PL146910B1 - Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine Download PDFInfo
- Publication number
- PL146910B1 PL146910B1 PL1986257486A PL25748686A PL146910B1 PL 146910 B1 PL146910 B1 PL 146910B1 PL 1986257486 A PL1986257486 A PL 1986257486A PL 25748686 A PL25748686 A PL 25748686A PL 146910 B1 PL146910 B1 PL 146910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- mixture
- compounds
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Physical Vapour Deposition (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowy oh pochodnych arylocyklobutyloalkilo- aminy przydatnych do przeciwdzialania stanom depresji, np. procesom obnizania temperatury ciala u zwierzat i ludzi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R^ i R~ oznaczaja atomy wodoru, R, oznacza rodnik fenyIowy lub naftyIowy, albo rodnik fenyIowy podstawiony jednym lub wieksza liozba podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, gru¬ py trójfluorometylowe, metylowe, metoksylowe, metylotio lub fenylowe, a R. oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca 1-8 atomów wegla i majaca co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujacej grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe o 1 - 6 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa metoksylowa lub etoksylowa, grupe oyklopentyloksylowa, grupe alkilenodioksylowa zawierajaca 2 atomy wegla i grupy metylotiolowe, przy czym wspom¬ niane grupy alkilowe moga byc ewentualnie podstawione dodatkowymi podstawnikami wybranymi. sposród atomu fluoru, grupy morfolinowej i cyklopropylowej.Szczególnie oenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R, oznacza rodnik feny- Iowy lub naftyIowy, albo rodnik fenyIowy podstawiony jednym lub wieksza liczba atomów fluo¬ ru, chloru, bromu lub jodu albo grup trójfluorometylowy oh, metylowych, metokeylowych, mety¬ lotio albo feny Iowy oh. Cenne wlasolwosci maja zwlaszoza zwiazki o wzorze 1, w którym R, oz¬ nacza grupe fenylowa, naftylowa-2, 4-chlorofenylowa, 3-ohlorofenylowa, 3f4-dwuohlorofenylo- wa, 4-bromofenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-fluorofenylowa, 2-fluorofenylowa, 4-metylofenylowa, 4-oetoksyfenylowa, 4-metylotiofenyIowa, 3-trójfluorometylofepylowa lub 4-dwufenylilowa.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w postaoi Ich soli z farmakologicznie dopuszozaLoymi kwa¬ sami, np. jako chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, borany, male lniany, ootany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, askorbinlany, benzoesany oraz jako sole z kwa¬ sowymi aminokwasami, takimi jak kwas asparaginowy lub glutaminowy* Sole te moga wystepowac w postaci solwatów, np, wodzianów. Zwiazki o wzorze 1 maja jeden lub wieksza liczbe aeyme- 146 9102 146 910 trycznyoh atomów wegla i wystepuja w róznych, optycznie czynnych postaoiaoh. W przypadka jednego srodka asymetrii wystepuja one w 2 postaciach enanojomerycznyoh i zgodnie z wyna¬ lazkiem mozna; wytwarzac obie te postacie lub mieszaniny takich zwiazków. Gdy zwiazki o wzo¬ rze 1 maja wiecej niz jeden srodek asymetriit to moga wystepowac w postaci diastereoizome¬ rów i wynalazek obejmuje wytwarzanie takich diastereoizomerów oraz ich mieszanin.Niektóre zwiazki o wzorze 1 istnieja w postaci izomerów geometrycznych i wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanin. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do wytwarzania srodków leozniczyoh, zawierajacych jako czynna substancje skuteoznie dzialajaca ilosc takiego zwiazku oraz farmakologicznie dopusz- ozalny nosnik albo rozoienczalnik. W lecznictwie mozna podawac takie srodki doustnie, dood¬ bytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a korzystnie podaje sie je doustnie. Srodki takie mo¬ ga miec postac znanych srodków farmakologicznych, dostosowana do sposobu podawania.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R^, R2, R_ i R^ maja wyzej podane znaozenie, polega na redukcji zwiazków o wzorze 3f w którym R, i R^ maja wy¬ zej podane znaozenie a W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe ohlorowcomagne- zowa borowodorkiem sodu, wodorkiem lltowo glinowym, borowodorkiem sodu/chlorkiem tytanu (IV), borowodorkiem sodu/kwasem molibdenowym lub kompleksem borowodór-siarczek dwumetylu w roz¬ puszczalniku wybranym z metanolu, etanolu, przemyslowego spirytusu metylowanego, propanolu-29 tetrahydrofuranu lub dwumetoksyetanu, w temperaturze zawartej w zakresie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 3, w którym W oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac przez hydrolize zwiazków o wzorze 3, w którym W oznaoza grupe zawierajaca metal, albo przez czesciowa reduk¬ cje zwiazków o wzorze 3, w którym W oznaoza grupe hydroksylowa. Zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym W oznacza atom wodoru, mozna tez wytwarzac przez reakcje ketonu o wzorze 4 z amoniakiem.Zwiazki o wzorze 3t w którym W oznaoza grupe hydroksylowa, mozna wytwarzac przez reakcje ketonu o wzorze 4 z hydroksyloamina. Zwiazki o wzorze 3, w którym W oznacza grupe zawiera- jaoa metal, mozna wytwarzac przez reakoje zwiazku metaloorganicznego o wzorze MR^ z karbo- nitrylem o wzorze 5, w których to wzorach R. i R, maja wyzej podane znaozenie. Ketony o wzorze 4 mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 3t w którym W oznacza atom wodoru lub grupe zawierajaca metal, poddajac je hydrolizie, np. hydrolizie kwasnej. Wytwarzanie karbonitryli o wzorze 5 jest znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 098 602.Lecznicze dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano oceniajac ich zdolnosc do przeciwdzia¬ lania obnizaniu temperatury, powodowanemu przez rezerpine. Próby prowadzono w ten sposób, ze samcom myszy szozepu Charles River CDI o wadze ciala 18 - 30 g, podzielonym na grupy po 5 sztuk, podawano pozywienie i wode w dowolnych ilosciach i po uplywie 5 dni kazdej myszy mierzono przezustnie temperature oiala, po ozym wstrzykiwano dootrzewnowo 5 mg/kg rezerpiny w roztworze zawierajacym 50 mg/ml kwasu askorbinowego w zdejonizowanej wodzie. Cieoz te wstrzykiwano w ilosci 10 ml na 1 kg wagi ciala. Po uplywie 9 godzin od tego zabiegu przery¬ wano podawanie pokarmu, ale wode podawano nadal bez ograniozen. Po uplywie 24 godzin od wstrzykiwania mierzono temperature ciala myszy i podawano im badany zwiazek w dawkach 10 ml na 1 kg wagi ciala. Badane zwiazki podawano ozterema sposobami, a mianowicie: (a) w roztwo¬ rze wodnym, (b) w rozcienczonym roztworze kwasu octowego albo kwasu solnego, (c) jako za¬ wiesine w zywicy akacjowej lub (d) jako zawiesine w 0,25% roztworze hydroksyetylocelulozy (preparat Cellosize QP 15000 firmy Union Carbide) w zdejonizowanej wodzie. Po uplywie 3 go¬ dzin ponownie mierzono temperature ciala wszystkioh myszy i przeciwdzialanie obnizenia tem¬ peratury ciala pod wplywem rezerpiny obliczano w procentach zt wzoru: (Temperatura po uplywie 27 godzin - temperatura po uplywie 24 godzin) inn (Temperatura po uplywie 5 godzin - temperatura po uplywie 24 godzin) 00 Okreslano srednia wartosc dla kazdej grupy z 5 myszy. Wszystkie zwiazki, bedaoe produktami wytworzonymi sposobami opisanymi nizej w przykladach, podawane w ilosci 30 mg/kgf powodowa¬ ly 00 najmniej 50% przeciwdzialanie. Badania te wykazuja, ze zwiazki te maja zdolnosc prze- oiwdepresyjna u ludzi. Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladaoh. Wszystkie wytworzone zwiazki analizowano znanymi metodami i wyniki analizy elementarnej byly zadowalajace.146 910 3 Przyklad I. Roztwór 88 g 1-[l-(4^hlorofenylo)-cyklobutyloj-etanonu-1 w 300 ml teohnioznego etanolu z dodatkiem metanolu miesza sie z roztworem 42 g chlorowodorku hydroksy¬ loaminy i 70 g octanu sodowego w 200 ml wody i utrzymuje mieszanine w temperaturze 90 - 95°C w olagu 30 minutf po ozym odparowuje jej czesc i chlodzi pozostalosc, powodujac wytracanie sie oksymu 1-fl-(4-chlorofenylo)-cyklobutyloj-etanonu-1, Do roztworu 8,94 g tego oksymu w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu o temperaturze nizszej niz 0 C dodaje sie 55 ¦! 1|6 m roztworu butylolitu w heksanie i mieszanine utrzymuje w tej samej temperaturze w olagu 40 mi¬ nut. Nastepnie do mieszaniny ochlodzonej do temperatury -5°C wkrapla sie 2,67 ¦! acetonu, po ozym zezwala sie na wzrost temperatury mieszaniny do temperatury pokojowej w olagu 16 go¬ dziny a nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 10°C, dodaje 100 ml wody i otrzyma¬ na mieszanine plucze eterem. Wodna warstwe zakwasza sie 5n kwasem siarkowym, oddziela ole¬ isty produkt, rozpuszcza w eterze, plucze roztwór woda, suszy 1 odparowuje eter, otrzymujao oksym 1- [1-(4-chlorofenylo) -cyklobutyloj -3-hydroksy-3-metylobutanonu-1 • Roztwór 2 g tego oksymu w 70 ml metanolu chlodzi sie do temperatury -10 C i mieszajao dodaje 1,67 g kwasu molibdenowego, a nastepnie dodaje sie porcjami 2,7 g wodorku borosodo- o 1 wago i mieszanine utrzymuje w temperaturze 0 C w olagu 2^ godziny. Nastepnie dodaje sie 200 ml wody, ekstrahuje mieszanine eterem, wyciag przesacza, plucze woda, suszy i odparowu¬ je rozpuszczalniki. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i dodaje roztworu kwasu ma¬ leinowego w eterze, otrzymujac zywicowaty produkt, który zestala sie, dajao maleinian 4-ami- no-4-[l-(4-ohlorofenylo)-oyklobutylo]-2-me tylobutanolu-2, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 139 - 144°C.Przyklad II. 3 g oksymu 1- [l-(4-chlorofenylo)-cyklobutyloj-3-hydroksy-3-mety- lobutanonu-1, wytworzonego w sposób podany w przykladzie I, rozpuszcza sie w 20 al tetrahy¬ drofuranu i w atmosferze azotu, dodaje do 2 g wodorku litowoglinowego, po czym utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod ohlodnioa zwrotna w ciagu 3 godzin i pozostawia bez ogrzewa* nia na okres 16 godzin. Nastepnie wkrapla sie 100 ml wody, rozdziela warstwy, wodna warstwe ekstrahuje sie eterem, wyciagi eterowe miesza z warstwa organiczna, suszy 1 odparowuje roz¬ puszczalniki. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i dodaje roztworu kwasu maleino¬ wego w eterze, otrzymujao zywicowaty produkt, który powoli zestala sie. Produktowi temu na¬ daje sie odozyn zasadowy, ekstrahuje mieszanine eterem i odparowuje z wyciagu eter. Oleista pozostalosc oozyszcza sie metoda wyaokosprawnej chromatografii cieczowej, otrzymujao 4-ami- no-4-[l-(4-ohlorofenylo)-cyklobutyloj-2-metylobutanol-2, który topnieje w temperaturze 60 - 62°C, a w temperaturze 50°C kurczy sie.Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez reak¬ cje oksymu 1-[l-(4-ohlorofenylo)-cyklobutyloj-etanonu-1 z butylolitem i przeprowadzanie w oksym butanonu-2, wytwarza sie oksym 1-[l-(4-chlorofenylo)-oyklobutyloj-3-hydroksy-3-metylo- pentanonu-1. Roztwór 4,6 g otrzymanego oksymu etanonu w 16 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie w temperaturze 0°C, w ciagu 40 minut, do mieszaniny przygotowanej przez wkrapla- nie w temperaturze OC iw atmosferze azotu 3,6 ml ohlorku tytanu i nastepnie dodawanie por¬ cjami 2,5 g wodorku sodowego do 62 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu. Otrzymana mieszanine miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 14 godzin, w atmosferze azotu, po czym chlodzi do temperatury 0°C, wkrapla 160 ml wody, alkalizuje przez dodawanie 17 ml wodnego roztworu amoniaku o ciezarze wlasciwym 0,880 i ekstrahuje eterem. Wyciagi plucze sie solanka, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujao 1-amino-1-[l-(4-ohlorofenylo)-cyklobutyloj-3-metylo- pentanol-3. Otrzymany produkt rozpuszoza sie w 70 ml eteru i przez dodanie roztworu 1,8 g kwasu maleinowego w 170 ml eteru wytraoa sie maleinian 1-amino-1-[jfl-chlorofenylo)-cyklobu¬ tyloj -3-metylopentanolu-3, który mieknie w temperaturze 101°C i topnieje z objawami rozkla¬ du w temperaturze 106°C.Przyklady IV- XLI7. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwa¬ rza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R^ i Rp oznaczaja atomy wodoru, R, ma znaozenie podane w tabeli 1, a R4 oznacza grupe o wzorze 2, w którym RQ i Rq maja znaczenie podane takze w tabeli 1. Prooesy, stosowane do wyosobniania produktów, zaznaczono w tabeli 1 symbolami, które maja nastepujace znaczenie.4 146 910 1. Produkt wytworzono w postaci maleinianu, którego temperature topnienia podano w ostatniej rubryoe tabeli, 2at 2b, 2o. Produkty wytwarzano w postaci szczawianów o temperaturach topnienia poda- nyoh w ostatniej rubryce, przy czym liczba moll szczawianu wynosila 0,6 (2a)v 1 (2b) i 1,5 (2c). 3. Produkt wytwarzano w postaci fumaranu o podanej temperaturze topnienia. 4. Oleisty produkt otrzymano przez destylacje w warunkaoh podany oh w ostatniej rubryoe tabeli. 5. Oleistego produktu nie destylowano. 6. Produkt otrzymano w postaci wolnej zasady, której temperature topnienia podano w ostatniej rubryce.Tabela 1 m | 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII Uli XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX TTT XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII R3 2 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 3-chlorofenyl fenyl 3-trójfluorometylofenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 3-fluorofenyl 4-dwufenylil 4-metylotifenyl fenyl 3-fluorofenyl 3-chlorofenyl 4-metylotiofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl fenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-metoksyfenyl 4-fluorofenyl 4-dwufenylil 3-chlorofenyl 4-ohlorofenyl 4-chlorofenyl 4-ohlorofenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl fenyl I 4-fluorofenyl *8 3 H metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl etyl metyl metyl metyl metyl etyl metyl etyl etyl etyl etyl metyl metyl metyl metyl propyl metyl metyl i R9 4 metyl metyl metyl metyl metyl CF3 c*3 metyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl (CH2)20CH3 (CH^OC^ morfolinome tyl morfolinome ty1 CH^OCH, matyl etyl etyl etyl izopropyl III-rzed.butyl izobutyl CH20CH3 CH20CH, CHgOCH, (CH2)20CH3 (CH2)20CH3 I Wyosób- 1 nienie 5 4 1 4 1 1 1 4 2a 4 6 6 4 4 4 4 4 2b 2a 2a 4 20 3 3 4 4 6 4 4 4 4 4 4 4 4 4 L I Temperatura I topnienia lub wrzenia 5 185°C/44 Pa 145°C (rozklad) 160°C/26 Pa 121-123°C (rozklad) 147-148°C 179°C (rozklad) 1?0°C/13 Pa 215°C (rozklad) 155°C/13 Pa 125-127°C 111-113°C 160°C/26 Pa 160°C/26 Pa 150°C/13 Pa 180°C/26 Pa 170°C/26 Pa 164 - 165°C (rozklad) 214°C (rozklad) 168 -171°C (rozklad) 170°C/40 Pa 145°C (rozklad) 137°C (rozklad) 167-170°C (rozklad) 175°C/53 Pa 170°C/53 Pa 87 - 90°C 160°C/53 Pa 175°C/26 Pa 170°C/26 Pa 180°C/53 Pa 180°C/53 Pa 165°C/13 Pa 180°C/26 Pa 200°C/26 Pa 180°C/26 Pa J146910 5 Tabela 1 od.I—A— XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIT 2 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-fluorofenyl 3-fluorofenyl 4-ohlorofenyl 4-ohlorofenyl r1 etyl metyl etyl metyl etyl ¦etyl * 1 (CH2)20CH3 (CH^gOCA CH^OC^Hp (C^JgOCgHj CH(SCH3)CHj | r 190°C/26 Pa 180°C/53 Pa 160°C/13 Pa 170°C/26 Pa 180°C/26 Pa 200°C/13 Pa ¦ Przyklad XLV. Do mieszaniny 1,6 g pasków lita w 75 ml bezwodnego eteru doda¬ je sie mieszajac, w atmosferze argona, 40 kropel 1-(3-bromopropoksy)-1-etoksyetana, chlo¬ dzi mieszanine do temperatury -5°C i w ciaga li godziny wkrapla dalej 1-( 3-bromopropoksy)- -1-etoksyetan (laoznie 20 g). W oiaga dalszych 2 godzin utrzymaje sie mieszanine w tempera¬ turze -5°Cf po czym przesacza i w przesacza oznacza przez miareczkowanie stezenie organicz¬ nego zwiazku litu, które wynosi 0,25 m. Roztwór ten dodaje sie w atmosferze argonu, w tem¬ peraturze 0°Cf do roztworu 4,44 g 1-(3,4-dwuohlorofenylo)-cyklobutanokarbonitiylu w 100 ml bezwodnego eteru i miesza w pokojowej temperaturze w oiagu 16 godzin. Hastepnie dodaje sie 30 ml propanolu 1 roztwór 1,5 g wodorku borosodowego w 60 ml propanolu-2 i miesza w pokojo¬ wej temperaturze w ciagu 2 dni, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2*5 godziny. Otrzymana mieszanine chlodzi sie, wlewa do 500 ml wody, dodaje nadmiar stezonego kwasu solnego, utrzymuje mieszanine w temperaturze 90 - 95°C w ciaga 1 godziny, chlodzi, nadaje mieszaninie odczyn zasadowy i ekstrahuje eterem. Wyciag suszy sie, odparo¬ wuje i oleista pozostalosc traktuje sie jeszcze mieszanina 1 g wodorku borosodowego w 50 ml propanolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni o a zwrotna w ciaga 4« godziny, po czym ohlodzi, dodaje wody i ekstrahoje eterem. Wyciag suszy sie, odparowuje i oleista pozosta¬ losc przedestylowuje (170°C/86 - 33 Pa) i destylat rozpuszoza w propanola-2, dodaje 5n kwa¬ su solnego i odparowuje roztwór do sucha. Pozostalosc poddaje sie azeotropowej destylacji z propanolem-2, po ozym staly produkt rozciera sie z propanolem-2, otrzymujao chlorowodorek 4-amino-4-[l-(3t4-dwuohlorofenylo)-cyklobutylo]-butanol-1, który kurczy sie w temperatu¬ rze 203°C i topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 211°C.Przyklad XLVI. Przez reakoje 2,4 g magnezu z 10 ml ohlorku izopropylu w 30 ml tetrahydrofuranu wytwarza sie roztwór ohlorku izopropylomagnezowego, zapoczatkowujac reakcje przez dodanie jodu i konczao ja przez dodanie dodatkowo 2 ml chlorku izopropylu.Otrzymany roztwór wkrapla sie w temperaturze -20°C, w atmosferze argonu, do roztworu 9.45 g 3-ohloropropanolu-1 w 100 ml tetrahydrofuranu. Dodaje sie 3,6 g magnezu, pozostawia mieszanine na okres 20 minut, po czym ogrzewa do wrzenia pod ohlodnica zwrotna, dodaje 10 kropel 1,2-dwubromopropanu, ogrzewa dalej w oiagu 30 minut, dodaje ponownie 10 kropel 1,2-dwubromopropanu i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 8 g 1-(4-chlorofenylo)-cyklobutanokarbonitrylu i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi, oddziela nadmiar metalioznego magne¬ zu przez dekantacje i do roztworu dodaje 3 g borowodorku sodowego w 100 ml propanolu-2. Po oohlodzeniu wlewa sie mieszanine do wody, dodaje nadmiar stezonego kwasu solnego, plucze roztwór toluenem, nadaje mu odczyn zasadowy i ekstrahuje toluenem. Wyciagi suszy sie i od¬ parowuje, a pozostalosc przedestylowuje z uzyciem deflegmatora kulkowego, otrzymujao 4-amino-4-[l-(/l-chlorofenylo)-cyklobutylo]-butanol-l o temperaturze wrzenia 140°C/53 Pa.Przyklad XLVII. Z 9 ml bromku etylu i 3 g magnezu wytwarza sie bromek etylo- magnezowy, rozpuszcza sie go w 50 ml bezwodnego eteru, chlodzi lodem i do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla w temperaturze 0 C, mieszajao w atmosferze azotu, ochlodzony lodem roztwór 3f69 g 3-Diitanolu-1 1 0,05 g dwuchlorku dwucyklopentadienylotytanowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, po czym utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia pod ohlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 5 g 1-(4-chlorofenylo)-cyklobutano- karbonitrylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod ohlodnica zwrotna w oiagu 8 godzin, a nastep-6 146 910 nie pozostawia sie mieszanine w temperaturze pokojowej na okres 16 godzin, po ozym dodaje do zawiesiny 5 g wodorku borosodowego w 500 ml propanolu-2» Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza woda i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Wyoiagi suszy sie, odparowuje i oleista pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodaje roz¬ twór 3 g kwasu maleinowego w eterze, otrzymujac lepki produkt zywioowaty o barwie bialej, który po zestaleniu sie daje maleinian 5-amino-5-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobtttylo]-pentano- lu-1 o temperaturze topnienia $8 - 60 C.Przyklad, XLVIII, Roztwór 18,4 g 1-(6-chloroheksyloksy)-1-etoksye tanu i 9,6 g bromoetanu w 80 ml bezwodnego eteru dodaje sie w atmosferze argonu, mieszajao, do mieszaniny 9,0 g magnezu w 20 ml eteru, regulujac szybkosc dodawania tak, aby utrzymac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia pod ohlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie roztwór 27,1 g 1-(3,4-dwuohlorofenylo)-cyklobutanokarbonitrylu w 50 ml bezwodnego eteru i miesza w ciagu 16 godzin, po czym dodaje sie roztwór 8 g wodorku borosodowego w 150 ml propanolu-2 i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastep¬ nie chlodzi, wlewa do 500 ml wody i dodaje nadmiar stezonego kwasu solnego. Otrzymana mie¬ szanine plucze sie dwuchlorometanem, warstwie wodnej nadaje odozyn zasadowy i ekstrahuje ja eterem* Wyoiagi pluoze sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Z oleistej pozostalosci oddestylowuje sie lotne skladniki w temperaturze 130°C/26 Pa, rozpuszcza pozostalosc w ete¬ rze i dodaje ogrzany roztwór kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujao pólfumaran 7-amino- _7- [l-(3,4-dwuchlorofenylo)-cyklobutylo]-heptanolu-1 o temperaturze topnienia 159 - 160°C.Przyklady XLIX-LHV. Ze zwiazków o wzorze 5, w którym R, ma znaczenie poda¬ ne w tabeli 2, stosujac nizej opisane metody, zaznaczone w rubryce U tabeli 2 symbolami li¬ terowymi a - g, na drodze reakcji ze zwiazkiem o wzorze RJ£gX, w którym R. oraz X maja zna¬ czenie podane w tabeli 2, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, których temperatury topnienia lub wrzenia podano w tabeli 2* Reakoje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze R^Mgl pro¬ wadzi sie w czasie, podanym w rubryce A w godzinaoh. Imine, stanowiaca produkt posredni, redukuje sie wodorkiem borosodowym w srodowisku rozpuszczalnika, który podano w rubryce B tabeli 2, przy ozym w rubryce tej liozba 1 oznacza etanol, natomiast 2 oznacza propanol-2.Czas trwania redukcji podano w rubryce C tabeli 2 w godzinach. Metody a - g. (a) Mieszanine zwiazku chlorowcomagnezowego o wzorze R^Mgl z karbonitrylem o wzorze 5 w srodowisku eteru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azo¬ tu, w ciagu A godzin. Otrzymana stala Imine odsacza sie 1 redukuje, dodajac ja porcjami do mieszaniny wodorku borosodowego w rozpuszczalniku B, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu C godzin. (b) Mieszanine zwiazku ohlorowoomagnezowego o wzorze RAMgX z karbonitrylem o wzorze 5 w srodowisku eteru utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, w ciaga A godzin, po czym nie wyosobnia sie otrzymanej iminy, lecz redukuje ja bezposrednio, przez dodanie mieszaniny wodorku borosodowego i rozpuszczalnika B i utrzymywanie mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu C godzin. (o) Proces prowadzi sie jak w metodzie (a), lecz reakcje zwiazku chlorowcomagnezowego z karbonitrylem prowadzi sie nie w eterze, a tetrahydrofuranie. (d) Proces prowadzi sie jak w metodzie (b), lecz reakcje zwiazku chlorowcpmagnezowego z karbonitrylem prowadzi sie nie w eterze, a w tetrahydrofuranie. (e) Proces prowadzi sie jak w metodzie (c), ale produkt otrzymany w wyniku reakcji zwiazku chlorowcomagnezowego z karbonitrylem, majaoy konsystencje stopu, utrzymuje sie w temperaturze 95 - 97°0 w ciagu 10 minut, po czym chlodzi, dodaje eteru i odsaoza staly pro¬ dukt posredni, redukujac go nastepnie jak w metodzie (a), (f) Proces prowadzi sie jak w metodzie (a), lecz mieszanine zwiazku chlorowcomagne zowego z karbonitrylem i eterem miesza sie w ciagu A godzin w temperaturze pokojowej. (g) Proces prowadzi sie w metodzie (b), ale mieszanine zwiazku chlorowcomagne zowego z karbonitrylem i eterem miesza sie w ciagu A godzin w temperaturze pokojowej.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosobniano stosujac zabiegi, oznaczone w rubryce OP sym¬ bolami cyfrowymi 1 - 9, któryoh znaozenie podano nizej. W przypadkach, w których w rubryce OP146 910 7 podano dwa symbole, odpowiednie zabiegi stosowano kolejno i temperatura topnienia lub wrze¬ nia, podana w ostatniej rubryce tabeli 2, odnosi sie do produktu otrzymanego po drugim za¬ biegu. Na przyklad, jezeli ten drugi zabieg polegal na wytworzenia soli, to w ostatniej ko¬ lumnie podano temperature topnienia tej soli. Stosowane zabiegi wyosobniania. (1) Wytwarzanie chlorowodorku. (2) Destylowanie z uzyoiem deflegmatora kulkowego Buohi9 w temperaturze podanej w ostatniej kolumnie tabeli. (3) Wyosobnianie metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej i temperatury oleistego pro¬ duktu nie oznaczano. (4) Wytwarzanie maleinianu. (5) Destylacja. (6) Produkt koncowy mial konsystenoje oleju, którego temperatury wrzenia nie oznaczano. (7) Wytwarzanie szczawianu. (8) Wytwarzanie fumaranu. (9) Wytwarzanie cytrynianu.Tabela 2 Numer przy¬ kladu 1 XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV J R3 2 " 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorof©nyl 4-chlorofenyl 3f4-dwuohlorofeny 1 4-tolil 3-trójfluorometylo- fenyl 2-naftyl 4-bromofenyl 3-trójfluorometylo- fenyl 4-chlorofenyl 3f4-dwuchlorofeny1 3,4-dwuohlorofenyl 3,4-dwuchlorofenyl 3,4-dwuohlorofenyl 3f4-dwuchlorofenyl r ' H4 3 (CH2)30CH3 (CH^jOC^ (CH)O-lzoppopyl CH2CH(CgHc)CHgOCH, (CE2)^OR3 (CH2)30CH3 (GH2)JCH3 (CH^jOOHj (CHgJjOCHj (CH ) 0-izopropyl (CHgJ^/CHgOCBj (CH2)2CH/0CH3CH3 (CH2)60CH3 (cs2)f(ca2)^GE3 | (CH2),0-cyklopentyl (CHgJjSCCHj) 1 ¦ H JT d d d f d d d d f g e g d c S b X tsz Cl Cl 1 Br Cl Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Cl A rs~ 2 3 6 16 5 5 5 5 18 18 2 4 5 Oj 5 18 0,5 B ZE 1 1 2 2 1 1 1 1 2 2 1 1 1 2 2 1 I C r~5~ 0,5 0,67 72 6 0,5 0,5 0,5 0,5 3 6 1 4 0,5 3 5 1 OP pg [(1) (2) (5)(4) (9) (5)(4) <5)(4) (4)(4) (5)(4) (4) (9) (4) (7) (5)(4) (4) . (2)(8) w_\ Temperatura topnienia lub wrzenia 1 ifl ] 68°C 180°C/66 Pa 123-124°C 159-160°C 109-110°C 118-1i90C j 107-108°C 119-120°C 125-126°C 135,5-137°C 106-108°C 174-175°C 123-125°C 130-131°C 157-159°C 113-114°C Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych aryiocyklcbutyloalkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i R^ oznaczaja atomy wodoru, R, oznaoza rodnik fenyIowy lub nafty Iowy, albo rod¬ nik fenylowy podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy trójfluorometylowe, metylowe, metoksylowe, metylotio lub feny- lowe, a R^ oznaoza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca 1-8 atomów wegla i majaoa co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy obejmujacej grupy hydroksylowe, grupy alkoksylowe o 1 - 6 atomach wegla ewentualnie podstawione grupa metoksylowa lub atoksylowa, grape cyklopentyloksylowa, grupe alkilenodioksylowa zawierajaca 2 atom? wegla i grupy metylo- tiolowe, przy czym wspomniane grupy alkilowe moga byc ewentualnie podstawione dodatkowymi podstawnikami wybranymi sposród atomu fluoru, grupy morfolinowej i cyklopropylowej, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, i RA maja wyzej podane znaozenie8 146 910 a W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe chlorowoomagnezowa, redukuje sie bo¬ rowodorkiem sodu, wodorkiem litowo glinowym, borowodorkiem sodu/chlorkiem tytanu (IV), bo¬ rowodorkiem sodu/kwasem molibdenowym lub kompleksem borowodór - siarczek dwumetylu w roz¬ puszczalniku wybranym z metanolu, etanolu, przemyslowego spirytusu metylowanego, propano- lu-2, tetrahydrofuranu lub dwumetoksyetanu, w temperaturze zawartej w zakresie od tempera¬ tury otoczenia do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.R- R* CHNR,R2 -CH2C(0H) R8R9 Wzór 2 Wzór 1 R.R^ 6= = NW R, c=o R, Wzór 3 Wzór 4 CN R, Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (1)
1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858501192A GB8501192D0 (en) | 1985-01-17 | 1985-01-17 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL257486A1 PL257486A1 (en) | 1987-03-23 |
| PL146910B1 true PL146910B1 (en) | 1989-03-31 |
Family
ID=10572997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262502A PL148184B1 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-15 | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine |
| PL1986257486A PL146910B1 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-15 | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine |
| PL1986262501A PL148185B1 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-15 | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262502A PL148184B1 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-15 | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986262501A PL148185B1 (en) | 1985-01-17 | 1986-01-15 | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4925879A (pl) |
| EP (1) | EP0191542B1 (pl) |
| JP (1) | JPS61197548A (pl) |
| CN (1) | CN1012733B (pl) |
| AT (1) | ATE34976T1 (pl) |
| AU (1) | AU591390B2 (pl) |
| CS (3) | CS258150B2 (pl) |
| DD (3) | DD267727A5 (pl) |
| DE (1) | DE3660286D1 (pl) |
| DK (1) | DK5386A (pl) |
| ES (3) | ES8706608A1 (pl) |
| FI (1) | FI860111A7 (pl) |
| GB (1) | GB8501192D0 (pl) |
| GR (1) | GR860092B (pl) |
| HU (1) | HUT41713A (pl) |
| IL (1) | IL77452A (pl) |
| IN (1) | IN162780B (pl) |
| JO (1) | JO1438B1 (pl) |
| NO (1) | NO163855C (pl) |
| NZ (1) | NZ214787A (pl) |
| PH (1) | PH25979A (pl) |
| PL (3) | PL148184B1 (pl) |
| PT (1) | PT81855B (pl) |
| RO (1) | RO93855A (pl) |
| YU (3) | YU4686A (pl) |
| ZA (1) | ZA86262B (pl) |
| ZW (1) | ZW24085A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9309749D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU679765B2 (en) * | 1993-06-22 | 1997-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Isoquinoline derivatives as therapeutic agents |
| GB9524681D0 (en) * | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| GB9915617D0 (en) | 1999-07-05 | 1999-09-01 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| WO2002036540A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE |
| US20020115727A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-08-22 | Senanayake Chris H. | Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines |
| US20030087963A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| WO2006067060A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Enantioselective synthesis of a sterically hindered amine |
| JP2007229046A (ja) * | 2006-02-28 | 2007-09-13 | Hitachi Ltd | 磁場補正装置 |
| EP2066329B1 (en) * | 2006-09-15 | 2017-09-06 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines |
| JP5513508B2 (ja) * | 2008-09-10 | 2014-06-04 | セルジーン コーポレイション | アミノスルホン化合物を調製するためのプロセス |
| WO2012003501A2 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| WO2013102195A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
| CN102786444A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-11-21 | 上海瑞博化学有限公司 | 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2565592A (en) * | 1948-02-27 | 1951-08-28 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy-4, 4-diphenyl-6-aminoheptanes |
| US3054822A (en) * | 1959-11-27 | 1962-09-18 | Hoechst Ag | Benzyl substituted propylamines |
| DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
| US3573304A (en) * | 1968-12-03 | 1971-03-30 | Delalande Sa | 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof |
| US3706764A (en) * | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
| BE757408A (fr) * | 1969-10-13 | 1971-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux butanols tertiaires a constituants basiques |
| SE7600674L (sv) * | 1975-02-05 | 1976-08-06 | Rohm & Haas | Fungicider |
| US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
-
1985
- 1985-01-17 GB GB858501192A patent/GB8501192D0/en active Pending
- 1985-12-17 IN IN1013/MAS/85A patent/IN162780B/en unknown
- 1985-12-19 ZW ZW240/85A patent/ZW24085A1/xx unknown
- 1985-12-20 NO NO855204A patent/NO163855C/no unknown
- 1985-12-26 IL IL77452A patent/IL77452A/xx unknown
- 1985-12-30 AU AU51725/85A patent/AU591390B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-02 PH PH33247A patent/PH25979A/en unknown
- 1986-01-07 EP EP86300059A patent/EP0191542B1/en not_active Expired
- 1986-01-07 DE DE8686300059T patent/DE3660286D1/de not_active Expired
- 1986-01-07 AT AT86300059T patent/ATE34976T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-07 DK DK5386A patent/DK5386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-10 FI FI860111A patent/FI860111A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-10 NZ NZ214787A patent/NZ214787A/xx unknown
- 1986-01-13 JO JO19861438A patent/JO1438B1/en active
- 1986-01-14 YU YU00046/86A patent/YU4686A/xx unknown
- 1986-01-14 ZA ZA86262A patent/ZA86262B/xx unknown
- 1986-01-15 PL PL1986262502A patent/PL148184B1/pl unknown
- 1986-01-15 DD DD86312979A patent/DD267727A5/de unknown
- 1986-01-15 DD DD86286215A patent/DD258004A5/de unknown
- 1986-01-15 GR GR860092A patent/GR860092B/el unknown
- 1986-01-15 PL PL1986257486A patent/PL146910B1/pl unknown
- 1986-01-15 PL PL1986262501A patent/PL148185B1/pl unknown
- 1986-01-16 CS CS87896A patent/CS258150B2/cs unknown
- 1986-01-16 RO RO86121885A patent/RO93855A/ro unknown
- 1986-01-16 CS CS87895A patent/CS258149B2/cs unknown
- 1986-01-16 CS CS86342A patent/CS258138B2/cs unknown
- 1986-01-16 PT PT81855A patent/PT81855B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-16 ES ES550933A patent/ES8706608A1/es not_active Expired
- 1986-01-16 HU HU86223A patent/HUT41713A/hu unknown
- 1986-01-17 JP JP61007824A patent/JPS61197548A/ja active Granted
- 1986-01-17 CN CN86100954A patent/CN1012733B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-03-16 ES ES557444A patent/ES8801617A1/es not_active Expired
- 1987-03-16 ES ES557445A patent/ES8801618A1/es not_active Expired
- 1987-07-23 YU YU01396/87A patent/YU139687A/xx unknown
- 1987-07-23 YU YU01395/87A patent/YU139587A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-17 DD DD88312977A patent/DD267728A5/de unknown
- 1988-08-01 US US07/227,869 patent/US4925879A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-20 US US07/541,174 patent/US5047432A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL146910B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine | |
| CA1157023A (en) | Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| KR890001884B1 (ko) | 나프탈렌 유도체의 제조방법 | |
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| PL136242B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene | |
| US3471522A (en) | N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines | |
| GB2131428A (en) | Amine derivatives having histamine h2-blocking activity | |
| US3365458A (en) | N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives | |
| US5089639A (en) | N-cycloalkylalkylamines, process for their preparation, their use as a medicament and their synthesis intermediates | |
| GB1565080A (en) | Amino-alcohol derivatives and their preparation | |
| US5236947A (en) | Propanamines, their pharmacological properties and their application as an antidiarrheal | |
| IE901665L (en) | Arylthiazolylmethylimidazoles | |
| EP0132130B1 (en) | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1049530A (en) | Diphenylpropylamines | |
| CA2043136C (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU632398B2 (en) | Novel propanamines, their pharmacological properties and their application for therapeutic, in particular antidiarrhoeal, purposes | |
| PL139309B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of phenylcyclobutylamine | |
| US3969415A (en) | 1-(2-Naphthyl)-2,3-butadien-1-ols | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| AT391865B (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate | |
| EP0100046B1 (en) | Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments | |
| US4418079A (en) | Conjugated ketone compounds in preventing platelet thrombosis | |
| Clarke et al. | α-Benzyltetrahydrofurfurylamines--a New Series of Psychomotor Stimulants. I | |
| GB2120663A (en) | Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| CA2037114C (en) | N-cycloalkylalkylamines, their process of preparation, their use as medication and their synthetic intermediates |