FI70016C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70016C FI70016C FI840365A FI840365A FI70016C FI 70016 C FI70016 C FI 70016C FI 840365 A FI840365 A FI 840365A FI 840365 A FI840365 A FI 840365A FI 70016 C FI70016 C FI 70016C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- octahydro
- therapeutic
- ras
- compounds
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 70016
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 811102 (kuulutus-5 julkaisu 67700)
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
10
H . H
H. 1 9a! 2i R
15 (of
X
jossa X on vety tai kloori, ja on halogeenibentsoyyli, 20 rasemaatin tai enantiomeerin tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa.
Kuten kaavasta I ja muistakin esitetyistä kaavoista käy ilmi, ovat vetyatomit asemissa 7 ja 9a tai 7 ja 2 trans-asennossa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 9a- ja 2-vety-25 atomit on esitetty mielivaltaisesti /^-asemassa ja 7-vety-atomi tätä vastaavasti x-asemassa. Kaavan I mukaiset kino-litsidiinit samoin kuin vastaavat välituotteet ja lähtöaineet eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän ehdottomaan konfiguraatioon, vaan ne käsittävät myös vastaavat enantiomeeriset 30 muodot, siis yhdisteet, joissa on vety 9a0ussa, 2JC:ssa ja 7-3jssa sekä näiden kummankin enantiomeerisen muodon rasemaatit.
Kaavan I mukaisten fenyyli-kinolitsidiinien happoad-ditiosuoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti siedettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen 35 orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rikkihappo, 7001 6 typpihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot (esim. kloori-vetyhappo, bromivetyhappo)? orgaaniset hapot, kuten viini-happo, sitruunahappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfoni-hapot, maleiinihappo, mantelihappo jne. Suolan muodostus 5 voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen vaikutus. Niillä niillä on todettu olevan neuroleptinen (jännitystä laukai-va) vaikutus. Erityisen edullisia farmakologisen vaikutuksensa vuoksi ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on o-10 kloori, ja erityisesti ne, joissa R1 on p-fluoribentsoyyli. Tällainen erityisen edullinen yhdiste on ras-^_T9a^H) -1 ·'-(o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin- 2 0(,-yyli7-p-f luori-fenyyliketoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten 15 yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdistettä, jolla on yleinen kaava II,
H
H ! 20 ‘.J ! ' (II)
cT
^ s' x 25 2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja ylideeniryhmä =CH-R vastaa halogeenibentsoyyliryhmää, jossa oksofunktio on vaihdettu vetyyn, käsitellään diboraanilla ja vetyperoksidilla ja saatu karbinoli hapetetaan; minkä jälkeen saatu rasemaatti 30 mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.
Yleisen kaavan I mukaisten ketonien valmistamiseksi käsitellään ensin yleisen kaavan II mukaista ylideeniyhdis-tettä diboraanilla, minkä jälkeen additiotuotetta käsitellään 35 hapettavasti vetyperoksidilla vastaavaksi karbinoli-epimeeri-seokseksi ja tämä hapetetaan ketoniksi. Diboraani valmistetaan 3 70016 edullisesti in situ sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalimetalliboorihydridistä ja booritrifluoridieteraatista eetterisessä liuottimessa, kuten etyleeniglykolidimetyyli-eetterissä, lämpötilassa n. -20...+50°C. Karbinolin hapetta-5 mistä varten ketoniksi käytetään tavallisia epäorgaanisia tai orgaanisia hapettimia, esim. kromitrioksidia, mangaanidioksidia, alkalimetallipermanganaattia, hopeakarbonaattia tai dimetyylisulfoksidi-asetanhydridi-trietyyliamiinia. Kaavan I mukainen ketoni saadaan epimeeriseoksena (2xH + 2(0H) .
10 Tämä seos voidaan haluttaessa muuttaa pysyvämmäksi 2/3H-epi-meeriksi käsittelemällä alkalimetallialkoholaatilla. Hapettaminen suoritetaan inertissä liuottimessa, esim. asetonissa; jälkeen tuleva epimerointi tapahtuu edullisesti alkoholi-liuottimessa, esim. jossakin alemmassa alkanolissa. Lämpötila 15 hapettamista tai epimerointia varten on edullisesti n. 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välissä.
Saadut rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin lohkoa optisiksi antipodeiksi. Saadut emäkset ovat myös, samoin perinnäisten menetelmien mukaisesti, muutettavissa vas- 20 taaviksi happoadditiosuoloikseen.
Seuraavassa välituotteina tai lähtöaineina mainittuja yhdisteitä voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esim. lähtöaineena käytettyjä kaavan II mukaisia ylideeniyhdisteitä saadaan keto-
25 neista, joilla on yleinen kaava III
H ^ ! I
on (111) 30 r i
X
35 jossa X on vety tai kloori, Wittig-reaktiolla yhdisteen 2 + - R CH2P(CgH^)^ Cl ja n-butyylilitiumin kanssa.
4 70016
Kaavan III mukainen ketoni puolestaan saadaan dekar-boksyloimalla la^-keto-estereitä, joilla on yleinen kaava IV, jolla on tässä kaavassa annettu suhteellinen konfiguraatio asemien 1, 7 ja 9a suhteen: 5
COORa H f ,H
. / xf/1, ^0 f T Ί-"" H . ) ' j 'll ' - N - 10 I C i <IV)
X
2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyli. 15 ^-keto-esterit IV voidaan puolestaan saada vastaavis
ta tyydyttämättömistä <'^-keto-estereistä, joilla on yleinen kaava V
C00Ra !
\ \ I
S N"- . lvi)
[O I
25 x' jossa X ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä tunnetulla tavalla hvdraamalla.
Kaavan I mukaisilla fenyyli-kinolitsidiineillä on erin-30 omaiset farmakologiset ominaisuudet. Niillä on neuroleptinen vaikutus ja niitä voidaan siten käyttää antipsykoottisina lääkkeinä hoidettaessa psykooseja ja neurooseja.
Yhdisteiden neuroleptiset ominaisuudet määritettiin numeraalisesti seuraavasti: 35 "Pylvääseen kiipeämis"-koe (rotille)
Kokeen toteuttamista varten käytettiin annosta kohti 10 rotan ryhmää, jotka oli harjaannutettu siihen, että ne 5 70016 hyppäämällä pystysuoraan eristettyyn tankoon välttävät koe-häkkiin välittömästi akustisen merkin annon jälkeen (ehdollinen ärsyke) pohjaverkon kautta johdetun sähköshokin (ehdoton ärsytys). Ehdollisen reaktion estyminen 50 %:lla eläi-5 mistä kuuden tunnin tarkkailun aikana määritetään parametrillä ED,-q BCR, ehdottoman reaktion estyminen parametrillä ED^q BUR. Spiroperidoli-sitoutumistesti (in vitro)
In vitro -kokeissa käytettiin vasikan aivojuoviota X -reseptorina /{kirjallisuus: Creese et ai., Life Sei. 17 10 (1975) 993/ ja inkuboitiin Fields'in et ai., Brain Research 3 136 (1977) 578 kuvaaminen menetelmien mukaisesti f H/-spiro-peridolin kanssa. Tietokoneohjelmalla määritettiin neljästä eri väkevyydestä kolminkertaisena suorituksena IC^q, joka antaa testiaineen väkevyyden, jolla tapahtuu /^H/-spiroperi-15 dolin spesifisen sitoutumisen reseptoriin 50-%:inen irrottu-minen.
Seuraavaan taulukkoon on koottu joitakin koetuloksia: Taulukko 20 _
Yhdiste Pylvääseen kiipeäm. Spiroperidoli- BCR_BUR sitoutuminen „„ ICcft (nano- EDr.. l.p. EDr „ l.p. 50 . .
50 * 50 ^ molaannen) _(mg/kg) (mq/kq)_ 25 Kaavan I mukainen yhdiste: ras-/_9a«i*H) -!?>- (o-kloori-fenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2‘;t-yyli/-p-f luori- fenyyliketoni 3,0 3,0 11 30 Muut tutkitut yhdisteet: ras-l-/j 9a^H) -7/^- (o-f luori-fenyyli)oktahydro-2H-kino-li tsin-2Xr-yyl £/-5-bromi-2- bentsimidiatsolinoni *HC1 0,08 0,1 3,8 35 ras-l-/J 9a/3H)-7A-(o-f luori- fenyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2oc-yyli/-5- jodi-2- bentsimidiatsolinoni"HCl 0,1 0,055 8,6 6 7001 6
Taulukko (jatkoa)
Yhdiste Pylvääseen kiipeäm. Spiroperidoli- _BCR_BUR sitoutuminen EDj.q i.p. EDj.q i.p. IC (nano- 5 . 3 ,, . . 3 . molaarinen) _(mq/kg) (mq/kq)______ ras-l-/J9a'lH) -7/'·- (o-fluori-fenyvli)oktahydro-2H-kino-litsin-2 '-yyli/-5-syaani-2- 10 bentsimidiatsolinoni*HC1 0,65 1,0 50 ras-4-amino-5-kloori-N-ZJ 9adH) -7/3- (o-kloorifenyyli) -oktahydro-2H-kinolitsin-2x- yylt/-o-anisamidi 12,5 12,5 30 15 ras-N-/j9a/lH) -7 '- (o-kloori fenyyli )okta hydro-2H-kino -litsin-2 A-yyli7-5-(etyyli- sulfonyyli)-o-anisamidi 10,0 10,0 135 ras-N~7J9a ^H) -7, ^ (o-kloori-20 fenyyli)oktahydro-2H-kino- litsin-2 \-yyli/-p-fluori- bentsamidi 12,0 5,5 67 ras-N-./J9a/;H) -7 1- (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kino-25 litsin-2 A-yyli./syklopropaani- karboksamidi 6,0 5,5 550 ras-N-/_(9aiH) -7,'S- (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kino-litsin-2 \-yyli/-2-tiofeeni- 30 karboksamidi 18,0 25,0 123 ras-N-Zj9a,3H) -7 ’u (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kino-litsin-2 Xryyli/-2-okso-l- pyrrolidiinikarboksamidi 23,0 >30 7 70016
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan rasemaatin tai enantiomeerin muodossa sekä myös vapaiden emästen tai happo-additiosuolojen muodossa käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Näitä farmaseuttisia val-5 misteita voidaan antaa suun kautta esim. tablettien, lakka-tablettien, rakeiden, kova- ja pehmeäqelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Antaminen voi tapahtua myös peräsuolen kautta, esim. peräpuikkojen muodossa, paikallisesti tai ihon läpi, esim. salvojen, voi-10 teiden, hyytelöiden, liuosten muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, esim. injektioliuosten muodossa.
Tablettien, lakkatablettien, rakeiden ja kovagelatii-nikapseleiden valmistusta varten voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanis-15 ten tai orgaanisten apuaineiden kanssa. Tällaisina apuaineina voidaan esim. tabletteja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten käyttää laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja jne. Pehmeitä gelatiinikapseleita varten sopivat apuaineiksi esim.
20 kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat poly-olit jne.; vaikutusaineen kulloisenkin rakenteen mukaan ei pehmeissä gelatiinikapseleissa yleensä tarvita ollenkaan apuaineita. Liuosten ja siirappien valmistusta varten sopivat apuaineiksi esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, invertti-25 sokeri, glukoosi jne. Injektioliuoksia varten sopivat apuaineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasvi-öljyt jne. Peräpuikkoja, paikallisia tai ihon kautta käytettäviä muotoja varten sopivat apuaineiksi esim. luonnolliset tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai juok-30 sevat polyolit jne.
Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää vielä säilöntöaineita, liuotusvälitysaineita, stabiloimis-aineita, kostutusaineita, emulgoimisaineita, makeuttimia, väriaineita, hajusteaineita, suoloja osmoottisen paineen 35 muuttamista varten, puskureita, päällystysaineita tai hapettumisen estoaineita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
8 7001 6
Mainituissa farmaseuttisissa valmisteissa voi annostus olla väliltä n. 0,5 - 100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat vaikutusainemäärät väliltä n. 0,05 mg/kg - n. 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskanavan ulkopuolitse annettaessa an-5 nokset väliltä n. 0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä kysymykseen.
Esimerkki 1 ras-/J9a#H)-7;*-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-27v-yyll7-p-f luorifenyyliketoni a) 14,5 g p-fluoribentsyyli-trifenyyli-fosfonium-klori-10 dia suspendoidaan 100 ml:aan abs. dietyylieetteriä ja lisätään 0°C:ssa 20 ml n-butyylilitiumia (1,8 mol) ja sekoitetaan yksi tunti 0-5°C:ssa. Sen jälkeen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 8,8 g ras- (9a/5H) -7/3-(o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia 150 ml:ssa abs. dietyylieetteriä ja kuumen-15 netaan sitten neljä tuntia palautuslämpötilassa. Jäähdytetty liuos hydrolysoidaan 30 ml:lla kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja jaetaan sitten etyyliasetaatin ja 0,5N NaOH:n kesken. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivattu etyyli-asetaattifaasi haihdutetaan ja kromatografioidaan 100 g :11a 20 piihappogeeliä käyttäen etyyliasetaatin ja n-heksaanin (1:1)— seosta. Eluoidaan ras-(9a/-iH) -7,3-(o-kloorifenyyli) -2-/.lp-fluori-fenyyli)metyleeni7oktahydro-2H-kinolitsiinin öljymäinen E/Z-seos. Tämä seos liuotetaan 115 ml:aan etyleeniglykolidime-tyyliä (aluminiumoksidilla, aktiivisuusaste I, neutraalisti 25 kuivattu), lisätään 1,77 g natriumboorihydridiä ja lisätään tiputtaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 11,5 g boori-trifluoridieteraattia 77 ml:ssa etyleeniglykolidimetyyli-eetteriä. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään tiputtaen varo-30 vasti liuos, jossa on 1,23 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vettä ja sen jälkeen 4,6 ml vetyperoksidia (60-%:ista) ja kuumennetaan sitten palautuslämpötilassa. Jäähdytetty reak-tioseos jaetaan 2N NaOH:n ja etikkaesterin kesken, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja 35 haihdutetaan kuiviin. Tämä raakatuote liuotetaan 240 ml:aan asetonia, jäähdytetään 0-5°C:seen ja siihen lisätään tiputtaen 9 7001 6 32 ml Jones-reagenssia (valmistettu 80 g:sta kromitrioksidia, 64 mlrsta väkevää rikkihappoa, 300 ml:sta vettä) ja sekoitetaan yksi tunti 0-5°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan yhteensä 150 ml:n natriumasetaattiliuosta ja 250 ml:n etyyli-5 asetaattia sekä 200 ml:n NaOH kesken. Vedettömällä magnesium-sulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Raakatuote liuotetaan vielä kertaalleen 30 ml:aan etyylialkoholia ja lisätään 0,3 g:aan natriumetylaattia. 3-tuntisen sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa jaetaan 2N NaOH:n 10 ja etyyliasetaatin kesken, kuivataan orgaaninen faasi vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsitellään 1 g:11a aktiivi-hiiltä 50°C:ssa kuumentaen, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä etyylialkoholi/etyyliasetaatista saadaan ras-/_(9a^H) -7Λ- (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2^-15 yyli_7“P“fluorifenyyliketoni (sp. 145-147°C) . Emäliuoksesta saadaan kromatografisesti 100 g:11a piihappogeeliä käyttäen etyyliasetaattia lisää jaetuotetta. HCl-suolan (metyleeni-kloridi/etyyliasetaatista) sp. 256-258°C.
b) Lähtöaineena käytetty ras-(9a/3H) -Ί&- (o-kloorifenyy-20 li)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni voidaan valmistaa seuraavasti: 76,2 g metyyli-ras-(1XH, 93¾)-7^ (o-kloorifenyyli) okta-hydro-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaattia liuotetaan 1,2 l:aan 4N kloorivetyhappoa ja keitetään seitsemän tuntia palautus jäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan sen 25 jälkeen jäihin ja tehdään emäksiseksi väkevällä NaOH:11a.
Uuttaminen 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia ja magnesiumsulfaatilla kuivatun orgaanisen faasin haihduttaminen antaa raakatuotetta. Eetteri-heksaanista voidaan kiteyttää ras-(9a^H) -Ί& -(o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni .
30 Sp. 80-82°C.
Esimerkki 2
Liuosta, jossa on 5,95 g ras- Oa/^H) -1^- (o-kloorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2,*ryyli) -p-f luorifenyyliketonia 180 ml:ssa metyleenikloridin ja asetonitriilin l:l-seosta, 35 käsitellään suspensiolla, jossa on 3,35 g ( + )-2,2^(1,^- binaftyyli)-fosforihappoa 75 ml:ssa asetonitriiliä ja 75 ml:ssa 10 7001 6 metyleenikloridia. Saadaan liuos, joka haihdutetaan 200 ml:n tilavuuteen, (+)-fosfaatti kiteytyy 20°C:ssa, saanto 6,15 g. Kiteytetään uudelleen kloroformin ja metanolin 2:1-seoksesta. (+)-fosfaatista voidaan ammoniakin avulla vapauttaa (+)-emäs, 5 joka on (+)-7-(o-kloorifenyvli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyli)-p-fluorifenyyliketoni (saanto 2,8 g). Saatu (+)-emäs liuotetaan seokseen, jossa on metyleenikloridia ja 20 ml etyyliasetaattia, seosta käsitellään 3N kloorivetyhapon etyyliasetaattiliuoksella 0°C:ssa. Saadaan 2,85 g (+)-hydro-10 kloridisuolaa, sp. 277-281°C, Z'-\7D = +26,1° (c = 1 % metano- lissa).
(+)-fosfaatin kiteytyksestä saatava emäliuos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuiva-15 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3,7 g emästä, joka lisätään liuokseen, jossa on 180 ml metyleeni-kloridin ja asetonitriilin l:l-seosta, ja liuokseen lisätään 4,0 g (-)-2,2’-(1,1'-binaftyyli)-fosforihappoa 75 ml:ssa asetonitriiliä ja 75 ml metyleenikloridia. Seos väkevöidään 20 250 ml:ksi, 6,0 g (-)-fosfaattia kiteytyy. Emäs, joka on (-)-7-(o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-yyli)-p-fluoriketoni (ssanto (3,15 g), vapautetaan (-)-fosfaatista ammoniakilla. Saatu emäs liuotetaan 15 ml:aan metyleenikloridia ja 20 ml:aan etyyliasetaattia ja saatua liuosta käsitel-25 lään 3N kloorivetyhapon etyyliasetaattiliuoksella. 0°C:ssa kiteytyy 2,75 g (-)-hydrokloridisuolaa, sp. 277-281°C, /V7 = -26,5° (c = 1 % metanolissa) .
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I
10 W / X 15 jossa X on vety tai kloori ja R^ on halogeenibentsoyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on yleinen kaava II, H ί11* 25 χ' o jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja ylideeniryhmä =CH-R‘' vastaa halogeenibentsoyyliryhmää, jossa oksofunktio on vaih- 30 dettu vetyyn, käsitellään diboraanilla ja vetyperoksidilla ja saatu karbinoli hapetetaan; minkä jälkeen saatu rasemaat-ti mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras- 35 /I9ay3 H) -7 p - (o-kloorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2oC-yyli/-p-fluorifenyyliketonin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH278480 | 1980-04-11 | ||
CH278480 | 1980-04-11 | ||
FI811102A FI67700C (fi) | 1980-04-11 | 1981-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
FI811102 | 1981-04-09 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI840365A FI840365A (fi) | 1984-01-30 |
FI840365A0 FI840365A0 (fi) | 1984-01-30 |
FI70016B FI70016B (fi) | 1986-01-31 |
FI70016C true FI70016C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=25691392
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI840364A FI70015C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
FI840365A FI70016C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI840364A FI70015C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI70015C (fi) |
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840364A patent/FI70015C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 FI FI840365A patent/FI70016C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI840365A (fi) | 1984-01-30 |
FI840364A (fi) | 1984-01-30 |
FI70015B (fi) | 1986-01-31 |
FI70016B (fi) | 1986-01-31 |
FI840365A0 (fi) | 1984-01-30 |
FI70015C (fi) | 1986-09-12 |
FI840364A0 (fi) | 1984-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60020994T2 (de) | Neue verwendung sowie neue n-azabicycloamid-verbindungen | |
Clarke et al. | Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs | |
DK173923B1 (da) | Azidosulfat | |
DE2751258C2 (fi) | ||
EP0167008B1 (de) | 1,4:3,6-Dianhydro-hexit-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0006449B1 (de) | 2-(2-Alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0568898A1 (de) | Benzothiepin-, Benzothiopyran- und Benzothiophenderivate, deren Herstellung und Verwendung als Heilmittel | |
DE19541264A1 (de) | Purin-6-on-derivate | |
EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
DE19501480A1 (de) | 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one | |
JPH02504394A (ja) | フロ〔3,4‐c〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物 | |
Deutsch et al. | Synthesis and pharmacology of site specific cocaine abuse treatment agents: a new synthetic methodology for methylphenidate analogs based on the Blaise reaction | |
EP0012170B1 (de) | Neue 7-Phenyl-chinolizidine (I), ihre Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und (I) zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten | |
FI70016C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
DE69610104T2 (de) | Kondensierte thiazol-derivate, mit 5-ht-rezeptor affinität | |
EP0354508A2 (de) | Benzopyranolderivate | |
US5948807A (en) | Spiroindanamines and Spiroindanimides | |
Meyer et al. | Synthesis and structure activity relationships of cis-and trans-2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-indeno [2, 1-c] pyridines for 5-HT receptor subtypes | |
US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
DE3520104C2 (de) | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE60201264T2 (de) | Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
EP0037990B1 (de) | Phenyl-chinolizidine, entsprechende pharmazeutische Präparate, die Herstellung der Wirkstoffe sowie entsprechende Ausgangsverbindungen | |
SE450704B (sv) | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
EP0010661B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte, Arzneimittel enthaltend solche Isochinolinderivate und ihre pharmazeutische Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |