PL148185B1 - Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych arylocyklobutyloalki- loaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grupa o wzorze -NR,R2 oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, III-rzed.butyloaminowa, N-butylo-N-metyloaminowa, N-m etyl o-N-/k!-mor foli- noetylo/-aminowa, N-/-2-hydroksyetylo/-N-metyloaminowa, N-cyklo-heksylo-N-nietyloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, 1,^,-3-6-tetrahydropirydylowa lub 4-metylopiperydynowa, Ho oznacza rodnik fenylowy lun naftylowy, albo rodnik fenyIowy o jednym lub o wiekszej licz¬ bie podstawników, takich jak atomy fluoru, chloru i bromu, grupy trójfluorometylowe. mety¬ lowe, metoksylowe, metylotio lub fenylowe, a R, oznacza grupe o wzorze 2, w którym R-*q oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, 3-metylo- butylowa, pentylowa, heptylowa, oktylowa, pentan-4-ylowa, 4-metylopenten-3-ylowa, cyklo- heksylowa lub cykloheksylometylowa. Zwiazki te moga wystepowac w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do przeciwdzialania stanom depresji, na przyklad obnizania temperatury ciala u zwierzat i ludzi. Korzystne wlasciwos¬ ci maja zwiazki o wzorze lf w którym R~ oznacza grupe naftylowa-2, 4-chlorofenylowa, 3,4- -dwuchlorofenylowa, 4-broaofenylowa, 2-fluorofenylowa, 4-aetylofenylowa, 4-aetoksyfenylowa, 4-metylotiofenylowa, 3-trójfluorometylofenylowa, 3-chloro-5-metylofenylowa, 3-5-dwuchloro- 4-metoksyfenylowa lub 4-dwufehylilowa.Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w postaci ich soli z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi kwasami, na przyklad jako chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azo¬ tany, borany, maleiniany, octany, cytryniany, furaarany, winiany, bursztyniany, askorbinia- ny, benzoesany oraz jako sole z kwasowymi aminokwasami, takimi jak kwas asparaginowy lub glutaminowy. Sola te moga wystepowac w postaci solwatów, na przyklad wodzianów.:2 148 185 Zwiazki o wzorze 1 maja jeden lub wieksza liczbe asymetrycznych atonów wegla 1 wy¬ stepuja w róznych, optycznie czynnych postaciach* W przypadku jednego srodka asymetrii wystepuja one w 2 postaciach enancjomerycznych i zgodnie z wynalazkiem mozna wytwarzac obie te postacie lub mieszaniny tych zwiazków* Gdy zwiazki o wzorze 1 maja wiecej niz jeden srodek asymetrii, to moga wystepowac w postaci diastareoizomerów i wynalazek obej¬ muje wytwarzanie takich diastareoizomerów oraz ich mieszanin.Niektóre zwiazki o wzorze 1 istnieja w postaci izomerów geometrycznych i wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanin* Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze lf w którym -NR^Rp i Ro aaja wyzej podane znaczenie, a R, oznacza grupe o wzo¬ rze 2, w którym R^Q ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje aminonitry- lu o wzorze 3 z organicznym zwiazkiem litu o wzorze R,0Li, w którym B,q ma wyzej poda¬ ne znaczenie, i nastepnie hydrolize wytworzonego zwiazku przejsciowego.Aminonitryle o wzorze 3 mozna wytwarzac przez reakcje cyjanku metalu alkalicznego, na przyklad cyjanku sodowego, jak równiez aminy o wzorze R-.RpNH z aldehydem o wzorze 4* Aminonitryle o wzorze 3 mozna tez wytwarzac przez reakcje cyjanohydryny /otrzymanej przez reakcje aldehydu o wzorze 4 z sola cyjankowa/ z amina o wzorze R,RpNH» Aminoni¬ tryle o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, mozna przeprowadzac w aminonitryle o wzorze 3, w którym R^ i Rp oznaczaja podstawniki inne niz atomy wodoru, stosujac znane syntezy.Wytwarzanie aldehydów o wzorze 4 jest znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 098 602« Lecznicze dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano oceniajac ich zdolnosc do przeciwdzialania obnizeniu temperatury, powodowanemu przez rezerpine» Próby prowa¬ dzono w ten sposób, ze samcom myszy szczepu Charles River CDI o wadze ciala 18-30 g, podzielonym na grupy po 5 sztuk, podawano pozywienie i wode w dowolnych ilosciach i po uplywie 5 dni kazdej myszy mierzono przezustnie temperature ciala, po czym wstrzykiwa¬ no dootrzewnowo 5 mg/kg rezerpiny w roztworze zawierajacym 50 mg/ml kwasu askorbinowe¬ go w zdejonizowanej wodzie. Ci' cz te wstrzykiwano w ilosci 10 ml na 1 kg wagi ciala.Po uplywie 9 godzin od tego zabiegu przerwano podawanie pokarmu,ale wode podawano na¬ dal bez ograniczen. Po uplywie 24 godzin od wstrzykiwania mierzono temperature ciala myszy i podawano im badany zwiazek w dawkach 10 ml na 1 kg wagi ciala. Badane zwiazki podawano czterema sposobami, a mianowicie: /a/ w roztworze wodnym, /b/ w rozcienczo¬ nym roztworze kwasu octowego albo kwasu solnego, /c/ jako zawiesine w zywicy akacjo¬ wej lub /d/ jako zawiesine w 0,25% roztworze hydrok3yetylocelulozy /preparat Cellosize 2P 15000 firmy Union Carbide/ w zdejonizowanej wodzie. Po uplywie 3 godzin ponowni® mierzono temperature ciala wszystkich myszy i przeciwdzialanie obnizenia temperatury ciala pod oplywam rezerpiny obliczano w procentach z wzoru: /Temperatura po uplywie 27 godzin - temperatura po ^2lXli9^ii^2Z^^C„^^^^^^^^^ —.-——.- X 100 /Temperatura po uplywie 5 godzin - temperatura po uplywie 24 godzin/ Okreslano srednia wartosc dla kazdej grupy z 5 myszy* Wszystkie zwiazki, bedace produktami wytworzonymi sposobami opisanymi nizej w przykladach, podawane w ilosci 30 mg/kg, powodowaly co najmniej 5Q% przeciwdzialanie. Badania te wykazuja, ze zwiazki te maja zdolnosc przeciwdepresyjna u ludzi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do wytwarzmia srodków leczniczych, zawierajacych jako czynna substancje skutecznie dzialajaca aJ.osc takiego zwiazku oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik albo rozcienczalnik. YT lecz~ nictwie mozna podawac tekie srodki doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a korzystnie podaje sie je doustnie. Srodki takie moga miec postac znanych srodków farmakologicznych, dostosowana do sposobu podawania.Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach. Wszystkie wytworzone zwiazki analizo¬ wano znanymi metodami. W przepisach h i 3 podano wytwarzanie aminonitryli o wzorze 3,±48185 3 stosowanych przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1.Przepis *• 100 al Im roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w heksanie wkrap- la sie, w temperaturze -30 C i w atmosferze azotu do roztworu 19,1 g 1-/4-chlorofenylo/ -cyklobutanokarbonitrylu w 50 ml bezwodnego eteru, po czym pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury 0 C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 30 minut* Nastep¬ nie chlodzi sie mieszanine do temperatury -30 C i mieszajac wkrapla 100 ml 5n kwasu sol¬ nego, po czym odsacza osad i przesacz ekstrahuje eterem* Odsaczony osad dodaje sie do eterowego wyciagu, plucze wcda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac jako pozo¬ stalosc l-/4-chlorofsnylo/-cyklobutyloformaldehydu w postaci oleju o barwie zóltej.Mieszanine 13,7 g otrzymanego aldehydu z 6,6 g suchego chlorowodorku dwumetyloaminy i 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwunetylu wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny 3,9 g cy¬ janku sodowego w 100 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 66 godzin, wlewa do wody* Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem i wyciag nastepnie ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym, nadaje fazie wodnej odczyn zasadowy i ekstrahuje sie eterem* Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 2-Z1-/4- chlorofenylo/-cyklobutyloJ7-2-dwumetyloaminoacetonitryl o temperaturze topnienia 90-91 G* W analogiczny sposób wytwarza sie aminonitryle o wzorze 3, w którym R^ i R., oznacza¬ ja rodniki metylowe, a R~ ma znaczenie podane w tabeli 1* Literowe symbole w pierwszej rubryce tej tabeli sa symbolami otrzymanych zwiazków i tymi symbolami sa one oznaczone jako produkty wyjsciowe w przykladach* Symbol A oznacza tam zwiazek wytworzony sposobem podanym w przepisie A* T a b e 1 a 1 i Sym boi j zwiazku i 1 i A/a/ J A/b/ ! A/c/ | A/d/ ! A/e/ j A/f/ i A/g/ | A/h/ ! A/i/ | A/j/ ! A/k/ i i a/i/ 4-bromofenyl 2-flucrofenyl 3,4-dwuchlorofenyl 4-dwufenylil 4-metoksyfenyl fenyl 4-metylofenyl 3-trójflucrometylofenyl naftyl 3-chlcro-5-metylofenyl 3,5-dwuchloro-4-metoksy- fenyl 4-me tylotiof enyl Temperatura topnienia 'lub wrzenia produktu Tl /2/ /2/ 94-96°C 48-50°C 67-69°C 100-103°C /!/ 134°C/106Pa 112-115°C 103-107°C 68-72°C /5/ /3/ /l/ /l/ /4/ Symbole liczbowe w nawiasach w ostatniej rubryce tabeli 1 maja nastepujace znacze¬ nie* /l/ Produkt mial konsystencje oleista i jego temperatury wrzenia nie oznaczano. /2/ Nie przeprowadzano zabiegu ekstrakcji kwasem, nadawania odczynu zasadowego i ponow¬ nej ekstrakcji eterem. /3/ Produkt otrzymano w postaci jego jedncwodzianu chlorowodorku, który przeprowadzono w wolna zasade i oczyszczano przez destylacje. /4/ Mieszanine reakcyjna ekstrahowano dwuchlorometanem i oleisty produkt rozcierano z eterem- naftowym, otrzymujac staly produkt, którego temperatury topnienia nie oznaczano. /5/ Produkt przekrysta lizcwano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60 C*-A 148 185 Przepis B* Hoztwór 19,5 g cyjanku sodowego w 50 ml wody wkrapla sie w cia¬ gu 30 minut do roztworu 62,16 g l-/3,4-dwuchlorofenylo/-cyklobutyloformaldehydu w 70 ml metanolu, chlodzac mieszanine tak, aby jej temperatura wynosila 20°C. Stosowany tu alde¬ hyd wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przepisie A sposobu wytwarzania l-/4-chlorofenylo/-cyklobutyloforiiialdehydu. Nastepnie, w ciagu 20 minut, utrzymujac tem¬ perature 20 C, dodaje sie 81 ml nasyconego roztworu wodnego pirosiarczynu sodowego, mie¬ sza w ciagu 16 godzin i wlewa do wody z lodem. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, wyciagi plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 2-^1-/3,4-dwu- chlorofenylo/-cyklobutylo,7-2-hydroksyacetonitryl o konsystencji oleistej i barwie zól¬ tej* Produkt ten stosuje sie dalej bez oczyszczania.Do roztworu 12 g otrzymanego produktu w 50 ml toluenu dodaje sie 4,8 g 4-metylopipe- rydyny i mieszajac utrzymuje w temperaturze 100-105°C w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i rozciencza 100 ml wody i 60 ml eteru* Warstwe organiczna oddziela sie, plucze woda,, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalniki otrzymujac oleista pozostalosc, która zestala sie pod¬ czas stanu* Produkt ten rozciera sie z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60-80°C, otrzymujac 2-0--/3,4-dwuchlorofenyio/-cyklobutyloI7-2-/4-raetyiopiperydyno/-acetonitryl o temperaturze topnienia 76-78°C.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze 3, w którym Ko oznacza grupe 3,4- dwuchloroienylowa, a grupa -NR-LR2 ma znaczenie podane w tabeli 2* W zwiazku, który w pierwszej rubryce tej tabeli oznaczono symbolem B/i/, R~ nie oznacza grupy 3,4-dwuchloro- fenylowej, lecz grupe. 4-chlorofenylowa* W pierwszej rubryce tabeli L podano symbole wytworzonych zwiazków i tymi symbolami sa one oznaczone jako produkty wyjsciowe w przykladach* Symbol B oznacza zwiazek wytwo¬ rzony sposobem podanym w przepisie B* Tabela 2 | Symbol { zwiazku j B/a/ 1 B/b/ | 3/c/ \ B/d/ ! B/e/ B/f/ B/g/ B/h/ B/i/ j Grupa -NRj^ i morfolinowa J N/CH3/-butylowa \ IiH-III-rzed*butylewa { N/CH3//2-incrfolino~ i etylowa ! N/CH3//2-hydroksyety- i Iowa/ J 1,2,3,6-te trahydropi- \ rydylowa | N/CHV-cykloheksylowa % pipsrydynowa j N/C2H5//C2H5/ 1 i i Temperatura zwiazku 76-78°C 63-65°C 88-90°C 73-81°C 78-80°C 45-51°C topnienia /l/ /1//2/ n/n/ /4/ /5/ Z2//5/ /2/ /6/ 1 i i i i —1 i i i i i i i i i i i i i i i i i ¦ i i nie: /!/ /2/ /3/ Symbole liczbowe w nawiasach w ostatnisj rubryce tabeli 2 maja nastepujace znacze- W ostatnim etapie procesu nie stosowano rozpuszczalnika i otrzymany 2-hydroksyace- tonitryl ogrzewano z nadmiarem zasady.Produkt mial konsystencje oleista i jego temperatury wrzenia nie oznaczano.W ostatnim etapie procesu zasade i 2-hydroksyacetonitryl ogrzewano w ciagu 4 go¬ dzin, po czym odparowano nadmiar aminy i surowy produkt przeprowadzono w chloro¬ wodorek, który przeprowadzono w srodowisku zasadowym w wolna zasade i te zasade wyekstrahowano eterem.148185 5 /4/ Zasade i 2-hydroksyacetonitryl rozpuszczono w eterze i roztwór utrzymywano w tempe¬ raturze 40 C w ciagu 30 minut, po czyn oddestylowano ester 1 pozostalosc utrzymywa¬ no w temperaturze 90-95 C w ciagu 1,5 godziny. /5/ Zasade i 2-hydroksyacet oni tryl rozpuszczono w dwuchlorometanie i utrzymywano w tem¬ peraturze 90-95 C, mieszajac w ciagu 2 godzin© /6/ Nadmiar zasady i 2-hydroksyacetonitryl rozpuszczono w toluenie zawierajacym MgSO. i o utrzymywano w temperaturze 45 C w ciagu 5 dni.Przyklady I-XLIII. Przyjclady te ilustruja wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym grupa -NR^I^ i podstawnik R~ maja znaczenie podane w tabeli 3a, a R. oznacza grupe o wzorze -C/0/Rcq, w którym Rcq ma znaczenie podane równiez w tabeli 3a* Produkty wyjsciowe oznaczono symbolami stosowanymi w tabelach 1 i 2, a rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczenia zwiazku litoorganicznego podano w rubryce A, oznaczajac je cyframi, przy czym cyfra 1 oznacza eter, 2-heksan i 3-pentan, w rubryce B podano rozpuszczalniki wyjs¬ ciowego aminonitrylu, przy czym cyfra 1 oznacza toluen, 2-eter i 3-mieszenine pentanu z toluenem, natomiast w rubryce C podano czas mieszania w godzinach. W rubryce OP podano zabiegi, na drodze których wyosobnia sie i oczyszcza otrzymane produkty, przy czym za¬ biegi te oznaczono liczbami, które maja nastepujace znaczenie: /l/ destylacja, temperatura wrzenia produktu podana w ostatniej rubryce, /2/ destylacja z uzyciem deflegmatora kulkowego Buchi i temperatura wrzenia produktu po¬ dana w ostatniej rubryce, /3/ wysokosprawna chromatografia cieczowa i temperatury wrzenia produktu nie oznaczano, /4/ produkt otrzymany w postaci chlorowodorku, /5/ produkt otrzymany w postaci maleinianu, /6/ produkt otrzymany w postaci szczawianu, /!/ produkt otrzymany w postaci maleinianu mial postac zywicy, która poddano wysoko- sprawnej chromatografii cieczowej, otrzymujac produkt oleisty, którego temperatury wrzenia nie oznaczano, /8/ produkt staly w postaci wolnej zasady, /9/ otrzymany.produkt o konsystencji oleistej nie byl dalej oczyszczany i jego tempera¬ tury wrzenia nie oznaczano, /10/ destylacja z uzyciem deflegmatora kulkowego Buchi /temperatura wrzenia 140 C/27 Pa/ i nastepnie na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej otrzymano oleisty pro¬ dukt, którego temperatury wrzenia nie oznaczano, /li/ destylacja z uzyciem deflegmatora kulkowego Buchi /temperatura wrzenia 190 C/66 Pa/, po czym produkt przeprowadzono w sól z kwasem maleinowym i na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej otrzymano produkt oleiaty, którego temperatury wrzenia nie oznaczano* Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze organiczny zwiazek litu o wzorze LiRc0t w któ~ rym Rc0 ma znaczenie podane w tabeli 3a rozpuszcza sie w rozpuszczalniku podanym w rubry¬ ce A i roztwór ten wkrapla w pokojowej temperaturze? w atmosferze azotu, do roztworu pro¬ duktu wyjsciowego w rozpuszczalniku podanym w rubryce B i mieszanine miesza sie w okre¬ sie czasu podanym w rubryce C tabeli 3a* Otrzymany produkt hydrolizuje sie wodnym roz¬ tworem kwasu solnego i zadany produkt wyosobnia sie sposobem podanym w rubryce OP tabe¬ li 3a* Wyniki zestawiono w tabelach 3a i 3b* Produkty, które w ostatniej rubryce tabeli 3a oznaczono symbolem /l/, byly higroskopijne i nie mozna bylo ustalic ich temperatury topnienia, W tabeli 3b zestawiono wyniki analizy elementarnej produktów otrzymanych w poszczególnych przykladach, która w pewnych przypadkach obejmuje inne atomy, poza trzema podstawowymi* W tych przypadkach w rubryce "inny" znajduje sie poza liczba równiez symbol oznaczo¬ nego pierwiastka. Tabele 3b zestawiono w taki sposób, ze liczba górna dotyczy wartosci oznaczonej a dolna dotyczy wartosci obliczonej* W ostatniej rubryce tabeli 3b podano od¬ powiednie wartosci dla soli lub wodzianów, przestrzegajac tej samej zasady, ze wartosc podana u góry dotyczy wartosci oznaczonej, a wartosc podana u dolu /jezeli jest/ dotyczyv 148 185 dotyczy wartosci obliczonej* Wystepujacy u tabeli 3b skrót IR oznacza, ze identyfikacja zwiazku byla przeprowadzana metoda badania widna w podczerwieni, a wyniki analizy wid¬ mowej podano w tabeli 3b bezposrednio po tym skrócie w odniesieniu do kazdego, badanego w ten sposób zwiazku* Wszystkie te zwiazki byly równiez analizowane metoda chromatogra¬ fii gazowej* T a b e 1 a 3a I II III IV J A/c/ } metyl J 3,4-dwuchlorofenyl I V VI l VII } VIII I I R, 50 R., . Numeri Pro- { przy-} dukt kladu! wyjs¬ ciowy -ntlr i i i i i topnienia , -mak2 i i • ! • lub wrzenia • } A/f/ I A/a/ A/j/ j I A/k/ A/e/ A/d/ j A/h/ II | A/i/ i XI ! xii A/i/ i XIII i A/h/ .', XIV | A/b/ i i i XV i A/c/ i XVI j A/g/ XVII I A/d/ XVIII| A/f/ XIX j A XX } A/c/ XXI A/c/ I metyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl propyl propyl propyl propyl propyl propyl propyl propyl butyl butyl butyl I N/CH3/2 j N/CH3/2 ! j fenyl i ! 4-bromofenyl i i ! 3-chloro-5-metylo-J }fenyl j N/CH3/2 ¦ 3,5-dwuchloro-4- | } metoksyrenyl % j N/CH3/2 i 4-metoksyfenyl i 4-dwufenylil i -NRj^Rg j , j , , lllb mzenia i i i i i i i j ¦II N/CH3/2 J 1 ! 1 { 1/2-J 3 { j i H/°V2 i l i 1 i x i 9 i II I I ! I o ! 3-trójfluorometylo-J fenyl j 2-naftyl 4-metylotiofeny! j 4-chlorofenyl 2-naftyl J N/CH3/2 | N/CH3/2 l i N/CH3/2 j N/cHy2 j N/CH3/2 I N/CH3/2 I l i | N/CH3/2 ! N/CH3/2 3-1 rójf1uor ome tylo 2-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-metylofenyl 4-dwufenyl fenyl 4-chlororenyl 3,4-dwuchlorofenylj N/CH3/2 i 3,4-dwuchlororenyl } N/CH3/2 N/CH3/2 i N/CH3/2 N/GH3/2 j N/CH3/2 ! N/CH3/2 N/CH3/2 XXII A/c/ i izopentyi 3,4-dwuchlorofenyl i N/GH3/2 XXIIIJ A/c/ | penten- j 3,4-dwuchlorofenylj N/CH3/2 XXIV ! A/f/ XXV XXVI i A/c/ XXVIIJ A XXVIII A i i 4-yl 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 I 1 i i 11 i 2 \ I I I 1 l I I i I f I N/CH3/2 | 1 j i J i I l J-N/CHj/j I 1 \ L \ 2 | 1 I |18 .1 1 \ i i i i i i i i i i i i i i i i penten- j fenyl 4-yl j penten- i 4-chlorofenyl 4-yl ! j J', i heksyl j-3,4-dwuchlorofenyl i N/CH3/2 I. 1 j 1 heksyl | 4-chlorofenyl { N/CH3/2 J 1 ¦ 1 J naptyl j 4-chlorofenyl J N/CH~A ! 1 \ 2 l i - L i i J18 j 18 i i6 16 6 i8 i L2 i 1 72 18 1 1 72 \ 3 1 2 18 1 2 1 18 8 ( 53-54"C 4 j 178-182°C i 4 | 201-203 C i 3l I 4 j 71-75°C i 2 i 160°C/53 Pa 4« 215°C , 4 I /!/ 2 i 120°C/33 Pa 4 j 208-210°C i /rozklad/ 4 } H0-115°C 4 •, 168-169°C 1 i 143-146°C/66 6 { 96-105°C 5 j 138-140°C 4 I 157-158°C 11 2 4 4 3 7 7 3 3 1 170°C/40 Pa 75-80°C 163-169°C 230°c/66 Pa148 185 I- i ,_l_l_L —-~#-- XXIX xxx 4 J okten-7- i y1 A/c/ J XXXI XXXII j A/c/ j cyklohek- i sylometyl i J 3-metoksy-| j butyl i 3-metoksyn ,' butyl ' Tabela 3a /dalszy ciag/ 4-chlorofenyl ,' N/CH3/2 j 3,4-dwuchlorofenylJ N/GH3/2 / 4-chlorofenyl { N/CH~/9 XXXIII! B/c/ j XXXIV l { xxxv I \ J XXXVI B/b/ B/a/ B XXXVII', B/d/ i l XXXVIIlJ B/a/ \ l l i i XXXIX I I I XL i i B/f/ B/g/ | XLI i G i s • i i XLII \ B/b/ j etyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl },4-dwuchlcrofenyl 3,4-dwuchlorofenyl 3,4-dwuchlorofenyl | 3,4-dwuchlorofenyl i i ! 3,4-dwuchlorofenyl \ \ 3,4-dwuchlorofenyl j i ! I 3,4-dwuchlorofenyl i i i i i i N/CH3/2 ¦ NH-III-rzl- butylowa j I N/CH3/ /(^Hg/ morfoli- nowa 4-aetylopij-, i parydynowal N/CH3//2-| morfolino* etyl/ ! 1 Bi N/CH.//2-! -* i hydrokay- J atyl/ 1 i j 3,4-dwuchlorofenyl| 1,2,3,6- / i i tetrany- i j , dropirydy«| ! ! Iowa a 1 i J 3,4-dwuchlorofenyl} N/CH3//cy-f j j kloheksylj 1 j 3-trójfluoromety- | N/CH-//2- ' lof«yl | morfolino-l j etyl/ i I i l i J I 3,4-dwuchlorofenyl | piperydy- j nowa ', XLIII J B/i/ I etyl | 4-chlorofenyl \ N/C9hV/o i ii i ! * p c- XLIV j A/e/ J pentan | XLV i i ! XLVI i I i i i ! A/h/ 4-yl j penten- i 4-yl 4-metylotiofenyl N/CH3/2 I | Jt. i 4-metylo- I panten- " 3-yl i i i i i j 3-trójfluoromety- ( N/CHq/9 !lofenyl i J I ! 4-chlorofenyl j N/CH3/2 z ! i I I i i i i J- l l ! 1 1 1 i 1 18 1 1 il 1 8 1 3 4 il-i 16 10 182-184 C 63,5-65,5°C 190-200°C/ 27 Pa 105-110°C l 4J 113-117°C 1 1 2 ! 4 ! 116-120°C i l l B I I 4} /l/ 1 2 j 4 I 110-114 C 1 8 I! 4 i 180-183°C i I I 4 I /!/ i 4 { 77-85°C S 4 ! 115°C I /rozklad/ 5 I 93,5-95,5 C 1 i 'i l I i 7! ! IPrzyklad Analiza elementarna C H albo wynik badania widna w podczerwieni i w podczerwieni I II III iv vi I vii I vii] DC XI XII XIII XIV XV XVI XVII l XVIII 1710/a/, 2840/a/f 2980/s/f 1710/a/, 2860/s/, 3050/m/ 59,6 59,25 61,8 61,8 53,9 53,6 74,2 74,2 81,9 82,2 65,2 65,3 71,8 72,4 56,2 56,4 1705/s/, 2870/a/, 72,75 72,9 59,1 59,4 65,25 65,1 74,6 74,7 59,6 59,2 71,7 71,8 69,0 68,7 1555/m/, 2890/3/, 3100/m/ 2800/a/, 2960/a/, 2780/3/, 2820/3/, 2940/szeroki 9/, 6,9 6,8 7,6 7,6 6,+ 6,3 9,0 9,1 8,3 8,4 7,0 7,0 7,8 7,85 8,1 8,15 277Ó7s/, 2940/3/ 8,1 8,1 6,9 6,88 7,8 8,0 9,4 . 9,34 7,0 7,0 7,3 7,3 8,8 8,5 4,7 4,3 4,25 4,2 3,8 3,7 5,3 5,1 4,0 4,4 4,5 4,8 4,4 4,2 3,6 3,9 , 2830/b/, . 4,0 4,0 3,7 3,85 ' 4,55 4,5 ! 4,4 4,84 3,2 ' 3,2 i 3,0 i 3,1 | 4,7 - ] *.» i 1 24,8 /Br/ 1 F | 24,7 /Br/ | 21,2 /Cl/ | 21,5 /Cl/ 28,1 /Cl/ ! 28,0 /Cl/ * i 11,0 /Cl/ 10,7 /Cl/ 10,8 /Cl/ 10,78 /Cl/ 10,05 /Cl/ 10,3 /Cl/ * 9,7 /Cl/ 9,77 /Cl/ 11,3 /Cl/ 11,3 /Cl/ 12,0 /Cl/ 12,5 /Cl/ 1,1 HC1 1,7 H20 1,8 szczawian148 185 9 Tabela 3b /dalszy ciag/ XIX 1710/a/, 2870/s/, 1705/s/, 2860/a/, 55,8 55,7 57,2 57,0 64,4 64,6 80,0 79,3 71,4 71,2 1705/a/, 2850/a/, 71,5 71,3 72,0 72,1 73,0 72,6 59,8 60,2 60,4 60,1 67,6 67,15 61,3 60,4 62,2 62,5 62,8 63,2 52,7 52,8 59,7 59,3 50,0 50,00 52,3 52,6 2 2790/s/, 2940/s/, 2780/a/, 2940/a/ 7,0 7,0 7,2 7,2 7,1 7,05 9,5 9,45 8,1 8,2 2830/a/, ,' 2960/a/, j 2810/m/, j 3,6 j 3,6 j 3,2 i 3,5 j 4,0 j 3,7 S 4,9 } 5,1 | 4,4 | 4,25 { '""""3 ~~~~ 20,1 17,9 11,1 11,2 11,1 11,2 /Cl/ /Cl/ /CV /CV /Cl/ /CV I 1550/w/, 2780/s/, I 2920/s/ 8,9 8,5 9,1 9,15 8,9 8,9 7,0 7,2 6,7 6,8 8,3 8,0 7,3 7,2 7,0 7,1 7,3 7,3 6,2 5,9 7,2 6,9 6,45 6,9 6,3 6,45 4,2 4,3 4,3 4,0 3,9 3,65 3,5 3,3 3,2 3,2 4,1 4,8 3,8 4,2 4,3 4,2 4,4 4,1 3,6 3,6 3,2 3,5 5,9 5,55 , 10,6 /Cl/ 9,5 /Cl/ . 10,15 /Cl/ 10,15 /ci/ ; 9,8 /ci/ 9,7 /Cl/ 25,3 /Cl/ 1 25,4 ,'CV 8,0 /Cl/ 8,1 /Cl/ 10,5 /Cl/ 10,55 /Cl/ 19,1 /Cl/ 18,75 /Cl/ 21,6 /Cl/ 21,2 /Cl/ 26,2 /Cl/ 26,1 /Cl/ 3,9 3,67 26,45 /Cl/ 26,8 /Cl/ 1 1 1 1 ! 0,5 0,4 H20 H20 0,43 H20 1,7 HC1 I 1,6 HP0 0,93 HC1 0,54 H2010 ! XL 1 i XLI ¦ XLII i XLIII i XLIV | XLV ! xlvi 1 1 i i i i i J I i i i i i 57,9 57,9 58,3 58,5 49,6 49,6 56,8 57,6 63,5 63,8 . 68,25 68,0 71,8 72,0 Tabela - __ 6,35 6,25 7,1 7,2 7,35 7,18 6,8 6,7 7,8 7,3 . 7,3 7,4 8,3 8,4 148 185 3 b /dalszy ciag/ 3,55 "J 3,55 J 3,3 3,25 5,3 5,26 3,3 3,1 3,2 3,05 3,8 4,0 3,95 i 4,2 - 1 i 13,2 13,35 7,1 7,0 10,8 10,6 ~- /Cl/ /s/ /s/ /cv /Cl/ ! 0,3 H20 i 1 1 1 1 | 1,1 HCl ! j 0,47 H20 j J 2,6 H~0 J 1 ' t I ; 0,5 h2o j 1 1 : j 1 1 : i i i i i i i ! 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 I 1 Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych arylocyklcbutyloalkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grapa o wzorze -NH1R2 oznacza grape dwometyloaminowa, dwuetyloamincwa, Hl-rzed. butyloaminowa, N-butylo-N-metyloaminowa, N-metylo-N-/2-morfclinoetylo/-8minowa, N-/2-hy- droksyetylo/-N-metyloaminowa, N-cykloheksylo-N-metyloaminO'*a, piperydynowa, morfolinowa, 1,2,3,6-tetrahydropirydylowa lab 4-metylopiperydynbwa, R~ oznacza rodnik fenylowy lab naf- tylowy, albo rodnik fenylowy o jednym lab o wiekszej liczbie podstawników, takich jak atomy flaora, chloru i bromu, grapy trójfluorometylowe, metylowe, metoksylowe, metylotio lab fenylowe, a R, oznacza grape o wzorze 2, w którym R,q oznacza grape metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, 3-metylobutylowa, pentylowa, heptylowa, oktylowa, penten-4-ylowa, 4-metylopenten-3-ylowa, cykloheksylowa lub cykloheksylometylo- wa, znamienny tym, ze aminonitryl o wzerze 3, w którym grapa o wzorze -NR,flp oraz R3 aai}3 wyzsj podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem litoorga- nicznym o wzorze R10Li, w którym R^q ma wyzej podane znaczenie i wytworzony zwiazek przejsciowy poddaje sie hydrolizie.148 185 R A CHNR.R R 3 1^2 Wzór 1 COR 10 Wrcr 2 CN I CHNR^? R< CHO R- VJy.tr 3 W:xr U PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.