JPH06510773A

JPH06510773A - チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらを含む薬剤

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Publication number: JPH06510773A
Application number: JP5505776A
Authority: JP
Inventors: フリーベ，ヴァルター−グーナー; ヴィルヘルムス，ヘニンク
Original assignee: ロシュダイアグノスティックスゲーエムベーハー
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-17
Publication date: 1994-12-01
Anticipated expiration: 2017-01-07
Also published as: US5447934A; AU2560092A; ATE210135T1; CA2118574A1; DE59209939D1; WO1993006109A1; EP0605493B1; JP3244699B2; DE4131579A1; EP0605493A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明の主題は、チアンアゾロ［４，３−ａ］　ピリジン誘導体、それらの製造方法およびこれらの化合物を含む薬剤である。

本発明は、一般式Ｉのチアンアゾロ［４，３−ａ］　ピリジン誘導体、並びにそれらの生理学的に適合性の塩に関する。

［式中、ＸｌおよびＸ’　（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル基またはハロゲン原子を表し、またはそれらが隣接している位置にある限り、それらを有する炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成し、かつＲは炭素環または複素環の飽和または不飽和の基（これは、所望により、ハロゲン、ンアノ、ニトロ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ。

ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ， −Ｃ６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ，、ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキン、カルバモイル、ベンジル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ，カルボキンアルキル、Ｃ２−Ｃ７アルコキンカルボニルーＣＩ−Ｃｓアルキル、カルバモイル−ＣＩ −ＣＩアルキル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ，−Ｃ，−カルバモイル−Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，アルケニルにより１回以上置換されていてもよい）を表し、但し、ｘｌおよびＸ２が同時に水素ではない場合には、Ｒはフェニル、２．５−ジクロロワ１ニルまたは２−ピリジニルのみを表すことができ、またはｘｌまたはｘ２がメチルを表す場合には、Ｒは３．４−ジクロロフェニルを表すことができず、またはＸＩまたはＸ２が臭素を表す場合には、Ｒは２−ピリジニルを表すことができないことを条件とするコ驚くことに、式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質を示すことがわかった。特に、それらは肺組織片の抗原により引き起こされる収縮を抑制し得る。それ故、それらはアレルギー疾患の治療だけでなく、炎症によ′り引き起こされる気管支収縮反応および気管支収縮反応の治療に適している。

更に、それらは内毒素ショックの致死性を防止し、それ故、モノキンにより引き起こされる炎症プロセスの治療だけでなく、敗血症性ショック、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および宿主対移植片病の治療に適し、ている。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３５．１９６５　（１９７０）には、とりわけ、化合物３−（２−ピリジニルイミノ）−３８−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３ −ａコ　ピリジンが記載されており、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３８．１８４６　（１９７１）には、化合物３−フェニルイミノ−３１（−［１，２，４３−チアジアゾＯ［４，３−ａ　］　ピリジンおよび３−（４−メチルフェニルイミノ） −３８−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジンが記載されているが、薬理学的有効性について記載されていない。また、これらの化合物は薬剤として使用でき、本発明の主題である。

前記のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基および（ジ）アルキルアミノ基中のアルキル基、並びにアルケニル基は、直鎖であってもよく、また分枝していてもよい。これらの基中の好ましいアルキル基は、メチル基、エチル基、ロープロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ、−ブチル基、ｎ−ペンチル基および３−ペンチル基であり、好ましいアルケニル基はビニル基およびアリル基である。

ＣＩ−Ｃｅハロアルキル基はトリフルオロメチルであることが好ましい。

ハロゲン原子として、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。

炭素環基は、フェニル基、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基であることが好ましい。複素環基として、特に、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、イソオキサシリル基、オキサシリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基が挙げられる。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｘｌが水素、メチルまたは塩素を表し、Ｘ２が水素を表し、またはＸｌとＸ２が一緒になって縮合フェニル環を形成し、かつＲがフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ｔｅｒｔ、−ブチル、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチす、ヒドロキシル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシメチル、メチレンジオキシ、ジエチルアミノ、メチルチオ、ピロリル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルメチルまたはＮ−テトラゾリルカルバモイルメチルにより一置換または二置換されていてもよいフェニル環、またはチアゾリル基、ピリジニル基、テトラゾリル基、ピリミジニル基もしくはシクロヘキシル基を表す化合物である。

実施例に記載された化合物は別にして、本発明の主題は、特に、実施例に記載された置換基のあらゆる可能な組み合わせを有する全ての物質である。

式）の化合物の製造のための本発明の方法は、それ自体知られている方法で、一般式Ｉ＋（式中、ＸｌおよびＸ２は上記の意味を有する）ＣＩＳＣＣＩ、　（Ｉｌ＋）の化合物またはその反応性誘導体および一般式ＩＶＨ！Ｎ−Ｒ（ＩＶ）（式中、Ｒは上記の意味を何する）の化合物、またはｂ）一般式■ ＹＳ−ＣＹ＝Ｎ−Ｒ（Ｖ）（式中、Ｒは上記の意味を有し７、かつＹは）１０ゲン原子を表す）の化合物のいずれかと反応させ、続いて、所望により、基Ｒを定義により示された別の基に変換し、そして、所望により、式Ｉの得られた化合物を生理学的に適合性の酸または塩基との反応により塩に変換することを特徴とする。

Ｙのハロゲン原子として、特に塩素および臭素が挙げられる。

最初に一般式１１の化合物を式ＩＩ＋の化合物と縮合させ、そして得られた生成物を単離して本発明の方法を行うことが好ましい。

この中間体生成物は次に一般式！■の化合物と反応させられる。

別法は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応から得られた反応混合物を、中間体生成物を単離しないで、式＋Ｖの化合物と反応させることからなる。

その反応は、溶媒、例えば、水、エーテル、低級アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタン中で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムを添加して、−２０〜５０℃、好ましくはＯ０Ｃ〜室温の温度で適当に行われる。

式！ｌ、　ＩＶおよびＶの化合物は文献により知られており、または既知化合物から出発して通常の方法に従って容易に製造し得る。

基Ｒから別の基Ｒへの変換は、例えば、プロトン酸またはルイス酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素、三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素によるエーテル開裂、または所望のアルキルハライドもしくはアルキル硫酸によるヒドロキシル基のアルキル化により行われる。

Ｒ中に含まれるカルボキン基は、所望により、反応性誘導体、例えば、ハライド、イミダゾリドまたは酸無水物を経由してエステル基またはカーボンアミド官能基に変換し得る。Ｒ中に含まれるエステル基は酸性または塩基性加水分解によりカルボキシ基に変換でき、アミノリンスによりカーボンアミド基に変換し得る。

薬理学的に適合性の塩として、特に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩が挙げられるだけでなく、おそらく無毒性の無機または有機の酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸またはジアミノカプロン酸との塩が挙げられる。

通常の方法で、例えば、適当な苛性アルカリ溶液または酸による式１の化合物の中和により塩が得られる。

薬剤の調製に関して、一般式■の化合物がそれ自体通常の方法で適当な医薬担体物質、香料、矯味矯臭剤および着色剤と混合され、そして、例えば、錠剤または糖剤として成形され、または適当なアジュバントを添加して、水または油、例えば、オリーブ油中に呼濁または溶解される。

一般式Ｉの物質は、液体形態または固体形態で経口投与または非経口投与し得る。注射媒体として、注射溶液の場合に通常な安定剤、可溶化剤および／または緩衝剤を含む水が使用されることが好ましい。このような添加剤は、例えば、酒石酸塩緩衝剤またはホウ酸塩緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯生成剤（例えば、エチレンジアミン−テトラ酢酸）、粘度調節用の高分子ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）またはソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体である。

固体担体物質は、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。

経口投与に適した組成物は、所望により、矯味矯臭剤および甘味料を含むことができる。外部の使用に関して、本発明の物質Ｉはまた粉末および軟膏の形態で使用し得る。この目的のために、それらは粉末の生理学的に適合性の希釈剤または通常の軟膏ベースと混合される。

投薬量は、レシピエンドの年齢、健康の状態および体重、病気の程度、おそらく同時に行われる更に別の治療の性質、治療の頻度および所望の作用の性質に依存する。通常、活性化合物の１日の投薬量は体重１ｋｇ当たり０．１〜５０Ｈの量である。通常、所望の結果を得るためには、１日１回以上の投与で、０．５〜４０、好ましくは１．θ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日が有効である。

実施例に記載された物質は別にして、本発明の意味内で、下記の化合物が好ましい。

１、　４−（３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　］ピリジンー３−イリデンーアミノ−フェニル酢酸Ｎ−（１１（−テトラゾール−５−イル）−アミド２、　３−（２−ピリミジニルイミノ）−３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジン３．５−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジン４．６−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａコピリジン５．８−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３８−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジン実施例１クロロホルム９００　ｍｌ中のトリクロロメタン−スルフエン酸クロリド６．６　ｍｌ（６０ミリモル）の溶液に、０℃でクロロホルム５０ｍ１中の２−アミノ −ピリジン５．６ｇ（６０ミリモル）およびトリエチルアミン８．３ｍｌの溶液を滴下して添加した。１０分間攪拌し、そしてそれにクロロホルム１００　ｍｌ中の２−アミノチアゾール６、０ｇ（６０ミリモル）およびトリエチルアミン２５ｍ１の溶液を滴下して添加した。室温で３時間攪拌した後、蒸発させ、沈殿をメタノールで洗浄した。融点１６９〜１７１　℃の標題化合物８．９ｇ（理論値の６３％）が残つｔこ。

実施例２実施例１に記載された方法と同様の方法で、トリクロロメタン−スルフエン酸クロリド、２−アミノ−ピリジンおよび当該アミンから、下記の化合物を得た。

名称　収率　融点％　℃（溶媒） □ ａ）　２−アミノーピリノンから　１５９〜１６１３−（２−ピリジニルイミノ）−３１（−８０（エーテＪし）［１，２，４１−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　−名称　収率　融点％　℃（溶媒）ｂ）　４−アミノ−ピリジンから　１８５〜１８６３−（４−ピリジニルイミノ）−３８−３７（エタノール）３−フェニルイミノ−３Ｈ−［１，２，４コ−６７（２−プロパノ−ｄ）　４−りｏｏ−７＝リンから　１２９〜１３０３−（４ −クロロフェニルイミノ）−３８−６４（２−プロパノ−［１，２，４コーチアシアゾｏ　［４，３−ａ　］−ル）ｅ）４−メトキシアニリンから　９０〜９２３−（４−メトキシフェニルイミノ）−３Ｈ−６９（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］−ル）ｆ）　４−アミノ−ベンゾニトリルから　１４９〜１５０３−（４−ンアノフェニルイミノ）−３Ｈ−５７（２−プロパノ−［１，２，４丁−チアシアゾｏ　（４，３−ａコー　ル）ｇ）　４−ニトロ−アニリンから　１９８〜１９９３−（４−ニトロフェニルイミノ）−３Ｈ −６３（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］−ル）名称　収率　融点％　℃（溶媒）ｈ）　シクロヘキシルアミンから　１９４〜１９６３−シクロヘキシルイミノ− ３Ｈ−２８（酢酸エチル）［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　− ピリジン塩酸塩ｉ）訃アミノーＩＨ−テトラゾールから　２８２〜２８３３−（５−ＩＨ−テトラゾリルイミノ）−３８−２９（水）［１，２，４］−チアジアゾｏ　［４，３ −ａ　］　−ピリジンｊ）４−フルオロアニリンから　１３８〜１４０３−（４−フルオロフェニルアミノ）−３１（−６７（２−プロパノ−［１，２，４コーチアシアゾｏ　［４，３−ａコー　ル）ピリジンｋ）２．４−ジクロロアニリンから　１３０〜１３２３−（２，４−ジクロロフェニルイミノ）−３８−５１（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾｏ　［４，３−ａ　］−ル）ピリジン１）４−メチルアニリンから　１０６〜１０８３−（４−メチルフェニルイミノ）−３８−５９（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］−ル）名称　収率　融点％　℃（溶媒）ｍ）　３−　トリフルオロメチルアニリンから　４８〜４９３−（３−トリフルオロメチルフェニル−３４（２−プロパノ−イミノ）−３Ｈ−［１，２，４］− チアジアゾロ　ル）［４，３−ａ　］　ピリジンロ）２−アミノベンジルアルコールから　１１８〜１１９３−（２−ヒドロキシメチルフェニル−４９（２−プロパノ−イミノ）−３Ｈ−［１，２，４コーチアジアゾロ　ル）［４，３−ａ　］　ピリジンｏ）　２−アミノフェノールから　１３０〜１３２３−（２−ヒドロキシフェニルイミノ）−３Ｈ−２１（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾｏ　［４，３−ａ　］−ル）ピリジンｐ）　４−アミノ−３−メチルフェノールから　２４１〜２４３３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル−４９（２−１１’ロバノーイミノ）−３Ｈ−［１，２，４コーチアジアゾロ　ル）［４，３−ａ　］−ピリジンｑ）３．４−メチレンジオキシアニリンから　１４１−１４３３−（３，４−メチレンジオキシフェニル−４９（２−プロパノ−イミノ）−３Ｈ−［１，２，４１−チアジアゾロ　ル）名称　収率　融点％　℃（溶媒）ｒ）　３−　トリフルオロメチルアニリンから　８６〜８８３−（３−トリフルオロメチルチオフェニル−７０（２−プロノ々ノーイミノ）−３）ｔ−［１，２，４コーチアジアゾロ　ル）［４，３−ａ　］ピリジンｓ）Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミ　９６〜９７ンから３−（４−ジエチルアミノフェニル−５４（２−プロパノ−イミノ）−３Ｈ−［＋、、２．４］−チアジアゾロ　ル）［４，３−ａコピリジンｔ）　３−アミノ−５−メチル−イソオキサゾ−１７０〜１７２ンから３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル−３６（２−プロ／＜ノーイミノ）−３８−［１，２，４］−チアジアゾロ　ル）［４，３〜ａ］ピリジンｕ）　２−アミノ−２−チアゾリンから　１０６〜１０８３−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル　５５（２−ブロノぐノーイミノ）−３！ｌ−［１，２，４］−チアジアゾロ　ル）［４，３−ａコピリジンｖ）　４−アミノ−Ｉ−ベンジル−ピペリジン　９０〜９２から３−（ｌ−ペンノルピペリジン−４−イル　５５（２−ブロノくノーイミノ）− ３）１−　［１，２，４］−チアジアゾロ　ル）名称　収率　融点％　℃（溶媒）ｗ）　３〜アミノピリジンから　１３３〜１３４３−（３−ピリジニルイミノ） −３８−６７（２−プロパノ−３−（４−ｔ−ブチルフェニルイミノ）−３Ｈ− ４６（イソヘキサン）ｙ）４−イソプロポキシアニリンがら　９４〜９５３−（４−イソプロポキシフェニル−５２（エーテル）イミノ）−３Ｈ−［＋、２，４　］−チアジアゾロｚ）　４−メチルメルカプトアニリンから　Ｉｌｌ　−１１２３−（４−メチルチオフェニルイミノ）−３Ｈ−７６（２−プロパノ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］−ル）ａａ）Ｎ−（４−アミノフェール）−ピロールがら　１６７〜１６８３−（４−ピロリジノフェニル−イミノ） −３Ｈ−６８（酢酸エチル）［１，２，４コーチアジアゾロ［４，３−ａコー実施例３７−メチル−３−（４−ピリジニルイミノ）−３）１−　［１，２，４コーチアジアゾロ［４，３−ａ　］ピリジンジクロロメタン４５０　Ｅｌｌｌ中のトリクロロメタンスルフエン酸クロリド３．３　ｍｌ（３０ミリモル）の溶液に、０℃でジクロロメタン２５ｍ１中の２− アミノ−４−メチルピリジン３．２ｇ（３０ミリモル）およびトリエチルアミン４．２＋＋＋ｌの溶液を滴下して添加し、１０分間攪拌し、それにジクロロメタン１００　！Ｉｌｌ中の４−アミノピリジン２．８ｇ（３０ミリモル）およびトリエチルアミン１２ｍ１の溶液を滴下して添加した。室温で３時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル／イソヘキサンｌ：ｌ）でクロマトグラフにかけた。融点１４４〜１４５℃の標題化合物１．２ｇ（理論値の１７％）を単離した。

実施例４６−クロロ−３−（４−ピリジニルイミノ）−３８−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジン実施例３に記載された方法と同様の方法で、２−アミノ−５−クロロピリジンと４−アミノピリジンから融点２０５〜２０７℃を有する標題化合物を２０％の収率て得た。

実施例５およびトリエチルアミン６ｍｌの溶液に、０℃でジクロロメタン２゜１中の１− クロロ−Ｊ−フェニルイミノメタンスルフエン酸クロリド４．１ｇ（２１ミリモル）の溶液を滴下して添加し、室温で３時間攪拌し、有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。インヘキサン／酢酸エチル９：１を使用して、融点１１６〜ｌ１８℃の標題化合物２．３ｇ（理論値の３９％）を溶離した。

実施例６３−（４−ピリジニルイミノ）−３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾロ［４，３ −ａコーキノリン実施例３に記載された方法と同様の方法で、２−アミノキノリンと４−アミノピリジンから融点１８０〜１８２℃を有する標題化合物を１１％の収率て得た。

実施例７３−（４−メトキシカルボニルメチルフェニルイミノ）−３８−［１，２，４］ −チアジアゾロ［４，３−ａ　］　ピリジン実施例１に記載された方法と同様の方法で、２−アミノピリジンと４−アミノフェニル酢酸メチルエステルから融点１５１−１５２℃（酢酸エチルから）を有する標題化合物を４１％の収率で得た。

実施例８４−（３Ｈ−［１，２，４］−チアジアゾｏ　［４，３−ａ　］　］ピリジンー３−イリデ実施例の化合物９．０ｇ（３０ミリモル）、エタノール１００　ｍｌおよびＩＮの塩酸３００　ｍｌの混合物を５０℃で６時間攪拌した。蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレートした。融点２０９〜２１１　℃の標題化合物８．９ｇ（理論値の９２％）が残った。

実施例９４−（３１（−［＋、２．４コーチアジアゾロ［４，３−ａコーピリジン−３− イリデン−アミノ）−フェニル酢酸Ｎ−メチルヒドロキサミド実施例８の化合物４．８ｇ（１５ミリモル）、ジクロロメタン９０ｉ＋１およびジメチルホルムアミド１＋ｎｌの混合物に、０℃でジクロロメタン１５ｎ＋１中の塩化オキサリル１．７ｍｌの溶液を滴下して添加した。得られた溶液を４０分間攪拌し、続いてトリエチルアミン１５ｍ１、水１０ｍ１およびテトラヒドロフラン６０ｍ１中のＮ−メチルヒドロキシルアミン５．０ｇの溶液に滴下して添加した。３０分間攪拌した後、水２０ｍ１と混合し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲル（溶離剤、トリクロロエタン／メタノール９５：５）で精製した。エーテルでトリチュレートした後、１３５〜１３６℃で融解する標題化合物３．４ｇ（理論値の７８％）を単離した。

試験の報告試験管（１１器浴）内の受動感作されたモルモットの肺の柔組織片の抗原により引き起こされる収縮の抑制本発明の化合物の試験管内の研究に関して、受動感作されたモルモットの肺の柔組織片の抗原により引き起こされる収縮の抑制を、以下に記載されたようにして測定した。

ピルブライト（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ）白モルモットを、その首のうなじへの一撃により気絶させ、除血した。肺をその場でクレブス緩衝液（ｐＨ７，４）で実質的に血液を含まないようにすすいだ。続いて、肺を除去し、片（約２０　Ｘ　４　ａ　４　ｍｍ）に切断し、片を同種の抗卵白アルブミン抗血清の１：５０希釈液で室温で１時間にわたって受動感作し、次にクレブス緩衝液で１回洗浄した。

抗血清は、ＤＡＶＩｆ！５（１）に従って同じ系統のモルモットで完全フロイント・アジュバントを添加した卵白アルブミン（２回結晶化した）の反復注射により前もって生産されていた。その使用まで、抗血清を一１８℃で希釈しないで貯蔵した。続いて、肺片を１．２ｇの初期の張力で１０ｆｆｉｌの水浴中で等長の測定センサー上で個々に懸濁させた。その後、浴をクレブス緩衝液で満たし、そして３７℃で０２（９５％）およびＣＯ，（５％）を連続的に通気（−た。増幅器により、肺片の収縮を記録計で記録した。３０分間の環境順化期間の後、ヒスタミン制御痙彎を臓器片の反応性の認識のために起こさせ、洗浄し、続いて試験物質を３７℃で２０分間ブレインキュベートし、その後、卵白アルブミンにより引き起こされる収縮を開始した。本発明の化合物の抑制作用を“未処理の対照収縮”に対する“試験物質を含む試料”の収縮振幅の減少率（％）として表した。

（１）ＤＡＶＩＥＳ、　Ｇ、　Ｅ、　、　Ｔ、　Ｐ、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ同種抗体で受動感作されたモルモットにおけるアナフィラキシ−に関する定量的研究Ｉｎｔｅｒ、Ａｒｃｈ、ＡＩＩｅｒｇｙ　４１．６４８−４５４　（１９７１）表卵白アルブミン（０，１ａｇ／ｃｌ）により誘発される受動感作された肺の柔組織片（モルモット）の収縮の抑制率（％）２０分／３７℃のブレインキュベーション時間（臓器浴技術）ｎ＝試験の回数＋＝２００μｇ／ｍ　ｌ物質　濃度実施例番号　（１０ｐｇ／ｍｌ）　ｎアミノフィリン　２６＋６２ａ）　５６　３２ｂ）　８０　２２ｅ）　４８　３２ｐ）　６２　３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物、およびそれらの生理学的に適合性の塩。［式中、Ｘ１およびＸ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、またはそれらが隣接している位置にある限り、それらを有する炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成し、かつＲは炭素環または複素環の飽和または不飽和の基（これは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ−ヒドロキシーＮ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルバモイル− Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルにより１回以上置換されていてもよい）を表し、但し、Ｘ１およびＸ２が同時に水素ではない場合には、Ｒはフェニル、２，５−ジクロロフェニルまたは２−ピリジニルのみを表すことができ、またはＸ１またはＸ２がメチルを表す場合には、Ｒは３，４−ジクロロフェニルを表すことができず、またはＸ１またはＸ２が臭素を表す場合には、Ｒは２− ピリジニルを表すことができないことを条件とする］
２．それ自体知られている方法で、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｘ１およびＸ２は上記の意味を有する）の化合物を、ａ）式ＩＩＩＣｌＳＣＣｌ３（ＩＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体、および一般式ＩＶＨ２Ｎ−Ｒ（ＩＶ）（式中、Ｒは上記の意味を有する）の化合物、またはｂ）一般式ＶＹＳ−ＣＹ＝Ｎ−Ｒ（Ｖ）（式中、Ｒは上記の意味を有し、かつＹはハロゲン原子を表す）の化合物のいずれかと反応させ、続いて、所望により、基Ｒを定義により示された別の基に変換し、そして、所望により、式Ｉの得られた化合物を生理学的に適合性の酸または塩基との反応により塩に変換することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
３．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物、およびそれらの生理学的に適合性の塩を含む薬剤。［式中、Ｘ１およびＸ２（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を表し、またはそれらが隣接している位置にある限り、それらを有する炭素原子と一緒になって、縮合フェニル環を形成し、かつＲは炭素環または複素環の飽和または不飽和の基（これは、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ、ピロリル、カルボキシル、カルバモイル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ７カルボキシアルキル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルーＣ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルバモイル− Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルにより１回以上置換されていてもよい）を表す］４．アレルギー疾患の治療のための請求項３に記載の一般式Ｉの化合物。