FI70015B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner - Google Patents

Description

1 70015

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 811102 (kuulutus-5 julkaisu 6 77 00)

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliTkinolitsinyylibentsimidiat-atsolinoni- ja -tioni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I', 10 R2 H H i l Λ H . I 9a| 2 N-R3 15 (Pj /p) ir) / X r4 2 3 jossa X on vety tai fluori, R on happi tai rikki, R on 4 5 20 vety tai alempi alkyyli ja R :stä ja R :stä toinen on vety ja toinen on bromi, jodi, syaani, alempi alkoksikarbonyyli tai sulfamoyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa.

Kuten kaavassa 1' ja jäljempänä esitetyistä eri 25 kaavoista käy ilmi, että vetyatomit asemissa 7 ja 9a tai 7 ja 2 trans-asennossa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 9a- ja 2-vetyatomit on esitetty mielivaltaisesti fi -asemassa ja 7-vetyatomi tätä vastaavasti oi-asemassa. Kaavan 1' mukaiset kinolitsidiinit samoin kuin vastaavat välituotteet 30 ja lähtöaineet eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän ehdottomaan konfiguraatioon, vaan kyseeseen tulevat myös vastaavat enantiomeeriset muodot, siis yhdisteet, joissa on vety 9a-X:ssa, 2«X:ssa ja 7,-^ :ssa sekä näiden kummankin enantiomeerisen muodon rasemaatit.

35 Alemmilla alkyyli- tai alemmilla alkoksiryhmillä tarkoitetaan ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, edullisesti 2 70015 1-4 C-atomia, jolloin ryhmät, joissa on 3 tai useampia C-atomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

Kaavan 1' mukaisten fenyyli-kinolitsidiinien happo-additiosuoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti sie-5 dettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo); orgaaniset hapot, kuten 10 viinihappo, sitruunahappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, maleiinihappo, mantelihappo jne. Suolan muodostus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä on moninainen farmakologinen vaikutus. Niinpä niillä on todettu olevan erityi-15 sesti neuroleptisiä (jännitystä laukaisevia) vaikutuksia.

Neuroleptisesti vaikuttavia bentsimidiatsolinoni (ja -tioni)- johdannaisia ovat erityisesti ne kaavan I* mukaiset yhdis- 4 5 teet, joissa R on bromi, jodi tai syaani ja R on vety.

Erityisen edullisia neuroleptisesti aktiivisia yh-20 disteitä ovat: ras-l-/_( (o-fluorifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2 x-yyli7-6-bromi-2-bentsimidiatsolinoni, ras-l-/j 9a^? H)-7 β -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 x, -yyli_7-5-jodi-2-bentsimidiatsolinoni , 25 ras-l-ZJ^a/^H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2 ?C-yyli7-5-syaani-2-bentsimidiatsolinoni.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1' mukaisten fenyyli-kinolitsinyylibentsimidiatsolinoni- ja -tioni-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että kon-30 densoidaan fenyylidiamiini, jolla on yleinen kaava VIII,

H H

ΓΤΊ'·· M I | NH NH,

W""' H

X 4

R3 R

3 70015 jossa X, R4 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-misaineen kanssa,jolla on yleinen kaava IX, R2 5 Rb-C-RC (IX) b c jossa R ja R tarkoittavat halogeenia tai 1-imidatsolyyliä 2 ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai rikkihiilen kanssa, haluttaessa N-alkyloidaan saatu yhdiste, jolla on yleinen 10 kaava IV-8, H H r2 , r-ι.

Hc| i j * N nh N y (IV-8) is / “· x r5/ Xr4 2 4 5 20 jossa X, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-6, H H 0 25 'xL^sl H J I j‘N' N-R3 (IV-6) x (Oj 0> \_/ 30 R5'' ' R4 jossa X sekä R3-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan P2S5:n kanssa, ja sen jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muu-35 tetaan happoadditiosuoloiksi.

Kaikki edellä menetelmässä mainitut reaktiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Saadut rasemaatit * 70015 voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin lohkoa optisiksi an-tipodeiksi. Saadut emäkset ovat myös, samoin perinnäisten menetelmien mukaisesti, muutettavissa vastaaviksi happo-additiosuoloikseen.

5 Seuraavassa välituotteina tai lähtöaineina mainit

tuja yhdisteitä voidaan mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esim. yleisen kaavan VIII mukainen fenyylidiamiini saadaan saattamalla primaarinen amiini, jolla on yleinen kaava V

10

H H

1 f H. ,

Nv -'.o (V)

15 X

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on primaarinen aminoryhmä, reagoimaan vastaavasti substituoidun o-halogee-ninitrobentseenin, edullisesti o-kloori- tai o-fluorinitro-20 bentseenijohdannaisen kanssa ja pelkistämällänitroryhmä aminoksi, esimerkiksi kloorivetyhapolla tai rautajauheella.

Kaavan 1' mukaisilla fenyyli-kinolitsidiineillä on erinomainen neuroleptinen vaikutus ja niitä voidaan siten käyttää antipsykoottisina lääkkeinä hoidettaessa psykoose-25 ja ja neurooseja. Yhdisteiden neuroleptiset ominaisuudet määritettiin numeerisesti seuraavassa kuvatuin testein: "Pylvääseen kiipeämis"-testi (roteille)

Kokeen toteuttamista varten käytettiin annosta kohti 10 rotan ryhmää, jotka oli harjaannutettu siihen, että 30 ne hyppäämällä pystysuoraan eristettyyn tankoon välttävät koehäkkiin välittömästi akustisen merkin annon jälkeen (ehdollinen ärsyke) pohjaverkon kautta johdetun sähkösho-kin (ehdoton ärsyke). Ehdollisen reaktion estyminen 50 %:lla eläimistä kuuden tunnin tarkkailun aikana määritetään para-35 metrillä ED^-g BCR, ehdottoman reaktion estyminen parametrillä ED1q BUR.

5 70015

Spiroperidoli-sitoutumistesti (in vitro)

In vitro -kokeissa käytettiin vasikan aivojuoviota ^-reseptorina ,/kir jallisuus: Creese et ai., Life Sei. 17 (1975) 9937 ja inkuboitiin Fields'in et ai., Brain Research 3 - 5 136 (1977) 578 kuvaamien menetelmien mukaisesti i H/-spiro- peridolin kanssa. Tietokoneohjelmalla määritettiin neljästä eri väkevyydestä kolminkertaisena suorituksena IC^g, joka antaa testiaineen väkevyyden, jolla tapahtuu /^H7-spiro-peridolin sitoutumisen reseptoriin 50-%:inen irrottuminen. 10 Seuraavaan taulukkoon A on koottu joitakin koetu loksia : 6 70015

Taulukko A

YhdistePylvääseen kiipeäm.Spiroperidoli- BCR_BILE_ sitoutuminen ED50 α·Ρ· edio ϊ·Ρ· IC50 (nano-mo“ 5 ______(mcf/kq)_Lmg/kg.)_1 aarine.n)_ ras-l-/"(9a/\H)-7/3-(o-f luo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-20C-yyl^ 7-5-bromi-2-bentsimidiatso- 10 linoniHC1 0,08 0,1 3,8 ras-l-/"(9a/2H) -7/3*(o-f luo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2ct-yyli/-5-jodi-2-bentsimidiatso- 15 linoni·HC1 0,1 0,055 8,6 ras-l-/"(9a/3H)-7/3-(o-f luo-rifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-20i-yyli7-5-syaani-2-bentsimidiatso- 20 linoni -HC1_0 f 65_1_42_5J3_ ras-4-amino-5-kloori-N-/(9a/iH) -7/3- (o-kloorife-nyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2o£.-yyli/-o-anis- 25 amidi 12,5 12,5 30 ras-N-/"(9^3H)-7/3-(o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2tf-yyli/-5-(etyylisulfonyyli)-o- 30 anisamidi 10,0 10,0 135 ras-N-/-(9a/iH) -7/3- (o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2*-yyld7-p- fluoribentsamidi 12,0 5,5 67 35 7 70015

Yhdiste Pylvääseen kiipeäm. Spiroperidoli- BCR_BUR sitoutuminen ED,_0 i.p. ED5q ϊ·Ρ· (nano-mo- (mg/kg) (mg/kg) laarinen 5__ ras-N-/9a/iH) -7/V (o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2>Aw.-yyli7syk - lopropaanikarboksiamidi 6,0 5,5 550 10 ras-N-^"(9a/>H) -7/V- (o-kloo- rifenyyli)oktahydro-2H~ kinolitsin-2*L-yyli'7-2- tiofeenikarboksidamidi 18,0 25,0 123 ras-N-Z"(9a/.H) -7Λ- (o-kloo-15 rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 i-yyli.7-2-okso-1-pyrrolidiini- karboksiamidi 23,0 >30 ras~7.(9a/iH) -1^- (o-kloo-20 rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2c*-yyli/-p- f luorifenyyliketoni 3,-0 3,0 11

Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä voidaan rasemaatin 25 tai enantiomeerien muodossa sekä myös vapaiden emästen tai happoadditiosuolojen muodossa käyttää lääkeaineina.

Mainituissa farmaseuttisissa valmisteissa voi annostus olla väliltä n. 0,5 - 100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat vaikutusainemäärät väliltä n.

30 0,05 mg/kg - n. 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskana van ulkopuolisesta annettaessa annokset väliltä n.

0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä kysymykseen.

S 70015

Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 4,80 g ras-{9afii)-Tf^-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2^- (2-amino-4-jodi-aniliini)-2H-kinolitsiiniä 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 5 3,0 g N,N1-karbonyyli-di-imidatsolia (93-%:ista) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Saostunut reaktiotuote suodatettiin erilleen 20 tunnin kuluttua, pestiin 3 x 100 ml :11a metyleenikloridia ja kuivattiin sen jälkeen. Saatiin kiteinen ras-l-/J9a/)H)-7/1-(o-fluori-10 fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2^-yyli7-5-jodi-2-bents-imidiatsolinoni. Sp. 271-274°C. Hydrokloridi sulaa 26 5-26 7°C:ssa.

Kun ras- (9a/5H) -7/7- (o-fluorifenyyli) oktahydro-2ot-(2-amino-4-jodi-aniliini)-2H-kinolitsiinin asemesta vas-15 taavasti substituoituja fenyylidiamiineja saatetaan reagoimaan N,N-karbonyylidi-di-imidiatsolin kanssa, päästään seuraaviin tuotteisiin: ras-l-/_(9a/3H) -IjS- (Ra)oktahydro-2H-kinolitsin-2ot-yyli/-(B)-2-bentsimidiatsolinoni: 20

Sp. °C

R = o-fluorifenyyli B = 5-bromi 296-299 (HCl-suola) 3.

o-fluorifenyyli B = 5-etoksi- karbonyyli 277-280 (HCl-suola) 25 o-fluorifenyyli B = 5-syaani >300 (HCl-suola) o-fluorifenyyli B = 5-sulfamoyyli 290-295 (emäs) b) Lähtöaineena esimerkissä la käytettyä ras-(9a^H)-7ji- (o-fluorifenyyli) oktahydro-2x- (2-amino-4-jodi-aniliini) - 30 2H-kinolitsiinia voidaan saada seuraavasti: 5,1 g ras- (9a pH)-IJS- (o-fluorifenyyli)oktahydro-2d- (2-nitro-4-jodi-aniliini)-2-H-kinolitsiinia kuumennetaan 100 ml:ssa metanolia, 2,0 ml:ssa väkevää kloorivety- 9 7001 5 happoa ja 1,75 g:n kanssa rautajauhetta neljän tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan 0,5 N NaOH:n ja kloroformin kesken. Kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan sitten.

5 Etanoli/n-heksaanista kiteytyy ras- (9a,/J> H) -7/3- (o-fluori-fenyyli) oktahydro-2 ·>-- (2-amino- 4-jodi-aniliini) -2H-kinolit-siini. Sp. 106-110°C.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa ras-(9a/3H)-7 β-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2-(2-amino-4-bromi-anilii-10 ni)-2H-kinolitsiini, sp. 153-155°C, samoin vastaava

4-karbonitriili sp. 190-193°C

4-sulfonihappoamidi sp. 226-228°C

4-karboksyylihappoetyyliesteri sp. 149-156°C

c) Lähtöaineena esimerkissä Ib käytettyä ras-(9a/3H)-15 7/3 -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2X -(2-nitro-4-jodi-aniliini) — 2H-kinolitsiinia voidaan saada seuraavasti: 7,5 g ras- (9a {^H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)-2ot- (amino) -oktahydro-2H-kinolitsiinia liuotetaan 75 ml saan syklohek-sanolia (99-%:ista), lisätään 6,40 g natriumkarbonaattia 20 (vedetöntä) ja kuumennetaan 160°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtaen kolmen tunnin aikana liuos, jossa on 9,2 g 2-kloori-5-jodi-nitrobentseeniä 75 ml:ssa syklohek-sanolia (>99-%:ista). Sen jälkeen reaktioliuos pidetään vielä 14 tuntia 160°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttä-25 misen jälkeen erotetaan epäorgaaninen jäännös pois ja suo-dos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 80 ml saan kuumaa etyyliasetaattia ja 100 ml:aan metyleeni-kloridia, lisätään 2 g aktiivihiiltä ja keitetään viisi minuuttia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen suodatetaan 30 kuumana ja suodos haihdutetaan 100 mlsksi. Tällöin kiteytyy ras- (9a <3 H)-7/3 - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2oC- (2-nitro- 4-brani^aniliini)-2H-kinolitsiini. Sp. 175-177°C. Kroma-tografoimalla emäliuos 150 g:11a piihappogeeliä käyttäen n-heksaani/dietyylieetteriä 2:1, saadaan lisää tuotetta.

35 Jos 2-kloori-5-jodi-nitrobentseenin asemesta käy tetään vastaavasti substituoituja o-kloori-nitrobentseenejä, 10 7001 5 saadaan seuraavat tuotteet:

Sp. °C

R = o-fluorifenyyli B = 2-nitro-4-bromi-aniliini 175-177 a 2-nitro-4-etoksikarbo- 5 nyyli 135-140 2-nitro-4-syaani 215-219 2-nitro-4-sulfamoyyli 235-237 d) Lähtöaineena esimerkissä le käytettyä ras-(9ay$H)-7 β-(o-fluorifenyyli)-2c<-(amino)oktahydro-2H-kinolitsiinia 10 voidaan saada seuraavasti: 84,3 g ras-(9a/^H)-7/i?-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 700 ml:ssa metanolia 47,4 g:n kanssa hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 94,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia (vede-15 töntä) 1,5 tunnin ajan. Sen jälkeen metanoli tislataan pois ja jäännös jaetaan 750 ml:n kanssa vettä, 600 ml:n kloroformia ja 150 ml:n isopropanolia kesken. Vesipitoista faasia uutetaan kahdesti 250 ml:11a seosta, jossa on 200 ml kloroformia ja 50 ml isopropanolia, kootut orgaa-20 niset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen. Saadaan 85,3 g oksiimia, joka liuotetaan 1,5 l:aan tetrahydrofuraania, 0,5 l:aan etanolia sekä 1 l:aan (5 % g/g ammoniakkia etanolissa) ja hydrataan 45 g:n kanssa Raney-nikkeliä 30 tunnin ajan (huoneen läm-25 pötilassa, ilmakehän paineessa). Sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöksestä voidaan liuottamalla 400 ml:aan etanolia ja lisäämällä 130 ml 5N kloorivetyhappoa etanolissa kiteyttää 53,5 g ras- (9a/3 H)-7/3- (o-f luorifenyyli)-2c^ - (amino)oktahydro-30 2H-kinolitsiinin dihydrokloridisuolaa. Sp. 299-302°C. Diastereomeerinen ras- (9ά^ H)-7 /3- (o-fluorifenyyli)- 2 (amino)oktahydro-2H-kinolitsiini on dihydrokloridi-na liuonneena emäliuokseen.

Kun ras- (9a H)-7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-35 2H-kinolitsin-2-onin asemesta aminoidaan vastaavasti substituoituja kinolitsidojena, saadaan seuraavat tuotteet: 11 7001 5 ras- (9aβ H) -7 A - (R_ )-2oC - (amino) oktahydro<-2H-- • a kinolitsiini: R = o-kloorifenyyli Sp.°C (.2HC1): 293-296 a e) Lähtöaineena esimerkissä Id käytettyä ras-(9a/^H)- 5 7^3-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia voi daan saada seuraavasti: 76,2 g metyyli-ras- (locH,9a/3h)-7/A- (o-fluorifenyy-li)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaattia liuotetaan 1,2 Isaan 4N kloorivetyhappoa ja keitetään seitsemän 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan sen jälkeen jäihin ja asetetaan emäksiseksi väkevällä NaOHslla. Uuttaminen 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia ja magnesiumsulfaatilla kuivatun orgaanisen faasin haihduttaminen antaa 68 g raakatuotetta. Eetteri-heksaanista voidaan 15 kiteyttää ras- (9a /3H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni. Sp. 74-76°C.

Kun metyyli-ras (1 O^H, 9a /A H)-If3, - (o-kloorifenyyli) -oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemesta dekarboksyloidaan ekvimolaarisia määriä vastaavasti substi-20 tuoituja β -ketoestereitä, saadaan seuraavat tuotteet: ras-(9a/3 H)-Ίβ -(R&)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni:

Sp. °C

Ra = fenyyli 71-72 p-kloorifenyyli 80-82 25 p-trifluorimetyylifenyyli 103-104 o-metyylifenyyli IR(filmi 1726 cm ^ m-metoksifenyyli IR(filmi) 1726 cm 1 2,4-dikloorifenyyli 116-117 2,6-dikloorifenyyli 116-118 30 o-kloorifenyyli f) Esimerkissä le lähtöaineena käytettyä oktahydro-karboksylaattia voidaan puolestaan saada vastaavasta heksa-hydro-karboksylaatista seuraavasti: 180 g metyyli-ras-7-(o-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8-35 heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaattia suspen-doidaan 3,6 l:aan monoglyymiä (dimetoksietaania), jäähdy- i2 7001 5 tetään -30°C:seen ja lisätään sekoittaen 1,33 1 DIBAH (di-isobutyylialuminiumhydridiä, 20-%:ista, liuosta tolu-eenissa). Sen jälkeen sekoitetaan yksi tunti -20...-30°C:ssa ja hydrolysoidaan sitten tässä lämpötilassa 1,72 1:11a 2N 5 NaOH. Valmiiksikäsittelyä varten jaetaan 25 l:n vettä ja 20 l:n klorofomia kesken; orgaaninen faasi pestään vielä 2x5 1:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään eetteri/heksaanista. Kro-matografoimalla emäliuos 1 kg :11a piihappogeeliä etikka-10 esteriä käyttäen saadaan vielä lisää tuotetta. Saadaan metyyli-ras- (la^ H, 9a y3H)-7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro- 2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti, sp. 109-110°C.

Kun metyyli-ras-7-(o-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemes-15 ta pelkistetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substi-tuoituja edukteja DIBAH:11a, päästään seuraaviin yhdisteisiin :

Metyyli-ras-(laqC H,9apH)-7^3-(Ra)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti:

20 Sp.°C

Ra = fenyyli 114-116 p-kloorifenyyli 102-105 p-trifluorimetyylifenyyli 108-111 o-metyylifenyyli 94-98 25 m-metoksifenyyli IR(filmi): 1752,1723,1660 cm ^ 2,4-dikloorifenyyli 116-118 2,6-dikloorifenyyli 130-131 o-kloorifenyyli 122-124 g) Esimerkissä lf lähtöaineena käytettyä heksahydro-30 karboksylaattia voidaan puolestaan saada seuraavasti: 150 g 5-(o-fluorifenyyli)-2-piperidonia liuotetaan 2 l:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 410 g:aan trietyyli-oksoniumtetrafluoriboraattia (Meerweinsalz, meriviinisuola) 1 l:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa sekoittaen 35 60 minuutin aikana. Sen jälkeen keitetään palautusjäähdyt täen neljä tuntia ja annetaan seistä vielä 15 tuntia huoneen 7001 5 13 lämpötilassa. 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen tiputetaan sitten 372 g kaliumkarbonaattia 370 mlrssa vettä, jolloin sekoitetaan voimakkaasti. Sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, metyleenikloridifaasi dekantoidaan 5 sen jälkeen ja uutetaan jäännöstä 2 x 500 ml:11a metyleeni-kloridia. Kaliumkarbonaatilla kuivattu metyleenikloridi-faasi haihdutetaan öljymäiseksi, osittain kiteiseksi jäännökseksi, kiehautetaan sitten 1 l:ssa heksaania ja suodatetaan kuumana. Suodoksesta saadaan heksaanin poishaihdut-10 tamisen jälkeen öljymäinen laktiimieetteri: 3-(o-fluori-fenyyli)-6-etoksi-2,3,4,5-tetrahydropyridiini.

Laktiimieetteri liuotetaan 1,4 l:aan metanolia, lisätään 1,3 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa ja sitten lisätään 60 minuutin aikana 85 g 3-okso-5-penteenihappo-15 metyyliesteriä (Nazarov-reagenssia). 20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa poistetaan helposti haihtuvat osat tyhjössä, jäännös kootaan sen jälkeen metyleenikloridiin ja pestään yhteensä 500 ml:11a natriumkarbonaattiliuosta. Magnesiumsulfaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haih-20 dutetaan uudelleen ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/ eetteristä = 4:1 (800 ml). Saadaan metyyli-ras-7-(o-fluori-fenyyli)-3,4,5,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin- 1-karboksylaatti. Sp. 165-167°C.

Kun 5-(o-fluorifenyyli)-2-piperidonin asemesta käy-25 tetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja piperidoneja, saadaan seuraavat yhdisteet:

Metyyli-ras-7-(R )-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-okso- a 2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti:

Sp.°C

30 R = fenyyli 148-149 cl p-kloorifenyyli 185-187 p-trifluorimetyylifenyyli 144-145 o-metyylifenyyli 183-184 m-metoksifenyyli 133-134 35 2,4-dikloorifenyyli 153-155 2,6-dikloorifenyyli 159-162 o-kloorifenyyli 145-147 14 7 0015

Esimerkki 2 0,3 90 g ras-l-^f9a 0> H) -7/?*- (o-f luorifenyyli)okta-hydro-2H-kinolitsidin-2 c£-yyli7"5-syaani-2-bentsimidatsoli-nonia dispergoidaan 10 ml:aan kuivaa monoglymeä, dispersioon 5 lisätään 0,058 g natriumhydridiä (50-60 % mineraaliöljyssä) ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 0,142 g metyylijodidia 10 ml:ssa kuivaa monoglymeä. Seoksen annetaan olla 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaa-10 detaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä etyyliasetaattia eluointiaineena. Saadaan ras-1-^j9a /3H)-7/3 - (o-fluorifenyyli) oktahydro— 2H-kinolitsin-2ctf -15 yyli/-3-metyyli-5-syaani-2-bentsimidatsolinonia, saanto 47 %, sp. 212-213°C (emäs).

Esimerkki 3

Seosta, jossa on 0,300 g ras-l-/.(9a /3h)-7/?“ - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H —kinolitsin-2 (PC-yyliJ-5-syaani-2-20 bentsimidatsolinonia ja 1,0 g fosforipentasulfidia 5 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, kuumennetaan 3 tuntia 150°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan uuttamalla 2N natriumhydroksidin vesiliuokseen ja kloroformiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään kylläs-25 tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä etyyliasetaatin ja n-heksaanin l:l-seosta eluointiaineena. Saadaan ras-l-/j9a,OH)-7A -(o-fluorifenyyli)oktähydro-2H-kinolitsin-30 20C-yyl£7-5-syaani-2-bentsimidatsoliinitioni, saanto 32 %, sp. 310-315°C (emäs).

Esimerkki 4

Liuosta, jossa on 0,365 g ras- (9a^3H)-7^3-(o-fluorifenyyli) oktähydro —2 c<. - (2-amino-4-syaani-anilino) -2H-kino-35 litsiiniä 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia sekä 0,25 g N,NV-tiokarbonyyli-di-imidatsolia, sekoitetaan yön ajan 15 7001 5 huoneen lämpötilassa. Seuraavana päivänä reaktioseosta jäähdytetään tunti jäähauteella. Saostunut reaktiotuote otetaan talteen suodattamalla, pestään kaksi kertaa 5 ml:11a kylmää metyleenikloridia ja kuivataan. Saadaan 5 ras-l-£"(9a/bH) -7jb~ (o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin- 2i\-yyli7-5-syaani-2-bentsimidatsoliinitionia, saanto 74 %, sp. 310-315°C (emäs) ..

Sama tuote saadaan, jos N,N'-tiokarbonyylidi-imi-datsolin sijasta käytetään tiofosgeenia tai rikkihiiltä.

10 Esimerkki 5 70 g ras-l-ZT(9apH)-7/3-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2oC-yyli7-2-okso-5-bentsimidiatsoliini-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia keitetään 500 ml:11a 5N kloorivetyhappoa 96 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jäl-15 keen jäähdytetään 0°C:seen, imetään reaktiotuote imusuppi-lolla, pestään jäännös 3 x 100 ml :11a vettä ja kuivataan suurtvhjössä. Saadaan ras-l-ZiOapHO-^f^-io-fluorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2o(.-yyli7-2-okso-5-bentsimidiatso-liini-karboksyylihappo-hydrokloridi. Sp. 285-295°C.

Claims (4)

7 001 5 16

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsinyylibentsimidiatsolinoni- ja -tioni-joh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 1', „ r^€&'\V (0 <£> X / \ „ 5 4 R R 2 3 15 jossa X on vety tai fluori, R on happi tai rikki, R on 4 5 vety tai alempi alkyyli ja R :stä ja R :stä toinen on vety ja toinen on bromi, jodi, syaani, alempi alkoksikarbonyyli tai sulfamoyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnet- 20. u siitä, että kondensoidaan fenyleenidiamiini, jolla on yleinen kaava VIII, H H ! /OCO’X /"* [£j ^ r4 30 jossa X, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-misaineen kanssa, jolla on yleinen kaava IX, R2 Rb-C-RC (IX) K n 35 jossa R ja R tarkoittavat halogeenia tai 1-imidatsolyyliä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai rikkihiilen kanssa, 17 7001 5 haluttaessa N-alkyloidaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-8, H H 2

5 H ^ 1 1 A. .J ! IN NH (IV--8) tsf........' @

10. R5/ \ R4 2 4 5 jossa X, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä/ ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-6, 15 H H | H ^’’N XN-R3 (IV-6) ‘Ί N / \ 20 r/"-/ " - >-< 0 Ώ X RS/ V 3 5 jossa X seka R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoi-25 maan P^S^zn kanssa, ja sen jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1-^l9a^H) -lp- (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2iKr 30 yy10^-5-bromi-2-bentsimidatsoiinonin valmistamiseksi rase-maatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happo-additiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1- 35 /”(9a/i>H)-ip- (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2c<- yyli7“5-jodi-2-bentsimidatsolinonin valmistamiseksi rase-maatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happo- ie 7001 5 additiosuolojen muodossa, tunnettu siitä,- että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1-,/J9a/bH) -7/3- (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2«A-5 yyl£7~5-syaani-2-bentsimidatsolinonin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. 19 7001 5