JP2014058543A - シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年9月15日に出願の米国仮出願第60/825,868号の利益を主張するものとし、前記仮出願は、参照によりその全体を本明細書に組み入れるものとする。
本発明は、シクロアルキルメチルアミン、シクロアルキルメチルアミンの合成、ならびに肥満および肥満関連の共存症(co-morbid indication)の薬物治療にシクロアルキルメチルアミンを使用する方法に関する。
肥満は、世界中で(とりわけ先進国で)何百万人もの人々が罹患している慢性病である。肥満は過剰体脂肪により定義され、一般にはヒトBMI(肥満度指数)を計算することで測定される。ヒトのBMIが30以上である場合、彼(または彼女)らは肥満しているものと考えられる。肥満は、多くの健康上の問題(例えば、2型糖尿病、冠性心疾患、高血中トリグリセリド、高血圧および卒中など)を直接的または間接的に引き起こす可能性がある。また肥満は、ある種のタイプの癌のリスクを高める。肥満の人は、標準体重の人に比べると、結腸、直腸および前立腺の癌で死亡することが多いようである。肥満の女性は、肥満でない女性に比べると、胆嚢癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌および卵巣癌で死亡する可能性が高いようである。一部の癌による死亡は、肥満が癌の初期段階での検出を困難にしているという理由による可能性が高い(例えば、肥満女性では、乳癌の初期の小さなしこりを感じにくい)。最近の研究は、肥満がアルツハイマー病タイプの認知症のリスクを高めることを示唆している。肥満に関連する他の疾患および健康上の問題としては、胆嚢疾患、胆石、変形性関節症、痛風または関節痛、睡眠時無呼吸、心理的問題および社会的問題が挙げられる。
本発明は、新規シクロアルキルメチルアミン類似体の組成物、ならびに肥満および関連の共存症状を治療するための組成物の使用に関する。本発明は、かかるシクロアルキルメチルアミン類似体の合成方法を提供する。また本発明は、肥満ならびに共存(co-morbid)疾患および/または障害を治療または予防するためにシクロアルキルメチルアミン類似体およびシクロアルキルメチルアミン類似体の医薬組成物を用いる方法も提供する。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるように独立して選択されるか、あるいは、
場合により、R1およびR2は、R1およびR2が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるように選択可能であり;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであるように選択可能である)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物(ただし、本発明の化合物は、直接的にまたはスペーサーを介して置換基R1、R2およびR3の1つに結合されているソフト部分(soft-moiety)を含む)を含んでなるシクロアルキルメチルアミン誘導体を提供する。
本発明は、肥満および肥満関連の共存疾患および/または障害を薬物治療するための化合物、医薬組成物および方法を提供する。また本発明は、主として加水分解酵素により代謝される新規食欲抑制薬の合成方法も提供する。しかし、本発明をさらに詳細に説明する前に、まず以下の用語を定義する。
特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用している以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「1つの("a"、"an")」および「その(この)("the")」という記載は、その内容に明らかに特別の指定のない限り、複数の指示語を含んでいることに注意されたい。標準の化学用語の定義は、Carey and Sundberg (1992) 「Advanced Organic Chemistry 第3版」 Vols. A and B, Plenum Press, New Yorkをはじめとする参考資料で確認することができる。本発明の実施は、特段の指示のない限り、当技術分野内の質量分析法、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬学の従来法を用いる。本明細書に記載した組成物および製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)で利用可能な製薬上許容可能な賦形剤および塩を用いて実施することができる。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるように独立して選択されるか、あるいは、
場合により、R1およびR2は、R1およびR2が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるように選択可能であり;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであるように選択可能である)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物(ただし、本発明の化合物は、直接的にまたはスペーサーを介して置換基R1、R2またはR3の1つに結合されているソフト部分を含む)を含んでなるシクロアルキルメチルアミン誘導体を提供する。*印の付いた炭素は、光学的に活性であり得る炭素を示す。本発明の化合物は、R化合物およびS化合物、ならびにR化合物およびS化合物の両方の混合物を包含する。本化合物はソフト部分を含んでいるのが好ましく、この場合、かかるソフト部分とは加水分解酵素により切断可能な結合である。したがって、ソフト部分は、アミド結合、エステル結合、炭酸結合、リン酸結合、硫酸結合、尿素結合などであってもよい。本発明の別の態様では、ソフト部分はスペーサーを含み得る。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
「SP」は、スペーサーを意味し;
Xは、O、SまたはNR15(式中、R15は、Hまたは低級アルキルであり得る)であることが可能であり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであることが可能であり、あるいは、場合により、R2およびR5または「SP」(スペーサー)のいずれかは、R2およびR5または「SP」が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能であり;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであることが可能であり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシ;またはホスフェート;ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能であり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能である)
で表される化合物を記載する。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
「SP」は、スペーサーを意味し;
Xは、O、SまたはNR15(式中、R15は、Hまたは低級アルキルであり得る)であることが可能であり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能であり;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであることが可能であり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであることが可能であり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであることが可能であり;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能である)
を含む。
nは、0、1、2、3、4、または5であることが可能であり;
「SP」は、スペーサーを意味し;
Xは、O、SまたはNR15(式中、R15は、Hまたは低級アルキルであり得る)であることが可能であり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであることが可能であり、あるいは、場合により、R2およびR5またはR7のいずれかは、R2およびR5またはR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであることが可能であり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであることが可能であり;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであることが可能であり;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであることが可能である)
で表される化合物を提供する。
1. 本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害特性を有し得る;
2. 本発明の化合物は、ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)およびセロトニン輸送体(SERT)阻害特性を有し得る;
3. 本発明に記載の化合物は、加水分解酵素によって非酸化的に切断され得る少なくとも1つの加水分解可能な結合を含有している;
4. 本発明の化合物の一次代謝産物は、本化合物の非酸化型代謝によるものである;
5. 一次代謝産物のIKr(HERG)チャンネルの阻害活性は、親薬剤の電気生理学的特性に関係なく、血漿中での親薬剤の通常の治療濃度では無視できるものである(例えば、IKrチャンネルでの活性が観察される前には、代謝産物の濃度は、親化合物の通常の治療濃度より少なくとも5倍は高くなければならない);
6. 本発明の化合物ならびにその代謝産物は、他の薬剤を同時投与した時に代謝性薬物相互作用(DDI)を引き起こさない;
7. 本発明の化合物ならびにその代謝産物は、単独投与した時に、肝機能検査(LFT)の値を上昇させない;
8. 本化合物の経口バイオアベイラビリティは、標準の経口医薬製剤を用いる経口投与と一致しているが、本化合物およびその組成物は、経時的に一定で制御可能な血中濃度が得られるあらゆる送達系を用いて投与することもできる。
本発明の化合物は、スキーム1〜11に例示した合成法によって得ることができる。本発明の化合物の好ましい合成経路が式(I)、(II)、(III)および(IV)のシクロアルキルメチルアミンにソフト部分を結合または付加させることからなることは、当業者には理解されよう。シクロアルキルメチルアミン類似体を合成するいくつかの方法が当技術分野で開示されている(例えば、Mattson, R. J.ら、米国特許第5,596,019号;Lulla, A.ら、国際公開公報第WO 2004/096202号;Senanayake, C. H.ら、国際公開公報第WO 02/083631号;Vyas, S. K.ら、国際公開公報第WO 02/36540号;Jerussi, T. P.ら、国際公開公報第WO 02/060424号;Jeffery, J. E.ら、J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 2583〜2589を参照されたい)。シクロアルキルメチルアミンの合成に関する他の方法は当技術分野で公知であり、当業者はそれを容易に入手することができる。そのスペーサーに結合されているソフト部分は、市販されているか、または既に確立されている方法によって調製することができる(例えば、Greenら,「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley, 第4版, 2006);Harrisonら,「Compendium of Synthetic Organic Methods」, 第1〜8巻 (John Wiley and Sons, 1971-1996);「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」, Frankfurt, Germany; Feiserら,「Reagents for Organic Synthesis」, 第1〜45巻, Karger, 1991;March , 「Advanced Organic Chemistry」, Wiley Interscience, 第4版, 1992;Larock, 「Comprehensive Organic Transformations」、Wiley-VCH Publishers, 第2版, 1999;Paquette, 「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, 第1版, 1995を参照されたい)。
本発明は、肥満および関連の共存症状を治療および予防する方法を提供する。本明細書で使用されている「肥満に関連の共存症状(co-morbid conditions)」とは、肥満に関連していることが当業者に知られている病状を意味する。この用語には、インスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、耐糖能異常、高血圧症、冠状動脈血栓症、卒中、うつ病、不安神経症、精神病(例えば統合失調症)、遅発性ジスキネジー、薬物依存、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫神経症、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害(例えば、過食症(bulimia)、拒食症、間食およびむちゃ食い(binge eating))、脂質症候群、高血糖、高脂血症、ならびに哺乳動物(特にヒト)のストレスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
構造式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物、および/または1種または複数の前記化合物を含有する組成物は、ヒトの医療において有効に使用することができる。上記の4.4の項で既に記載したように、構造式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物および1種または複数の前記化合物を含有する組成物は、肥満ならびに関連の共存疾患および/または障害を治療または予防するのに有用である。
本組成物は、患者への適切な投与剤形を提供するため、好ましくは精製形態の治療上有効な量の本発明の1種または複数の化合物を、適切な量の製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含有する。本発明の化合物および製薬上許容可能なビヒクルは、患者に投与される場合、滅菌されているのが好ましい。本発明の化合物を静脈内投与する場合、好ましいビヒクルは水である。液体ビヒクル(特に注射剤用)として、生理的食塩水および水性デキストロースおよびグリセリン溶液を使用することもできる。また適切な医薬品ビヒクルとしては、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を挙げることができる。本製剤は、またはpH緩衝剤を用いてもよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、平滑剤および着色剤を用いてもよい。
本発明の化合物またはその組成物は、一般に所定の目的を達成するのに有効な量で用いられる。肥満および関連の共存疾患および/または障害の治療または予防に使用するには、式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物および式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物を含有する組成物を治療上有効な量で投与または適用する。
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物とその治療薬は、相加的に、さらに好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与されるが、その場合、前記治療薬は同一組成物の一部であってもよい。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬を投与する前または後に投与される。
本発明の化合物および組成物の調製、ならびに本発明の化合物および組成物を使用するためのアッセイを詳細に記載する以下の実際例を参照することにより、本発明をさらに説明する。本発明の範囲を逸脱しない限り、物質および方法の双方に対して多くの変更が行われ得ることは、当業者には理解されよう。
Atm = 大気
Cbz = カルボベンジルオキシ
DCM = ジクロロメタン
DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
g = グラム
h = 時間
L = リットル
LC/MS = 液体クロマトグラフィー/質量分析法
M = モル
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
ButlerおよびPolatzによって報告されているプロトコル(J. Org. Chem. 1971, 36, 1308)に従って、フェニルシクロブタンニトリル49a〜dを調製した。氷浴温度で窒素雰囲気下にある無水テトラヒドロフラン(THF)25mL中の水素化ナトリウム(NaH)(0.1モル、2.4g)の撹拌懸濁液に、THF50mLに溶解した1,3-ジブロモプロパン(11.10g、0.055モル)および適切なベンジルニトリル47a〜d(0.05モル)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩(12時間)撹拌を継続した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。この反応系を砕氷(200g)上に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、対応するフェニルシクロブタンニトリル49a〜dが得られた。これを酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー法により良好な収率で精製した。この純生成物49a〜dからは、申し分のない1H NMRデータおよび/または質量スペクトルデータが得られた。
無色の油状物(7.60g、79%)。またこれは、販売元のAldrichから購入した。合成した49aの1H NMRデータはその報告値と一致しており、またそのデータは市販の化合物から得られた値とも一致している。
無色の油状物(10.30g、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.01 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.86 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.59 (2H, m); 6.50 (2H, d, J=7.5 Hz); 7.05 (2H, d, J=7.5 Hz)。MS (ESI): m/z = 575.40 (M×2+H+)。
無色の油状物(8.55g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 2.02 (2H, m); 2.25 (2H, m); 2.81 (2H, m); 5.08 (2H, s); 6.95 (2H, broad d); 7.32 (7H, m)。
黄色の固形物(8.90g、61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.03 (2H, m); 2.59 (2H, m); 2.78 (2H, m); 3.80 (3H, s); 5.97 (2H, s); 6.94 (4H, m); 7.33 (4H, m)。
室温で窒素雰囲気下にあるジエチルエーテル(0.04モル、20mL))中の2Mイソブチル臭化マグネシウムの撹拌溶液に、無水THFまたはトルエン20mLに溶解した適切なシクロブタンニトリル49a〜d(0.025モル)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を18〜24時間還流した。反応の進行はTLCによってモニターした。別の丸底フラスコ中に無水イソプロパノール25mLをとり、室温でイソプロパノールに水素化ホウ素ナトリウム(3.00g、0.08モル)を少量ずつ加えた。10分間撹拌した後、窒素雰囲気下のイソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウム撹拌溶液に、反応フラスコから得たグリニャール付加物を直接加えた。得られた混合物を12〜18時間還流した。反応の進行をTLCによってモニターした。砕氷(200g)および重炭酸ナトリウム(5.00g)の混合物上に、その反応混合物をゆっくりと注いだ。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、対応するフェニルシクロブタンアミン52a〜dが得られた。これを酢酸エチルおよびヘキサンの0〜100%勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー法により良好な収率で精製した。純アミン52a〜dからは、申し分のない1H NMRデータおよび/または質量スペクトルデータが得られた。
無色の油状物(5.60g、89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.77 (3H, d, J = 4 Hz); 0.84 (3H, d, J=4 Hz); 1.60 (2H, m); 1.75 (1H, m); 1.90 (2H, m); 2.11 (2H, m); 2.55 (4H, m); 2.94 (1H, m); 7.01 (2H, d, J=4.1 Hz); 7.19 (2H, d, J=4.1 Hz)。
化合物52bを実施例11のステップ2(スキーム11)で記載したようにして中間体67から調製した。実施例11ステップ4で化合物70の合成に関する方法で記載したようにして(スキーム11)、化合物67を8時間室温でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理した。化合物が73%収率で淡黄色の液体として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.78 (3H, broad s); 0.84 (3H, broad s); 1.61 (1H, m); 1.83 (2H, m); 1.93 (2H, m); 2.28 (2H, m); 2.45 (2H, m); 2.67 (2H, m); 3.22 (1H, m); 6.73 (2H, d, J=4 Hz); 7.14 (2H, d, J=4 Hz)。MS (ESI): m/z = 234.10 (M+H+)。
無色の油状物(6.80g、79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.25 (6H, s); 0.69 (3H, d, J = 4 Hz); 0.77 (3H, d, J=4 Hz); 0.82 (9H, s); 1.54 (3H, m); 1.65 (2H, m); 1.78 (2H, m); 2.00 (2H, m); 2.17 (2H, m); 2.80 (1H, m); 6.60 (2H, d, J=4 Hz); 6.82 (2H, d, J=4 Hz)。MS (ESI): m/z = 348.10 (M+H+)。
無色の油状物(5.25g、65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90 (3H, d, J = 4 Hz); 0.96 (3H, d, J=4 Hz); 1.61 (3H, m); 2.09 (2H, m); 2.21 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.80 (3H, m); 5.09 (2H, s); 6.90 (2H, broad d); 7.34 (3H, m); 7.01 (4H, m)。
無色の油状物(5.00g、57%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88 (3H, d, J = 4 Hz); 0.94 (3H, d, J=4 Hz); 1.69 (3H, m); 1.98 (2H, m); 2.18 (1H, m); 2.36 (4H, m); 3.00 (1H, m); 3.77 (3H, s); 5.31 (2H, s); 6.71-7.01 (8H, m)。MS (ESI): m/z = 354.00 (M+H+)。
室温で窒素雰囲気下において、無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)20mL中の炭酸セシウム(Cs2CO3)(1.30g、0.004モル)の撹拌懸濁液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)(1.47g、0.004モル)を加えた後、適切なシクロブタンアミン52a〜d(0.0035モル)を加えた。30分間撹拌した後、DMF5mL中に溶解した適切なブロモアルキルカルボキシルエステル53の溶液をその反応混合物へ滴下添加した。得られた混合物を18〜24時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、CELITE(登録商標)充填材によって濾過し、酢酸エチル(15mL×3)でCELITE(登録商標)充填材を洗浄した。合わせた濾液をブライン(50mL)、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー法により残渣を精製したところ、対応するアミン54が良好な収率で得られた。シクロブタンアミン54a〜eからは、申し分のない1H NMRデータおよび/または質量スペクトルデータが得られた。
無色の油状物(0.69g、59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.80 (3H, d, J = 4 Hz); 0.84 (3H, d, J=4 Hz); 1.25 (3H, t, J=4.25Hz); 1.60 (2H, m); 1.78 (1H, m); 2.19 (2H, m); 2.27 (2H, m); 2.36 (2H, m); 2.75 (1H, m); 3.48 (2H, s); 4.16 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.16 (2H, d, J=4 Hz); 7.23 (2H, d, J=4 Hz)。MS (ESI): m/z = 338.00 (M+H+)。
無色の油状物(1.10g、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.82 (3H, d, J = 4 Hz); 0.85 (3H, d, J=4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.25Hz); 1.60 (2H, m); 1.71 (3H, m); 1.88 (2H, m); 2.02 (1H, broad s); 2.15 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.38 (2H, m); 2.76 (3H, m); 4.10 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J=4 Hz); 7.24 (2H, d, J=4 Hz)。MS (ESI): m/z = 366.20 (M+H+)。
無色の油状物(1.05g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83(3H, broad s); 0.85 (3H, broad s); 1.24 (3H, broad s); 1.26 (3H, broad s); 1.67 (3H, m); 1.94 (4H, m); 2.00 (3H, m); 2.21 (4H, m); 2.36 (3H, m); 2.85 (1H, m); 5.02 (1H, m); 7.05 (2H, broad d); 7.29 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 382.10 (M+H+)。
無色の油状物(1.15g、83%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94(6H, broad s); 0.97 (6H, broad s); 1.61 (2H, m); 1.76 (2H, m); 1.94 (4H, m); 2.20 (3H, m); 2.42 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.80 (1H, m); 3.87 (2H, broad d); 7.16 (2H, broad d); 7.27 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 394.20 (M+H+)。
無色の油状物(1.13g、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80(3H, d, J=4 Hz); 0.85 (3H, d, J=4 Hz); 1.58 (1H, m); 1.73 (2H, m); 1.84 (2H, m); 2.18 (4H, m); 2.33 (1H, m); 2.49 (4H, m); 2.72 (2H, m); 3.44 (1H, m); 5.11 (2H, broad s); 7.13 (2H, d, J=5.25 Hz); 7.24 (2H, d, J=5.25 Hz); 7.33 (5H, m)。MS (ESI): m/z = 428.30 (M+H+)。
無色の油状物(1.17g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.81 (3H, d, J = 4 Hz); 0.86 (3H, d, J=4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.5Hz); 1.47 (2H, m); 1.60 (2H, m); 1.78 (3H, m); 1.88 (4H, m), 2.31 (3H, m); 2.78 (2H, m); 3.17 (1H, m); 4.12 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J=5 Hz); 7.23 (2H, d, J=5 Hz)。MS (ESI): m/z = 380.3 (M+H+)。
溶媒DMFおよび酢酸(割合99:1)の混合物20mLに溶解したシクロブタンアミン52a(0.68g、0.0027モル)およびエチルグリオキシレート(トルエン中50%溶液)(1.02g、0.01モル)の撹拌溶液に、室温で15分かけてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.11g、0.01モル)を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で8時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、45%(0.41g)の収率で無色の液体として純粋な54aが得られた。1H NMRデータおよび質量スペクトルデータは、54a〜e(実施例3、スキーム7)の合成に関して記載したプロトコルを用いて合成した化合物と同じである。
ステップ1。メタノール50mLに溶解したシクロブタンアミン52a(2.51g、0.01モル)の撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下においてベンズアルデヒド(1.27g、0.012モル)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、20分かけて水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(0.55g、0.15モル)を少量ずつ加えた。反応混合物を5時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL×2)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、収率90%(3.06g)で無色の液体として対応するN-ベンジルアミン57が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.82 (3H, broad s); 0.85 (3H, broad s); 1.03-1.34 (3H, m); 1.67-1.88 (3H, m); 2.16-2.46 (4H, m); 2.87 (1H, m); 3.92 (2H, s); 7.24-7.34 (9H, m)。
構成単位47aは、販売元から購入した。
無水DMF(50mL)に溶解した炭酸カリウム(K2CO3)(7g、0.05モル)の撹拌懸濁液に、4-ヒドロキシベンジルニトリル(59)(6.65g、0.05モル)を加えた後、臭化ベンジル(8.55g、0.05モル)を加えた。得られた混合物を10〜12時間70℃で加熱し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を水(100mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、88%(9.82g)の良好な収率で白色固体として純粋な4-ベンジルオキシベンジルニトリル(47b)が得られた。純粋な47bからは申し分のない1Hデータおよび質量スペクトルデータが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.70 (2H, s); 5.08 (2H, s); 6.98 (2H, broad s); 7.23 (2H, broad s); 7.40 (5H, m)。MS (ESI): m/z = 223.10 (M+H+)。
4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンジルニトリル(47c)は、47bの合成に関して述べたプロトコルに従い、76%(9.60g)の収率で調製した。
ジクロロメタン(DCM)75mL中の4-ヒドロキシベンジルニトリル(59)(6.65g、0.05モル)の撹拌溶液に、イミダゾール(3.40g、0.05モル)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.2g、0.01モル)を加えた。10分間撹拌した後、DCM50ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド(8.29g、0.055モル)の溶液を氷浴温度で滴下添加した。得られた混合物を8時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を冷水(100mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜25%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、97%(12.58g)の収率で無色の高粘度液体として純粋な47dが得られた。純粋な47dからは、申し分のない1Hデータおよび質量スペクトルデータが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (6H, s); 0.78 (9H, s); 3.47 (2H, s); 6.55 (2H, d, J=5.2 Hz); 6.97 (2H, d, J=5.2 Hz)。
ステップ1。1-[1-(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル(66)の合成
室温でDCM(25mL)中の52d(5.20g、0.014モル)およびトリエチルアミン(TEA)(2mL、0.014モル)の撹拌溶液に、DCM(25mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(BOC無水物)(3.20g、0.015モル)の溶液を加えた。得られた混合物を12時間室温で撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜25%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、98%(6.30g)の収率で無色の液体として純粋なN-BOC保護のアミン66が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.27 (6H, s); 0.73 (3H, d, J = 4 Hz); 0.80 (3H, d, J=4 Hz); 0.89 (9H, s); 1.45 (9H, broad s); 1.50-1.55 (2H, m); 1.62-1.66 (1H, m); 1.75-1.78 (2H, m); 1.91-2.05 (2H, m); 2.17 (2H, m); 3.20 (1H, m); 6.72 (2H, broad d); 6.95 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 348.10 (M - BOC)。
OTB基の脱保護は、文献のプロトコルに従って実施した(Maiti, G.およびRoy, S. C., Tetrahedron Letters 1997, 38, 495)。ジメチルスルホキシドおよび水の混合物(割合95:5)20mLに溶解したN-BOC保護のアミン66(2.29g、0.005モル)の撹拌溶液を6時間90℃で加熱した。反応の進行はTLCによってモニターした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した後、ブライン(50mL)、水(50mL)で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、79%(1.31g)の収率で無色の液体として純粋なフェノール酸誘導体67が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.78 (3H, broad s); 0.80 (3H, broad s); 1.70 (9H, broad s); 1.52-1.69 (3H, m); 2.24 (2H, m); 2.43 (2H, m); 2.78 (2H, m); 3.40 (1H, m); 6.69 (2H, broad d); 7.09 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 667.00 (2×M+H+)。
無水DMF25mL中のフェノール67(0.5g、0.0015モル)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(Cs2CO3)を加えた。得られた混合物を12時間70℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ブロモ酢酸エチルを加えた。反応混合物を8時間70℃でさらに撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、61%(0.38g)の収率で無色の液体として純粋なエステル69が得られた。MS (ESI): m/z = 420.00 (M+H+)。
選択した化合物(54bおよび54d)のモノアミン輸送体阻害活性を本明細書で報告する。これらの化合物は、十分に確立されている放射性リガンド結合アッセイプロトコル(Galli, A.ら, J. Exp. Biol. 1995, 198, 2197-2212;Giros, B.ら, Trends Pharmcol. Sci. 1993, 14, 43-49;Gu, H.ら, J. Biol. Chem. 1994, 269(10), 7124-7130;Shearman, L. P.ら, Am. J. Physiol., 1998, 275(6 Pt 1), C1621-1629;Wolf, W. A.ら, J. Biol. Chem. 1992, 267(29), 20820-20825)を用いて、MDSファーマサービス(MDS Pharma services)(22011 Drive SE, Bothell, WA 98021, USA)において評価された。このin vitroアッセイに対しては、ヒト組換え型輸送体タンパク質のドーパミン(DAT)、ノルエピネフリン(NET)およびセロトニン(SERT)を選択した。ヒト組換え型ドーパミン輸送体(DAT)(MDSカタログ220320)で発現されるCHO-K1細胞をドーパミン輸送体阻害活性の評価に用いた。一方、ヒト組換え型輸送体のノルエピネフリン(NET)(MDSカタログ番号204410)およびセロトニン(SERT)(MDSカタログ番号274030)で発現されるMDCK細胞を用いて、それぞれノルエピネフリン輸送体(NET)およびセロトニン輸送体(SERT)の阻害活性を評価した。放射性リガンド結合アッセイは4種類の様々な試験濃度で実施した。前記試験濃度は、1nM、10nM、0.1μMおよび1μMであった。
無色の油状物(5.00g、57%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88 (3H, d, J = 4 Hz); 0.94 (3H, d, J=4 Hz); 1.69 (3H, m); 1.98 (2H, m); 2.18 (1H, m); 2.36 (4H, m); 3.00 (1H, m); 3.77 (3H, s); 5.31 (2H, s); 6.71-7.01 (8H, m)。MS (ESI): m/z = 354.00 (M+H+)。
無色の油状物(1.10g、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.82 (3H, d, J = 4 Hz); 0.85 (3H, d, J=4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.25Hz); 1.60 (2H, m); 1.71 (3H, m); 1.88 (2H, m); 2.02 (1H, broad s); 2.15 (2H, m); 2.23 (2H, m); 2.38 (2H, m); 2.76 (3H, m); 4.10 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J=4 Hz); 7.24 (2H, d, J=4 Hz)。MS (ESI): m/z = 366.20 (M+H+)。
無色の油状物(1.05g、80%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83(3H, broad s); 0.85 (3H, broad s); 1.24 (3H, broad s); 1.26 (3H, broad s); 1.67 (3H, m); 1.94 (4H, m); 2.00 (3H, m); 2.21 (4H, m); 2.36 (3H, m); 2.85 (1H, m); 5.02 (1H, m); 7.05 (2H, broad d); 7.29 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 382.10 (M+H+)。
無色の油状物(1.15g、83%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94(6H, broad s); 0.97 (6H, broad s); 1.61 (2H, m); 1.76 (2H, m); 1.94 (4H, m); 2.20 (3H, m); 2.42 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.80 (1H, m); 3.87 (2H, broad d); 7.16 (2H, broad d); 7.27 (2H, broad d)。MS (ESI): m/z = 394.20 (M+H+)。
無色の油状物(1.13g、76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80(3H, d, J=4 Hz); 0.85 (3H, d, J=4 Hz); 1.58 (1H, m); 1.73 (2H, m); 1.84 (2H, m); 2.18 (4H, m); 2.33 (1H, m); 2.49 (4H, m); 2.72 (2H, m); 3.44 (1H, m); 5.11 (2H, broad s); 7.13 (2H, d, J=5.25 Hz); 7.24 (2H, d, J=5.25 Hz); 7.33 (5H, m)。MS (ESI): m/z = 428.30 (M+H+)。
無色の油状物(1.17g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.81 (3H, d, J = 4 Hz); 0.86 (3H, d, J=4 Hz); 1.24 (3H, t, J=4.5Hz); 1.47 (2H, m); 1.60 (2H, m); 1.78 (3H, m); 1.88 (4H, m), 2.31 (3H, m); 2.78 (2H, m); 3.17 (1H, m); 4.12 (2H, q, J=4.25 Hz); 7.14 (2H, d, J=5 Hz); 7.23 (2H, d, J=5 Hz)。MS (ESI): m/z = 380.3 (M+H+)。
ステップ1。メタノール50mLに溶解したシクロブタンアミン52a(2.51g、0.01モル)の撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下においてベンズアルデヒド(1.27g、0.012モル)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、20分かけて水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(0.55g、0.15モル)を少量ずつ加えた。反応混合物を5時間撹拌し、反応の進行をTLCによってモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、水(50mL×2)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンの0〜50%勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、収率90%(3.06g)で無色の液体として対応するN-ベンジルアミン57が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.82 (3H, broad s); 0.85 (3H, broad s); 1.03-1.34 (3H, m); 1.67-1.88 (3H, m); 2.16-2.46 (4H, m); 2.87 (1H, m); 3.92 (2H, s); 7.24-7.34 (9H, m)。
Claims (36)
- 構造式(I)で表され、直接的にまたはスペーサーを介してR1、R2またはR3に結合しているソフト部分を含有する、シクロアルキルメチルアミン誘導体、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるように独立して選択されるか、あるいは、
場合により、R1およびR2は、R1およびR2が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキルおよび置換アルキルであり;
ソフト部分+は、加水分解酵素により切断可能な結合を含む) - 構造式(II):
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
「SP」は、直接結合またはスペーサーであり;
Xは、O、S、NH、またはN-アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、場合により、R2およびR5または「SP」(スペーサー)のいずれかは、R2およびR5または「SP」が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシ;またはホスフェート;ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである)
で表されるシクロアルキルメチルアミン誘導体、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(III):
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
「SP」は、直接結合またはスペーサーであり;
Xは、O、S、NH、またはN-アルキルであり;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであり;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;好ましくは、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであるか;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合により、フェニル、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよい)
で表されるシクロアルキルメチルアミン誘導体、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 構造式(IV):
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
「SP」は、直接結合またはO、S、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシおよびヒドロキシルからなる群から選択されるスペーサーであり;
Xは、O、S、NH、またはN-アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、場合により、R2およびR5またはR7のいずれかは、R2およびR5またはR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル;アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、カルバモイル、カーバメート、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、エステル、ハロ、ヘテロアルコキシ、ヒドロキシまたはホスフェートであるか;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるか;あるいは、場合により、R5およびR7は、R5およびR7が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよい)
で表されるシクロアルキルメチルアミン誘導体、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。 - nが0、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が置換フェニルまたはアリールである、請求項5に記載の化合物。
- R1がフェニルであり、アリール基がハロゲン、低級アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはソフト部分を有する置換基で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- R2がアルキル基である、請求項5に記載の化合物。
- アルキル基がエチル、n-プロピル、イソ-プロピルまたはn-ブチル、イソブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキル基がn-ブチルまたはイソブチルである、請求項9に記載の化合物。
- R3がH、アルキルまたは置換アルキルまたはソフト部分を有するアルキル置換基である、請求項5に記載の化合物。
- R3が(CH2)mC(O)Oアルキル(式中、mは0、1、2、3、4、5、6または7である)である、請求項11に記載の化合物。
- nが0であり、R1がp-クロロフェニルであり、R2が低級アルキルまたはイソブチルであり、R3が(CH2)mC(O)OR'(式中、mは0、1、2、3、4、もしくは5であり、R'はエチル、イソプロピル、アルキルもしくは置換アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。
- R4がHである、請求項13に記載の化合物。
- ソフト部分がアミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、スルフェートまたは尿素である、請求項1に記載の化合物。
- ソフト部分がさらにスペーサーを含む、請求項15に記載の化合物。
- スペーサーがO、S、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシルである、請求項16に記載の化合物。
- スペーサーがアルキル、置換アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- 肥満または肥満関連の共存症を治療および/または予防する方法であって、構造式(I)で表され、直接的にまたはスペーサーを介してR1、R2またはR3に結合しているソフト部分を含有する、シクロアルキルメチルアミン誘導体、またはその製薬上許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む組成物を患者に投与することを含む、前記方法。
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるように独立して選択されるか、あるいは、
場合により、R1およびR2は、R1およびR2が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキルおよび置換アルキルであり;
ソフト部分は、加水分解酵素により切断可能な結合を含む) - 肥満または肥満関連の共存症が悪心、嘔吐、認知機能障害、アルツハイマー病、摂食障害、過敏性腸症候群、強迫性障害、血小板粘着;睡眠時無呼吸、多動性障害、統合失調症、うつ病、不安神経症、男性および女性の性機能障害、下肢静止不能症候群、変形性関節症、物質濫用、ナルコレプシー、疼痛、片頭痛、脳機能障害、月経前症候群および失禁である、請求項19に記載の方法。
- nが0、1または2である、請求項19に記載の方法。
- R1がアリールであり、アリール基がハロゲン、低級アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ基またはソフト部分を有する置換基で置換されている、請求項21に記載の方法。
- R2がエチル、n-プロピル、イソ-プロピルまたはn-ブチル、イソブチル、s-ブチル、またはt-ブチルである、請求項22に記載の方法。
- R3が(CH2)mC(O)Oアルキル(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7である)である、請求項23に記載の方法。
- nが0、1または2であり、R1がp-クロロフェニルであり、R2がn-ブチルまたはイソブチルであり、R3が(CH2)mC(O)OR'(式中、mは0、1、2、3、4、または5であり、R'はエチル、イソブチル、アルキルまたは置換アルキルである)である、請求項19に記載の方法。
- R4がHである、請求項21に記載の方法。
- 結合がアミド結合、エステル結合、炭酸結合、リン酸結合、硫酸結合または尿素結合である、請求項26に記載の方法。
- ソフト部分がさらにスペーサーを含む、請求項27に記載の方法。
- スペーサーがO、S、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシルまたはヒドロキシルである、請求項28に記載の方法。
- スペーサーがアルキル、置換アルキルである、請求項29に記載の方法。
- 構造式(I)で表され、直接的にまたはスペーサーを介してR1、R2またはR3に結合しているソフト部分を含有する、シクロアルキルメチルアミン誘導体を合成する方法であって、
nは、0、1、2、3、4、または5であり;
R1およびR2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルであるように独立して選択されるか、あるいは、場合により、R1およびR2は、R1およびR2が結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環(これは、場合によりアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環に縮合していてもよい)を形成していてもよく;
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり;
R4は、水素、アルキルおよび置換アルキルである)
式(V):
- ソフト部分が加水分解酵素により切断可能な結合を含む、請求項31に記載の方法。
- 結合がアミド結合、エステル結合、炭酸結合、リン酸結合、硫酸結合または尿素結合である、請求項32に記載の方法。
- ソフト部分がさらにスペーサーを含む、請求項33に記載の方法。
- スペーサーがO、S、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシルまたはヒドロキシルである、請求項34に記載の方法。
- スペーサーがアルキル、置換アルキルである、請求項35に記載の方法。
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WO2013113773A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
US9399194B2 (en) * | 2014-07-16 | 2016-07-26 | Battelle Energy Alliance, Llc | Methods for treating a liquid using draw solutions |
CA3127453A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Trans-4-hydroxycyclohexyl phenyl amide mitofusin activators and methods of use thereof |
CA3127590A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Mitofusin activators and methods of use thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5984847A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-05-16 | ザ・ブ−ツ・コンパニ−・ピ−エルシ− | フエニルシクロブチルアルキルアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 |
JPS61197548A (ja) * | 1985-01-17 | 1986-09-01 | ザ ブ−ツ カンパニ− ピ−エルシ− | 治療剤 |
US5015644A (en) * | 1987-06-02 | 1991-05-14 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds |
US20020183554A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-12-05 | Senanayake Chris Hugh | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
WO2004058237A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Therapeutic use of sibutramine and analogues thereof |
JP2004529097A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-09-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pparアゴニスト |
WO2005037214A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
JP2005526695A (ja) * | 2001-09-13 | 2005-09-08 | セプラコア インコーポレーテッド | シブトラミンおよびそれの代謝物の2−ヒドロキシ誘導体の製造方法および使用方法 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
IE56001B1 (en) | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
IE56000B1 (en) | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
US5015664A (en) | 1984-01-26 | 1991-05-14 | Oral D | Orally effective ion chelators related to deferoxamine |
GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
IE61716B1 (en) * | 1987-06-02 | 1994-11-30 | Warner Lambert Co | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds |
DE3815221C2 (de) * | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
IE61928B1 (en) * | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
CA2088195A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-01 | David C. Horwell | Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
US5698155A (en) * | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5596019A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics |
GB9619757D0 (en) | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
GB9619961D0 (en) | 1996-09-25 | 1996-11-13 | Knoll Ag | Medical treatment |
US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
CA2367021A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Knoll Gmbh. | Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs |
GB9914742D0 (en) | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
GB9914744D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
CN1125032C (zh) * | 2000-04-20 | 2003-10-22 | 重庆医药工业研究院 | N,n-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物的制备方法 |
AU2002210816A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for preparation of beta-phenethylamine derivative |
ES2282386T3 (es) | 2001-02-24 | 2007-10-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Derivados de xantina, su preparacion y su uso como medicamentos. |
US20040121965A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-06-24 | Wyeth Holdings Corporation | Method of treating resistant tumors |
EP1622600A1 (en) | 2003-04-28 | 2006-02-08 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant |
EP1595873A1 (de) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen |
EP1976513B1 (en) * | 2006-01-06 | 2016-08-24 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
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US8604244B2 (en) * | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
MX2009002781A (es) * | 2006-09-15 | 2009-03-30 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas . |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5984847A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-05-16 | ザ・ブ−ツ・コンパニ−・ピ−エルシ− | フエニルシクロブチルアルキルアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 |
JPS61197548A (ja) * | 1985-01-17 | 1986-09-01 | ザ ブ−ツ カンパニ− ピ−エルシ− | 治療剤 |
US5015644A (en) * | 1987-06-02 | 1991-05-14 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds |
JP2004529097A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-09-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | Pparアゴニスト |
US20020183554A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-12-05 | Senanayake Chris Hugh | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
JP2005526695A (ja) * | 2001-09-13 | 2005-09-08 | セプラコア インコーポレーテッド | シブトラミンおよびそれの代謝物の2−ヒドロキシ誘導体の製造方法および使用方法 |
WO2004058237A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Therapeutic use of sibutramine and analogues thereof |
WO2005037214A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
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