FI82691C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82691C FI82691C FI834112A FI834112A FI82691C FI 82691 C FI82691 C FI 82691C FI 834112 A FI834112 A FI 834112A FI 834112 A FI834112 A FI 834112A FI 82691 C FI82691 C FI 82691C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperidinyl
- chloro
- isoindole
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- OIXLFMOEDWMDMT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OIXLFMOEDWMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- -1 nitrogen amine Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 15
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- BFRIDMKVRVLYKU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-1-hydroxy-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical group OC1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BFRIDMKVRVLYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJIREQAJAHHSPD-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-chloroisoindole-1,3-dione Chemical group O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 QJIREQAJAHHSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNDCTIHFZUQYEY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 ZNDCTIHFZUQYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract description 13
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSWMHSXPIVWLJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1C(=O)NC2=O BSWMHSXPIVWLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXWSVYSHFZYWLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxoisoindole-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O WXWSVYSHFZYWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDACBLXRPFJSHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(N)CC1 JDACBLXRPFJSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIMYUHNDDVRRHT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AIMYUHNDDVRRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFYMHEPRSJTLHW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-sulfamoylbenzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(N)=O FFYMHEPRSJTLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CN(C)C=O BHGCNGDTJZDAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXIWXQYKVQGKER-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 IXIWXQYKVQGKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCLDVDWPXJVNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1CC(N)CCN1C1=CC=CC=C1Cl ALCLDVDWPXJVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPNUBVUABSUEG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(Br)C=C1 DDPNUBVUABSUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIHULMCWJRKQE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(F)C=C1 KRIHULMCWJRKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKHDOZUZYBQRK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-prop-2-enoxyphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(OCC=C)C=C1 SYKHDOZUZYBQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BGXWETBTBPDHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UWFOHJJRYXDFRV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-chloro-3-oxo-1H-isoindole-5-sulfonamide hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UWFOHJJRYXDFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZBVJOYUAJNSGE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1Cl FZBVJOYUAJNSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPSYZGVQBYWJL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2=O)S(N)(=O)=O)=O)CC1 XPPSYZGVQBYWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHFCRUKCPDHOT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 OQHFCRUKCPDHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKKDPFLSVICDAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-3-oxo-1h-isoindole-5-sulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(N2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3C2)S(N)(=O)=O)=O)CC1 CKKDPFLSVICDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- URPXPCUPIOBTDK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2C(N(CC2=C1)C1CCN(CC1)CCCC1=CC=CC=C1)=O)S(=O)(=O)N Chemical compound ClC1=C(C=C2C(N(CC2=C1)C1CCN(CC1)CCCC1=CC=CC=C1)=O)S(=O)(=O)N URPXPCUPIOBTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYWSKMNGAIXOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(C(=O)NC2=O)=CC1S(N)(=O)=O.ClC=1C=C(C(=CC1S(N)(=O)=O)C(=O)N)C(=O)N Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)NC2=O)=CC1S(N)(=O)=O.ClC=1C=C(C(=CC1S(N)(=O)=O)C(=O)N)C(=O)N LHYWSKMNGAIXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N Clorexolone Chemical compound C1C=2C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=2C(=O)N1C1CCCCC1 VPMWFZKOWULPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- NVAMEOLKYITAOX-UHFFFAOYSA-N [ClH]1(OCC=C1)=O Chemical compound [ClH]1(OCC=C1)=O NVAMEOLKYITAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005315 clorexolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLGCMAGPCUVFDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl)amino]-2-[(2-chlorobenzoyl)amino]-3,3,3-trifluoropropanoate Chemical compound S1C=2CCCCC=2C(C(N)=O)=C1NC(C(F)(F)F)(C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl DLGCMAGPCUVFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNCC1 KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001432 tin ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N tin;hydrate Chemical compound O.[Sn] ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82691
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-okso-isoindolijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 3-okso-5 indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt tävien happoadditiosuolojen valmistusta, R2 15 jossa kaavassa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, R: ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa al-kyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, Y on 20 yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Näillä yhdisteillä on verenpainetta alentava ja/tai di-ureettinen vaikutus. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituot-25 teitä.
EP-hakemusjulkaisussa 26 749 on esitetty seuraavan yleisen kavaan (1) mukaisia antispsykoottisina aineina käytettäviä 2-bentsyylipiperidinyyliftaali-imidi-johan-naisia 30
35 R
· (1) 2 82691 jossa kaavassa R0, R: ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-alkyyli, C1.3-alkoksi tai trifluori-metyyli. Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan neurofarmakologista aktiivisuutta ja niiden on 5 esitettty olevan käyttökelpoisia psykoosien, erityisesti skitsofrenian ja maanisten tilojen käsittelyssä.
Cornisht et ai., J. Pharm. Pharmacol., 18, 65-80 (1966), ovat kuvanneet ftaali-imidien ja 1-oksoisoindo-liinien valmistuksen, jotka yhdisteet ovat rakenteelli- 10 sesti lähellä diureettilääkettä, kloreksolonia (2).
15 o (2)
Himoro et ai., Jpn. J. Pharmacol. 1978, 28(6), 20 811-818 (Chem. Abs. 90:97589t) ovat tutkineet kloreksolo- nin ja B-adrenergisen salpaajan, alprenololin verenpainetta alentavaa vaikutusta valveilla olevilla renaalihy-. pensiivisillä koirilla ja havainneet merkitsevää veren paineen alenemista käsittelyn toisen päivän jälkeen.
25 Suzuki et ai., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 68 3), 267-289 (Chem. Abs. 81:58265d) ilmoittavat, että hy-potensiivilla diureeteilla hydroflumetiatsidi, triamtree-ni, kloroksoloni ym. on edullista vaikutusta spontaanisti hypertensiiviseen rottaan.
30 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla 3-okso- isoindolijohdannaisilla on erinomaiset terapeuttiset ominaisuudet.
Kaavan I määrittelemään suojapiiriin kuuluvat seu-raavat yhdisteluokat: I 35 (1) X on halogeeni, Rj ja R2 ovat toisistaan riip- : pumatta vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi ai-
II
3 82691 kenyylioksi, alempi alkyylitio, trifluorimetyyli, syaani tai nitro ja Y on -CH2-.
(2) X on halogeeni, Rx on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi, alempi alkyylitio, 5 trifluorimetyyli, syaani tai nitro, R2 on vety, ja Y on -CH2-.
(3) X on halogeeni, Rx on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety ja Y on -CH2-.
10 (4) X on kloori, Rj on vety, alempi alkyyli, alem pi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety, ja Y on -CH2.
(5) X on halogeeni, R2 ja R2 ovat vety, ja Y on -CH2-.
15 Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tarkoitetaan ryhmiä, joiden hiiliketjut voivat olla suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-6 hiiliatomia, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia. Esimerkkejä hiiliketjuista ovat metyyli, etyyli, isopropyy-20 li, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, tertbutyyli, heksyyli ym. Tässä käytettynä halogeenilla tarkoitetaan tämän ryhmän kaikkia jäseniä, kuitenkin . edullisesti klooria, bromia tai fluoria.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 25 hyväksyttävät suolat ovat sellaisia, joiden anioni ei merkitsevästi vaikuta suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen ja joita siten pidetään farmakologisesti samanarvoisina kaavan I mukaisten emästen kanssa.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolanmuodostukseen käytetyistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista voidaan mainita kloorivetyhappo ja muut halogeenivetyha-pot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset ja heterosykliset karboksyyli-35 hapot tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahap-. : po, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maito- 4 82691 happo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiini-happo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, palorypälehap-po, fumaarihappo, p-aminobentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, p-aminosalisyyli-5 happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksi-etaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibent-seenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftaleenisulfo-nihappo ja sulfaniilihappo.
Suola valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Esi-10 merkiksi kaavan I mukainen emäs sekoitetaan valitun hapon kanssa inertissä liuottimessa, kuten vedessä, etyyliasetaatissa, metanolissa tai dimetyyliformamidissa, ja suola eristetään tavanomaisella konsentroimis- ja kiteytyskä-sittelyllä.
15 Joissakin tapauksissa kaavan I mukaiset suolat saadaan hydraatteina, esimerkiksi hemihydraattina, mono-hydraattina tai seskvihydraattina, joiden kaikkien katsotaan kuuluvan kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) 1,3-dioksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on * 0 R2 *: 30 tai 1-hydroksi-3-oksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on 35
II
5 82691
OH
XX/O'-q'
5°Λ n W
5 *2 joissa kaavoissa X, Rw R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 10 b) 4-aminopiperidiinijohdannainen, jonka kaava on (iv) \2 jossa Rx, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-: 20 taan reagoimaan inertissä luottimessa sulfamoyyliyhdis- teen kanssa, jonka kaava on „ /L Jt -,R, 25 S02NH2^^ Tl 3 o (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R3 on amino, halo-30 geeni tai alempi alkoksi, ja R4 on halogeeni tai ryhmä '.· R4CH2- on karbamoyyli tai formyyli, tai R3 ja R4 tarkoit- tavat yhdessä happea, tai c) piperidinyylijohdannainen, jonka kaava on i" :px> z 1 o (VI) 6 82691 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 z-Y-r^?i
kJ
R2 10 jossa Rx, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen 1,3-dioksoindoli-yhdisteen tai 15 kaavan III mukaisen l-hydroksi-3-oksoisoindolin pelkistys suoritetaan sinkillä ja etikkahapolla tai tinalla ja väkevällä kloorivetyhapolla korotetussa lämpötilassa, yleensä noin 60-150°:ssa, reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa 6-48 tunnin aikana. Käytettäessä sinkkiä ja 20 etikkahappoa lämpötila on edullisesti 100-150° ja pelki-tys suoritetaan sopivasti etikkahapossa palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Pelkistys käyttäen sinkkiä ja etikkahappoa on erityisen edullinen, koska kaavan I mukaiset yh-'1 disteet voidaan helposti puhdistaa tavanomaisin menetel- 25 min, kuten tekemällä seos emäksiseksi, uuttamalla ja haihduttamalla trituroimalla uute tai saostamalla happo-additiosuola raakauutteesta. Käytettäessä tinaa ja väkevää kloorivetyhappoa pelkistys suoritetaan edullisesti 60-100°:ssa metanolissa, jolloin joissakin tapauksissa 30 kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistaminen on vaikeampaa, koska yhdisteet muodostavat suhteellisen pysyviä komplekseja tinasuolojen kanssa. Käsittelemällä kaavan I mukaisten yhdisteiden tinakomplekseja rikkivedyllä happa- * missä olosuhteissa tai tetrametyylietyleenidiamiinilla 35 inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, saadaan tina 7 82691 poistettua liukenemattomana sulfidina tai vastaavasti tetrametyleenidiamiinikompleksina, ja yhdiste saadaan alkuaineanalyysin kannalta puhtaana tuotteena, jossa kuitenkin liekkispektrofotometrillä voidaan osoittaa olevan 5 vähäisiä määriä tinaa. Kaavan 11 ja kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää myös muilla tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttäen kevytmetallihydridejä.
Keksintö koskee myös kaavan II ja III mukaisia välituotteita. Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan pel-10 kistämällä vastaava 1,3-dioksoisoindoli ylimäärin käytetyllä sinkillä etikkahapossa 100°:n alapuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan valmistaa käyttäen tunnettuja menetelmiä, joiden eri vaiheissa käy-15 tetään aminosuojaryhmää, kuten tertbutoksikarbonyyliryhmää. Menetelmä käsittää katalyyttisen debentsyloinnin, N-alkyloinnin fenyylialkyylihalogenidilla ja lopuksi suo-jaryhmän poistamisen, kuten nähdään seuraavassa reaktio-kaaviossa.
« # • » · « · 1 « » * * β 82691 tert-butoksikarbo- / V nyyliatsidi_ 0 / CH2C6H5 di-tert-butyyli- “j" OCN’H-^y ?"CH2C6H5 pyrokarbonaatti \ f
(VIII) {IX> R
5 ο ™-Λ wh Ί- °“-0" ~vs—^ (X) 10 0 R1 +K>’-0,-^ νθ-ά (5® can 15 Symboli -j— tarkoittaa tertbutyyliä.
. Kaavan V mukaisina sulfamoyyli-välituotteina tule- Ί vat varsinkin kysymykseen seuraavien kaavojen mukaiset 20 yhdisteet: 3 S\/R4 0 0 25 Va Vb 30
Vc Vd 3 x)00 35 SO.NH^^ jf 2 2 0
Ve 9 82691 joissa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, on alempi alkoksi, edullisesti metoksi, ja R4 on halogeeni.
Kaavan V ja kaavan VI mukaisia välituotteita valmistetaan tunnetuin menetelmin, joita on esitetty esi-5 merkiksi edellä mainitussa EP-hakemusjulkaisussa 26 749.
Kaavan VI mukaisen piperidinyyli-yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen fenyylialkyyli-yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä orgaanissaa liuottimessa, kuten n-pentano-lissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 10 50-200°:ssa emäksisen kondensoitinaineen läsnä ollessa, edullisesti alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin tai kaliumbikarbonaatin läsnä ollessa, tai orgaanisen tertiäärisen typpiamiiniemäksen, 15 kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa. Kaavan VI mukainen välituote saadaan katalyyttisesti debentsyloi-malla kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jonka N-fenyyli-alkyyliryhmä on bentsyyli. Kaavan VII mukaisia fenyylial-kyyliyhdisteitä on kaupallisina tuotteina tai ne voidaan .·. : 20 valmistaa tavanomaisin menetelmin. Ilmaisulla "reaktii- ’ vinen poistuva ryhmä" Z:n määrittelyssä kaavassa VII tar- . koitetaan reaktiivista esteröityä hydroksiryhmää, kuten sellaista, joka on saatu esteröimällä vahvalla epäorgaa-nisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, 25 bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, rikkihapolla tai orgaa- nisella sulfonihapolla, esimerkiksi bentseenisulfonihapolla, p-bromibentseenisulfonihapolla tai p-tolueenisulfonihapolla. Erityisen edullisia poistuvia ryhmiä ovat kloori tai bromi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on \erenpainetta 30 alentavia ja/tai diuereettisia ominaisuuksia, jotka voidaan osoittaa sellaisilla farmakologisilla standardikokeil-’· · la, joista saatujen tulosten tiedetään osoittavan vastaa vaa vaikutusta ihmisessä. Verenpainetta alentavan vaiku-’“· tuksen kokeena voidaan käyttää tavanomaista spontaanisti 35 hypertensiivisellä rotalla ja DOCA-suolalla hypertensii-.; viseksi saatetulla rotalla suoritettuja kokeita. Tyypil- 10 82691 lisesti nämä kokeet suoritetaan seuraavasti:
Spontaanisti hypertensiivinen rotta (SHR)
Etukäteen kokeeseen valmistetut, 300-400 g painavat urosrotat esilämmitetään lämpöhuoneessa (30°) 10-20 mi-5 nuuttia ja kiinnitetään sitten samassa lämpötilassa lan-kapitimeen. Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mitataan ennen koeyhdisteen antoa ja 2, 4 ja 24 tuntia koeyhdisteen tai sen suspendointiin käytetyn väliaineen (0,25 % metoceliä vedessä) antamisen jälkeen oraalisesti 10 annoksena 5 ml/kg käyttäen häntäkalvosinta ja pneumaattista sykkeen muuttajaa ja biotakometriä. Verenpaine ja sydämen syke on ilmoitettu muutoksina O-hetken mittauksesta, jolloin kontrollikokeita tietyin aikavälein suoritetaan lääkeväliaineella, jotta voitaisiin todeta, ettei väli-15 aineella ole vaikutusta.
DOCA-suolalla hypertensiiviseksi tehty rotta Urosrotat, jotka alunperin painavat 80-100 g, tehdään hypertensiivisiksi injektoimalla 10 mg deoksikorti-kosteroniasetaattia (DOCA) ihonalaisesti 3 kertaa viikos-20 sa 3 viikon ajan antaen samalla l-%:ista suolaliuosta halun mukaan. Kymmenennen DOCA-injektion jälkeen l-%:inen suola-... liuos korvataan tislatulla vedellä. Viikkoa myöhemmin . eläimet nukutetaan metoksifluraanilla ja niiden aorttaan ” viedään kateetri vasemman kaulavaltion kautta keskimääräi- 25 sen valtimoverenpaineen (MABP) ja sydämen lyöntitiheyden mittaamiseksi. Hepariinilla täytetty kateetri johdetaan ihon alla ja otetaan ulos pään takana. 2 vuorokauden kuluttua MABP ja sydämen lyöntitiheys määritetään ennen koeyhdisteen antoa ja 4 tuntia koeyhdisteen tai sen sus-30 pensointiin käytetyn väliaineen (0,25 % metoceliä 0,9-%:isessa suolaliuoksessa) antamisen jälkeen annostilavuutena 5 ml/kg.
Diureettisen vaikutuksen seulontakokeista voidaan mainita valveilla olevalla rotalla suoritettu diureetti-35 nen koe (Lipschitz et ai., J. Pharmacol. Exp. Therap, 79-97 (1943)). Tässä kokeessa määritetään koeyhdisteen • l 11 82691 annoksesta riippuva diureettinen, natriureettinen ja ka-liumreettinen aktiivisuus antamalla koeyhdistettä oraalisesti.
Seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3 kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden diureettisia, antihypertensiivisiä ja keskushermostoon kohdistuvia ominaisuuksia on verrattu EP-hakemusjukaisun 26 749 esimerkissä 3 kuvatun 5-kloori- 2,3-dihydro-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindol-l-onin MJK-14865.
10 Taulukko 1
Kaava I Diureettinen
Esimerkki nro aktiivisuus 1 aktiivinen 2 aktiivinen 15 3 aktiivinen 4 aktiivinen 5 aktiivinen 6 aktiivinen 7 aktiivinen : 20 8 aktiivinen ____: 9 aktiivinen a : 10 inaktiivinen 11 aktiivinen 16-17 aktiivinen : ·“ 25 MJK-14865 antidiureettinen » · » · » »»» « • m • « • · i2 82691
Taulukko 2
Kaava I Antlhypertenslivlnen aktiivisuus
Esimerkki nro SHR DOCA-suola 1 aktiivinen aktiivinen 5 2 kyseenalainen kyseenalainen 3 inaktiivinen aktiivinen 4 aktiivinen aktiivinen 5 inaktiivinen inaktiivinen 6 inaktiivinen inaktiivinen 10 7 kyseenalainen inaktiivinen 8 kyseenalainen aktiivinen 9 kyseenalainen inaktiivinen 10 - 11 aktiivinen inaktiivinen 15 16-17 aktiivinen inaktiivinen MJK-14865 aktiivinen inaktiivinen
Taulukko 3
Koetulokset (mg/kg, oraalisesti) 20 Koe MJK-14865 MJ 14712 (kaava I, esim. 1)_
Spontaainen motorinen aktiviteetti AED = 25 5001
Ehdollinen välttämis- 25 vaste ED50 = 23,2 5001 (0,5 h) ED50 = 500 (4 h)
Katalepsian induktio ED50 - 53,8 5001
Apomorfiinin stereo- tyypin esto ED50 = 13,5 5001 30 i ·= inaktiivinen
Taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on diureettinen vaikutus, 35 kun taas mainitulla tunnetulla yhdistelelä MJK-14865 on antidiureettinen vaikutus. Antihypertensiivisen tehon 13 82691 suhteen (taulukko 2) ilmenee, että esimerkkien 1 ja 4 mukaiset uudet yhdisteet ovat kliinisesti huomattavasti käyttökelpoisimpia kuin mainittu tunnettu yhdiste, koska nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat, päinvastoin kuin mai-5 nittu tunnettu yhdiste, aktiivisia sekä "spontaanisti hy-pertensiivinen rotta"- että "DOCA-suolalla hypertensiivi-seksi tehty rotta"-kokeessa.
Taulukossa 3 esitetyt tulokset osoittavat että tunnettu yhdiste MJK-14865 vaikuttaa oleellisesti keskus-10 hermostoon, kun taas esimerkiksi esillä olevan hakemuksen esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä ei ole juuri lainkaan keskushermostoon kohdistuvaa vaikutusta.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on sekä diureettista että antihypertensii-15 vistä vaikutusta. Tämä kahdenlainen aktiivisuus on erityisen edullinen käsiteltäessä kohonnutta verenpainetta, koska diureettinen vaikutus (plasma tilavuuden väheneminen) yhdessä antihypertensiivisen aktiivisuuden kanssa täydentää antihypertensiivistä vaikutusta, joka on eri : 20 kuin diureesin vaikutusmekanismi. Edustavan erityisen edullisen yhdisteen 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fe-nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonami-, din (josta tässä käytetään nimitystä MJ 14712) annoksesta riippuva diureettis/natriumureettinen vaste saadaan an-25 nostasolla 0,3 - 3,0 mg/kg kehonpainoa. Antihypertensii-vinä MJ 14712 on aktiivinen DOCA-hypertensiivisellä rotalla ja spontaanisti hypertensiivisellä rotalla suoritetuissa kokeissa. Viimeksi mainitussa MJ 14712 alentaa annoksesta riippuvalla tavalla systolista verenpainetta an-30 noksilla 3-100 mg/kg, jolloin antihypertensiivinen vaikutus alkaa noin 2 tunnin kuluttua.
* · Diureettisten ja antihypertensiivisten ominaisuuk sien lisäksi MJ 14712:11a on kalsiumkanavaestovaikutusta ja verisuonia laajentavaa vaikutusta.
35 Kuten edellä esitettiin, kaavan I mukaisilla yh disteillä on diureettista ja/tai antihypertensiivistä te- i4 82691 hoa, jolloin edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on sekä diureettista että antihypertensiivistä aktiivisuutta. Kohonneen verenpaineen hoitamiseksi nisäkkäälle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, annetaan systeemisesti 5 antihypertensiivisesti vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa. Systeeminen lääkeanto käsittää sekä oraalisen että parenteraalisen lääkeannon, joista oraalinen on edullinen. Esimerkkejä parenteraalisesta lääkeannosta 10 ovat lihaksensisäinen, suonensisäinen, vatsaontelonsisäi- nen, peräsuolensisäinen ja ihonalainen lääkeanto. Annos vaihtelee antotavasta ja valitusta yhdisteestä riippuen. Nisäkkään annos on yleensä noin 0,05-500 mg/kehonpaino-kg kaavan I mukaista yhdistettä annettuna yhtenä tai 15 useampana annoksena. Tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti kaavan I mukaista antihypertensiivistä ainetta annetaan lääkkeeksi olennaisesti vähemmän kuin se annos, jonka uskotaan olevan tehokas. Jos antihypertensiivinen vaikutus sopivan kokeilun jälkeen on osoittautunut riit-20 tämättömäksi, annosta lisätään pieninä lisäysmäärinä, kunnes saavutetaan optimivaikutus verenpaineeseen.
. Kaavan 1 mukaista aktiivista ainetta tai sen hap- poadditiosuolaa annetaan edullisesti farmaseuttisesti hy- 0 \ väksyttävän kantajan kanssa. Sopivia annosmuotoja oraali- ·* 25 seen käyttöön ovat tabletit, dispergoitavat jauheet, ra- . keet, kapselit, siirapit ja eliksiirit. Esimerkkejä pa- renteraalisista lääkemuodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot ym. Oraaliset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista apuainetta, kuten 30 makeutusainetta, makuainetta, väriä ja säilöntäainetta, jotta koostumus näin saataisiin miellyttävämmäksi. Table- * tit voivat sisältää aktiivista ainetta seoksena tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimennusaineet, * 35 kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja is 82691 talkki, rakeistusaineet ja hajoamista edistävät aineet, kuten tärkkelys ja algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasiakumi ja luistoaineet, kuten magnesiumstearaattl, steariinihappo ja talkki. Tabletit 5 voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetulla tavalla hajoamisen ja ruuansulatuskanavaan imeytymisen hidastamiseksi, jolloin saadun hidastetun vaikutuksen ansiosta vaikutusaika on pitempi. Samoin suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivista ainetta 10 seoksena tällaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen tavanomaisten lisäaineiden kanssa, joita ovat esim. suspendointiaineet (esim. metyyliselluloosa, tragantti ja natriumalglnaatti), pinta-aktiiviset aineet (esim. lesitiini, polyoksietyleenistearaatti) ja säilöntäaineet, ku-15 ten etyyli-p-hydroksibentsoaatti. Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta sellaisenaan tai seoksena inertin kiinteän laimennusaineen kanssa, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa. Injektoitavat koostumukset formuloidaan alalla tunnetulla tavalla, ja 20 ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai pinta-aktii-. . visia aineita ja suspendointiaineita, jotka ovat identti siä tai samankaltaisia kuin edellä mainitut.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja sulamispisteet, jotka 25 on mitattu Yhomas Hoover -kapillaarilaitteella, ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) tulokset on ilmoitettu tavanomaisin lyhentein; sisäisenä standardina oli tetrametyylisilääni ja kemiallisen siirtymän arvot ovat miljoonasosina.
30 Esimerkki 1 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-pi-"I peridinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidi_
^ “ XXKD^KD
so2nh2 U
ie 82691 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-1,3-diokso-2-[1-(fenyylimetyy- li)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamldi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,6 g, 0,02 mol) ja 4-amino-l-bentsyylipiperidiinin (3,8 g, 0,02 mol) 5 seosta 50 ml:ssa n-pentanolia kuumennettiin 136-138°:ssa 16 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Kuumennuksen aikana liuottimen pinnan alle johdettiin kuivaa typpeä muodostuneen ammoniakin poistumisen helpottamiseksi. Suodatuskakku pestiin 100 ml:11a dioksaani-n-heksaani-10 seosta 1:5 ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,8 g (67 %) tuotetta (a), sp. 256-258° (haj.). Lyhenteellä "(haj.)" tarkoitetaan, että yhdiste hajoaa. Kiteyttämällä näyte dimetyyliformamidi-etanoliseoksesta saatiin analyy-sipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-[1—(fenyyli-15 metyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 258-259° (haj.).
Analyysi kaavalle C20H20ClN3O4S: laskettu: C, 55,37; H, 4,65; N, 9,68 saatu: C, 55,52; H, 4,68; N, 10,01 20 NMR (DMSO-d6): 1,68 (2H,m); 2,15 (4H,m); 2,93 (2H,m); 3,50 (2H,s); 4,00 (lH,m); 7,33 (5H,s); 8,00 (2H,bs); 8,13 'j (1H, s); 8,30 (1H, s).
Valmistus suoritettiin suuremmassa mittakaavassa käyttäen 0,3 moolia lähtöainetta reaktioseosta ja kuumen-!: 25 taen palautusjäähdyttäen 10 tuntia, jolloin tuotetta saa tiin 108,4 g (83 %), sp. 258-259° (haj.).
(b) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-[l-(fenyylimetyy- li)-4-piperdinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidin pelkistys tinalla ja kloorivetyhapolla_ 30 Osassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (4,4 g, 0,0 mol) ja 30 meshin tinarakeiden (2,8 g, 0,024 mol) .*! seosta metanolin (20 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (12 ] . ml) seoksessa kuumennettiin 75-80°:ssa 8 tuntia. Lisät- ' · · tiin vielä 1 g:n annokset tinaa 5 tunnin ja 6 tunnin ku-35 luttua. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin 40 ml:11a me- i7 82691 tanolia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse reagoimattoman tinan poistamiseksi. Suodatinkakku pestiin metanolilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet konsentroitiin alenne-5 tussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy lietettiin lämpimään metanoliin, jolloin saatiin 1 g kiinteätä ainetta ja jäähdyttämällä dekantoitu metanoliliuos saatiin vielä 2,1 g kiinteätä ainetta. Yhdistetyt raakatuotteet puhdistettiin sekoittamalla 65 ml:aan 0,077-n kloorivetyhappoa sa-10 maila johtaen seokseen 2 tunnin ajan rikkivetyä (h2S).
Ylimääräinen rikkivety poistettiin alennetussa paineessa, seos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse ja suodatinkakku uutettiin lämpimällä metanolilla. Jäähdyttämällä metanoliliuokset saatiin 2,2 g tuotetta, josta kiteyttä-15 mällä metanoli-vesiseoksesta saatiin analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-piperi-dinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi-monohyd-raattia, sp. 282-284°.
Analyysi kaavalle C20H22C1N3S1HC1 ·Η20: 20 laskettu: C, 50;63; H, 5,31; N, 8,86; H20, 3,80; . . saatu: C, 50,55; H, 5,13; N, 8,88; H20, 4,20.
» · · '· ' NMR (DMS0-d6): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,34 (2H, bs); 4,28 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); ’ 7,47 (3H,m); 7,60 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,96 (lH,s); 8,20 25 (1H, s ).
m · · | 1 : Osassa (a) saadun 1,3-dioksisoindolin pelkistys :1:1 tinalla ja kloorivetyhapolla ja tinaionien poisto H2S-kä- sittelyllä happamissa olosuhteissa toistettiin, jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[1-(fenyylimetyy-30 li)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydroklo- ridi-hydraattia 30-45 %:n saannoilla. Hydrataatioaste näyttää yleensä riippuvan kuivausolosuhteista; hydraatti-, vettä yhdisteessä on yleensä 0,25-1,5 mooliekvivalenttia.
• Hydratoitujen yhdisteiden sulamispisteet ovat riippuvai- *:2 35 siä kuumennusnopeudesta.
» · • 1 • # · 2 • · - is 82691 (c) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-^l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidin pelkistys sinkillä ja etikkahapolla_
Sinkkipölyä (12,4 g, 0,189 mol) lisättiin yhtenä 5 annoksena osassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (15,0 g, 0,34 mol) ja etikkahapon (300 ml) seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneöi lämpötilassa 0,5 tuntia sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jona aikana lisättiin vielä 3,0 g:n annoksia sinkkiä 3, 3 ja 5 tunnin 10 kuluttua. Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vettä ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa kaiken etikkahapon poistamiseksi. Jäännös lietettiin veteen, suodatettiin ja suodos haihdu-15 tettiin kuiviin. Tuotetta sekoitettiin kuumassa etyyliasetaatissa, seokseen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta, etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^rllä ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäähdytettäessä saostunut tuote koottiin, saatiin 6,03 g 20 vapaata emästä, sp. 232-235° (haj.). Vapaa emäs liuotettiin dimetyyliformamidiin, liuos tehtiin happameksi HCl-. etanoliliuoksella ja laimennettiin absoluuttisella etano- * lilla, jolloin saatiin 7,6 g (49 %) tuotetta, josta kitey tettynä metanoli-vesiseoksesta 1:1 saatiin analyysipuhdas-: 25 ta hydratoitua 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-fenyyli- metyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydro-kloridia, sp. 271-272° (haj.).
Analyysi kaavalle C20H22C1N3°3S*HC1*2^H20: laskettu: C, 51,29; H, 5f23; N, 8,97; H20, 2,56. saatu: C 51,34; H, 5,04; N, 9,04; HjO, 3,16.
3 0 NMR (DMSO-d6): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,31 ·. (1.5H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH.m); 4,50 (2H,s); 7,46 (3H,m); 7,65 (2H,m) 7,76 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,19 (lH,s); 11,40 (lH,bs).
II
i9 82691 (d) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidi
Tina/HCl-pelkistysmenetelmällä valmistetun hydratoidun 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-^l-fenyyli- 5 - metyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindolihydrokporidin (4,7 g) ja natriumbikarbonaatin (0,84 g) seosta 140 ml:ssa 50-%:ista metanolia kuumennettiin 45-55°:ssa 4 tuntia, seos suodatettiin, ja suodatinkakku pestiin vedellä ja metanolilla, jolloin saatiin 3,8 g valkeata kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä se dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta saatiin analyysipuhdas vapaa emäs, 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-(fenetyylimetyyli)-4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidi hemihydraattina, sp. 248-250° (haj.).
15 Analyysi kaavalla C20H22C1N3O3S,°>5H2O: laskettu.c> 56f00; H> 5j40.
N, 9,80, H20, 2,10. Saatu C, 56,37; H, 5,23; N, 9,90; H20, 2,34.
NMR (DMS0-d6): 1,79 (4H,m); 2,00 (2H,m); 2,89 (2H,m); 3,48 (3H,m); 4,00 (lH,m); 4,51 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,77 (2H,bs); 7,84 (lH,s); 20 8,22 (lH,s).
(e) Zn/etikkahappo-pelkistysmenetelmällä valmistetun * · •;..j vapaan emäksen näyte kuivattiin alennetussa paineessa kuu- mentamalla, jolloin saatiin vedetöntä 6-kloorj-2,3-dihydro- • » 25 3-okso-2-^I-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7~lH-isoindoli- 5-sulfonamidia, sp. 227-229° (haj.).
I Analyysi kaavalleC20H22C1N303S: laskettu: c> 57f20; H, 5,28; N, 10,01.
Saatu; C, 56,86; H, 5,26; N, 9,92.
30 NMR (DMS0-d6): 1,75 (2H,m); 1,98 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,49 (2H,s); 4,00 (lH,m); 4,52 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,73 (2H,bs); 7,86 (1H,s); 8,20 (lH,s).
• ♦ ··1 Sulamispisteiden vaihtelut voivat johtua pelkistys- *”. 35 menetelmästä, jolloin Sn/HCl-menetelmällä saadaan yleensä • « · · • % . . jonkin verran korkeampi sulamispiste johtuen mahdollisesti • · * -• » • · · • · • « • · 20 82691 yhdisteen sisältämästä vähäisessä tinamäärästä, joka on yleensä 100-200 ppm .
Esimerkki 2 6-kloori-2-/1-/14-kloorifenyyli)metyyli7_4-piperidinyyli?- 5 2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi XXXX>“ W 8 10 •HCl ' (a) 6-kloori-2-/l/4-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7- 2.3- dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoll-5-sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (5,57 g, 15 0,0214 mol) ja 4-amino-l-(4-klooribentsyyli)piperidiini (4,8 g, 0,0214 mol) saatettiin reagoimaan 85 ml:ssa n-pentanolia esimerkin 1(a) mukaisesti kuumentamalla 130-138°:ssa 46 tuntia, jolloin saatiin 7,07 g (71 %) 1.3- dioksoindolituotetta, sp. 248-250° (haj.). Kiteyttä-20 mällä dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta saatiin . analyysipuhdasta 6-kloori-2-/I-/l4-kloorifenyyli)metyyli7“ *j 4-piperidinyyli7“2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5- • · a sulfonamidia, sp. 250-2510 (haj.).
Analyysi kaavalle C2()HigCl2N304S: laskettu: c, 51,29; H, 4,09; !:* 25 N, 8;97. Saatu: C, 51,53; H, 4f21; N, 8.87.
(b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä kohdassa (a) saatu 1,3-dioksoindoli (5,0 g, 0,0107 mol) sinkki-etikkahapolla esimerkin 1 (c) 30 mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs (osittain puhdistettu trituroimalla etyyliasetaatissa) HCl-suolaksi metanolissa saatiin 6-kloori-2-/l-/l4-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidi-nyyli7-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydro- * kloridi-seskvihydraattia, sp. 256-260° (haj.).
m i: 2i 82691
Analyysi kaavalle C20H21C12N3°3S’HC1,1f5H20: laskettu:0» 16,39; H, 4,87; N, 8,11; H20, 5,22. Saatu: «6,76; H, 4,68; N, 8,26; H20, 5,74.
5 NMR (DMSO-dg): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,38 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,50 (2H,m); 7,71 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,19 (lH.s).
Esimerkki 3 10 2-/l-/74-bromifenyyli)metyyli7~4-piperidinyyli7“6-kloori- 2.3- dihydro-3-okso-lH-isoindoll-5-sulfonamidihydrokloridi 15 \cHj-Z V-Br H7NS02Ssv^^Ti 22 0 1HC1 20 (a) 2-/I/74-bromifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-6- i kloori-2,3-dihydro-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi • · ·> I 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (6,48 g, 0,025 mol) ja 4-amino-l-(4-bromibentsyyli)piperidiinin (6,7 g, 0,025 mol) seos n-pentanolissa saatettiin reagoi-·1·: 25 maan esimerkin 1(a) mukaisesti 1,3-dioksoisoindolituotteek- : ’.· si. Puhdistamalla raakatuote trituroimalla n-heptaanissa ja kiteyttämällä DMF-metanolista saatiin 6,9 g (54 %)2-/1/74-bromifenyyli)-metyyli7“4-piperidinyyli7-6-kloori- 2.3- dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp.
30 246-247° (haj.).
Analyysi kaavalle c2QH19BrClN304S: laskettu C, 46,84; H, 3,74; N, 8,19. V Saatu: c, 46,99; H, 3,74; N, 8,31.
(b) Otsikon yhdiste • · ·
Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3- ·" 35 dioksoisoindoli (6,15 g) 0,012 mol) sinkillä ja etikkaha- ·, . polla esimerkin 1(c) mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs • ' * • « • ' • · 22 82691 hydrokloridisuolaksi metanolissa ja kiteyttämällä suola DMF-isopropanolista saatiin 2,08 g (32 %) analyyttisen puhdasta 2-/I/74-bronifenyyli)metyyli7-4-piperidinyvli7“ 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-5 hydrokloridin hydraattia, sp. 215-227°.
Analyysi kaavalle c2()H21BrClN303S1HCl»0f5 H20: laskettu; c> 44,13.
H, Ar26; N, 7,72; H20, 1,65. Saatu: c, 44,23; H, 4.58; N, 7,86; H20, 2,29.
10 0>MSO-d6): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 2,24 (4H,m); 3,36 (2H,bs); 4,29 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,64 (4H,s); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,45 (lH.bs).
15 Esimerkki 4 6-kloori-2-^l-^l4-fluorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7- 2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi 2° *HC1 • · · · .**’ 25 (a) 6-kloori-2-/I-/(4-fluorifenyyli)metyyli?-4-piperidi- nyyli/-2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (8,86 g, 0,034 mol) ja 4-amino-l-^"(4-fluorifenyyli)metyyli7piperidii-ni (7,1 g, 0,034 mol) saatettiin reagoimaan 300 ml:ssa n-pentanolia esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 10 g (65 %) 1,3-dioksoisoindoli-tuotetta, .· sp. 240-242° (haj.). Kiteyttämällä näyte dimetyyliformami- • 1 di-metanolivesiseoksesta saatiin analyyttisen puhdasta 6-kloori-2-/l-/l4-fluorifenyyli)metyyli/-4-piperidinyyli- 35 2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp.
i1 245-246° (haj.).
• - - 23 82691
Analyysi kaavalleC20HigClFN3O4S: laskettu: c, 53,20; H, 4,24; N, 9,30. Saatu: C, 53.23; H, 4,22; N, 9,39.
(b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3-5 dioksoisoindoli-yhdiste (9,5 g, 0,021 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla menetelmällä, muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä suola metanoli-vesiseoksesta saatiin 1,5 g (15 %) analyysipuhdasta· .6-kloori-2-/I-/l-1-f luorifenyyli)metyyli/-10 4-piperidinyyli/-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sul- fonamidihydrokloridin hydraattia, sp.285-287° (haj.).
Analyysi kaavalle C20H21C1FN303S‘HC1*0/8H20: laskettu: c, 49,15; H, 4,87; N, 8,60; H20, 2,95. Saatu: C, 49,38; H, 4,74; N, 8,50; 15 H20, 3,36.
NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,25 (4H,m); 3,32 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,27 (2H,t, 9,0 Hz); 7,76 (4H,m); 7,95 (lH,s); 8,19 (lH.s); 11,45 (lH.bs).
20 Esimerkki 5 * · " . *: 6-kloori-2-/IV (2-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7" ·“· 2, 3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonantidihydrokloridi • · C1 2 2 0 .HCl 30 (a) 6-kloori-2-/l-/(2-kloorifenyyli)metyyli7“4-piperidinyvli- 2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyli-imidi (8,3 g, 0,0316 mol) ja * 4-amino-l-(2-kloorifenyyli)metyylipiperidiini(7,1 g O, 0316 mol) saatettiin reagoimaan n-pentanolissa esimerkis- • 35 sä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 12,2 g (82 %) *: 1,3-dioksoisoindoli-yhdistettä, sp. 278-279° (haj.). Kitevt- 24 8 2 6 91 tämällä näyte DMF-metanoliseoksesta saatiin analyysinayte puhdasta 6-kloori-2-/l-^72-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperi-dinyyli7“2,3-dihydro-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5--sulfonami-dia.
5 Analyysi kaavalle laskettu: C, 51,29; H, 4,09; N. 8j97. Saatu: C, 51,30; H, 4,28; N, 9,20.
(b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä kohdassa (a) saatu 1,3-diokso-isoindoli-yhdiste (10 g, 0,021 ml) sinkillä ja etikka-10 hapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla, muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä suola metanolivesiseoksesta saatiin 1,5 g (14 %) analyysipuh-dasta 6-kloori-2-/l-/(2-kloorifenyyli)metyyli7“4-piperidi-nyyli7“2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-15 hydrokloridi-hemihydraattia, sp. 272-274° (haj.).
Analyysi kaavalle C20H21C12N303S»HC1^H20: laskettu: C, 48,06; H, 4,64; N, 8,41; H20, 1,80. Saatu: c, 48,00; H, 4,59; N, 8,39; H20, 2,25.
2q NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,35 (2H,m); 3,39 (5H,n); 4,50 (5H,m); 7,50 (3Htm); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,04 (lH.tn); ] 8,19 (lH,s); 11,50 (lH.bs).
l· Esimerkki 6 25 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/74-metyylifenyyli)metyyli7-4- piperidinyyli7~3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi
C1 /-y /-V
30 Ϊ ^NCH2“\ χ~~ CH3 s¥Vli ~~ • HC1 li 25 82691 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/"(4-metyylifenyyli)metyyli7~ 4-piperidinyyli7"l» 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulf.amoyyliftaali-imidi (7,8 g, 0,03 mol) ja 4-amino-l-(4-metyylibentsyyli(piperidiini 5 (6,1 g 0,03 mol) saatettiin reagoimaan n-pentanolissa esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 8 g (60 %) tuotetta kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 233-235° (haj.). Kiteyttämällä näyte DMF-metanoliseokses-ta saatiin analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-10 /I-/l4-metyylifenyyli)metyvli7-4-piperidinyyli7-l,3- diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 238-240° (haj.). Analyysi kaavalle C2iH 22ClN304S:iaskettu.*C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.
Saatu: C, 56,15; H, 5,03; N, 9,15.
(b) Otsikon yhdiste 15 Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3- dioksoisoindoli-yhdiste (6,8 g, 0,0152 mol) tinarakeilla ja puhdistamalla I^S/laimea-HCl-saostuksella samoin kuin esimerkissä 1(b) sekä kiteyttämällä tuote 50-%:isesta metanolista, joka sisälsi jonkin verran kloorivetyhappoa 20 saatiin 1,3 g (18 %) 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/*(4-metyy- '· '· lifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7~3-okso-lH-isoindoli-5- ** sulfonamidihydrokloridia monihydraattina, sp. 265-267°.
Analyysi kaavalle C_,H-,C1N,0,S*HC1»H,0: laskettu: c, 51.64; H, 5,57; . 21 24 3 3 * ' ·*· N, 8,60; H,0, 3.69. Saatu: C, 51,94; H, 5,36; N, 8,62; H20, 3,76.
*·*: 25 i . : NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,32 (5H,m); 3,26 (4H,m); 3,33 (2H,bs); 4,23 (2H,s); 4,35 (lH.m); 4,50 (2H,s); 7,23 (2H,m); 7,55 (2H,m); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,35 (lH.bs).
• · • · * » • * • · * m * 26 82691
Esimerkki 7 6-kloori-2,3-dihydro-2-^I-^l2-metyylifenyyli)metyyli7"4-piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydroklo- ridi_ 5 I JlTV\ S°2NH2 8 CH^ 10 -HC1 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/l2-metyylifenyyli)metyyli7“4-piperidinyyli7~l» 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,74 g, 15 0,022 mol) ja 4-amino-l-/72-metyylifenyyli)raetyyli7 piperidiinin (4,5 g, 0,022 mol) seos 85 ml:ssa n-pentano-lia saatettiin reagoimaan esimerkissä 1(a) kuvatulla menetelmällä. Lisäämällä reaktioseokseen n-heptaania saatiin 7,9 g (80 %) 1,3-dioksoisoindoli-yhdistettä, sp.
20 238-243°. Kiteyttämällä DMF-metanoliseoksesta saatiin ·.? analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-/*(2-metyylife- ..· nyyli) metyyli7-4-piperidinyyli7-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5- sulfonamidia, sp. 244-245° (haj.).
Analyysi kaavalle C21H22C1N.j04S: laskettu: c, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.
25 Saatu: c, 56,49; H, 5,08; N, 9,39.
; (b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3-diokso-isoindoli (5,0 g, 0,011 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkin 1(c) mukaisella tavalla, muuttamalla vapaa emäs 30 hydrokloridisuolaksi metanolissa ja kiteyttämällä suola DMF-isopropanoliseoksesta saatiin 1,8 g (34 %) analyysi-puhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-(2-metyylifenyyli)metyv-li/-4-piperidinyyli/-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-hydrokloridi-monohydraattia, sp. 280-284°.
27 82691
Analyysi kaavalle C2iH24C11,3°3S’HC11H20: laskettu : c, 51,64; H, 5,57; N, 8;60; H20, 3,69. Saatu; C, 51,45; H, 5,59; N, 8,68; H20, 2,27.
NMR (DMSO-d6): 1,90 (2H,m); 2,48 (5H,m); 3,39 (5H,td); 4,30 5 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,29 (3H,m);'7,80 (3H,m); 7,92 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,15 (lH,bs).
Esimerkki 8 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-/(4-metoksifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli/-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 10
S0,N1C^ H
22 O
15 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/(4-metoksifenyyli)metyyli7- 4-piperidinyyli7“l/3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,21 g, 20 0,02 mol) ja 4-amino-l-(4-metoksibentsyyli)piperidiinin (4,5 g, 0,02 mol) reaktiossa n-pentanolissa esimerkissä 1(a) kuvatulla menetelmällä saatiin 1,3-dioksoisoindoli-·. : raakatuote, josta puhdistamalla kromatografiällä (silika- geeli, etyyliasetaatti-n-heksaani) saatiin 2,38 (31 %) 25 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-^"(4-metoksifenyyli)metyyli7- 4-piperidinyyli7“l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia. NMR-spektri vastasi odotettua rakennetta, ja yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman enempää puhdis-tus ta.
30 (b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä kohdassa (a) saatiin 1,3-dioksoiso-indoli-tuote (2,88 g, 0,0062 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla ja puhdistamalla tuote ·.·. vapaana emäksenä etyyliasetaatista saatiin 1,37 g (48 %) ' 1 35 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-/74-metoksifenyyli)metyyli7_4- piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia hydraat-tina, sp. 207-210°.
• · • « * 1 · 28 82691
Analyysi kaavalle C21H24C1N3°4S*°»8 H20: laskettu: C, 54,31; H, 5,56; N, 9,04; H20, 3(10. Saatu: C, 54,19; H, 5,26; N, 8,77; H20, 2,34.
NMR (DMS0-d6): 1,82 (4H,m); 2,10 (2H,ra); 2,95 (2H,m); 3,48 (2H,s); 3,79 (3H,s); 4,05 (lH.m); 4,60 (2H,s); 6,94 (2H,m); 5 7,28 (2H,o); 7,82 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,26 (lH,s).
Esimerkki 9 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-^2-(4-metoksifenyyli)etyyli7~4-piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi
10 C1v^v^\ AA
T |T NC^CHj-^ 7—0CH3 2 1 o 15 (a) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-1,2-bentseenidikarboksamidi 4-kloori-5-sul£amoyyliftaali-imidin (21,3 g, O, 076 mol) liuosta 250 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia sekoitettiin huoneen lämpötilassa antaen ammoniakin haihtua. Jäännökseen lisättiin vettä, pH säädettiin arvoon 20 7 kloorivetyhapolla ja saostunut tuote koottiin, jolloin saatiin 14,5 g (63 %) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-l,2-bentsee-nidikarboksamidia hydraattina, sp. 270-275°.
Analyysi kaavalle ^8^8^^3°4^*^ 1/3 h20: lasketturC, 31,85; H, 3,51; N, 13,93. Saatu: c, 31,73; H, 3,26; N, 14,15.
25 (b) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-l,2-bentseenidikarboksamidin (5,0 g, 0,018 mol) ja 4-amino-1-^4-(4-metoksifenyyli) etyyli7piperidiinin (4,22 g, 0,018 mol) seosta 50 ml:ssa n-pentanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatinkakku pes-30 tiin metanolilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 6,7 g (78 %) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/T-(4-metoksifenyyli )etyyli/-4-piperidinyyli7~l ,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 195-202°, jota käytettiin ilman enempää ··· puhdistusta seuraaavassa vaiheessa.
29 82691 (c) Otsikon yhdiste
Edellä vaiheessa (b) saatu 1,3-dioksoisoindoli pelkistettiin esimerkin 1(b) menetelmällä otsikon yhdisteeksi. Puhdistus suoritettiin käsittelemällä raakatuo-5 tetta ensin tetrametyleenidiamiinilla metanolissa, liuottamalla sitten tuote 1-n natriumhydroksidiliuokseen ja saos-tamalla hiilidioksidilla, jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7- 3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-dihydraatti, sp. 125-135°. 10 Analyysi kaavalle C22H26C1N3°4S*2H20: ^askettu: c, 52,85; H, 6,05; N, 8,40; H20, 7,21. Saatu: C, 52,90; H, 5,52; N, 8,44; H20, 2,96.
NMR (DMS0-d6): 1,75 (2H,m); 2,08 (2H,m); 2,59 (2H,m); 3,01 (2H,m); 3,35 (lH,m); 3,70 (3H,s); 4,51 (2H,s); 6,80 (2H,n); 15 7,11 (2H,m); 7,55 (2H,bs); 7,88 (lH,s); 8,19 (lH,s).
Esimerkki 10 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/I-//4-(2-propenyylioksi) fenyyli/metyyli7~4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi_ 20' ...* 22 0 • HC1 :·*- 25 ·:* (a) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-^I-^74~(2-propenyy- lioksi) fenyyli7wmetyyli/-4-piperidinyyli7_lH-isoindoli-5- sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (4,54 g, 30 0,0174 mol) ja 4-amino-l-/4-(2-propenyylioksi)bentsyvli7 piperidiini (4,29 g, 0,0174 mol) saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa n-pentanolia palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tunnin ajan esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin epäpuhdas 1,3-dioksoisoindoli-tuote. Puhdistus suo-35 ritettiin käsittelemällä värinpoistohiilellä metanolissa « « · .... ja sitten trituroimalla eetterissä; saatua 1, 3-dioksoindo- • · » · » 3o 82691 lia (4,8 g, 57 %) käytettiin ilman enempää puhdistusta seuraavaan reaktioon.
(b) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä vaiheessa (a) saatu 1,3-dioksoiso-5 insoli (1,0 g, 0,002 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) esitetyllä tavalla ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-//4-(2-propenyylioksi)fenyyli7metyyli7-4-piperi-dinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi-dihyd-10 raatti (kiteytys metanolista), sp. 177-180°.
Analyysi kaavalle C23H26Clli3°4S*HC**^H2°: laskettu: C, 50,37; H, 5,70; N, 7,66; H20, 6,57. Saatu: c, 50,32; H, 5,43; N, 7,80; H20, 6,42.
NMR (DMSO-d6): 1^95 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,31 (8H,tn); 4,20 (3H,o); 4,55 (4H,m); 5,31 (2H,m); 6,01 (lH.m); 7,00 (2H,m); 7,55 (2H,m); J» ^ 7,75 (2H,bs); 7,93 (lH,s); 8,19 (lH.s).
Esimerkki 11 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-^1^73-trifluorimetyyli)fe-nyyli7metyyli7~4-piperidinyyli7_lH-isoindoli-5-sulfonamidi-20 hydrokloridi___ ? Xr>o<5‘ .;· so2nh2^^ 25 «HCl (a) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/I-^/3-(trifluori-metyyli)fenyylimetyyli7-4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5- sulfonamidi__ 30 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (10,1 g, : 0,0386 mol) ja 4-amino-l-(3-trifluorimetyylibentsyyli) piperidiini (10,0 g, 0,0386 mol) saatettiin reagoimaan 200 ml:ssa n-pentanolia esimerkissä 1(a) kuvatulla mene-*. telmällä 1,3-dioksoisoindoli-raakatuotteeksi, josta puh- ‘ 35 distamalla kromatografisesti saatiin 8,1 g (42 %) 6-kloo- ri-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/l-/73-trifluorimetyyli)fenvyli7 li 3i 82691 inetyyli/-4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5-sulfonamidia. NMR-spektri vastasi odotettua rakennetta, ja yhdistettä käytettiin jatkoreaktioon ilman enempää puhdistusta.
(b) 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-/1-//1tri- 5 fluorimetyyli)-fenyyli7metyyli7”4-piperidinyyli7_lH- isoindoli-5-suldonamidi_
Kohdassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (8,1 g, 0,0161 mol), sinkkipölyn (5,78 g, 0,088 mol) ja etikka-hapon (150 ml) seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 50-70°:ssa, 10 sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-laja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-15 sella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa.
Trituroimalla jäännöstä etyyliasetaatissa saatiin valkea kiinteä 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-^I-/73-trifluorimetyyli)fenyyli7metyyli7~4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidi, sp. 204-205°.
20 Analyysi kaavalle C2iH21C1F3N3°4S: laskettu; C, 50,05; H, 4,20; . *1 N, 8,34. Saatu: C, 49,67; H, 4,10; N, 8,27.
‘ ] NMR (DMS0-d6): 1,80 (2H,m); 2,11 (4H,m); 2,91 (2H,m); 3,60 (2H,s); 3,85 (lH.m); 6,02 (lH,d, 8,4 Hz); 6,78 (lH,d, 8,4 Hz); 7,60 25 (4H,m); 7,80 (3H,m); 8,16 (lH,s).
(c) Otsikon yhdiste
Pelkistämällä kohdassa (b) valmistettu 1-hydroksi-yhdiste (3,15 g 0,0062 mol) sinkkipölyllä (2,24 g, 0,0344 mol) 60 ml:ssa tikkahappoa esimerkissä 1(c) kuvatulla 30 menetelmällä saatiin 2,84 g vapaata emästä. Se muutettiin ;·*' hydrokloridisuolaksi. Analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-di- hydro-3-okso-2-/l-/73-(trifluorimetyyli)fenyyli7metyyli7-4-:’** piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi- seskvihydraattia saatiin 2,0 g (59 %), sp. 288-289°.
• · 32 8 2 6 91
Analyysi kaavalle C21H21C1F3WKC1‘1,5H2°! laskettu: c, 45,74; H, 4,57; N, 7,62; H20, 4,90. Saatu: c, 45,34; H, 4,21; N, 7,44; H20, 4,51.
5 NMR (DMS0-d6): 2,00 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,39 (4H,m); 3,52 (2H,bs); 4,42 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,01 (3H,m); 8,19 (lH,s); 11,60 (lH,bs).
Esimerkki 12 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-/l-(fenyylime-tyyli)-4~piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidi_
OH
XXyCrO
o 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5-sulfonaraidin (2,0 g, 20 4,61 mmol), sinkkipölyn (1,66 g 25,4 mmol) ja jääetikan '·· (60 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20-45 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin ·*· vakuumissa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaatin ja nat- .·· riumbikarbonaatin vesiliuoksen seosta (1:1). Kerrokset 25 erotettiin, ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla.
Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSOij) ja haihdutettiin noin 15-20 ml:ksi, jolloin saatiin tuotteen suspensio.
Tuote koottiin ja kuivattiin 80°:ssa vakuumissa, saatiin 0,98 g (48 %) analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-l- 30 hydroksi-3-okso-2-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7~ lH-isoindoli-5-sulfonamidia. Sp. 208-210° (haj.).
’ Analyysi kaavalle C20H22C1N3°4S: ^as^ettu: c» 35,10; H» 5,09; N, 9,64.
*·' Saatu: c, 55,15; H, 5,04; N, 9,72.
- ♦ · NMR (DMSO-d,): 1,76 (2H,m); 2,08 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,48 (2H,s); 3,80 (lH,m); 5,99 (lH,s); 6,78 (lH.bs); 7,28 (5H,s); 7,76 (2H,bs); 7,79 (lH.s); 8,13 (lH.s).
35 33 82691
Esimerkki 13
Kaavan IV mukaisten 4-amino-l-(fenyylialkyvli)piperidiini-välituotteiden valmistus_ (a) 1,l-dimetyylietyyli-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi- ^ nyyli/karbamaatti_ N-tert-butoksikarbonyyliatsidin (0,448 mol) ja natriumkarbonaatin (0,91 mol) jäähdytettyyn seokseen vedessä (400 ml) lisättiin 5 minuutin kuluessa 4-amino-l-bentsyyli-piperidiiniä (0,426 mol). Muodostunutta suspensiota sekoi-tettiin 5-10°:ssa tunnin ajan, seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (400 ml), uutettiin kloroformilla (6 x 300 ml), uutteet kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 123 g (99 %) tertiääris-15 tä butyylikarbamaattia (a), sp. 112-120°.
Tertiäärinen butyylikarbamaatti (a) valmistettiin myös saattamalla di-tert-butyylipyrokarbonaatti (0,44 mol) reagoimaan 4-amino-l-bentsyylipiperidiinin (0,4 mol) ja natriumkarbonaatin (0,5 mol) kanssa dioksaanivesiseok-20 sessa (1:1).
(b) 1, l-dimetyylietyyli-4-piperidinyylikarbamaatti :**: 1, l-dimetyylietyyli-/l- (fenyylimetyyli)-4-piperidi- nyyli7karbamaatin, (0,355 mol), 10-%:ista Pd/C-katalysaat-·· torin (10,0 g), etikkahapon (43 ml) ja etanolin (90 ml) *.·. 25 seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa alhaisessa painees sa 96 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin 20-%:isella Na2CC>3-vesiliuok-sella, ja vesifaasi uutettiin jälleen kloroformilla.
30 Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 64,2 g (90 %) 1,l-dimetyylietyyli-4-piperidinyylikarbamaattia, sp. 153-157°.
34 82691 (c) 1,l-dimetyylietyyli-l-/l4-metoksifenyyli)metyyli7“4- piperidinyylikarbamaatti_ 4-)kloorimetyyli)anisolin (0,04 mol), 1,1-dimetyyli-etyyli-4-piperidinyylikarbamaatin (0,04 mol), kaliumkar-5 bonaatin (0,08 mol) ja kaliumjodidin (0,05 mol) seosta 250 ml:ssa aeetonitriiliä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä käyttää eluointiin etyyliasetaattia.
10 Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin 6,8 g (53 %) 1,l-dimetyylietyyli-l-/74-metoksifenyyli)metyyli7-4-piperidinyylikarbamaattia, sp. 95-97°.
(d) 4-amino-l-/(4-metoksifenyyli)metyyli7piperisiini 1,l-dimetyylietyyli-l-/74-metoksifenyyli)metyyli7-15 4-piperidinyylikarbamaatin (0,02 mol) ja trifluorietikka-hapon (0,01 mol) seosta 50 ml:ssa metyleenikloridia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Lisättiin vielä trifluorietikkahappoa (0,08 mol) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 30 minuuttia. Raakatuotteen . . 20 liuos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin ve- ' ; teen, vesifaasi pestiin eetterillä, ja tehtiin sitten emäk- ’ _ siseksi 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. E äksi- nen liuos uutettiin kloroformilla, kloroformiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin lähes kvanti-25 tatiivisella saannolla 4-amino-l-/"(4-metoksifenyyli)me- tyyli/piperidiiniä.
Käyttämällä edellä vaiheessa (c) käytetyn 4-(kloorimetyyli)anisolin sijasta sopivaa denyylialkyyli-halogenidia saadaan seuraavaan taulukkoon 1 kootut kaavan 30 IV mukaiset 4-amino-l-(fenyylialkyyli)piperidiini-väli- ·*· tuotteet.
• » · t · li 35 82691
Taulukko 1 H2N—^ Y —0 (IV) 4 R2 Esim. nro v „ _ -- - —-— --1- -—2-
5 13-1 . CH2 H H
13-2 CH2 ' 4-C1 H
13-3 CH2 4-Br H
13-4 CH2 4-F H
10 13-5 CH2 2-Cl H
13-6 CH2 4-CH3 H
13-7 CH2 2-CH3 H
13-8 CH2CH2 4-OCH3 H
15 13-9 CH2 4-0CH2CH=CH2 H
13-10 CH2 3-CF3 h ·;··· 13-11 CH2 4-C(CH3)3 h
13-12 CH2 4-N02 H
20 13-13 CH2 4-CH3S H
: 13-14 CH2 4-n-CAHgS H
13-15 CH2 4-CN H
13-16 CH2 3-C1 4-F
25 13-17 “{CH2)2" 3~c1 4-C1 13-18 CH2 3-OCH3 4-0CH2CH=CH2
\ . 13-19 CH2 3-OCH3 4-F
13-20 -(CH2)2- H H
30 13-21 CH2 2-C1 4-C1 36 82691
Taulukko 1 (jatkoa)
Esim. nro Y r p ---1- --2-
5 13-22 sidos H H
13-23 )h(CH3) H H
13-24 -<CH2V H H
13-25 CH2 3-C1 4-C1 10 Esimerkki 14
Lisäesimerkkejä kaavan II mukaista yhdisteistä
Saattamalla sopiva kaavan IV mukainen 4-amino-l-(fenyylialkyyli)piperidiini-välituote ja 4-(halogeeni)-5-sulfamoyyliftaali-imidi reagoimaan esimerkissä 1(a) ku- 15 vatulla menetelmällä saadaan seuraavaan taulukkoon 2 kootut yhdisteet.
Taulukko 2 » K il /-V. ^1 ° R2 25 Esim, nro X Y __ _r2_
14-1 Cl CH2 4-C(CH3)3 H
6-kloori-2-/I-/74-(1,1-dimetyylietyyli)fenyylijmetyy-li/-4-piperidinyyli7~2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli- 5-sulfonamidihydrokloridi.
30 Analyysi kaavalla C24H28C1N3°4S*HC1: laskettu: c» 54j75; H, 5, .
N, 7,98. Saatu: c, 54,90; H, 5,80; N, 7,95.
14 Cl CH0 4-NO„ H
2 L
6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/l4-nitrofenyyli)metyyli7- 35 4-piperidinyyli7~l/3-dioksi-lH-isoindoli-5-sulfonamidi.
37 82691
Taulukko 2 (jatkoa)
Analyysi kaavalle C^H^CIN^S: laskettu: c, 50,16; H, 4^00; N, 11,70. Saatu: Cj 5ori9; H, 3;98; N, 11,74 5 Esim, nro X Y _Rx_ _r2_
14-3 Br C«2 H H
14-4 F CH2 H H
14-5 Cl CH2 4-CH3S H
10 14-6 Cl CH2 4-n-C^HgS H
14-7 Cl CH2 4-CN H
14-8 Cl CH2 ’ 3-C1 4-F
14-9 Cl -(CH2)2- 3-Cl 4-C1 15 14-10 Cl CH2 3-OCH3 4-OCH2CH=CH2
14-11 Cl CH2 3-0CH3 4-F
14-12 Cl “(CH2)2“ H H
14-13 Cl CH2 2-C1 4-C1 • ψ 20 14-14 Cl sidos h h ‘ 14-15 Cl jfcH(CH ) H ( SP. 244-247°) h
Cl 1(ch2V h H
·-1. 14-17 Cl CH2 3-Cl 4-C1 25 6-kloori-2-/l-/T3/4-dikloorifenyylimetyyli7-4-pipe- ridinyyli7~2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfon-amidi, sp. 245-246° (haj.).
Analyysi kaavalle C20H18C13N3°4S: las^ettu: c» 17r77· 3^61; n, 8,36.
Saatu: C, 47,94; H, 3,76; N, 8,64 • · 0 :.· 30 14-18 cf3 ch2 h h • · « 1· 38 82691
Esimerkki 15
Lisäesimerkkejä kaavan III mukaisista yhdisteistä
Pelkistämällä edellä olevien esimerkkien mukaiset kaavan II 1,3-diokso-yhdisteet sinkillä ja etikka-5 hapolla esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.
Taulukko 3 10 OH _ ° X Λ /—\ Λ αιι>
SO.NH^ J
R2 15 Lähtöaine-
Esim.nro fj^nfo^^5 X γ _£2_
15_1 2 Cl CH2 A-Cl H
15-2 3 Cl CH2 4-Br H
. 20 15-3 4 Cl CH2 4_f H
I 15-4 5 Cl CH2 2-C1 H
15-5 6 Cl CH2 4-CH^ h
·; 15-6 7 Cl CH2 2-CH3 H
25 15-7 8 Cl CH2 4-OCH^ H
15-8 9 Cl -<CH2)2- 4-OCHj H
15-9 10 Cl CH2 4-OCH2CH-CH2 H
15-10 14-1 Cl CH2 4-C(CH3)2 H
30 15-11 14-2 Cl CH2 4-N02 H
15-12 14-3 Br CH2 H H
15-13 14-4 F CH2 H H
15-14 14-5 Cl CH2 A-CHjS H
35 15-15 14-6 Cl CH2 4“li_C4H9S H
li 39 82691
Taulukko 3 (jatkoa) Lähtöaine
Esim.nro esimerkistä v v B
_ nro_ _5_ Y __ _R2_
5 15-16 14-7 Cl CH2 4-CN H
15-17 14-8 Cl CH2 3-Cl 4-F
15-18 14-9 Cl _(ch2)2- 3-C1 4-ci 15-19 14-10 Cl CH2 3-OCH3 4-OCH2CH=CH2
10 15-20 14-11 Cl CH2 3-OCH^ 4-F
15-2 14-12 ci -(ch2)2- H H
15-22 14-13 Cl CH2 2-C1 4-CI
15-23 14-14 cl sidos h h
15 15-24 14-15 Cl ):H(CH3) H H
15-25 14-16 Cl -(CH^- H H
15-26 14-17 Cl CH2 3-C1 4-CI
15-27 14-18 . CF3 CH2 H H
20
Esimerkki 16
Lisäesimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä
Pelkistämällä taulukossa 2 ja 3 esitetyt sopivat kaavan II tai III mukaiset yhdisteet keksinnön mukaisella ‘lm menetelmällä saadaan seuraavat keksinnön mukaiset tuot- . I teet.
____„. τ_ 40 82691
Taulukko 4 5 ^ ^ ~ R2
Esim.nro χ γ r
10 16-1 ci ch2 a-c(ch3)3 H
16-2 Cl CH2 A-N02 H
16-3 Br CH2 H H
16-A F CH2 H H
15 16-5 Cl CH2 ' A-CH3s H
16-6 Cl CH2 A-n-C^S H
16-7 Cl CH2 A-CN H
16-8 Cl CH2 3-C1 A-F
20 16-9 Cl -(CH2)2- 3-C1 A-Cl ..i 16-10 Cl CH2 3-OCH3 A-OCH2CH=CH2
16-11 Cl CH2 3-OCH3 A-F
·'- 16-12 Cl "iCH252" H H
: 25 16-13 Cl CH? 2-Cl A-Cl
16-1A Cl sidos H H
16-15 ci );h(ch3) H H
16-16 Cl “(CH2)4- H H
30 16-17 Cl CH2 3-C1 4_Cl 41 82691 6-kloor1-2-/1-/73,4-dikloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfon-amidihydrokloridi-hydraatti
Analyysi kaavalle ^qH^CI^N^O^S'HCI·!.^SH^O: lasketturc, 43,14; 5 H, 4,44; N, 7,55; H20, 5,66. Saatu: c, 43,37; H, 4,21; N, 7,80; H20t 5,56.
NMR (DMSO-dg): 1.97 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (4H,bs); 4,32 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,00 (2H,m); 10 8,20 (1H,s); 11,50 (lH,bs).
16-18 CF3 CH2 H H
·»»»» • · M « » « • · · • » • (
Claims (7)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-oksoindolijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R2 15 jossa kaavassa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa al-kyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, Y on 20 yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) 1,3-dioksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on 25 , PK>p " 2 tai l-hydroksi-3-oksoisoindolijohdannainen, jonka kaava 35 on II 43 8 2 6 91 X ?H Tn n J;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavan II tai kaavan III mukainen yhdiste pelkistetään inertissä orgaanisessa liuot-timessa sinkin ja etikkahapon avulla tai tinan ja väkevän kloorihapon avulla korotetussa lämpötilassa, noin 60 -150°C:ssa, noin 6-48 tunnin aikana. -.30
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, noin 50 - 200°C:s-sa, emäksisen kondnesointiaineen tai orgaanisen tertiää- 35 risen typpiamiiniemäksen läsnäollessa. n 45 82691
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindoli-5-sulfonamidi, 6-kloori-2-[1-[(4-kloorifenyy-5 li)metyyli]-4-piperidinyyli]-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoin-doli-5-sulfonamidi tai 6-kloori-2,3-dihydro-2-[l-[(4-me-tyylifenyyli )metyyli]-4-piperidinyyli]-3-okso-lH-isoindo-li-5-sulfonamidi tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuola.
5. Yhdiste, jonka kaava on YyVO-'-^1 V":.....( ' ^ J nn R2 : 20 tai OH 25 sd^^Y \_y γγ (III) *2 30 joissa kaavoissa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, Rj ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, ja Y on yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraket- 35 juinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. 46 8 2 6 91
5 AA/ \ / I (III) Vi w w *2 10 joissa kaavoissa X, Rlf R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai b) 4-aminopiperidiinijohdannainen, jonka kaava on “ ''"O—Q‘ (IV) ' R2 20 jossa R1# R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä luottimessa sulfamoyyliyhdis-teen kanssa, jonka kaava on 25 0 30 (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R3 on amino, halogeeni tai alempi alkoksi, ja R4 on halogeeni tai ryhmä R4CH2- on karbamoyyli tai formyyli, tai R3 ja R4 tarkoit-35 tavat yhdessä happea, tai 44 8 2 6 91 c) piperidinyylijohdannainen, jonka kaava on „pQ"0· * 1 o (VI) 10 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 z-Y— r2 20 jossa R1# R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-di-okso-2-[1—(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli- 5-sulfonamidi.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on 6-kloori-2,3-dihydro-l-hyd-roksi-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindoli-5-sulfonamidi. 47 82691
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/441,204 US4495194A (en) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | Antihypertensive isoindole derivatives |
| US44120482 | 1982-11-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834112A0 FI834112A0 (fi) | 1983-11-09 |
| FI834112A FI834112A (fi) | 1984-05-13 |
| FI82691B FI82691B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82691C true FI82691C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=23751955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834112A FI82691C (fi) | 1982-11-12 | 1983-11-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495194A (fi) |
| EP (1) | EP0111397B1 (fi) |
| JP (2) | JPS59101483A (fi) |
| KR (1) | KR870001168B1 (fi) |
| AT (1) | ATE40999T1 (fi) |
| AU (2) | AU566900B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246081A (fi) |
| DE (1) | DE3379267D1 (fi) |
| DK (2) | DK165116C (fi) |
| ES (5) | ES527146A0 (fi) |
| FI (1) | FI82691C (fi) |
| GR (1) | GR81279B (fi) |
| IE (1) | IE56231B1 (fi) |
| PT (1) | PT77651B (fi) |
| ZA (1) | ZA838361B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636164B2 (en) * | 1982-11-12 | 1993-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-2-(1-substituted-4-piperidinyl)- 1N-isoindole derivatives |
| EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0497843A4 (en) * | 1989-10-27 | 1992-09-23 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (n-phthalimidoalkyl) piperidines |
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| CN100384836C (zh) * | 2000-02-29 | 2008-04-30 | 三菱制药株式会社 | 新型环状酰胺衍生物 |
| US8939859B2 (en) | 2012-10-19 | 2015-01-27 | Caterpillar Inc. | Torque converter with stator clutch |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579524A (en) * | 1968-06-05 | 1971-05-18 | Miles Lab | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines |
| GB1486104A (en) * | 1975-01-23 | 1977-09-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Phthalimidopiperidine derivatives |
| IL52413A (en) * | 1977-06-29 | 1980-01-31 | Teva Pharma | Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives |
| SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
-
1982
- 1982-11-12 US US06/441,204 patent/US4495194A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-09 FI FI834112A patent/FI82691C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 GR GR72928A patent/GR81279B/el unknown
- 1983-11-09 ZA ZA838361A patent/ZA838361B/xx unknown
- 1983-11-09 CA CA000440844A patent/CA1246081A/en not_active Expired
- 1983-11-10 ES ES527146A patent/ES527146A0/es active Granted
- 1983-11-11 AT AT83306911T patent/ATE40999T1/de active
- 1983-11-11 IE IE2638/83A patent/IE56231B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 JP JP58211113A patent/JPS59101483A/ja active Granted
- 1983-11-11 DE DE8383306911T patent/DE3379267D1/de not_active Expired
- 1983-11-11 AU AU21183/83A patent/AU566900B2/en not_active Ceased
- 1983-11-11 PT PT77651A patent/PT77651B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 EP EP83306911A patent/EP0111397B1/en not_active Expired
- 1983-11-11 DK DK517383A patent/DK165116C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-12 KR KR1019830005375A patent/KR870001168B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-02 ES ES533939A patent/ES8600743A1/es not_active Expired
- 1984-07-02 ES ES533938A patent/ES533938A0/es active Granted
- 1984-07-02 ES ES533936A patent/ES8600740A1/es not_active Expired
- 1984-07-02 ES ES533937A patent/ES533937A0/es active Granted
-
1987
- 1987-10-05 AU AU79369/87A patent/AU604756B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-06-22 DK DK153690A patent/DK153690D0/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 JP JP3310030A patent/JPH051058A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Janssens et al. | New antihistaminic N-heterocyclic 4-piperidinamines. 1. Synthesis and antihistaminic activity of N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amines | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| CA1244027A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1225639A (en) | Heterobicyclic h.sub.2-antagonists | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| FI90415B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US4945096A (en) | Treatment of a depressive state with 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivates | |
| DK164594B (da) | 1,4-dihydro-pyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| FI82691C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. | |
| FI79837C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner. | |
| NO820903L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av amido-aminosyrer. | |
| AU606778B2 (en) | Derivatives of 2-{(4-piperidinyl)methyl}-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics | |
| AU620195B2 (en) | New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| JPH0481986B2 (fi) | ||
| WO1995007904A1 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| US3914238A (en) | 4-Aryl-{60 -(1,4-benzodioxan-2-yl)-4-hydroxy-1-piperidineethanols | |
| CA1268767A (en) | 1-phenyl-containing substituent-4-animo-pyrimidinyl substituted isoindole sulfonimide compounds exhibiting diuretic and antihypertensive properties | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides | |
| KR880001735B1 (ko) | 이소인돌 유도체 및 그것의 제조방법 | |
| KR960008246B1 (ko) | 우레아 유도체 | |
| US4749705A (en) | Quinazoline derivative and anti-hypertensive agents | |
| JP2002539085A (ja) | トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用 | |
| GB2165243A (en) | 17-sulphonamido yohimbane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |