CS222696B2 - Method of making the phenylchinolizidine - Google Patents
Method of making the phenylchinolizidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS222696B2 CS222696B2 CS812791A CS279181A CS222696B2 CS 222696 B2 CS222696 B2 CS 222696B2 CS 812791 A CS812791 A CS 812791A CS 279181 A CS279181 A CS 279181A CS 222696 B2 CS222696 B2 CS 222696B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- hydrogen
- compounds
- reactive derivative
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizine Chemical compound C12CCCCN2CCCC1C1=CC=CC=C1 OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- -1 C1-C6alkoxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical group COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O SQAILWDRVDGLGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCFJSWISQLQWTQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=C(Cl)C=C1C(O)=O BCFJSWISQLQWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1 NBFYWQQYIJTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- DQAKJEWZWDQURW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidonecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1=O DQAKJEWZWDQURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethanol Chemical compound C1C2C(CO)CC1C=C2 LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYWKHHNKKNNFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-1-one Chemical class C1CCCC2C(=O)CCCN21 PZYWKHHNKKNNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpiperidin-2-one Chemical group C1NC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 KNYJDLYSXYMKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100268671 Caenorhabditis elegans acc-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100074846 Caenorhabditis elegans lin-2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000901143 Etia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 101100497386 Mus musculus Cask gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101150091206 Nfkbia gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N dodecyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XQZDWKBCGAJXLC-UHFFFAOYSA-N n-butylpropanamide Chemical compound CCCCNC(=O)CC XQZDWKBCGAJXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
FeInУc*hnolizidioy vyráběnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
H H
Y (I) v němž
X znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyekupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trlflooraethylovou skupinu,
Y znamená vodík, fluor, chLor, alkoxyekupinu β 1 až 6 atomy uhlíku nebo. ' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh.íku,
R* 1 znamená αcylαminoskupinu, ve které je acxl>ový ztytek přestavován a^anoylovou. stopinou s 1 až 6 atomy uhlíku: cykloalkankarbopylovou skupinou se 4 až 7 atomy uhlíku; benzoylovlu skupinou, která je popřípadě substituována halogenem, aminostouinou, altoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfsmolovou skupinou nebo/в alkylsulfomylovou skupinou β 1 až 6 atomy uhlíku; thiof(nk:eu!‘booylovlu skupinou; fULXвnkarblnyllVlu skupinou; nebo oxoρyrrolidirk:вrbooylovol skupinou, přičemž uvedená' . 'acylaminoskupina je popřípadě ještě na atomu dusíku substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou popřípadě substiuuvranou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uM.íku, nebo αlklxyskupinlu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adiční soli takových ' sloučenin s kyselinami.
Jak je uvedeno ve vzorci I a v různých následuj Jících vzorcích, nacházejí se atomy vodíku v polohách 7 a 9a popřípadě 7 a 2 vzájmně v poloze trans, přič«ž ve vzorcích - jsou atomy vodíku v poloze 9a a v poloze 2 záměrně uvedeny v poloze beta a atom vodíku v poloze 7 je odpovídajícím způsobem uveden v poloze alfa. Chinooizidiny podle vynálezu, jakož i odpooídaajcí meziprodukty a výchozí ' látky nejsou věak omezeny na tuto absolutní konfiguraci, nýbrž zahrnují také ldpolldatjcí enaotilmeraí formy, tj. sloučeniny s vodíkem v poloze 9a alfa, 2alfa a 7beta, jakož i racemáty těchto obou enia^ti^o^m^i^jních forem.
Alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě alkozylovými skupinami a 1 až 6 atomy uth.íku se v rámci předloženého vynálezu roztaní takové skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uULíku, zejména i až 4 atomy uhlíku, přičemž skupiny se 3 a více atomy uhlíku . mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Acylový zbytek obsažný v acy!^e^Jinosku^íLnách r1 se může od organických, nasycených, popřípadě substiuiovaných karboxplovýeh kyselin, například od nižších alkanki^:rb^2R^]iových kyselin s 1' až 6 atomy uMLíku, jako je octová kyselina nebo propionová kyselina; od nižších cykloalkankarbopylových kyselin se 4 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropankarbozzyiová k^dina, cyklohexenkarbomplová kyselina; od benzoové kyseliny, která je popřípadě substiuována například halogenem, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfímoylovou skupinou neto/a alkylsulfooylovou skupinou s 1 až 6 atomy uh.íku, například 4-fluorem, 2-metlh)]Qr-4-amino-5-chlor(m, - 2-metoo:jQr-5-Buiamoylm nebo 2-meehioyy--etlhУL8ulfonylθm; dále například od furan-2-karboxylové . kyseliny, thiofen-č-karboxylové kyseliny, 2-lxo-1-oyrrolidOIkarboxylolé kyseliny. Acylaminoskupiny r1 mohou být na atomu dusíku popřípadě dále substituovány například alkylovou . skupinou s 1 až 6 atomy uuíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomyčlíku.
Jako ediční soli feoylciioolLzidioů podle vynálezu s kyselinami přicházejí v úvahu farmakologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami obvykle používanými pro tvorbu sooi. Jako příklady takových kyselin lze uvést: minerální kyseliny, jako sírovou kyselinu, dusičnou kyselinu, fosforečnou kyselinu, halogenovodíkovou kyselinu, například chlorovodíkovou kyselinu, bromovvdíkovou ОуссНОш; organické kyseliny, jako vinnou' kyselinu, citónovou kyselinu, alifatické nebo aromatické sulfonové tyseliny, maaθioovlu kyselinu, metlndlvlu kyselinu atd. Tvorba soli se může provádět o sobě znttaým způsobem.
Sloučeniny vzorce I maj ШloOiotraooé farmiarologické účinky. Tak byly u těchto sloučenin zjištěny účinky neuzro.optické, antiemetické nebo/a analgetické.
Zvláště výhodnými co do farmiak>oogického účinku jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená vodík a Ϊ znamená o-chlor nebo o-fluor. Neurooepticky účinné jsou zejména karboxamidy obecné^ vzorce I v němž r1 znamená c^lopro^ankarboxamidoskiuiinu, 2-thioferkarboxamidoskupinu, 2-oxo-1-oyrrolidOkaarOoamidosOuoinu nebo p-fjDrbolZlшidlskupinu. A^ojLeme^leky úton^ jsou karboxamidy vzorce I v němž r1 znamená sulfmoylbeoztmido8кuoinu nebo nižší alkyl 8ulloyylbontmidOskuoiou, zejména 5-sulftmoyl-l-aoιitmidl8kupinu nebo ' 5-etiylsulfonyll-tOiSaадLidlskupinu. Anageticky účinné jsou karboxamidy obecného vzorce II-1
| H < | H | H | (II-1) |
| Г 'NCOR6 |
v němž
X a Y maj stejný význam jako shora, znamená alkyOovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména ethylovou skupinu a
B? znamená alkyOovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo, zejména feryOovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou:
Neuuooepticky aktivní:
rac-4-amino-5-chior-N- (9a -)-7beta-(o-hhloгfenfl)oktlhУroo22-chinolizZnr2alfθ-yl -o-anisamid, ric-N- (9a H)-7beta-(o-chlorferyl)oktahrddro22-chinrlOzinr2alfa-yl -5-(ethylsulfon^D-o-ani s amid, rac-N- (9a H)-7-beta-(o-chlorfenyl)oktahyroo22-chinoiozinn2alfa-yl -p-fluorbenzemid, rac-N- (9a H)-7beta-(o-chlorf enyl)oktltydroo22-chinrlizZn-2alfl-yl cyklopropinkirboximid, rac-N- (9a H)-7beta-(o-chloгfenιrl)oktlhУr‘Oo22-chinolOzZn-2alfθ-yl -a-thifeeikirboximid, rac-N- (9a H)-72betl-(o2Cilorfenyl)oktlhydroo22-chinrlOzZn-2elfa-yl -2-oxo-1-pyrrolrdrnkarboxamir,
Antiemeticky aktivní:
rac-N- (9a H)-7betl-(o2Cilorfenyl)oktвhrУroo22-chinolOzZnr2alfa-yl 25-Sllf0mool-o-anisimid, rlh-4-lmino-5-chlor-N- < (9a H) -7be ta- (o-chlorfenrl) -oktliydro-2H-chino0i zin-2alfi-yL -o-anisemid, rsc-M- (9a -)-7beta-(o-chLorfenyl)oktlhyr‘Oo22-chinrlOzZn-2alfl-yl -5-(ethylaulfony1)-o-inisamid.
ΑϊΒίβοΙΡ^ aktivní:
rac-N- (9a -)-(o2hiloofenyl)ektliydroo22-chinrlizZn-2alfl-yl propponririir, oic-4*-cí1oo-N- (9a -)-7beta-(o2cilorfenyl)oktlhУdΌo22-chinrlizZnr2alfl-yl propion1пГИГ, ric-B^-chlor-N- (91 -)-7beta-(o-chlorfenyl)oktehpdroo22-chinrlOzZnn2alfa-yl propioninniid, ric-N- (9a -)-(o2fluofferyl)okteiydro-22-2hinrllzZn-2alfl-yl propionnlinid,
0lc-4*2fluoo2N- (9e -)-7betθ-(o-fluorferyl)okťliydroo22-2hinrlizZnr2alfl-yl propionигШГ, olc-4*2fluoo2N- (9a H)-7beta-fenyloktl^hdroo22-chinolOzZnr2alfa-yl proplo^ani^, ric-N- (9a . -)-7beta-(o-fllorferyl)oktliydro-22-2OinrlizZn-2alfв-yl lceealnlir, ric-N- (9a -)-7b·ta-(o2chLorfenyl)oktlhylroo22-chinrlOzZn-2alfe-yl -N-butylpropionimid, .
ric-N- (9a H)-7beta-fenУLoktllhУroo22-chinorOzZnr2alfl-yl -propionrlLrlir.
РсхпУсМпоИ^Ппу obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí způsobem, který se vyznačuje tím, že se icyluje primární nebo sekundární amin obecného vzorce ¥ (V) mají shora uvedený význam a znamená primární nebo sekundární aminoskupinu, h h
▼ němž
X a Y
Q působením oappoídajcí karbo^lové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu, načež se získané racemáty. popřípadě štěpí a získané báze se popřípadě převedou na adiční soli s kyslintali.
Shora Uvedená reakce se může provádět o sobě známými metodami.
K acylaci primárního nebo sekundárního aminu vzorce V přicházejí v úvahu činidla, která se obvykle pouuívají pro aoylační reakce, například reaktivní derivát odpoovdaajcí karbozxylové kyseliny, například odpoovísajcí helogenid kyseliny, zejména na - ohlorid kysliny, arihydrid tyseliny (zejména smíšený arthydrid, například s ethylesterem chlormravenčí-.kyseliny) mebo odpooídajjcí ester kyseliny, například nebo ethyl^t^. Reakce se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako například tri^(»h^yraami^nu, pyridinu nebo uM.ičiaanu alkalického kovu. Acylovat se může rovněž odpooíídjjcí karboxylovou kyselinou v přítomnost dehydratačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu. Jako rozpouštědla pro acylaci přicházejí v úvahu obvyklá inertní rozpouštědla, například benzen, toluen nebo diet^l^h^. Reakční teplota není kritickou podmínkou a pohybuje se výhodně v rozmezí mezi asi β °C e t^lotou varu reakč° smss·.
Získané racenáty se- dají štěpit o sobě známými metodami na optické antipody. Získané báze jsou, rovněž podle běžných metod, proveditelné na své odpovídaajcí adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny uváděné dáLe . jako m^e^iprodu^lLy popřípadě jako výchozí látky, se - pokud nejsou známé - vyrábějí o sobě známými metodami. Tak se mohou . primární aminy vzorce V používané shora jako výchozí látky' získat o sobě znttaým ~ způsobem oximací ketonu obecného vzorce X 1
(X) v - němž
X a Y maj shora . uvedené významy, působením hydroxylamin-hydrochlořidu a redakcí získaného oximu na amin hydrogenací za použití katalyzátoru na bázi - vzácného kovu, jako Ranny-nnklu. Sekundární smirny vzorce V se získají například tak, že se keton vzorce X podrobí rediuctivní aminaci působením primárního aminu. Jako primární amin přicházejí v úvahu především mllin a nižší alkyl Eminy, -jako meUiy!- nebo ethyl-адin. Jako redukčního činidla se používá zejména kynobзrhydгidu alkalického kovu, například natriιшkynnlborhydridu. Výhodné ery lze ze získané sííi! diastereoieeů aminu vzorce V cheominoggen’icky odddlit nebo je lze získat také frakční kr^^^1^i^].izac:í příslušných adičních solí (například hydro clhogidů).
Keton vzorce X na straně jedné lze získat dekařboxylací beta-ketoesterů obecného vzorce XI s relativní konfigurací týkající se poloh 1, 7 a 9a uvedenou v tomto vzorci
(XI) v němž
X a Y mají stejný význam jako shora a Ra znamená nižší alkylovou skupinu (srov. například příklad 1c).
Beta-ketoestery vzorce XI se mohou na ných beta-ketoesterů obecného vzorce XII straně druhé získat z odpovídajících nenasyce-
(XII) v němž
X, Y a Ra mají stejný význam jako shora, o sobě známým způsobem hydrogenací (srov. například příklad 1d).
Estery vzorce XII se mohou získat z odpovídajících 5-fenyl-2-piperidonů substituovaných popřípadě ve fenylové části o sobě známými metodami (srov. například příklad 1е).
Fenylchinolizidiny vzorce I podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologickými vlastnosti. Jsou účinné neurolepticky, centrálně-tlumivě, trankvilizačně, antiemeticky nebo/a analgeticky a mohou se odpovídajícím způsobem používat jako antipsychotika popřípadě antiemetlka pppřípadě analgetika při potírání psychóz a neuróz popřípadě nevolnosti popřípadě bolesti.
Neuroleptické vlastnosti sloučenin byly co do Číselných hodnot zjišťovány pomocí dále popsaných testů.
Test Pole Climbing” (krysa)
К provedení pokusu bylo na jednu dávku použito skupiny 10 krys, které byly ctičeny na tor aby vyskočily na vertikální Izolovanou tyč v pokusné kleci a to bezprostředně po akustickém signálu (podmíněný reflex), aby se vyhnuly elektrickému šoku (nepodmíněný reflex) z mřížkového dna. Potlačení podmíněného reflexu u 50 % zvířat během doby pozorování trvající 6 hodin se určuje hodnotou ED 50 BCR, potlačení nepodmíněného reflexu se určuje hodnotou ED 10 BUR.
Test na vázání spiroperidolu (in vitro)
Při pokusech in vitro se jako delta receptoru používá korpus strlatum telete /literatura: Creese a další, Life Sci. £2, 993 (19751/a inkubuje se analogicky podle metod, které popisují Fields a další, Brain Research 136. 578 (1977) s LjH]-spiroperidolem. Programem na počítači se určí ze 4 různých koncentrací při třikrát opakovaném provedení hodnota
IC 50, která udává koncentraci testované látky, při které dochází k 50% oddělení specifické vazby pH]-8piroperidolu na receptor.
V následující tabulce A jsou shrnuty některé výsledky pokusů.
T ab u lk a A
| Sloučenina | Pole-Climbing BCR ED50 1·Ρ· (m^/kg) | BUR E^10 i.p. (mg/kg) | vázán *slirolcridolu IC50 (nanomooánní) |
| rac-4-aimino-5-chlor-N-£(9alH)-7bθCa-(s-ihlsгfcn^^)^ okt^ahydír^^-^{^--c^innol^'zin-2all^a-^y^ljooawiesmú^d | 12,5 | 12,5 | 30 |
| rac-N- £( 9 a |1H) -7 be t a- (o- chl orfenyl)cktahydro-2H--hinnCizin-2alfa-yl] -5- (ethylsu.fonyl)-o-anisamid | 10,0 | 10,0 | 135 |
| rac-N- [(9a|H)-7 7^^(0-^10^ fenyl) okta1iydro-2-chino0.i zin-2a-yl] -p^fuoorl^iN^s^^id | 12,0 , | 5,5 | 67 |
| rac-N- Γ( 9aiH) ^beta- (o-chlor* f enyl )oktalhy'ddo-22--hcno]Lozzn- i -2alfa-ylJ iyklolIO)pank:artюзamid | 6,0 | 5,5 | 550 |
| rac-N- [(9ββΗ)-7beta- (o-chlorf enyl) oktehydr^H-echinoiz in-2alfa-ylJ -2-thiofenkarboxamid | 18,0 | 25,0 | 123 |
| rac-N- [(9a|IH)-7 7bta-( o-chlorfenyl )cktlhydro-2H-chint0izin2alfl-yl-22coco-1lpyroLlldtkaarboxamid | 23,0 | >30 |
Anlgetické vlastnosti sloučenin vyráběných podle vyrnáLezu byly zjiělovátay pomocí dále popsaného, testu:
Test na bolestivou reakci (svíjení) (myS)
K provedení pokusu bylo použito 8 samců myéí (o hmoonnoti 20 až 22 g) na jednu dávku· 60 minut po aplikaci (orálně) testované látky byl zvířatům intraperitoneálně injekcí sukován testovaný roztok v mnoství 10 ml/kg hoonnsst· Po dobé letence v délce 5 minut se registruje počet zvířat, u kterých během 5 minut nedoélo k více než jedné bolestivé reakci (svíjení, svalové křeče). - Hodnota ED^q udává tu dávku, při které 50 % zvířat nevykazuje více než jednu bolestivou reakci.
V následující tabulce B jsou shrnuty některé výsledky , pokusu:
| Sloučenina | Bdestivá reakce 60 minut ED50 po· (mm/kg) |
| rac-N-r ( 9ι(Η)-7^^- (o-chlodf enyl )oktllyαroo2H--hinotCzin-2alfl-yЦ lrcpionnilid rac^^-chlor-N- Γ( 9ββΗ) -7reta-c-chlcrfcnyl )ckta!lydd0c22-chintlizin-2l1fl-ylJ propionnainiid rac-3*-chlor-N- ((9ββΗ)-7 Ь^а- (o-chlorf enyl) cktahydroc22-chinol i z zn-2aaf a-ylj - propionnaniid | 0,12 1,3 0,95 |
7 222696
Tabulka B- pokračování
| Sloučenina | Bolestivá reakce 60 minut EDgo p.o. (mg/kg) |
| rac-N- -[(9ββΗ)- 7bet;s— (s-fLus2rfeJqd) ta^3^d^rro-^2^^<»hhia^ f a-yj prop ioo- | 0,08 |
| MHlid | |
| rac-4 *-f luor-N- [(9e|)H)-7beeaa(oofluorf enyl )oktΛydroo2H-čhlnhlizln-2al:ra-ylJ - | |
| propiou-n-lid | 0,1b |
| rac-4 '-f luor-N- [(9e[N)--bbtaafeoyl ok tahrddro-H-chinol ozin-2alfa-yl] prdpioo- | 0,006 |
| n-lid |
Artietoetický účinek (pes) v
Čistokrevným fernám psů rasy Beagle (12 až 15 kg, 3 zvířata na 1 ' dávku) se subkutánně aplikuje dávka 0,1 nebo 0,3 mg hydro ch.oridu apomoofinu na 1 kg tělesné hmoonoosi: (0,1 % na 0,3% roztok, rozpouštědlo: 0,9% roztok chloridu sodného ve vodě). Pro uvedené pokusy byla vybrána jen ta zvířata, která ve 3 separátních pokusech (ve dvoutýdenníchintervalech) zvracela alespoň průměrně čtyřikrát během hodiny po aplikaci apomoofiou. Testovaná sloučenina se aplikuje orálně.-1 hodinu po aplikaci testované látky se subkután— injekcí aplikuje hydrocthorid apomcofinu ve vypočteném mwoství. 0,1 nebo 0,3 mg/kg ' tělesné hmot-ost. Případné zvracení se pozoruje během příští hodiny. Hodnota ED^o je definována jako dávka, při které je 50 % zvířat chráněno před zvracením které tylo vyvoláno apornoofinem.
V následnici tabuLce C jsou shrnuty některé výsledky pokusů:
Tabulka C
Sloučenina
Aotiemese po apoomorinu
ED5Q p.o. (m/ kg)
| rac-N- [(9l[H)-7bettl(o-chhorfeny! Jo^k^t^ahyrr^- 2H-chhnoOiiin-2alfl-ylj -5-8ullmoyl-o-6oιt8ιmir | 0,8 |
| rac-4-llios-5-chlsг-N- [(9a()H) -bbeta- (o-chlorfniyl )oklályrro-2H-chiooSiiio-2l1fl-dl] -o-anisamid | 2,3 |
| rac-N-[(9apH)7 betθ-(o-chlsrfelnd)sktMhvdros22-chinoOSzino2alfa-dl] -5-(ethdLtuLfsodl) -o-вnisemir | 0,38 |
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu ve formě racemátu nebo enrnotiomerů, jakož i ve formě. . volných bááí, jakož i edičních sooí s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve foímě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatino-. vých kappH, roztoků nebo ^spen-z. Aplikace se může provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánnš, například ve formě mea—, krémů, želé, roztoků, nebo parooteráloě, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby tablet, lakovaných -'tablet, dražé a tvrdých želat-notych kapslí se mohou sloučeniny podle vynálezu mísst s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými oobsčí. Jako takové lze například pro - tablety, dražé a tvrdé želat-nové kapsle používat laktosu, kUkUřičný - škrob nebo jejich deriváty, mmasek, stearovou kyselinu nebo její. soli atd. Pro měkké želatinové kapele se hodí jako nosné látky ' například - rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné · kapalné polyoly atd. PocU.e skupemntví účinné látky nejsou však u mad^ých želatbióvých kiapaTí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako nosné - látky napitíklad, voda, polyoly, sacharoaa, invertní cukr, glukosa apod. Pro Injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, Oikoholyí polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd. Pro čípky a pro matně nebo perkutánně použitelné aplikační formy se jako nosné látky hodí například přírodní nebo ztužené oleje vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.
Ferrnaaeutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná r^sp<^\^ětě^3.a, stabilizátory, smááecda, e^uul^í^l^i^íry, sladidla, brnrrriva, aromatizující prostředky, - soli ke změně osmotiekého tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo untioxidační prostředky. Mle mohou obsahovat také jeětě dalěí terapeuticky cenné látky.
Ve shora uvedených farmaceutických přípravcích se může dávka účinné látky pohybovat v rozmezí od 0,5 do 100 mg Při orální aplikaci přichází v úvahu minžství účinné látky od asi 0,05 mg^kg až asi 10 mg/kg na 1 den a při parenterální aplikaci přichází v úvahu шюёа^! účinné látky od asi 0,01 m^/kg do 1 m/kg na 1 den.
Píl^lUl
a) 4,60 g 2-meth)žχy5-stlfιmoylbenzoové kyseliny se rozpuutí ve 150 ml meehylennch.oridu a 50 ml dimeehyl81ιЯfoxidt a při teplotě dstnooti se současně přidá 2,17 g ethylesteru chloimravMičí kyseliny a 2,00 g triettiylminu a reakCní směs se míchá po dobu 6 hodin. Potom se přikape roztok 5,30 g rαc-(9eβH)-7betιэ-(o-chlorfenll)-talαa-(шnnno)oktehydro-2H-chinnoizinu v 50 m meehyl(ulchloridu, přidá se dalších 2,30 g triethyaminu a reakční směs se - míchá 19 hodin při teplotě mstnnosi· ReOcční roztok se vylije do 1 litru vody a provede se dvakrát extrakce vždy 500 ml methylencЫ.oridu. MeUhtlenchloridsvé extrakty se dvakrát promy^- vždy 500 m vody a potom ee vyBuSí bezvodým uh.ičiameem sodným. Po odpaření meehylenchloridovéto roztoku se zbytek rozpuutí v 600 rit methylencCt.oridu, 400 m methanolu, 100 ml eitylacetátt a zahubí se oddestilovdiím na objem 200 m rozpou^ěd^. Vylk·rltаltje rtc-N-[(9ββP)-77θte-(o-chtoofeenl)okkietlгo-0H-нhCnoniziz-nelae-yУ]]·5-8Ulftmoy^o-ani-samid. Teplote rání I51 až 153 °C.
Aialogickýfr způsobem se získá:
racM-amino^-chlor-N- [(9efH) -77etia(oochtorfelnl.) oktt^hrldO-2H-нhinoloiin-2alf aylj-o-miaimid. Teplota tání 170 až 172 °C.
rtc-N-[(9ββHHн7Ъete-(o-chtнofeenl)oOkieιhlro-2HeHhintlnoiz-n-laн-a-Ll-55(ethtlsutfonylO-o-uni8адid. Tepte ta tání 145 až 155 °C.
b) - rec-(9enH)-7bθttt(o-fltorfenyi)22elaa-(eφnno)okt8tydro-2H-chtnn0izin, který se používá jako výchozí látka v příkladu 1a), se může získat následujícím způsobem:
84,3 g rtc-(9aβH)--7etta(o-fitorfenli)oktttydro-2H-chtnn0izin-2-onu se zahřívá v 1 700 ml methiuiolu s 47,4 g hydroxylamiidťdroccú.oridu a 94,3 g utaičitinu draselného (bezvodého) - po dobu 1 1/2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se methaiol oddeesiluje a zbytek se rozdělí med 750 ml vody, 600 ml chloroformu a 150 ml isopropanolu. Vodná fáze se dvakrát dáLe extrahuje vždy 250 ml směsi sestávající ze 200 m chloroformu a 60 ml isopropanolu, veškeré organické fáze se spojí a vysuší se sirénám hořečnatýto a potom se odplaří. - Získá se 85,3 g oximu, který se rozptustí v 1,5 litru tutIttlldrofUlranu, 0,5 litru ethancte, jakož i v 1 litru 5% [g/g] roztoku amoniaku v ethanolu, - a ze přídavku 45 g Raneyova niklu se po dobu 30 hodin provádí hydrogenece (při teplotě a za atmosférického tl^aku. Potom se katalyzátor . oddilt^^a e filtrát se sdpθαí. Ze zbytku se mohou rozpuštěním ve 400 ml ethanolu a přidáním 130 m 5N ethanolického chlorovodíku další poddly (53,5 g) краиНск^ю гjc-(9j/?H)--7beia(o-fitsrfenyl)-2нfae-(amnso)kkjt^yers-2H-chino lizinu ve fomS dihydrochloridu. Teplota tání 2 až 302 °C. Diastereomerní rac-(9apH)-7-beta-(o-:íUuorfenyl)-2beta-(#nino)oktahydro-2H-chinolizin je jeko dihydrochhorid rozpuštěn v matečném louhu.
JesSliže se místo ofic-(9BpH)-7beta-(o-fluo-fojyrl)oktihydro~ Ж-сМпсШ^о-^-опи aninují příslušně substituované chinoUizidinony, pak se získají následující produkty:
oec-(9tβH-7beta-(R,ч)-Zвlfa-(aeinu)uOtθtydro-2H-f!CinoUizin:
Ra = o-C^]Loo-^eny:L t. t: °C (2 HOJ: 293-296 °C
c) oac-(9aβH)-7beta-(u-fluuofenll)oOtatydro-2H-chinoUlzin-Z-un, který se používá v příkladu 1b) jako výchoáí látka, se m&že získat následujícím způsobem: *
76,2 g me ttyl-rec- (1αΗ, 9a βΗ) -7beta-(o-luur-etyl) oЮtaly:lxo)--)zin-1 -kaoboxylátu se rozpustí v ' 1,2 litru 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny a reakcí roztok se vaří 7 hodin pod zpětném chladič«m. Ochlazený reakční roztok se potom vylije na led a směs se zalkalizuje koncentrovaný^ roztokem hydroxidu sodnéHo. Extrakcí 3 x 500 ml methylenchloridu a odpařením organické fáze vysušené předtím síranům hořečnatým se získá 68 g surového produktu. Ze směsi etheru a hexanu může otc-(9a((1)--7etθ-’oofluurftnyl)-oOtatyUou-2H-chilnuizin-2-un krystalovat. Teplota tání 74 až 76 ®C.
JesHiže se místo eettyl-rac-(1αHl9aβH)-7beta-(u-cllurftnll)oktatyUru-Z-oxu-ZH-clinnlizin-1-karbuχylátu pouuije elorieoOéΣoní mlo0iSví příslušně substiuw> varného beta-ketuesteou a ten se dekarbojeduje, pak se získáBí následující produkty:
rac-(9ββΗ)-7beta-(Rj)uktatyduo-2H-chlnoUi zin-Z-un:
| Ra | teplota tání (°C) |
| fenyl | 71 až 72 |
| p^Hor-bny! | 80 až 82 |
| p-tг-LUuometlylfenyl | 103 až 104 |
| o-me Ь1111-ьпу1 | IC (film) 1 726 cm’1 |
| m-methD}x,ďenyl | IC (film) 1 726 cm’1 |
| 2,4-Uiclluoftnyl | 116 až 117 |
| Z,6-Uiclluo-tnyl ; | 116 až 118 |
| u-CШLuoftnyl | 80 až 82 |
d) Oktatydrokoabboylát, který se v příkladu 1c) používá jako výchozí látka, se může získat z odppuíddaícíhu ledUlyddokot?lbuyУátu a to následujícím způsobem:
180 g ieehlllra¢-7-(o--luur-enyl )-3,4,6,7,8,9-ltxalydro-Z-oxu-ZH-chino1izin-1-karboxylátu se suspenduje v 3,6 litru monoglymu ’ (di^m^Ithi^rx^ť^e^l^iM^^), suspenze se ochladí na -30 . °C a za míchání se přidá 1,33 litru DIBAH (UiisobutylaUш9inUdydriUu, 20% roztok v toluenu). Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě -20 až -30 °C a potom se piř± této teplotě tydrolyzuje 1,72 litru 2N roztoku hydroxidu sodného. Za účelem zpracován se reakční směs rozděěí mezi 25 litrů vody a 20 litrů chloroformu. Organická fáze se znovu promde 2x5 litry vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpsří se. Surový produkt krystaluje ze srněěi etheru a hexanu. Chio>metooгaf-í matečného louhu'na 1 kg H3.k^8gelu za pouužtí ethylacetátu se získá další poddl produktu. Získá se eettyl-rac-(1αH,9t, βH)-7beta-(o-fUuurgenyl)uOtatydro-2-uxou2Z--hhnoUizin-1-Oв;oboэχrlát, teplota tání 109 až 110 °C.
Jestliže se místo methyl-rac-7-(o-fluorf«wl)-3,5,6,7,8,9-hexiúiydro-2202ro-2H-chinolizin-1-karboxrlátu poviUžje ekvimooárního moOství příslušně substituovaných edxUctů c provede se . redukce diiaobutyCaUmiOnUmhddridťm, pck te doapěje k následujícím sloučeninám:
mee^hrd-rch2(1cH>9cβH)-7betc-(Rt)oktchdddOo220χoo2H-chinolizin-12kcrboэχdát:
| Hc | Teplotc tání (°C) |
| feny! | 114 cž 116 |
| i-hhlotftOdl | 102 cž 105 |
| i-trflUotrattidlf enyl | 108 - ' cž 111 |
| o-meethlfenyl | 94 cž 98 |
| m-meehooorf,eřiyl | 10 spektrum (film): 1 752, 1 7H3, 1 660 cm-1 |
| 2,4-íihilotfenyl | 116 cž 118 |
| 2, &rí:ihhlorf enyl | 130 cž 131 |
| o-dh.orf enyl | 122 cž 124 |
e) HexiOiyddokkcbboydát, který se používá jckco výchozí látkc v příkladu 1d), se může vyrobit následujícím způsobem:
150 g 5-(o-fluotfeoyl)-H-iiittiLíiou se rozpustí ve 2 ltteaci mmehylendhoridu c tento roztok se při teplotě místnost . během 60 minut zc míchání přikcpe k 410 g treehdiooot>nivmtetrcfurorborátu (Meerweinovc sůl) v 1 litru methilecohhoridu. Potom se reckční směs vař 4 hodiny pod zpětxým chladičm c ponechá se dOLších 15 hodin při teplotě mstnoosi. Do tohoto roztoku ochlczeného nc 0 °C se potom při]ccpe 372 g UtolčiSenu drase^éto v 370 ml vody, při čímž se směs intenzívně míchá. Pck se nechá reckční směs mchaS dtíLší 2 hodiny při teplotě msSn<osi, meehylenclhioridová fáze ae oddělí dekirntací c zbytek se extrchuje 2o 500 ml mθthhdθnchioridu· MeShylenclh.oridová fáze vysušená ulhUčtcnem draselným se zchustí nc olejovitý, dílem krystaHující zbytek, který se pck vyvaří v 1 litra heocnu ' c zc horkc se zfiltruje. Z fiiráSu se po odpálení heocnu získá olejovitý lcktrnether: 3- (o-fluorf eodl)-6-ethood-H,3,4,5-tetchlydtopyridio.
LtóSimeSher se rozpussí .v 1,4 liSru meShrnrolu, přidá. se 1,3 g bezvodé p-tolutntulfooové kyseliny c potom· se během 60 minut přidá 85 g me^hy-esteru l-oxo^-penSenové kyseliny (Nczcrovo činidlo). Po 20 hodinách při teplotě místnost se sncdno těkcvé podíly odstraní ve vckuu, zbytek se potom vyjme methyltohhlorídem c promyje se 500 ml ncsycenéh^o roztoku uiMčiSenu sodného. Methylen chloridová fáze se vysuší sírirnem hořečnctým c potom se znovu zshussí c zbytek se nechá vykrysSclovcS ze směsi ethy^c^á^ c ' - etheru 4:1 (800 m). Získá se metthl-rachr7 (o*fluortftnyd )-3,4,6,7,8,9ritxíalidítorн2xoo2H-chiiQOizino 1ckcrbororlát o teplotě tání 165 cž 167 °C.
Jessiiže se msto 5-(o-fluotftOdlJ-^ppiperdoonu pouuije ekvimooární mnnossví příslušně substituovcných piperidonů, pck se získají následnicí sloučeniny:
meei^! Γβο-7-(Κβ)“3,4,6,7,8,9-it:oChddto rнco:oorH-¢hinol izin-12katbo:odlát
| Kc | ^plotc tání (°C) |
| feny! | 148 cž 149 |
| pcchlorf^e^j^^l | 185 cž 187 |
| i-trfjU.otmetidlf endl | 144 cž 145 |
| o-mmehylfenyl | 183 cž 184 |
| m-rnmeth ooďenyl | 133 cž 134* |
| H,4ríihilotfenyl | 153 cž 155 |
| 2,6-íihhlotf enyl | 159 cž 162 |
| o-ch-orfeny! | 145 cž 147 |
И
Příklad 2
4,10 g rac-(9a[H)-7t)eta-(o-chlorfenyl)-2alfe-(amlno)oktahydro-2H-chlnolizinu se . roapuetí ve 40 ml chloroformu a k tomuto roztoku se za energického míchání při teplotě 5 °C přidá eeučasné 3,0 g ^Auorbenzo^cM-oridu ve 30 ml hhlorofo]mu, a 0,8 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Potom se rea^ní směs míchá 45 minut při teplotě 5 °C a 60 minut při teplotě 5 °C a 60 minut při teplotě oti. Reakční směs se potom rozdělí meei chloroform a vodu, hh1orofomюvá fáze se vysuSí bezvodým Uhličianeem sodným a odpťtfí se. Překrystal váním z ethylacetátu se získá krystalický reheN-[(9j[Щ)-Cbbtt-(oochloofenol)e oktahyydOoCH-)hinolizzno2aafa-yl(-pfUl.uobbonz(midl Teppota tání 200 až 202 °C.
Analogický způsobem se získají nássedující sloučeniny:
rac-Nc [(9ef^HH^7bb^aa(oo(^c^lL^i^jf erorl)lktthydro-22-chlnoOiiin-2tftc-yh]iyllollopontrbOoxemiU. Teppota tání 193 až 195 °C.
reccN f( 9ββΗ)-7 bet a-( o-cHorf ernD okta^lrddo-22-)ChlonizinoCaPfepcp] c2-tlioPonkвrboχpmiU. Teplota tání 21b až 219 °C.
Příklad 3
5,30 g rac-(9e|H)-7bePta(o-chlorfpnyl)-2εpPθo(0mino)oktalyUro-2H-chinolizioj ve
100 rnl meP^hlpnchloridu ee přikape k 3,56 g NN^kerbonfldiimidazolu ve 100 ml meehylenchloridu a petbmm se reakční směs dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reekčo: směs vrHje do 1N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dvalorát vždy 300 ml meehrlenchlo· ridu. Organická fáze vyzulená bezvodým uhličttneem sodným se potom zahiusí. Jako·meeiprodukt se získá surový гthcN-[(9t(iH)-Cbeett(oochlL)ofeInl)oktt}'h'duo-C2-)hhloniziInCatlp-ylJc imiUpiol-1-ktrboxtmiUl Na surový mepiproUukt se působí v 250 ml toluenu 12,b g Ntrimethyle ^lypyrroA^c-^onu při tejplotě 80 °C po dobu 17 hodin. Pctom se rea^ní směs odpa^ a surový reakční produkt se chromttgrafuje přes 1 kg silitagelu (Merek, velikost částic 0,06;
tž 0,2 aa) za poouití chlorofomu lbsatljícílo 3 % methanolu jako elučního činidla. Získá se raceN- (9aJH) ebbeta-(^^ιΙο^ elnгl)oktalhduoo22-)hhloniiin-22lft-yl]22ooxo-1 clyrrllidioc kartoxamid. teplota tání je 184 až 186 °C.
PPíklad 4
4,20 g raccN·· [(9apH)cbbetac(o-chlorfenol)okiaalduo-2H-)hinol0ziz-0e2aa-aC]aa01lnu se rozpussí ve 100 m absolutního toluenu a k tomuto roztoku se přidá 3,4 ml chloridu propionové kyseeiny a 3 ml trPelhyamiou a ^akční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 80 °Ci potom se reakční roz^tok rozdělí meei 2N rozt^ ^droxidu sod^ho a dlorofom a vodná fáze se znovu extrahuje chloroormiemi Orgaiická fáze vysuSené bezvodým Uh.ičttopem sodným se odpptfí a chromвaoorrďujp se na 100 g silitrgθlvvéll sloupce za pouští chioreformu ob81anujíhílo 1 % mbehirnnolu jako pIučoíIo činidla. Získá se raceN-f(9e|Ш))(7bbeв-(le chhLlrfeoyl)litalydГОl22-)hhlo0lzirnC2lff-el]propilnomnliU, který se se nechá vykrystaxovat ze směsi et^ru a nekanu1 ^plota tání 133 až 135 °C.
Analogickém způsobem se získají oá8Sedujíhí sloučeniny:
rvc-4 ccHorcNÍ (9θ|Ш)cbbet8-(l-hhllrf enyl)litehУŮuOl22-chinolliin-·22 ať a-yl] prápionwiOlLd. Teplota tání (hydrobroiaid): 286 až 2b1 °C.
r^acc^3 · ehhLlrc^Nc f(9aliH)·^^^·^ l-chlorf en^^-) ok tahy Urle2H-chiool i zíOc2 alf (~у1] ^^opíiooc rnniid. Tep^ta tání (báze): 124 až 126 °C.
rth-N-f(9j|L2)-)bbtet(CeOCujlfePol))Oitialdro-l2-chhnonizin-221PfaylLpгoplonnp01iU« TepPlta tání (lyůuolhlloru): 221 až 223 °C, racc4 ^^or-N^^a-í^-^beta-^-flu^feny1) okt(^(^ο-Ρ^^^οΙιιϊπ-^af--у!] pr^imc —tOHU. Teppota táoí (lyůuolhl(LoiU): 240 až 242 °C.
rac-4”-fluor-N-r(9aaH)-7bete-feeYloktaardro-2H-chinolizin-2alfa-yl] proplonanilid.
Teplot a tání (^Т^госЫоо!0): 238 až 240 °C.
rnc-N- [(9e/ШC-7betθ-(o-flulofenl0)oittfy0ro-0H-chinoliiin-lalna-y0]afcttnilid. Teplota tání (lyddOiClloi0): 232 nž 236 °C.
rac-N- [(9e//^í)-Hbeeaf(oociLloгfeInO)oktfhyddriHHcciinllizil-2elff-ol] HN-butylpropioiH amid. Tefpota t^í (hodIroiloiid): 17.5 nž 177 °C.
гасн^- [(9a//HC-77ete-feelloittfydro-2H-cHCnolizinl28afeнol] própionifilid.
Výchozí látka používaná ve shora uvedeném příkladu jako edilzt, se může získat následujícím způsobem:
10,5 g rec-(9a|1 C-77btea(o-chhirfelyl)ikt8hodri-2C-нhhni0izln-2-onu se rozpustí ve 150 ml methanolu a potom se ^idá 10 g mc^ki^n^o síta 3 X a 5 mg bromresolu grun”. Potom se přidá 4,10 g anilinu dále pak 1,77 g natrluπkotnbromhOdridl a pak se nechá přikapat 2,2N roztok methlnnOického chlorovodíku (celkem 55 ml), jako míra rychlossi přikapávání se používá grua”-indikátoru bromresolu, který je nařízen na zeleno-žlutý rozsah přechodu. Ρ» 72 hodinách reakční doby se reakční smés rozdělí meei 2N roztok hydroxidu s-dnéha chlorofora, chlot->-omové extrakty se vysuší bezvodlým UhLičtaltem sodným a ' odpaaí se. Surový produ^^t se chromato grafu je na 250 g silkkřgelu, přččemž se jako elučního činidla používá nejdříve 1,5 litu směli ethylacetátu a n-hexanu (1:2), potom směli etholacetátl a n-hexanu (1:1) (1 litr) a získá se rac-N-Γ(9aJH)-Hbbet-(o-chlorfenol)oktalrdriн2C-chiн noizi.n^aafa-y^ni.lin.
Analogický^ způsobem se získají následujcí sloučeniny:
rec-4 '-chlor-N ((9a/1H) нbbetθ-(i-ihlirft]lr.) -ktahydr--2H-chilol i zii-2aaf a-yllanilin, rac-3 '-chlor-N-[(9a/1Cc7bebt-ao-chlo-fftlOLoOktflOdo-22-cHilllizZnnH2afa-yl]anilin, rai-N-[(9a//HC-7bet.8-ao-fluliferl0)okkafl0dOi22-cHilolizinlH2afe-yl] anilin, rac-4 '-Mno r-N-[(ae/<H)-7 bet a-(i-fLuirf e^a )ikbahlOdriH2-chilolizinl-2-afa-yl] anilin, rac-4 (9a//HC)-bbttaf trlF0)ikba^h’0ori-2-chinolizinnH2af a-ylj anilin, rac-N- Q(9a/<H-7be ta- (o-fl^uorf eniO) okt ahydгo-2H-нClnoi i zii-2 elf a-yl] anilin, rac-N- [(9a|lH )-7be ta- (o-chlorfeiyl) iktalyddo-^2HcCinnlizin-2aafaнolJ anilin, reiнN-[(9a/2C-7bbta-fftl0o0ktfl0doτ 22-c-ilonizZnnH2afa-ylJ anilin.
Příklad 5 ‘
| Tablety | na 1 tabletu |
| rac-N- [ ( 9i/LH) -7 beta- (o-chlorf eiya) o^'teh^<^]ro-2C--Clnn—izin-2aafa-yl)-it—iiinnill0 , HBr lakton kHu4čiý škrob mastek hořečnatá sůi ltear-vé kyseiiiy | 20,0 mg 115,0 mg 61,0 mg 3,4 mg 0,6 mg |
| celková hmoonost | 200,0 mg |
složky se vzájmnl důkladně promili, načež se ze směli lisují tablety o hmotdsH ’ po 200 mg. Potom se tablety opsaM povlkem etholcel1lily a karb^d^.
Příklad б
| Kapsle | na 1 kapsli |
| rac-N- [(9a|IH) -7 beta- (o-chlorf enyl) oktahydro- -2H-chinolizin-2alf a-yl] propionanilid | 10,0 mg |
| laktosa | 175,0 mg |
| kukuřičný škrob | 30,0 mg |
| mastek | 5,0 mg |
| celková hmotnost | 220,0 mg |
| Účinná látka, laktosa a kukuřičný škrob se vzájemně důkladně promísí e rozmělní i | |
| na rozmělňovacím stroji. Ke směsi se nyní přimísí směs plní do tvrdých želatinových kapslí. | mastek a po důkladném promíchání se |
| Příklad 7 | |
| Přípravek pro parenterální aplikaci (0,5 mg) | |
| Každá ampule o obsahu 1 ml obsahuje: | |
| rac-N-[(9θβΗ)-7beta-(o-chlorfeny1)oktahydro - | 2H- |
| -chinolizin-2alfa-yl] propionanilid | 0,510 mg (2% nadbytek) |
| glukosa pro injekční účely | 40,0 mg |
voda pro injekční účely podle potřeby do 1,0 ml.
К 5,10 g účinné látky se přidá 400 g glukosy, směs se rozpustí ve vodě pro injekční účely a roztok se doplní vodou pro injekční účely na objem 10 000 ml. Získaný roztok se buů sterilně filtruje, plní do bezbarvých ampulí, dusíkem se odstraní vzduch a ampule se uzavřou, nebo se roztok plní do bezbarvých ampulí, dusíkem se odstraní vzduch, ampule se uzavřou a potom se 30 minut sterilují proudící parou nebo se sterilují v eutoklávu při teplotě 120 °C.
Claims (21)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby fenylchinollzidinů obecného vzorce I (I) v němžX znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,Y znamená vodík, fluor, chlor, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 znamená acylaminoskupinu, ve které je acylový zbytek představován alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkankarbonylovou skupinou se 4 až 7 atomy uhlíku; benzoylovou skupinou, která je popřípadě substituována halogenem, aminoskuplnou, alko xyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoylovou skupinou nebo/a alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; thiofenkarbonylovou skupinou; furankarbonylovou skupinou, nebo oxopyrrolidinkerbopylovou skupinou, přičemž uvedená ecylaminoskupina je popřípadě jeětě ne atomu dusíku substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou a 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož 1 adičních solí takových sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se acyluje primární nebo sekundární amin obecného vzorce V v němžX a Y mají shora uvedený význam aQ znamená primární nebo sekundární aminoskupinu, působením odpovídající karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu, načež se získané racemáty popřípadě štěpí a získané báze se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce II-1 (II- 1 ) v němžX a Y mají stejný význam jako v bodě 1, r6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a <7R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adičních solí takových sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž Q znamená skupinu -NH, kde R? má shora uvedený význam а X a Y mají význam uvedený v bodě h71, a jako acylečního činidla se používá karboxylové kyseliny obecného vsorce R^COOH, kde R^ má shora uvedený význam, nebo jejího reaktivního derivátu.
- 3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená o-fluor, nebo o-chlor, Y znamená vodík a R1 znamená propionanilIdoskupinu, cýklopropankarboxamidoskupinu, 2-thiofenkarboxamidoskupinu, 2-oxo- 1-pyrrolidinkarboxamidoskupinu nebo p-fluorbenzamidoskupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X a Y mají shora uvedený význam a Q znamená aminoskupinu nebo anilinoskupinu, a jako acylečního činidla se používá propionové kyseliny, cyklopropankarboxylové kyseliny, 2-thiofenkarboxylové kyseliny, 2-oxo-1-pyrrolidinkarboxylové kyseliny, p-fluorbenzoové kyseliny nebo jejich reaktivního derivátu.
- 4. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená o-fluor nebo o-chlor, Y znamená vodík a znamená 3*-chlorpropionanilidoskupinu, 4*-chlorpropionanii ido skupinu nebo 4'-fluorpropionanilidoskupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X a Y mají shora uvedený význam, Q znamená 3-chloranilinoskupinu, 4-chloranilinoskupinu nebo 4-fluoranilinoskupinu, a jako acylační ho činidla se používá propionové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 5. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X a Y znamenají vódík a r1 znamená propionanilIdoskupinu nebo 4'-fluorpropionenilidoskupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce v němž X a Y mají shora uvedený význam a Q znamená anilinoskupinu nebo 4-fluoranilinoskupinu, a jako acylačního činidla se používá propionové kyseliny nebo reaktivního derivátu této kyseliny.
- 6. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-4-amino-5-chlor-N-f(9a3H)-7beta-(o-chlorfe- nyl)oktahydro-2H-chinolizin-2alfa-yl]-o-anisamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 7. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-[(9aOH)-7beta-(o-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2alfa-yl]-5-(ethylsulfonyl)-o-anisamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá 5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 8. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-f(9a3H)-7beta-(o-chlorfenylJoktahydro-2H-chinolizin-2alfa-yl] -5-sulfamoyl-o-anisamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 9. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-[(9a|iH)-7beta-(o-chlorfenylJoktahydro-2H-chinolizin-2alfa-yl]-p-fluorbenzamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík aQ znamená aminoskupinu a jako acylačního činidla se používá 4-fluorbenzoové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 10. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-[(9a[iH)-7-beta-(o-chlorfenyl)okt6hydro-2H-chinolizln-2alfa-yl] cyklopropankarboxamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá cyklopropankarboxylové kyseliny nebo Jejího reaktivního derivátu.
- 11. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-£(9a|)H)-7beta-(o-chloirfenyl)oktahydro-2H-chinolizin—2-alfa-yl]-2-thiofenkarboxamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá 2-thlofenkarboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 12. Způsob podle bodu 1, к výrobě rac-N-[(9a3H)-7-beta-(o-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2alfa-yl]-2-oxo-1-pyrrolidinkarboxamidu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlor, Y znamená vodík a Q znamená aminoskupinu, a jako acylačního činidla se používá 2--xo-1-pyrr-lidOnklrblxyllvé kyseliny nebo ía;J:^^^— reaktivního derivátu, zejména Ν,Ν'-karbmyldiimidazolj, a reakční produkt se uvádí v reakci s N-trimethylsilylpyruiiiiin-Z-oem.
- 13. Způsobem podle bodu 1, k výrobě rac-N-[(9aPH)--beea-(oochlorfenyi)oktalydro-2H--hinolizin-2alfl-yl]p]—jpioonilidu ve foz^ně racemátu nebo anιlotlomerU, jakož i edičních sáli těchto sloučenin s kyselinami, vyzna^ujcí se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného . vzorce V, v němž X znamená o-cMLor, Y zněměná vodík a Q znamená aniiinoskupinu, a jako acylačního činidle se používá propiooové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 14. Způsob podle bodu 1, k výrobě rac-4'-chllI^-N-[(9aβB)-7-beta-(l-chllrfanyl)-ktahydIΌ-í—-chinolizzn-2alfa-yl] préplmaaOlidu ve fumě racemátu nebo enaotiomerů, jakož i adičoích soU těchto sloučenin s kyselinami, vyznaHujci se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chLor, Y znamená vodík a Q znamená 4-hil-ranilOnoskupinu, a jako lcylačníh- činidla se používá propionové kyseliny nebo jejihl reaktivního derivátu.
- 15. Způsob podle bodu 1, k výrobě rlh-3'-hillr--N-((9aβH)-7beaa-(l-hhllгfenyl)lktliydd0l-Я-chinollzZno2alfa-yl] propimoaniidu ve formě μκοΙπ nebo anantilmerů, jakož i edičních ioo,í takových sloučenin s kyselinami, vyznalujjhí se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-chlur, Y znamená vodík a Q znamená 3-hhlorlOilOnoskjplou, a jako acylačního činidla ae používá prOpionovё kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 16. Způsob podle bodu I1 к -výrobě rlc-N-[(9lβH)--bbetl-o-fljorf aoyl)<>ktliydro--Н-сМпоНг^-аИТ a-yl] ·pwpioníaniidu ve formě гlhamátu nebo eniaotiomerů, jakož i edičních sseí těchto sloučenin .s kyselinami, vyznaačuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-fluor, Y znamená vodík a Q znamená aniline skupinu,'a jako ahylačoíh- činidla se používá prOpionovё kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 17. Způsob podle bodu 1, k výrobě . rlc-4*ffjulr-N--[(laβH)-7bbaal-o-fljlrfalnl)- oktllidiOl-H-chinollzZnn2aafl-yl]· propiunaOlidu ve formě racemátu nebo e^n^lti^om^irů, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačil jící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, . v němž X znamená o-fluor, Y znamená vodík a Q znamená 4-e®.raomO1ixkBpuounu, a jako ahylačníio činidla se používá . propionové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 18. Způsob podíe bodu 1, k výrobě rlh-4'fíUoo-N--((9lHH--batl--aonylkklilyrdrl-2H- ’-hiiool'izin-2l1fl-yl]pu)piloaШidu ve formě p^emětu nebo anantllmerů, jakož i ií^čiící » soU těchto sloučenin s kyselinami, vyznnlujjcí se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němý X a Y znameaolí vodík a Q znamená 4-flulrlnilOnc)skupinu, a jako ι^Ι^οΙ^ činidla se používá propll>nové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 19. Způsob podle bodu 1, k výrobě rlC-N-[(9lβHH-7bbaa-(l-fj^lOfaoyLllokli^yfdr()-2H-chinolizlio-2alfl-yl] acetianiidů ve f^ormě racemátu nebo e^i^i^lti^om^irů, jakož i adičních sdí těchto sloučenin s kyselinami, vyznnlujjhí se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-fluor, Y znamená vodík a Q - znamená milinoskupinu, a jako lhylačoího činidla se používá octové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 20. Způsob podle bodu 1, k výrobě rac-N-[(9epH)-7bets-(o-chlorfenyl)oktehydro-2H-chinolizin-2alfa-ylJ-N-butylprOpionimidu ve fomg· racemátu nebo eman ti cmerů, jakož i adičních sooi těchto sloučenin s kyselinami, vyznanubící se tím, že se jako výchozí · látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X znamená o-fluor, Y znamená vodík a Q znamená n-eutylneinlskupinu, a jako ncylnUníhl činidla se používá ppOpionové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu.
- 21. Způsob podle bodu 1, k výrobě rac-N-[(9apH)-7beta-f leylolttehУdPl-2нchlnolizin-2aaia-yL]lгopionea01idu ve formě racemátu nebo enjaitiomerů, jakož i adičních soU těchto sloučenin s kyselinami, vyznáač^ící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž X a Y znamenal vodík a Q znamená aniinnoskupinu, 'a jako acy!^ního činidla se používá lrOpic)nové kyseeiny nebo jejího reaktivního derivátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH278480 | 1980-04-11 | ||
| CH70181 | 1981-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS222696B2 true CS222696B2 (en) | 1983-07-29 |
Family
ID=25685419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS812791A CS222696B2 (en) | 1980-04-11 | 1981-04-13 | Method of making the phenylchinolizidine |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4391978A (cs) |
| EP (1) | EP0037990B1 (cs) |
| AU (1) | AU540599B2 (cs) |
| CA (1) | CA1142933A (cs) |
| CS (1) | CS222696B2 (cs) |
| DE (1) | DE3167549D1 (cs) |
| DK (1) | DK116181A (cs) |
| ES (1) | ES8207175A1 (cs) |
| FI (1) | FI67700C (cs) |
| HU (1) | HU185633B (cs) |
| IE (1) | IE51108B1 (cs) |
| IL (1) | IL62592A (cs) |
| MC (1) | MC1392A1 (cs) |
| NO (1) | NO153258C (cs) |
| NZ (1) | NZ196682A (cs) |
| PH (1) | PH19199A (cs) |
| PT (1) | PT72840B (cs) |
| ZW (1) | ZW5581A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK116181A (da) * | 1980-04-11 | 1981-10-12 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater |
| EP0094744A1 (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-23 | Beecham Group Plc | Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions |
| US4716172A (en) * | 1986-04-10 | 1987-12-29 | Mcneilab, Inc. | 4-substituted octahydroquinolizine analgesic compounds and octahydroquinolizinium intermediates |
| US6770658B2 (en) | 1998-09-09 | 2004-08-03 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto |
| WO2006058628A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| EP3737680A1 (en) * | 2018-01-08 | 2020-11-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3394141A (en) * | 1965-11-12 | 1968-07-23 | Fabio Sparatore | Z-benzyaminobenzimidazoles |
| US3852452A (en) * | 1970-02-10 | 1974-12-03 | Ayerst Mckenna & Harrison | Benzocycloheptaisoquinoline derivatives as cns depressants |
| US3692791A (en) * | 1970-05-18 | 1972-09-19 | American Home Prod | SUBSTITUTED 2-t-BUTYL-OCTAHYDRO-2H-QUINOLIZINES |
| US3948923A (en) * | 1972-03-06 | 1976-04-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Pentahydroqunolizine derivatives |
| US3997547A (en) * | 1975-07-14 | 1976-12-14 | Morton-Norwich Products, Inc. | Phenylimino-2H-quinolizines |
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| NZ191763A (en) * | 1978-10-13 | 1984-05-31 | Hoffmann La Roche | 7-beta-phenyl-quinolidines, intermediates and pharmaceutical compositions |
| DK116181A (da) * | 1980-04-11 | 1981-10-12 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af quinolizidinderivater |
| US4339582A (en) * | 1981-08-18 | 1982-07-13 | Miles Laboratories, Inc. | Quinolizidine-propionanilide compounds |
-
1981
- 1981-03-13 DK DK116181A patent/DK116181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-17 ZW ZW55/81A patent/ZW5581A1/xx unknown
- 1981-03-31 NZ NZ196682A patent/NZ196682A/en unknown
- 1981-04-03 DE DE8181102536T patent/DE3167549D1/de not_active Expired
- 1981-04-03 CA CA000374633A patent/CA1142933A/en not_active Expired
- 1981-04-03 EP EP81102536A patent/EP0037990B1/de not_active Expired
- 1981-04-06 IL IL62592A patent/IL62592A/xx unknown
- 1981-04-06 AU AU69107/81A patent/AU540599B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 MC MC811510A patent/MC1392A1/xx unknown
- 1981-04-08 HU HU81900A patent/HU185633B/hu unknown
- 1981-04-09 FI FI811102A patent/FI67700C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-09 US US06/252,540 patent/US4391978A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-09 PH PH25479A patent/PH19199A/en unknown
- 1981-04-10 NO NO811263A patent/NO153258C/no unknown
- 1981-04-10 PT PT72840A patent/PT72840B/pt unknown
- 1981-04-10 IE IE822/81A patent/IE51108B1/en unknown
- 1981-04-10 ES ES501232A patent/ES8207175A1/es not_active Expired
- 1981-04-13 CS CS812791A patent/CS222696B2/cs unknown
-
1983
- 1983-03-11 US US06/474,233 patent/US4684731A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72840B (en) | 1983-01-10 |
| PH19199A (en) | 1986-01-31 |
| IE51108B1 (en) | 1986-10-01 |
| FI67700C (fi) | 1985-05-10 |
| DK116181A (da) | 1981-10-12 |
| IL62592A (en) | 1984-12-31 |
| US4391978A (en) | 1983-07-05 |
| EP0037990B1 (de) | 1984-12-05 |
| PT72840A (en) | 1981-05-01 |
| IE810822L (en) | 1981-10-11 |
| NO811263L (no) | 1981-10-12 |
| DE3167549D1 (en) | 1985-01-17 |
| IL62592A0 (en) | 1981-06-29 |
| NZ196682A (en) | 1984-03-30 |
| ES501232A0 (es) | 1982-09-16 |
| AU540599B2 (en) | 1984-11-29 |
| CA1142933A (en) | 1983-03-15 |
| EP0037990A1 (de) | 1981-10-21 |
| HU185633B (en) | 1985-03-28 |
| AU6910781A (en) | 1981-10-15 |
| FI67700B (fi) | 1985-01-31 |
| MC1392A1 (fr) | 1982-04-27 |
| FI811102L (fi) | 1981-10-12 |
| NO153258B (no) | 1985-11-04 |
| ES8207175A1 (es) | 1982-09-16 |
| US4684731A (en) | 1987-08-04 |
| NO153258C (no) | 1986-02-12 |
| ZW5581A1 (en) | 1981-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| WO1998054136A1 (en) | Dihydropyridine npy antagonists: cyanoguanidine derivatives | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| UA71590C2 (en) | Piperazine and piperidine derivatives | |
| JP2574591B2 (ja) | 新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用 | |
| EP0363320A2 (de) | Substituierte 9H-Purine | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| CS222696B2 (en) | Method of making the phenylchinolizidine | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US5446050A (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| KR19990081970A (ko) | 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘 | |
| WO1984000033A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydro-pyridine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0234098B1 (en) | N-[piperidylaminocarbonyl]quinolinecarboxamide derivatives having psychotropic activity | |
| IE860522L (en) | 3-aryloxy azetidine carboxamides | |
| JPS6024794B2 (ja) | オキサジアゾロピリミジン誘導体 | |
| JPH04244083A (ja) | 三環状ピリドン誘導体 | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| EP0434202B1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| KR20030036834A (ko) | 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| US4707482A (en) | 4-(2,1,3-benzoxadiazol and benzothiadiazol-4-4L)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters useful as antihypertensives | |
| US3557100A (en) | Certain decahydro and dodecahydro-5h-pyrido(1,2-a) - 1,6 - naphthyridine - 5 - ones,the corresponding - 5 - ols and derivatives thereof |