旋的”涉及一种无旋光性的对映体各等份的混合物。
术语“拆分”涉及一个分子的两种对映异构形式之一的分离或集中或损耗。
所述“基本光学纯”表示所示化合物的对映体比其他相同化合物的对映体出现在更大的范围或程度里。因此，更具体的说，“基本光学纯”化合物以超过同种化合物其他对映体的80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％的对映体过量值存在。
如在此使用的，“基本立体异构纯”表示显示的化合物的对映体或非对映体比同种化合物的其他对映体或非对映体具有更大的范围或程度。如上所述，关于“立体选择性”，对映体过量值和非对映体过量值是立体异构体过量值的两种类型。因此，更具体的说，基本立体异构纯的化合物以超过相同化合物中的其他对映体或非对映异构体的80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，或99％的立体异构过量值存在。
与立体选择性的制备式(I)化合物的现有技术方法不同，本发明的方法提供了在温和条件下，用非常少的步骤合成具有极好的产量和对映体过量值的式(I)的对映体的制备方法。此外，本发明的创造性方法非常有效的利用已有的可利用的手性起始信息。在这一范围内，本发明的方法是非常高效的，因其不会制造50％不需要的对映体。这些优点综合起来使本发明的方法对于工业化大规模生产是非常经济可行的。
本发明所述方法方便的提供了产物的对映选择性结构，例如，可以制备具有高对映体过量值的产物。本发明所述的“对映选择性”方法进而形成具有所需要的各自的对映体或非对映体的对映体过量值和/或非对映体过量值的产物。
在示例性实施例中，本方法制备出具有80％ee(de)至＞99.9％ee(de)，优选90％ee(de)至99.9％ee(de)，更优选95％ee(de)至＞99.7％ee(de)，尤其更优选98％ee(de)至99.5％ee(de)，特别尤其更优选99.0％ee(de)至99.3％ee(de)的产物对映体过量值的产物。
为分析产率，非对映异构体和/或对映异构体过量值，产物可以通过NMR(e.g.，1H NMR，13C NMR等)，HPLC，GLC或类似方法分析。在某些情况下，可能会实施不止一种分析。例如，产物可以通过NMR进行分析，其中不同对映体的存在可以通过加入一种手性偏移试剂后以特殊的对映体的NMR峰值特征体现出来。在某些实施例中，产物可以用色谱法(如HPLC或GLC)分析，其中不同的对映体或非对映体可能显示出不同的保持时间。进一步的，可以使用结晶学数据，其中中间体产物可被结晶成有利于适当分析的形式。本领域的技术人员能够决定适当的方法，或者将方法结合，用来分析所述产物。
发明详述
在本发明的方法中，在与式III和式IV的化合物反应中使用式II的旋光1-吡咯啉化合物和非对映异构体导致形成具有空前高的(非)对映异构选择性和产量的化合物(I)。不需要任何与特殊理论相关联，值得相信的是式IIa或b所示吡咯啉化合物的第3和4位处取代基的空间体积引导亲核体加成到具有高非对映异构选择性的亚胺。
式II的1-吡咯啉化合物可以通过3，4-取代的内消旋-吡咯啉的去对称作用方便的制备。这可以更容易在生物催化反应中发生，如包括用一种能够催化亚胺氧化作用的酶以立体选择性的方式处理内消旋-吡咯啉形成化合物II的方法。
在R2不同于氢的情况下，上述化合物II的非对映异构体包括如下通式IIa和IIb所示化合物：
Figure BPA00001609090300081
主要形成通式Ia和Ib所示化合物I各自的对映异构体：
Figure BPA00001609090300082
(3R，7S)-非对映异构体IIc和IId，例如，具有R2取代基相反结构的非对映异构体也可以被应用，生成对应的(3R，7S)-结构的脯氨酸衍生物Ic和Id。
适合在生物催化方法中使用的单胺氧化酶已经被用来通过使用氧将一种对映体立体特异性氧化为对应的亚胺，来分解和消除外消旋的手性胺。黑曲霉(MAO N)的黄素依赖单胺氧化酶衍生物(Shilling et al.(1995)Biochim.Biophys.Acta.1243：52937)，已经被报道可用于与非特异性的化学还原剂联合，使(d/1)α-甲基苄基胺去外消旋来提供光学纯(93％ee)的(d/1)α-甲基苄基胺)(Alexeeva et al.(2002)，Angew.Chem.Int.Ed.41：3177-3180)。黑曲霉的黄素依赖单胺氧化酶衍生物也被用于(R/S)-2-苯吡咯烷去外消旋以提供光学纯(98％ee)的(R)-2-苯吡咯烷(Carr et al.(2005)，ChemBioChem6：637 39；Gotor et al.“EnantioselectiveEnzymatic Desymmetrization in Organic Synthesis，”Chem.Rev.(2005)105：313)。
优选的生物催化去对称作用包括充分或同时在原位用化学还原剂，更优选非立体选择性的还原剂，尤其优选从硼氢化钠，腈基硼氢化钠，胺-硼烷复合物或转移氢化剂中选择的还原剂，处理得到的氧化胺。
更优选的，所述酶是微生物的单胺氧化酶，优选衍生自自然存在的，选择性繁殖的或是基因修饰的曲霉种，优选黑曲霉的单胺氧化酶N。
更优选的，生物催化去对称作用是根据WO03080855和J.Turner et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，3177-3180；和Turner et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4807-4810中公开的方法使用来自黑曲霉的单胺氧化酶N(MAO-N)来实施的。
本发明所述R1可以各自独立或共同为相同基团，优选表示为氢原子，卤素原子，羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，低级烷基，环烷基，芳烷氧基，低级烷氧基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基或单环的杂环基团。式II所述适合的亚胺化合物是在WO-A-2010/008828，更有利地在该文件的[27]，[29]段中公开的。
更优选的，两个R1取代基共同构成任意取代的3-，4-，5-，6-，7-或8元的环状结构。这个通过R1取代基共同构成的环状结构可优选是饱和或不饱和的，单环，双环或三环的，(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C12)环烷基，CH2(卤)，-CH(卤)2或-C(卤)3，杂环，如杂环烷基结构。脯氨酸环与通过R1取代基构成的环状结构可有利地形成双环或三环或更高的韧化序列(annealed order)。
本发明所述的优选具体方法中，使用具有式V或相反对映体结构：
Figure BPA00001609090300091
式VI或相反对映体：
Figure BPA00001609090300101
式VII，或相反对映体：
Figure BPA00001609090300102
结构的式II化合物，
R2优选表示氢原子，(低级)烷基，优选包括(C1-C4)烷基，卤代低级烷基，环烷基，(低级)烷氧基，(低级)硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基；被保护或被取代的羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基或单环，双环或三环的杂环基团，所有基团可任意被取代。
R3优选表示氢原子，(C1-C4)低级烷基，卤代低级烷基，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基；羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基或单环，双环或三环的杂环基团，所有基团任意被取代。
更优选的，R3表示通式VIII所示化合物：
其中，Ra和Rb各自独立表示氢原子，(低级)烷基，优选(C1-C4)烷基，卤代(低级)烷基，如-CH2(卤)，-CH(卤)2或-C(卤)3，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，烷氧基或烷酰基；羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基或单环，双环或三环的杂环基团，所有基团任意被取代。
Ra优选表示支链烷基，更优选C3或C4烷基，最优选叔丁基。
Rb优选表示(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C12)环烷基，-CH2(卤)，-CH(卤)2或-C(卤)3，杂环，如杂环烷基，或更优选N-叔丁基氨基或环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺基团，特别用于合成(S)-2-(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3，3-二甲基丁酸。
R4优选表示低级烷基，优选(C1-C4)烷基，低级卤代烷基，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基；羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷酰基，脲基或单环，双环或三环的杂环基团，所有基团任意被取代。
在本方法优选具体实施方式中，通式IV的化合物优选具有通式IX所示结构：
Figure BPA00001609090300111
其中Rd，Re和Rf各自独立表示氢原子，卤素原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的，和/或杂环。
这些化合物可有利地通过通式X所示前体化合物在适当条件下脱水制备得到。
Figure BPA00001609090300112
因此本方法进一步包括：
A1)将通式XI所示化合物：
Figure BPA00001609090300113
和通式XII所示化合物：
Re-COOH(XII)，
及通式XIII所示化合物：
Rf-NC(XIII)
在形成化合物X的条件下反应。
其中Rd表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的，和/或杂环结构，
Re表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的，和/或杂环结构，
Rf表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基或炔基结构。
优选的，这样得到的化合物XIII从反应混合物中完全分离出来。
Rd优选表示氢原子，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烃基-环烷基，芳基，亚烃基-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，亚烃基-SO2-芳基，-亚烃基-SO2-烷基，杂环基或亚烃基-杂环基；CH2CO-X-H，-CH2CO-X-直链烷基，-CH2CO-X-支链烷基，-CH2CO-X-环烷基，-CH2CO-X-亚烃基-环烷基，-CH2CO-X-芳基，-CH2CO-X-亚烃基-芳基，-CH2CO-X-杂环基，-CH2CO-X-亚烃基-杂环基或-CH2CO-芳基；其中X代表O或NH。
Re优选表示氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烃基-环烷基，芳基和/或亚烃基-芳基。
Rf优选表示氢，直链烷基，支链烷基，环烷基，亚烃基-环烷基，芳基和/或亚烃基-芳基。
在本发明中，通式(I)的取代基Rd至Rf如以下定义：
在本发明中的优选具体实施方式中，Rd表示烷基，如乙基，或烷基环烷基，如乙基环丙基或乙基环丁基。
Re优选为乙酸基团，Rf优选为环丙基。本发明所述的方法进一步包括步骤c)，使化合物X经受脱水条件以获得如上述通式IX所述的异氰酸酯化合物。
这可以有利地通过使用光气，二光气(三氯代甲基氯甲酸酯)和/或三光气[二(三氯代甲基)碳酸酯]，在技术人员熟知的适当条件下处理甲酰胺化合物(X)得到。
优选的，式XI所述的醛源自通式XIV所示的任意基本光学纯的2-取代的2-氨基-1-乙醇：
Figure BPA00001609090300121
其中R1表示上述定义的Rd。
化合物XI优选通过通式XIV所示的取代的2-氨基-1-乙醇，通过A)N-甲酰化，和B)将获得的N-甲酰化的醇中间体的伯醇选择性氧化成醛来制备。
氧化反应优选通过戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化还原反应实施。这样，手性中心和多种取代基Rd可以从商用的或是已经合成的可利用的2-氨基乙醇中引入。所谓的戴斯-马丁氧化反应使用戴斯-马丁氧化剂(DMP)，即一种有选择的且非常温和的氧化醇成为醛或酮的高价碘化合物，如Y.Yip，F.Victor，J.Lamar，R.Johnson，Q.M.Wang，J.I.Glass，N.Yumibe，M.Wakulchik，J.Munroe，S.-H Chen，Bioorg.Med，Chem.lett.2004，14，5007-5011中公开的。
氧化反应优选在室温下的二氯甲烷或氯仿中实施，且通常在0.5-2h内完成。在碱处理后产物很容易与碘代-化合物副产物分离。
优选的，本发明所述的戴斯-马丁氧化反应是在化合物IV存在时发生的，通过这样一种方式，在戴斯-马丁氧化反应中生成的醛II，迅速与戴斯-马丁氧化反应生成的副产物乙酸，即羧酸III和异腈IV在Passerini反应中反应。此反应最大的优点是反应中的原子效率增加了，因为戴斯-马丁氧化剂(DMP)也为反应的第二阶段，即Passerini三组份反应提供反应物。此外，在单釜中组合两步反应在时间和资源方面是有利的(需要更少的试剂和人力，一步后处理，色谱层析少等)。
在优选的具体实施方式中，式V化合物：
与通式XV化合物：
及通式XVI化合物：
在形成式XVII化合物
Figure BPA00001609090300142
的条件下反应，反应之后，可有利地将化合物XVII从反应混合物中分离出来。
本方法进一步优选包括使化合物XVII经受皂化反应以从位于α-羟基-β氨基酸结构上的仲醇去除乙酸。
所述皂化反应优选通过式XVII所示化合物与碱金属碳酸盐，优选溶于合适溶剂的K2CO3接触，以获得式XIIa所示皂化的醇产物。
释放的包含仲醇的中间体化合物经受仲醇的选择性氧化以形成化合物XVIII：
Figure BPA00001609090300143
该化合物，也被称为特拉匹韦(Telaprevir)，可以通过比任何之前公开的方法更高产率和更高效的方法制备。而且，本制备方法使用的手性信息源自容易利用的相似基元，从而使本方法能高效获得脯氨酰二肽或相似类似物。
在本方法更优选择的具体实施方式中，上述通式VII化合物与通式XVII化合物：
Figure BPA00001609090300151
及通式XX所示异腈化合物：
Figure BPA00001609090300152
反应，以获得通式XXI所示化合物：
Figure BPA00001609090300153
它可以有利地被皂化成仲醇，且随后被氧化成酮，因此在适当条件下移除R2后，生成式XXII所示化合物：
Figure BPA00001609090300154
此化合物也被称为博赛泼维(Boceprevir)。
本发明的方法有利于分别提供以下通式的两种非对映异构体的选择性制备，通式XXIIa：
Figure BPA00001609090300161
和通式XXIIb：
Figure BPA00001609090300162
本发明因而也涉及一种选择性制备XXIIa或XXIIb的方法，和涉及由此制备的化合物XXIIa和XXIIb。
所述反应的适当的溶剂是极性质子和非质子有机溶剂，包括：甲醇，乙醇，2-丙醇和其他醇类溶剂，四氢呋喃，1，4-二氧杂环乙烷，乙腈，和/或这些溶剂与水或弱极性有机溶剂，如二氯甲烷或氯仿的混合物。
皂化或通过水解移除酯基可由本领域技术人员已知的任一合适方法实施。优选的，反应通过将已获得的式I所示反应产物与碱金属碳酸盐，更优选溶于合适溶剂中的K2CO3接触，以获得皂化的醇产物。皂化的醇然后可以有利地在仲醇官能团处选择性氧化，优选不影响化合物的其他结构，以生产酮化合物。选择性氧化优选通过皂化的醇产物和适当的氧化剂在适当的溶剂中接触来实现。适当的溶剂包括二氯甲烷，THF，乙酸乙酯，DMSO。适当的氧化剂包括超价碘试剂，如IBX，戴斯-马丁氧化剂等等，或TEMPO和PhI(Oac)2或相关试剂的混合物。
本方法可获得的化合物可以进一步用来作为(非对称的)有机催化剂，将可烯醇化的醛加成到亲电子试剂，如(其中)硝基烯烃，α，β-不饱和羰基化合物(醛，酯，酰胺)，乙烯基砜和类似物上。本方法也有利地涉及化合物XVII，XVIIa，XXIIa，XXIIb，脯氨酰二肽的asc curucal基元。
具体实施方式
以下非限制性实验阐明本发明所述的方法。
总体说明
起始材料和试剂购买于ABCR和Sigma-Aldrich且使用时未经处理。3-氮杂二环[3，3，0]-辛烷氢氯化物购自AK Scientific。(1R，2S，6R，7S)-4-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯通过文献所述制备1。柱层析在硅胶柱上进行。1H和13C NMR光谱在CDCl3和DMSO-d6中的Bruker Avance400(1H，400.13MHz；13C，100.61MHz)或BrukerAvance 500(1H，500.23MHz；13C，125.78MHz)上记录。化学偏移用四甲基硅烷的δ值(ppm)低场来报道。
电喷雾电离(ESI)质谱法使用Bruker micrOTOF-Q型仪器的阳离子模式(毛细管电压4500V)进行。GC-MS光谱记录在配有J&W Scientific公司的规格30m×0.32mm×0.25μm的HP-1MS型柱(进样器温度300℃，柱箱温度以5℃/min速率升至100℃至280℃，保持10min，流速1.6ml/min，检测器温度275℃)和HP 5973质谱检测器的Hewlett Packard HP 6890层析仪上。GC-FID分析是在配有J&W Scientific公司的规格为30m×0.32mm×0.25μm的HP-1型柱(进样器温度300℃，柱箱温度以5℃/min速率升至100℃至280℃，保持10min，流速1.6ml/min，检测器温度275℃)和规格为25m×0.25mm×0.26μm配有Gerstel多功能进样器MPS2L的Varian Chirasil-DEX CB专用手性柱(进样器温度250℃，柱箱温度以5℃/min速率升至100℃至180℃，保持10min，流速1.6ml/min，检测器温度275℃)的Agilent 6850GC系统上进行的。正相HPLC在Agilent系统上进行。正相HPLC系统配有G1322A脱气仪，G1311A四元梯度泵，G1329自动进样器，G1315B二极管阵列检测器，G1316A温度控制柱箱。记录纯的红外(IR)光谱，波长记为cm-1。旋光度用钠灯测量，记录如下：[α]D 20(c＝g/100ml溶剂)。3-异腈丙酸甲酯通过之前报道3方法合成。
一般方法1：旋光性亚胺(3S，7R)-4和6的制备。除非另有规定：亚胺通过经较小调整的文献2所述方法合成。2.5g冻干的MAO-N D5大肠杆菌在37℃，20ml KPO4缓冲液(100mM，pH＝8.0)中水化30min。随后，存在于30ml KPO4缓冲液(100mM，pH＝8.0)中的1mmol亚胺((3S，7R)-4或6)被制成。加入NaOH将溶液的pH调至8.0，然后加入到水化的细胞中。16-17h后停止反应(转化率＞95％)并处理。将反应混合物在4℃，4000rpm离心处理直至上清液澄清(40-60min)。然后通过加入水性NaOH将上清液的pH调至10-11并随后用叔丁基甲醚或二氯甲烷(4×70ml)萃取上清液。结合的有机相用Na2SO4干燥并在旋转的脱水器中浓缩。
一般方法2：旋光性Ugi-型产物5a-g和7a-g的制备。除非另有规定：将0.70mmol亚胺溶解到2ml CH2Cl2中，随后加入0.93mmol羧酸和0.93mmol异腈。反应混合物于室温下搅拌24h。加入8ml CH2Cl2后将产生的混合物用2×10ml Na2CO3洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。注：旋转异构体可以用NMR数据来观察。
一般方法3：确定对映异构体过量值(ee)和非对映异构比率(d.r.)。
外消旋亚胺通过文献2步骤合成。外消旋Ugi-型产物通过一般方法3制成。非对映异构体可以通过GC-MS和GC-FID分离。对映体可以通过正相HPLC和GC-FID分离。
实施例1：
Figure BPA00001609090300181
化合物5a：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，乙酸(55mg，52μl，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)，生成白色固体5a，产率73％。
93∶7 d.r.[HP-1，t(最大)＝14.852min，t(最小)＝16.733min]；95％ee[CP Chirasil-DEX CB，t(最小)＝20.449min，t(最大)＝20.860min]；[α]D 20＝-47.8°(c＝0.34，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ6.58(bs，1H)，4.28(d，J＝2.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.3，10.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝4.5，10.6Hz，1H)，2.96-2.93(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.01(s，3H)，1.93-1.78(m，2H)，1.71-1.42(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，1.25(s，9H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.5，170.0，66.8，54.4，51.0，45.0，42.7，32.5，32.3，28.7，25.7，22.6；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3277(m)，2957(m)，1668(s)，1630(s)，1549(s)，1447(s)，1420(s)，1223(s)，667(m)，606(m)；C14H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值253.1916，实际值253.1925。
实施例2：
化合物5b：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)生成白色固体5b，产率73％。
93∶7 d.r.[HP-1，t(最大)＝23.672min，t(最小)＝25.601min]；95％ee[Daicel Chiralpak AD-H，己烷/2-丙醇＝96/4，v＝1.0ml min-1，λ＝254nm，t(最小)＝10.698min，t(最大)＝11.620min]；[α]D 20＝-53.7°(c＝0.34，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.49-7.38(m，5H)，6.66(bs，1H)，4.54(d，J＝2.8Hz)，3.72(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，3.23(d，J＝11.0，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.73-2.58(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.68-1.41(m，3H)，3.15-3.10(m，1H)，1.28(s，9H)，1.24-1.06(m，1H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.3，170.1，136.3，130.1，128.4，126.9，67.1，55.9，51.1，44.2，43.3，33.0，32.7，28.7，26.2；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3310(m)，2961(m)，1674(s)，1618(s)，1416(s)，1223(s)，698(s)；C19H26N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值315.2073，实际值315.2077。
实施例3：
化合物5c：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，3-糠酸(102mg，0.91mmol)和异丙基异腈(63mg，86μl，0.91mmol)生成白色固体5c，产率75％。
92∶8 d.r[HP-1，t(最大)＝21.290min，t(最小)＝23.012min]；94％ee[Daicel Chiralpak AD-H，己烷/2-丙醇＝90/10，v＝1.0ml min-1，λ＝254nm，t(最小)＝7.417min，t(最大)＝12.039min]；[α]D 20＝-33.3°(c＝0.30，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.80(bs，1H)，7.43(bs，1H)，6.72(bs，1H)，6.51(d，J＝6.3Hz，1H)，4.56(d，J＝2.3Hz，1H)，4.03(oct，J＝7.1，1H)，3.88(dd，J＝10.4，8.3Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.4，3.8Hz，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.00-1.84(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.43-1.33(m，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.1，163.2，144.3，142.8，121.8，110.4，66.8，54.8，44.4，43.3，41.3，32.4，32.2，25.6，22.5，22.4；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3281(w)，2949(w)，1647(m)，1609(s)，1547(s)，1427(s)，1159(s)，737(s)，598(s)；C16H22N2O3([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值291.1709，实际值291.1721.
实施例4：
化合物5d：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和异丙基异腈(63mg，86μl，0.91mmol)生成白色固体5d，产率78％。
92∶8 d.r.[HP-1，t(最大)＝23.809min，t(最小)＝25.563min]；94％ee[Daicel Chiralpak AD-H，己烷/2-丙醇＝96/4，v＝1.0ml min-1，λ＝254nm，t(最小)＝16.613min，t(最大)＝21.363min]；[α]D 20＝-52.4°(c＝0.42，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.46-7.36(m，1H)，6.63(bs，1H)，4.59(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.73(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，3.32-3.29(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.63-1.50(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.4，170.0，136.2，130.1，128.4，126.9，126.6，66.5，55.9，44.3，43.3，41.5，32.9，32.6，26.1，22.7，22.6；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3300(m)，2959(m)，1615(s)，1545(s)，1416(s)，1229(m)，700(m)；C18H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值301.1916，实际值301.1914。
实施例6：
Figure BPA00001609090300211
化合物5e：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，乙酸(55mg，52μl，0.91mmol)和苯甲基异腈(107mg，111μl，0.91mmol)生成白色固体5e，产率71％。
92∶8 d.r.[HP-1，t(最大)＝25.098min，t(最小)＝26.457min]；94％ee[Daicel Chiralpak OJ-H，己烷/2-丙醇＝93/7，v＝1.0ml min-1，λ＝254nm，t(最小)＝9.948min，t(最大)＝10.718min]；[α]D 20＝-18.8°(c＝0.32，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.36-7.25(m，5H)，7.16(bs，1H)，4.47(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝15.2，5.8Hz，2H)，3.73(dd，J＝10.6，8.3Hz，1H)，3.28(dd，J＝10.5，4.5Hz，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.10(S，3H)，2.02-1.85(m，1H)，1.82-1.55(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ171.3，170.1，138.3，128.5，128.4，127.9，127.4，127.0，65.9，54.3，45.4，43.2，42.7，32.2，25.5，22.1；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3267(m)，2951(w)，1626(s)，1537(m)，1418(s)，1231(s)，748(s)；C17H22N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值287.1760，实际值281.1765。
实施例7：
Figure BPA00001609090300212
化合物5f：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和苯甲基异腈(107mg，111μl，0.91mmol)生成白色固体5f，产率81％。
92∶8 d.r.[HP-1，t(最大)＝33.333min，t(最小)＝35.085min]；97％ee[Daicel Chiralpak AD-H，己烷/2-丙醇＝96/4，v＝1.0ml min-1，λ＝254nm，t(最小)＝18.134min，t(最大)＝23.440min]；[α]D 20＝-52.6°(c＝0.38，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.34-7.11(m，5H)，6.73(bs，1H)，4.61(d，J＝2.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝5.3，2.8Hz，2H)，3.66(dd，J＝11.1，7.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.9，1.8Hz，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.82-1.62(m，1H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ171.1，170.3，138.3，135.9，132.6，130.0，129.7，128.4，128.21，128.0，127.7，127.3，127.0，126.9，126.4，66.3，55.8，44.9，43.2，43.1，32.8，32.4，25.9；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3262(m)，2928(m)，1674(s)，1613(s)，1545(s)，1423(s)，1223(m)，698(s)，669(s)；C22H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值349.1916，实际值349.1924。
实施例8：
Figure BPA00001609090300221
化合物5g：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯((3S，7R)-4，76mg，0.70mmol)，异丁酸(80mg，84μl，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)生成白色固体5g，产率83％。
93∶7 d.r.[HP-1，t(最大)＝17.165min，t(最小)＝18.750min]；97％ee[CP Chirasil-DEX CB，t(最小)＝21.439min，t(最大)＝21.846min]；[α]D 20＝-47.8°(c＝0.34，MeCN)。1HNMR(400.1MHz，CDCl3)：δ6.71(bs，1H)，4.37(d，J＝1.8Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.65(sep，J＝6.8Hz，1H)，2.01-1.83(m，2H)，1.70-1.48(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.29(s，9H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ176.5，170.4，66.5，53.0，43.7，42.7，32.8，32.3，32.0，30.8，24.9，18.9，18.5；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3291(m)，2963(m)，2870(m)，1684(s)，1618(s)，1551(s)，1433(s)，1225(s)，1090(m)，658(m)；C14H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值281.2229，实际值281.2235。
实施例9：
Figure BPA00001609090300231
化合物7a：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，乙酸(55mg，22μl，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)生成白色固体7a，产率83％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝18.179min；＞99％ee[Daicel Chirasil-DEX AD-H，己烷/2-丙醇＝92/8，v＝1.0mlmin-1，λ＝220nm，t(最大)＝5.319min，t(最小)＝6.587min]；[α]D 20＝-24.0°(c＝0.25，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ6.65(bs，1H)，6.14-6.13(m，2H)，4.09(d，J＝2.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.15(dd，J＝11.4，2.0Hz，1H)，2.98-2.92(m，3H)，1.95(s，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.30(s，9H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.6，169.0，135.4，134.0，62.9，51.7，51.0，47.0，46.6，46.0，45.1，28.7，22.8；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3283(w)，2970(w)，2942(w)，1647(s)，1634(s)，1553(s)，1414(s)，1223(s)，733(s)；C16H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值277.1916，实际值277.1922。
实施例10：
Figure BPA00001609090300232
化合物7b：按照一般方法2，使用3-氮杂二环[3，3，0]-2-辛烯(6，76mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)生成白色固体7b，产率82％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝26.830min；HP-1，＞99％ee[Daicel Chirasil-DEX AD-H，己烷/2-丙醇＝96/4，v＝1.0ml min-1，λ＝220nm，t(最小)＝9.712min，t(最大)＝11.741min]；[α]D 20＝-43.1°(c＝0.33，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.43-7.34(m，1H)，6.63(bs，1H)，6.20(dd，J＝5.8，3.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，4.43(d，J＝2.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝11.9，8.6Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.78-2.76(m，1H)，1.48-1.45(m，1H)，1.40-1.37(m，1H)，1.32(s，9H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ168.6，168.0，135.0，133.2，132.7，128.4，126.8，124.9，61.3，50.4，49.9，49.5，45.4，44.9，43.9，43.3，27.1；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3283(w)，2970(w)，2942(w)，1647(s)，1634(s)，1553(s)，1414(s)，1223(s)，733(s)；C21H26N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值339.2073，实际值339.2082。
实施例11：
Figure BPA00001609090300241
化合物7c：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，3-糠酸(102mg，0.91mmol)和异丙基异腈(63mg，86μl，0.91mmol)生成白色固体7c，产率75％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝24.364min；＞99％ee[Daicel Chirasil-DEX AD-H，己烷/2-丙醇＝90/10，v＝1.0ml min-1，λ＝220nm，t(最小)＝8.404min，t(最大)＝9.968min]；[α]D 20＝-35.7°(c＝0.28，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.71(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，1.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，6.50(d，J＝6.6Hz，1H)，6.19-6.17(m，1H)，5.98-5.96(m，1H)，4.42(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.63(dd，J＝11.4，8.8Hz，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.90-2.88(m，1H)，1.51-1.43(m，2H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ172.0，162.7，144.1，142.9，135.1，134.4，121.9，110.4，62.8，51.6，51.2，47.1，46.5，45.8，41.5，22.6，22.7，22.6；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3275(m)，2970(m)，2934(m)，1678(s)，1594(s)，1545(s)，1437(s)，1219(s)，1153(m)，1018(m)，874(m)，754(s)；C18H22N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值315.1709，实际值315.1725。
实施例12：
Figure BPA00001609090300251
化合物7d：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和异丙基异腈(63mg，86μl，0.91mmol)生成白色固体7d，产率78％。
＞99∶1 d.r(t(最大)＝27.054min；＞99％ee[Daicel Chirasil-DEX AD-H，己烷/2-丙醇＝96/4，v＝1.0mlmin-1，λ＝220nm，t(最小)＝17.354min，t(最大)＝29.404min]；[α]D 20＝-38.7°(c＝0.31，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.43-7.35(m，5H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.23-6.21(m，1H)，5.93-5.91(m，1H)，4.48(d，J＝1.7Hz，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.55(dd，J＝11.9，8.8Hz，1H)，3.48-3.45(m，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，1.48-1.39(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.10(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ170.1，169.8，136.5，134.8，134.4，130.1，128.4，126.6，62.3，52.0，51.5，47.0，46.5，45.6，44.9，41.5，22.7；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3287(m)，2967(m)，2940(m)，1682(s)，1601(s)，1539(s)，1424(s)，1217(s)，739(s)，664(m)；C20H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值325.1916，实际值325.1919。
实施例13：
Figure BPA00001609090300252
化合物7e：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，乙酸(55mg，22μl，0.91mmol)和苯甲基异腈(107mg，111μl，0.91mmol)生成白色固体7e，产率78％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝28.213min；＞99％ee[Daicel Chirasil-DEX AD-H，己烷/2-丙醇＝92/8，v＝1.0ml min-1，λ＝220nm，t(最小)＝9.100min，t(最大)＝10.760min]；[α]D 20＝-21.4°(c＝0.28，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.31-7.21(m，5H)，6.13-6.08(m，2H)，4.46(dd，J＝14.9，6.1Hz，1H)，4.32(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，4.25(d，J＝2.0Hz，1H)，3.47-3.43(m，2H)，3.18(dd，J＝11.4，2.0Hz，1H)，3.01-2.95(m，3H)，2.0(s，3H)，1.54-1.43(m，2H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ171.3，169.3，138.3，135.4，134.1，128.6，127.4，62.2，51.7，47.1，46.7，46.0，45.1，43.4，22.7；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3314(w)，3082(w)，2970(w)，2932(w)，1553(s)，1433(s)，1360(m)，1317(m)，1233(s)，745(s)，696(s)；C19H22N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值311.1760，实际值311.1745。
实施例14：
Figure BPA00001609090300261
化合物7f：按照一般方法2，使用(1r，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和苯甲基异腈(107mg，111μl，0.91mmol)生成白色固体7f，产率为80％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝36.331min；＞99％ee[Daicel Chiralpak OD-H，己烷/2-丙醇＝92/8，v＝1.0mlmin-1，λ＝220nm，t(最大)＝11.489min，t(最小)＝13.626min]；[α]D 20＝-35.1°(c＝0.29，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.44-7.17(m，10H)，6.24-6.18(m，1H)，5.95-5.93(m，1H)，4.60(d，J＝1.8Hz，1H)，4.45(d，J＝5.8Hz，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.83-2.79(m，1H)，1.54-1.43(m，2H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ171.1，169.9，138.4，136.4，134.4，130.1，128.6，128.4，127.4，127，3，126.4，62.2，52.1，51.6，47.0，46.6，45.6，45.0，43.5；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3268(m)，3077(w)，2972(w)，2872(w)，1684(s)，1597(s)，1560(s)，1495(m)，1431(s)，1221(s)，731(s)，696(s)；C24H24N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值373.1916，实际值373.1901。
实施例15：
Figure BPA00001609090300271
化合物7g：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，异丁酸(80mg，84μl，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)生成白色固体7g，产率81％。
＞99∶1 d.r.(t(最大)＝19.912min；＞99％ee[Daicel Chiralpak AD-H，己烷/2-丙醇＝95/5，v＝1.0mlmin-1，λ＝220nm，t(最小)＝5.037min，t(最大)＝6.877min]；[α]D 20＝-35.3°(c＝0.34，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ6.13-6.08(m，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.43(dd，J＝11.4Hz，1H)，3.37-3.33(m，1H)，3.26(dd，J＝11.4，2.0Hz，1H)，2.99-2.91(m，3H)，2.50(sep，J＝6.8Hz，1H)，1.54-1.38(m，2H)，1.27(s，9H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)，δ175.6，170.7，135.3，134.2，62.7，51.8，49.1，47.01，46.5，45.2，32.2，28.7，19.2，18.3；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3325(m)，2966(m)，1678(m)，1624(s)，1553(s)，1435(s)，1315(w)，1231(m)，1088(w)；C18H28N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值305.2229，实际值305.2224。
实施例16：
化合物8a：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，Fmoc-D-Pro-OH(307mg，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)。粗产物8经柱层析(SiO2，EtOAc(1)：环己烷(2))。使用溶于DMF的25％哌啶Fmoc去保护后柱层析(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，经过两步后生成白色固体8a，产率66％。[α]D 20＝-75.0°(c＝0.16，MeCN)。1HNMR(500.2MHz，CDCl3)：δ6.75(bs，1H)，6.11(d，J＝5.7Hz，2H)，5.01(bs，1H)，4.20(bs，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.24-3.22(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.94-1.57(m，3H)，1.57-1.39(m，2H)，1.28(s，9H)；13C NMR(125.8MHz，CDCl3)δ170.5，135.4，134.4，63.7，61.4，51.6，51.0，49.01，47.2，46.9，46.5，46.3，45.4，30.0，28.7，25.9；IR(纯)：vmax(cm-1)＝2960(w)，1668(w)，1668(s)，1622(s)，1566(m)，1414(s)，1234(m)，1094(w)，853(s)；C19H29N3O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值332.2338，实际值332.2342。
实施例18：
Figure BPA00001609090300281
化合物9：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，Fmoc-D-Pro-OH(307mg，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)，生成白色固体9，产率76％。
[α]D 20＝-6.7°(c＝0.16，MeCN)。1HNMR(500.2MHz，CDCl3)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，δ7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，2H)，7.40(d，J＝7.4Hz，2H)，7.31(d，J＝7.4Hz，2H)，6.62(bs，1H)，6.19(dd，J＝5.6，2.9Hz，1H)，6.11(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，4.35-4.33(m，1H)，4.30-4.28(m，2H)，4.24-4.22(m，1H)，4.20(d，J＝1.9Hz，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.29(s，9H)；13C NMR(125.8MHz，CDCl3)δ170.6，170.4，154.8，143.9，141.3，135.9，134.2，127.8，127.7，127.1，127.0，125.1，125.0，120.0，67.5，63.3，58.3，51.8，51.2，49.4，47.7，47.4，47.2，47.1，46.9，44.4，28.7，28.6，25.0；IR(纯)：vmax(cm-1)＝2965(w)，1643(s)，1520(w)，1449(s)，1418(s)，1358(m)，1123(m)，758(m)，739(s)；C34H39N3O4([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值554.3019，实际值554.3019。
实施例19：
Figure BPA00001609090300291
化合物10：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和(R)-(+)-甲基苯甲基异腈(119mg，123μl，0.91mmol)生成白色固体10，产率73％。
[α]D 20＝-24.0°(c＝0.25，MeCN)。1H NMR(500.2MHz，CDCl3)：δ7.45-7.19(m，11H)，6.24(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，5.93(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.59(d，J＝1.8Hz，1H)，3.53-3.49(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.02-2.97(m，2H)，2.88-2.81(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，1.48-1.39(m，2H)，1.45(d，J＝7.0Hz，2H)；13C NMR(125.8MHz，CDCl3)δ169.8，169.8，144.0，136.4，134.8，134.3，130.0，128.5，128.4，126.9，126.4，125.7，62.0，51.8，51.5，49.0，47.0，46.4，45.5，44.4，22.7；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3302(w)，3239(w)，3059(w)，2665(w)，2929(w)，1664(s)，1559(s)，1558(s)，1427(s)，1248(m)，1020(m)，698(s)，667(m)；C25H26N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值387.2073，实际值387.2067。
实施例20：
Figure BPA00001609090300292
化合物11：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，苯甲酸(111mg，0.91mmol)和(R)-(+)-甲基苯甲基异腈(119mg，123μl，0.91mmol)生成白色固体11，产率70％。
[α]D 20＝-78.6°(c＝0.28，MeCN)。1H NMR(400.1MHz，CDCl3)：δ7.43-7.16(m，11H)，6.24-6.19(m，1H)，5.97-5.90(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.52(bs，1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.99(bs，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.80(bs，1H)，1.50-1.39(m，2H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(125.8MHz，CDCl3)δ170.1，169.9，143.3，136.5，134.8，134.4，130.1，128.7，127.2，126.5，126.1，62.4，52.1，51.6，49.1，47.0，46.5，45.6，44.9，22.4；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3281(m)，3281(m)，2955(m)，1638(s)，1528(s)，1397(s)，1343(m)，1227(m)，1117(m)，700(s)；C25H26N2O2([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值387.2073，实际值387.2067。
实施例21：
Figure BPA00001609090300301
化合物12：按照一般方法2，使用(1R，2S，6R，7S)-4-甲基-氮杂三环[5.2.1.02，6]-8-癸烯(6，93mg，0.70mmol)，Fmoc-D-Pro-OH(307mg，0.91mmol)和叔丁基异腈(76mg，103μl，0.91mmol)。粗产物经柱层析(SiO2，EtOAc(1)：环己烷(2))纯化。同时根据文献步骤4进行Fmoc去保护和皂化后，加入1.1当量TFA并用反相柱层析纯化(C18，H2O(1)∶EtOH(1))生成无色固体12，经两步反应后，产率是62％。
[α]D 20＝-6.8°(c＝0.30，MeCN)。1H NMR(500.2MHz，DMSO)：δ12.43(bs，1H)，9.68-9.44(m，1H)，8.54(bs，1H)，8.19-8.14(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，6.13(dd，J＝5.7，2.9Hz，1H)，3.95(bs，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.37-3.18(m，5H)，2.96(bs，2H)，2.793-2.73(m，1H)，2.50-2.38(m，4H)，1.97-1.85(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)；13C NMR(125.8MHz，CDCl3)δ172.7，171.2，165.8，158.1，157.9，135.6，134.8，117.9，115.5，62.9，58.1，50.9，49.6，49.0，46.5，45.8，44.1，34.6，33.8，27.9，23.6；IR(纯)：vmax(cm-1)＝2949(w)，1640(s)，1175(s)，1130(s)，833(m)，719(m)；C20H26F3N3O3([M+H]+)的HRMS(ESI+)计算值347.1845，实际值348.1929。
实施例22：
Figure BPA00001609090300311
(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸甲酯(9)
将吡嗪甲酰胺酸(2.72g，21.9mmol)在室温下氮环境中加入100ml溶有L-环己基氨基乙酸甲酯(4.13g，19.9mmol)的CH2Cl2中，生成白色悬浮液。加入三乙胺(6.33ml，4.62g，45.8mmol)后，加入苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲胺)-膦六氟环磷酸(BOP；9.69g，21.9mmol)，使反应混合液从紫色变成橘色。室温下搅拌2天后，用50ml饱和Na2CO3将反应混合液洗涤两次后，用2×50ml CH2Cl2洗涤水相。收集有机相并用MgSO4干燥后，真空中浓缩。经硅胶闪柱层析(c-Hex∶EtOAc＝2∶1，含0.5％三乙胺)，产生黄色油形式的9(5.28g，19.03mmol，96％)，凝固生成白色固体。
[α]D 20＝+42.5°(c＝1.13，CHCl3)；1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ＝9.39(d，J＝1.25Hz，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.57(t，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(dd，J＝5.5，9.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.96(m，1H)，1.77(m，5H)1.24(m，5H)；13C NMR(62.9MHz，CDCl3)δ172.0(C)，162.8(C)，147.4(CH)，144.5(CH)，144.1(C)，142.7(CH)，57.0(CH)，52.3(CH3)，41.2(CH)，29.7(CH2)，28.4(CH2)，26.0(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3374(m)，2920(s)，2845(w)，1740(s)，1665(s)；HRMS(ESI，4500V)：C14H19N3O3Na+([M+Na]+)的m/z计算值300.1319，实际值300.1319。
实施例23：
Figure BPA00001609090300312
(S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酸(10)。将1M NaOH(12ml，12mmol)溶液加入到0℃，25ml溶有9(2.77g，10mmol)的THF溶液。向形成的悬浮液中加入MeOH，得到澄清无色溶液。反应混合液在室温下搅拌过夜后，在真空中浓缩。用1M KHSO4溶液将水层的pH调至3.5并用2×25ml EtOAc萃取。混合物用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，生成白色固体10(2.49g，9.45mol，95％)。
[α]D 20＝+50.9°(c＝1.06，CHCl3)；1H NMR(250.13MHz，CDCl3)δ＝9.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，8.27(d，J＝9.0，1H)，4.77(dd，J＝4.3，5.0Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.76(m，5H)，1.37(m，5H)；13C NMR(62.9MHz，CDCl3)：δ175.7(C)，163.0(C)，147.2(CH)，144.3(CH)，144.2(C)，142.0(CH)，56.9(CH)，40.9(CH)，29.7(CH2)，28.1(CH2)，25.9(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3383(m)，2928(s)，2852(w)，1713(m)，1676(s)，1518(s)；HRMS(ESI，4500V)：C13H17N3O3Na+([M+Na]+)的m/z计算值286.1162，实际值286.1158。
实施例23：
(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)-乙酰胺)-3，3-二甲基丁酸甲酯(11)。将10(0.653g，4.5mmol)加入到40ml溶有H-Tle-OMe(0.653g，4.5mmol)的DMF溶液中。将1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳二酰亚胺-盐酸(EDC·HCl；0.919g，6.75mmol)加入到这种无色溶液后，加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt；1.035g，5.4mmol)使溶液变为明黄色。反应混合液搅拌3天并随后在真空中浓缩。将形成的黄色固体溶解到EtOAc中，用40ml饱和的氯化铵水溶液和40ml饱和的NaHCO3水溶液洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，生成白色固体11(1.48g，3.78mmol，84％)。
[α]D 20＝-2.0(c＝1.0，CHCl3)；1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝9.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，8.55(dd，J＝2.4，1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1，1H)，6.40(d，J＝9.3Hz，1H)，4.46(m，2H)，3.74(s，3H)，1.81(m，1H)，1.76(m，4H)，1.24(m，6H)，0.96(s，12H)；13C NMR(62.9MHz，CDCl3)：δ171.7(C)，170.4(C)，163.0(C)，147.5(CH)，144.5(CH)，144.2(C)，142.7(CH)，60.2(CH3)，58.4(CH)，51.9(CH)，40.5(CH)，31.7(C)，29.7(CH2)，28.7(CH2)，26.6(CH3)，25.9(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3350(m)，2928(m)，2853(w)，1738(s)，1686(s)，1640(s)，1520(s)；HRMS(ESI，4500V)：C20H30N4O4Na+([M+Na]+)的m/z计算值413.2159，实际值413.2169。
实施例24：
Figure BPA00001609090300331
(S)-2((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3，3-二甲基丁酸(2)。将1M NaOH(0.94ml，0.94mmol)溶液加入到3ml、0℃的溶有11(0.31g，0.78mmol)的THF溶液中。MeOH加入到形成的悬浮液中，形成澄清无色的溶液。反应混合液于室温下搅拌过夜后，在真空中浓缩。用1M KHSO4溶液将水相的pH调至3.5并用2×10ml EtOAc充分萃取。混合物用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，生成白色固体2(0.28g，0.75mmol，95％)。
[α]D 20＝+21.7(c＝1.015，CHCl3)；1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝9.39(d，J＝1.3Hz，1H)，8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.45(t，J＝8.8Hz，1H)，4.42(d，J＝9.2Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.71(m，5H)，1.20(m，5H)，1.01(s，9H)；13C NMR(62.9MHz，CDCl3)：δ173.4(C)，170.5(C)，163.3(C)，147.4(CH)，144.4(CH)，144.2(C)，142.8(CH)，58.4(CH)，51.9(CH)，40.4(CH)，34.7(C)，29.8(CH2)，28.6(CH2)，26.6(CH3)，25.8(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3335(w)，2930(m)，1726(m)，1663(s)，1514(s)；HRMS(ESI，4500V)：C19H29N4O4Na+([M+Na]+)的m/z计算值399.2003，实际值399.2013。
实施例25：
Figure BPA00001609090300332
(S)-2-甲酰胺-1-戊醇(12)。将(S)-2-氨基-1-戊醇(1.00g，9.7mmol)溶解到甲酸乙酯(7.84ml，7.19g，97mmol)。反应混合物在80℃回流4h后，室温下搅拌过夜。无色溶液在真空中浓缩并在25ml溶有10mol％K2CO3的MeOH中搅拌1h。
[α]D 20＝-29.6(c＝1.15，CHCl3)；1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝8.20(s，1H)，5.81(bs，1H)，4.04(m，1H)，2.11(b，1H)，1.47(m，4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(62.9MHz，CDCl3)：161.8(C)，65.1(CH2)，50.6(CH)，33.2(CH2)，19.2(CH2)，13.9(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3248(s)，2957(m)，1651(s)，1528(m)，1381(m)；HRMS(ESI，4500V)：C6H13NO2Na+([M+Na]+)的m/z计算值154.0838，实际值为154.0835。
实施例26：
Figure BPA00001609090300341
(S)-2-甲酰胺戊醛(7)。将戴斯-马丁氧化剂(5.514g，13mmol)加入到室温下100ml溶有(S)-2-甲酰胺-1-戊醛(12，1.31g，10mmol)的CH2Cl2溶液中。白色悬浮液搅拌2d，随后加入35mlMeOH并搅拌30min。得到的悬浮液过滤并将滤液在真空中浓缩。粗产物经硅胶闪柱层析(cHex∶EtOAc＝1∶4)生成白色固体7(1.08g，8.29mmol，83％)。NMR分析显示化合物7因为它的环状二聚物保持平衡。
[α]D 20＝+37.6(c＝0.745，CHCl3)；分配到单体上的1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝8.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.10(m，1H)，5.31(m，1H)，1.52(m，4H)，0.95(m，3H)；分配到单体上的13C NMR(100.61MHz，CDCl3)：198.8(CH)，161.7(CH)，57.4(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)，13.7(CH3)；分配到二聚体上的1H NMR：161.7(CH)，89.8(CH)，63.1(CH)，30.8(CH2)，18.4(CH2)，13.7(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3325(s)，2959(s)，1649(s)，1530(s)，1381(m)，1123(w)；HRMS(ESI，4500V)：C6H12NO2Na+([M+Na]+)的m/z计算值130.0863，实际值130.0858。
应指出二聚物以非对映异构体混合物存在。
实施例27：
Figure BPA00001609090300351
(3S)-2-乙酰氧基-N-环丙烷基-3-甲酰胺己酰酰胺(13)。由7：将醛7(0.892g，6.91mmol)加入到110ml含环丙基异腈(0.410g，6.12mmol)的CH2Cl2溶液中并在室温下搅拌5min。加入乙酸(0.711ml，0.747g，12.44mmol)，黄色的反应混合物在室温下搅拌3d。反应混合液用饱和Na2CO3洗涤2次后，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的5％MeOH，1％三乙基胺)纯化。得到的(3S)-2-乙酰氧基-N-环丙烷基-3-甲酰胺己酰酰胺(0.99g，3.87mmol，56％)为白色固体，非对映异构体按78∶22混合。
由12：将戴斯-马丁氧化剂(5.66g，12.3mmol)加入到室温下12ml含(S)-N-(1乙酰丙醇-2-基)甲酰胺(1.15g，8.8mmol)的CH2Cl2溶液中。白色悬浮液搅拌60min，随后加入环丙基异腈(0.74g，10.0mmol)并搅拌48h。得到的悬浮液过滤并用10ml饱和Na2CO3洗涤2次后，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的5％MeOH，1％三乙基胺)纯化，得到淡黄色的非对映异构体混合比例78∶22的13(1.34g，5.22mmol，60％)。
1H NMR(130℃250.13MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(s，1H)，7.52(m，1H)，7.30(m，1H)，4.89(d，J＝4.4，1H)，4.28(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(s，3H)，1.27-1.47(m，4H)，0.89(t，J＝7.2，3H)，0.63(m，2H)，0.48(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，DMSO-d6)：δ＝169.8(C)，168.5(C)，160.6(CH)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.2(CH)，18.4(CH3)，13.6(CH3)，5.7(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3283(s)，2961(w)，1744(m)，1661(s)，1530(s)，1238(s)；HRMS(ESI，4500V)：C12H20N2O4Na+([M+Na]+)的m/z计算值279.1315，实际值279.1325。
实施例28：
Figure BPA00001609090300361
(3S)-2-乙酰氧基-N-环丙烷基-3-异腈基-己酰酰胺(4)。将N-甲基吗啉(0.57ml，0.562g，5.56mmol)加入到40ml室温下含(S)-1-(环丙基酰胺)-3-甲酰胺-1乙酰-2-基乙酸酯(0.713g，2.78mmol)的CH2Cl2溶液中。反应混合液冷却到-78℃且迅速加入三光气(0.289g，0.97mmol)并在此温度下搅拌5min。得到的黄色溶液加热到-30℃并再搅拌3h。随后，反应用水终止并用40ml CH2Cl2萃取两次。收集有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的2％MeOH)纯化，得到白色固体4(0.578g，2.42mmol，87％)。1H NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ＝6.28(s，1H)，5.25(d，J＝2.5Hz，1H)，4.2(m，1H)，2.74(m，1H)，2.24(s，3H)，1.55(m，4H)，0.96(m，3H)，0.84(m，2H)，0.60(m，2H)；13C NMR(62.90MHz，CDCl3)：δ＝169.7(C)，168.3(C)，74.4(CH)，47.5(CH)，22.0(CH)，20.6(CH3)，18.5(CH2)，13.5(CH3)，5.5(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3267(s)，2959(m)，1745(m)，1643(s)，1512(m)，1221(s)；HRMS(ESI，4500V)：C12H18N2O3Na+([M+Na]+)的m/z计算值261.1210，实际值261.1214。
实施例29：
Figure BPA00001609090300362
化合物14。将异腈4(0.549g，2.3mmol)滴加到室温下5ml溶有亚胺3(0.252g，2.3mmol)和羧酸2(0.602g，1.60mmol)的CH2Cl2溶液中。黄色溶液搅拌72h后用5ml CH2Cl2稀释。反应混合物分别用10ml饱和的Na2CO3和NH4Cl洗涤2次。收集有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物用硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的5％MeOH)纯化，得到非对映异构体的混合物14(0.876g，1.21mmol，76％)。
1H NMR(500.23MHz，CDCl3)：δ＝9.50(s，1H)，8.75(d，J＝2.5，1H)，8.59(s，1H)，8.35(d，J＝9.0，1H)，6.84(d，J＝9.0，1H)，6.44(s，1H)，5.20(d，J＝3.0，1H)，4.74(d，J＝9.5，1H)，4.58(t，J＝7.5，1H)，4.38(m，1H)，3.37(d，J＝6.0，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.11(s，3H)，1.26(s，2H)，0.97(s，9H)，0.86(m，3H)，0.84-2.00(m，21H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝170.5(C)，169.3(C)，162.9(C)，147.4(CH)，144.6(CH)，144.2(C)，142.8(CH)，74.4(CH)，66.6(CH)，58.3(CH)，56.6(CH)，54.5(CH2)，44.9(CH)，43.0(CH)，41.3(CH)，35.5(C)，26.4(CH3)，20.8(CH3)，19.1(CH2)，13.8(CH3)，6.6(CH2)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3306(m)，2928(m)，2931(m)，1743(w)，1655(s)，1520(m)，1219(m)；C38H57N7O7Na+([M+Na]+)的HRMS(ESI，4500V)：m/z计算值746.4212，实际值746.4107。
实施例30：
Figure BPA00001609090300371
特拉匹韦(1)。将250μl饱和K2CO3加入到室温下20ml溶有14(0.514g，0.75mmol)的MeOH溶液中。反应混合物在室温下搅拌30min得到淡黄色悬浮液。全部转化后(用TLC分析判断)，反应混合物用20ml浓盐水洗涤，用2×10ml CH2Cl2再次洗涤水层。收集有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到淡黄色固体。将黄色固体溶解到10ml CH2Cl2中并在室温下加入戴斯-马丁氧化剂(0.650g，1.532mmol)。反应混合物搅拌过夜后加入10ml饱和NaHCO3和10ml Na2S2O3溶液。将混合物搅拌10min，分离，并用2×10mlEtOAc洗涤水层。收集有机层，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到混合比例83∶13∶4的非对映异构体混合物。经硅胶闪柱层析(溶于CH2Cl2的1％MeOH)纯化后，得到白色固体1(0.412mg，0.61mmol，80％)。
1H NMR(500.23MHz，DMSO-d6)：δ＝9.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.91(d，J＝24.5Hz，1H)，8.76(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，8.71(d，J＝5.3Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(d，J＝6.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.68(dd，J＝6.5，9.0Hz，1H)，4.53(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(d，J＝3.5Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，2.74(m，1H)，3.64(d，J＝3.5Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.87(t，3H)，0.84-1.40(m，23H)，0.65(m，2H)，0.56(m，2H)；13C NMR(125.78MHz，CDCl3)：δ＝197.0(C)，171.8(C)，170.4(C)，169.0(C)，162.1(C)，161.9(C)，147.9(CH)，144.0(C)，143.4(CH)，56.4(CH)，56.3(CH)，54.2(CH)，53.4(CH)，42.3(CH)，41.3(CH)，32.1(CH)，31.8(CH)，31.6(CH)，29.1(CH)，28.0(CH)，26.4(CH3)；IR(纯)：vmax(cm-1)＝3302(m)，2928(m)，2858(w)，1658(s)，1620(s)，1561(s)，1442(m)；C36H53N7O6Na+([M+Na]+)的HRMS(ESI，4500V)：m/z计算值702.3950，实际值702.3941。
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虽然本发明已经参考特别优选实施例来描述，但是应认识到不脱离本发明范围的变动也是可能的。因此，本发明并不被实施例中的描述限制，而是仅被权利要求和有关的等效内容限制。

Claims (31)

1.一种立体选择性制备通式I所示化合物或其各自非对映异构体的方法：
Figure FPA00001609090200011
包括将通式II化合物或其非对映异构体：
与通式III所示化合物：
R3-COOH(III)
及通式IV所示化合物：
R4-NC(IV)
反应，
其中R1各自独立或共同表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，
R2表示氢原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构，
R3表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香的或非芳香的，单环，双环，三环或杂环的结构。
2.如权利要求1所述的方法，其中两个取代基R1共同形成取代或未取代的3-，4-，5-，6-，7-或8元的环状结构。
3.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得式I化合物具有式V所示的结构：
Figure FPA00001609090200013
4.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得化合物I具有式VI所示的结构：
Figure FPA00001609090200021
5.如权利要求2所述的方法，其中选择R1，使得化合物I具有式VII所示的结构：
Figure FPA00001609090200022
6.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中R2表示通式VIII所示的二肽结构：
Figure FPA00001609090200023
其中，Ra和Rb各自独立表示氢原子，卤素原子，(C1-C4)低级烷基，卤代低级烷基，环烷基，芳基，低级烷氧基，低级硫代烷基，环烷氧基，芳烷氧基或烷酰基；羟基，硝基，甲酸基，被保护或被取代的氨基，环烷氧基，芳烷氧基，烷氧基，脲基或单环，双环或三环的杂环基团，所有基团任意被取代。
7.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中式IV所示的化合物具有式IX所示的结构：
Figure FPA00001609090200024
其中Rd，Re和Rf各自独立表示氢原子，卤素原子，取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的和/或杂环的基团。
8.如上述任何一项权利要求所述的方法，还进一步包括通过3，4-取代内消旋-吡咯啉的去对称作用制备式IIa或IIb所示的化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述去对称作用包括用一种能够催化亚胺氧化作用的酶以立体选择性的方式对内消旋-吡咯啉进行处理。
10.如权利要求7或8所述的方法，其中所述的酶是一种微生物单胺氧化酶，优选来源于黑曲霉的单胺氧化酶N。
11.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R2，使得式III化合物具有通式XV所示结构：
Figure FPA00001609090200031
12.如上述任何一项权利要求所述的方法，其中选择R3，使得式IV化合物具有XVI所示的结构：
Figure FPA00001609090200032
13.如权利要求12所述的方法，还进一步包括将式XVII化合物：
Figure FPA00001609090200033
从反应产物中分离出来。
14.如权利要求13所述的方法，还进一步包括使式XVII的化合物经过皂化后，通过选择性氧化形成化合物XVIII：
Figure FPA00001609090200041
15.如权利要求14所述的方法，其中所述皂化通过将式XVII化合物与溶于适当溶剂的碱金属碳酸盐接触，已获得皂化的醇产物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述选择性氧化通过将皂化的醇产物与溶于适当溶剂的合适氧化剂接触实现。
17.可通过上述任何一项权利要求所述方法获得的化合物。
18.通式IX所示的化合物：
Figure FPA00001609090200042
其中Rd表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的，或杂环的结构，
Re表示取代或未取代烷基，烯基，炔基，芳香或非芳香的，单环，双环或三环的，或杂环的结构，
Rf表示取代或未取代烷基，烯基或炔基结构或可逆连接的保护基团。
19.如权利要求18所述的化合物，其具有通式XVI所示结构：
20.如权利要求18所述化合物，具有通式XX所示结构：
Figure FPA00001609090200051
其中，R1表示低级羧酸，优选乙酸，R2表示取代或未取代烷基，烯基或炔基结构或能被可逆移除的保护基团。
21.通式XVII所示化合物：
Figure FPA00001609090200052
22.通式XXI所示化合物：
Figure FPA00001609090200053
其中，R1表示低级羧酸，优选乙酸，R2表示取代或未取代烷基，烯基或炔基结构或能被可逆移除的保护基团。
23.通式XXIIa所示化合物：
24.通式XXIIb所示化合物：
Figure FPA00001609090200062
25.可通过权利要求1-16所述方法获得的化合物催化有机化学反应的用途。
26.一种化合物或对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，外消旋体，前药或药学上可接受的盐或具有通过本方法获得的式I共同结构的溶剂化物，用作病毒抑制剂。
27.药物组合物，包括可通过权利要求1-16，23，24获得的化合物和任一药学上可接受的载体，稀释液或赋形剂。
28.如权利要求1-16任一项所述的方法，还进一步包括配制获得的式I化合物和任一可利用的载体。
29.治疗与病毒感染有关的病状或预防患者病毒感染的方法，包括向有需要的对象给药可通过权利要求1-16中任何一项获得的式I化合物，药学上可接受的盐，前药和/或N-氧化物中至少一种。
30.可通过权利要求1-16中任何一项获得的至少一种化合物生产用于治疗或预防此类治疗的有需要的对象病毒感染的药物的用途。
31.可通过权利要求1-16中任何一项获得的化合物在制造用于治疗与该化合物靶向相关的疾病的药物中的用途。
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