FI67700B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner Download PDF

Info

Publication number
FI67700B
FI67700B FI811102A FI811102A FI67700B FI 67700 B FI67700 B FI 67700B FI 811102 A FI811102 A FI 811102A FI 811102 A FI811102 A FI 811102A FI 67700 B FI67700 B FI 67700B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ras
octahydro
compounds
quinolizin
addition salts
Prior art date
Application number
FI811102A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI811102L (fi
FI67700C (fi
Inventor
Rene Imhof
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI811102L publication Critical patent/FI811102L/fi
Priority to FI840364A priority Critical patent/FI70015C/fi
Priority to FI840365A priority patent/FI70016C/fi
Publication of FI67700B publication Critical patent/FI67700B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67700C publication Critical patent/FI67700C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

67700
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi 5 joilla on yleinen kaava I
H H
r-'sf'l s ,
H ^ '^N-C-R I
10 R1
X Y
15 jossa X on vety; fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi al- kyyli tai trifluorimetyyli; Y on vety, fluori, kloori, alem- pi alkoksi tai alempi alkyyli; R on alempi alkyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai 2 halogeenilla substituoitu fenyyli, ja R on alempi alkyyli, 20 rasemaatin tai enantiomeerien muodossa tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa.
Kuten kaavasta I ja muistakin jäljempänä esitetyistä kaavoista käy ilmi, ovat vetyatomit asemissa 7 ja 9a tai 7 ja 2 trans-asennossa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 25 9a- ja 2-vetyatomit on esitetty mielivaltaisesti ^-asemassa ja 7-vetyatomi tätä vastaavasti -asemassa. Keksinnön mukaiset kinolitsidiinit samoin kuin vastaavat välituotteet ja lähtöaineet eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän ehdottomaan konfiguraatioon, vaan ne käsittävät myös vastaavat 30 enantiomeeriset muodot, siis yhdisteet, joissa on vety 9a °(:ssa, 2ol:ssa ja 7/?<:ssa sekä näiden kummankin enantio-meerisen muodon rasemaatit.
2 67700
Alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla tarkoitetaan näissä puitteissa ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, erityisesti 1-4 C-atomia, jolloin ryhmät, joissa on 3 tai useampia C-atomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haarautu-5 neita.
Keksinnön mukaisten fenyyli-kinolitsidiinien happo-additiosuoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti siedettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerk-10 kejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rik kihappo, typpihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo); orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, maleiinihappo, mantelihappo jne. Suolan 15 muodostus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kipua lievittävä vaikutus. Erityisen edullisia farmakologisen vaikutuksensa vuoksi ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on vety ja Y on o-kloori tai o-fluori.
20 Edullisia yhdisteitä ovat: ras-N-/_9a /?H) -7 β - (o-kloorifenvyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2ol -yylijpropionianilidi, ras-4 ' -kloori-N-/_9a β H) -7 /3 - (o-kloorifenyyli)okta-hydro-2H-kinolitsin-2öt-yyi£7propionianilidi, 25 ras-3 ' -kloori-N-/~(9 a /3 H) -7β - (o-kloorifenyyli)okta- hydro-2H-kinolitsin-2 ck-yyli7propionianilidi, ras-N-^(9aβ H) -7/3- (o-fluorifenyyli) oktahydro-2H-kino-litsin-2c^-yylijpropionianilidi, ras-4'-fluori-N-/J9a/3H)-7/ö - (o-f luorifenyyli) okta-30 hydro-2H-kinolitsin-2ct-yyli7propionianilidi, ras-4 '-f luori-N-/j(9a/i 11)-7/3 -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2o1- -yyli/propionianilidi, ras-4-/7(9a/3 H) -7 p>- (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-ki-nolitsin-2^-yyli/asetanilidi, 35 ras-N-/l9a/3 H)-7/3 -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-ki- nolitsin-2 °^-yylf7~N-butyylipropioniamidi, ras-N-/j(9ap H) -7/¾ -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2oL-yyli7propionianilidi.
3 67700
Kaavan I mukaisia fenyyli-kinolitsidiinejä valmistetaan keksinnön mukaisesti menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että alkanoyloidaan amiini, jolla on yleinen kaava II
H ΓΊ~1'« 11
10 Y
jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti erotetaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.
15 Edellä esitetyn menetelmän reaktiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin.
Kaavan II mukaisen amiinin alkanoyloimiseksi tulevat kysymykseen tavallisesti asylointireaktioita varten käytetyt aineet, esimerkiksi vastaavan karboksyylihapon reaktiokykyinen 20 johdannainen, esim. vastaava happohalogenidi, erityisesti hap-pokloridi, happoanhydridi (varsinkin seka-anhydridi, esim. kloorimuurahaishappoetyyliesterin kanssa) tai vastaava happo-esteri, esim. metyyli- tai etyyliesteri. Reaktio tapahtuu edullisesti happoa sitovan aineen, kuten esim. trietyyli-amiinin, 25 pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Samoin voidaan asyloida vastaavalla karboksyylihapolla dehydratoimis-aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Liuottimina asylointia varten tulevat kysymykseen tavalliset inertit liuottimet, esim. bentseeni, tolueeni tai dietyyli-30 eetteri. Reaktiolämpötila ei ole ratkaiseva ja se on edullisesti alueella n. 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välissä.
Saadut rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin lohkoa optisiksi antipodeiksi. Saadut emäkset ovat myös, 35 samoin perinnäisten menetelmien mukaisesti, muutettavissa vastaaviksi happoadditiosuoloikseen.
4 67700
Seuraavassa välituotteina tai lähtöaineina mainittuja yhdisteitä voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esim. lähtöaineena käytettyjä kaavan II mukaisia amiineja saadaan sinänsä tun-5 netulla tavalla aminoimalla pelkistävästä ketoni, jolla on yleinen kaava III
H
jT j' 111 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, primaarisella amiinilla. Primaarisena amiinina tulevat kysymykseen ennen 15 kaikkea aniliini ja alemmat alkyyliamiinit, kuten metyyli- tai etvyliamiini. Pelkistimenä käytetään edullisesti alkali-metallisyaaniboorihydridiä, esim. natriumsyaaniboorihydridiä. Edullinen 2p> H-epimeeri voidaan erottaa kromatografisesti saadusta amiinin II diastereomeeriseoksesta tai myös jako-20 kiteyttämällä vastaavia additiosuoloja (esim. hydrokloridia).
Ketoni III voidaan puolestaan saada dekarboksyloimalla p> -keto-estereitä, joilla on yleinen kaava IV, jolla on tässä kaavassa annettu suhteellinen konfiguraatio asemien 1, 7 ja 9a suhteen: 25 COORa
X Y
jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ra on alempi alkyyli (vrt. esim. esimerkki ^£.) · 35 /^-keto-esterit IV voidaan puolestaan saada vastaavista
tyydyttämättömistä p> -ke to-estereistä, joilla on yleinen kaava V
a 67700 5
COOR
s
X
jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä tunnetulla tavalla hydraamalla (vrt. esim. esimerkki Id).
10 Esterit V voidaan saada vastaavista fenyylissä mahdol lisesti substituoiduista 5-fenyyli-2-piperidoneista sinänsä tunnetuin menetelmin (vrt. esim. esimerkki le).
Kaavan I mukaisilla fenyyli-kinolitsidiineillä on erinomaiset farmakologiset ominaisuudet. Niillä on kipua lievit-15 tävä vaikutus ja niitä voidaan siten käyttää kipua lievittävinä lääkkeinä hoidettaessa kipua.
Yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet määritettiin numeerisesti seuraavassa kuvatuin testein: Vääristymistesti (hiiri) 20 Kokeiden toteuttamiseen käytettiin kahdeksan urospuo lista hiirtä (20-22 g) annosta kohti. 60 minuutin kuluttua testiyhdisteen suun kautta antamisesta eläimiin ruiskutettiin 10 ml/kg testiliuosta vatsaontelonsisäisesti. Viiden minuutin oireettoman vaiheen jälkeen rekisteröitiin eläinten 25 määrä, joilla viiden minuutin aikana ei esiintynyt enempää kuin yksi luonteenomainen vääristymisoire (vartalon kouristuksenomainen venytysliike). ED,-q antaa annoksen, jolla 50 %:lla eläimistä ei ole enempää kuin yksi vääristyminen.
Seuraavaan taulukkoon A on koottu joitakin koetuloksia 30 kaavan I mukaisille yhdisteille sekä DE-hakemusjulkaisusta 2 748 260 tunnetuille vertailuyhdisteille: 6 67700
Taulukko A
Yhdiste Vääristyminen 60' ED50 p.o. mg/kg 5
Kaavan I mukainen yhdiste: ras-N-/T9a β> H) -7 (b- (o-kloorifenyyli) -okta-hydro-2H-kinolitsin-2-«5 -yyli/pro- pionianilidi 0,12 10 ras-4'-kloori-N-/_( 9a/^ H)-Ί -(o-kloori- fenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2 -yy-li7priopionanilidi 1*3 ras-3' -kloori-N-/_j9a /? H) -7 β> - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin - 2oC-15 yyli/propionanilidi 0,95 ras-N-/_(9a/? H)-7/^ - (o-f luorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2<?C -yyl£)- pripionanilidi 0,08 ras-4 ' -f luori-N-/l9a/3 H)-7/f- (o-fluo-20 rif enyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2c><i “ yyli7propionanilidi 0,17 ras-4'-f luori-N-£T9a/^ H)-7 fi -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2 <x> -yy liT'pro- pionanilidi 0,006 25 _
Vertailuyhdiste: ras-4-amino-5-kloori-N-(oktahydro- 6-fenyyli-2H-kinolitisin-2 ot'-yyli) - o-anisamidi >30 30 ras-4-amino-5-kloori-N-/79a/^ H)- oktahydro-2H-kinolitsin-2 -yyli7- o-anisamidi-hydrokloridi >30
Saatujen tulosten perusteella voidaan todeta, että 35 tunnetuilla vertailuyhdisteillä ei ole analgeettistä vaiku tusta, kun taas uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen analgeettinen vaikutus.
Il 67700
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan rasemaatin tai enantiomeerien muodossa sekä myös vapaiden emästen tai hap-poadditiosuolojen muodossa käyttää lääkeaineine, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Näitä farmaseuttisia val-5 misteita voidaan antaa suun kautta esim. tablettien, lakka-tablettien, rakeiden, kova- ja pehmeä-gelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Antaminen voi tapahtua myös peräsuolen kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, paikallisesti tai ihon läpi, esim. salvojen, voiteiden, 10 hyytelöiden, liuosten muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta , esim. injektioliuosten muodossa.
Tablettien, lakkatablettien, rakeiden ja kovagelatii-nikapseleiden valmistusta varten voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanis-15 ten tai orgaanisten apuaineiden kanssa. Tällaisina apuaineina voidaan esim. tabletteja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten käyttää laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja jne. Pehmeitä gelatiinikapseleita varten sopivat apuaineiksi esim. kasvi-20 öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit jne; vaikutusaineen kulloisenkin rakenteen mukaan ei pehmeissä ge-latiinikapseleissa yleensä tarvita ollenkaan apuaineita. Liuosten ja siirappien valmistusta varten sopivat apuaineiksi esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi jne. 25 Injektioliuoksia varten sopivat apuaineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljyt jne. Peräpuikkoja, paikallisia tai ihon kautta käytettäviä muotoja varten sopivat apuaineiksi esim. luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai juoksevat polyolit jne.
30 Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää vielä säilöntäaineita, liuotusvälitysaineita, stabiloimisaineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, makeuttimia, väriaineita, hajusteaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamista varten, puskureita, päällystysaineita tai hapettumisen estoai-35 neita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
8 67700
Mainituissa farmaseuttisissa valmisteissa voi annostus olla väliltä n. 0,5 - 100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat vaikutusainemäärät väliltä n. 0,05 mg/kg - n. 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettaessa annok-5 set väliltä n. 0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä kysymykseen.
Esimerkki 1 a) 4,20 g:aan ras-N-/T9a/S H)-7/?> -(o-kloorifenyyli)okta-hydro-2H-kinolitsin-2o<?-yylf7aniliinia liuotettuna 100 ml:aan abs. tolueenia lisätään 3,4 ml propionihappokloridia ja 3 ml 10 trietyyliamiinia ja kuumennetaan kuusi tuntia 80°C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuos jaetaan 2N NaOH:n ja kloroformin kesken ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kloroformilla. Vedettömällä natriumkarbonaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan ja kromatografoidaan 100 g:n piihappogeelipylväässä 15 kloroformi/5-%:isella metanolilla. Eluoidaan ras-N-/j9a/0 H)-Ί fi -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 ^-yvli7propio-nianilidi, joka kiteytetään eetteri/n-heksaanista. Sp. 133— 13 5°C.
Vastaavasti saadaan: 20 ras-4 1-kloori-N-/[79a/3 H)-7/^ -(o-kloorifenyyli)oktahydro- 2H-kinolitsin-2 <^,-yyli7propionianilidi. Sp. (HBr-suola):286-271°C.
ras-3 1-kloori-N-/J9a//?1 H)-7 /®-(o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2 *£-yyli7propionianilidi. Sp. (emäs) 124-126°C. 25 ras-N-/T9a/5 H)-7/fc - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-kino- litsin-2 oC -yyljT/propionianilidi. Sp. (HCl-suola) 221-223°C.
ras-4 '-f luori-N-/jT9a/!> H) -7/9 -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 ,^-yyli7propionianilidi. Sp. (HCl-suola) 240-242°C.
30 ras-4 ' -f luori-N-/_( 9a/?1 H) -7 /* -fenyyli-oktahydro-2H-kino- litsin-2oC-yyli/propionianilidi. Sp. (HCl-suola) 238-240°C.
ras-N-/79a^ H)-7β -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2i»/-yylf7asetanilidi. Sp. (HCl-suola) 232-236°C.
ras-N-/T9a^ H) -7/* - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kino-35 litsin-2o£ -yylf7-N-butyylipropioniamidi. Sp. (HCl-suola) 175-177°C.
ras-N-/j9a/2» H)-Ί ft -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2 o6-yyli7propionianilidi.
Il 9 67700
Edellisessä esimerkissä eduktina käytetty aine saadaan seuraavasti: b) 10,5 g ras-(9a/2 H) -if* - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia liuotetaan 150 ml:aan metanolia, sekoite-5 taan 10 g:n kanssa molekyyliseulaa 3 A ja 5 mg:n kanssa bro-mikresolia "vihreäksi". Sen jälkeen lisätään 4,10 g aniliinia, lisätään 1,77 g natriumsyaaniboorihydridiä ja lisätään sitten tiputtaen 2,2N HC1 metanolissa (yhteensä 55 ml); mitattuna tiputusnopeudelle käytetään bromikresoli "vihreä"-indikaatto-10 ria, joka muutosalueella asetetaan vihreä-keltaiseksi. 72 tunnin reaktioajan jälkeen jaetaan 2N NaOH:n ja kloroformin kesken, kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan 250 g:lla piihappogeeliä, alkaen 1,5 1:11a etyyliasetaatti/n-hek-15 saania = 1:2; etyyliasetaatti/n-heksaanilla =1:1 (1 litra) eluoidaan ras-N-T^a/^ H) -7 f3 - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2 oC -yyli7aniliini.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: ras-4 ' -kloori-N-ZJ^a/^ H) -7 - (o-kloorifenyyli)oktahydro- 20 2H-kinolitsin-2o6-yyli7aniliini.
ras-3 ' -kloori-N-ZT9a/i H)-7^ -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 <k,-yyli7aniliini.
ras-N~Z.(9a/3 H)-7/Ä> -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2 oC -yyl£7aniliini.
25 ras-4 '-f luori-N-ZJOa/3 H)-7/^ -(o-fluorifenyyli)oktahydro- 2H-kinolitsin-2 οί -yyl£7aniliini.
ras-4 1 -f luori-N-Zl9a/? H) -lp -fenyylioktahydro-2H-kino-litsin-2 << -yyli7aniliini.
ras-N~Zl9a/* Η)-7/Λ -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kino-30 litsin-2oC-yyli7aniliini.
ras-N-/_(9a/3 H) -7/^ - (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kino-litsin-2oC -yyli7aniliini.
ras-N-/j9a^> H) ~lf> -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2?0 - yyli/aniliini.
35 c) Lähtöaineena esimerkissä 1b käytettyä ras- (9a^ H) -7/?- (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia voidaan saada seuraavasti: 67700 10 76,2 g metyyli-ras-(1 vv H, Oai0 H)-7(o-kloorifenyyli)-oktahydro-2-okso-2H-kinolitsin-1-karboksylaattia liuotetaan 1,2 l:aan 4N kloorivetyhappoa ja keitetään seitsemän tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan sen 5 jälkeen jäihin ja asetetaan emäksiseksi väkevällä NaOH:lla.
Uuttaminen 3 x 500 ml :11a metyleenikloridia ja magnesium-sulfaatilla kuivatun orgaanisen faasin haihduttaminen antaa raakatuotetta. Eetteri-heksaanista voidaan kiteyttää ras-(9a^ H)-7 P-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni.
10 Sp. 80-82°C.
Kun metyyli-ras-(1 o< h, 9a/> H) -7 -(o-kloorifenyyli)-ok- tahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-1-karboksylaatin asemesta dekarboksyloidaan ekvimolaarisia määriä vastaavasti substitute itu ja ^ -ketoestereitä, saadaan seuraavat tuotteet: 15 ras-(9a βH)-7 β -(R&)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni:
Sp.°C
= fenyyli 71-72 p-kloorifenyyli 80-82 p-trifluorimetyylifenyyli 103-104 20 o-metvylifenyyli IR(filmi) 1726 cm ** -1 m-metoksifenyyli IR(filmi) 1726 cm 2,4-dikloorifenyyli 116-117 2,6-dikloorifenyyli 116-118 0-fluorifenyyli 74-76 25 d) Esimerkissä 1c lähtöaineena käytettyä oktahydro- karboksylaattia voidaan puolestaan saada vastaavasta heksa-hydro-karboksylaatista seuraavasti: 180 g metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8 ja 9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin-1-karboksylaattia suspen-30 doidaan 3,6 l:aan monoglyymiä (dimetoksietaania), jäähdy tetään -30°C:seen ja lisätään sekoittaen 1,33 1 DIBAH (di-isobutyvlialuminiumhydridiä, 20-%:ista liuosta tolueenissa). Sen jälkeen sekoitetaan yksi tunti -20...-30°C:ssa ja hydrolysoidaan sitten tässä lämpötilassa 1,72 1:11a 2N NaOH.
35 Valmiiksikäsittelvä varten jaetaan 25 l:n vettä ja 20 l;n kloroformia kesken; orgaaninen faasi pestään vielä 2x5 1:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
il 11 67700
Raakatuote kiteytetään eetteri/heksaanista. Kromatografoimalla emäliuos 1 kg:11a piihappogeeliä etikkaesteriä käyttäen saadaan vielä lisää tuotetta. Saadaan metyyli-ras-(1 (X H, 9a^ H)-7 A- (o-kloorifenyyli)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-1-karbok-5 sylaatti, sp. 122-124°C.
Kun metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,5,6,7,8,9-heksa-hydro-2-okso-2H-kinolitsiini-1-karboksylaatin asemesta pelkistetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja edukteja DIBAH:lla, päästään seuraaviin yhdisteisiin: 10 Metyyli-ras- (1 H, 9a/9 H) -7 p - (R ) oktahvdro-2-okso-2H- kinolitsiini-1-karboksylaatti:
Sp.°C
R = fenyyli 114-116 p-kloorifenyyli 102-105 15 p-trifluorimetyylifenyyli 108-111 o-metyylifenyyli 94- 98 m-metoksifenyyli IR(filmi) 1752,1723, 1660 cm 2,4-dikloorifenyyli 116-118 20 2,6-dikloorifenyyli 130-131 o-fluorifenyyli 109-110 e) Esimerkissä 1d lähtöaineena käytettyä heksahydro-karboksylaattia voidaan puolestaan saada seuraavasti: 150 g 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidonia liuotetaan 25 2 l:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 410 g:aan trietyyli- oksoniumtetrafluoriboraattia (Meerweinsalz, meriviinisuola) 1 l:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa sekoittaen 60 minuutin aikana. Sen jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen neljä tuntia ja annetaan seistä vielä 15 tuntia huoneen 30 lämpötilassa. 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen tiputetaan sitten 372 g kaliumkarbonaattia 370 ml:ssa vettä, jolloin sekoitetaan voimakkaasti. Sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, metyleenikloridifaasi dekantoidaan sen jälkeen ja uutetaan jäännöstä 2 x 500 ml:11a metyleeniklori-35 dia. Kaliumkarbonaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan öljymäiseksi, osittain kiteiseksi jäännökseksi, kiehautetaan sitten 1 l:ssa heksaania ja suodatetaan kuumana.
Γ2 67700
Suodoksesta saadaan heksaanin pois haihduttamisen jälkeen öljymäinen laktiimieetteri: 3-(o-kloorifenyyli)-6-etoksi- 2,3,4,5-tetrahydropyridiini.
Laktiimieetteri liuotetaan 1,4 l:aan metanolia, lisä-5 tään 1,3 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa ja sitten lisä tään 60 minuutin aikana 85 g 3-okso-5-penteenihappometyyli-esteriä (Nazarov-reagenssia). 20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa poistetaan helposti haihtuvat osat tyhjössä, jäännös kootaan sen jälkeen metyleenikloridiin ja pestään 10 yhteensä 500 ml:11a natriumkarbonaattiliuosta. Magnesium- sulfaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haihdutetaan uudelleen ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/eetteristä = 4:1 (800 ml). Saadaan metyyli-ras-7-(o-kloorifenyyli)-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin-1-karboksylaatti. Sp. 145-147°C. 15 Kun 5-(o-kloorifenyyli)-2-piperidonin asemesta käytetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja piperidoneja, saadaan seuraavat yhdisteet:
Metyyli-ras-7-(R )-3,4,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-1-karboksylaatti:
20 Sp.°C
R = fenyyli 148-149 d p-kloorifenyyli 185-187 p-trifluorimetyylifenyyli 144-145 o-metyylifenyyli 183-184 25 m-metoksifenyyli 133-134 2,4-dikloorifenyyli 153-155 2,6-dikloorifenyyli 159-162 o-fluorifenyyli 165-167
II

Claims (10)

13 67700
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I H H ^ Ν-έ-R2 X Y jossa X on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi, alempi alk-15 yyli tai trifluorimetyyli; Y on vety, fluori, kloori, alempi alkoksi tai alempi alkyyli; on alempi alkyyli tai mahdollisesti alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla tai halogeenilla substituoitu fenyyli; ja R on alempi alkyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden hap-20 poadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että al-kanoyloidaan amiini, jolla on yleinen kaava II .fri-t is?— X Y 30 jossa X, Y ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti erotetaan 35 ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuo-loiksi. 67700
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-N-£(9afi>H)-7p -(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2<A -yyli7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enan-tiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolo-5 jen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-4'-kloori-N-£(9ay3 H)-7 /3-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2c*v-yyli7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin 10 tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoaddi- tiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-3'-kloori-N-/T(9ap H) -lp - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolit-15 sin-2CÄ-yyli7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-N-20 f(9af> H)-7 p - (o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2cX - yyli7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-4'- fluori-N-Z9ap H)-7 fi> -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolit-sin-2oiv -yyli"7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolo jen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vas-30 taavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-4'-f luori-N-/^(9ap H) -7/3 -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2 ^ -yyljL7propionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen 35 muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. ti 15 67700
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-N-f(9ap> H)-7 p> - (o-fluorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2c* -yyJJ-Tasetanilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantio-meerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen 5 muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-N-Z~(9a/3 H) - 7 p> - (o-kloori f enyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2 0\ -yylJ-7-N-butyylipropioniamidin valmistamiseksi rasemaatin tai 10 enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolo jen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-N-Z"(9a/3 H)-7 β> -fenyyli-oktahydro-2H-kinolitsin-2<* -yyli/pro- 15 pionianilidin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoitu ja lähtöyhdisteitä. 67700
FI811102A 1980-04-11 1981-04-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner FI67700C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI840364A FI70015C (fi) 1980-04-11 1984-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner
FI840365A FI70016C (fi) 1980-04-11 1984-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH278480 1980-04-11
CH278480 1980-04-11
CH70181 1981-02-03
CH70181 1981-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811102L FI811102L (fi) 1981-10-12
FI67700B true FI67700B (fi) 1985-01-31
FI67700C FI67700C (fi) 1985-05-10

Family

ID=25685419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811102A FI67700C (fi) 1980-04-11 1981-04-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4391978A (fi)
EP (1) EP0037990B1 (fi)
AU (1) AU540599B2 (fi)
CA (1) CA1142933A (fi)
CS (1) CS222696B2 (fi)
DE (1) DE3167549D1 (fi)
DK (1) DK116181A (fi)
ES (1) ES501232A0 (fi)
FI (1) FI67700C (fi)
HU (1) HU185633B (fi)
IE (1) IE51108B1 (fi)
IL (1) IL62592A (fi)
MC (1) MC1392A1 (fi)
NO (1) NO153258C (fi)
NZ (1) NZ196682A (fi)
PH (1) PH19199A (fi)
PT (1) PT72840B (fi)
ZW (1) ZW5581A1 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK116181A (da) * 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
EP0094744A1 (en) * 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions
US4716172A (en) * 1986-04-10 1987-12-29 Mcneilab, Inc. 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
RU2401267C2 (ru) * 2004-11-30 2010-10-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные бензохинолизина
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3394141A (en) * 1965-11-12 1968-07-23 Fabio Sparatore Z-benzyaminobenzimidazoles
US3852452A (en) * 1970-02-10 1974-12-03 Ayerst Mckenna & Harrison Benzocycloheptaisoquinoline derivatives as cns depressants
US3692791A (en) * 1970-05-18 1972-09-19 American Home Prod SUBSTITUTED 2-t-BUTYL-OCTAHYDRO-2H-QUINOLIZINES
US3948923A (en) * 1972-03-06 1976-04-06 Bayer Aktiengesellschaft Pentahydroqunolizine derivatives
US3997547A (en) * 1975-07-14 1976-12-14 Morton-Norwich Products, Inc. Phenylimino-2H-quinolizines
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
MC1289A1 (fr) * 1978-10-13 1980-07-22 Hoffmann La Roche Phenyl quinolizidines
DK116181A (da) * 1980-04-11 1981-10-12 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater
US4339582A (en) * 1981-08-18 1982-07-13 Miles Laboratories, Inc. Quinolizidine-propionanilide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI811102L (fi) 1981-10-12
NO811263L (no) 1981-10-12
MC1392A1 (fr) 1982-04-27
ES8207175A1 (es) 1982-09-16
PT72840B (en) 1983-01-10
AU540599B2 (en) 1984-11-29
AU6910781A (en) 1981-10-15
US4684731A (en) 1987-08-04
PH19199A (en) 1986-01-31
PT72840A (en) 1981-05-01
IE810822L (en) 1981-10-11
CS222696B2 (en) 1983-07-29
ES501232A0 (es) 1982-09-16
NO153258B (no) 1985-11-04
EP0037990B1 (de) 1984-12-05
NZ196682A (en) 1984-03-30
ZW5581A1 (en) 1981-11-18
IL62592A0 (en) 1981-06-29
CA1142933A (en) 1983-03-15
DE3167549D1 (en) 1985-01-17
IE51108B1 (en) 1986-10-01
NO153258C (no) 1986-02-12
EP0037990A1 (de) 1981-10-21
IL62592A (en) 1984-12-31
US4391978A (en) 1983-07-05
DK116181A (da) 1981-10-12
FI67700C (fi) 1985-05-10
HU185633B (en) 1985-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6150355A (en) Phenylpiperidine derivative
JPS63174988A (ja) ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
PL197306B1 (pl) Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny
FI67700B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner
EP0161422B1 (en) Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient
PL84191B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
FI70017B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylkinolizidiner
JPH066571B2 (ja) ２−ピロリドン誘導体
US5446050A (en) Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
PL85479B1 (en) Pyridine salt of 2,5-dihydroxy benzene sulfonate p-chlorophenoxy isobutyric ester and a method for the preparation thereof[us3876651a]
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
PL141501B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene
US4822781A (en) Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids
US4788301A (en) Novel allylic amines
US5015637A (en) Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines
EP0213080B1 (de) Hydropyridin-Derivate
JPH02279660A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
US4013667A (en) 2,2-Diaryl-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)propionamides and intermediates thereto
EP0012801A1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
FR2593179A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
NO823824L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
CZ658590A3 (en) Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F HOFFMANN-LA ROCHE & CO