CS258149B2 - Method of arylcyclobutylalkylamines production - Google Patents

Method of arylcyclobutylalkylamines production Download PDF

Info

Publication number
CS258149B2
CS258149B2 CS87895A CS89587A CS258149B2 CS 258149 B2 CS258149 B2 CS 258149B2 CS 87895 A CS87895 A CS 87895A CS 89587 A CS89587 A CS 89587A CS 258149 B2 CS258149 B2 CS 258149B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
sub
formula
optionally substituted
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CS87895A
Other languages
English (en)
Other versions
CS89587A2 (en
Inventor
John R Housley
James E Jeffery
David N Johnston
Bruce J Sargent
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS89587A2 publication Critical patent/CS89587A2/cs
Publication of CS258149B2 publication Critical patent/CS258149B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových terapeutických činidel, jimiž jsou arylcyklobutylalkylaminové derváty užitečné к léčbě deprese.
Způsobem podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I
fl) ve kterém
NRtR2 znamená dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, terc.butylaminoskupinu, N-butyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-N- (2-morfolinoethyl) aminoskupinu, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) aminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1,2,3,0-tetrahydropyridylovou skupinu nebo 4-methylpiperidinoskupinu,
Ro představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu a fenylovou skupinu, a
Ró znamená zbytek vzorce IV —CORJ0 (IV) kde
Rl0 představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo cyklohexylmethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve významu symbolu R2 fenylovou, 2-naftylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 2-fluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-methylthiofenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3,5-dichlor-4-methoxyfenylovou nebo 4-bifenylylovou skupinu.
Ve zvlášť výhodných sloučeninách obecného vzorce I představuje R/; zbytek shora uvedeného vzorce IV, kde Rin znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, 3-methylbutylovou, hexylovou, heptylovou, 4-pentenylovou, 4-methyl-3-pentenylovou, 7-oktenylovou nebo cyklohexylmethylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, boritany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, soli s kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou askorbovou a kyselinou benzoovou, a soli s kyselými aminokyselinami, jako jsou kyselina asparagová a kyselina glutamová. Zmíněné soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, mohou se vyskytovat ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto enantiomerní formy a jejich směsi. Obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I více než jedno centrum chirality, mohou existovat ve formách diastereomerních. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomerní formy a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě geometrických isomerů a vynález zahrnuje všechny tyto geometrické isomery a jejich směsi.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat v prostředcích, které obsahují terapeuticky účinné množství zmíněné sloučeniny spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Při terapeutickém použití je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Tyto terapeutické prostředky mohou být v libovolné známé lékové formě vhodné к orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. Farmaceutické upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou ve farmacii dobře známé.
Sloučeniny obecného vzorce I se v souladu s vynálezem připravují reakcí aminonitrilu obecného vzorce VI
CN
I chnr4r (Vf) s organolithným činidlem obecného vzorce R4oLi, s následující hydrolýzou vedoucí ke sloučenině obecného vzorce I.
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. АО 258 138 je popsáno příprava sloučenin odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém však Ri a R2 znamenají atomy vodíku.
Tyto primární aminoderiváty je možno o sobě známými metodami převádět na příslušné sekundární nebo terciární aminy, takže některé sloučeniny podle vynálezu je možno získat i tímto způsobem. Pro ucelený obraz jsou v následující části uvedeny příklady postupů vhodných pro shora popsané konverse.
RíR2NH s aldehydem obecného vzorce XI
a) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s natriumborohydridem a karbaxylovou kyselinou obecného vzorce RI2COOH, vedoucí к sekundárnímu aminu obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek —CH2Ri2 a rj znamená atom vodíku, nebo terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly Rx a R2 znamenají skupinu —CH2R|2. t
b) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s formaldehydem a redukčním činidlem, jako kyselinou mravenčí nebo natriumfosfitem, za vzniku terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly R[ a R2 znamenají methylové skupiny.
c) Formylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s methyl-foriniátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VI/) která se pak redukuje, například lithiumaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2-methoxyethoxyjaluminiumhydridem, na sekundární amin obecného vzorce I, v němž R| představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
d) Acylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s acylchloridem obecného vzorce R|3COC1 a redukce vzniklého amidu, například lithiumaluminiumhydridem nebo boranovým komplexem, například komplexem boran-methylsulfid, za vzniku sekundárního aminu obecného vzorce I, ve kterém Rf znamená zbytek —CH2Rl3 a R2, představuje atom vodíku.
e) Reakce primárního aminu obecného vzorce I se sloučeninou obsahující dvě odštěpitelné skupiny, například tosyloxyskupinu nebo halogen, s výhodou brom, v níž jsou uhlíkové atomy nesoucí tyto odštěpitelné skupiny odděleny dvěma atomy uhlíku (jako je například 1,4-dibrombutan), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinylový kruh.
Aminonitrily obecného vzorce VI je možno připravit reakcí kyanidu alkalického kovu (například kyanidu sodného] a aminu obecného vzorce
CHO
!>
(Xl)
Aminonitrily obecného vzorce VI lze rovněž připravit reakcí kyanhydrinu (vzniklého reakcí aldehydu obecného vzorce XI se solí kyanovodíkové kyseliny] s aminem obecného vzorce RjR^NH. Aminonitrily obecného vzorce VI, v němž R{ a R2 představují atomy vodíku, je možno převést na aminonitrily obecného vzorce VI, ve kterém jeden nebo oba ze symbolů Rt a R2 mají jiný význam než vodík, metodami známými v daném oboru, zmíněnými výše.
Příprava aldehydů obecného vzorce XI je popsána v britském patentovém spisu č. 2 098 602.
Terapeutická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla zjišťována zkoumáním schopnosti těchto látek zvrátit hypotermické účinky reserpinu, a to následujícím způsobem. Samci myší (kmen Charles River CD1) o hmotnosti mezi 18 a 30 g se rozdělí do skupin po pěti zvířatech, jimž se podává potrava a voda bez omezení. Po 5 hodinách se u každé myši orální cestou zjistí tělesná teplota, načež se jim intraperitoneální injekcí podá 5 mg/kg reserpinu rozpuštěného v deionisované vodě obsahující 50 mg/ml askorbové kyseliny. Množství injekční kapaliny činí 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Po 9 hodinách od zahájení testu se zvířatům odejme potrava, vodu však mohou přijímat bez omezení. Za 24 hodiny po zahájení testu se opět změří tělesná teplota zvířat a podá se jim testovaná sloučenina v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Aplikace testované sloučeniny se provádí některým z následujících způsobů:
(a) ve vodném roztoku, (b) v roztoku ve zředěné kyselině octové nebo kyselině chlorovodíkové, (c) v suspenzi v arabské gumě nebo· (d) v suspenzi v 0,25% roztoku hydroxyethylcelulózy v deionisované vodě.
Po 3 hodinách se opět zjistí tělesná teplota všech myší. Procentický zvrat reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty se vypočítává podle vzorce (teplota po 27 hodinách) (teplota po 5 hodinách) (teplota po· 24 hodinách) x 100 (teplota po 24 hodinách) testovaná látka ED50 (příklad č.)
Uvažuje se průměrná hodnota pro každou skupinu pěti myší. Všechny sloučeniny figurující v níže uvedených příkladech jako finální produkty při aplikaci v dávce 30 mg/kg působí při shora popsaném testu nejméně 50% zvrat reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty. V oboru je dobře známo, že tento test poukazuje na sloučeniny vykazující v humánní medicíně antidepresivní účinnost.
Jak již bylo řečeno, byly všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech provedení testovány shora uvedeným způsobem. Každá z těchto sloučenin byla testována v dávce 30 mg/kg a četné z nich rovněž v dávkách 10 a 3 mg/kg. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina, která byla testována v dávce 30 mg/kg, ale v žádné jiné dávce, a která působí 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty se ve sloupci ED50 označuje výrazem „<30“. Sloučenina působící v dávce 30 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty, ale v dávce 10 mg/kg působí nižší než 50 % zvrat se ve sloupci ED-q označuje výrazem ,,10—30“.
Obdobně sloučenina působící v dávce 10 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat, ale nižší než 50% zvrat v dávce 3 mg/kg se ve sloupci EDr>o označuje výrazem „3—10“. Ta sloučenina, která při testu v dávce 3 mg/kg působí 50% nebo vyšší zvrat se ve sloupci ED$o označuje výrazem „<3“.
Tabulka I testovaná látka ED5() (příklad č.)
1 3—10
2 10—30
3 <30
4 10—30
5 <30
6 <10
7 10—30
8 <10
9 <10
10 <10
11 10—30
12 < 3
13 3—10
14 10—30
15 10—30
16 10—30
17 3—10
18 <30
19 3-10
20 3—10
21 <30
22 <30
23 3—10
24 <10
25 <10
26 10—30
27 3—10
28 <10
29 <30
30 <30
31 <10
32 <30
33 <30
34 <30
35 <30
36 <30
37 10—30
38 <30
39 <30
40 <30
41 <30
42 <30
43 <30
44 10-30
45 <30
46 10—30
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny vyrobené sloučeniny byly charakterizovány běžnými analytickými technikami a měly vyhovující elementární analýzy. Příklady А а В popisují přípravu aminonitrilů obecného vzorce VI, používaných při výrobě sloučenin obecného vzorce I.
Příklad A
К míchanému roztoku 19,1 g l-( 4-chlorfenyl jcyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého etheru se pod dusíkem při teplotě —30 stupňů Celsia přikape 100 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Směs se nechá ohřát na 0 °C, 30 minut se na této teplotě udržuje, pak se ochladí na —30 stupňů Celsia a za míchání se к ní přikape 100 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Pevný materiál se odfiltruje, filtrát se extrahuje etherem, etherické extrakty se po ртоmytí vodou a vysušení spojí s odfiltrovaným pevným materiálem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se l-(4-chlorfenyl Jcyklobutankarbaldehyd ve formě žlutě zbarveného 0leje.
К míchané směsi 3,9 g kyanidu sodného a 100 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape směs 13,7 g l-( 4-chlorfenyl jcyklobiitankarbaldehydu, 6,6 g suchého dimefchylamin-hydrochloridu a 50 ml suchého dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 66» hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem a produkt se zpětně extrahuje do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Po odpaření etheru se získá 2-(1-( 4-chlorfenyl )-cyklobutyl]-2-dimethylaminoacetonitril o teplotě tání 90 až 91 °C.
Analogickým postupem jako v příkladu
A se připraví aminonitrily odpovídající obecnému vzorci VI, v němž Rt a R2 znamenají methylové skupiny, shrnuté do ná sledující tabulky I.
Tabulka I
R3 poznámka
A(a) 4-bromfenyl t. t. 94—96 °C (2) (5)
A(b) 2-fluorfenyl t. t. 48—50 °C (2)
A(c) 3,4-dichlorfenyl t. t. 67—69 °C
A(d) 4-bifenylyl t. t. 100—103 °C
A(e) 4-methoxyfenyl (1)
A(f) fenyl t. v. 134 °C/107 Pa (3)
A(g) 4-methylfenyl (1)
A(h) 3-trif luormethylfenyl (1)
A(i) naftyl (1)
A(j) 3-chlor-5-methylfenyl t. t. 112—115 °C
A(k) 3,5-dichlor-4-methoxyfenyl t. t. 103—107 °C
A(l) 4-methylthiofenyl t. t. 68—72 °C
Poznámky к tabulce I:
t. t. = teplota tání
t. v. = teplota varu (1) produkt rezultuje ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována (2) zpětná extrakce do kyseliny a následující alkalizace a extrakce etherem nebyly prováděny (3) produkt byl získán ve formě monohydrátu hydrochloridu, který byl převeden na volnou bázi, jež byla čištěna destilací (4) reakční směs byla extrahována dichlormethanem a produkt byl získán ve formě oleje, který triturací s petroletherem poskytl pevnou látku, jejíž teplota tání nebyla stanovována (5) produkt taje po překrystalování z petroletheru při teplotě 40 až 60 °C.
Příklad В
К roztoku 62,16 g 1-(3,4-dichlorfenyl )-cyklobutankarbaldehydu [připraven obdobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu A pro přípravu 1- (4-chlorfenyl)cyklobutankarbaldehydu 1 v 70 ml methanolu se za udržování teploty chlazením na 20 °C přikape během 30 minut roztok 19,5 g kyanidu sodného v 50 ml vody. Během 20 minut se při teplotě 20 °C přidá 81 ml nasyceného vodného roztoku disiřičitanu sodného, reakční směs se 16 hodin míchá a pak se vylije do směsi vody a ledu. Výsledná směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Získá se 2-(1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-2-hydroxyacetonitril ve formě žlutého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
К roztoku 12 g 2-(1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ] -2-hydroxyacetonitrilu, připravené ho výše, v 50 ml toluenu se přidá 4,8 g 4-methylpiperidinu, směs se za míchání 2 hodiny zahřívá na 100 až 105 °C, pak se ochladí a zředí se 100 ml vody a 60 ml etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří.
Získá se olejovitý zbytek, který stáním ztuhne na pevný materiál, který triturací s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 2-(1-( 3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ] -2-(4-methylpiperidino) acetonitril o teplotě tání 76 až 78 °C.
Analogickým postupem jako výše se připraví aminonitrily odpovídající obecnému vzorci VI, v němž R3 znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu [pro příklady В (a) až B(h)] nebo 4-chlorfenylovou skupinu [pro příklad В (i)], shrnuté do následující tabulky II.
Tabulka II
NRjR2 poznámka
B(a) morfolinoskupina t. t. 76—78 °C (I)
B(b) N(Me)Bu (1) (2)
B(c) NHBu* t. t. 63—65 °C (1) (3)
B{d) N(Me) (2-morfolinoetihyl,) t. t. 88—90 °C
B(e) N(Me) (2-hydroxyethyl) t. t. 78—81 °C (4)
B(f) 1,2,3,6-tetrahydropyridyl t. t. 78—80 °C (5)
B(g) N[Me) cyklohexyl (2) (5)
B(h) piperidinoskupina (2)
B(i) NEt2 t. t. 45—51 °C (8)
Poznámky к tabulce II:
Me = methyl Bul 2 3 4 = terč.butyl
Et — ethyl t. t. = teplota tání
Bu = butyl (1) 2-hydroxyacetonitril byl zahříván s nadbytkem báze bez přítomnosti rozpouštědla (2) produkt byl získán ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována (3) báze a 2-hydroxyacetonitril se 4 hodiny zahřívají, pak se nadbytek aminu odpaří a surový produkt se převede na hydrochlorid. Alkalizací soli se pak získá volná báze, která se extrahuje etherem (4) báze a 2-hydroxyacetonitril se rozpustí v etheru, roztok se 30 minut zahřívá na 40 °C, pak se ether oddestiluje a zbytek se 1,5 hodiny zahřívá na 90 až 95 QC (5) báze a 2-hydroxyacetonitril se rozpustí v dichlormethanu a roztok se za míchání 2 hodiny zahřívá na 90 až 95 °C (6) nadbytek báze a 2-hydroxyacetonitril se rozpustí v toluenu obsahujícím síran hořečnatý a směs se 5 dnů zahřívá na 45 °C.
Příklady 1 až 43
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ró představuje zbytek vzorce —CO . R10, shrnuté do následující tabulky lil, se připravují z aminoacetonitrilů obecného vzorce VI následujícím obecným sledem reakcí.
Roztok organolithné sloučeniny obecného vzorce LiR50 v rozpouštědle A (1 = ether, 2 — hexan, 3 — pentan) se při teplotě místnosti pod dusíkem nebo argonem přikape к roztoku aminonitrilu, připraveného postupem podle příkladu uvedeného v tabulce III ve sloupci označeném SM, v rozpouštědle В (1 = toluen, 2 -= ether, 3 = pentan/toluen). Směs se míchá po dobu uvedenou v odstavci C (doba v hodinách). Výsledný produkt se hydrolyzuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Žádaný produkt se izoluje z reakční směsi a čistí postupem uvedeným ve sloupci označeném PM, kde mají jednotlivá čísla následující významy:
destilace — teplota varu produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky destilace v kuličkovém destilačním aparátu (Buchi) — pracovní teplota je uvedena v posledním sloupci tabulky kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností — teplota varu nebyla stanovována příprava hydrochloridu — teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky příprava maleátu — teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky příprava oxalátu — teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky příprava maleátu vedoucí к vzniku pryskyričnatého materiálu, který po vyčištění kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností poskytne olejovitý produkt — teplota varu nebyla stanovována volná báze rezultuje ve formě pevné látky — teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky produkt se izoluje ve formě oleje, který se dále nečistí — teplota varu nebyla stanovována destilace v kuličkovém destilečním aparátu (14'0 QC/27 Pa) s následující kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností; získá se produkt ve formě oleje — teplota varu nebyla stanovována destilace v kuličkovém destilačním aparátu (190 °C/67 Pa) s následující přípravou maleátu a kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností; získá se produkt ve formě oleje — teplota varu nebyla stanovována.
сч г-Ч r~I C\J
ιη
-гЧ r-l СЧ сч сч ю
ООгНтНСч1^нООСЛ|7чт-ГсО т—I гЧ
НгЧгЧгЧгНгЧтЧгННН
гЧНгНННтЧНгЧННгЧН
гЧ т-Ч гЧ СЧ СЧ г-1 СП гЧ т-Ч т-Ч
С1 М М М М М О1 N М М 01 ффффффффффф sssssssssss ΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖ
04 04
Φ Φ Ф SSS zzz
О) 04 Ol Ol О] Ol 04 СЧ СЧ СМ фффффффффф SSSS2SSS2S (ti
ДЗ cti Η
СО
S
СП
TJ Cti >£ а
ф 04-14-44-4 -+-14-4 4-44-14^ £-<
^WWWWWWWW^CU
J>7K*» т* д a aa c? Ф Ф ФФ i—4 <4—1 «4—Ч Й-4 U-4 _< Q) ÍH ř-чÍ-+
O O OO § o 2 2 22 <5 2 o o oXJ o -ŤJ S TJTJ <1111 41 4· 4i 4i41
СП СП СП СО
CJ
·.
£? Й ,tí ,tí _ д Ф Ф Ф
CU -рц Оч -Оч Q-ι Ол ,|Х) -0Q CQ ·£< g g g
р..аа 'н 4 4 тГ
СП 41 Ш >т-Ч тН гЧ
СО.Г^<ЭОСТ)Ог-1СЧСП41.1П т-Ч гЧ т-Ч гЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ cd
CL'cd Φ 4-» cd >
cd M< ID o tx О М< СО Ю
Cl. 00 in Q cd гЧ r4 СМ т-Ч 00 Ю Ό ltT
[>x r4 co CM CL. гЧ гЧ гЧ гЧ т-Ч _ 00 ID cd 05
co I I 1 l l 1 1-1 1 1 14 1 гЧ 2 1
o CM ID 1 o CM ID 00 СО о гЧ N 0 Ю
00 oo Ol O гЧ гЧ гЧ оо оо^
CM r4 s r4 r4 гЧ гЧ гЧ гЧ О1
s
P-i
PQ
eo
P?
τϊ cd
S>“
CL
г-1 H г-1 тН rH г-1 Η Η H
CD φ φ φ φ z z z z z
CO fx oo cd o CM CM CM CM co
cd pq cq r4 cm 00 M1 Ю co 00 00 CO 00 co co t*x 00 О) О гЧ CM 00
00 00 Ml M* M< M<
4-» 'cd
CL
butyl isobutyl

Claims (1)

  1. předmět
    Způsob výroby arylcyklobutylalkylaminů obecného vzorc^ - ve kterém
    NRtR2 znamená dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, terc.butylaminoskupinu, N-butyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-N- (2-morf olinoethyl)aminoskupinu, N-methy 1-N- (2-hydroxyethy 1) aminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylamínoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1,2,3,6-tetrahydropyridylovou skupinu nebo 4-methylpiperidinoskupinu,
    R3 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylVYNALEZU thioskupinu a fenylovou skupinu, a
    R4 znamená zbytek vzorce IV
    -CORir) (IV) kde
    Rtf) představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cyklohexylmethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se aminonitril obecného vzorce VI
    CN l
    CHNR^ (VI) ve kterém
    NRjR2 a R3 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s organolithnou sloučeninou nou obecného vzorce R1()Li, ve kterém Rl(, má shora uvedený význam, a produkt se podrobí hvdrolýze.
CS87895A 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production CS258149B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501192A GB8501192D0 (en) 1985-01-17 1985-01-17 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS89587A2 CS89587A2 (en) 1987-11-12
CS258149B2 true CS258149B2 (en) 1988-07-15

Family

ID=10572997

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87896A CS258150B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS86342A CS258138B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS87895A CS258149B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87896A CS258150B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS86342A CS258138B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4925879A (cs)
EP (1) EP0191542B1 (cs)
JP (1) JPS61197548A (cs)
CN (1) CN1012733B (cs)
AT (1) ATE34976T1 (cs)
AU (1) AU591390B2 (cs)
CS (3) CS258150B2 (cs)
DD (3) DD267727A5 (cs)
DE (1) DE3660286D1 (cs)
DK (1) DK5386A (cs)
ES (3) ES8706608A1 (cs)
FI (1) FI860111A (cs)
GB (1) GB8501192D0 (cs)
GR (1) GR860092B (cs)
HU (1) HUT41713A (cs)
IL (1) IL77452A (cs)
IN (1) IN162780B (cs)
JO (1) JO1438B1 (cs)
NO (1) NO163855C (cs)
NZ (1) NZ214787A (cs)
PH (1) PH25979A (cs)
PL (3) PL148185B1 (cs)
PT (1) PT81855B (cs)
RO (1) RO93855A (cs)
YU (3) YU4686A (cs)
ZA (1) ZA86262B (cs)
ZW (1) ZW24085A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE69410093T2 (de) * 1993-06-22 1998-10-01 Knoll Ag Isochinolin-derivate mit therapeutischer wirkung
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
GB9915617D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE
US20020115727A1 (en) * 2000-12-04 2002-08-22 Senanayake Chris H. Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
US20030087963A1 (en) * 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
WO2006067060A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Enantioselective synthesis of a sterically hindered amine
JP2007229046A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Hitachi Ltd 磁場補正装置
CN101626768B (zh) 2006-09-15 2013-08-21 雷维瓦药品公司 环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物
MX2011002589A (es) * 2008-09-10 2011-04-07 Celgene Corp Procesos para la preparacion de compuestos de aminosulfona.
WO2012003501A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
JP2015507635A (ja) 2011-12-30 2015-03-12 レビバ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2565592A (en) * 1948-02-27 1951-08-28 Merck & Co Inc 3-hydroxy-4, 4-diphenyl-6-aminoheptanes
US3054822A (en) * 1959-11-27 1962-09-18 Hoechst Ag Benzyl substituted propylamines
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3573304A (en) * 1968-12-03 1971-03-30 Delalande Sa 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof
US3706764A (en) * 1969-04-16 1972-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones
BE757408A (fr) * 1969-10-13 1971-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux butanols tertiaires a constituants basiques
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DK101683A (da) * 1982-03-12 1983-09-13 Duphar Int Res Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment

Also Published As

Publication number Publication date
PL262501A1 (en) 1987-09-21
ES550933A0 (es) 1987-07-01
ES8801618A1 (es) 1988-02-16
ES557444A0 (es) 1988-02-16
NO855204L (no) 1986-07-18
PL148185B1 (en) 1989-09-30
JPH0262543B2 (cs) 1990-12-26
EP0191542A1 (en) 1986-08-20
HUT41713A (en) 1987-05-28
IL77452A0 (en) 1986-08-31
JO1438B1 (en) 1988-03-10
DE3660286D1 (en) 1988-07-14
GR860092B (en) 1986-05-14
NZ214787A (en) 1989-07-27
ATE34976T1 (de) 1988-06-15
RO93855A (ro) 1988-02-29
AU5172585A (en) 1986-07-24
EP0191542B1 (en) 1988-06-08
PL262502A1 (en) 1987-09-21
PL148184B1 (en) 1989-09-30
ZW24085A1 (en) 1986-08-27
YU139587A (en) 1988-04-30
ES8706608A1 (es) 1987-07-01
NO163855C (no) 1990-08-01
DD267728A5 (de) 1989-05-10
FI860111A (fi) 1986-07-18
PT81855B (pt) 1987-11-30
PH25979A (en) 1992-01-13
US4925879A (en) 1990-05-15
CS89687A2 (en) 1987-11-12
ES8801617A1 (es) 1988-02-16
PT81855A (en) 1986-02-01
JPS61197548A (ja) 1986-09-01
NO163855B (no) 1990-04-23
DK5386D0 (da) 1986-01-07
DD258004A5 (de) 1988-07-06
YU4686A (en) 1988-04-30
CS89587A2 (en) 1987-11-12
YU139687A (en) 1988-04-30
CS258138B2 (en) 1988-07-15
CN1012733B (zh) 1991-06-05
FI860111A0 (fi) 1986-01-10
US5047432A (en) 1991-09-10
CS258150B2 (en) 1988-07-15
CN86100954A (zh) 1986-09-03
DK5386A (da) 1986-07-18
ZA86262B (en) 1986-08-27
AU591390B2 (en) 1989-11-30
GB8501192D0 (en) 1985-02-20
ES557445A0 (es) 1988-02-16
CS34286A2 (en) 1987-11-12
PL257486A1 (en) 1987-03-23
IN162780B (cs) 1988-07-09
PL146910B1 (en) 1989-03-31
DD267727A5 (de) 1989-05-10
IL77452A (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
AU645752B2 (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
ES2300119T3 (es) Compuestos de amina, su produccion y su uso como inhibidores de la produccion de beta-amiloide.
US5464872A (en) Arylalkyl (thio) amides
US3532749A (en) N&#39;-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
KR840002427B1 (ko) 모르폴린 유도체의 제조방법
FR2692575A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO2003084943A9 (fr) Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n&#39;-furfuryl-n&#39;-methyl ethylene diamines
US3365458A (en) N-aryl-n&#39;-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
US5089639A (en) N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates
US3532712A (en) N&#39;-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
PL82184B1 (cs)
GB1577342A (en) Aminoalkyl-pyrrolobenzoxazalkanes
IE42210B1 (en) 2-methoxy-benzamide derivatives
EP0230020A2 (en) 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments
US2681931A (en) Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof
CS249145B2 (en) Method of new beta-cycloalkyl-beta-phenylethylamines&#39; production
SK74498A3 (en) 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
US2740795A (en) Isoindolineicompounds
US4719225A (en) Thiophene ring-substituted α-(alkylaminopropionyl)-thiophenes and the method for preparing the same
US3072726A (en) N1-cycloalkanoyl and n1-[alpha-tri-alkyl]-alkanoyl-hydrazides and derivatives thereof
FR2514354A1 (fr) Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation
CA1040647A (en) Intermediates for novel 3-amino-prop-1-enes