JP2010535177A - ゾピクロンの分割方法および中間化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物をその鏡像異性体のうちの１種に分割するための方法に関し：この方法は、ラセミ混合物と式（ＩＩＩ）の光学活性アセチル化アミノ酸との反応により生成する式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩からその１種の鏡像異性体を分離することを含む。本発明はまた、本発明の方法を行うのに有用な新規中間体にも関する。
Description
発明の分野
本発明は、化合物ゾピクロン、６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンのラセミ混合物をその鏡像異性体のうちの１種に分割するための新規方法、およびその方法を行うのに有用な中間化合物に関する。
本発明は、化合物ゾピクロン、６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンのラセミ混合物をその鏡像異性体のうちの１種に分割するための新規方法、およびその方法を行うのに有用な中間化合物に関する。
発明の背景
ゾピクロンという名前でも知られている、一般式（Ｉ）：
の化合物６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンは、その催眠作用、鎮静作用、精神安定作用、抗不安作用、筋弛緩作用および抗痙攣作用を特徴とする市販製品である。この化合物は仏国特許文献ＦＲ２１６６３１４に初めて記載され、この特許文献ではそれを得るための方法ならびに前記有効成分を含んでなる医薬組成物も記載されている。
ゾピクロンという名前でも知られている、一般式（Ｉ）：
式（Ｉ）の化合物は、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン環系の５位に不斉炭素原子を有しており、結果として、この化合物は、ラセミ体で、左旋型と右旋型の等モル混合物からなると考えるべきである。ラセミ生成物では、多くの場合、２種の鏡像異性体のうちの１種に活性があること、そしてこの活性と毒性の増強が関係している可能性があり、もう一方の鏡像異性体は活性が著しく低いかまたは不活性でありかつ毒性が低いことは広く知られている。
ゾピクロンの場合では、右旋性鏡像異性体（Ｓ−鏡像異性体）は、ラセミ化合物の毒性より低毒性でありながら、ラセミ化合物のおよそ２倍の活性があるが、左旋性異性体は、ほとんど不活性でありかつラセミ化合物より毒性が高いことが見出された。
エスゾピクロンとしても知られるゾピクロンの右旋性異性体は、通常の方法（例えばキラル相クロマトグラフィー、光学活性塩の分割、適当な微生物を利用した立体選択的酵素触媒反応、または不斉合成）に従って対応するラセミ化合物から調製し得る。
ゾピクロンの様々な鏡像異性体を得るための方法を記載している最初の参照文献は、ＥＰ０６０９２１０である。より詳しくは、この文献は、光学活性酸、すなわちＤ−（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−酒石酸を使用し、適当な有機溶媒の存在下で作用させ、右旋性異性体の塩を単離し、その塩からこの異性体を外し、所望により、該異性体を薬学上許容される塩へと変換することによるラセミゾピクロンの分割によりゾピクロンの右旋性異性体を得るための方法について言及している。
科学刊行物Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ， ５，４１９ （１９９３）ならびに国際出願ＷＯ２００５／０７９８５１、ＷＯ２００５／０６０９６８およびＷＯ２００５／０９７１３２では、有機溶媒としてのアセトンとメタノールの混合物の存在下で光学活性酸としてリンゴ酸を使用することによる、エスゾピクロンを提供するためのゾピクロンラセミ混合物の分割を記載している。得られた（Ｓ）−ゾピクロン Ｄ−リンゴ酸塩は、炭酸カリウム水溶液および酢酸エチルでの処理、続いて分離、結晶化および所望のサイズへの粉砕を行うことにより光学的に純粋なエスゾピクロンへと変換される。
米国特許出願ＵＳ２００７／０５４９１４は、光学活性酸としてジ−ｐ−トルオイル酒石酸を使用することによるゾピクロンラセミ混合物の分割のための方法について言及している。
しかしながら、ラセミゾピクロンの分割を、有機溶媒中で標準的な分割剤、より詳しくはキラル酸、例えばリンゴ酸、ジベンゾイル酒石酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸を使用する分別結晶により可能にする方法が存在するにもかかわらず、これらの方法では、１回の結晶化により低光学純度の化合物がもたらされ、再現性がほとんどない、結局は高光学純度を得るためにさらなる結晶化処理を行う必要があるということである。従って、より高い光学純度の鏡像異性体を得ることを可能にする改良法を開発することが著しく必要である。
本発明者らは、驚くべきことに、化合物ゾピクロンのラセミ混合物の分割は、それと光学的にアセチル化されたアミノ酸(an optically acetylated amino acid)とを反応させることによりエナンチオ選択的に達成することができるということを見出した。この方法は、１回目の結晶化でも優れたジアステレオ異性体過剰率および収率をもたらす。前記アセチル化アミノ酸を使用することから得られるもう１つの利点は、本発明の方法で得られるエスゾピクロン塩が水溶性であり、これにより、所望の鏡像異性体を単離する際に後処理が容易になるということである。
よって、本発明の目的は、式（Ｉ）：
の化合物のラセミ化合物をその鏡像異性体のうちの１種に分割するための方法（以下「本発明の方法」という）に関し、この方法は、式（ＩＩ）：
（式中、ＨＸは式（ＩＩＩ）：
（式中：
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ１はＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＲ２またはＯＲ２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の光学活性アセチル化アミノ酸である）
のジアステレオ異性体塩からその１種の鏡像異性体を分離することを含む。
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ１はＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＲ２またはＯＲ２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の光学活性アセチル化アミノ酸である）
のジアステレオ異性体塩からその１種の鏡像異性体を分離することを含む。
本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）：
の化合物のラセミ化合物をその鏡像異性体のうちの１種に分割するための方法に関し、この方法は、次の工程：
ａ）該ラセミ化合物と、式（ＩＩＩ）：
（式中、ｎおよびＲ１は上記に定義したとおりである）
の光学活性アセチル化アミノ酸の鏡像異性体のいずれかとを反応させる工程；
ｂ）式（ＩＩ）：
（式中、ＨＸは式（ＩＩＩ）の光学活性アセチル化アミノ酸である）
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩を単離する工程；および
ｃ）式（ＩＩ）のそのジアステレオ異性体塩から式（Ｉ）の鏡像異性体を分離する工程
を含む。
ａ）該ラセミ化合物と、式（ＩＩＩ）：
の光学活性アセチル化アミノ酸の鏡像異性体のいずれかとを反応させる工程；
ｂ）式（ＩＩ）：
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩を単離する工程；および
ｃ）式（ＩＩ）のそのジアステレオ異性体塩から式（Ｉ）の鏡像異性体を分離する工程
を含む。
最後に、本発明の他の目的は、本発明に記載した方法を行うのに有用な中間化合物となる式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩に関する。好ましい態様では、前記塩は、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩または（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩である。
本発明において使用する式（Ｉ）の化合物の上記定義において、次の用語は以下に示す意味を有する。
「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分と一重結合により結合する直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、アルキルについて定義したとおりであるが１〜６個の炭素原子を有するものである。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラシルラジカル、好ましくはフェニルまたはナフチルラジカルを指す。
「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環ラジカルを指す。複素環とは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定した３員〜１５員環、好ましくは１個以上のヘテロ原子を含む４員〜８員環、より好ましくは１個以上のヘテロ原子を含む５員または６員環を指す。かかる複素環の例としては、限定されるものではないが、アゼピン類、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられる。
本発明では、化合物６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンのラセミ化合物を、純粋なジアステレオ異性体塩に対応する新規中間体の分別結晶によりその鏡像異性体のうちの１種に分割するための効果的で簡単な新規方法を記載する。
本発明の好ましい実施態様では、ＨＸとしても定義される式（ＩＩＩ）の光学活性アセチル化アミノ酸は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオニンおよびＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択される。
本発明の特定の実施態様では、本発明の方法に従って得られる鏡像異性体は、（Ｓ）−鏡像異性体である。この場合、式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩は、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩および（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩から選択される。
本発明のもう１つの特定の実施態様では、本発明の方法に従って得られる鏡像異性体は、（Ｒ）−鏡像異性体である。この場合、式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩は、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩および（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩から選択される。
この文献において提示する分割のための出発材料として使用するラセミ化合物の主成分は、当技術分野の現状において公知のいずれの方法によっても得ることができる。例えば、前記ラセミ化合物は、仏国特許出願ＦＲ２１６６３１４に記載されているような方法によって得ることができる。
式（Ｉ）：
の化合物の分割は、化合物（Ｉ）のラセミ化合物または任意の鏡像異性体混合物と、一般式（ＩＩＩ）：
（式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ１はＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＲ２またはＯＲ２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の光学的に純粋なアセチル化アミノ酸とを、有機溶媒中でまたは有機溶媒の混合物中で反応させることにより行われる。このようにして得られるものは式（ＩＩ）：
（式中、ＨＸは式（ＩＩＩ）のアセチル化アミノ酸である）
の塩であり、この塩は分別結晶により、その純粋なジアステレオ異性体塩に分離される。
の光学的に純粋なアセチル化アミノ酸とを、有機溶媒中でまたは有機溶媒の混合物中で反応させることにより行われる。このようにして得られるものは式（ＩＩ）：
の塩であり、この塩は分別結晶により、その純粋なジアステレオ異性体塩に分離される。
式（ＩＩＩ）のアセチル化アミノ酸の鏡像異性体のいずれかを用いた式（Ｉ）化合物ラセミ混合物からの前記ジアステレオ異性体塩の形成は、有機溶媒の存在下でまたは有機溶媒の混合物中で行われる。本発明の好ましい実施態様では、前記有機溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、ハロゲン化溶媒、芳香族溶媒およびそれらの混合物から選択される。より好ましい実施態様では、前記有機溶媒は、メタノール、トルエン、キシレン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、炭酸ジエチル、クロロベンゼン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物から選択される。
前記方法の変形では、前記アセチル化アミノ酸の右旋性鏡像異性体を使用する場合には、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸ジアステレオ異性体塩が第１に得られる。一方、前記アセチル化アミノ酸の左旋性鏡像異性体を使用する場合には、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アミノ酸ジアステレオ異性体塩が第１に得られる。
よって、本発明の特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸を使用する場合には、前記方法の工程ｂ）において（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩が単離される。もう１つの特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を使用する場合には、工程ｂ）において（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩が単離される。もう１つの特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸を使用する場合には、工程ｂ）において（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩が単離される。もう１つの特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸を使用する場合には、工程ｂ）において（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩が単離される。もう１つの特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｄ−メチオニンを使用する場合には、工程ｂ）において（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩が単離される。もう１つの特定の実施態様では、式（ＩＩＩ）の光学活性アミノ酸としてＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンを使用する場合には、工程ｂ）において（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩が単離される。
従って、式（ＩＩＩ）のアセチル化アミノ酸鏡像異性体の選択に応じて、２種の考えられるジアステレオ異性体塩のうちの１種は１回目の結晶化において分離され、残りのジアステレオ異性体塩は母液に溶解したままであり、これも単離することができる。従って、本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）の残りの光学的に純粋なジアステレオ異性体塩の追加の単離工程に関する。残りのジアステレオ異性体塩のこの追加の単離工程は、第一のジアステレオ異性体塩の単離後に生じる母液の濃縮と、前記残りのジアステレオ異性体塩の沈殿を生じさせるためのその後の結晶化を含む。
上記の場合に得られる塩は、それらの光学純度を高めるために、好適な溶媒中への単純再懸濁または再結晶化により精製することができる。
本発明の特定の実施態様では、本発明の方法から得られた（Ｒ）−鏡像異性体は、（Ｓ）−鏡像異性体を調製するために再利用し得る。よって、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物を調製するために（Ｒ）−鏡像異性体の追加ラセミ化工程をさらに含み得る。この工程は、（Ｒ）−鏡像異性体のキラル炭素の脱プロトン化により行うことができ、そのため平面分子を得るが、この平面分子はラセミ化合物に再び変換されやすい。一度式（Ｉ）のラセミ化合物が得られたら、この化合物を（Ｓ）−鏡像異性体を単離するために上記の工程ａ）〜ｃ）に供する。
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＩ）：
（式中、ＨＸは上記に定義したとおりである）
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩に関する。
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩に関する。
好ましい実施態様では、前記式（ＩＩ）塩は、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩または（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩である。
これまでに記載した方法は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割を、２種の鏡像異性体のいずれかを得ることにより可能にする。得られる生成物の収率および光学純度、操作の簡易性ならびにこの方法の再現性により産業的観点から適用可能となる。
以下の実施例は、本発明のさらなる例示としてのみ示しており、本発明の範囲を定義するものではない。
実施例１：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩の調製
５００ｍｌ三ツ口フラスコに２５ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および１１．３ｇのＮ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸（１当量）を入れた。３６３ｍｌのメタノール／トルエン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、加熱し、還流させながら３０分間維持した。この分散液をゆっくりと冷却し、室温で３０分以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この固体を真空乾燥させ、白色生成物として１５．６ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（４３％）を得た。
５００ｍｌ三ツ口フラスコに２５ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および１１．３ｇのＮ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸（１当量）を入れた。３６３ｍｌのメタノール／トルエン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、加熱し、還流させながら３０分間維持した。この分散液をゆっくりと冷却し、室温で３０分以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この固体を真空乾燥させ、白色生成物として１５．６ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（４３％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９９．５％．水分含量：０．６％ｗ／ｗ．融点: １８６−１８９℃. [α]D 20: ＋５５° (c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1): 3433, 1741, 1731, 1720, 1675, 1575, 1460, 1373, 1279, 1255, 1031. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.96 (1H, d, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, 9.2 Hz), 8.14 (1H, 幅の広いシグナル), 8.09 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.78 (1H, s), 4.47-4.41 (1H, m), 3.47 (1H, 幅の広いシグナル), 3.31 (1H, 幅の広いシグナル), 3.14 (2H, 幅の広いシグナル), 2.62 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.50 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.35 (1H, 幅の広いシグナル), 2.32 (1H, 幅の広いシグナル), 2.19 (1H, 幅の広いシグナル), 2.18 (3H, s), 1.89 (1H, 幅の広いシグナル), 1.81 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ (ppm): 172.7, 171.8, 169.0, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.1, 116.1, 79.1, 53.7, 48.6, 45.2, 43.2, 36.6, 22.4. XRPD (2θ): 14.7, 14.8, 17.7, 18.3, 18.7, 19.2, 19.8, 21.5, 24.4, 25.1, 25.9, 26.2, 27.3, 33.1±0.2に主要なピーク
実施例２：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩の調製
実施例１の調製の母液から１６０ｍｌのメタノール／トルエン混合物を大気圧で留出した。得られた混合物から淡褐色固体が結晶化した。この分散液を室温で冷却した。この固体を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、灰白色固体として１５．８ｇの白色固体（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（４４％）を得た。
実施例１の調製の母液から１６０ｍｌのメタノール／トルエン混合物を大気圧で留出した。得られた混合物から淡褐色固体が結晶化した。この分散液を室温で冷却した。この固体を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、灰白色固体として１５．８ｇの白色固体（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（４４％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより８６．３％．水分含量：６．３％ｗ／ｗ．融点:１７６−１７７℃. [α]D 20: -72.5° (c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1): 3433, 3068, 2860, 1741, 1732, 1720, 1675, 1577, 1461, 1373, 1255, 1144, 1052, 975. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.96 (1H, d, 2.8 Hz), 8.93 (1H, d, 2.8 Hz), 8.52 (1H, d, 2.8 Hz), 8.36 (1H, d, 9.2 Hz), 8.10 (1H, 幅の広いシグナル), 8.09 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.76 (1H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 3.47 (1H, 幅の広いシグナル), 3.31 (1H, 幅の広いシグナル), 3.14 (2H, 幅の広いシグナル), 2.62 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.0 Hz), 2.50 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.40 (1H, 幅の広いシグナル), 2.32 (1H, 幅の広いシグナル), 2.19 (1H, 幅の広いシグナル), 2.16 (3H, s), 1.88 (1H, 幅の広いシグナル), 1.81 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ (ppm): 172.7, 171.8, 169.0, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.1, 116.1, 79.1, 53.7, 48.6, 45.2, 43.3, 36.6, 22.4. XRPD (2θ): 5.3, 8.0, 10.6, 12.7, 14.1, 15.8, 15.9, 17.1, 21.3, 24.2, 24.8, 25.5, 25.8±0.2に主要なピーク.
実施例３：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の調製
１００ｍｌ三ツ口フラスコに２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および０．９ｇのＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（１当量）を入れ、２９ｍｌのメタノール／キシレン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、加熱し、還流させながら３０分間維持し、その後、これを冷却し、この分散液を室温で３０分以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、０．８ｍｌのメタノールおよび０．８ｍｌのキシレンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として１．１８ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４１％）を得た。
１００ｍｌ三ツ口フラスコに２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および０．９ｇのＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（１当量）を入れ、２９ｍｌのメタノール／キシレン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、加熱し、還流させながら３０分間維持し、その後、これを冷却し、この分散液を室温で３０分以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、０．８ｍｌのメタノールおよび０．８ｍｌのキシレンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として１．１８ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４１％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９１．８％．水分含量：０．６％ｗ／ｗ．融点:１８４−１８６℃. [α]D 20: -５７．５°(c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1): 3413, 3060, 2964, 1732, 1720, 1661, 1467, 1376, 1258, 1169, 1079. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.96 (1H, d, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, 9.2 Hz), 8.10 (1H, 幅の広いシグナル), 8.09 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.4 Hz), 7.76 (1H, s), 4.46-4.40 (1H, m), 3.47 (1H, 幅の広いシグナル), 3.31 (1H, 幅の広いシグナル), 3.14 (2H, 幅の広いシグナル), 2.62 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.50 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.39 (1H, 幅の広いシグナル), 2.31 (1H, 幅の広いシグナル), 2.19 (1H, 幅の広いシグナル), 2.15 (3H, s), 1.85 (1H, 幅の広いシグナル), 1.81 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ (ppm): 172.7, 171.9, 169.0, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.1, 116.1, 79.1, 53.8, 48.6, 45.2, 43.3, 36.7, 22.4. XRPD (2θ): 14.7, 14.8, 18.3, 18.7, 19.2, 19.8, 21.5, 21.5, 24.4, 25.1, 25.9, 26.2, 27.3±0.2に主要なピーク.
実施例４：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の調製
２５０ｍｌ三ツ口フラスコに１０ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および４．５ｇのＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（１当量）を入れた。８７ｍｌのメタノール／トルエン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で３分間を攪拌した後、加熱し、還流温度で１０分間維持した。この分散液をゆっくりと冷却し、室温で１時間以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として６．７ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４６％）を得た。
２５０ｍｌ三ツ口フラスコに１０ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）および４．５ｇのＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（１当量）を入れた。８７ｍｌのメタノール／トルエン（１／１）混合物を加えた。この反応混合物を室温で３分間を攪拌した後、加熱し、還流温度で１０分間維持した。この分散液をゆっくりと冷却し、室温で１時間以上維持した。この固体生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのトルエンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として６．７ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４６％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９６．６％．水分含量：０．２％ｗ／ｗ．融点:１８１−１８６℃. [α]D 20: -６２．５°(c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):3433, 3067, 3006, 2860, 1740, 1731, 1720, 1675, 1576, 1460, 1373. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.8 Hz), 8.95 (1H, d, 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, 8.4 Hz), 8.14 (1H, 幅の広いシグナル), 8.11 (1H, dd, 8.4 Hz, 2.4 Hz), 7.79 (1H, s), 4.49-4.43 (1H, m), 3.48 (1H, 幅の広いシグナル), 3.32 (1H, 幅の広いシグナル), 3.10 (2H, 幅の広いシグナル), 2.63 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.0 Hz), 2.52 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.42 (1H, 幅の広いシグナル), 2.33 (1H, 幅の広いシグナル), 2.195 (1H, 幅の広いシグナル), 2.18 (s, 3H), 1.91 (1H, 幅の広いシグナル), 1.83 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ (ppm): 172.7, 171.8, 169.0, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 53.7, 48.6, 45.2, 43.2, 36.6, 22.4. XRPD (2θ): 14.7, 18.3, 18.7, 19.2, 19.8, 21.4, 21.5, 25.1, 25.9, 26.2, 27.3±0.2に主要なピーク.
実施例５：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の調製
実施例４の（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の調製の母液の８０ｍｌのメタノール／トルエンを大気圧で留出し、得られた混合物から白色固体が結晶化した。２０ｍｌの新たなトルエンを加えた。この混合物を室温に冷却し、この温度で３０分以上維持した。この生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのトルエンで２回洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として６．２ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４３％）を得た。
実施例４の（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の調製の母液の８０ｍｌのメタノール／トルエンを大気圧で留出し、得られた混合物から白色固体が結晶化した。２０ｍｌの新たなトルエンを加えた。この混合物を室温に冷却し、この温度で３０分以上維持した。この生成物を濾過により単離し、１０ｍｌのトルエンで２回洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として６．２ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（４３％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９２．３％．水分含量：４．３％ｗ／ｗ．融点:１７３−１７９℃. [α]D 20: +９３°(c アセトン０．４％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):3436, 3059, 3025, 2968, 1743, 1732, 1724, 1660, 1470, 1377, 1079. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.8 Hz), 8.95 (1H, d, 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, 2.8 Hz), 8.38 (1H, d, 9.2 Hz), 8.14 (1H, 幅の広いシグナル), 8.11 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.84 (1H, s), 4.48-4.43 (1H, m), 3.48 (1H, 幅の広いシグナル), 3.33 (1H, 幅の広いシグナル) 3.16 (2H, 幅の広いシグナル), 2.63 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.4 Hz), 2.52 (1H, dd, 16.4 Hz, 6.8 Hz), 2.41 (1H, 幅の広いシグナル), 2.333 (1H, 幅の広いシグナル), 2.18 (s, 3H),2.17 (1H, 幅の広いシグナル), 1.91 (1H, 幅の広いシグナル), 1.83 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 172.7, 171.8, 169.0, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 53.7, 48.6, 45.2, 43.3, 36.6, 22.4. XRPD (2θ): 5.3, 7.9, 10.6, 12.7, 15.7, 17.0, 17.1, 17.3, 18.8, 21.3, 24.3, 24.8, 25.6, 26.4, 29.1±0.2に主要なピーク.
実施例６：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩の調製
反応フラスコに１１．２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、４．９ｇのＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸（０．９当量）および８３０ｍｌのアセトンを入れた。この混合物を加熱還流し、この分散液をこの温度で１時間維持した。この温溶液を濾過し、澄明な溶液を得た。この溶液を大気圧で２分の１に濃縮した。この溶液を冷却し、約４６℃において白色固体が結晶化する。このスラリーを室温で冷却し、３０分間維持した。この固体生成物を濾過により単離し、２ｍｌのアセトンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として５．９ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩（４０％）を得た。
反応フラスコに１１．２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、４．９ｇのＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸（０．９当量）および８３０ｍｌのアセトンを入れた。この混合物を加熱還流し、この分散液をこの温度で１時間維持した。この温溶液を濾過し、澄明な溶液を得た。この溶液を大気圧で２分の１に濃縮した。この溶液を冷却し、約４６℃において白色固体が結晶化する。このスラリーを室温で冷却し、３０分間維持した。この固体生成物を濾過により単離し、２ｍｌのアセトンで洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として５．９ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩（４０％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより８９．７％．水分含量：０．７５％ｗ／ｗ．融点:１６９−１７１℃. [α]D 20: +６０°(c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):3422, 3334, 3003, 2941, 2875, 1758, 1724, 1670, 1578, 14601, 1374, 1086. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.4 Hz), 8.95 (1H, d, 2.4 Hz), 8.54 (1Hd, 2.8 Hz), 8.38 (1H, d, 9.2 Hz), 8.11 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 8.10 (1H, 幅の広いシグナル) 7.79 (1H, s), 4.20-4.15 (1H, m), 3.48 (1H, 幅の広いシグナル), 3.29 (1H, 幅の広いシグナル), 3.13 (2H, 幅の広いシグナル), 2.40-2.20 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.08 (1H, 幅の広いシグナル), 1.94 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.81-1.71 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ(ppm): 173.7, 173.5, 169.3, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.7, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 53.9, 51.2, 45.5, 43.5, 30.2, 26.4, 22.3. XRPD (2θ): 3.4, 12.1, 13.6, 17.0, 18.4, 18.9, 19.1, 19.2, 19.8, 20.08, 20.4, 22.0, 22.9, 24.1, 24.5, 25.4, 26.5, 27.3±0.2に主要なピーク
実施例７：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩の調製
反応フラスコに５ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、２．４ｇのＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸（１当量）および１８６ｍｌのアセトンを入れた。この混合物を加熱還流し、この分散液をこの温度で３０分間維持した。この溶液を３５〜３７℃で冷却し、３０分維持した。この懸濁液を室温で冷却した。この生成物を濾過により単離し、５ｍｌのアセトンで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として３．６ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩（４８％）を得た。
反応フラスコに５ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、２．４ｇのＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸（１当量）および１８６ｍｌのアセトンを入れた。この混合物を加熱還流し、この分散液をこの温度で３０分間維持した。この溶液を３５〜３７℃で冷却し、３０分維持した。この懸濁液を室温で冷却した。この生成物を濾過により単離し、５ｍｌのアセトンで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として３．６ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩（４８％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより８９．７％．1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.96 (1H, d, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, 2.4 Hz), 8.52 (1H, d, 2.8 Hz), 8.36 (1H, d, 8.8 Hz), 8.10 (1H, dd, 8.8 Hz, 2.8 Hz), 8.08 (1H, 幅の広いシグナル) 7.76 (1H, s), 4.18-4.13 (1H, m), 3.46 (1H, 幅の広いシグナル), 3.28 (1H, 幅の広いシグナル), 3.11 (2H, 幅の広いシグナル), 2.31-2.20 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.07 (1H, 幅の広いシグナル), 1.96-1.89 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.80-1.70 (2H, m).
実施例８：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩の調製
反応フラスコに１０．２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、５ｇのＮ−アセチル−Ｄ−メチオニン（１当量）および３００ｍｌの酢酸エチルを入れた。この混合物を加熱還流し、この溶液をこの温度で３０分間維持した。この溶液を冷却し、約６６℃において固体が結晶化した。この懸濁液を冷却し、室温で１時間維持した。この生成物を濾過により単離し、３ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として６．９ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩（４６％）を得た。
反応フラスコに１０．２ｇの（±）−ゾピクロン（１当量）、５ｇのＮ−アセチル−Ｄ−メチオニン（１当量）および３００ｍｌの酢酸エチルを入れた。この混合物を加熱還流し、この溶液をこの温度で３０分間維持した。この溶液を冷却し、約６６℃において固体が結晶化した。この懸濁液を冷却し、室温で１時間維持した。この生成物を濾過により単離し、３ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、白色固体として６．９ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩（４６％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９８．４％．水分含量：０．０９％ｗ／ｗ．融点:１７１−１７２℃. [α]D 20: +７７．５°(c アセトン１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):3292, 3064, 2915, 1740, 1731, 1720, 1668, 1461, 1373, 1090. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.8 Hz), 8.95 (1H,d, 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, 2.8 Hz), 8.37 (1H, d, 9.2 Hz), 8.13 (1H, 幅の広いシグナル), 8.11 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.79 (1H, s), 4.30-4.24 (1H, m), 3.47 (1H, 幅の広いシグナル), 3.28 (1H, 幅の広いシグナル), 3.13 (2H, 幅の広いシグナル), 2.51-2.43 (2H, m), 2.31 (1H, 幅の広いシグナル), 2.22 (1H, 幅の広いシグナル), 2.11 (3H, s), 2.06 (1H, 幅の広いシグナル), 2.03 (3H, s), 1.95-1.93 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.81-1.71 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 173.5, 169.4, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.7, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 54.0, 51.0, 45.6, 43.6, 30.7, 29.7, 22.4, 14.5. XRPD (2θ): 3.3, 6.5, 11.8, 13.0, 13.9, 18.5, 18.7, 19.0, 19.1, 19.3, 19.8, 20.0, 22.0, 22.2, 26.4, 27.1±0.2に主要なピーク.
実施例９：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩の調製
実施例８の（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩の調製の母液から２９０ｍｌの酢酸エチルを大気圧で留出した。約３２℃においてこの濃縮溶液から生成物が結晶化した。この混合物を室温に冷却し、３０分以上維持した。この生成物を濾過により単離し、３ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、灰白色固体として４．２ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩（２８％）を得た。
実施例８の（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩の調製の母液から２９０ｍｌの酢酸エチルを大気圧で留出した。約３２℃においてこの濃縮溶液から生成物が結晶化した。この混合物を室温に冷却し、３０分以上維持した。この生成物を濾過により単離し、３ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、灰白色固体として４．２ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩（２８％）を得た。
ジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより８２．６％．水分含量：１．７％ｗ／ｗ．融点:１６２−１６４℃. [α]D 20: -９５°(c 水分１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):3447, 3305, 2942, 2790, 1740, 1730, 1716, 1668, 1659, 1655, 1462, 1372, 1143, 1046. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.96 (1H, d, 2.8 Hz), 8.93 (1H,d, 2.8 Hz), 8.5 (1H, d, 2.8 Hz), 8.36 (1H, d, 9.2 Hz), 8.11 (1H, 幅の広いシグナル), 8.09 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.77 (1H, s), 4.27-4.22 (1H, m), 3.45 (1H, 幅の広いシグナル), 3.26 (1H, 幅の広いシグナル), 3.11 (2H, 幅の広いシグナル), 2.49-2.30 (2H, m), 2.30 (1H, 幅の広いシグナル), 2.19 (1H, 幅の広いシグナル), 2.08 (3H, s), 2.04 (1H, 幅の広いシグナル), 2.01 (3H, s), 1.92-1.89 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.79-1.69 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 173.5, 169.4, 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.7, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 54.0, 51.0, 45.6, 43.6, 30.7, 29.7, 22.4, 14.5. XRPD (2θ): 3.3, 3.4, 11.9, 16.0, 16.7, 18.2, 18.8, 18.9, 20.0, 20.7, 21.3, 21.6, 25.3, 25.6, 25.8, 26.1, 26.9, 27.6±0.2に主要なピーク.
実施例１０：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩からのエスゾピクロンの調製
６ｍｌ水中の３ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の溶液に室温で４５ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物を４０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に塩基化する。水層をデカントし、４５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥するまで真空濃縮し、白色固体として２．０４ｇのエスゾピクロン（１００％）を得た。
６ｍｌ水中の３ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩の溶液に室温で４５ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物を４０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に塩基化する。水層をデカントし、４５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥するまで真空濃縮し、白色固体として２．０４ｇのエスゾピクロン（１００％）を得た。
鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９９．３％．水分含量：０．０２％ｗ／ｗ．融点:１９０−１９２℃. [α]D 20: +１１５°(c アセトン１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):2942, 2790, 1730, 1715, 1470, 1463, 1372, 1086. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.8 Hz), 8.95 (1H, d, 2.8 Hz), 8.53 (1H, d, 2.8 Hz), 8.37 (1H, d, 9.2 Hz), 8.10 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.79 (1H, s), 3.47 (1H, 幅の広いシグナル), 3.26 (1H, 幅の広いシグナル), 3.12 (2H, 幅の広いシグナル), 2.30 (1H, 幅の広いシグナル), 2.20 (1H, 幅の広いシグナル), 2.09 (3H, s), 2.04 (1H, 幅の広いシグナル), 1.76 (1H, 幅の広いシグナル). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 163.1, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.8, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 54.0, 45.7, 43.6. XRPD (2θ): 9.9, 12.5, 16.0, 16.1, 18.0, 19.0, 20.1, 21.3, 25.6, 25.8, 27.6, 29.8±0.2に主要なピーク
実施例１１：（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩からの（Ｒ）−ゾピクロンの調製
３ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩に室温で６ｍｌの水および４５ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物を４０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に塩基化する。水層をデカントし、４５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を乾燥するまで真空濃縮し、白色固体として２．１５ｇの（Ｒ）−ゾピクロン（１００％）を得た。
３ｇの（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩に室温で６ｍｌの水および４５ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物を４０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に塩基化する。水層をデカントし、４５ｍｌのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を乾燥するまで真空濃縮し、白色固体として２．１５ｇの（Ｒ）−ゾピクロン（１００％）を得た。
鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより１００％． [α]D 20: -１２５°(c アセトン１％ｗ／ｗ). IR (KBr, cm-1):2942, 2790, 1730, 1715, 1462, 1371, 1086. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.98 (1H, d, 2.4 Hz), 8.95 (1H, d, 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, 2.8 Hz), 8.37 (1H, d, 9.2 Hz), 8.11 (1H, dd, 9.2 Hz, 2.8 Hz), 7.79 (1H, s), 3.50 (1H, 幅の広いシグナル), 3.26 (1H, 幅の広いシグナル), 3.12 (2H, 幅の広いシグナル), 2.30 (1H, 幅の広いシグナル), 2.20 (1H, 幅の広いシグナル), 2.09 (3H, s), 2.04 (1H, 幅の広いシグナル), 1.76 (1H, 幅の広いシグナル). 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ (ppm): 163.0, 155.4, 152.8, 148.6, 148.0, 147.7, 146.6, 143.4, 138.6, 127.0, 116.1, 79.1, 54.0, 45.7, 43.6. XRPD (2θ): 5.0, 9.9, 12.5, 16.0, 16.1, 18.0, 19.0, 20.0, 21.3, 25.6, 27.6, 29.7±0.2に主要なピーク.
実施例１２：（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩からのエスゾピクロンの調製
１８ｍｌ水中の２ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩の溶液に室温で約３０分内に２．７ｍｌの４０％炭酸カリウム水溶液を加えた。このスラリーをこの温度で１．５時間維持した。この生成物を濾過により単離し、１．４ｍｌの水で２回洗浄した。この生成物を室温で真空乾燥させ、白色固体として１．２９ｇのエスゾピクロン（９４％）を得た。
１８ｍｌ水中の２ｇの（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩の溶液に室温で約３０分内に２．７ｍｌの４０％炭酸カリウム水溶液を加えた。このスラリーをこの温度で１．５時間維持した。この生成物を濾過により単離し、１．４ｍｌの水で２回洗浄した。この生成物を室温で真空乾燥させ、白色固体として１．２９ｇのエスゾピクロン（９４％）を得た。
鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより９９．８％．水分含量：０．９％ｗ／ｗ．融点:１９８−２０２℃. [α]D 20: +１４５°(c アセトン１％ｗ／ｗ).
実施例１３：エスゾピクロンの結晶化
１ｇの未精製エスゾピクロンを１５ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）に約１１４℃で溶かした。この溶液を冷却し、種晶を入れた。約９８〜１００℃において固体が結晶化し、このスラリーをこの温度で３０分間維持した。その後、それを室温で冷却した。この生成物を濾過により単離し、０．４ｍｌ ＭＩＢＫで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、０．８５ｇのエスゾピクロン（８５％）を得た。
１ｇの未精製エスゾピクロンを１５ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）に約１１４℃で溶かした。この溶液を冷却し、種晶を入れた。約９８〜１００℃において固体が結晶化し、このスラリーをこの温度で３０分間維持した。その後、それを室温で冷却した。この生成物を濾過により単離し、０．４ｍｌ ＭＩＢＫで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、０．８５ｇのエスゾピクロン（８５％）を得た。
鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより１００％．融点:１９５−１９８℃. [α]D 20: +１４０°(c アセトン１％ｗ／ｗ).
実施例１４：エスゾピクロンの結晶化
２．２ｇの未精製エスゾピクロンを４４ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に約７６℃で溶かした。この温溶液を濾過し、２３ｍｌのＭＥＫを留出した。この溶液を−５℃で冷却し、この温度で３０分間維持した。この生成物を濾過により単離し、０．４ｍｌ ＭＥＫで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、２．０ｇのエスゾピクロン（９１％）を得た。
２．２ｇの未精製エスゾピクロンを４４ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）に約７６℃で溶かした。この温溶液を濾過し、２３ｍｌのＭＥＫを留出した。この溶液を−５℃で冷却し、この温度で３０分間維持した。この生成物を濾過により単離し、０．４ｍｌ ＭＥＫで２回洗浄した。この生成物を真空乾燥させ、２．０ｇのエスゾピクロン（９１％）を得た。
鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）：キラルＨＰＬＣにより１００％．融点:２０２−２０４℃. [α]D 20: ＋１３５°(c アセトン１％ｗ／ｗ).
Claims (26)
- 式（Ｉ）：
式（ＩＩ）：
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ１はＨ、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＲ２またはＯＲ２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の光学活性アセチル化アミノ酸である）
のジアステレオ異性体塩からその１種の鏡像異性体を分離することを含んでなる、方法。 - 式（ＩＩＩ）の光学活性アセチル化アミノ酸が、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオニンおよびＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンから選択される、請求項１に記載の方法。
- 式（Ｉ）の鏡像異性体が（Ｓ）−鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩が、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩または（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩から選択される、請求項３に記載の方法。
- 式（Ｉ）の鏡像異性体が（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
- 式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩が、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩または（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩から選択される、請求項５に記載の方法。
- 式（Ｉ）：
ａ）該ラセミ化合物と、式（ＩＩＩ）：
の光学活性アセチル化アミノ酸の鏡像異性体のいずれかとを反応させる工程；
ｂ）式（ＩＩ）：
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩を単離する工程；および
ｃ）式（ＩＩ）のそのジアステレオ異性体塩から式（Ｉ）の鏡像異性体を分離する工程
を含んでなる、方法。 - 有機溶媒が、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、ハロゲン化溶媒、芳香族溶媒およびそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
- 有機溶媒が、メタノール、トルエン、キシレン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、炭酸ジエチル、クロロベンゼン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物から選択される、請求項７または８に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸である場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸である場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸である場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸である場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｄ−メチオニンである場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）がＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンである場合に、工程ｂ）において単離される式（ＩＩ）の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩が（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の残りの光学的に純粋なジアステレオ異性体塩の単離工程をさらに含んでなる、請求項７〜１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記残りの式（ＩＩ）のジアステレオ異性体塩の単離が、第一のジアステレオ異性体塩の単離後に生じる母液の濃縮と、前記残りのジアステレオ異性体塩を得るためのその後の結晶化を含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記残りのジアステレオ異性体塩が、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、（Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩、（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩または（Ｒ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩である、請求項１７に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物を調製するための式（Ｉ）化合物の（Ｒ）−鏡像異性体のラセミ化と、続いて請求項６〜１０、１２、１４および１６〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物の（Ｓ）−鏡像異性体の単離をさらに含んでなる、請求項１または５に記載の方法。
- 式（ＩＩ）：
の光学的に純粋なジアステレオ異性体塩。 - （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
- （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−アスパラギン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
- （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｄ−メチオン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
- （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
- （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
- （Ｓ）−ゾピクロン Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオン酸塩である、請求項２０に記載の塩。
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