JP2003529583A - セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビター - Google Patents
セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビターInfo
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Abstract
Description
ビターとして、およびより詳細にはC型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターと
して有用である化合物に関する。従って、これらは、C型肝炎ウイルスの生活環
を阻害することによって作用し、およびまた抗ウイルス薬剤として有用である。
本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合
物および薬学的組成物は特に、HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害すること
に適切であり、従ってC型肝炎ウイルスおよび増殖についてセリンプロテアーゼ
に依存する他のウイルスに対する治療的薬剤として有利に使用され得る。本発明
はまた、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを
含むプロテアーゼの活性を阻害するための方法に関し、本発明の化合物および関
連される化合物を使用する。
学的問題であり、および現在非A型および非B型の大部分の症例についての原因
因子として認識される。
lbertiら、「C型肝炎の自然の歴史」、J.Hepatology、31
(増刊1)、第17〜24頁(1999)]。米国単独において、感染率は1.
8%あるいは390万人である[M.J.Alter、「米国におけるC型肝炎
ウイルス感染」、J.Hepatology、31(増刊1)、第88〜91頁
(1999)]。全患者のうちの70%を超えて、慢性的な感染を発症する。慢
性的な感染は肝硬変および肝細胞ガン腫の主要な原因である[D.Lavanc
hy、「C型肝炎の全体的な監視および制御」、J.Viral Hepati tis 、6、第35〜47頁(1999)]。
み合わせ治療が、C型肝炎肝炎の処置に利用可能であるが、維持される応答速度
は低い傾向があり(50%未満)、および副作用が重篤である傾向がある[M.
A.Walker、「C型肝炎ウイルス:現在のアプローチおよび進歩の概観」
、DTT、4、第518〜529頁(1999);およびD.Moradpou
rら、「C型肝炎についての現在のおよび進化する治療」、Eur.J.Gas troenterol.Hepatol. 、11、第1199〜1202頁(1
999)]。より効果的なおよびより良好に寛容性の治療についての明らかな必
要性がある。
[Q.-L.Chooら、「C型肝炎ウイルスの遺伝子機構および多様性」、P
roc.Natl.Acad.Sci.USA、88、第2451〜2455頁
(1991);N.Katoら、「非A型および非B型肝炎を伴う日本人患者か
らのヒトC型肝炎ウイルスゲノムの分子クローニング」、Proc.Natl. Acad.Sci.USA 、87、第9524〜9528頁(1990);AT
akamizawaら、「ヒト保菌者から単離されたC型肝炎ウイルスゲノムの
構造および機構」、J.Virol.、65、第1105〜1113頁(199
1)]。HCV非構造(NS)タンパク質はウイルス複製のために必要不可欠な
触媒機構を提供することが推測される。NSタンパク質はポリタンパク質のタン
パク質溶解性切断によって生じる[R.Bartenschlagerら、「C
型肝炎ウイルスの非構造タンパク質3はNS3/4およびNS4/5接合部での切
断に必要とされるセリン型プロテイナーゼをコードする」、J.Virol.、
67、第3835〜3844頁(1993);A.Grakouiら、「C型肝
炎ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの特徴づけ:プロテアーゼ依存性
ポリタンパク質切断部位の決定」、J.Virol.、67、第2832〜28
43頁(1993);A.Grakouiら、C型肝炎ウイルスポリタンパク質
切断産物の発現および同定、67、第1385〜1395頁(1993);L.
Tomeiら、「NS3はC型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必
要とされるセリンプロテアーゼである」、J.Virol、67、第4017〜
4026頁(1993)]。
とを補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従ってウイルス複製および感染性
に必要不可欠であることが考慮される。黄熱病ウイルスNS3プロテアーゼにお
ける変異はウイルス感染性を減少することが知られる[T.J.Chamber
sら、「黄熱病ウイルスからの非構造NS3タンパク質のN末端ドメインはウイ
ルス増殖において部位特異的切断を担うセリンプロテアーゼである」、Proc .Natl.Acad.Sci.USA 、87、第8898〜8902頁(19
90)]。NS3の最初の181アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の第102
7〜1207位)は、HCVポリタンパク質の全ての4つの下流部位をプロセス
するNS3のセリンプロテアーゼドメインの含むことが示された[C.Linら
、「C型肝炎ウイルスNS3セリンプロテアーゼ:トランス-切断要件およびプ
ロセシング動力学」、J.Virol.、68、第8147〜8157頁(19
94)]。
、ウイルス酵素の全てがプロセスするのを補助し、従ってウイルス複製に必要不
可欠であることが考慮される。このプロセシングはヒト免疫不全ウイルスのアス
パルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似するようであり、こ
れはまたウイルス酵素プロセシングに関与する。HIVプロテアーゼインヒビタ
ーは、ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害し、ヒトにおいて強力な抗ウイ
ルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を阻害することは治療的に活性な薬剤
を生じることを示す。従って、これは薬物発見についての魅力的な標的である。
T公開公報WO00/09558(特許文献1)、WO00/09543(特許文
献2)、WO99/64442(特許文献3)、WO99/07733(特許文
献4)、WO99/07734(特許文献5)、WO99/50230(特許文献
6)、およびWO98/17679(特許文献7)はそれぞれ、潜在的なHCV
NS3プロテアーゼインヒビターを記載する。残念なことに、これらのインヒ
ビターのいずれもがいまだ臨床治験を開始しておらず、および抗HCV剤として
現在利用可能であるセリンプロテアーゼインヒビターはない。
導かない。HCV疾患について唯一確立されている治療はインターフェロン処置
である。しかし、インターフェロンは顕著な副作用を有し[H.L.A.Jan
ssenら、「慢性のウイルス性肝炎についてのαインターフェロン治療に付随
する自殺」、J.Hepatol.、21、第241〜243頁(1994);
Renaultら、「αインターフェロンの副作用」、Seminars in Liver Disease 9 、第273〜277頁(1989)]、およ
び症例のある画分(約25%)のみにおいて長期間の緩解を誘導する[O.We
iland、「慢性C型肝炎ウイルス感染におけるインターフェロン治療」、F EMS Microbiol.Rev. 、14、第279〜288頁(1994
)]。さらに、有効な抗HCVワクチンについての見通しは不確実なままである
。
ヒビターはプロテアーゼインヒビターとしての、特にセリンプロテアーゼインヒ
ビターとしての、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビター
としての治療的な可能性を有する。具体的には、このような化合物は抗ウイルス
剤として、特に抗HCV剤として有用であり得る。
ロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、
およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターとして有用である
。これらの化合物は、単独で、またはα-、β-、またはγ-インターフェロンの
ような免疫調節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤
;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは内部リボゾーム実
体を含むHCV生活環における別の標的のインヒビター;またはそれらの組み合
わせと組み合わせて使用され得る。
HCV NS3プロテアーゼを阻害するための方法を提供する。
またはγ-インターフェロンのようなさらなる免疫調節剤;リババリンまたはア
マンタジンのような他の抗ウイルス剤;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロ
テアーゼ、もしくは内部リボゾーム実体を含むHCV生活環における別の標的の
インヒビター;または内部リボゾーム実体;またはそれらの組み合わせを含有す
る多成分組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物、ならびに他の関連
の組成物を使用する、HCVの阻害のための方法を提供する。
詳細な記載が記載される。記載において、以下の略語が使用される:命名 試薬またはフラグメント Alloc アリルカルバメート Boc tert-ブチルカルバメート BOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス (ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート CDI カルボニルジイミダゾール Cbz ベンジルカルバメート DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIC ジ-イソ-プロピルカルボジイミド DIEA ジイソプロピルエチルアミン DMA ジメチルアセタミド DMF ジメチルホルムアミド DPPA ジフェニルホスホリルアジド DMSO ジメチルスルホキシド EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド HCl Et エチル Et2O ジエチルエーテル EtOAc エチルアセテート FMOC 9-フルオレニルメトキシカルボニル HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド HPLC 高速液体クロマトグラフィー KOTMS カリウムトリメチルシラノエート NMP N-メチルピロリジノン ND 測定されず PPTS ピリジニウムp-トルエンスルホネート PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリス- ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート PyBrop ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート THF テトラヒドロフラン THP テトラヒドロピラン TFA トリフルオロ酢酸
本明細書において使用されるように、スルホンまたはスルホン誘導体(すなわち
、両方の附属基はSに連結される)をいい、および硫酸エステルをいわない。
ラジカルをいう。好ましいハロゲンラジカルとしては。フッ素および塩素が挙げ
られる。
る1つよりも多い原子または基の存在;または2)鎖における分岐点(すなわち
、括弧の直前の基または原子が、閉じ括弧の直後の基または原子に直接的に結合
される)を示すために使用される。第1の使用の例は「N(R1)2」であり、窒
素原子に結合される2つのR1基を示す。第2の使用の例は「-C(O)R1」
であり、以下の構造:
−直鎖もしく分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり、ここでR1におけ
る4つまでの水素原子が必要に応じておよび独立してハロゲンで置換され;なら
びにここでR1における任意の末端炭素原子に結合される任意の水素原子は、必
要に応じておよび独立して-SHまたは-OHで置換され; R3は以下から選択され、
11-Ar、-R11-C(O)-R11、−N(R11)2、-N(R11)-C(
O)O-R11、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11
、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、−R11-C(O)-
R11、-R11-C(O)O-R11、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-
N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2
であり; ここでR2における2個までの水素原子が必要に応じておよび独立して、−R11 、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-
R11、-NH(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-N(R11
)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-O-C(O)-N(R11)2 、ハロ、-CN、-NO2、-R11-C(O)-R11、-R11-C(O)O-R11 、-O-C(O)-(R11)、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-N(
R11)-Ar、-N(R11)-C(O)-R11、−R11-C(O)-N(R1 1 )2、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択され
る異なる部分で置換され; ここで各R11は独立して、水素、(C1−C6)-直鎖もしくは分岐鎖アル
キル、または(C2−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニ
ルであり;ならびにここで当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおけ
る3個までの水素原子は必要に応じておよび独立してハロで置換され; 各Arは単環、二環式、または三環式系であり、ここで当該環系において (a)各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され; (b)各環はC、N、OまたはSから独立して選択される3〜7環原子を含み
; (c)Qにおける4個を超えない環原子がN、O、またはSから選択され;な
らびに (d)任意のSが必要に応じてS(O)またはS(O)2で置換され; ここで各Arにおける3個までのハロゲン原子が必要に応じておよび独立して
−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-N(R11)2、-N(R11)-
Ar、-C(O)OR11、-C(O)O-Ar、-C(O)-N(R11)2、-O
-C(O)-N(R11)2、-CN、-NO2、−SR11、または-S-Arから
選択される部分で置換され;ならびに ここでArにおける水素原子はArを含む第1の部分で置換され、当該第1の
部分はArを含む第2の部分では置換されず、 A1は、結合、-NH-C(R4)-C(O)-、または
、-CH(R)-O-、−C(R)-N(R)-、−C(R)2-C(O)-,-O-C
(R)2-、−N(R)-C(R)2−、-O-C(O)-、−N(R)-C(O)−、
-C(O)-C(R)2-、-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-O-N(R)-
、-N(R)-O-、-N(R)-N(R)-、または-N=N-から選択され;ここで 各Rは独立して、−R11、-Ar、−R11-Ar、-C(O)O-R11、−
C(O)-N(R11)2、-O-R11、-O-Ar、ハロ、-CN、−NO2、-
N(R11)2、-N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)
2-N(R11)2から選択され; Zは、-R11、-Ar、または-R11-Arから選択され; R4は、-R11、-Ar、-R11-Ar、-C(O)O-Ar、または-O-C(
O)-N(R11)2から選択され、 ここでR4における3個までの炭素原子は必要に応じておよび独立して、−R11 、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-
R11、-N(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-C(O)-N(
R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-
O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、-R11-C(O)O-R
11、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択される
異なる部分で置換され; 各R5は、独立して−R11、-Ar、-C(O)O-R11、-C(O)O-A
r、−O−C(O)−N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)-Ar、-C
(O)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-O-R11、ハロ、-
CN、-NO2、-N(R11)2、または-S(O)2-R11から選択されるか
; またはここで-X-Zおよび1つのR5は、それらそれぞれに結合される炭素原
子で結合され、O、N、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子
を含む5〜7員環を形成し; Qは、−OR6、-N(R6)2、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2 、-Ar、A3-NH−C(R7)-、または-A3から選択され;ここで 各R6は独立して、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2、-R11-
Ar、または-Arから選択され;および R7は、-R11または-Arから選択され; A3は、R6、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、R6-C(O)-NH-C
(R6)-C(O)-、またはR6-NH-C(R6)-C(O)-から選択され;お
よび R8は、-R6、-OR6、または-N(R6)2から選択される。
子をいう。このような環原子は、C、N、O、またはSから選択され、および2
または3個の他のこのような環原子に結合される(二環式系におけるある環原子
の場合において3個)。用語「環原子」は水素を含まない。
よびA3がR6-C(O)-NH-CH(R6)-C(O)-、R8-C(O)−、ま
たはR8-S(O)2-から選択される。
がAr-C(O)-NH-CH(CH(CH3)2)-C(O)-、R6-O-C(O
)-、R6-O−S(O)2-、またはR6-NH-C(O)-であり;およびR6が
、R11-、Ar-R11-、またはAr-である場合である。さらにより好ましい
のは、Qが以下:
あり;一方のR5が水素であり;および他方のR5が、−R11、-Ar、-C(
O)O-R11、-C(O)O-Ar、-O-C(O)-NH(R11)、-O-C(O
)-NH-Ar、-C(O)-NH(R11)、または-C(O)-NH-Arから選
択されるか、またはX、Z、および他方のR5が結合されて、未置換または酸素
置換されたシクロペンチル部分を形成する。さらにより好ましいのはA1が以下
より好ましいのはR1がn-プロピルである場合である。
あり、および他方のR2部分は、R11、C(O)-O-R11、Ar、または-
OArから選択される。より好ましいのは第2のR2部分が、水素、メチル、C
(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、フェニル、または
フェノキシからから選択される場合である。
る。
選択のある組み合わせが化学的に不安定なまたは可能性のない化合物を生成する
ことを認識する。このような化合物は本発明の部分であることを意図されない。
ビターとして、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターと
して有用である化合物を提供する。従って、これらは、HCVウイルスおよび増
殖についてセリンプロテアーゼに依存する他のウイルスの生活環を阻害すること
によって作用する。それゆえ、これらの化合物は抗ウイルス剤として有用である
。
セミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のコ
アステレオマーとして存在し得る。このような化合物の全てのこのような異性体
形態は本発明において明らかに包含される。各立体炭素は、特に同定されない限
りRまたはS配座であり得る。
の形成を生じる組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書において使
用されるように、製造を許容するのに十分な安定性を保有する、および本明細書
において詳述される目的のために(例えば、哺乳動物への治療的もしくは予防的
な投与、またはアフィニティークロマトグラフィー適用における使用のために)
有用であるように十分な期間化合物の完全性を維持する化合物をいう。典型的に
、このような化合物は、湿潤または他の化学的に反応性の状態の不在下で、少な
くとも1週間、40℃以下の温度にて安定である。
らの化合物は容易に入手可能な開始材料から簡便に合成される。
る誘導体またはプロドラッグを含むことが規定される。「薬学的に受容される誘
導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容される塩、エステル、エステ
ルの塩、またはレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物を(直接的にまた
は間接的に)提供し得る本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
吸収、クリアランス、代謝、または区画化分布のような生物学的特性を増強する
ために設計される誘導体である。このような誘導体は当該分野において周知であ
る。
ための適切な機能性を付加することによって改変され得る。このような改変は当
該分野において公知であり、および所与の生物学的区画(例えば、血液、リンパ
系、中枢神経系)への生物学的浸透を増強する、経口利用可能性を増す、注射に
よる投与を許容するための可溶性を増強する、代謝を変化する、および排出の速
度を変化する改変を包含する。
れる場合をいう。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W.Green
eおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版 、John Wiley および
Sons(1991);L.FieserおよびM.Fieser、Fiser and Fiser‘s Reagent for Orgenic Syn thesis 、John Wiley and Sons(1994)、L.P
aquette編 Encyclopedia of Reagents fo r Organic Synthesis 、John Wiley and S
ons(1995)において記載され、および本発明において使用されるいくつ
かの特定の化合物の場合において例示される。
このような化合物が哺乳動物に投与される場合に増強する(例えば、経口的に投
与される化合物がより容易に血液に吸収されることを可能にすることによって)
、より好ましいクリアランス速度もしくは代謝プロフィールを有する、または生
物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親種の化合物の送達を、親種に比
較して増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグとして
は、水溶性または活性な輸送をを増強するが、腸膜が式(I)の構造に付着され
る誘導体が挙げられる。
よび有機酸および塩基に由来する塩が挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリ
コール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、
ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マ
ロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、3-フェニルプ
ロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、コハク酸塩、硫酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、およびウン
デカン酸塩が挙げられる。オキサル酸のような他の酸は、それ自身薬学的に受容
されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容される酸付加塩を得る
における中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、有
機塩基を有する塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミ
ン)、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸を有する塩、アンモニウム、な
らびにN-(C1〜4アルキル)4+塩が挙げられる。
チル、エチル、プロピル、およびブチル;ジアルキル硫酸(例えば、ジメチル、
ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸)、長鎖ハライド(例えば、塩化、臭
化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、アラル
キルハライド(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などのような薬剤での
、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定
する。水もしくは油可溶性の、または分散可能な産物は、このような四級化によ
って得られ得る。
。当業者によって理解されように、しかしながら本明細書中運記載される合成ス
キームのセットは本出願において記載および請求される化合物が合成され得る全
ての手段の包括的な列挙を含むことを意図されない。さらなる方法は当業者に明
白である。さらに、上記の種々の合成工程は、所望の化合物を与えるために代替
の順序または順番において行われ得る。
S3プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼの活性部位と共有結合的にまた
は非共有結合的にのいずれかで相互作用し、このような酵素が天然のまたは合成
の基質を節ファンする能力を阻害すると考える。非共有結合性の相互作用は、そ
れらが阻害の比較的より大きな特異性を与え、および他の所望されない標的、例
えばシステインプロテアーゼを阻害しないという点において有利である。それゆ
え、これらの化合物は哺乳動物に投与される場合、広範なプロテアーゼと相互作
用し得および所望されない毒性の影響を引き起こし得る共有結合性のプロテアー
ゼインヒビターよりも優れた治療指数を有する。対照的に、共有結合性の相互作
用は、それらがより優れた阻害特性を与え、より低い容量が投与され得ることを
許容し、従って特異性問題の任意の欠如を軽減する点において有利である。
はHCV NS4Aの添加を伴って)使用して阻害活性についてアッセイされ得
る。これらのアッセイは、WO 98/17679(第103〜105頁)にお
いて詳細に記載され、その開示は本明細書中に参考として援用される。
ヒビター、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターである
。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、および
より詳細にはHCV NS3プロテアーゼを標的化し得、そして阻害し得る。従
って、これらの化合物は、HCVを含むウイルスの生活環を妨害し、従って抗ウ
イルス剤として有用である。阻害は、実施例3の方法のような種々の方法によっ
て測定され得る。
う。このような薬剤としては、逆転写酵素インヒビター(ヌクレオチドおよび非
ヌクレオチド類似体を含む)、ならびにプロテアーゼインヒビターを包含する。
好ましいプロテアーゼインヒビターはHCVプロテアーゼインヒビターである。
異常の徴候の軽減、または特定の異常と関連される確認可能な測定の改善をいう
。本明細書において使用されるように、用語「患者」はヒトを含む哺乳動物をい
う。
容されるその塩;α-、β-、もしくはγ-インターフェロンのような免疫調節剤
;リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤;HCVプロテア
ーゼの他のインヒビター;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテア
ーゼインヒビターのようなHCV生活環における他の標識のインヒビター;また
はそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤;ならびに薬学的に受容され
るキャリア、アジュバント、媒体を含有する薬学的組成物を提供する。
とともに患者に投与され得、ならびにその薬理学的活性を破壊せず、および化合
物の治療的な量を送達するのに十分な用量において投与される場合に非毒性であ
るキャリアまたはアジュバントをいう。
ジュバント、および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アル
ミニウム、レシチン、dα-トコフェロール、ポリエチレングリコール1000
コハク酸、またはTPGSのような自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Twe
enもしくは他の類似のポリマー送達マトリクスのような薬学的な投薬形態にお
いて使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ゼラ
チン、リン酸のような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム
、飽和された植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩類、またはプロタ
ミン硫酸のような電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化
ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、ポリ酢酸、ポリ酢酸ポリグリコール酸、クエン酸、HPCおよびHPM
Cのようなセルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオ
キシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂が挙げら
れるがこれらに制限されない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンのよう
なシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキ
ストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾さ
れた誘導体、または他の可溶化された誘導体はまた、式(I)の化合物の送達を
増強するために有利に使用され得る。
に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または移植された貯蔵所を介して投
与され得る。本発明者らは経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学
的組成物は任意の従来の非毒性の薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、
媒体を含み得る。いくつかの場合において、処方物のpHは、処方された化合物
またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に受容される酸、塩基、ま
たは緩衝液で調節され得る。本明細書において使用されるように用語非経口は、
皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、髄膜内、胸骨内、包膜内、病変内、およ
び頭蓋内の注射または注入技術を包含する。
な水性または油性の懸濁液として存在し得る。この懸濁液は、適切な分散剤また
は湿潤剤(例えば、Tween80)および懸濁剤を使用して当該分野において
公知の技術に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、滅菌の注射
可能な溶液、または1,3-ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に
受容される希釈剤もしくは溶媒中の懸濁液であり得る。用いられ得る特に受容可
能な媒体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張性の塩化
ナトリウム溶液である。さらに、セリン、固定油は、溶媒または懸濁化媒体とし
て慣習的に用いられる。この目的のために、任意の温和な固定油が用いられ得、
合成のモノまたはジグリセリドを含む。オレイン酸のような脂肪酸、およびその
グリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容さ
れる油として、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の
調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Pharmacope
ia Helvetica(Ph. Helv.)において記載されるような長
鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロールもしく
は乳濁液および/もしくは懸濁液のような薬学的に受容される投薬形態の処方に
おいて一般に使用される類似の分散剤を含み得る。TweenもしくはSpan
のような他の一般的に使用される界面活性剤、および/または薬学的に受容され
る固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の類
似の乳化剤もしくは生物利用能増強剤はまた、処方の目的のために使用される。
に投与され得、カプセル、錠剤、ならびに水性の懸濁液および溶液を包含するが
これらに制限されない。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用さ
れるキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチ、リン酸二カルシウム、お
よび微結晶性のセルロース(Avicel)が挙げられる。ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクのような潤滑剤はまた典型的に添加される。カプセル形態に
おける経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトース、乾燥コーンスタ
ーチ、およびTPGS、ならびに錠剤において使用される他の希釈剤が挙げられ
る。軟性のゼラチンカプセル形態における経口投与(本発明の化合物の懸濁液ま
たは溶液のいずれかで充填される)について、有用な希釈剤としては、PEG4
00、TPGS、プロピレングリコール、Labrasol、Gelucire
、Transcutol、PVP、および酢酸カリウムが挙げられる。水性懸濁
液が経口的に投与される場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤(例えば、ナトリ
ウムCMC、メチルセルロース、ペクチン、およびゼラチン)と組み合わされる
。所望される場合、ある甘味剤および/または香味剤および/または着色剤が添加
され得る。
得る。これらの組成物は本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度で液体
であり、それゆえ活性な成分を放出するために直腸において融解される適切な非
刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料として
は、ココアバター、蜜蝋、ゼラチン、グリセリン、およびポリエチレングリコー
ルが挙げられるがこれらに制限されない。
容易に接近可能である領域および器官を包含する場合に有用である。皮膚への局
所的な適用について、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性
成分を含有する軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所的な
投与のためのキャリアとしては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス、ステアリン酸、セチルステアレート、セチルアルコール、ラノリン、水酸化
マグネシウム、カオリン、および水が挙げられるがこれらに制限されない。ある
いは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性な化合物を含有
する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては
、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル
、ワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコー
ル、および水が挙げられるがこれらに制限されない。本発明の薬学的組成物はま
た、直腸座薬処方物によってまたは適切な浣腸処方物において下位の腸管に局所
的に適用され得る。局所的な経皮パッチはまた本発明において包含される。
水中の微小化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのよ
うな保存剤を含有するかまたは含有しないかのいずれかの、等張性の、pH調節
された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼の使用のため
に、薬学的組成物はワセリンのような軟膏中に処方され得る。
のような組成物は、薬学的処方物の当該分野において周知の技術に従って調製さ
れ、およびベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生物利用能を増強す
るための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および/または当該分野において公知
の他の溶解剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る
。
たり約0.5と約75mg/kg体重との間の本明細書において記載されるプロ
テアーゼインヒビター化合物が、抗ウイルス、特に抗HCV媒介性疾患の予防お
よび処置のための単独療法において有用である。典型的に、本発明の薬学的組成
物は、1日当たり約1〜約5回、または連続的な注入として投与される。このよ
うな投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単回投薬形態を生成す
るためにキャリア材料と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主およ
び投与の特定の態様に依存して変化する。典型的な調製物は約5%から約95%
の活性な化合物(w/w)を含む。好ましくは、このような調製物は約20%〜
約80%の活性な化合物を含む。
剤との組み合わせを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法レ
ジメにおいて通常投与される投薬量の約10〜100%の間、およびより好まし
くは約10〜80%の間の投薬レベルで存在するべきである。
ンヒビター以外のHCVプロテアーゼの他のインヒビターを含む。
み合わせの維持用量が投与される。続いて、投薬量もしくは投与の頻度、または
その両方が、症状の関数として、症状が所望されるレベルに軽減された場合に改
善された状態が獲得されるレベルに減少され得、処置は終わるべきである。しか
し、疾患徴候の任意の再発の際に、患者は長期間基準での間欠的な処置を必要と
し得る。
得る。任意の特定の患者についての特定の投薬および処置レジメは、用いられる
特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与の回数
、排出の回数、薬物の組み合わせ、感染の重篤度および原因、感染に対する患者
の素質、および処置する医師の判断を含む多様な因子に依存する。
乳動物においてセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。好ましくは
、セリンプロテアーゼはHCV NS3である。
性、好ましくはHCV NS3プロテアーゼ活性を減少する方法を提供し、当該
動物に任意の薬学的な組成物および上記の組み合わせを投与する工程を包含する
。薬学的組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような
方法は当該動物に免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼインヒビター
、またはHCV生活環における他の標的のインヒビターから選択される薬剤を、
別々の投薬形態において投与する工程をさらに包含し得る。このようなさらなる
薬剤は、HCVインヒビター組成物の投与の前に、同時に、または投与の後に、
哺乳動物に投与され得る。
乳動物においてウイルス複製を阻害するために有用である。このような方法は、
例えば、HCVのようなウイルス疾患を処置または防止するにおいて有用である
。
明の化合物はまた、材料のウイルス混入、好ましくはCV混入を排除または減少
するまめに使用され得、それゆえこのような材料と接触される実験室もしくは医
薬職員、または患者のウイルス感染の危険性を減少する。これらの材料としては
、血液、組織などのような生物資材;手術用装置および手術用衣服;実験装置お
よび実験衣服;ならびに血液回収機器および材料を包含するがこれらに制限され
ない。
れる。これらの実施例は、説明の目的のためのみであり、および本発明の範囲を
制限するとしていかようにも解釈されない。
使用して調製された。
くのアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical Companyまた
はBachem Feinchemikalien AG(Switzerla
nd)から購入した。市販されないアミノ酸は、公知の合成経路によって作製さ
れ得る(「非天然のおよび実際に存在するアミノ酸の動力学的解明:アシラーゼ
Iによって触媒されるN-アシルアミノ酸のエナンチオ選択的な加水分解」、C
henault、H.K.ら、J.Am.Chem.Soc. 111、635
4−6364(1989)およびそこに引用される参考文献;「Strecke
r反応によるβ-γ-不飽和アミノ酸の合成」、Greenlee、W.J.、J .Org.Chem. 49、2632−2634(1984);「βアミノ酸
に対する最近の立体選択的な合成アプローチ」、Cole、D.Tetrahe rdron 50:9517(1994);環状アルファイミノ酸の化学)、M
auger、A.B.;アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質の化学および生
化学」の第4巻、Weinstein、B.編、Marchel Dekker
(1977);「置換ピペリジンの合成および反応における最近の進歩」、Or
g.Prep. Procedure Int.24、585−621(199
2)、これらの全ては本明細書中に参考として援用される)。
知である手順によってアミノ酸から合成され得る。このような合成の例はBod
anszkyおよびBodanszky、「ペプチド合成の実施」、sprin
ger-Verlag、Berlin、Germany(1984)、「ペプチ
ド」、GrossおよびMeinhofer編;Academic Press
、1979、第I〜III環、およびStrewart、J.M.およびYou
ng、J.D.、「固相ペプチド合成、第2版」、Pierce Chemic
al Company、Rockford、IL(1984);および「Rec
ent Advances in the Generation of Mo
lecular Diversity」、Moos、W.H.、Green、G
.D.およびPavia.M.R.「Annual Reports in M
edical Chemistry 第28巻」、第315〜324頁;Bri
stol、J.A.編;Academic Press、San Diego、
CA(1993)において概して記載され、これらの全ては本明細書中に参考と
して援用される。
Boc.Cbz、Fmoc、またはAllocのようなウレタンによって保護さ
れるが、遊離のカルボキシルは、DCC、EDC、またはDICのようなカルボ
ジイミドとの反応によって、必要に応じてHOBT、HOAt、HOSt、また
はDMAPのような触媒の存在下で活性化される。活性化エステル、酸ハライド
、酵素活性化アミノ酸、および無水物(BOP、Py-BOP、N-カルボキシ無
水物、対称性無水物、混合性炭酸無水物、炭酸-ホスフィンおよび炭酸-リン酸無
水物のようなホスホニウム試薬を含む)の中間体を介して進行する他の方法はま
た、適切である。ペプチドが形成された後、保護基は、パラジウム、プラチナ、
またはロジウム触媒の存在下での水素付加、液体アンモニア、塩酸、フッ化水素
酸、臭化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢
酸、二級アミン、フッ化イオン、臭化物およびヨウ化物を含むトリメチルシリル
ハライド、またはアルカリ中のナトリウムとの反応によるような、上述で列挙さ
れた参考文献において記載される方法によって除去され得る。上記のような技術
を使用する合成プロセスの自動化は、特にAdvanced Chemtech
357 FBS および496MOS;Tecan Combitec、およ
びApplied Biosystems 433Aを含むがこれらに制限され
ない市販の装置の使用によって達成され得る。これらの方法およびそれらの等価
物の特定の適用は、標的化合物に依存して、当業者に明らかである。化学的なプ
ロセスおよび装置の選択の改変は、当業者の範囲内である。
機構は反対の立体化学を有するそれらのある基の使用を許容するように改変され
得ることが当業者に明白である。それゆえ、これらのスキームの立体化学の表示
は、示される合成を任意の中間体または最終産物の任意の特定の立体化学に制限
することを意図されない。
25g)の溶液に、固体カルボニルジイミダゾール(CDI)(22.4g)を
分けて添加した。0.5時間後、DMA/DIEA(30mL)中のN−メチル
−N−メトキシアミンハイドロクロライドの混合物を添加し、そして得られる混
合物を室温で一晩攪拌した。反応を、水(250mL)およびEt2O/EtO
Ac(1:1、500mL)の添加によって洗浄し、次いで1回逆抽出した。有
機部分を0.5N HCl、続いて鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾
燥した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して324を黄色油
として得た(20g)。
)の懸濁液に、100分間にわたってTHF(350mL)中の324(22.
6g)の溶液を添加した。この得られる溶液を1.5時間攪拌した。反応を、E
tOAc(200mL)、続いて飽和ビタルト酸ナトリウム(100mL)の添
加によってクエンチした。次いで室温に加温しながら混合物を20分間攪拌した
。層を分離し、そして水層をEtOAcでクエンチした(2回)。次いで有機層
を減圧下で濃縮してTHFを除去し、そして得られる油をEtOAC中に再溶解
した。0.5NHCl水溶液および鹹水(3回)での洗浄後、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過、続いて減圧下で濃縮して、黄色油として325を得
た(17.1g)。
0.55g)の溶液を1,4-ジオキサン(100mL)中の325(17.1g
)の溶液に添加した。次いで溶液を氷浴から取り出し、5分間攪拌した。溶液を
氷浴中に戻して置き、そして水(40mL)中のシアン化ナトリウム(4.92
g)の溶液を添加した。次いで得られる混合物を氷浴から取り出し、そして加温
して外界温度にした。攪拌を一晩継続した。次いで反応をEtOAcで抽出した
。EtOAc抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮して326を粘性の黄色油として得た(19.6g)。
還流した。80℃での減圧下の濃縮後、生成物を水中に再溶解した。水溶液を凍
結し、そして凍結乾燥して茶色の棒状固体として1を得た(15.5g)。
炭酸カリウム、続いて1,4-ジオキサンを添加した。FMOC-OSUを1分配
で反応に添加した。反応を外界温度で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを添加し
、そして不溶性の物質を濾過した。2層の濾液を分離し、そして水相を字エチル
エーテルで洗浄し(2回)、そして6N HClでpHに酸性化した。溶液をE
tOAcで抽出した(2回)。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの無定形の泡を得た。泡を0℃
にてメタノール(44mL)中に溶解した。塩化チオニル(9.9g)を滴下し
て添加し、反応を室温に加温し、そして一晩攪拌した。得られる白色固体を回収
し、そして濾液を濃縮して沈殿物の第2の析出を得た。沈殿物を回収し、そして
合わせた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。得られ
る固体をシリカゲルに対してクロマトグラフして(ジクロロメタン中の0〜8%
のメタノールで溶出する)、黄褐色油として328を得た(6.84g)。
よびPPTS(3.37d)の混合物を、80℃にて一晩、油浴中でスピンした
。樹脂を濾過して除去し、ジメチルホルムアミド(3回)、ジクロロメタン(3
回)、メタノール/ジクロロメタン(3回)で洗浄し、そして乾燥して樹脂32
9を得た。
、FMOCで保護されたアミノ酸の標準的なHBTU/HoBtカップリング、
および、NMP中のピペリジンを使用するFMOC脱保護を利用して、ABI自
動化合成器において生成した。次いでメチルエステルを樹脂(300mg)をK
TOMS(200mg)/THF(3mL)で2時間処理することによって加水
分解し、濾過し、NMP(2回)、メタノール(3回)、およびジクロロメタン
(3回)で洗浄した。樹脂を乾燥した後(200mg)、DMA(2mL)中の
PyBrop(300mg)、アジリジンカルボン酸、メチルエステル(2.1
g)、およびDIEA(0.5mL)を含有する溶液中で攪拌した。反応を一晩
ボルテックス処理し、そして樹脂を回収し、そして乾燥した。1時間、95%水
性トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/エタノール、2:1:1での樹脂の処理
、その後の濾過、および濃縮により、331を得た。
mg)をジクロロメタン(2mL)中のDMP(138mg)およびt-ブタノ
ール(81g)の溶液で処理し、そして一晩攪拌した。反応をアセトニトリル/
水の1:1混合液(3mL)、続いて水(2mL)で処理した。得られる混合物
を濾過し、そして濾液の上層を窒素の流動を伴ってエバポレーションした。調製
用HPLCにより、無色の固体として1を得た(5mg)。
。このような改変は当業者に容易に明らかである。
CVを含むウイルス疾患の処置について明白な臨床的利用可能性がある。本発明
の化合物を、以下の分光光度アッセイにおいてそれらがHCVを阻害する能力に
ついて試験した。
取り器(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を
使用して、30℃にて96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。EDV
VAbuC-p-ニトロアニリド(5A-pNA)基質の切断を30℃にてHPLC
アッセイについて使用した同じ緩衝液中でNS4Aを伴ってまたは伴わないで行
い、そしてpNA放出を405nmにてモニターした。p-ニトロアニリンの吸
光係数は5.5以上の値にてpHと独立する[H.Tuppyら、Hoppe-
Seyler’s Z.Physiol.Chem.、329、第278〜28
8頁(1962);未発表の見解]。DMSOのパーセントはこれらのアッセイ
において4%を超えなかった。
ES、25nM Tris、25nM エタノールアミン、および0.1M N
aCl[J.F.Morrisonら、Biochemistry、27、第5
499〜5506頁(1988)]を含有する一連の一定イオン強度緩衝液を使
用して行った。log Vデータについての変曲点を、式
w York;第巻、第138〜164頁(1979)]に対するデータの非線
形最小二乗法一致によって算定した。log(V/K)データについての変曲点
を式
w York;第巻、第138〜164頁(1979)]に対するデータの非線
形最小二乗法一致によって算定した。プログラムKneTic(Biokin
Ltd)を両方の場合において使用した。
れるように式1に対する非線形最小二乗法一致[J.F.Morrison、B iochim.Biophys.Acta. 、185、第269〜286頁(1
969)]によって速度対[4A]、[EDVV Abuc-pNA]データか
ら決定した。ペプチジルインヒビターについてのKiiおよびKis値を反応対
[インヒビター]、[基質]データから決定し、そして混合性の阻害についての
等式に一致させた:
ii)} 市販のプログラムKinetAsyst(StateCollege、PA)を
両方の手順について使用した。Ki値を、密接結合競合阻害について、Morr
isonの式[J.F.Morrison、Biochim.Biophys. Acta. 、185、第269〜286頁(1969)]に対するデータの非線
形最小二乗法一致により、速度対[インヒビター]プロットから算定した。Ki
neTicプログラム(Biokin Ltd)をこの手順について使用した。
A」は1μM未満の阻害を示し;カテゴリー「B」は1〜100μM阻害を示し
;カテゴリー「C」は100μMよりも大きいを示す。表示「ND」は化合物が
試験されなかったことを示す。
、本発明者の基本的な構成が本発明の方法を利用する他の実施態様を提供するた
めに改変され得ることは明白である。それゆえ、本発明の範囲は、例示のために
これまで本明細書において示された特定の実施態様ではなく、本明細書に添付さ
れる請求の範囲によって規定されるべきことが理解される。
Claims (24)
- 【請求項1】 式(I)の化合物であって; 【化1】 ここで:R1は(C1−C6)−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または(C2 −C6)−直鎖もしく分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり、ここでR1 における4つまでの水素原子が必要に応じておよび独立してハロゲンで置換さ
れ;ならびにここでR1における任意の末端炭素原子に結合される任意の水素原
子は、必要に応じておよび独立して-SHまたは-OHで置換され; R3は以下から選択され、 【化2】 ここで各R2は独立して−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R
11-Ar、-R11-C(O)-R11、−N(R11)2、-N(R11)-C(
O)O-R11、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11
、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、−R11-C(O)-
R11、-R11-C(O)O-R11、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-
N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2
であり; ここでR2における2個までの水素原子が必要に応じておよび独立して以下か
ら選択される異なる部分で置換され、−R11、-Ar、−O−R11、-O-A
r、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-R11、-NH(R11)2、-N(R11 )-C(O)O-R11、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O
)O-R11、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、-R11-
C(O)-R11、-R11-C(O)O-R11、-O-C(O)-R11、-C(O
)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-N(R11)-C(O)-
R11、−R11-C(O)-N(R11)2、-S(O)2-R11、または-S
(O)2-N(R11)2; ここで各R11は独立して、水素、(C1−C6)-直鎖もしくは分岐鎖アル
キル、または(C2−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニ
ルであり;ならびにここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおける
3個までの水素原子は必要に応じておよび独立してハロで置換され; 各Arは単環、二環式、または三環式系であり、ここで該環系において (a)各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され; (b)各環はC、N、OまたはSから独立して選択される3〜7環原子を含み
; (c)Qにおける4個を超えない環原子がN、O、またはSから選択され;な
らびに (d)任意のSが必要に応じてS(O)またはS(O)2で置換され; ここで各Arにおける3個までのハロゲン原子が必要に応じておよび独立して
以下から選択される部分で置換され、−R11、-Ar、−O−R11、-O-A
r、-N(R11)2、-N(R11)-Ar、-C(O)OR11、-C(O)O-
Ar、-C(O)-N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)2、-CN、-N
O2、−SR11、または-S-Ar;ならびに ここでArにおける水素原子はArを含む第1の部分で置換され、該第1の部
分はArを含む第2の部分では置換されず、 A1は、結合、-NH-C(R4)-C(O)-、または 【化3】 で置換され、 ここでXは、結合、-O-、-NR-、−C(R)2-、-C(O)-、-C(R)2 -C(R)2-、-C(R)2-C(R)2-C(R)2-、−C(R)=C(R)-
、-CH(R)-O-、−C(R)-N(R)-、−C(R)2-C(O)-,-O-C
(R)2-、−N(R)-C(R)2−、-O-C(O)-、−N(R)-C(O)−、
-C(O)-C(R)2-、-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-O-N(R)-
、-N(R)-O-、-N(R)-N(R)-、または-N=N-から選択され;ここで 各Rは独立して、−R11、-Ar、−R11-Ar、-C(O)O-R11、−
C(O)-N(R11)2、-O-R11、-O-Ar、ハロ、-CN、−NO2、-
N(R11)2、-N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)
2-N(R11)2から選択され; Zは、-R11、-Ar、または-R11-Arから選択され; R4は、-R11、-Ar、-R11-Ar、-C(O)O-Ar、または-O-C(
O)-N(R11)2から選択され、 ここでR4における3個までの炭素原子は必要に応じておよび独立して、−R11 、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-
R11、-N(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-C(O)-N(
R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-
O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、-R11-C(O)O-R
11、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択される
異なる部分で置換され; 各R5は、独立して−R11、-Ar、-C(O)O-R11、-C(O)O-A
r、−O-C(O)-N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)-Ar、-C(
O)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-O-R11、ハロ、-C
N、-NO2、-N(R11)2、または-S(O)2-R11から選択されるか;
または ここで-X-Zおよび1つのR5は、それらそれぞれに結合される炭素原子で結
合され、O、N、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む
5〜7員環を形成し; Qは、−OR6、-N(R6)2、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2 、-Ar、A3-NH−C(R7)-、または-A3から選択され;ここで 各R6は、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2、-R11-Ar、ま
たは-Arから独立して選択され;および R7は、-R11または-Arから選択され; A3は、R6、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、R6-C(O)-NH-C
(R6)-C(O)-、またはR6-NH-C(R6)-C(O)-から選択され;お
よび R8は、-R6、-OR6、または-N(R6)2から選択される、化合物。 - 【請求項2】 QがA3-NH-CH(R7)-であり;および A3がR6-C(O)-NH-CH(R6)-C(O)-、R8-C(O)−、または
R8-S(O)2-から選択される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 QがA3-NH-CH(CH(CH3)2)-であり; A3がAr-C(O)-NH-CH(CH(CH3)2)-C(O)-、またはR
6−O-C(O)-、R6-O-S(O)2-、またはR6-NH-C(O)-から選択
され;および R6が、R11-、Ar-R11-、またはAr-から選択される請求項2に記載
の化合物。 - 【請求項4】 Qが以下 【化4】 から選択される請求項4に記載の化合物。
- 【請求項5】 Qが 【化5】 である請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】 A1が 【化6】 であり、 ここでXが-O-C(O)-、または結合であり; Zが水素または結合であり; 一方のR5が水素であり;および 他方のR5が、−R11、-Ar、-C(O)O-R11、-C(O)O-Ar、-
O-C(O)-N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)-Ar、-C(O)-N
(R11)2、または-C(O)-N(R11)-Arから選択される請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項7】 A1が 【化7】 であり;および 一方のR5が水素であり;ならびに X、Z、および他方のR5が結合されて、未置換または酸素置換されたシクロ
ペンチル部分を形成する請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 A1が 【化8】 から選択され、ここでR11が水素でない請求項6に記載の化合物。
- 【請求項9】 A1が 【化9】 である請求項8に記載の化合物。
- 【請求項10】 A1が 【化10】 から選択される請求項7に記載の化合物。
- 【請求項11】 R1が直鎖アルキル部分である請求項1に記載の化合物。
- 【請求項12】 R1がn-プロピルである請求項11に記載の化合物。
- 【請求項13】 R3部分において、一方のR2が水素でありおよび他方の
R2部分がR11、C(O)-O-R11、Ar、または-OArから選択される
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項14】 一方のR2が水素でありおよび他方のR2部分が水素、メ
チル、C(O)-OH、C(O)-O-CH3、C(O)-O-C(CH3)3、フ
ェニル、またはフェノキシから選択される請求項13に記載の化合物。 - 【請求項15】 前記化合物が式(II): 【化11】 を有する請求項1に記載の化合物。
- 【請求項16】 セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量において請求
項1に記載の化合物または薬学的に受容されるその塩、誘導体もしくはプロドラ
ッグ;ならびに受容されるキャリア、アジュバント、または媒体を含有する、組
成物。 - 【請求項17】 前記組成物が患者への投与のために処方される請求項16
に記載の組成物。 - 【請求項18】 前記組成物が、α-、β-、もしくはγ-インターフェロン
のような免疫調節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような抗ウイルス剤;
HCVプロテアーゼの第2のインヒビター;HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼの
インヒビター、もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなHCV生活環
における別の標識のインヒビター;またはそれらの組み合わせから選択されるさ
らなる薬剤を含有する請求項17に記載の組成物。 - 【請求項19】 セリンプロテアーゼと、請求項1に記載の化合物とを接触
する工程を包含する該セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。 - 【請求項20】 前記プロテアーゼがHCV NS3プロテアーゼである請
求項19に記載の方法。 - 【請求項21】 患者におけるHCV感染を処置する方法であって、請求項
17に記載の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項22】 α-、β-、もしくはγ-インターフェロンのような免疫調
節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような抗ウイルス剤;HCVプロテア
ーゼの第2のインヒビター;HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼのインヒビター、
もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなHCV生活環における別の標
識のインヒビター;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を、
前記患者に投与するさらなる工程を包含し;ここで該さらなる薬剤が請求項17
に記載の組成物の部分として、または別々の投薬形態として該患者に投与される
、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 生物学的サンプル、または医学的もしくは実験室の装置の
HCV混入を排除または低減する方法であって、該生物学的サンプル、または医
学的もしくは実験室の装置と、請求項16に記載の組成物とを接触する工程を包
含する、方法。 - 【請求項24】 前記サンプルまたは装置が、血液、他の体液、生物学的組
織、手術用装置、手術用衣服、実験室装置、実験室衣服、血液もしくは他の体液
回収機器;血液もしくは他の体液保存材料から選択される、請求項23に記載の
方法。
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WO2003062228A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection |
US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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PL373399A1 (en) | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
AU2003299519A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
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AU2011203054B2 (en) * | 2003-04-11 | 2012-04-26 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease |
ATE547412T1 (de) * | 2003-04-11 | 2012-03-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere hcv- ns3-ns4a-protease |
TW200510391A (en) * | 2003-04-11 | 2005-03-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
UY28323A1 (es) | 2003-05-21 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c |
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MY148123A (en) * | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
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BRPI0414814A (pt) | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Schering Corp | inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c |
KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
WO2005043118A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
CA2546290A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
WO2005058821A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease |
ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
WO2005073195A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
AU2005212257A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
CA2557247A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
EP1730165A1 (en) | 2004-02-27 | 2006-12-13 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
CA2557495C (en) | 2004-02-27 | 2014-04-15 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
DE602005015834D1 (de) | 2004-02-27 | 2009-09-17 | Schering Corp | 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
CA2557301A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Schering Corporation | Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
ES2349328T3 (es) | 2004-02-27 | 2010-12-30 | Schering Corporation | Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
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WO2005090334A2 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors |
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JP2008511633A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-17 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物 |
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WO2007120595A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Amines for the treatment of hcv |
DE102006059317A1 (de) | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von β-Amino-α-hydroxy-carbonsäureamiden |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
ATE542815T1 (de) | 2007-02-27 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
EP2185524A1 (en) * | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
AU2008282156B2 (en) | 2007-07-31 | 2014-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
JP5443360B2 (ja) | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
AU2010253791A1 (en) | 2009-05-29 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C |
EP2503881B1 (en) | 2009-11-25 | 2015-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
CA2785488A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AU2011224698A1 (en) | 2010-03-09 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Silyl Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
AU2011286276A1 (en) | 2010-07-26 | 2013-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
US9254292B2 (en) | 2010-09-29 | 2016-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2635570B1 (en) | 2010-11-01 | 2017-12-13 | RFS Pharma, LLC. | Novel specific hcv ns3 protease inhibitors |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
KR20130138840A (ko) | 2011-04-13 | 2013-12-19 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법 |
WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING SILYL AND METHODS OF USING THE SAME FOR TREATING VIRAL DISEASES |
WO2013072328A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Sanofi | Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases |
CN104039774A (zh) | 2012-01-12 | 2014-09-10 | Rfs制药公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
WO2014053533A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Sanofi | Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation |
EP3063140A4 (en) | 2013-10-30 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
CN117105928B (zh) * | 2023-08-22 | 2024-03-26 | 上海蓝木化工有限公司 | 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017679A1 (en) * | 1996-10-18 | 1998-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
WO1999050230A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000502332A (ja) * | 1995-12-07 | 2000-02-29 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Hivプロテアーゼ阻害剤 |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
WO2003006490A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
EP1441720B8 (en) * | 2001-10-24 | 2012-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system |
PL373399A1 (en) * | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
TW200510391A (en) * | 2003-04-11 | 2005-03-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
ATE547412T1 (de) * | 2003-04-11 | 2012-03-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere hcv- ns3-ns4a-protease |
KR20120013450A (ko) * | 2003-07-18 | 2012-02-14 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의 억제제 |
MY148123A (en) * | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
EP1664091A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
KR20060130027A (ko) * | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
AU2005212257A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
AR055395A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
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2003
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017679A1 (en) * | 1996-10-18 | 1998-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
WO1999050230A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
Also Published As
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---|---|
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