MX2009002781A - Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas . - Google Patents

Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .

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Abstract

La presente invención provee análogos de cicloalquilmetilamina novedosos, y métodos de preparar análogos de cicloalquilmetilamina . La presente invención también provee métodos de usar análogos de cicloalquilmetilamina y composiciones de análogos de cicloalquilmetilamina. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden usar de forma ventajosa para tratar y/o prevenir la obesidad e indicaciones co-mórbidas relacionadas con la obesidad.

Description

SÍNTESIS. MÉTODOS DE USO Y COMPOSICIONES DE CICLOALQUILMETIL AMINAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/825,868, presentada el 15 de septiembre de 2006, que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a cicloalquilmetilaminas, síntesis de cicloalquilmetilaminas y métodos de usar cicloalquilmetilaminas para el tratamiento farmacológico de obesidad e indicaciones co- mórbidas relacionadas con la obesidad. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es una enfermedad crónica que afecta a millones de personas en todo el mundo, en especial en los países desarrollados. Se define por el exceso de grasa corporal y por lo general se mide al calcular el IMC (índice de masa corporal) de una persona. Si el IMC de una persona es 30 o más, él o ella es considerado como obeso. La obesidad puede causar un número de problemas de salud ya sea directa o indirectamente, tales como, por ejemplo, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria del corazón, triglicéridos altos, presión alta y embolia. La obesidad también eleva el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Los hombres obesos están más propensos que sus compañeros de peso normal de morir de cáncer del colon, recto y próstata. Las mujeres obesas están más propensas que aquellas mujeres no obesas a morir de cáncer de la vesícula, mama, útero, cerviz y ovarios. La muerte de algunos cánceres quizá sea más probable ya que la obesidad hace que los cánceres sean más difíciles de detectar en las etapas tempranas (por ejemplo, la protuberancia pequeña inicial de cáncer de mama quizá no se sienta en una mujer obesa). Estudios recientes muestran que la obesidad aumenta el riesgo de demencia de tipo Alzheimer. Otras enfermedades y problemas de salud ligados a la obesidad incluyen: enfermedad de la vesícula, piedras biliares, osteoartritis, dolor de gota o coyunturas, apnea de sueño, problemas sicológicos o sociales. La obesidad es causada por múltiples factores, el factor primario siendo la genética que es el factor que se relaciona con la obesidad sobre la cual los individuos no tienen control. Otros factores importantes involucrados en la obesidad son: los mecanismos de almacenamiento de grasas; el balance entre absorción de energía y consumo de energía; el estilo de vida de un individuo: hábitos alimenticios y ejercicio; e influencias sicológicas, culturales y socioeconómicas. A pesar del progreso inexorable aparente de la enfermedad, ha habido avances limitados en la farmacoterapia de esta condición. Los fármacos para tratar la obesidad se pueden dividir en tres grupos: aquellos que reducen la absorción de alimentos o supresores de apetito; aquellos que alteran el metabolismo o bloquean la absorción de grasa; y aquellos que aumentan la termogénesis. En la actualidad, sólo hay dos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento a largo plazo de obesidad y son orlistat bloqueador de absorción de grasa (XENICAL®) y la sibutramina supresora de apetito (MERIDIA®). La única combinación de fármaco termogénico que se ha probado es efedrina y cafeína, pero este tratamiento no ha sido aprobado por agencias reguladoras.
El bloqueador de absorción de grasa, orlistat, funciona en el tracto gastrointestinal al bloquear una enzima que es necesaria para digerir grasa. En vez de ser absorbida desde el intestino, hasta un tercio de la grasa que una persona consume es excretada en las heces. Además, orlistat bloquea la absorción de vitaminas A, D, E y K solubles en grasa, así como beta-caroteno. Esta es una de las limitaciones principales de este fármaco para uso a largo plazo en el tratamiento de la obesidad. Los otros efectos laterales reportados más comúnmente de orlistat son inflamación, diarrea y heces aceitosas. En la categoría supresora de apetito, pocos fármacos noradrenérgicos y serotonérgicos pertenecen a una familia de 2-ariletilaminas están comercialmente disponibles en el mercado para el tratamiento de la obesidad. Los agentes noradrenérgicos tales como fenilpropanolaminas, (ACUTRIM®, DEXATRIM®), dietilpropion (TENUATE®), y fenetermina (FASTIN®, IONAMIN®) son aprobados para su tratamiento a corto plazo de la obesidad. Mientras que sibutramina de agente noradrenérgico y serotonérgico (MERIDIA®) es el único fármaco aprobado en la actualidad para el tratamiento a largo plazo de la obesidad en la categoría supresora del apetito. Sibutramina tiene estructura de ciclobutanometilamina y es esta estructura responsable principalmente de sus propiedades farmacológicas únicas. En los últimos 10 años, se ha publicado un número de reportes en el posible uso de sibutramina, ya sea sola o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento y/o prevención de una variedad de enfermedades y/o trastornos además de la obesidad (ver, Montana, J. G. publicación de solicitud internacional No. WO 2004/058237; Lulla, A. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 2004/096202; Jerussi, T. P. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 02/060424; Senanayake, C. H. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 01/51453; Heal, D. J. publicación de solicitud internacional No. WO 01/00205; Birch, A. M. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 01/00187; Mueller, P. publicación de solicitud internacional No. WO 00/32178; Bailey, C. publicación de solicitud internacional No. WO 98/11884; Kelly, P. publicación de solicitud internacional No. WO 98/13034). Para ejemplos: tratamiento de nausea, vómito, y condiciones relacionadas; disfunciones cognitivas; trastornos alimenticios; apnea, trastornos afectivos tales como trastornos de déficit de atención, depresión , y ansiedad; trastornos de función sexual masculina y femenina; síndrome de insomnio; osteoartritis; abuso de sustancias incluyendo adicción a nicotina y cocaína; narcolepsia; dolor tal como dolor neuropático, neuropatía diabética, y dolor crónico; migrañas; trastornos de función cerebral; trastornos crónicos tal como síndrome premenstrual; e incontinencia. En general, sibutramina tiene un número de beneficios terapéuticos debido a sus propiedades farmacológicas únicas. Sin embargo, el uso terapéutico de sibutramina para el tratamiento de la obesidad, y otras enfermedades y trastornos en la actualidad no se utiliza por completo debido a ciertas limitaciones y efectos laterales adversos asociados con el fármaco. Los casos adversos principales reportados, en algunos casos que atentan contra la vida, incluyen aumento en presión sanguínea y los efectos laterales derivados de las interacciones de fármaco-fármaco, por ejemplo, síndrome de serotonina. La mayoría de estos casos adversos son, a cierto grado, basados en el metabolismo. La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente vía sus metabolitos de amina secundarios (M y primarios (M2). Sibutramina se metaboliza en el hígado principalmente por las isozimas de citocroma P450 (3A4), a metabolitos de desmetilo, IV y M2. Estos metabolitos activos son metabolizados más por hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M5 y M6. Las vidas medias de eliminación de metabolitos primarios y secundarios terapéuticamente activos son 14 y 16 horas, respectivamente. Es evidente a partir de un número de reportes de literatura que el metabolismo mediado por citocroma P450 y las vidas medias largas de los metabolitos activos (M, y M2) son a un gran grado responsables por casos adversos tales como presión sanguínea aumentada y otros efectos laterales derivados de interacciones de fármaco-fármaco de sibutramina. Por lo tanto, existe una necesidad y una gran demanda por supresores de apetito más seguros y efectivos de nueva generación para el tratamiento de la obesidad. Un fármaco ideal en esta clase debe tener actividad supresora de apetito potente, un efecto probado en pérdida de grasa, ser bien tolerado durante la administración aguda y crónica y tener efectos laterales aliviados en comparación con sibutramina y fentermina. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida hacia composiciones de análogos de cicloalquilmetilamina novedosos y el uso de las composiciones para el tratamiento de la obesidad y condiciones co-mórbidas relacionadas. La presente invención provee métodos para sintetizar dichos análogos de cicloalquilmetilamina. La presente invención también provee métodos para usar análogos de cicloalquilmetilamina, y composición farmacéutica de análogos de cicloalquilmetilamina para tratar o prevenir obesidad y enfermedades co-mórbidas y/o trastornos.
Los compuestos de la presente invención proveen supresores de apetito activos noradrenérgicos y serotonérgicos de nueva generación, y son particularmente efectivos y seguros para el tratamiento de la obesidad y enfermedades co-mórbidas y/o trastornos. Son ventajosos debido a sus perfiles metabólicos, farmacocinéticos y farmacológicos favorables. Específicamente, estos compuestos se metabolizan primariamente por enzimas hidrolíticas no por enzimas de citocroma P450. Estos compuestos tienen un perfil farmacocinético altamente predecible y son particularmente ventajosos porque sus metabolitos tienen exposición sistémica reducida en comparación con el fármaco activo. En un aspecto, la presente invención provee derivados de cicloalquilmetilamina que comprenden compuestos de la fórmula estructural (I): Formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos siempre y cuando los compuestos de la invención comprendan una porción suave directamente conjugada o vía un separador en uno de los sustitutos R1, R2 y R3; en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R y R2 independientemente se seleccionan para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo , o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R y R2 juntos con los átomos a los cuales se fijan R1 y R2, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R4 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento farmacológico de la obesidad y enfermedades co-mórbidas y/o trastornos relacionados. Esta invención también provee métodos para la síntesis de supresores de apetito novedosos que predominantemente se metabolizan por enzimas hidrolíticas. Sin embargo, antes de describir esta invención en mayor detalle, primero se definirán los siguientes términos. 4.1 Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas más adelante. Cabe señalar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares de "un", "uno" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. La definición de términos químicos estándar se debe encontrar en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols. A y B, Plenum Press, Nueva York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de espectroscopia de masa, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica. Las composiciones y formulaciones descritas en la presente se pueden practicar empleando los excipientes y sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990). "Compuestos de la invención" se refiere a compuestos abarcados por las fórmulas estructurales (I) a (IV) descritos en la presente, e incluye cualquier compuesto específico dentro de estas fórmulas cuya estructura se define ahí. Los compuestos de la invención se pueden identificar por su estructura química y/o nombre químico. Cuando la estructura química y nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diaestereoisómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas ilustradas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diaestereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas o estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas al experto en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma de enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras químicas ilustradas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invención también incluyen compuestos isotópicamente marcados en donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica de los convencionalmente encontrados en naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C 15N 18Q 17Q 31 p 32p 35g 18p y 36Q, A(jemás se debe entender, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos de la invención, que los corchetes de guiones indican el punto de fijación de la estructura parcial al resto de la molécula. "Composición de la invención" se refiere a por lo menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el cual el compuesto se administra a un paciente. Cuando se administra a un paciente, los compuestos de la invención se administran en forma aislada, lo que significa separada de una mezcla de reacción orgánica sintética. "Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena recta o cíclico, saturado o insaturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino de origen. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos, tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos, tales como propan-1 -ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1 -ilo, prop- -en- -ilo, prop-1 -en-2-ilo, prop-2-en-1 -ilo(alilo), cicloprop-1 -en-1 -ilo, cicloprop-2-en-1 -ilo, prop-1-in- 1- ilo, prop-2-in-1 -ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2- metil-propan-1 -ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1 -ilo, but-1-en-1-ilo, but-1 -en-2-ilo, 2-metil-prop-1 -en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2 - i I o , buta-1 ,3-dien-1 -ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut- -en-1 -ilo, ciclobut-1 -en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1 -ilo, but-1 -in-1 -ilo, but-1-in-3- ¡lo, but-3-in- 1 -¡lo, etc.; y similares. El término "alquilo" específicamente debe incluir radicales teniendo cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces de carbono-carbono individuales, grupos que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces individuales, dobles y triples de carbono-carbono. En donde se pretende un nivel específico de saturación, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". Preferiblemente, un grupo alquilo comprende de 1-20 átomos de carbono, más preferiblemente, de 1 a 10 átomos de carbono. "Alcanilo" se refiere a un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico, saturado derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alcano de origen. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1 -ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1 -ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1 -ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1 -ilo, etc.; y similares. "Alquenilo" se refiere a un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico, insaturado teniendo por lo menos un enlace doble de carbono-carbono derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual o un alqueno de origen. El grupo puede estar en la conformación cis o trans sobre el enlace doble. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1 -en-1 -ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1 -ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1 -en-1 -ilo, cicloprop-2-en-1 -ilo; butenilos tales como but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1 -en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta- ,3-dien-1-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1 -ilo, etc.; y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico, insaturado teniendo por lo menos un enlace triple de carbono-carbono derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alquino de origen. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop- -in-1 -ilo, prop-2-in- 1 -ilo, etc.; butinilos tales como but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo, etc.; y similares. "Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares. "Aciloxialcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)OCR'R"OC(0)R"\ en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -C(0)OCH2OC(0)CH3, -C(0)OCH2OC(0)CH2CH3, -C(0)OCH(CH3)OC(0)CH2CH3, C(0)OCH(CH3)OC(0)C6H5 y similares. "Acilalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)OCR'R"C(0)R"', en donde R\ R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, C(0)OCH2C(0)CH3, -C(0)OCH2C(0)CH2CH3, -C(0)OCH(CH3)C(0)CH2CH3, C(0)OCH(CH3)C(0)C6H5 y similares. "Aciloxialquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC(0)OCR'R"OC(0)R'", en donde R, R\ R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, NHC(0)OCH2OC(0)CH3l -NHC(0)OCH2OC(0)CH2CH3, NHC(0)OCH(CH3)OC(0)CH2CH3, -NHC(0)OCH(CH3)OC(0)C6H5 y similares.
"Acilalquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC(0)OCR'R"C(0)R"\ en donde R, R\ R" y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arito, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, NHC(0)OCH2C(0)CH3, -NHC(0)OCH2C(0)CH2CH3, NHC(0)OCH(CH3)C(0)CH2CH3, -NHC(0)OCH(CH3)C(0)C6H5 y similares. "Acilamino" se refiere a "amida" como se define en la presente.
"Alquilamino" se refiere a un radical -NHR en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, 1 -metiletilamino, ciclohexilamino y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi en donde alcoxi es como se define en la presente. "Alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(0)-alcoxi en donde alcoxi es como se define en la presente. De manera similar, R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, OCH2C(0)OCH3, -OCH2C(0)OCH2CH3, -OCH(CH3)C(0)OCH2CH3, -OCH(CeH5)C(0)OCH2CH3, -OCH(CH2C6H5)C(0)OCH2CH3, OC(CH3)(CH3)C(0)OCH2CH3, y similares. "Alcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(0)-alcoxi en donde alcoxi es como se define en la presente. De manera similar, R, R', R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -N HCH2C(0)OCH3, -N(CH3)CH2C(0)OCH2CH3, -NHCH(CH3)C(0)OCH2CH3, NHCH(C6H5)C(0)OCH2CH3, -NHCH(CH2C6H5)C(0)OCH2CH3, NHC(CH3)(CH3)C(0)OCH2CH3, y similares. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butiisulfonilo y similares. "Alaquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilito, etiltio, propiltio, butiltio y similares. "Amida o Acilamino" se refiere a un radical -NCR'C(0)R", en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino acet ¡lamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonil-amino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares. "Amino" se refiere a un radical -NH2. "Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, flúor, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleideno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Preferible, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, más preferible, entre 6 a 12 átomos de carbono. "Arilalquilo" se refiere a un alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, 2-fenileten- 1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. En donde se pretenden porciones de alquilo específicas, se usa la nomenclatura arilalcani, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo de (C6-C30), por ejemplo, la porción de aleando, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (d-C10) y la porción de arilo es (C6-C2o), más preferible, un grupo arilalquilo es arilalquilo de (C6-C2o), por ejemplo, la porción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (d-Cg) y la porción de arilo es (C6-C12). "Arilalcoxi" se refiere a un radical de -O-arilalquilo en donde arilalquilo es como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. " Arilalcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(0)-arilalcoxi en donde arilalcoxi es como se define en la presente. De manera similar, en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -OCH2C(0)OCH2C6H5, -OCH(CH3)C(0)OCH2C6H5, OCH(C6H5)C(0)OCH2C6H5, -OCH(CH2C6H5)C(0)OCH2C6H5, OC(CH3)(CH3)C(0)OCH2C6H5 y similares. "Arilalcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(0)-arilalcoxi en donde arilalcoxi es como se define en la presente. De manera similar, en donde R, R', R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, NHCH2C(0)OCH2C6H5, -N(CH3)CH2C(0)OCH2C6H5, NHCH(CH3)C(0)OCH2C6H5, -NHCH(C6H5)C(0)OCH2C6H5, NHCH(CH2C6H5)C(0)OCH2C6H5, -NHC(CH3)(CH3)C(0)OCH2C6H5 y similares. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo en donde arilo se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. "Ariloxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(0)-ariloxi en donde ariloxi se define en la presente. De manera similar, en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -OCH2C(0)OC6H5, -OCH(CH3)C(0)OC6H5, -OCH(C6H5)C(0)OC6H5, -OCH(CH2C6H5)C(0)OC6H5, -OC(CH3)(CH3)C(0)OC6H6 y similares. "Ariloxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(0)-ariloxi en donde ariloxi es como se define en la presente. De manera similar, en donde R, R', R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, -NHCH2C(0)OC6H5, -N(CH3)CH2C(0)OCeH5, -NHCH(CH3)C(0)OC6H5, NHCH(C6H5)C(0)OC6H5, -NHCH(CH2C6H5)C(0)OC6H5, NHC(CH3)(CH3)C(0)OC6H5 y similares. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 en donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. "Carbamato" se refiere a un radical -NR'C(0)OR", en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilcarbamato (-NHC(0)OCH3), etilcarbamato (-NHC(0)OCH2CH3), bencilcarbamato (-NHC(0)OCH2C6H5) y similares. "Carbonato" se refiere a un radical -OC(0)OR, en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metil carbonato (-C(0)OCH3), ciclohexil carbonato , ), fenil carbonato (-C(0)OC6H5), bencil carbonato (-C(0)OCH2C6H5) y similares. "Carboxi" significa el radical -C(0)OH. "Ciano" significa el radical -CN. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de alquilo cíclico sustituido o no sustituido. En donde se pretende un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En una modalidad preferida, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo de (C3-C 0), más preferible cicloalquilo de (C3-C7). "Cicloheteroalquilo" se refiere a un radical de alquilo cíclico saturado o insaturado en donde uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplaza independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar el átomo de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. En donde se pretende un nivel específico de saturación, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo". Los grupos cicloheteroalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares. "Cicloheteroalcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR en donde R es cicloheteroalquilo como se define en la presente. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' en donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, di-(1 -metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)-amino y similares. "Derivado de un fármaco" se refiere a un fragmento que estructuralmente se relaciona con dicho fármaco. La estructura de fragmento es idéntica al fármaco excepto en donde un átomo de hidrógeno fijado a un heteroátomo (N u O) ha sido reemplazado con un enlace covalente a otro grupo (típicamente, una proporción). Note que cuando un fármaco es una forma de sal de un ácido carboxílico, fosfónico o fosfórico, el fragmento estructural correspondiente derivado de dicho fármaco se considera derivado de la forma de ácido protonado. "Fármaco" se refiere a un compuesto que exhibe utilidad terapéutica y/o profiláctica y/o diagnóstica cuando se administra en cantidades efectivas a un paciente o un mamífero. "Éster" se refiere a un radical -C(0)OR, en donde R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, éster metílico (-C(0)OCH3), éster ciclohexílico (-CÍOJOCeHn), éster fenílico (-C(0)OC6H5), éster bencílico (-C(0)OCH2C6H5) y similares. "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroalcoxi" significa un radical de -O-heteroalquilo en donde heteroalquilo es como se define en la presente. "Heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) son cada uno independientemente reemplazados con los mismos o diferentes grupos heteroatómicos. Los grupos heteroatómicos típicos incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -OS-, -NR'-, =N-N-, -N = N-, -N = N-NR'-, -PH-, -P(0)2-, -O-P(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, -SnH2- y similares, en donde R' es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. "Heteroarilo" se refiere a un radical heteroatómico monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo individual de un sistema de anillo heteroatómico de origen. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furan, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofuran, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piradazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es entre 5-20 miembros de heteroarilo, con 5-10 miembros de heteroarilo siendo particularmente preferido. Los grupos heteroarilo preferidos son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofuran, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina. "Heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR en donde R es heteroarilo como se define en la presente. "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo heteroarilo. En donde se pretenden porciones de alquilo, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. Preferiblemente, el radical de heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 miembros de carbono, por ejemplo, la porción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-10 miembros y la porción de heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, más preferible, un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, la porción de alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es 1-8 miembros y la porción de heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros. "Hidroxi" significa el radical -OH. "Oxo" significa el radical divalente =0. Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase mamífera: humanos, primates no humanos tales como chimpancés, y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, gansos; anímales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de india y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. El término no denota una edad o género particular. "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la farmacopea de los E.U.A. u otra farmacopedia generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención, que sea farmacéuticamente aceptable y posea la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: (1) sales ácidas de adición, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodi-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulf úrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. "Fosfato" se refiere a un radical -OP(0)(OR')(OR") , en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando por lo menos que uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que pueda estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, pero aun no experimente o exhiba síntomas de la enfermedad) . "Profármaco" se refiere a un derivado de una molécula de fármaco que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos con frecuencia (aunque no necesariamente) son farmacológicamente inactivos hasta convertirse en el fármaco de origen. "Proporción" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de una molécula de fármaco convierte el fármaco en un profármaco. Típicamente, la proporción se fijará al fármaco vía enlace(s) que se cortan por medio enzimáticos o no enzimáticos in vivo. "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando se fijan a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green y otros, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison y otros, "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley & Sons, Inc., 1971-1996). Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ o Cbz"), ter-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde el grupo hidroxilo es acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de trialquilsililo y éteres de alilo. "Racemato" se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros de una molécula quiral. "Porción suave" se refiere a una porción que contiene enlaces hidrolisables que se pueden incorporar en compuestos de conformidad con la invención e incluyen, pero no se limitan a, amida, éster, carbonato, fosfato, sulfato, urea, uretano, glicósido, u otros enlaces que se pueden cortar por hidrolasas. "Separador" se refiere a un sustituto como O, S, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilamino, alcoxi, alquilamino, alquiltio, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalcoxi, arilalcoxi sustituido, carboxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido e hidroxi. "Sustituido" se refiere a un grupo en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con el mismo o diferente sustituto(s). Los sustitutos típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R54, -O", =0, -OR54, -SR54, -S, =S, -NR54R55, = NR54, -CX3> -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)2OH, -S(0)2OR54, -OS(0)2031, -OS(0)2R54, -P(0)(0 )2, -P(0)(OR14)(031), =OP(0)(OR54)(OR55), -C(0)R54, -C(S)R54, C(0)OR54, -C(0)NR5 R55, -0(0)0", -C(S)OR54, -NR56C(0)NR54R55, -NR56C(S)NR54R55, -NR57C(NR56)NR5 R55 y -C(NR56)NR54R55, en donde cada X es independientemente un halógeno; cada R54, R55, R56 y R57 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, a r i I o sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -n r58R59 _C(o)R58 o -S(0)2R58 u opcionalmente R58 y R59 junto con el átomo al que ambos se fijan forman un anillo de cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; y R58 y R59 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido. "Sulfato" se refiere a un radical -OS(0)(0)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroarilquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que se puede sustituir opcionalmente como se define en la presente. "Tio" significa el radical -SH. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, arrestando o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico, que pueda no ser discernible por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambas. Todavía en otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del paciente a tratarse, y se puede determinar por un experto en la técnica sin experimentación indebida. Ahora se hará referencia en detalle a modalidades preferidas de la invención. Aunque la invención será descrita junto con modalidades preferidas, se entenderá que no debe limitar la invención a aquellas modalidades preferidas. Por el contrario, debe cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes como se puedan incluir dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. 4.2 Compuestos de la invención La presente invención provee derivados de cicloalquilmetil-amina que comprenden compuestos de la fórmula estructural (I): Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, siempre y cuando los compuestos de la invención comprendan una porción suave directamente conjugada o vía un separador en uno de los sustitutos R1, R2 y R3; en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 y R2 independientemente se seleccionan para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R1 y R2 juntos con los átomos a los cuales se fijan R y R2, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R4 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. El carbono con * denota un carbono capaz de ser ópticamente activo. Los compuestos de la invención incluyen tanto compuesto R como S, y mezcla de ambos compuestos R y S. Los compuestos preferiblemente comprenden una porción suave en donde la porción suave es un enlace que se puede cortar por una hidrolasa. De esta manera, la porción suave puede ser un enlace de amida, un enlace de éster, un enlace de carbonato, un enlace de fosfato, un enlace de sulfato, un enlace de urea y similares. En otro aspecto de la invención, la porción suave puede comprender un separador. En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula estructural (II) se describen, ? = un separador Fórmula (II) en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; "SP" se refiere a un separador; X puede ser O, S o NR15 en donde R15 puede ser H, o alquilo inferior; R2 puede ser hidrógeno, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a ri la Iq u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R2 y ya sea R5 o "SP" (separador), junto con los átomos a los cuales R2 y R5 o "SP" se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; R4 puede ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilaiquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi; o fosfato; heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R6 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido. El carbono con el * denota un carbono capaz de ser ópticamente activo. Los compuestos de la invención incluyen ambos compuestos R y S, y mezcla de ambos compuestos R y S. El grupo R6XC(0)-separador denota una porción suave en donde la porción suave comprende un enlace que se puede cortar por una hidrolasa.
En otro aspecto de la invención, la porción suave puede ser un enlace de amida, un enlace de éster, un enlace de carbonato, un enlace de fosfato, un enlace de sulfato, un enlace de urea y similares. En otro aspecto de la invención, los compuestos comprenden la fórmula estructural (III), - un separador Fórmula (III) en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; "SP" se refiere a un separador; X puede ser O, S o NR15 en donde R15 puede ser H, o alquilo inferior; R3 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; R4 puede ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalqu ¡lamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi; o fosfato; R7 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulf ¡nilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R6 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido. El carbono con el * denota un carbono capaz de ser ópticamente activo. Los compuestos de la invención incluyen ambos compuestos R y S, y mezcla de ambos compuestos R y S. Todavía en otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula estructural (IV), en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; "SP" se refiere a un separador; X puede ser O, S o NR15 en donde R15 puede ser H, o alquilo inferior; R2 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido, u opcionalmente R2 y ya sea R5 o R7 junto con los átomos a los cuales R2 y R5 o R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R4 puede ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, a!quilsulfini!o, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi , hidroxi, o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R7 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R6 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido. El carbono con el * denota un carbono capaz de ser ópticamente activo. Los compuestos de la invención incluyen ambos compuestos R y S, y mezcla de ambos compuestos R y S. Los compuestos de esta invención descritos en la presente pueden tener una o más de las siguientes características o propiedades: 1. Los compuestos de la invención pueden tener propiedades inhibidoras de reabsorción de dopamina, norepinefrina y serotonina, 2. Los compuestos de la invención pueden tener propiedades inhibidoras de transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) y transportador de serotonina (SERT); 3. Los compuestos de conformidad con la invención contienen por lo menos un enlace hidrolisable que se puede cortar de manera no oxidante por enzimas hidrolíticas; 4. Los metabolitos primarios de los compuestos de esta invención resultan del metabolismo no oxidante de los compuestos; 5. Los metabolitos primarios, a pesar de las propiedades electrofisiológicas del fármaco de origen, tiene, o tienen, actividad inhibidora negligente en el canal IKr (HERG) a la concentración terapéutica normal del fármaco de origen en plasma (por ejemplo, la concentración del metabolito debe ser por lo menos cinco veces mayor que la concentración terapéutica normal del compuesto de origen antes de observar actividad en el canal IKr); 6. Los compuestos de la invención, así como los metabolitos de los mismos, no causan interacción metabólica de fármaco-fármaco (DDI) cuando se co-administran con otros fármacos; 7. Los compuestos de la invención, así como los metabolitos de los mismos, no elevan los valores de prueba de función del hígado (LFT) cuando se administran solos; 8. La biodisponibilidad oral de los compuestos es consistente con la administración oral usando formulaciones orales farmacológicas estándar; sin embargo, los compuestos y composiciones de los mismos, también se pueden administrar usando cualquier sistema de surtido que produzca niveles de sangre constantes y controlables a lo largo del tiempo. En algunas modalidades, la presente invención provee compuestos que tienen cualquiera dos o más de las características o propiedades antes identificadas. Otras modalidades proveen compuestos que tienen por lo menos tres o más de las propiedades o características antes identificadas. En otra modalidad, los compuestos, y composiciones de los mismos, tienen cualquier combinación de cuatro a ocho de las características o propiedades antes identificadas. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención tienen todas las ocho características o propiedades. Preferiblemente, los metabolitos primarios de los compuestos inventivos, sin importar las propiedades electrofisiológicas del fármaco de origen, tienen actividad inhibidora negligente en el canal IKr (HERG) a concentraciones terapéuticas normales del fármaco en plasma. En otras palabras, la concentración del metabolito preferiblemente es por lo menos cinco veces mayor que la concentración terapéutica normal del compuesto de origen antes de observar actividad en el canal IKr. Preferiblemente, la concentración del metabolito es por lo menos diez veces mayor que la concentración terapéutica normal del compuesto de origen antes de observar actividad en el canal IKr. Los compuestos de conformidad con la invención se metabolizan primariamente por enzimas hidrolíticas endógenas vía enlaces hidrolisables maquinados en sus estructuras. Los metabolitos primarios que resultan de esta vía metabólica son solubles en agua y no tienen, o muestran una incidencia reducida de, DDI cuando se administran con otras medicaciones (fármacos). Ejemplos no limitantes de enlaces hidrolisables que se pueden incorporar en los compuestos de conformidad con la invención incluyen amida, éster, carbonato, fosfato, sulfato, urea, uretano, glicósido, u otros enlaces que se pueden cortar mediante hidrolasas. Aquellos expertos en la técnica pueden hacer prontamente modificaciones adicionales de los compuestos descritos en la presente. De esta manera, los análogos y sales de los compuestos ejemplificados están dentro del alcance de la presente invención. Con conocimiento de los compuestos de la presente invención, los químicos expertos pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos de sustratos disponibles. Como se usa en esta solicitud, el término "análogos" se refiere a compuestos que son sustancialmente los mismos como otro compuesto pero que se han modificado, por ejemplo, al agregar grupos laterales adicionales. El término "análogos" como se usa en esta solicitud también se puede referir a compuestos que son sustancialmente los mismos como otro compuesto pero que tienen sustituido o no sustituido atómica o molecular en ciertas ubicaciones en el compuesto. La presente invención se refiere además a compuestos enantioméricamente aislados, y composiciones que comprenden los compuestos. Las formas enantioméricas aisladas de los compuestos de la invención están sustancialmente libres uno del otro (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, las formas "R" de los compuestos están sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y, de esta manera, están en exceso enantiomérico de las formas "S". A la inversa, las formas "S" de los compuestos están sustancialmente libres de formas "R" de los compuestos y, de esta manera, están en exceso enantiomérico de las formas "R". En una modalidad de la invención, los compuestos enantioméricos aislados están por lo menos aproximadamente 80% en exceso enantiomérico. En una modalidad preferida, los compuestos están por lo menos aproximadamente 90% en exceso enantiomérico. En una modalidad más preferida, los compuestos están por lo menos aproximadamente 95% en exceso enantiomérico. En una modalidad incluso más preferida, los compuestos están por lo menos aproximadamente 97% en exceso enantiomérico. En una modalidad muy preferida, los compuestos están por lo menos 99% o más de 99% en exceso enantiomérico. 4.3 Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención se pueden obtener vía los métodos sintéticos ilustrados en los esquemas 1-11. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que una vía sintética preferida a los compuestos de la invención consistirá de fijar o incorporar porciones suaves a cicloalquilmetilaminas de las fórmulas (I), (II), (III) y (IV). Varios métodos se han descrito en la técnica para la síntesis de análogos de cicloalquilmetilamina (ver, por ejemplo, attson, R. J. y otros patente de E.U.A. No. 5,596,019; Lulla, A. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 2004/096202; Senanayake, C. H. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 02/083631; Vyas, S. K. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 02/36540; Jerussi, T. P. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 02/060424; Jeffery, J. E. y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 2583-2589). Se conocen otros métodos en la técnica para sintetizar cicloalquilmetilaminas, que están prontamente accesibles al experto en la técnica. Las porciones suaves fijadas a separadores de las mismas están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos establecidos (ver, por ejemplo, Green y otros, "Protective Groups in Organic Synthesis", (Wiley, 4a ed. 2006); Harrison y otros "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry", Frankfurt, Alemania; Feiser y otros, "Reagents for Organic Synthesis", volúmenes 1-45, Karger, 1991; Marzo, "Advances Organic Chemistry", Wiley Intersciences, 4a ed., 1992; Larock "Comprehensive Organic Transformations" , Wiley-VCH Publishers, 2a ed., 1999; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and sons, 1a ed., 1995). Por consiguiente, los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención e intermediarios de los mismos están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos sintéticos bien conocidos. Otros métodos para la síntesis de cicloalquilmetilaminas descritas en la presente se describen en la técnica o serán prontamente evidentes al experto en la técnica en vista de las referencias provistas antes y se pueden usar para sintetizar los compuestos de la invención. Por consiguiente, los métodos presentados en los esquemas en la presente son ilustrativos en vez de comprensivos. En un método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas ( I )-( I V) como se describe en el esquema 1. Un fenilacetonitrilo (1) sustituido apropiado se hace reaccionar con dibromoalcano (2) en solvente apropiado (por ejemplo, éter, THF, dioxano, DMF, DMSO) a una temperatura entre 10 y 100°C, preferiblemente entre 20 y 75°C en presencia de una base (por ejemplo, NaH, KOH) para dar cicloalquilnitrilo (3). Los compuestos de cicloalquilnitrilo se usan para sintetizar los compuestos (6) usando un método de reducción de Grignard tándem. El procedimiento típico involucra la reacción del compuesto (3) con un reactivo de Grignard apropiado (R11MgBr) en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, éter, THF, tolueno) a una temperatura entre 0 y 90°C durante 1 a 24 horas. Después, el aducto resultante se somete a reducción sin ningún procedimiento de trabajo usando agente reductor como borhidrato de sodio de acuerdo con un estándar o un procedimiento establecido (ver, Jeffery y otros, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1995, 2583-2589) para producir la cicloalquilmetilamina (6) correspondiente. El grupo amino en los compuestos 6 se puede alquilar directamente usando haluros de alquilo apropiados o en secuencia mediante métodos de alquilación reductiva usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica para proveer los compuestos (10). En un método, un ácido carboxílico apropiado se puede acoplar a un compuesto (6) usando reactivos de acoplamiento de péptido estándar como DCC o DIC seguido por reducción de la amida (9) correspondiente usando un agente reductor como boro bajo condiciones de reducción estándar bien conocidas en la técnica. El compuesto (10) se puede alquilar más usando haluros de alquilo apropiados en presencia de una base adecuada (por ejemplo, TEA, DIEA, piridina, carbonato de cesio) bajo condiciones estándar. En otro método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) se pueden preparar a partir de las cicloalquilmetilaminas (6) como se describe en el esquema 2. El compuesto (6) se puede hacer reaccionar con un separador apropiado portando una porción suave (13) bajo condiciones de alquilación estándar bien conocidas en la técnica para proveer la cicloalquilmetilamina (14) correspondiente.
Esquema 1 Esquema Otro método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) comienza con un cicloalquilnitrilo (3) apropiado en un modo de pasos como se ilustra en el esquema 3. Aquí, la reacción del compuesto (3) con un reactivo de Grignard (15) apropiado portando un grupo funcional enmascarado como porción de hidroxilo protegida seguido por reducción in situ de la imina (16) correspondiente usando borhidrato de sodio como se describió antes para la síntesis del compuesto (6) en el esquema 1 da la cicloalquilmetilamina (17) correspondiente. Un número de reactivos de Grignard teniendo grupos funcionales o pro-funcionales enmascarados se puede usar en esta reacción y grupos funcionales muy preferidos es hidroxi (OH). Varios reactivos de Grignard portando un grupo funcional enmascarado están comercialmente disponibles y también se pueden preparar por métodos bien conocidos al experto en la técnica. Entonces, la protección de porción de amino con un grupo protector global, grupo benciloxicarbonilo (Cbz) al tratar con un bencilcloroformato reactivo comercialmente disponible seguido por desprotección del grupo protector ter-butildimetilsilano (TBS) bajo condiciones estándar da la cicloalquilmetilamina (18) protegida con /V-benciloxicarbonilo (N-Cbz) correspondiente. El compuesto (18) al someterse a oxidación usando clorocromato de piridinio (PCC) o cualquier otro agente oxidante estándar para proveer ácido carboxílico que después de hacer reaccionar con un alcohol (R1 OH) apropiado o amina (R14NH2) da el derivado de éster o amida carboxílico correspondiente de cicloalquilmetilamina (22) protegida con N-Cbz. La desprotección del grupo protector de Cbz con paladio sobre carbono activado en atmósfera de hidrógeno da el compuesto (23). La porción de amino de la cicloalquilmetilamina (23) se puede derivar más usando haluros de alquilo (R13L) bajo condiciones de reacción estándar bien conocidas en la técnica como se describe para los compuestos (12) y (14) en el esquema 1 y 2, respectivamente. Otro método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) comienza con un cicloalquilnitrilo (3) apropiado en un modo de pasos como se ilustra en el esquema 4. Aquí, la reacción del compuesto (3) con un reactivo de Grignard (25) apropiado portando un grupo aldehido enmascarado seguido por reducción in situ de la imina (26) correspondiente usando borhidrato de sodio como se describió antes para la síntesis de los compuestos (6) y (7) en el esquema 1 y 3, respectivamente, da la cicloalquilmetilamina (27) correspondiente. Un número de reactivos de Grignard teniendo grupo funcional aldehido enmascarado se puede usar en esta reacción y unos muy preferidos son acétales cíclicos de 5 y 6 miembros. Varios reactivos de Grignard portando grupo funcional enmascarado están comercialmente disponibles y también se pueden preparar por métodos bien conocidos al experto en la técnica. Entonces, la protección de la porción de amino con un grupo protector global, grupo benciloxicarbonilo al tratar con un bencilcloroformato reactivo comercialmente disponible seguido por corte catalizado con ácido de grupo protector acetal cíclico bajo condiciones estándar da la cicioalquilmetilamina (29) protegida con A/-Cbz correspondiente. El compuesto (29) al someterse a oxidación usando clorocromato de piridinio (PCC) o cualquier otro agente oxidante estándar para proveer ácido carboxílico (30) que después de hacer reaccionar con un alcohol apropiado (R1 OH) o amina (R14NHz) da el derivado de éster o amida de ácido carboxílico correspondiente de cicioalquilmetilamina (22) protegida con N-Cbz, respectivamente, que se puede convertir además en los compuestos 23 y 24 como se ilustra en el esquema 3.
Esquema US I» NaI3H4 / ROH II l'l. 24 23 Metanol, etanol, isopropanoi Cl, br, I rador 0, 1,2,3,4 5 (5 un sepa ?,?? Esquema 4 29 .«i OH = Metano), etanol isopropanol como se descnbió en el esquema 3 un reparador 22,23, Y 24 Otro método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) se describe en el esquema 5, en donde se sintetizan las cicloalquilmetilaminas portando sustitutos apropiados teniendo grupo que se puede cortar de esterasa tales como ésteres y amidas de ácido carboxílico. En un ejemplo típico, una reacción de fenilacetonitrilo (3) y haluro apropiado (31) portando grupo hidroxilo protegido en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio) en un solvente (por ejemplo, acetona, DMF) a una temperatura entre ambiente y 125°C, preferiblemente entre 25°C y 95°C provee el compuesto (32) esperado. Las cicloalquilmetilaminas (37) y (38) portando una porción suave se pueden preparar a partir del compuesto (32) en un modo de pasos como se ilustra en el ejemplo 4 y también al usar los métodos descritos en los esquemas 1 a 3.
Esquema 1. BnOCÍOJCl/base'soivente 2. Corte catalizado con ácido de OTBS Esquema Otro método general para la síntesis de los compuestos de las fórmulas (l)-(IV) se describe en el esquema 6, en donde se sintetizan las cicloalquilmetilaminas portando sustitutos apropiados teniendo grupos éster o amida terminal. En un ejemplo típico, una reacción de fenilacetonitrilo (3, R10 = OH) portando una porción OH fenólico es protegida con un grupo protector apropiado como ter-butildimetilsililo (TBS) bajo condiciones de reacción estándar para dar el compuesto 39. El compuesto 39 se hace reaccionar con el reactivo de Grignard 4 apropiado (R1 MgBr) como se describió para la síntesis del compuesto 6 en el esquema 1 para dar el compuesto 41. Las cicloalquilmetilaminas (45) y (46) portando una porción suave se pueden preparar a partir del compuesto (41) en un modo de pasos como se ilustra en el esquema 5 y también al usar los métodos descritos en los esquemas 1 a 4.
Esquema 54 (R S)-compuestos Ejemplos: 47- 52a: R10 = Cl b: R10 = OH c : R10 = fer-butildimetilsililoxi d: R 10 = benciloxi e: R10 = 4-metoxibenciloxi 54 a: n = 1; R10 = Cl; R12 = etilo b: n = 3, R10 = Cl; R12 = etilo c: n = 3, R10 = Cl; R12 = isopropilo d: n = 3, R10 = Cl; R 2 = isobutilo e: n = 3, R10 = Cl; R12 = bencilo f: n = 4, R10 = Cl; R12 = etilo En un método se prepararon ciclobutanoalquilaminas seleccionadas que comprende la fórmula (IV) como se describió en el esquema 7. Un fenilacetonitrilo (47) sustituido apropiado se hizo reaccionar con 1 ,3-d¡bromopropano (48) en tetrahidrofurano anhídrido a temperatura de baño helado a temperatura ambiente para dar el cicloalquilnitrilo (49) correspondiente. Los compuestos de cicloalquilnitrilo (49) se usaron para sintetizar los compuestos (52) usando un método de reducción de Grignard tándem como se describió en el método general para la síntesis de cicloalquilmetilaminas y como se ilustró en el esquema 1. El grupo amino en los compuestos 52 se alquiló directamente usando haluros de alquilo apropiados portando una porción de éster terminal usando carbonato de cesio en un DMF solvente aprótico polar a temperatura ambiente a 60°C para dar los compuestos 54 N-alquilados correspondientes. La presencia de yoduro de tetrabutilamonio en la mezcla de reacción se descubrió que aumenta la producción de 54 y también aceleran el cumplimiento de la reacción a un gran grado.
Esquema Otros métodos para la síntesis de cicloalquilaminas que comprenden la fórmula (I) y (IV) se prepararon como se describe en el esquema 8. La cicloalquilmetilamina portando una porción de éster de ácido carboxílico terminal 54a se preparó al hacer reaccionar etilo glioxilato bajo condiciones de alquilación reductiva usando triacetoxiborhidrato de sodio como agente reductor. La cicloalquilamina portando una porción 54e de éster carboxilico terminal se preparó a partir de la cicloalquilamina 52a en tres pasos como se describe en el esquema 8. El compuesto 57 se preparó por alquilación reductiva de 52a con benzaldehído bajo condiciones estándar en buen rendimiento que se alquiló más con 5- bromovaterato usando un n-butillitio (n-BuLi) de base fuerte para dar el compuesto 58 de trialquilo correspondiente. El grupo bencilo en el compuesto 58 se cortó bajo condiciones de hidrogenolisis estándar usando paladio en carbono activado en presencia de atmósfera de hidrógeno y algunas gotas de ácido clorhídrico en etilo acetato como solvente para dar la amina 54e correspondiente.
Esquema La síntesis de los bloques de construcción 47 se ilustra en el esquema 9. 4-Clorofen¡lacetonitrilo (47a) está comercialmente disponible y fue adquirido de Aldrich. Los compuestos 47b-d se prepararon de 4-hidroxifenilacetonitrilo (59). El compuesto 47b se preparó al alquilar 59 con bromuro de bencilo usando carbonato de potasio como base en DMF como solvente en buen rendimiento. De manera similar, el compuesto 47c se sintetizó al alquilar 59 con 4-metoxibenzaldehído en buen rendimiento. La reacción de cloruro de ter-butildimetilsililo (TBSCI) con 59 en presencia de imidazol base y 10% molar de ?,?-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano dio el 47d correspondiente en buen rendimiento.
Esquema 10 En otro método, se preparó ciclobutanoalquilaminas que comprenden las fórmulas (I) y (IV) como se describió en el esquema 10. Se hizo reaccionar 4-clorofenilciclobutanoacetonitrilo (49a) con reactivo de Grignard comercialmente disponible teniendo grupo funcional aldehido enmascarado 63 como se ilustra en el esquema 4 para dar las ciclobutanoalquilaminas correspondientes portando el grupo funcional aldehido enmascarado 65. Los compuestos 65 se puede derivar además para dar ciclobutanoalquilaminas portando ésteres y amidas como se ilustra en el esquema 4. En otro método, ejemplos seleccionados de cicloalquilaminas portando ésteres o amidas terminales que comprenden las fórmulas generales (I) y (II) se prepararon como se describe en el esquema 11. La porción de amina en ciclobutanoalquilamina 52d se protegió con grupo íer-butiloxicarbonilo (BOC) para dar amina 66 protegida con N-BOC. Entonces, el grupo protector TBS en 66 se cortó bajo condiciones neutrales usando DMSO acuoso a 50-90°C para dar 67. El fenol 67 protegido con N-BOC fue alquilado con etilo bromoacetato bajo condiciones de alquilación estándar usando carbonato de cesio como base en DMF anhídrido para dar el compuesto 69 que después del tratamiento con ácido trifluoroacético en DCM dio la ciclobutanoalquilamina correspondiente portando sustitutos de éster de ácido carboxílico terminal 70.
Esquema 11 4.4 Usos terapéuticos de los compuestos de las fórmulas estructurales La presente invención provee métodos de tratar y prevenir obesidad y condiciones co-mórbidas asociadas. El término "condiciones co-mórbidas asociadas con obesidad" usado en este documento significa condiciones médicas conocidas a aquellos expertos en la técnica por asociarse con la obesidad. El término incluye, pero no se limita a, lo siguiente: diabetes incluyendo diabetes melitus dependiente de no insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada, hipertensión, trombosis coronario, embolia, depresión, ansiedad, sicosis (por ejemplo, esquizofrenia), disquinesia tardía, adicción a drogas, abuso de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos alimenticios como bulimia, anorexia, botanear y comer por antojo, síndromes de lípido, hiperglicemia, hiperlipidemias y estrés en mamíferos, particularmente humanos. Además, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades metabólicas y condiciones que surgen de los mismos, o, por ejemplo, termogénesis de actividad sin ejercicio y velocidad metabólica aumentada, disfunción sexual, apnea de sueño, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria incluyendo incontinencia por estrés, trastornos de hiperactividad, hernia hiatal, y esofaguitos por reflujo, dolor, en especial dolor neuropático, ganancia de peso asociada con tratamiento de fármaco, síndrome de fatiga crónica, osteoartritis y gota, cánceres asociados con ganancia de peso piedras en vesícula, hipotensión ortostática e hipertensión pulmonar. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles en prevenir enfermedad cardiovascular, y en reducir adhesión de plaqueta, en ayudar a perder peso después del embarazo, reducir el antojo de fumar y en ayudar a perder peso después de dejar de fumar. La presente invención también puede ser útil en reducir los niveles de ácido úrico y niveles de lípido en mamíferos, particularmente humanos.
De acuerdo con la invención, un compuesto y/o una composición conteniendo un compuesto de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) se administra a un paciente, preferiblemente un humano, que sufre de obesidad y asociado con enfermedades co-mórbidas y/o trastornos. Además, en ciertas modalidades, los compuestos y/o composiciones de la invención se administran a un paciente, preferiblemente un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o trastornos. De esta manera, los compuestos y/o composiciones que contienen compuesto(s) de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) se pueden administrar como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición a la obesidad y enfermedades y/o trastornos co-mórbidos asociados (ver, Montana, J. G. publicación de solicitud internacional No. WO 2004/058237; Lulla, A. y otros, publicación de solicitud internacional WO 2004/096202; Jerussi, T. P. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 02/060424; Senanayake, C. H. y otros, publicación de solicitud internacional No. WO 01/51453; Heal, D. J., publicación de solicitud internacional No. WO 01/00187; Mueller, P., publicación de solicitud internacional No. WO 00/32178; Bailey, C, publicación de solicitud internacional No. WO 98/11884; Kelly, P., publicación de solicitud International No. WO 98/13034). De esta manera, aquellos expertos en la técnica prontamente pueden probar y usar los compuestos y/o composiciones que contienen compuesto(s) de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) para tratar la obesidad y enfermedades y/o trastornos co-mórbidos asociados. 4.5 Administración terapéutica y/o profiláctica Los compuestos, y/o composiciones que contienen compuesto(s), de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) se pueden usar ventajosamente en medicina humana. Como se describió previamente en la sección 4.4 anterior, los compuestos y composiciones que contienen compuesto(s) de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) son útiles para el tratamiento o prevención de la obesidad y enfermedades y/o trastornos co-mórbidos asociados. Cuando se usan para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriores, los compuestos y/o composiciones de la invención se pueden administrar o aplicar de forma individual, en combinación con otros agentes. Los compuestos y/o composiciones de la invención también se pueden administrar o aplicar de manera individual, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, incluyendo otros compuestos y/o composiciones de la invención. La presente invención provee métodos de tratamiento y profilaxis por administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición y/o compuesto de la invención. El paciente puede ser un animal, es más preferible un mamífero, y muy preferiblemente un humano.
Los presentes compuestos y/o composiciones de la invención, que comprenden uno o más compuestos y/o composiciones de la invención se administran de preferencia oralmente. Los compuestos y/o composiciones de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía de administración, por ejemplo, por infusión o inyección de bola, por absorción a través de forros del epitelio o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de surtido (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que se pueden usar para administrar un compuesto y/o composiciones de la invención. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravabinal, transdérmica, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, en particular a los oídos, nariz, ojos o piel. En manera particular, las modalidades preferidas, los compuestos y/o composiciones de la invención se pueden surtir vía sistemas de liberación sostenida, preferiblemente sistemas de liberación sostenida oral. En una modalidad, se puede usar una bomba (ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek y otros, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otra modalidad, se pueden usar materiales poliméricos (ver "Medical Applications of Controlled Reléase", Langer y Wise (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci.
Rev. Macromol. Chem. 23:61; ver también Levy y otros, 1985, Science 228:190; During y otros, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard y otros, 1989, J. Neurosurg. 71:105). En una modalidad preferida, se usan materiales poliméricos para surtido de liberación sostenida oral. Los polímeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilceulosa e hidroxietilcelulosa de sodio (muy preferido, hidroxipropilmetilcelulosa). Otros éteres de celulosa preferidos se han descrito en la técnica (Bamba y otros, Int. J. Pharm., 1979, 2, 307). En otra modalidad, se pueden usar preparaciones de recubrimiento entérico para administración de liberación sostenida oral. Los materiales de recubrimiento preferidos incluyen polímeros con una solubilidad dependiente de pH (es decir, liberación de pH controlado), polímeros con una velocidad baja o dependiente de pH de hinchamiento, disolución o erosión (es decir, liberación controlada de tiempo), polímeros que se degradan por enzimas (es decir, liberación controlada de enzima) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento en presión (es decir, liberación de presión controlada). Todavía en otra modalidad, se usan sistemas de surtido osmótico para administración de liberación sostenida oral (Verma y otros, Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En una modalidad preferida, se usan sistemas osmóticos OROS® vendidos por Alza Corporation de ountain View, California para dispositivos de surtido de liberación sostenida oral (ver, por ejemplo, Theeuwes y otros, patente de E.U.A. No. 3,845,770; y Theeuwes y otros, patente de E.U.A. No. 3,916,899). Todavía en otra modalidad, un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad del blanco de los compuestos y/o composición de la invención, así requiriendo solamente una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en "Medical Applications of Controlled Reléase", supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). También se pueden usar otros sistemas de liberación controlada discutidos en Langer, 1990, Science 249:1527-1533. Los compuestos, y/o composiciones que contienen compuesto(s) de las fórmulas estructurales (I), (II), (III) o (IV) de la invención se pueden cortar ya sea química y/o enzimáticamente. Una o más enzimas presentes en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamífero puede cortar enzimáticamente los compuestos y/o composiciones de la invención. 4.6 Composiciones de la invención La presente composición contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, para así proveer la forma para administración propia a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invención y vehículos farmacéuticamente aceptables son de preferencia estériles. Agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra intravenosamente. También se puede emplear soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Los presentes agentes, o agentes reguladores de pH. Además, se puede usar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. Se pueden fabricar composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención por medio de un proceso convencional de mezclar, disolver, granular, pulverizar, y emulsionar, encapsular, atrapar o liofilizar. Se pueden formular composiciones farmacéuticas en manera convencional usando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la invención en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación propia es dependiente de la vía de administración elegida. Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, pastillas y cápsulas, cápsulas conteniendo líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, sprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para usarse. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (ver, por ejemplo, Grosswald y otros, patente de E.U.A. No. 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se han descrito en la técnica (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a edición, 1985). Las composiciones preferidas de la invención se formulan para surtido oral, en particular para administración de liberación sostenida oral. Las composiciones para surtido oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires, por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más opcionalmente agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como hierbabuena, aceite de menta, o agentes colorantes de cereza y agentes conservadores para proveer una preparación que farmacéuticamente se puede saborear. Además, en forma de tableta o pildora, las composiciones se pueden recubrir para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, así proveyendo una acción sostenida sobre un periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo también están disponibles para compuestos administrados oralmente de la invención. En estas últimas plataformas, fluido desde el ambiente que rodea la cápsula es embebido por el compuesto impulsor, el cual se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de surtido pueden proveer un perfil de surtido esencialmente de orden cero a diferencia de los perfiles clavados de formulaciones de liberación inmediata. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también se puede usar. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos son preferiblemente de grado farmacéutico. Para las preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenoglicoles (por ejemplo, propileno glicol), polialquileno glicoles (por ejemplo, polietileno glicol), aceites, alcoholes, reguladores ligeramente ácidos entre pH de 4 y pH de 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente mM a alrededor de 50 mM), etc. Adicionalmente, se puede agregar agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, sales biliares, acilcamitinas y similares. Las composiciones para administración vía otras rutas también se pueden contemplar. Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, pastillas, etc. formuladas en manera convencional. Las formulaciones de fármaco líquido adecuadas para usarse con nebulizadores y dispositivos de spray líquido y dispositivo en aerosol de EHD típicamente incluirán un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietileno glicol o un perf luorocarbono. Opcionalmente, se puede agregar otro material para alterar las propiedades en aerosol de la solución o suspensión de los compuestos de la invención. Preferiblemente, este material es líquido tal como alcohol, glicol, poliglicol o ácido graso. Otros métodos de formular soluciones o suspensiones de fármaco líquido adecuados para usarse en dispositivos en aerosol son conocidos a aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Biesalski, patente de E.U.A. No. 5,112,598; Biesalski, patente de E.U.A. No. 5,556,611). Un compuesto de la invención también se puede formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases supositorios convencionales tales como cacao, mantequilla u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la invención también se puede formular como preparación de depósito. Dichas formulación de larga actuación se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, un compuesto de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados ligeramente solubles, por ejemplo, una sal ligeramente soluble. Cuando un compuesto de la invención es ácido, se puede incluir en cualquiera de las formulaciones antes descritas como el ácido libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables retienen sustancialmente la actividad del ácido libre, se pueden preparar mediante la reacción con las bases y tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros solventes próticos que la forma ácida libre correspondiente. 4.7 Métodos de uso y dosis Un compuesto de la invención, o composiciones del mismo, por lo general se usará en una cantidad efectiva para lograr el propósito destinado. Para usarse para tratar o prevenir obesidad y enfermedades y/o trastornos co-mórbidos asociados, los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) y composiciones que contienen un compuesto de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV) se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de un compuesto de la invención que será efectiva en el tratamiento de un trastorno o condición particular descrito en la presente dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y se puede determinar mediante técnicas clínicas estándar conocidas en la técnica como se describió previamente. Además, opcionalmente se pueden emplear pruebas in vitro o ¡n vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La cantidad de un compuesto de la invención administrada, desde luego, depende de, entre otros factores, el sujeto siendo tratado, y el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que receta. Por ejemplo, la dosificación se puede surtir en una composición farmacéutica por una sola administración, por aplicaciones múltiples o liberación controlada. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se surten por administración de liberación sostenida oral. Preferiblemente, en esta modalidad, los compuestos de la invención se administran dos veces al día (más preferible, una vez al día). La dosificación se puede repetir intermitentemente, se puede proveer sola o en combinación con otros fármacos y puede continuar tanto como se requiera para tratamiento efectivo del estado de la enfermedad o trastorno. Los compuestos y/o composiciones conteniendo compuesto(s), de las fórmulas estructurales (l)-(IV) para el tratamiento farmacológico de obesidad e indicaciones co-mórbidas relacionadas se pueden administrar en el rango de 0.1 mg a 500 mg, preferiblemente 1 mg a 100 mg por día dados en una o más dosis y más preferible 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg o 50 mg por día y muy preferible 25 mg. Los compuestos de la invención se prueban de preferencia in vitro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en humanos. Los compuestos de la invención también se pueden demostrar ser efectivos y seguros usando sistemas de modelo animal. Preferiblemente, la dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención descrito en la presente proveerá beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invención se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar y se puede asegurar prontamente por el experto en la técnica. La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto de la invención preferiblemente exhibirá índices terapéuticos particularmente altos en tratar enfermedades y trastornos. La dosificación de un compuesto de la invención descrito en la presente preferiblemente estará dentro de un rango de concentraciones en circulación que incluyen una dosis efectiva con poca o nada de toxicidad. 4.8 Terapia de combinación En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la invención se pueden usar en terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico. El compuesto de la invención y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferible, sinergísticamente. En una modalidad preferida, la composición que comprende un compuesto de la invención se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición. En otra modalidad, una composición que comprende un compuesto de la invención se administra antes o después de la administración de otro agente terapéutico. 5. Ejemplos La invención se define además por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle la preparación de los compuestos y composiciones de la invención y pruebas para usar los compuestos y composiciones de la invención. Será evidente a aquellos expertos en la técnica que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto a materiales como a métodos, sin alejarse del alcance de la invención. En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaciones tienen los siguientes significados. Si una abreviación no está definida, tiene su significado por lo general aceptado.
AcOH = Ácido acético Atm = Atmósfera Cbz = carbobenciloxi DCM = diclorometano DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido 9 = gramo h = horas L = litro LC/MS cromatografía líquida/espectroscopia de masa M = molar ml_ = mililitro mmol = milimoles TBS = ter-butildimetilsililo TEA = trietilamina THF = tetrahidrof urano TFA = ácido trifluoroacético Ejemplo 1 Procedimiento general para la síntesis de 49a-d (esquema 7) Se prepararon los fenilciclobutanonitrilos 49a-d de conformidad con el protocolo reportado por Butler y Polatz (J. Org. Chem. 1971, 36, 1308). A una suspensión agitada de hidrato sódico (NaH) (0.1 mol, 2.4 g) en 25 mL de tetrahidrofurano (THF) anhídrido bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura de baño helado se agregó en forma de gotas una solución de , 3-dibromopropano (11.10 g, 0.055 mol) y benciinitrilo 47a-d apropiado (0.05 mol) en 50 mL de THF. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y continuó la agitación durante la noche (12 horas) a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada (TLC). La reacción se vertió en hielo triturado (200 g) y después, se extrajo con etilo acetato (100 mL x 3). El extracto combinado se lavó con agua (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04) y evaporó bajo presión reducida para dar los fenilciclobutanonitrilos 49a-d correspondientes que se purificaron por técnica de cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% de gradiente de etilo acetato y hexano en buenos rendimientos. Los productos puros 49a-d dieron 1H NMR y/o datos espectrales de masa satisfactorios. 1 -(4-Clorofenil)ciclobutanocarbonitrilo (49a) Aceite incoloro (7.60 g, 79%). También se adquirió de fuente comercial, Aldrich. Los datos de 1H NMR del 49a sintetizado con los valores reportados y también los datos igualan los valores obtenidos del compuesto comercial. 1 - [(4-fer-butild imetilsililoxi)fenil]ciclobutanocarbonitrilo (49b) Aceite incoloro (10.30 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.01 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.86 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.59 (2H, m); 6.50 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.05 (2H, d, J = 7.5 Hz). MS (ESI): m/z = 575.40 (M x 2 +H + ). 1-[(4-Benciloxi)fenil]ciclobutanocarbonitrilo (49c) Aceite incoloro (8.55 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d 2.02 (2H, m); 2.25 (2H, m); 2.81 (2H, m); 5.08 (2H, s); 6.95 (2H, d amplio); 7.32 (7H, m). 1-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]ciclobutanocarbonitrilo (49d) Sólido amarillo (8.90 g, 61%). 1H NMR (400 Hz, CDCL3): d 2.03 (2H, m); 2.59 (2H, m); 2.78 (2H, m); 3.80 (3H, s); 5.97 (2H, s); 6.94 (4H, m); 7.33 (4H, m).
Ejemplo 2 Procedimiento general para la síntesis de 52a-d (esquema 7) A una solución agitada de 2M bromuro de magnesio de isobutilo en éter dietílico (0.04 mol, 20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó en forma de gotas una solución de ciclobutanonitrilo 49a-d apropiado (0.025 mol) en 20 mL de THF anhídrido o tolueno. La mezcla resultante se refluyó durante 18-24 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. En un frasco de fondo redondo separado 25 mL de isopropanol anhídrido se tomaron y se agregó borhidrato de sodio (3.00 g, 0.08 mol) a isopropanol en forma de porción a temperatura ambiente. Después de haber agitado durante 10 minutos, se agregó el aducto de Grignard desde el frasco de reacción en el borhidrato de sodio de solución agitada en isopropanol bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se refluyó durante 12 a 18 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se vertió lentamente en una mezcla de hielo triturado (200 g) y bicarbonato de sodio (5.00 g). La mezcla fue extraída con etilo acetato (100 mL x 3). El extracto combinado se lavó con salmuera (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04), y evaporó bajo presión reducida para dar las fenilciclobutano aminas 52a-d correspondientes que se purificaron por técnica de cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-100% gradiente de etilo acetato y hexano en buenos rendimientos. La amina pura 52a-d dio 1H NMR y/o datos espectrales de masa satisfactorios. 1 - [1 -(4-Cloro fe nil)ciclobutil]-3-met¡lbutan-1 -amina (52a) Aceite incoloro (5.60 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.77 (3H, d, J=4 Hz); 0.84 (3H, d, J = 4Hz); 1.60 (2H, m); 1.75 (1H, m); 1.90 (2H, m); 2.11 (2H, m); 2.55 (4H, m); 2.94 (1H, m); 7.01 (2H, d, J = 4.1 Hz); 7.19 (2H, d, J=4.1 Hz). 4-[1 -(1 -Amino-3-metilbutil)ciclobutil]fenol (52b) El compuesto 52b se preparó del intermediario 67 como se describe en el paso 2 del ejemplo 11 (esquema 11). El compuesto 67 se trató con ácido trif luoroacético en diclorometano a temperatura ambiente durante 8 horas como se describe en el procedimiento para la síntesis del compuesto 70 en el paso 4 del ejemplo 11 (esquema 11). El compuesto se aisló como líquido de color amarillo ligero en 73% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.78 (3H, s amplio); 0.84 (3H, s amplio); 1.61 (1H, m); 1.83 (2H, m); 1.93 (2H, m); 2.28 (2H, m); 2.45 (2H, m); 2.67 (2H, m); 3.22 (1H, m); 6.73 (2H, d, J = 4 Hz); 7.14 (2H, d, J = 4 Hz); MS (ESI): m/z = 234.10 (M + H + ). 1 - [1 -(4-fer-Butildimetilsililoxi)fenil)ciclobutil]-3-metilbutan-1 -amina (52c) Aceite incoloro (6.80 g, 79%). 1H NMR (400 Hz, CDCL3): d 0.25 (6H, s); 0.69 (3H, d, J=4 Hz); 0.77 (3H, d, J = 4 Hz); 0.82 (9H, s); 1.54 (3H, m); 1.65 (2H, m); 1.78 (2H, m); 2.00 (2H, m); 2.17 (2H, m); 2.80 (1H, m); 6.60 (2H, d, J=4 Hz); 6.82 (2H, d, J = 4 Hz). MS (ESI): m/z = 348.10 (M + H + ). 1-[1-(4-(benciloxi)fenil)ciclobutil]-3-metilbu ta n-1 -amina (52d) Aceite incoloro (5.25 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d 0.90 (3H, d, J = 4 Hz); 0.96 (3H, d, J=4 Hz); 1.61 (3H, m); 2.09 (2H, m); 2.21 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.80 (3H, m); 5.09 (2H, s); 6.90 (2H, d amplio); 7.37 (3H, m); 7.01 (4H, m). 1-[1-(4-(4-Metoxibenciloxi)fenil)ciclobutil]-3-metilbutan-1-amina (52e) Aceite incoloro (5.00 g, 57%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 6 0.88 (3H, d, J = 4 Hz); 0.94 (3H, d, J = 4 Hz); 1.69 (3H, m); 1.98 (2H, m); 2.18 (1H, m); 2.36 (4H, m); 3.00 (1H, m); 3.77 (3H, s); 5.31 (2H, s); 6.71-7.01 (8H, m). MS (ESI): m/z = 354.00 (M + H + ).
Ejemplo 3 Procedimiento general para la síntesis de 54a-e (esquema 7) A una suspensión agitada de carbonato de cesio (Cs2C03) (1.30 g, 0.004 mol) en 20 ml_ de N, /V-dimetilformamida anhídrida (DMF) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (1.47 g, 0.004 mol) seguido por cíclobutano amina 54a-d apropiado (0.0035 mol). Después de haber agitado durante 30 minutos, se introdujo una solución de ésteres bromoalquilcarboxílicos 53 apropiados en 5 mL de DMF en la mezcla de reacción en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó durante 18-24 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con etilo acetato (50 mL), se filtró a través de una almohadilla CELITE® y se lavó con la almohadilla CELITE® con etilo acetato (15 mL x 3). El filtrado combinado se lavó con salmuera (50 mL), agua (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por técnica de cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano para dar la amina 54 correspondiente en buen rendimiento. Las cíclobutano aminas 54a-e dieron 1H NMR y/o datos espectrales de masa satisfactorios.
Etilo 2-(1 -(1 -(4-clorofe ni l)ciclobutil)-3-metilbuti lamí no] acetato (54a) Aceite incoloro (0.69 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.80 (3H, d, J = 4 Hz); 0.84 (3H, d, J = 4 Hz); 1.25 (3H, t, J = 4.25 Hz); 1.60 (2H, m); 1.78 (1H, m); 2.19 (2H, m); 2.27 (2H, m); 2.36 (2H, m); 2.75 (1H, m); 3.48 (2H, s); 4.16 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.16 (2H, d, J = 4 Hz); 7.23 (2H, d, J = 4 Hz). MS (ESI): m/z = 338.00 (M + H + ).
Etilo 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbut¡lamino]butanoato (54b) Aceite incoloro (1.10 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.82 (3H, d, J = 4 Hz); 0.85 (3H, d, J = 4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.25 Hz); 1.60 (2H, m); 1.71 (3H, m); 1.88 (2H, m); 2.02 (1H, s amplio); 2.15 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.38 (2H, m); 2.76 (3H, m); 4.10 (2H, q, J = 4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J = 4 Hz); 7.24 (2H, d, J = 4 Hz). MS (ESI): m/z = 366.20 (M + H + ).
Isopropilo 2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamino]-butanoato (54c) Aceite incoloro (1.05 g, 80%). H NMR (300 MHz, CDCL3): d 0.83 (3H, s amplio); 0.85 (3H, s amplio); 1.24 (3H, s amplio); 1.26 (3H, s amplio); 1.67 (3H, m); 1.94 (4H, m); 2.00 (3H, m); 2.21 (4H, m); 2.36 (3H, m); 2.85 (1H, m); 5.02 (1H, m); 7.05 (2H, d amplio); 7.29 (2H, d amplio). MS (ESI): m/z = 382.10 (M + H + ).
I so butilo 2-(1 -(1 (4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamino]-butanoato (54d) Aceite incoloro (1.15 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d 0.94 (6H, s amplio); 0.97 (6H, s amplio); 1.61 (2H, m); 1.76 (2H, m); 1.94 (4H, m); 2.20 (3H, m); 2.42 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.80 (1H, m); 3.87 (2H, d amplio); 7.16 (2H, d amplio); 7.27 (2H, d amplio). MS (ESI): m/z = 394.20 (M + H + ).
Bencilo 2-(1 -(1 -(4-cIorofenil)ciclobutil-3-metilbutilamino]-butanoato (54e) Aceite incoloro (1.13 g, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): 6 0.80 (3H, d, J = 4 Hz); 0.85 (3H, d, J = 4 Hz); 1.58 (1H, m); 1.73 (2H, m); 1.84 (2H, m); 2.18 (4H, m); 2.33 (1H, m); 2.49 (4H, m); 2.72 (2H, m); 3.44 (1H, m); 5.11 (2H, s amplio); 7.13 (2H, d, J = 5.25 Hz); 7.24 (2H, d, J = 5.25 Hz); 7.33 (5H, m). MS (ESI): m/z = 428.30 (M + H + ).
Etilo 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3-metilbutilamin OJpentanoato (54f) Aceite incoloro (1.17 g, 88%). H NMR (400 Hz, CDCL3): d 0.81 (3H, d, J=4 Hz); 0.86 (3H, d, J = 4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.5 Hz); 1.47 (2H, m); 1.60 (2H, m); 1.78 (3H, m); 1.88 (4H, m); 2.31 (2H, m); 3.17 (1H, m); 4.12 (2H, q, J = 4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J = 5 Hz); 7.23 (2H, d, J = 5 Hz). MS (ESI): m/z = 380.3 (M + H + ).
Ejemplo 4 Ruta alterna para la síntesis de 54a (esquema 8) A una solución agitada de ciclobutano amina 52a (0.68 g, 0.0027 mol) y etilo glioxilato (50% solución en tolueno) (1.02 g, 0.01 mol) en 20 mL de una mezcla de solventes DMF y ácido acético (relación, 99:1) se agregó triacetoxiborhidrato de sodio (2.11 g, 0.01 mol) en forma de porción sobre un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se extrajo con etilo acetato (50 mL x 3). El extracto combinado se lavó con agua (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyentes para dar 54a puro como líquido incoloro en 45% (0.41 g) de rendimiento. Los 1H NMR y datos espectrales de masa son idénticos al compuesto sintetizado usando el protocolo descrito para la síntesis de 54a-e (ejemplo 3, esquema 7).
Ejemplo 5 Ruta alterna para la síntesis de 14e (esquema 8) Paso 1. A una solución agitada de ciclobutano amina 52a (2.51 g, 0.01 mol) en 50 mL de metanol se agregó benzaldehído (1.27 g, 0.012 mol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de haber agitado durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después, se agregó borhidrato de sodio (NaBH4) (0.55 g, 0.15 mol) en forma de porción sobre un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con etilo acetato (100 mL). La mezcla resultante se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL), agua (50 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano para dar la N-bencil amina 57 correspondiente como líquido incoloro en 90% (3.06 g) de rendimiento. 1H NMR (300 Hz, CDCL3): d 0.82 (3H, s amplio); 0.85 (3H, s amplio); 1.03-1.34 (3H, m); 1.67-1.88 (3H, m); 2.16-2.46 (4H, m); 2.87 (1H, m); 3.92 (2H, s); 7.24-7.34 (9H, m). Paso 2. A una solución agitada de N-bencilamina 57 (2.56 g, 0.0075 mol) en THF anhídrido (25 mL) se agregó un 10 M solución de n-butillitio (n-Bul_i) (0.8 mL, 0.08 mol) en hexanos bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C. La mezcla resultante se calentó hasta 0°C. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C una vez más y después, se agregó en forma de gotas una solución de etilo 5-bromovalerato (3.13 g, 0.01 mol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y continuó la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado (100 g) y se extrajo con etilo acetato (50 mL x 3). El extracto combinado se lavó con agua (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para dar la amina 58 correspondiente como líquido incoloro en 69% (2.43 g) de rendimiento. 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d 0.84 (3H, s amplio); 0.87 (3H, d amplio); 1.25-1.46 (7H, m); 1.50-2.00 (6H, m); 2.34 (4H, m); 3.09 (1H, s amplio); 3.89 (2H, s); 4.14 (2H, q amplio); 6.78-7.09 (4H, m); 7.35 (5H, m). Paso 3. A una suspensión agitada de 10% paladio sobre carbono (Pd-C) (0.5 g) se agregó una solución de 58 (1.17 g, 0.0025 mol) en etilo acetato (25 mL) seguido por pocas gotas de ácido clorhídrico concentrado (HCI). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de gas de nitrógeno durante 12 horas a presión atmosférica y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó con una mezcla 1:1 de etilo acetato y etanol (15 mL x 3). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para dar el aminoéster 54e puro como líquido incoloro en 81% (0.77 g) de rendimiento. El aminoéster 54e dio 1H NMR y datos espectrales de masa satisfactorios y son idénticos al compuesto preparado usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 3 (esquema 7).
Ejemplo 6 Síntesis de 4-clorobencilnitrilo 47a (esquema 7) El bloque de construcción 47a fue adquirido de una fuente comercial.
Ejemplo 7 Síntesis de 2-[4-(benciloxi)fenil]acetonitrilo (47) (esquema 9) A una suspensión agitada de carbonato de potasio (K2C03) (7 g, 0.05 mol) en DMF anhídrido (50 ml_) se agregó 4-hidroxibencilnitrilo (59) (6.65 g, 0.05 mol) seguido por bencilbromuro (8.55 g, 0.05 mol). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 10-12 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con etilo acetato (100 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de magnesio (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyentes para dar el 4-benciloxibencilnitrilo (47b) puro como sólido blanco en buen 88% (0.82 g) de rendimiento. El 47b puro dio 1H y datos espectrales de masa satisfactorios. 1H NMR (300 Hz, CDCL3): d 3.70 (2H, s); 5.08 (2H, s); 6.98 (2H, s amplio); 7.23 (2H, s amplio); 7.40 (5H, m). MS (ESI): m/z = 223.10 (M + H + ).
Ejemplo 8 Síntesis de 4-(4-metoxibenciloxi)bencilnitrilo (47c) (esquema 9) Se preparó 4-(4-metoxibenciloxi)bencilnitrilo (47c) al seguir el protocolo descrito para la síntesis de 47b en 76% (0.60 g).
Ejemplo 9 Síntesis de 2-[4-fer-butildimetilsilioxi)fenil]aceton¡trilo (47d) (esquema 9) A una solución agitada de 4-hidroxibencilnitrilo (59) (6.65 g, 0.05 mol) y diclorometano (DCM) se agregó imidazol (3.40 g, 0.05 mol) y ?,?-dimetilaminopiridina (DMAP) (1.2 g, 0.01 mol). Después de haber agitado por 10 minutos, una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (8.29 g, 0.055 mol) en 50 mi de DCM se agregó en forma de gotas a temperatura de baño helado. La mezcla resultante se agitó durante 8 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se lavó con agua fría (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-25% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyentes para dar el 47d puro como líquido grueso incoloro en 97% (12.58) de rendimiento. El 47d puro dio 1H y datos espectrales de masa satisfactorios. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.00 (6H, s); 0.78 (9H, s); 3.47 (2H, s); 6.55 (2H, d, J = 5.2 Hz); 6.97 (2H, d, J = 5.2 Hz).
Ejemplo 10 Síntesis de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3-(1 ,3-dioxan-2-il)propan-1 -amina (65) (Esquema 10) La ciclobutanoalquil amina 65 se preparó en buenos rendimientos al seguir el protocolo descrito para 52a-d en el esquema 7. Aceite incoloro (79%). H NMR (400 MHz, CDCL3): d 1.53-1.85 (6H, m); 1.90-2.06 (2H, m); 2.20-2.34 (6H, m); 2.89 (1H, m); 3.72 (2H, m); 4.05 (2H, m); 4.45 (1H, t, J = 4 Hz); 7.05 (2H, d, J = 5.25 Hz); 7.24 (2H, d, J = 5.25 Hz). MS (ESI): m/z = 310.10 (M + H + ).
Ejemplo 11 Síntesis de etilo 2-[4-(1 -(1 -amino-3-metilbutil)ciclobutil)fenoxi]-acetato (70) (Esquema 11) Paso 1. Síntesis de fer-butil-1 -[1 -(4-fer-butildimetilsililoxi)-fenil)ciclobutil]-3-metilbutilcarbamato (66) A una solución de 52d (5.20 g, 0.014 mol) y trietilamina (TEA) (2 ml_, 0.014 mol) en DCM (25 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de di-ter-butilo bicarbonato (BOC anhídrido) (3.20 g, 0.015 mol) en DCM (25 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 mL), se lavó con agua (50 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-25% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para obtener la amina 66 protegida con N-BOC pura como líquido incoloro en 98% (6.30 g) de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d?.27 (6H, s); 0.73 (3H, d, J = 4 Hz); 0.80 (3H, d, J=4 Hz)¡ 0.89 (9H, s); 1.45 (9H, s amplio); 1.50-1.55 (2H, m); 1.62-1.66 (1H, m); 1.75-1.78 (2H, m); 1.91-2.05 (2H, m); 2.17 (2H, m); 3.20 (1H, m); 6.72 (2H, d amplio); 6.95 (2H, d amplio). MS (ESI): m/z = 348.10 (M-BOC).
Paso 2. Síntesis de fer-butilo 1 -[1 -(4-hidroxifenil)ciclobutil]-3-metilbutil-carbamato (67) La desprotección de grupos Otis se llevó a acabo al seguir un protocolo de la literatura (Maiti, G. y Roy, S. C, Tetrahedron Letters 1997, 38, 495). Una solución agitada de amina 66 protegida con N-BOC (2.29 g, 0.005 mol) en 20 ml_ de una mezcla de dimetilsulfóxido y agua (relación 95:5) se calentó a 90°C durante 6 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con etilo acetato (100 mL) y después, se lavó sucesivamente con salmuera (50 mL), agua (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para dar el derivado 67 fenólico puro como líquido incoloro en 79% (1.31 g) de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.78 (3H, s amplio); 0.80 (3H, s amplio); 1.70 (9H, s amplio); 1.52-1.69 (3H, m); 2.24 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.78 (2H, m); 3.40 (1H, m); 6.69 (2H, d amplio); 7.09 (2H, d amplio). MS (ESI): m/z = 667.00 (2 x M + H + ).
Paso 3. Síntesis de etilo 2-[4-(1 -(1 -fer-butoxicarbonilamino)-3-metilbutil-1-ciclobutil)fenoxi]-acetato (69) A una solución agitada de fenol 67 (0.5 g, 0.0015 mol) en 25 mL de DMF anhídrido se agregó carbonato de cesio (Cs2C03). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se agitó más a 70°C durante 8 horas y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con etilo acetato (100 mL), se lavó con agua (50 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhídrido (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando 0-50% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para dar el éster 69 puro como líquido incoloro en 61% (0.38 g) de rendimiento. MS (ESI): m/z = 420.00 ( + H + ).
Paso 4. Síntesis de 69 (0.25 g, 0.0005 mol) en 20 ml_ de 1:1 mezcla de DCM y ácido trif luoroacético (TFA) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por 0-100% gradiente de etilo acetato y hexano como eluyente para dar la amina 70 pura como aceite incoloro en 85% (0.13 g) de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): d 0.85 (3H, s amplio); 0.83 (3H, s amplio); 1.25 (3H, t, J = 4.5 Hz); 1.59 (1H, m); 1.85 (2H, m); 1.93 (2H, m); 2.20 (2H, m); 2.42 (2H, m); 2.68 (2H, m); 3.21 (1H, m); 4.08 (2H, q, J=4.5 Hz); 5.09 (2H, s); 6.81 (2H, d amplio); 7.13 (2H, d amplio).
Ejemplo 12 Resultados de farmacología in vitro Las actividades inhibidoras transportadoras de monoamina de los compuestos seleccionados (54b y 54d) se reportan en la presente. Los compuestos fueron evaluados en los servicios de MDS Pharma (22011 Drive SE, Bothell, WA 98021, EUA) usando protocolos de prueba de unión de radioligando bien establecidos (Galli, A. y otros, J. Exp. Biol. 1995, 198, 2197-2212; Giros, B. y otros, Trends Pharmcol. Sci. 1993, 14, 43-49; Gu, H. y otros, J. Biol. Chem. 1994, 269(10), 7124-7130; Shearman, L. P. y otros, Am. J. Physiol. 1998, 275(6 Pt 1), C1621-1629; Wolf, W. A. y otros, J. Biol. Chem. 1992, 267(29), 20820-20825). Las proteínas transportadoras recombinantes humanas dopamina (DAT), norepinefrina (NET) y serotonina (SERT) se seleccionaron para las pruebas in vitro. Las células CHO-K1 expresadas con el transportador de dopamina recombinante humano (DAT) (catálogo MDS 220320) se usaron para evaluar la actividad inhibidora transportadora de dopamina. Por cuanto, las células MDCK expresadas con norepinefrina transportadora recombinante humana (NET) (catálogo MDS no. 204410) y serotonina (SERT) (catálogo MDS no. 274030) se usaron para evaluar las actividades inhibidoras del transportador de norepinefrina (NET) y transportador de serotonina (SERT), respectivamente. Las pruebas de unión de radioligando se llevaron a cabo a cuatro concentraciones de prueba diferentes y las concentraciones de prueba fueron 1 nM, 10 nM, 0.1 µ? y µ?. Las pruebas se llevaron a cabo en duplicados y los datos cuantitativos se reportan como IC50, Ki y nH. En donde se presentaron, los valores IC50 se determinaron por un análisis de regresión de menos cuadros, no lineal usando MathlQ™ (ID Business Solutions Ltd, Reino Unido). En donde se presentan constantes de inhibición (Ki), los valores Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y., Prusoff, W. H. , Biochem. Pharmacol. 1973, 22:3099-3108) usando el IC50 observado del compuesto probado, la concentración de radioligando empleado en la prueba y los valores históricos para el KD del ligando (obtenido de manera experimental en MDS Pharma Services). En donde se presenta, el coeficiente Hill (nH), definiendo la inclinación de la curva de unión competitiva, se calculó usando athlQ™. Las actividades inhibidoras transportadoras de monoamina de los compuestos seleccionados (54b y 54d) usando pruebas de unión de radioligando se reportan en la siguiente tabla.
Compuesto Prueba IC50 Ki ?? 54b DAT 0.0569 µ? 0.0452 µ? 0. 826 54b NET 0.121 µ? 0.120 µ 0. 832 54b SERT 0.140 µ? 0.0228 µ? 0 677 54d DAT 0.370 µ? 0.294 µ? 0. 943 54d NET 0.182 µ? 0.180 µ? 1. 04 54d SERT 0.415 µ? 0.0676 µ 0. 578 Todas las patentes y publicaciones referidas en esta solicitud se incorporan a la presente por referencia en su totalidad. Aunque la modalidad preferida de la invención ha sido ilustrada y descrita, se apreciará que se pueden hacer varios cambios en la presente sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de cicloalquilmetilamina de la fórmula estructural (I): Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo conteniendo una porción suave directamente conjugada o vía un separador a R1, R2 o R3; en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 y R2 independientemente se seleccionan para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R1 y R2 juntos con los átomos a los cuales se fijan R y R2, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilatquilo sustituido; y R4 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y la porción suave comprende un enlace que se puede cortar por una hidrolasa. 2 - Un derivado de cicloalquilmetilamina de la fórmula estructural (II): Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; SP es un enlace directo o un separador; X es O, S o NH, o N-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R2 y ya sea R5 o "SP" (separador), junto con los átomos a los cuales R2 y R5 o "SP" se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi; o fosfato; heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido. 3 - Un derivado de cicloalquilmetilamina de la fórmula estructural (III): = un separador Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde: n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; SP es un enlace directo o un separador; X es O, S o NH, o N-alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulf onilo , alquilsulf inilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi; o fosfato; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, a r i 1 a 1 q u i I o , a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; y R7 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulf inilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. 4.- Un derivado de cicloalquilmetilamina de la fórmula estructural (IV): = un separador Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, en donde: n es 0, 1, 2, 3, 4 0 5; SP es un enlace directo o un separador seleccionado a partir del grupo que consiste de O, S, alquilo, acilo, acilamino, alcoxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxi e hidroxilo; X es O, S, NH, o N-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido, u opcionalmente R2 y ya sea R5 o R7 junto con los átomos a los cuales R2 y R5 o R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R4 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroaril-alquilo sustituido; preferiblemente acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulf onilo, alquilsulf inilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi; o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R6 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; y R7 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido; preferiblemente, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, amino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxi-carbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, carbamoilo, carbamato, carboxi, ciano, dialquilamino, éster, halo, heteroalcoxi, hidroxi o fosfato; u opcionalmente R5 y R7 junto con los átomos a los que R5 y R7 se fijan, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arito, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 0, 1 ó 2. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R es fenilo o arilo sustituido. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R1 es fenilo, y el grupo arilo se sustituye con un halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxilo, alcoxi o sustitutos portando una porción suave. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R2 es un grupo alquilo. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde el grupo alquilo es etilo, n-propilo, iso-propilo o n-butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde el grupo alquilo es n-butilo o isobutilo. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R3 es H, alquilo o alquilo sustituido o sustituto de alquilo portando una porción suave. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R3 es (CH2)mC(0)Oalquilo, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es 0, R1 es p-clorofenilo, R2 es alquilo inferior o isobutilo, y en donde R3 es (CH2)mC(0)OR', en donde m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R' es etilo, isopropilo, alquilo o alquilo sustituido. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde R4 es H. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la porción suave es una amida, un éster, un carbonato, un fosfato, un sulfato o una urea. 16 - El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la porción suave comprende además un separador. 17 - El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el separador es O, S, alquilo, acilo, acilamino, alcoxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxi o hidroxilo. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el separador es alquilo, alquilo sustituido. 19. - Un método de tratar y/o prevenir la obesidad o indicación co-mórbida relacionada con la obesidad, el método que comprende administrar a un paciente una composición que comprende un derivado de cicloalquilmetilamina de la fórmula estructural (I): Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo conteniendo una porción suave directamente conjugada o vía un separador a R1 , R2 o R3, en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 y R2 independientemente se seleccionan para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, a r i I o sustituido, arilaiquilo, a r i I a I q u i I o sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R1 y R2 juntos con los átomos a los cuales se fijan R1 y R2, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilaiquilo, arilaiquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R4 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y la porción suave comprende un enlace que se puede cortar por una hidrolasa . 20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la obesidad o indicación co-mórbida relacionada con la obesidad es nausea, vómito, disfunciones cognitivas, enfermedad de Alzheimer, trastornos alimenticios, síndrome de intestino irritable, trastornos obsesivos compulsivos, adhesión de plaqueta; apnea de sueño, trastornos de hiperactividad, esquizofrenia, depresión, ansiedad, trastornos de función sexual masculina y femenina, síndrome de insomnio, osteoartritis, abuso de sustancias, narcolepsia, dolor, migrañas, trastorno de función cerebral, síndrome premenstrual e incontinencia. 21 - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde n es 0, 1 ó 2. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde R1 es arilo, y el grupo arilo se sustituye con un halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, hidroxilo, grupo alcoxi o sustituto portando una porción suave. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde R2 es etilo, n-propilo, iso-propilo o n-butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde R3 es (CH2)mC(0)Oalquilo, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde n es 0, R1 es p-clorofenilo, R2 es alquilo inferior o isobutilo, y en donde R3 es en donde m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R' es etilo, isopropilo, alquilo o alquilo sustituido. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde R4 es H. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde la porción suave es una amida, un éster, un carbonato, un fosfato, un sulfato o una urea. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde la porción suave comprende además un separador. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el separador es O, S, alquilo, acilo, acilamino, alcoxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxi o hidroxilo. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el separador es alquilo, alquilo sustituido. 31. - Un método de sintetizar un derivado de cicloalquilmetil-amina de la fórmula estructural (I): Fórmula (I) conteniendo una porción suave directamente conjugada o vía un separador a R1, R2 o R3; en donde n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 y R2 independientemente se seleccionan para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R y R2 juntos con los átomos a los cuales se fijan R y R2, forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido que opcionalmente se fusiona a un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; R3 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R4 se puede seleccionar para ser hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, el método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) Fórmula (V) con una porción suave para proveer una cicloalquílmetilamina correspondiente. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde la porción suave comprende un enlace que se puede cortar por una hidrolasa. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde el enlace es un enlace de amida, un enlace de éster, un enlace de carbonato, un enlace de fosfato, un enlace de sulfato o un enlace de urea. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde la porción suave comprende además un separador. 35 - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el separador es O, S, alquilo, acilo, acilamino, alcoxi, alquilamino, alquiltio, amino, carboxilo o hidroxilo. 36 - El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el separador es alquilo, alquilo sustituido.
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