JPS5984847A - フエニルシクロブチルアルキルアミン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定的であるが排他的ではなくて、抗うつ剤
として有用な治療活性を有する化合物、該化合物を含有
する医薬組成物、および該化合物の製造法に関する。

本発明は式■ 〔式中、 ｎ　＝　Ｏまたは１； ｎ　＝　Ｏのときには、Ｒ１はＨ１炭素原子１から６個
までを含有する直鎖または分枝俸のアルキル基、炭素原
子６から７個までのシクロアルキル基、そのシクロアル
キル基が炭素原子６から７個までを含有するシクロアル
キルメチル基、炭素原子３か゛ら６個までを含有するア
ルケニル基、炭素原子６かも６個までを含有するアルキ
ニル基、Ｎ、０およびＳから選択される１個もしくはそ
れ以上の異種原子を含有″′４−る複素環、または式１
１％式％ ｎ　＝　１のときには、Ｒ１はＨ，または炭素原子１か
も６個までを含有するアルキル基であり；Ｒ２はＨｌま
たは炭素原子１から６個までを含゛有するアルキル基で
あり； Ｒ３はＲ５あるいは一卵または分枝蛸のアルキル基であ
り； Ａは式ＩＩＩ −（ＯＨ２）ｘ−Ｗ−（ＯＨ２）ｙ−ｍ（式中、Ｗは酸
素原子、式−ｓ（ｏ）ｍ−（式中、ｍは０．１または２
である）の基、式−０Ｒ１２Ｒ１３−の基、炭素原子６
かも６個までを含有するシクロアルキリデン基、または
炭素原子６から６個まで乞含有するシクロアルキレン基
であり；Ｘは０または１から５までの整数であり；ｙは
０または１から５までの整数であり（ただし、Ｗが酸素
原子でありまたは基Ｓ（Ｏ）ｍの基であるときには、Ｘ
およびｙは共に１から５までの整数である）；等しいか
または異ったものであるＲ１□およびＲ１３＋工Ｈ１炭
素原子１から６個までを含有するアルキル基、ヒドロキ
シ、メ・トキシまたはベンジルである）の基であり； Ｒ４は炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もし
くはそれ以上の異種原子を含有する複素環、シアノ基、
式−０ＯＮＲ１４Ｒ工５（式中、等しいかまたは異った
ものであるＲ１４およびＲ，１５はＨ１炭素原子１かも
６個までを含有するアルキル基であり、あるいはＲ工、
およびＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒で複素
環を形成する）のカルバモイル基、式−００ＯＲ工６（
式中、Ｒ工。は炭素原子１から３個まで乞含有するアル
キル基である）のアルコキシカルボニル基、式−ｎ（Ｒ
１７）　０ＯＲ１ｅ　（式中、等しいかまたは異ったも
のでありうるＲ１７およびＲ１１１＋は炭素原子１か５
４個までｔ含有するアルキル基であり、あるいはそれら
が結合する窒素原子およびカルがニル基と一緒で環を形
成する）のアミド基、式−０００ＲＩ９−（式中、Ｒ４
９は炭素原子１から６個までを有するアルキル基である
）のアシルオキシ基、ヒＰロキシ基、チオール基、ある
いは式−０Ｒ２ｏ、−８Ｒ２ｏ、−８ＯＲ２ｏまたは８
０２Ｒ２０（式中、Ｒ２０は炭素原子１から４個までを
含有する置部または分枝鎖のアルキル基、または随、意
に置換されていてもよいフェニル基である）の基であり
； 等しいかまたは異ったものであるＲ５、Ｒ６およびＲフ
％Ｘ、Ｈ％ハロ、ｌＪフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ルキル基、アルコキシまたはアルキルチオ基、フェニル
であり、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭
素原子と一緒で随意に置換されていてもよい第２のベン
ゼン環ヲ形成し； 等しいかまたは異っていてもよいＲ８およびＲ９はＨｌ
または炭素原子１から６個までン含有するアルキル基で
あり； 等しいかまたは異ったものであるＲ１゜およびＲ１１は
Ｈ１ハロ、炭素原子１から６個までを含有するアルキル
基、あるいは炭素原子１かも６個まで乞含有するアルコ
キシ基である〕の化合物およびそれらの医薬的に受容し
つる塩乞提供する。

ｎ　＝　０そしてＲ１がアルキル基のとき、アルキル基
は炭素原子１から６個までを含有する（たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたは
分枝鎖ヘキシル）。Ｒ１がシクロアルキル基であるとき
、シクロアルキル環は炭素原子ろから７個までを含有す
る（たとえばシクロゾロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル）。Ｒ０カシクロアルキル
メチ）ＶＭであるとき、シクロアルキル環は炭素原子６
から６個までを含有する（たとえばシクロプロピル、シ
クロジチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）。

Ｒ１がアルケニルまたはアルキニル基であるとき、それ
らの基は炭素原子６から６個までを含有する（たとえば
アリルまたはプロピニル）。

Ｒ１が複素環であるとき、環は５または６原子を含有し
え、そして異種原子１個を含有しえ（たとえばフリール
、チェニル、−ロリル、ピ１ノジル、テトラヒドロフリ
ールまたはテトラヒドロチェニル）、あるいは１個より
多い異種原子を含有しえ、それらは等しいものでありえ
（たとえばイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ぎ
リミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリ
ルまたはジチアニル）、または異ったものでありうる（
たとえばチアゾリル）。複素環は、たとえし′！：１個
もしくはそれ以上のアルキル基（たとえばメチル）１、
ハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、
アルコキシ基（たとえばメトキシ）またはトリフルオロ
メチルで置換されうる。式■の好ましい化合物において
は、Ｒ１はフリール、チェニル、ピリジル、テトラヒド
ロフリール、ジチアニル、メチルフリール、メチルピロ
リル、メチルイミダ・アリル、メチルピラゾリル、メチ
ルテトラゾリルまたはメチルチアゾリル基である。

Ｒ１が式■の基であるとき、Ｒ工。および（または）Ｒ
１□はＨ，フルオロ、クロロ、ブロモ、炭素原子１から
３個までを含有するアルキル基（たとえばメチル）また
は炭素原子１から６個までを含有″′４″るアルコキシ
基（たとえばメトキシ）でありうる。

ｎ　＝　４そしてＲ１がアルキル基であるとき、アルキ
ル基は炭素原子１がも６個までを含有する（たとえばメ
チル）。

Ｒ２がアルキル基であるとき、それは炭素原子１から３
個までを含有する（たとえばメチル）。

Ｒ３がアルキルであるとき、アルキル基は炭素原子１か
ら４個までを含有する（たとえばメチル、エチルまたは
プロピル）。

基Ｗがシクロアルキレンまたはシクロアルキリデン基で
あるとき、それらの基はシクロヘキシレンまたはシクロ
ヘキシリデンでありうる。

基Ｒ４が炭素環であるとき、環は炭素原子３から７個ま
でを含有しえ（たとえばシクロヘキシル）、そして環は
１個もしくはそれ以上の二重結合を含有しえ（たとえば
シクロヘプテニル）、あるいは環は随意にハロ（たとえ
ばフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、炭素原子１が
ら６個までを含有するアルコキシ（た−とえばメトキシ
）または炭素原子１から３個までを含有するアルキル（
たとえばメチルンで置換されていてもよいフェニルであ
りうる。Ｒ４が複素環であるとき、環は５または６原子
を含有しうる。複素環は異種原子１個乞含有しえ（たと
えば、フリール、チェニル、ピロリル、ピリジル、テト
ラヒドロフリール、テトラヒドロチェニル、ピロリニル
またはピペリジル）、あるいは１つより多い異種原子？
含有しえ、それらは同じものでありえ、（たとえばイミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾ
リジニル、ピラゾリニル、ビペラゾリニル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル）、または異ったものでありうる（た
とえばチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、するいはチアゾリルまたはイソキサゾ
リルのテトラヒドロおよびジヒドロ銹導体）。

Ｒ４カ式−０ＯＮＲ１，Ｒ１５のカルバモイル基であり
、そしてＲ１番および（またを工）Ｒ１５がアルキル基
であるとき、アルキル基はメチル、エチル、プロピルま
たはインプロピルでありうる。Ｒ工、およびＲ１５が、
それらが結合する窒素と一緒で複素環を形成１−るとき
、環は炭素原子４．５または６個を含有しえ、その１個
もしくはそれ以上はＲ１４およびｕｕｙに結合する情素
原子に加えて更に異′朴原子により植換され５る。

Ｂ　４７１；　式−ＣＯＯＲ□６のアルコキシカルボニ
ル基であるとき、アルキル基Ｒ１６はメチル、エチル、
プロピルまたはイソプロピルでありうる。Ｒ４が式ＮＣ
Ｒよ、）ＯＯＲｌＢのアミド基であるとき、アルキル基
Ｒ１’／およびＲｌＢはメチル、エチルまたはプロピル
基でありえ、あるいはＲ１，およびＲｌＢがそれらが結
合１−７）窒素原子およびカルボニル基と一緒で環な形
成するとき、環は５または乙原子を含有しうる（たとえ
ばオキソピロリジニル）。Ｒ４が式−０ＯＯＲＩ　Ｏの
アシルオキシ基であるどき、アルキル基Ｒ１９はメチル
、エチルまたは７０ロピル基でありうる。

Ｒ４が式−０Ｒ３゜の基であるとき、Ｒ２０は炭素原子
１から４個まで乞含有するアルキル基（たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソ
ブチル基）でありうる。Ｒ４が式−８Ｒ２ｏ、　５ＯＲ
２ｏ−ｊたは５０２Ｒ２ｏの基であるとき、Ｒ２０は線
素原子１から６個までを含有するアルキル基（たとえば
メチル基）である。Ｒ１が置換されたフェニルであると
き、歿搏基はハロ（たとえばフルオロまたはりＴ：１０
）、ヒドロキシ、炭素原子１かも６個まで？含有するア
ルコキシ（たとえばメトキシ）または炭素原子１から６
個までχ含有するアルキル（たとえばメチル）でありう
る。

Ｒ５，Ｒ６または式がハロ基であるとき、ハロ基はフル
オロ、クロロ、ブロモまたはヨウドでありうる。Ｒ５，
Ｒ，またはＲ７がアルキル、アルコキシまたはアルキル
チオ基であるとき、それらの基は炭素原子１かも６個ま
で乞含有しうる（たとえば、メチル、メトキシまたはメ
チルチオ〕。Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素
原子と一緒で第２のベンゼン環乞形成するとき、第２の
ベンゼン環を工随意にハロ（たとえばフルオロ、クロロ
またはブロモ）。あるいは炭素原子１か−ら６個まで乞
含有するアルキルまたはアルコキシ基（たとえばメチル
またはメトキシ）、あるいはそれらが結合する炭素原子
と一緒で更にベンゼン環を形成する第２のベンゼン環上
の置換基により置換されうる二 Ｒ８および（−！ｅたは）Ｒｏがアルキル基であるとき
、それらの基は炭素原子１がも６個までを含有する（た
とえばメチル）。

Ｒｘｏおよび（または）Ｒ１□がハロであるとき、ハロ
原子はフルオロ、クロロまたはブロモでありうる。ＲＩ
Ｏおよび（またを工）Ｒ１１がアルキルまたはアルコキ
シ基であるとき、それらの基は炭素原子１から６個まで
を含有する（たとえはメチルまたはメトキシ）。

式■の化合物は、医薬的に受容しうる酸との塩として存
在しうる。そのような塩の例は、塩酸塩、マレエート、
アセテート、サイトレート、フマレート、タートレート
、サクシネートそしてジヵルがン酸性アミノ酸たとえば
アスパラギン酸およびグルタミン酸との塩を包含する。

該塩はツルベート（たとえばヒＰレート）の形で存在し
つる。

式Ｉの化合物は１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有
し５る。１個の不斉中心を有する化合物は、２個、のエ
ナンチオマー形において存在し、そして本発明は両方の
エナンチオマー形およびそハもの混合物を包含する。２
個もしくはそれ以上の不斉中心を有する化合物はジアス
テレオアイシマー形において存在し、そして本発明はそ
れらジアステレオアイシマー形の各々およびそれらの混
合物Ｙ包含する。

本発明はまた、治療的有効卸の式Ｉの化合物を、医薬的
に受容しつる希釈剤または担体と一緒で含有する医薬組
成物を包含する。

治療使用において、活性化合物は経口、腸内、非経口ま
たは局所、好ましくは経口で投与しうる。

従って本発明の治療組成物は、経口、腸内、非経口また
は局所投与のための任意の公知の医薬組成物の形をとり
うる。該組成物における使用に適当な医コ１ト的に受容
しうる担体は薬学の技術分野においてよく、知られてい
る。本銘明の組成物は活性化合物０．１〜９０重量％を
含有しうる。本発明の組成物は一般に単位投薬形に製造
される。

経口投与のための組成物は本発明の好ましい組成物であ
り、そしてそれらは該投与のための公知の医薬形たとえ
ば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、そして水性または油
性の懸濁剤である。それら組成物の製造において使用さ
れる賦形薬は、薬学の領域において知られている賦形薬
である。錠剤は、活性化合物を崩壊剤たとえばトウモロ
コシデンプンおよび澗沢剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムの存在において不活性希釈剤たとえはリン酸カル
シウムと混合し、そして混合物乞公知方法により錠剤化
することによってＭ造しうる。錠剤は、この技術分野に
おいて熟練している者に知られている方法で、本発明の
化合物の持続放出を与えるように製剤化しりる。そのよ
うな錠剤は、もしも所望ならば、公知方法で、たとえば
セルロースアセテートフタレートの使用により腸溶被覆
で提供しうる。同様に、賦形薬を添加しまたはしないで
活性化合物乞含有するカプセル剤、たとえば硬または軟
ゼラチンカプセル剤は通常の方法で製造しえ、そして、
もしも所望ならば公知の方法で腸溶被覆で提供される。

カプセル内の活性成分は、持続放出形に製剤化しうる。

錠剤およびカプセル剤は、便宜には各々活性化合物１か
も５００ｍｇまでを含有する。経口投与用の伸の組成物
は、たとえば活性化合物を無毒性懸濁化剤たとえばす）
　ＩＪウムカルポキシメチルセルロースの存在において
水性Ｎ質中に含有する水性！酢濁剤、および本発明の化
合物を適当な植物油たとえば落花生油中に含有する油性
懸濁剤を包含する。

腸内投与に適当な本発明の組成物は、該投与のための公
知の医薬形、たとえばカカオ脂またはボリエチレングリ
コール基剤での坐剤である。

非経口投与に適当な本発明の製剤は、該投与のための公
知の医薬形、たとえば水性または油性の媒質中の滅菌懸
濁液または適当な溶媒中の滅菌溶液である。

、局所投与用の組成物は、本発明の薬理学的活性化合物
を経皮的に投与するために、化合物が皮膚と接触を保つ
ように分散されている基質からなる。

別途に、活性化合物は、医薬的に受容されるクリームま
たは軟膏の基剤に分散されうる。

若干の製剤においては、たとえば流動エネルギー粉砕（
ｆｌｕｉｃｌ　ｅｎｅｒｇｙ　ｍｉｌｌｉｎｇ　）によ
って得られる如き非常に小さな大きさの粒子の形で本発
明の化合物を使用するのが便宜でありうる。

本発明の組成物においては、活性化合物は、もしも所望
ならば、他の相容性の薬理学的活性成分と組合せうる。

本発明の化合物の治療的有効量を含有する医薬組成物は
、人間のうつ病（ｄｅｐｒｅθ８１ｎ）を治療するため
に使用しうる。該治療において１日当りで投与される式
■の化合物の惜は、１から１ｏｏｏ■まで、好ましくは
５から５０１１＋ｙまでの範旨内である。

式■の化合物は、式ｔＶまたはＶ ３ ／ ＼ −Ｒ４Ｖｌ のアミンと反応させることによるケトンまたはアルデヒ
ドの還元的アミン化によって製造しうる。

適当な還元的アミノ化の例を以下に示す：ａ）ケトンま
たはアルデヒドを式ＶＩのアミンと反応させ、そして生
成したイミンまたはエナミンを、たとえばナトリウムポ
ロヒＰリドまたはナトリウムシアノがロヒドリドで還元
することによる；ｂ）ケトンまたはアルデヒドを、還元
剤たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在におい
て、あるいはＲ３がＨ以外のものであるときにはギ酸の
存在において式Ｖｌのアミンと反応させることによる； ｃ）Ｒ１およびＲ４が還元しうる二重結合を含有しない
ときには、ケトンまたはアルデヒｒと式■のアミンとの
混合物を、高められた温度および圧力において接触水素
化することによる。

Ｒ３がＨまたはメチルである式■の化合物は、ａ）式Ｉ
ＶまたはＶのケトンまたはアルデヒドをギ酸の存在にお
いて式■■ のホルムアミドと反応させて式Ｖｌｌｌの化合物を得、
引続いて（ｂ１式■１１１の化合物を加水分解、たとえ
ば酸加水分解してＲ３がＨである式■の化合物を得るか
または式Ｖｌｌｌの化合物をたとえばリチウムアルミニ
ウムヒｐ　＋）ドまたはナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムヒｖ　ＩＪドで還元してＲ３が
メチルである式■の化合物を得ることによる式ＩＶまた
はＶのケトンまたはアルデヒドの還元アミド化によりて
製造しうる。

式ｌの化合物は、式ＩＸ の化合物から、次のいずれかで製造しうる：ａ）式ＩＸ
のアミンをたとえば式Ｒ２１００１Ｊの酸クロライドま
たは（Ｒ２□Ｃ０）２０の無水物〔式中、Ｒ２□は式Ｘ ４０Ｈ２）ｚ−Ｗ−（ＯＨ２）ｙ−Ｒ４Ｘ（式中、Ｗは
酸素原子または式Ｓ（Ｏルの基であり。

２は１から４ま−での整数であり、そしてＷが式−ａｎ
１２Ｒ１３−の基、シクロアルキレン基であるときには
２は０または１かも４までの整数である）の基である〕
と反応させ、そして生成したアミドをたとえばリチウム
アルミニウムヒドリドで還元して、八が式１％ｌの基で
ありそのＸが２＋１である式Ｉの化合物を得ることによ
る； ｂ）式■のアミンを式Ｒ７，ＯＨＯのアルデヒドと反応
させ、そして生成したイミンまたはエナミンをたとえば
ナトリウムシアノゼロヒＰリドで還元し、あるいはＲ工
、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ工２およびＲ１３が還元しうろ二重結
合を含有しないときには接触水素化することにより、Ａ
が式ｔｔｒの基でありそのＸがｚ＋１である式Ｉの化合
物を得ることによる；ｃ）Ｒ３がＨ以外のものである式
ＩＸのアミンを、ギ酸の存在において式Ｒ２１０ＨＯの
アルデヒドと反応させて、Ａが式ＩＩの基でありそのＸ
がｚ＋１である式■の化合物を得ることによる； ｄ）式ＩＸのアミンを式ｎｌ、ｃｏ（ａａ２）ｙＲ４の
ケトンと反応させ、そして生成したイミンまたはエナミ
ンをたとえばナトリウムボロヒドリＰで還１元し、また
はＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１２が還元しつる二重結合
を有しないときには接触水素化して、Ａが式ＸＩ−ａａ
ｎ１２−（ａａ、、）ｙ−ＸＩ の基である式■の化合物を潜ることにより；ｅ）Ｒ３が
Ｈ以外のものである式ＩＸのアミンをギ酸の存在におい
て式Ｒ１２Ｃｏ（ＯＨ２）７Ｒ，のケトンと反応させて
、Ａが式ＸＩの基である式■の化合物を得ることによる
； ｆ）式ＩＸのアミンをたとえば式Ｒ２２Ｇｏ（：Ｊ　［
式中、Ｒ２２は式ＸＩ［ −（ＯＨ２）、、−Ｗ−（ｃｌ（２）ｙ−Ｆ！　　　　
　　Ｘ１ｉ（式中、Ｅは除去しうる基またはそれに変換
しうるものである）の基である〕の置換アシルクロライ
ドでアシル化し、ついで（ａｔか（形成したアミドを還
元し、ついで基Ｅを基Ｒ１に置換するかまたは（ｂ）基
Ｅを基Ｒ４に変換し、そして生成したアミドを還元する
かのいずれかを行ってＡが式ＩＩＩの基でありそのｘｆ
ｒ″−Ｚ＋１である式Ｉの化合物をｑ＜＋ることによる
。基Ｅは、式Ｒ，Ｈの化合物またはそれに由来する塩と
の反応により基Ｒ４に置換しうるたとえばハロ基であり
うる。基Ｅはヒドロキシ基テアりえ、それは］）−）ル
エンスルホニルオキシ基に変換され、それはついで式Ｒ
，Ｈまたはそれに由来する塩との反応により基Ｒ４に変
換しうる；ｇ）式ＩＸのアミンを式ＸＩＩＩ ｕ２ａ　＝　’０Ｈ−Ｇ　　　　　　■〔式中、ＧはＲ
４に関しまたをまＦｉｉＣ関し上記に限定した如くであ
る〕の化合物と反応することによる。Ｇが、Ｅに関し上
記に限定した意味を有するとき、生成した化合物は上記
に示した方法により式Ｉの化合物に変換される。次のも
のはこの型の方法の例として示す。

Ｉ）式ＩＸのアミンをビニールピリジンと反応させて、
Ａがエチレン基でありそしてＲ４がピリジル基である式
■の化合物を得ることによる；＋＋）式ＩＸのアミンを
アクリロニトリルと反応させて、Ａがエチレン基であり
そしてＲ４がシアノ基である式■の化合物をイｉること
にＪ、る；１１１）式ＩＸのアミンをアクリル酸のアル
キルニスデルと反応させて、Ａがエチレン基でありそし
てＲ４カ式−０００ＲＩ　６のアルコキシカル１１クニ
ル基である式■の化合物を得ることによる； ｈ）式ＩＸのアミンを、塩基（たとえばトリエチルアミ
ン）の存在において、式ＭＡＲ４Ｃ式中、Ｘは除去され
ろ基、たとえばハロ基（たとえばブロモ基）マタはｐ−
トルエンスルホニルオキシ基である〕の化合物と反応さ
せることによる。

式■の化合物は１７１式ＸＩＶ Ｒフ のホルムアミドを、ギ酸の存在において、式Ｒ２１０Ｈ
Ｏのアルデヒドと反応させて、Ｒ３がＨ以外のものであ
るときには式■の第３　Ｍ／アミンを得、あるいはＲ３
がＨであるときにはその人が式口■の基でありそのＸが
ｚ＋１である式■のホルムアミドを得、引続いてＩａ）
式ＶＩＩＩのホルムアミドをたとえば４１’＆加水分解
して、そのＲ５がＨである式Ｉの第２級アミンを・（↓
）、あるいは（ｆｉｔ式Ｖｌｌ［のホルムアミドをたと
えばリチウムアルミニウムヒドリドまたはナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還
元して、Ｒ３がメチルである式■の第６級アミンを得る
ことにより製造しうる。

式■の化合物は、式ＸｒＶのホルムアミドを、ギ酸の存
在において、式Ｒ，Ｃｏ（ＯＨ２）ｙＲ４のケトンと反
応させて、Ｒ３がＨ以外のものであるときには式■の第
６級アミンを得、あるいはＲ，３がＨのときにはその人
が式ＸＩの基である式ＶＩＩ［のホルムアミドを得、引
続いて（ａ）式Ｖｌｌｌのホルムアミドを加水分解、た
とえば酸加水分解してＲ３がＨである式■の第２級アミ
ンを得、（ｂ１式■１１のホルムアミドをたとえばリチ
ウムアルミニウムヒドリドまたはナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元してＲ
３がメチルである式■の第６級アミンを得ることにより
製造しつる。

ｎ　＝　ＱそしてＲ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合
物、およびｎ　＝　１そしてＲ８およびＲ９がＨである
式■の化合物は、式Ｖｔのアミンを、酸誘導体、たとえ
ばエステルまたは酸ノーライド、たとえばそれぞれ式Ｘ
ＶおよびＸＶｔ 式 ％式％ の酸ハラ；イドと反応させ、弓１続（・て生成したアミ
ドをたとえばリチウムアルミニウムヒト１）ドまたはポ
ランメチルスルファイド初合体で還元することによって
製造しうる。

基Ｒ４が窒素原子１個を含有する複素環でカ）つてその
屋素原子が基Ａと直接結合して（・るとき、式■の（し
金物は、式ＸＶＩＩ Ｒ〕 〔式中、Ｄは式ＮＨ２の基である〕の化合物を、（ａｌ
八ハロタトエハフロモ）マたはニードルエン、スルホニ
ルオキシでありうる置換基を担う炭素原子間の少くとも
２個の炭素原子を有する非対ジ簡換アルカンと反応させ
て、Ｒ４が窒素原子以外の異種原子を含有しない複素環
である式■の化合物を得、（ｂ）その各アルキル基が７
１０（たとえばブロモ）またはｐ−）ルエンスルホニル
オキシでありうるｆｎ置換基より置換されたジアルキル
エーテルチオエーテルと反応させて、Ｒ４が窒素原子に
加えて酸素または硫黄原子を含ηする辿素環である式Ｉ
の化合物を得、あるいは（ｃｌ各アルキル基が）・口（
たとえハテロモ）または児−トルエンスルホニルオキシ
でありうる置換基により置換されて（・るジアルキルア
ミンと反応させて、Ｒ４が第２の窒素原子を含有する複
素環である式■の化合物を得ることにより製造しうる。

Ｒ４が式−０ＯＮＨ２のカルバモイル基である式■の化
合物は、Ｒ４がシアノである式■の化合物から、水性酸
での水和により、あるいは塩基の存在における過酸化水
素との反応により製造しうる。Ｒ４が式０ＯＮＲ１４Ｒ
工、のアミド基であってそのＲ１４およびＲ１５の両方
がＨ以外のものである式■の化合物は、式ＨＮＲ１，Ｒ
よ、のアミンをカルボン酸誘導体、たとえばそのＤが式
Ｃ０ＴＪの基である式ＸＶＩｆの酸クロライド、あるい
はＲ４が式−０００Ｒ１６のエステル基である式■の化
合物と反応させることにより製造しうる。

Ｒ４カ式−０００１１６のアルコキシカルボニル基テあ
る式■の化合物は、そのＤが式−０００Ｈの基である式
ＸＶＩＩのカルボン酸のエステル化により製造しうる。

Ｒ４が式ＮＣＲよ、）ＯＯＲＩＢの基である式■の化合
物は、Ｄが式−ＮＨ２の基である式Ｘ■■の化合物から
、（ａｔ基Ｒ１７を導入するためにアルキル化し、引続
いて基Ｒ１Ｂを導入するためにアシル化するかまたは（
ｂｌ基−ＣＯＲ１８を導入するためにアシル化し、引続
いて基Ｒ１７を導入するためにアルキル化するかのいず
れ、かにより製造し５る。

Ｒ４が式０００Ｒ１９のアシルオキシ基である式■の化
合物は、Ｒ４が塩の形におけるヒドロキシである式■の
化合物のアシル化により製造しつる。

Ｒ４が式５ＯＲ２００基である式Ｉの化合物は、Ｒ４が
Ｅｌ’Ｒ２ｏである式■の化合物の酸化により製造しう
る。ＰＲ４が式５Ｏ２Ｒ２ｏの基である式■の化合物は
、Ｒ４が式５Ｒ２ｏまたは５ＯＲ２ｏの基である式■の
化合物の酸化により製造しうる。Ｒ４が式８０２Ｒ２ｏ
の基である式■の化合物はまた、（ａｌたとえば過酸イ
１水素を使用する式ＩＸのアミンと（アルキルチオ）−
カルボン酸との間の反応生成物の酸化、引続＜（ｂ）生
成したアミドのたとえばボロンメチルスルファイド複合
体による還元によって製造しつる。

Ｗが弐５（０）Ｉｎの基でありそしてｍが１である式■
の化合物は、ｍがＯである式Ｉの化合物の酸化により製
造しうる。ｍが２である式■の化合物は、ｍが０または
１である式■の化合物の酸化により製造しりる。それら
酸化方法はこの技術分野においてよく知られている。

式Ｉの化合物は、式Ｒ４Ｈの化合物またはそれに由来す
る塩とＤが除去される基たとえばブロモまｆ、：ハル　
−’）ルエンスルホニルオキシである式ＸＶｌ［Ｉの化
合物との反応により製造しうる。適当なｐ−トルエンー
スルホニルオキシ化合物ハ、Ｒ，カヒドロキシである式
■の化合物から製造しうる。

Ｒ□が′１ｇ累環基板外の基である式ＩＸのアミン、Ｒ
１が検素環基以外の基である式ＩＶのケトンおよびアル
デヒド、ならびに式■のケトンおよびアルデヒド、なら
びにＲ１が式Ｘ■の初累環基以外の基でア７）式ＸＩｖ
のホルムアミドの製造のための適当な方法は、本出願の
優先権主張日取後に公開された英国ＨＦｊ許出願第２０
９８６０２　Ａ号中に記載されている。式ＩＸのアミン
、式ＩＶＯケトンおよびアルデヒド、ならびにＲ１が複
素環基である式ＸＩｖのホルムアミドは、上記出願中に
記載されていると同様の方法により製造しうる。

Ｒｒ５がＨである式ＩＸのアミンは、式ＸＶＩ１１Ｆフ の化合物の還元により製造しえ、 ａ）　Ｚが式−ＯＲ，＝ＮＨの基であるときには、ｎ　
＝＝　０そしてＲ２がＨである式ＩＸの化合物を与え；
ｂ）　ｚが式−０ＯＮＨ２１７）基であるときには、ｎ
　＝　０、そしてＲ１およびＲ２がＨである式ＩＸの化
合物を与え； ｃ）　Ｚが式−０ＲＩＢ２．０Ｒ８＝ＮＨの基であると
きには、ｎ＝１、そしてＲ９がＨである式ＩＸの化合物
を与える。上記反応のための適当な復元剤はす）　ＩＪ
ウムボロヒドリｒ１　ナトリウムシアノボロヒドリド、
リチウムアルミニウムヒドリドまたはボラン−メチルス
ルファイド複合体を包含する。

Ｒ３がＨ以外のものである式ＩＸのアミイは、２が式−
０ＯＮＨＲ３の基である式ＸＶ■の化合物を還元して、
ｎ　＝　ＱそしてＲ工およびＲ２がＨである式ＩＸの化
合物を得ることにより製造しうる。上記反応のための適
当な還元剤は、ナトリウムゼロヒｒリド、ナトリウムシ
アノポロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリドまた
はぜラン−メチルスルフアイＰａ、合体を包含する。

Ｒ１が仲素環基以外の基である式ＸＶの酸クロライド、
および式Ｘｖｌの酸クロライドの製造のための適当な方
法は、上記英国特許出願第２０９８６０２Ａ。

号中に記載されている。Ｒｏが複素環基である式Ｘ■の
酸クロライドは、上記出願中に記載されているのと同様
の方法で製造しうる。

弐ＸＶＵの化合物は、Ｒ４基がＤによって置換された式
Ｉの化合物を製造のための上記の方法と同様の方法によ
り製造しうる。Ａがエチレン基でありセしてＤが式Ｎ　
Ｈ２の基であ５る式ＸＭＩの化合物は、式ＩＸの化合物
とニトロ−エチレンとの反応、引続くたとえばナトリウ
ムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒＰリドでの
還元により製造しうる。

Ａがプロピレン基であり、そしてＤ７’１″−ＮＨ，で
ある式Ｘ■の化合物は、式ＩＸの化合物とアクリロニト
リルとの反応、引続くたとえばリチウムアルミニウムヒ
ドリドでの還元により製造しうる。Ａがプロピレン基で
ある式ｘｖｉｒの化合物は、式ＩＸの化合物とアクリル
酸のエステルとの反応、引続＜（ａ）生成したエステル
の対応ヒドロキシ化合物への還元、（ｂｌ除去される基
たとえばｐ−）・ルエンスルホニルオキシによるヒドロ
キシ基の置換、および（ｃｌ基りによる除去される基の
置換によって製造しつる。Ｄがエステルまたは式Ｃｏｃ
ｋの基である式Ｘｖｌの化合物は、Ｄが式−０００Ｈの
基である式Ｘｖ■の化合物からこの技術分野においてよ
く知られた方法により製造しうる。Ｄが式−〇〇ｏｎで
ある式Ｘ■■の化合物は、Ｒ４がシアノ基である式■の
化合物の加水分解、たとえば重加水分ｊ５′ｆにより製
造しうる。

２が式０Ｒ１＝ＮＨ’）：たは０ＲＩＲ２，Ｒ９＝ＮＨ
の基である式Ｘ■■の化合物は、２がそれぞれＯＲ１＝
ＮＹおよび０ＲＩＲ２，Ｃ！Ｒ９＝ＮＹである式Ｘｖ川
の化合物の加水分解により製造しうる。式ＸＶＩＩＩの
それら後者化合物においては、Ｙは有機金属試薬に由来
する金属含有ｔｔＢ分、たとえばゲリニャ試薬に由来す
るＭｇＣＪ、またはＭｇＢｒ、あるいは有機リチウム化
合物に由来するＬｌを示す。Ｒｏが複素環基以外のもの
であるそれら後者化合物の製造のために適当な方法は、
上記英ＩＮ特許出願第２０９８６０２Ａ号中に記載され
ている。２が式０Ｒ１＝ＮＹの基でありそしてＲ１が複
葉ＪＪ）基である式Ｘ■の化合物は、上記出願中に記載
されたと同様の方法により製造しうる。

２が式−０ＯＮＨ２または一０ＯＮＨＲ，の基である式
ＸＶＩＩｉの化合物は、酸誘導体（たとえば、式Ｘ■の
酸クロライド）とそれぞれアンモニアまた（キ式Ｒ３Ｎ
Ｈ２のアミンとの反応により製造しうる。２が式Ｃ０Ｎ
Ｈ。

の基である式ＸＶｊＵの化合物は、式ＸＩＸＮ Ｒ７ＸＩＸ のシアノ化合物から、たとえば水性酸での水和により、
あるいは塩基の存在における過酸化水素との反応により
製造しうる。

式ＸＩＸのシアノ化合物の製造のための適当な方法は、
上記英国特許出願第２０９８＋５ＯＺＡ号中に記載され
ている。

式■の化合物の治療活性は、次の方法でレゼルピンの体
温低下効果を逆転する本化合物の能力を評価することに
より示された。体！１８から３０ｆＩまでのチャールズ
・リバー（Ｃｈａ、ｒｌｅｅ　Ｒｌｖｅｒ　）　ＣＤ１
　ｆｆｉの雄マウスを５匹からなる群にわけ、そして餌
および水を自由摂取させた。５時間後に各マウスの体用
な口ではかり、そしてマウスにアスコルビン酸（５０ｍ
ｇ／ｍ／Ｖ）を含有する脱イオン水中の溶液におけるレ
ゼルビン（５ｆｆ１９　／に９　）を腹腔内注射した。

注射した液体の量はｌ　Ｑ　ｍ／′／　ｋｇ体重であっ
た。試験開始後９時間目に、餌を取り除いたが水はなお
自由摂取させた。試験開始後２４時間目に、マウスの湛
度なはかり、そしてマウスに脱イオン水中ノヒＰロキシ
エチルセルロース〔ユ；オン、カーバイド（Ｕｎｉｏｎ
　Ｃａｒｂｉｄｅ　）により商品名セロサイズ（（！ｅ
ｌｌｏｓｉｚｅ　）　ＱＰ　１５００．０の下に販売〕
の０．２５％溶液中に懸濁した試験化合物を与えた。３
時間後に、すべてのマウスの流度を再びはかった。体温
のレゼルビンー誘導撰゛失の適法パーセントを、ついで
次式 ％式％ 〔式中、Ｔｔはｔ時間後の摂氏度における温度である〕
により計算する６５０％逆転（ＥＤ５０）を生じる平均
用）斤値を得ることを可能とするために、５匹のマウス
からなる各群の平均値をいくつかの用度割合において得
た。以後の実施例の最終生成物であるすべての化合物は
、６０■／に９もしくはそれ以下のｉＤ５０値を与えた
。この試験が人間において抗うつ活性を有する化合物の
指標であることは、この技術分！ｌ！Ｉにおいて熟練し
ている者には広く理解されている。

本発明をここに例示のみのために示す以下の実施例によ
り説明する。すべての化合物は５通常の分析技術により
特徴づけ、そして満足な元累分析を与えた。すべての融
点および沸点は摂氏度で表わす。

例１ １−アセチル−１−（５，４−ジクロロフェニル）シク
ロブタン（４，８６，９）およびベンジルアミ７（２，
２ｍ／りを、窒累下、１４０から１５０°Ｃまでの温度
で１時間６０分祷拌した。メタノールＣ５０ｍ１）を冷
却した反応混合物に加え、そしてナトリウムポロヒドリ
ド（０，８，’９）ＹＩＯ分間かかつて加えた。混合物
を室幅で２時間攪拌し、ついで反応混合物の容量を半部
に減少させ、そして混合物を水（３００ｍｅ）に注入し
た。水性混合物ンエーテルで抽出し、そしてエーテル抽
出液を乾燥し、そしてエーテルを蒸発により除去した。

残液を蒸留（沸点１８２〜１８６０．０．５　ｍｍ　Ｈ
ｇ　）　Ｌ、そして蒸留物をエーテル中塩化水素で処岬
して、Ｎ−ベンジル−１−１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）シクロデチル〕エチルアミン塩酸塩（融点２２７
〜２２８°Ｃ）を得た。

ψ（１２から６７−１で ＄９１１１に記載したと同様の方法で、表Ｉに夕Ｉｌ君
己する式ＸＸの化合物および表２に夕１＋Ｂ己″３−る
式ＸＸＩの化合物を製造した。

それら表の第１欄および第１ＩＩ閘＆ま、ケトンとアミ
ンとの間の反応が生起した時ＩＩＩおよび摂＼氏度腎お
ける温度を示ず。

表 Ｍｅ ＨＮ ｅ４Ｆ４Ｉｙ　　　　Ｗ　　　　　　　　　Ｒ４’２　
　　　０　　　０　　　０Ｈ２２−７＋−ｘ＝ニル　　
　　　００’ｃｎ２　　　　２−ピリジル４　　　　　
０　　　　０　　　　　ｅｒ（２３−ピリジル５　　　
　　０　　　　０　　　　０Ｈ２４−＆ｌ］ツル６　　
　　０　　　　０　　　　０Ｈ２，２−７１１−）Ｌ；
７　　　　　　Ｄ　　　　　１１　　　　　ｃＴ（、２
−ｆト５ヒＶｏフリー８　　　　　０　　　　１　　　
　　ＣＨ，、モ＃＊Ｉ）、、’９　　　　　０　　　　
１　　　　０Ｈ，２−ビＩＪシＡ／１０　　　　０　　
　１　　　　ＣＨ２４−ピリジル１１　　　　０　　　
１　Ｉ　　　ＣＨ２゛　　ビヘリシノ１２０１ｃＩＩ２
フェニル １３　　　　　０　　　　１　　Ｉ’　　　　ＣＩ（２
４−イミＦソリル１４　　　　　０　　　　１ｃａ２ｐ
−クロロフェニルチオユ １（（ＣＨ，）ＸＷ（０Ｈ２）ｙＲ，％Ｘ ｌｉ＋　　　　　　　　　融点（０ｃ）　　　　　　　
　　　注２　　　１４０　　　　２２４−２２６°　　
　　　　　　（３）２　　　１４０　　　　　２３６−
２３８°分解　　　　　　　（７Ｉ）２　　　１４０　
　　　２５３−２５５°　　　　　　　　（４）２　　
　１３０　　　　　２？；４−２；８°分解　　　　　
　　（４）２　　　１４０　　　　２０４−２０７°　
　　　　　　　（３）−ル　　　２　　　．１５０−　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｆｉ１５
０ ２　　　１３０　　　　　１５４０分解　　　　　　　
　　　（４）２　　　　１３０　　　　　１６５°分解
　　　　　　　　　　（４）２　　　１４０　　　　１
９８−２０８　’１０．５ａ＋ｐ、　Ｈｇ（２１２１４
０１６４−１６８０１０，２ｔｎｍ　Ｈｇ（２）５　　
　１４０−　　　　　９５°分Ｍ（３）５０ ３　　　　１４０　　　　　１＜５４−１７００分解　
　　　　　　（４）４％　　１４０　　　２０９−２１
１°１０．１ｍｔ　ＨＦ　　　　（２）　　−１５０１
０Ｈ２シクロヘプト−１−エニル１６　　　　　０　　
　　１　　　　　’ＯＨ，，０Ｈ１７０１ＣＨ２０Ｍｅ １８　　　　　０　　　　１　　　　　ＣＨｕθ　　　
　　フェニル１９’　　　　０　　　１．　　　ＣＩ（
Ｉｔ　　　　　０Ｔ（２００１０Ｈｊ？　　　　　　ｃ
ｌＪ ２１　　　　　０　　　　２　　　　０Ｈ２，１−イミ
ダリ９リル２２　　　　０　　　　２　　　　０Ｈ２モ
ルホリノ２５　　　　　０　　　　２　　　　０Ｈ２１
−ｅロリジン−２−オニル２４　　　　　０　　　　２
　　　　０Ｈ２０Ｈ２５（］　　　　　２　　　　０Ｈ
，、ＯＭθ２６’　　　　　０．　　　２　　　　　Ｃ
Ｉ（２０Ｅｔ２７　　　　　０　　　　２　　　　　（
！Ｈ２，０ｉＰｒ２８　　　　　０　　　　２　　　　
０Ｈ２、０Ｂｕ２９　　　　　　Ｅｌ　　　　　３．　
　　ｃＴＴ２　　　　　０Ｈ３０１００）１（ＯＭｅ）
　　　ＯＭｅ５１　　　　　１　　　　０　　　　’（
！ＨＭθ　　　　０Ｈ６２１１０Ｈ（ＯＨ）　　　　１
，２．４−ドリア・／−ルー１−イル’５５　　　　　
２　　　　２　　　　０　　　　　　　　ＣＨ３４２２
Ｓ　　　　　　　０Ｈ １６１４０１７９−１８０’１０．１闘Ｈｇ　　　　　
　（２）４　　１４０　　　　　　１９２−１９４°１
０．２ｎＩｙｎ　Ｈｐ　　　、　　　（２）１８　　１
４０　　　　　　１＜５３０１０．２ｔｎｍ　Ｈｇ　　
　　　’　　　　　（２Ｍ５１５　　１２０−　　　　
　２００’、　　　　　　　　　　　　　　（３）２　
　１４０　　　　　　１７０−１７５°　　　　　　　
　　　　ｆ４Ｘ８）２　　１４０　　　　　　２１８−
２１９°　　　　　　　　　　　（３）２　　１４０　
　　　　　１６２−１６５°　　　　　　　　　　　（
３Ｘ８）４　　１００−　　　　　１５７０１０．Ａｍ
ｍ　Ｈｌｚ　　　　　　　　　（２）２０ ４　　１２５　　　　　　１５８　ｏ／’ｏ、Ａｍｍ　
Ｈ（７（２）１８　　１３５　　　　　１４５−１４６
°１０．０５ｍｍ　Ｈ８（２１３１４０１８０°１０　
、１ｖｎ＋ｑ　　Ｔ（ｇ　　　　　　　　　　（２）３
　　１４０　　　　　　１８２°／’０　、４ｇｕａ　
　Ｉ（ｇ　　　　　　　（２）３　　１３０−　　　　
　１４６°１０．４鰭　Ｈｇ　　　　　　　（２）４０ ２　　１４０　　　　　１８４−１８６°分解　　　　
　　（３に８１３　　１４０　　　　　　２５７−２６
１°　　　　　　　　　　　（４）２　　　’１４０　
　　　　１８０−１８２°Ｖ０．３ＩＩＭ）ｉｇ　　’
　　　　（２）３　　１４ｏ　　　　　　２０２−２０
５°／Ｄ　−２１１１１１Ｈｇ　　　　　　（２１衣　
　　２ Ｍｅ Ｒフ 用番号　　　１’ｔ５Ｒ６Ｒ７１）　　　　　　Ｒ，Ｉ
６５　　　　ＨＨＩＩ　　　　　　１　　４−ピリジル
　　　　２３６ＨＨ）Ｉ２　　　　モルホリ　　　　　
２３７　　　　４−ＣＩ　　　ＨＨ２モルホリノ　　　
　　６ＸＩ ＩＩ　　　　　　Ｍ・１１点（’０）　　　　　　　　
　　注１４０　　　　　２２４０１Ｆｔ）（９）１４０
　　　　　１４７−１５３　’／　　　　　　　　　　
（２）０．４−０．５ｗ＋ｙ　Ｈｇ １３０　　　　　１４８−１５０°分解　　　　　　　
　（４）（８）表の注 （１）生成物は高圧液体クロマト〃゛ラフィにより精製
した。物理術数は決定していない。

（２）遊離塩基の沸点。

（３）モノ塩酸塩。

（４）ジ塩酸塩。

（５）Ｌ−形。

（６）ジマレエート塩。

（カモノマレエート塩。

（８）モノヒトレート。

（９）１．４５モルＨｃｉ　１モルを含有する。

０ωヘミヒトレート。

（１１）物理術数は決定していないが、本化合物の構造
は通常の分析技術により確認した。

ｔｔａｕ元段階の溶媒は、エタノールであった。

（１，１還元段階の溶媒は、メタノールであった。

（Ｉ４）還元段階の溶媒は、エタノールとメタノールの
混合物であった。

例６８ １−アセチル−＜６．４−ジクロロフェニル）シクロブ
タン（５，０ｇ）を２−ｎ−プロポキシエチルアミン＜
１．ｑｙ＞Ｌ加え、そして、混合物を。

誘導される水を反応混合物から除去するために窒素を吹
きこみながら攪拌しそして１４０〜１４５℃に加熱した
。加熱’ｒ２０＠間継続した。混合物を冷却し、そして
プロパン−２−オール（６０ｍｌ）中のナトリウムゼロ
ヒドリド（７０７ｍ９）のＭ、ｆＷｔ液を加え、そして
混合物を３＃流下に１６時間加熱した。溶媒を除去し、
そして残渣を水（１５０ｍｌで処理し、そして生成物を
エーテルに抽出した。

抽出液を水（１０Ｘ７５ｍｌ）で洗滌し、乾燥し一１ｉ
ｋ　３１４し、そしてエーテル（１００ｍＬ）中のマレ
イン酸（２，１３ｇ）の溶液を加えた。混合物を冷却し
、生成した固体を工業用メチルアルコール添加エタノー
ルから再結晶して、Ｎ−（２−プロポキシエチル）−１
−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロデチル〕
エチルアミンマレエート（融点１１２〜１１４°Ｇ）を
得た。

例６９ 例６８に記載したと同様の方法で、例６に列記する式豆
の化合物および表４に列記する式ＸＸＩの化合物を製造
した。注は表１および２に示したものと同じ意味を有す
る。

表　　　　３ ｅ Ｘ′Ａ Ｃ！ 例番号　　　　Ｘ　　　　　ｙ、　　　　ｗ　　　　　
　　　　　Ｒ４４１０２０Ｍｅ２　　　　０Ｈ ４２２１ｓ　　　　　　　フェニル ４３３− ＋ｔａＨ２）、ｉ４ Ｘ Ｔ　　　　ＩＩ　　　　　　　融点（℃）　　　　　　
　　　　注８　１１０　　１１９−１２０ｏ（７１ｆｔ
２１表　　　４ Ｍｅ ４５　　　　　４−８Ｍｅ　　　ＨＨ２モルホリノ４６
　　　　　４−Ｂｒ　　　　ＨＴ（２モルホｌＪ　／４
７　　　　　４−ｐｈ　　　　ＨＨ２モルホリノ４８　
　　　　４−Ｐｈ　　　　ＨＨ２０Ｈ４９４−工　　　
　ＨＨ２０Ｍｅ ５０　　　　４−工　　　　ＨＨ２モルホリノ５１　　
　　　３．４−ベンゾ　　　　　　Ｈ２モルホリノ５２
　　　　３．４−ベンゾ　　　　　　）１　　　　　２
　　　　　０）１ＸＩ Ｉ　　　　　１１　　　　　融点（０Ｃ）　　　注２４
　　　１６０　　　　　１５６−１５８°　　（ＲＸＩ
３１８　　　１４０　　　　　１７９−１８０８　　　
（６Ｍ＋３１１８　　　１４０　　　　　１４５−１４
７０　　（６Ｘ１３１１８　　　　１４０　　　　　　
１０３−１０７°　　　（７ＸＩう）２０　　　９５　
　　　１７０−１７５°　　（３）ｆ１２１６’／　　
　１５０　　　　　１１０−１１２　　　　（７ＸＩ３
＋例５６ 例１または例３８のいずれかに記載したと同様の方法で
、表５に列記する式ＸＸＩＩの化合物および表６に列記
する式Ｘ■■の化合物を製造した。注は表１および表２
に示したものと同じ意味を有する。

表　　　５ Ｐｒ 例番号　　Ｘ　　　　ｙＷ　　　　　　　　　　　　Ｒ
４Ｉ５３　　　０　　　　０　　　　　　ａ）Ｔ２４−
ぎリジル　　　　　　２５４　　　　０　　　　　０　
　　　　１．２−シクロヘキシレン　　ＯＨ２４５５０
１ａｎ２　　　　　　　　　　モルホリノ　　　　　　
２ｂ５６０１　　　　　０Ｈ２、ｏｐｈ　　　　　　　
　　１６５７　　　０　　　　１　　　　　ａｎ（ａＨ
２ｐｈ）　　　　　　ＯＨ２４５８１０シクロヘキシリ
デン　　　　ＯＨ２４５９０４０Ｈ２０Ｈ１２ ６０２２００Ｈ５ ６１２２Ｓ　　　　　　　　　　　　　ＯＨ３６２５２
’　　　　ＯＨ２０Ｈ１７ ６３４３０Ｈ２０Ｈ１７ ｃＨ２）ｙＲ４ ：ζこシ；【夏Ｉ ＩＴ　　　　　　方法　　　　　　融点（℃）　　　　
　注１６５　　　　例１の如＜　　　　２１１−２１３
０分解　　（４１（）１１１６０　　　　例３８の如＜
　　　１８９−１９１°　　　　（３１（１３１１４０
例１の如＜　　　　２４６−２４８°　　　　（４１ｆ
８）１４０　　　　例１の如＜（１） １６０　　　　　例６８の如（１４４−１４６°分解　
　（３）（＋４１６０　　　例６８の如＜：　　　１９
５−１９６°　　　　（３）（１３１′１４０　　　　
例１の如＜　　　　２０１−２０５ｙＯ，Ｏｉｈ＋Ｈｇ
　（２）１６０　　　　例１の如＜　　　　　１９８−
２００ｙ０．５１１ｍＨｇ（２）１４０　　　　　　？
ＩＨ１７）Ｒｔｌ＜　　　　　１９０ｃｙＯ，０’ｆｎ
ｗＨｇ　　　ｆ２）ｆ１３１１６０　　　　例３８の如
（１２０−１２３°　　　　（７）（１３１１６０例′
５８の如＜　　　　　　　　　　　　　ｆｌ　１）（１
３１表　　　６ Ｐｒ 例査号　　　　　Ａｒｑ　　　　　　Ｒ４１６４２−フ
ルオロフェニル　　　　　　　　　　２　　　モルホ１
ツノ　　　５６５　　　５−）リフルオロメチルフェニ
ル　　　　２　　　モルホ＋３／　　　　４．７５６６
　　６−クロロナフト−２−イル　　　　　　２　　　
モルホ１ツノ　　　１８４３５− ＸＩＩＩ ■　　　　　方法　　　　　佛廓／融点　　　　注１４
０　　　（／Ｉ＋３８の如く　　　１５０°’／ＣＪ、
０１ｍｍ　Ｈｇ　　　（２）１４０　　例６８の如く　
　　１４０ＯＡ３．０５ｖ＋ｒｎ　Ｈｇ　　　（２）１
４０　　例６８の如（１６Ｂ−１６９°　　　　　（６
）（１題例６７ 例３８に記載したと同様の方法で、Ｎ−（２−メトキシ
エテル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シ
クロブチル）−２−メチルプロピルアミン塩１冒塩（融
点１５８〜１６０’Ｏ）を製造した。

例６８ メタノール（２０＋＋ｌ）中の１−アセテルー１−（３
、４−ジクロロフェニル）シクロブタン（２，４３ｇ）
　、グリシンアミド塩酸塩（２，２１，９）。

粉末水酸化カリ、ラム（１，２９１およびナトリウムシ
アノボロヒドリド（１，５ｇ）の混合物を０〜５℃で２
時間、ついで室温で全１０日間攪拌した。

混合物を冷却し、そして５Ｎ塩酸塩を加えた。混合物を
ついで塩基性にし、エーテルに抽出し、水で洗滌し、乾
燥しそして蒸発して油を得た。この油をエーテルに溶か
し、そして乾燥エーテル（１００ｍ１．）中ｏ）−ｒｖ
イｙＭ（１−Ｏｇ）　の溶液を加えて油を得、そわをア
セトンに溶かした。ついでエーテルを加えて白色固体を
得、そゎを水に溶かし、塩基性にし、そしてエーテルに
抽出した。塩化水素ガスを乾燥したエーテル抽出液に通
して、２−（１−［：１−（３，４−ジクロロフェニル
）シクロゾテル〕エチルアミノ）アセトアミド塩酸塩（
融点２’、７１０〜２４５　’Ｃ）を得た。

例６９ 乾燥トルエン（２０！ｎｌ）中７７、）２−（４−，１
’）＝￥−ジフェノキシ）エチルアミン（７，０，？　
）、　１−、ｙ’テリルー１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）シクロブタン（１０，８、Ｆ　）およびジブチル
スズジクロライド（０，６１、＠　）の混合物を、２時
間攪拌しそして還流した。トルエンを蒸発除去し、そし
て混合物を１７５〜１８０’Ｏで全７時間加熱した。混
合物火冷却し、無水エタノール（２５ｍｌ）に溶かし、
ついでエタノール（２５０ｍｌ）中のナトリウムボロヒ
ドリド（５Ｉ）の溶液を加え、そして混合物を還流下に
２時間加熱した。エタノールを蒸発し、そして混合物を
酸性化し、塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。塩
化水素ガスを乾燥した抽出液に通して粘稠な固体を倚、
そゎをエーテルと５Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間に分
配した。

エーテル層を５Ｎ塩酸で洗滌し、塩基性化し、エーテル
に抽出し、そして乾燥した。乾燥エーテル（３００ｍ／
）中のマレイン酸（６Ｉ）の溶液を加えて、Ｎ−（２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル）−１−（１−（３
，４−ジクロロフェニル）シクロブチルコブチルアミン
マレエート（融点１６４〜１６６℃）を得た。

例７０ その遊１ｉｆｌｌｉ塩基の形におゆる例３７の化合物（
３，２ｇ）、９８％イｈｌＡ２ｍｌ＞、５７〜４０％水
性ホルムアルデヒド（２，８ｍｌ　）および水（０，２
８ｍｌ　）　（７）混合物を９０から９５°Ｃまでで１
８時間加熱した。冷却した後、製塩［（１１ｎｌ　）を
加え、そして反応混合物を蒸発乾固した。残渣をエーテ
ルと餌料して、Σ−メチルーＮ−（２−モルホリノエチ
ル）−１−（１−（４１０ロフエニル）シクロブチル〕
エチルアミンジ塩酸［ヒトレート〔融点２２５〜２２８
℃（分解）〕が生成した。

例７１ ■−アニスアルデヒド（０，６２ｍｌ　）およびその遊
離塩の形における１−（１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）シクロブチル〕エチルアミン（刊行さ第１た英国特
許明細病第２．０９８．６０２号の例１、参照）（１，
２２ｇ）の攪拌した混合物を１６０〜１３５℃に６０分
間加熱した。冷却した後、残渣をエタノール（１０＃＋
７りに溶かし、そして溶液をエタノール（２００ｍｌ）
中のナトリウムボロヒドリド（１，５ｇ）の溶液に加え
た。混合物を還流下に１時間加熱した。水（１０７１１
Ｊ）ついで過剰の５ＮＨＣＪを加え、そしてエタノール
を蒸発除去した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性とし、そしてエーテル抽出を行った。抽出液を乾燥し
、そして蒸発して油を得た。塩化水素ガスを油のエーテ
ル溶液に加えて、旦−（４−メトキシベンジル）−１−
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロゾテル〕エ
チルアミン塩酸塩（融点２１７〜２１８℃）火付た。

例７２ 例７１に記載したと同様の方法で、Ｎ−（４−フルオロ
ベンジル）ｌ−［：１−（３，４−ジクロロフェニル）
シクロブチル〕エチルアミン塩酸塩（融点２４４〜２４
５６Ｃ）を製造した。

例７３ 乾燥トルエン（５０ｍｌ　Ｊ中の■−アニスアルデヒド
（６，４３ｇ）およびその遊離塩基の形におけル１−ｒ
：　１−　（４−クロロフェニル）シクロフチル〕エチ
ルアミン（９，０９、Ｆ　）　［刊行された英国特許明
ＩｙｌＩＩ書第２，０９８，６０２号の例１（ｂ）、参
照〕の溶液を、窒素下に２０時間還流加熱し、そして水
をヂイーンースターク装置により除去した。反応混合物
を冷却し、そして固体す）　ＩＪウムポロヒドリド（４
，１ｇ）を加えた。メタノール（４０ｍ（！’）を２５
〜３０℃の温度で滴下した。混合物を還流下に１時間加
熱し、そしてメタノールおよびトルエン火蒸発除去した
。残渣を室温に冷却し、そして過剰の５Ｎ塩酸を加えた
。残渣をついで水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液を洗滌し、
そして５Ｎ塩酸と振盪して白色固体を得、それをエタノ
ールから再結晶して−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル〕エチ
ルアミン塩酸塩（融点２２５〜２２８°Ｃ）を得た。

例７４ 乾燥エーテル（２０Ｑ　ｍｅ　）中（’）１−（３，４
−ジクロロフェニル）−１−シクロブタンカルボニトリ
ル（２８，５，９＞の溶液を、窒素雰囲気下に、リチウ
ムアルミニウムヒドリド（６，５，９１および乾燥エー
テル（２０（ｌｌ＋の攪拌した混合物に滴下゛した。混
合物を室温モ２時間攪拌し、ついで１０℃に冷却した。

水（１２ｍｌ）、ついで１５％水酸化す）　ＩＪウム水
溶液（１２ｍｌ）、ついで水（５６ｍｌ）を加えた。混
合物をケイ環±（部品名セライト）に通して濾過した。

濾過器をエーテルで洗滌し、そして合せたエーテル層な
水で洗滌し、そして乾燥した。塩化水素ガスを溶液に通
過させて、〔１−（６，４−ジクロロフェニル）シクロ
ブチルコメチルアミン塩酸塩（融点２７１〜２７２°Ｃ
）を得た。

乾燥エーテル中のクロロアセチルクロライド（６ｇ）の
溶液を、乾燥エーテル＜２０ｍ１＞中の（１−（３，４
−ジクロロフェニル）シクロソチル〕メチルアミン（６
，２ｇ、上記塩酸塩から製造）およびトリエチルアミン
（２，９，９）の攪拌した溶液に、５から１０℃までの
温度で滴下した。混合物を４時間攪拌し、濾過し、そし
て濾液を水で洗滌し、乾燥し、そして蒸発して、五−（
２−クロロアセチル）−ＣＩ　−（３，４−ジクロロフ
ェニル）シクロブチルコメチルアミン（融点１０４〜１
０５℃）を得た。

乾す栗テトラヒドロフラン＜　５　ｍ、ｌ　ｌ中のモル
ホリン＜１．９ｍ１）溶液を、乾燥テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中のクロロアセチル化合物（２，７，９’
　）の溶液に滴下し、そして混合物を還流下に２時間加
熱した。１ケ、金物７濾過し、そして濾液な蒸発乾固し
た。残渣をエーテルに溶かし、そして溶液を水で洗滌し
、そして乾燥した。塩化水素ガスを乾燥した溶液に通し
℃、凡−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロ
ブチル）メ；Ｆル１２−モルホリノアセトアミド塩酸塩
（融点１９５〜１９８℃）を得た。

ボラン−メチルスルファイド複合体（２ｍｌ　）を乾燥
テトラヒドロフラン（２０ｍｌｌ中のその遊離塩の形に
おける上記と同様の方法で製造したモルホリノアセトア
ミド（３，６Ｆ　）の攪拌した溶液に加え、そして混合
物ン還流下に４時間加熱した。

混合物を冷却し、そして水（１０ｍｌ）を加えた。

ジメチルスルファイドおよびテトラヒドロフランを蒸発
除去し、そして過剰の５Ｎ塩酸な加えた。

溶液を塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。

塩化水素ガスを、洗滌しそして乾燥した抽出液に通した
。蒸発乾固は残渣を与え、そねな乾燥エーテルと餌料し
、そしてプロパン−２−オールとエタノールとの８：２
混合物から朽結合して、旦−（２−モルホリノエチル）
　−１−［１−（３、４−ジクロロフェニル）シクロブ
チルコメチルアミンジ塩眠塩モノヒトレート（融点２３
０〜２４４°’Ｃ）を得た。

例７５ 乾’Ｔ’にエーテル（３０ｍｌ）中のクロロアセチルク
ロライド（５，５ｇ）の溶液を、乾燥エーテル（４０ｍ
ｌ）中のその遊離塩基の形におけるα−〔１−（４−１
０ロフエニル）シクロフチル〕ベンジルアミン（１１，
９５ｇ１（刊行さねた英国特許明細書第２，０９８，６
　’０２号の例１６、参照）およびトリエチルアミン（
４，９ｇ）の溶液に、約５８Ｃで滴下した。混合物ケ室
温で２０時間攪拌し、ついで？１！過した０濾液を水、
重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗滌し、そして硫酸
マグネシウム上で乾燥した。モルホリン（８，４ｇ）を
加え、そして混６物を還流下に２４時間加熱した。反応
混合物を２Ｎ塩酸で抽出し、そして水性画分ケエーテル
で洗滌した。水性水酸化す）　ＩＪウムの添加は固体を
沈澱させ、そＪｌを石油エーテル（沸点８０〜１００℃
）から再結晶して、旦−（α−〔１−（４−クロロフェ
ニル）シクロブチル〕ベンジル）−２−モルホリノアセ
トアミド（融点９５〜９７℃）を得た。

ポラン−メチルスルファイド複合体（１１，５ｍＡりを
、還流下に加熱した乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ
　）中の上記で製造したアセトアミド（６Ｉ）の溶液に
、窒素下に滴下した。還流下の加熱を１６時間継続し、
そして：＋１）剰の還元剤および溶媒を蒸留除去した。

残渣を冷却し、そしＣ水（６０ｍｌ　）および過剰の５
Ｎ塩触を加えた。水酸化す）　ＩＪウム水溶液を氷冷し
つつ加え、そして混合物をエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を洗滌し、そして乾燥し、そして塩化水素ガス
をそ第１に通して沈澱を得、そわを熱エタノールに溶か
した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の添加は、■
−（２−モルホリノエテル）−α−（１−、（４−クロ
ロフェニル）シクロブチル〕ベンジルアミンジ塩酸塩（
ｍ点２３５−２４０℃）を沈澱した。

例７６ チオニルクロライド（６ｍｌ　）を２−（１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブチル）　酢２　（１，５，９）
（刊行さねた英国特許明細書第２，０９８，６０２号の
例３８、参照）に加え、そして混合物を還流下に１時間
加熱した。過剰のチオニルクロライドを真空中で除去し
、セして残渣を冷却しつつエーテル（１０ｍ／り中の２
−メトキシエチルアミン（０，９９ｇ）の溶液に滴下し
た。混合物を６０分間攪拌し、そして水を加えた。エー
テル層を水で洗滌し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去し
て、旦−（２−メトキシエチル）−２−（１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブチル〕アセトアミｔ””ｒｉた
。

ポラン−メチルスルファイド複合体（３，４ｍ／りを、
乾蝮テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の上記の如（製
造したアセトアミド（１，６ｇ）の溶液に滴下した。混
合物を還流下に７時間加熱し、ついで溶媒の半量を蒸発
乾固した。濃塩酸（５ｍｌ　）および水（５ｍｌ　）の
混合物を氷冷しつつ滴下した。

水火加え、そして水性層をエーテルで洗滌し、氷で冷却
し、１６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、そして
エーテルで抽出した。エーテル抽出液を洗滌し、乾燥し
、そしてエーテルを蒸発除去した。塩化水素ガスをエー
テル中の残渣の検体の溶液に通して、旦−（２−メトキ
シエテル）−２−（１−（４−クロロフェニル）’／り
ｏｆ−ｔｋ〕エチルアミン塩酸塩（融点１１６〜１１５
’Ｃ）を得た。

例７７ 例７６に記載したと同様の方法で、＝Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−２−（１−（２−ナフチ）し）ンクロプチ
ル〕エテルアミンを製造し、そしてエーテル（５０（Ｉ
ｌ）中のマレイン酸（２，５、＠　）の溶液をエーテル
（２Ｑ　ｍｅ　）中の遊離塩基（０，５ｇ）の溶液に加
えることによりそのマレエート塩（融点９５〜９９°’
Ｃ）として単離した。

例７８ ジシクロへキシルカルボジイミド（５，６２ｇ）を、ジ
クロロメタン＜１ｏｏｍｅ＞中のその遊離塩基の形にお
ける１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロゾチ
ル〕エチルアミン（４，０２、！ｉ’　）（刊行さＪま
た英国特許明細９第２．０９８．６０２号の例１、参照
）および（メチルチオ）酢酸（１，８，９）の攪拌した
溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、ついでケ
イ藻土（商品名セライトの下に販売）に通して濾過し、
そして溶媒を蒸発除去した。石油エーテル（５０９ｍｌ
、沸点６０〜８０℃）をその沸点において加え、そして
混合物を濾過した。濾液の容量を約２００ｍ１に減少さ
せ、そして０℃に冷却した。■−（１−（１−（３，４
−ジクロロフェニル）シクロフテル〕エテル）−２−（
メチルチオ）アセトアミド（融点８８°Ｃ）が白色針状
晶として沈澱した。

ポラン−メチルスルファイド複合体（１４ｍｌ　）’ｔ
Ｊｉ＆流下に加熱した乾燥テトラヒドロフラン（１０ｒ
ｎｌ）中の上記の如く製造したアセトアミド（７，６ｇ
）の溶液に滴下した。加熱ケ６時間継続し、そして混合
物を室温で１６時間放置した。砕氷（２００，９）を注
意して加え、引続いて５Ｎ塩酸をｐＨ２８１：で滴下し
た。混合物を水酸化す）　ＩＪウム水溶液で塩基性にし
、そして芥敞を蒸発により減少させた。混合物をエーテ
ルで抽出し、そして抽出液を洗滌し、そして乾燥した。

塩化水素ガスを抽出液に通し、そして溶媒を蒸発除去し
た。残渣を石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）と加熱
して、旦−〔２−（メチルチオ）エチル〕−１−（１−
（３，４−ジクロロフエニルンシクロプテル〕エチルア
ミン塩岐塩（融点１４８〜１５０°Ｃ）を得た。

例７９ その遊離塩基の形における例７８の生成物（５，７、Ｖ
　）　、旦−クロロ過安息香酸（３，７ｇ−８５％純度
）およびジクロロメタン（３００ｍｌ　）の混合物を室
温で１２時間（４拌した。反応溶液を５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液および水で洗滌し、ついで乾燥、した。溶媒
の蒸発は油を与え、そわからＮ−（２−（メチルスルフ
ィニル）エチル〕−１−（１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）シクロブチル〕エチルアミンを高速液体クロマト
グラフィにより分離した。このアミンを乾燥エーテルに
溶かし、そして塩化水素ガスを溶液に通してゴム状物を
得、そＪｉを酢酸エチルに溶かした。この浴液の８０°
″Ｃ５の加熱は、Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エ
テル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シク
ロブチル〕エチルアミン塩酸塩（ｌｊｉＩＩＩ点１７０
〜１７１°Ｃ）の沈＃を生じた。

例８０ 例７７に記載した如くに製造したＮ−（１−（：１−＜
ｓ、４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕エチル）−
２−（メチルチオ）アセトアミド（４，１、！ｌｉ’）
を、水（２’Ｏｍｌ　）中のタングステン酸ナトリウム
（１０■）および氷酢酸（４滴）の激しく攪拌した溶液
に加えた。２７．５％過酸化水素溶液（３，２ｍｌ　）
を滴下し、そして混合物を８０　’０で４時間攪拌した
。反応混合物を室温で１６時間放ｆ（Ｌ　Ｌ、た。水性
アンモニア溶液（Ｓ、（）、　０．８８０．２ｍｌ　）
を加え、ついでメタ重亜硫酸ナトリウムなガス発生が止
むまで少量ずつ加えた。混合物をジクロロメタンで抽出
し、そして溶媒ケ除去して残渣が生成し、そわは気液ク
ロマトグラフィ（ｇｌｃ）により所望生成物４５％を含
有することを示した。

残渣をｇｌｃが所望生成＊８５％を示すまで、上記方法
で２回処理した。最終残１Ｊ！ｉ、ｔクロマトグラフィ
により精製して白色固体（融点１６７〜１６９°’Ｃ）
が得らｆｌ、そわは旦−１−（１−（ろ。

４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕エチル−２−（
メチルスルホニル）アセトアミドとイ言じら」する。

ポラン−メチルスルファイド複合体（１，５４ｍ１）ｋ
１還流下に加熱した上記の如く製造したアセトアミド（
１，４７ｇ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混
合物に滴下した。加熱を６時間継続し、ついで氷冷すや
に先立ち混合物を室温に１６時間保った。水（５Ｑｍｌ
）を滴下し、そして溶液を５Ｎ塩酸の添加により酸性に
した。浴液な水性水酸化ナトリウムで塩基性にした後、
エーテル抽出父性った。塩化水素ガスを乾燥したエーテ
ルｉｂ出液に通した。エーテルな蒸発除去し、セして残
渣を酢酸エチルに溶かした。旦−〔２−メチルスルホニ
ル）エチル）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル
）シクロブチル〕エチル７ミｙｊｉｔχ塩（融点１７２
〜１７４°Ｃ）が溶液から結晶化した。

例８１ その遊離塩基の形におげろ例７４の生成物（０，５５ｇ
）、９８％ヤ’ｍ　（４ｍｌ　）および６７〜４０％水
性ホルムアミドを、７０〜８’０℃で４時間加熱した。

反応混合物を冷却し、そして水酸化すトリウム水溶液で
塩基性にした。混合物をついでエーテルで抽出し、そし
てエーテル抽出液を洗滌しそして乾燥した。塩化水素が
ス暑抽出液に通して、旦−メチル−Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）−ＣＩ　−（３，４−ツクｏ　ｏフェニル）
シクロブチルコメチルアミンジ塩酸塩（融点２６６〜２
６５℃）を得た。

例８２ 例８１に記載したと同様の方法で、その遊離塩基の形に
おける例７７の生成物を、Ｎ−（２−メトキシエチル）
−双−メチル−２−〔１−（２−ナフチル）シクロブチ
ル〕エチルアミン塩帥塩（融点１６９〜１４１°Ｃ）に
変換したつ例８ろ 例８１に記載したと同様の方法で、その遊離塩基の形に
おける例２ｏの生成物を亙−メチル−６−（１−（１−
（３，４−ジクロロフェニル）シシロプチル〕エチルア
ミノ）プロビオノニトリル塩酸塩（融点２１９〜２２０
°Ｃ）に変換した。

例８４ ４−ビリジンカルボキサアルデヒド（２，３５ｇ）を、
ｌ−ルｘｙ　（１５ｍＡり中の１−（１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル）−３−メチルフチルアミン（
５Ｉ）およびブチルスズジクロライド（０，６３ｇ）の
混合物に加え、そして生成した混合物を還流下に１７時
間加熱した。混合物を冷却し、そしてエタノール（”５
０　ｍｅ　）に溶かした。エタノール（２５０屑ｌ）中
のナトリウムボロヒドリド（５ｇ）の懸濁液をゆつ（り
加えた。混合物を゛還流下に２時間攪拌および力１目鳴
し、ついで１夜冷却した。水（７！ｌ＋／）をゆっくり
加え、引続いて５Ｎ塩酸＜２５ｍ１）ｋ加え、ついでア
ルコールを蒸発除去した。水性残渣を冷却し、そしてエ
ーテルで洗滌した。水溶液’＆１６Ｎ水性水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、そして生成物をエーテルで抽出した
。抽出液ケ水で洗滌し、乾燥し、そして蒸発して、油を
得た。

残ｔ１ｋをトリエン（５０ｍｌ）に溶かし、そして５Ｎ
Ｊ■酸（４ｘ）で抽出する方法により精製しな抽出液を
トルエンで洗滌し、そして塩基性にし、そして生成物を
エーテルで抽出した。

乾燥したエーテル溶液を塩化水素ガスで処理して固体を
得、そＪｌを採取し、沸騰酢酸エチルに懸濁し、そして
工業用メチル添加酒精な加えて、澄明な溶液な得た。且
−（４−ピリゾルメチル）−１’−（１−＜４−クロロ
フェニル）シクロブチルツー６−メグ゛ルプチルアミン
ジ塩酸塩〔融点２０１〜２０５°Ｃ（分解）〕が冷却に
より結晶化した。

例８５ １−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル〕エ
チルアミン（２，８ｇ）を１２０’Ｃに加熱１〜、そし
て４−ビリジンヵルボキサアルデヒ・ド（２，１ｇ）を
加え、そし′〔混合物を１２′０〜２００℃で２時間加
熱した。混合物を冷却し、そしてメタノールで希釈した
。ナトリウムがロヒドリド（１，７５ｇ）を加え、そし
て生成した混合物を還流下に２．５時間加熱した。室温
に１６時間放置した後、混合物を水に注入し、５Ｎ塩酸
で処理し、ついで５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で塩
基性にした。生成物をエーテルに抽出し、そしてエーテ
ル抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして蒸発乾固して、
赤色油を得た。この油を蒸留により精製し、そして蒸留
物をエーテルに溶かし、そしてエーテル中の過剰のマレ
イン酸の溶液で処理して、白色固体および粘稠な黄色ゴ
ム状物を得た。プロパン−２−オールおよびエーテルか
らの白色固体の再結晶は、Ｎ−（４−ピリジルメチル）
−１−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル〕
エチルアミン（１，２５）マレエートを淡黄色固体（融
点１１０〜１１６°Ｃ）として与えた。

例８６ １−［，１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）シク
ロブチルコブチルアミン（２，５、Ｖ　）　（：英国特
許明細−傷第２．０９８６０．２　Ａ号の例１０←）、
参照〕および４−ピリジンカルがキサアルデヒド（１，
Ｅ１＋ｌ）の混合物を、１３０’Ｏで１８時間攪拌およ
び加熱した。混合物をエタノール（５０ｍ／）に溶かし
、そして溶液をエタノール（１２０ｍ／）中のナトリウ
ムボロヒドリド（２，５ｆ　）の溶液に加え、そして還
流下に２時間加熱した。過剰のエタノールを蒸発除去し
、そして混合物を酸性化し、塩基性化し、そしてエーテ
ルに抽出した。塩化水素ガスを乾燥した抽出液に通して
油を得、それをア七トンと餌料して、Ｎ　−（４−ピリ
ジルメチル）−１−［１−（３−クロロ−４−メチルフ
ェニル）シクロブチルコブチルアミンジ塩酸塩（融点２
０３〜２０６℃）を得た。

例８７ 例８６にならい、還元を環境温度下メタノール中で行な
い、Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１−（１−（４−ク
ロロフェニル）−シクロブチルコブチルアミンジ塩酸塩
（ｍｐ２２８〜２３０℃）を製造した。

例８８ ナトリウムだロヒドリド（２，５ｙ−）を、トルエン（
３００ｍ／ｌ中のメトキシ酢酸（２６，４ｆ−’）の攪
拌した溶液に窒素雰囲気下に少量ずつ加え、そして攪拌
を１６時間継続した。トルエン（５０πｉ）中の１−［
１−（４−１０ロフエニル）シクロブチルクー６−メチ
ルゾチルアミン（５Ｆ）の溶液をついで加え、そして混
合物を還流下に攪拌しつつ２４時間加熱した。反応混合
物を冷却した後、水（２００ｍＸ）を加え、そして混合
物を１６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性圧した。生
成物をエーテルに抽出し、そして抽出液を水で洗滌し、
乾燥しそして蒸発して、褐色油を得、そわをエーテル（
３Ｑ　ｍｌ　）に溶かした。エーテル（２５０ｍ１）中
のマレインＷ　（４，８ｇ）の溶液を加えた。沈澱した
１ｕ体を採取し、乾燥しそして酢酸エチルから再結晶し
、熱時濾過して、旦−（２−メトキシエチル）−１−（
１−（４−クロロフェニル）シクロブチル〕−３−メチ
ルブチルアミンマレエート（融点１６１・〜１３６℃）
を得た。

例８９ エーテル（１００ｄ）中の１−フェニル−１−シクロブ
タンカルボニトリル（３０ｇ）の溶液を、シクロヘキシ
ルマグネシウムの攪拌した溶液〔エーテル（２００ｍ１
３）中のシクロヘキシルブロマイド（６２，３ｇ）およ
びマグネシウム（９，５ｇ）から製造〕に滴下した。エ
ーテルをトルエンに置換し、そして混合物を９０℃で２
４時間攪拌した。

ナトリウムボロヒドリド（７，３９）をエタノール（２
００ｍｇ）中の泥状物として加え、そし−て混合物を還
流下に６時間加熱した。冷却した混合物を酸性化し、塩
基性化し、エーテルおよび水で希釈し、そして濾過（セ
ライト）シた。有機層を分離し、そして水性層をエーテ
ルで抽出した。合せた抽出液を洗滌し、乾燥し、そして
溶媒を蒸発除去して（シクロヘキシル）（１−フェニル
シクロブチル）メチルアミンを得、それを塩酸塩に変換
することによシ単゛離した。

ジクロロメタン（５０ｒｆＬｌ）中のジシクロへキシル
カルボジイミド（２，６ｇ）の溶液を、ジクロロメタン
Ｃ５０ｍ１＞中の上記で単離した塩から製造した（シク
ロヘキシル）（１−フェニルシクロブチル）メチルアミ
ンおよびメトキシ酢酸（１，１５＆＞の攪拌した溶液に
滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、そして室温で
７２時間放置し、そしてケイ藻±（セライト）を通して
濾過した。濾液を蒸発して溶媒を除去し、そして残渣を
軽油（沸点６０〜８０°Ｃ）（２００ｍ＃）と沸騰し、
そしテケイ藻±（セライト）に通して濾過した。濾液を
蒸発して無色油が残留し、それを蒸留して、凡−〔（シ
クロヘキシル）（１−フェニルシクロブチル）メチル〕
−２−メトキシアゼドアミド（沸点１．４６〜１４８°
０／３．５朋Ｈｇ　）が生成した。

ｆラン−メチルスルファイド複合体（２，４８ｍＡ’）
を、テトラヒドロフランＣ６ｍ１’）中の上記で製造し
たアセトアミド（２，６、！ｉ’　）の還流した溶液に
滴下した。混合物を還流下に２時間加熱し、室温に１６
時間放置し、そして還流下に２時間加熱し、氷中冷却し
、そして氷水のゆっくりした滴下によシ加水分解した。

混合物を酸性化し、塩基性化し、そしてエーテルで抽出
した。洗滌しそして乾燥した抽出液を蒸発して油が残留
し、それを高速液体クロマトグラフィにより精製して、
旦−〔（シクロヘキシル）（１−フェニルシクロブチル
）メチル〕−２−メトキシエチルアミンを淡黄色油とし
て得、その物理的特徴は決定しなかった。

例９０ １−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル
コブチルアミン（２ＦＬアクリル酸メチル（２ｇ）およ
びトルエン（１０ｍｇ）の混合物を、速流下攪拌しつつ
全２０時間加熱した。アクリル酸メ′チル（Ｑ、５ｍ１
）を加え、そして還流加熱および攪拌を６日間継続した
。溶媒を真空中で除去し、そして油状の残渣をシリカカ
ラム上、溶出溶媒として石油エーテル（沸点４０〜６０
°）９部およびアセトン１部の混合物を使用するクロマ
トグラフィにより精製した。溶出液からメチル６−　（
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロゾチル
〕ブチルアミノ）プロピオネートを淡黄色油として得、
その物理的性質は決定しなかつた。

例９１ １−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル
コブチルアミン（２，０９）および１，２−エポキシブ
タン（３ｍｌ）の混合物を、封管中、９０〜９５℃で６
日間加熱した。エボキサイドの追加Ｃ４ｍ１３）を加え
、そして混合物を封管中で更に６日間加熱した。

反応混合物をエーテルで希釈し、そしてエーテル中のマ
レイン酸の溶液で処理して無色油を得、それを結晶化し
て白色固体を得、それをプロパン−２−オールから再結
晶して１−１−　（１−（３゜４−　ジクロロフェニル
）シクロブチル〕フチルアミノブタン−２−オールマレ
エート（％Ｌａ１２０〜１２２°Ｃ）を得た。

例９２ ２−（１’−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ
ル〕酢酸（１，８ｇ、対応の４−クロロ化合物のための
英国特許明細書第２０９８６０２Ａ号の例６８に記載さ
ねたと同様の方法で製造〕およびチオニルクロライドＣ
６，５ｍ１）の混合物を還流下に１時間加熱した。過剰
のチオニルクロライドをついで真空中で蒸発し、そして
残渣を乾燥エーテル（１０ｍｅ）中σ）２−メトキシエ
チルアミン（１，０５，ｆ）の攪拌し、氷冷した溶液に
滴下した。

生成した混合物を室温で４５分間攪拌し、そして水（２
０ｍ１３　）を加えた。生成物をエーテルで抽出し、そ
して抽出液を合せ、乾燥し、そして蒸発して、Ｎ−（２
−メトキシエチル）−２−（１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）シクロフチル〕アセトアミドを油として得た。

乾燥エーテル（１８ｍＡ）中のこのアセトアミド（２，
０２、！ｉ’　）の溶液を、窒素の雰囲気中で、リチウ
ムアルミニウムヒドリド（０，６３ｇ）　オｊヒ乾燥エ
ーテルＣ９ｍ１）の攪拌した混合物に滴下した。

添加が完了したとき、混合物を室温で２時間、ついで還
流でろ時間攪拌した。それをついで水中で冷却し、そし
て水＜０．７ｍ１）、５Ｎ水性水酸化ナトリウム（０，
７ｍＡ）および水（２，１ｍ１）を順次加えた。混合物
を６０分間攪拌し、そして濾過し、そして濾液をＮ塩酸
で抽出した。酸性抽出液をエーテルで洗滌し、そして塩
基性にし、そして生成物をエーテルで抽出した。抽出液
を水で洗滌し、乾燥し、そして蒸発して油を得、それを
エーテルに再溶解し、そして塩化水素ガスを溶液に吹き
こんで、無色固体を得た。固体を沸騰石油エーテル（沸
点４０〜６０°Ｃ）に懸濁し、ついで酢酸エチルをゆっ
くり加えて澄明な溶液を得た。旦−（２−メトキシエチ
ル）−２−（１−（３，４−ジクロロフェニル＝）シク
ロブチル〕エチルアミン塩酸塩（融点Ｉ　Ｃ４，５〜１
１６°Ｃ）が冷却により結晶化した。

例９′５ 例１６の生成物（４，０ｇ）を酢酸エチル（２０７７１
ｇ）に懸濁し、そして無水酢酸（１，３Ｆ　）を加えた
。

混合物を還流下６．５時間加熱した。溶媒を蒸発除去し
、そして残留酢酸をトルエンで共沸除去した。

残渣（４，０ｇ）を水（４０ｍｌ　）　Ｋ溶かＬ、−ｔ
Ｌ、”ｒエーテル（３５ｍ／３　）および水性アｙモニ
アＣ４ｍ１）で処理した。エーテル層を分離し、乾燥し
、そして蒸発して油（３，２９）を得、それをエーテル
に溶かし、そしてエーテル（４（Ｍｌｇ）中のマレイン
酸（１，２ｇ）の溶液で処理して、２−（１−（１−Ｃ
５，４−ジクロロフェニル）シクロフチル〕エチル、ア
ミン）エチルアセテートマレエートを得た。

例９４ 乾燥エーテル（１００ｍ／り中のシクロヘキシルアセチ
ルクロライド（３，２１ｇ）を、１−１：１−（３，４
−ジン０ロフエニル）シクロフチル〕エチルアミン（４
，８８０，Ｆ）、）リエチルアミン（２，５，９）およ
び乾燥エーテル（１００ｍ／りの攪拌した混合物に、０
〜６°Ｃで６０分間かかつて加えた。更に６時間攪拌し
た後、混合物を濾過し、そして残渣を乾燥エーテルで洗
滌した。濾液および洗液を合せ、乾燥し、そして蒸発し
た。残渣をテトラヒドロフランＣ５０ｍ１）に溶かし、
そして溶液を窒素雰囲気中、還流下に加熱した。がラン
−メチルスルファイド複合体（３ｍｇ）をシリンジから
加えた。生成した混合物を還流下に１２時間加熱し、そ
の後それを冷却し、そして氷水、ついで５Ｎ塩酸を加え
た。有機溶媒を蒸発除去し、そして残渣を冷却１５Ｎ水
酸化す）　ＩＪウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そしてエーテル
を蒸発除去した。残渣から、Ｎ−（２−シクロヘキシル
エチル）−１−（１−（６ｔ４−ジクロロフェニル）シ
クロブチル〕エチルアミンが蒸留（沸点１７０°Ｃ１０
，５門Ｈｇ）により得られた。

例９５ 乾燥エーテル（２５ｍ１３）中の２−エチルブチルブロ
マイド 燥エーテル（１０ｏｍｚ）中のマグネシウム屑（　３．
６　ｇ）の急速に攪拌した混合物に滴下することによシ
２−エチルグチルマグネシウムプロマイドを製造した。

すべてのマグネシウムが溶けてしまったとき、乾燥エー
テル（５０ｍｇ）中のｉ−（３．４−ジクロロフェニル
）−１−シクロブタンカルボニトリル（２３．６ｇ）を
加えた。エーテルを乾燥トルエン（２００ｍＪ）で徐々
に置換し、そして混合物を１１０℃で１時間加熱した。

エタノール（３００ｍｌ）中のナトリウムボロヒドリド
（６ｇ）の溶液を加え、そして混合物を還流下に４時間
加熱した。混合物を冷却した後、水および５Ｎ塩酸を加
えた。混合物を塩基性に【７、そして有機溶媒を蒸発除
去した。残留水性層を塩基性にし、そしてエーテルに抽
出した。抽出液を洗滌し、乾燥しそして蒸発して残渣を
得、それを１４６〜１　５　０　”０／　０．１關Ｈｇ
で蒸留した。エーテル中の過剰のマレイン酸の溶液を、
エーテル中の蒸留したアミンの溶液に加え、そし７て白
色固体を採取することによシ、１−Ｃ　Ｉ−（３．４−
ジクロロフェニル）シクロソチル）−３−エチルペンチ
ルアミンマレエートを製造した。

乾燥エーテル（２０ｍ＃）中の乾燥トリエチルアミン（
　１　０．１　ｇ）の溶液を、乾燥エーテル（１００ｍ
ｇ）中の上記の如く製造したマレエート（　１　８．０
　ｇ）の攪拌した混合物に滴下した。乾燥エーテル（１
０ｍ／）中のメトキシアセチルクロライド（　４．８　
９　１りの溶液を、温度を５〜１０°Ｃの範囲内に保ち
ながら滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、ついで
濾過した。濾液を水で希釈した。エーテル層を５Ｎ塩酸
、水で洗滌し、乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して、油
を得、それを７０リジルカラム上、エーテルと石油エー
テル（沸点４０〜６０°Ｃ）との１＝１混合物で溶出す
るクロマトグラフィに精製した。旦〜（１−［１−（３
゜４−ジクロロフェニル）シフ目フチル”］−］３−エ
チルペンチル−２−メトキシアセトアミド（融点７２〜
７４°Ｃ）が、カラ・ムからの両分の大部分から装置に
よシ得られた。

ボラン−メチルスルファイド複合体（２ｍｌ）を、乾燥
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の上記の如く製造し
たメトキシアセトアミド（５ｇ）の溶液に、０〜５°Ｃ
で滴下した。この混合物を室温で７日間放置し、ついで
塩基性化した氷水に注入し、そしてエーテルに抽出し、
水□で洗滌し、乾燥し、そして蒸発乾固して、油を得た
。この油を更にポラン−メチルスルファイドで上記の如
く処理して、旦−（２−メトキシエチル）−１−（１−
（！１゜４−　ジクロロフェニル）シクロフチル］−３
−４チルペンチルアミン（沸点１８９〜１９０°Ｃ／１
．５朋Ｈｇ　）を油として得た。

例９６ 無水酢酸Ｃ５ｍ１）および水Ｃ５ｍ１）を、その遊離塩
基の形における例８の生成物（１，５９）に加え、そし
て混合物を６０℃に２時間維持した。混合物を室温で１
６時間攪拌し、ついで９５℃に１６時間加熱した。混合
物を冷却し、氷／水（１５０Ｆ＋Ａ）に注入した。水酸
化−Ｊ−’１−＋）ラム水溶液を加え、そして水溶液を
エーテルで抽出した。

抽出液を洗滌し、乾燥し、そして蒸発して残液を得、そ
れを水冷石油エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）と便利し
、そして石油エーテル（沸点８０〜１００°Ｃ）から再
結晶して、五−アセチル−凡−（２−モルホリノエチル
）−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブ
チル〕エチルアミン（融点１２１〜１２２°Ｃ）を白色
固体として得た。

がラン−メチルスルファイド複合体（４ｍｌ　）を、窒
素雰囲下に１乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
上記の如く製造したアミド（０，６３ｇ）の溶液に加え
た。混合物を１６時間攪拌した。残渣を０℃に冷却し、
そして水（３０ｍ１３）を加え、ついで２．５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。塩基性混合物を
エーテルで抽出し、そして抽出液を洗滌し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発して油を得、それをエーテルに溶かし
、そして溶液を濾過した。塩化水素ガスを溶液に通して
、旦−エチル−Ｎ−（２−モルホリノ−エチル）　−１
−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクｏグチル〕
エチルアミンジ塩酸塩ヒトレート（融点１０５〜１１５
℃）を得た。

例９７ 例９乙に記載したと同様の方法で、八−エチル一旦−（
２−メトキシエチル）　−１−［１−（り。

４−　ジクロロフェニル）シクロブチル〕エチルアミン
塩酸塩ヒトレート（融点１１５〜１２４°Ｃ）を、例１
７の生成物から製造した。

例９８ 例９６に記載したと同様の方法で、例８の生成物を無水
プローオン酸と反・応させ、引続いて生成した凡−プロ
ぎオニル化合物を還元することにより、Ｎ−（２−モル
ホリノエチル）一旦一プロぎルー１−（１−（３，４−
ジクロロフェニル）シクロデチル〕エチルアミンジ塩酸
塩（２，２３Ｆ　）ヒトレート（融点１０５〜１１５℃
）を製造した。

例９９ 乾燥エーテル（２（ｌＩＩ＃）中の２−チェニルブロマ
イド（２４，５ｇ）の溶液を、乾燥エーテルＣ２５ｍ１
）中の、マグネシウム屑（３，６９）の急速に攪拌した
混合物に加えた。マグネシウムが完全に溶けてしまった
とき、乾燥エーテル（５０ｉＪ）中の１−（４−クロロ
フェニル）−１−シクロブタンカルボニトリル（２０゜
２．９）の溶液を加え、そして混合物を還流下、攪拌し
つつ６時間加熱した。沈澱した固体を分離し、そしてエ
タノール（５０ｍ６）に溶かした。エタノール（１００
ｍ＃）中のナトリウムｌぐロヒドリド（７ｇ）の懸濁液
を加え、そして混合物を還流下に２時間加熱した。

５Ｎ塩酸を冷却した反応混合物に加え″、それを塩基性
にし、そしてエーテルで抽出した。工、−チルを蒸発除
去し、そして残液をエーテルに溶がした。

塩化水素がスを乾燥した溶液に通して、〔１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブチル〕（チェノ−２−イル）メ
チルアミン塩酸塩を得た。

４−ピリジンカルボキサアルデヒド（０，６ｇ）をその
遊離塩基の形における上記で得た生成物（１，４，！ｉ
’）［１１０〜１１５℃で加えた。混合物を攪拌し、そ
して１６５〜１４０　℃で３０分間加熱した。混合物を
室温に冷却した後、エタノール（５０７Ｍ）中のナトリ
ウムボロヒドリドの溶液を加え、そして混合物を還流下
に２時間加熱した。冷却した後、過剰の５Ｎ塩酸を加え
、そして反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添
加によ勺塩基性にした。エタノールを蒸発除去し、そし
て混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水で
洗滌し、そして乾燥した。塩化水素ガスをニーデル溶液
に通し、それをついで蒸発乾固した。ゾ四パンー２−オ
ールとの残渣の餌料は、亙−（４−ピリジルメチル）−
（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）（２−チ
ェニル）メチルアミン塩酸塩（融点２２６〜２３０’Ｏ
）を与えた。

例１００ 旦−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５５Ｍ溶液１６
０　ｒｎｌ　）を、窒素界囲気下に、エーテル（１００
０ｍｇ）中の１−メチルイミダゾールの冷却（０℃）し
攪拌した溶液に滴下し、そして混合物を０℃で１時間攪
拌した。エーテル（２００ｍ／）中の１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−シクロブタンカルボニトリル（
５０ｇ）の溶液を０℃で滴下し、そして混合物を一４０
’Ｏに冷却するに先立ち０℃で２時間攪拌した。エーテ
ル（１００’ｍｌ）中ノメタ／−，１ｌｚ（５０ｍ６）
ヲー４０’ｃカラー　６０　℃”！　テテ加ｊ（、ッｖ
−ｃ水（１００ｍｌ　）を−６０℃で加え、混合物を一
１０℃に加温し、そして追加の水Ｃ１０Ｃ１０Ｏを加え
た。

水性層をエーテルで抽出し、そして乾燥したエーテル抽
出液を、ナトリウムボロヒドリド（２０ｇ）およびエタ
ノール（５００ｍｌ）の熱混合物に少量ずつ加えた。エ
ーテルを蒸発し、そして混合物を還流下に１６時間加熱
し、そして真空中で蒸発した。残渣を水（５００ｍＪ）
で希釈し、希求性塩酸で酸性にし、面木性水酸化す）　
ＩＪウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。抽
出液を洗滌し、そして乾燥し、そして溶媒を蒸発除去し
て橙色油が残留し、それを石油エーテル（沸点４０〜６
０００　）から結晶化して、淡黄色微少板状晶を得た。

固体。を沸騰プロパン−２−オール中のナトリウムボロ
ヒドリドで再還元して、［１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ジクロブチル〕〔２−（１−メチルイミダゾリル
）〕メチルアミンを粘稠な黄色油として得た。

メトキシアセチルクロライド（１，２ｇ）を、エーテル
（５０ｍｇ）中の上記の如く製造した塩基。

（３Ｅ）およびトリエチルアミン（１，５９）の溶液に
滴下し、そして混合物を還流下に２時間加熱し、そして
室温で１６時間放置した。反応混合物を水に注入し、そ
して生成した混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を水で洗滌し、乾燥し、そしてエーテルを除去して
、ｕ−１［：１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロ
ブチル〕−〔１−メチルイミダゾール−２−イルコメチ
ル）−２−メトキシアセトアミドが生成した。

ボラン−メチルスルファイド複合体Ｃ５ｍ１）を、テト
ラヒドロフラン（１０（ＩＡ）中の上記の如く製造した
アセトアミド（６，３ｇ）の溶液に滴下し、そして混合
物を２日間攪拌した。氷水を注意して加え、そして生成
した混合物を塩基性にした。塩基性化した混合物をエー
テルで抽出し、そして抽出液を洗滌し、そして乾燥した
。エーテルの除去は残渣を与え゛、それをエーテルに溶
かした。塩化水素ガスを溶液に通して、１５０℃に加熱
したとき分解する塩化水素１．８モルおよび水１．６モ
ルを含有するＮ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル
）シクロブチル〕〔１−メチルイミダゾール−２−イル
コメチル）−２−メＩ・キシエチルアミンの塩酸塩を得
た。

例１０１ 例１００に記載した如くに製造した塩基（６ｇ）および
４−ビニールピリジン（１，５，９）の混合物を、窒素
下、１００℃で３日間加熱した。室温で６日間放置した
後、反応混合物をエーテル（１５０ｍｉ）オよび酢酸エ
チル（１５０−）の混合物と還流下に加熱し、そして熱
時濾過した。濾液は褐色油を生成し、それを熱エーテル
に溶かしそして洩過した。塩化水素ガスを冷却した溶液
に通して固体を得、それを塩基性にし、そしてカラムク
ロマトグラフィおよびエーテルと石油エーテル（沸点４
０〜６０°Ｃ）との混合物からの再結晶により精製して
、亙−（〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブ
チル〕〔１−メチルイミダゾール−２−イルコメチル）
−２−（４−ぎりジル）エチルアミンヒトレート（融点
１１０〜１１１°Ｃ）が生成した。

例１０２から１０４まで その遊離塩の形における例８の化合物を次の塩に変換し
た； １０２　ジマレエート　　　　　　１６０〜１６ろ０１
０６　ジザイトレート　　　　　６５〜７５０　　（０
，６６）ヒトレート１０４　　（’　１．３　）タート
レート　　１８０〜１９００例１０５ 例１から１０４４でに開示された式■の化合物の任意の
１つを含有する医薬組成物を次ので製造する。

例１０５　（ａ） 錠剤を次の成分から製造する： 重量部 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０．０乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７８．５ポリビニールピロリドン　　　　　　
　　　　　　　　　　５．０トウモロコシヂンゾン　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　１．５活性
成分、乳糖および若干のヂンフ０ンを混合し、エタノー
ル中のポリビニールぎロリドンの溶液で顆粒化する。顆
粒をステアリン酸およびデンプンの残部と混合し、そし
て混合物を打錠機で打錠して、活性成分５０．０ｒｎ９
を含有する錠剤を得る。

例１０５　（１）） カプセル剤を次の方法で製造する。活性成分（４５重量
部）および乳糖粉末（２０５重量部）の混合物を硬ゼラ
チンカプセルに充填し、各カプセルは活性成分４５ｍ９
を含有する。

例１０５（Ｃ） 腸溶被覆錠剤の製造において、例１０５　（ａ）に記載
した錠剤に、シェラツクワニスの薄い被覆、弓１続いて
セルロースアセテートフタレートの２０被覆を、この技
術分野においてよく知ら１１でいる方法でほどこす。同
様の方法で、例１０５（ｂ）のカプセルは腸溶被覆をほ
どこしうる。

例１０５　（６） 注射に適当な本発明の水溶性化合物を含有するバイアル
を次の成分から製造する： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１１００ｇマンニ
トール　　　　　　　　　　　１１００．！ｉ’水、新
たに蒸留　　　　　　　　　　全量１１／活性成分およ
びマンニトールを若干の水に溶かし、そして溶液の容量
を１１１Ｋ調節する。生成した溶液を濾過により滅菌し
、そして滅菌／々イアルに充填し、その各々は溶ｇ１．
６５ｍ１を含有する。

代理人　浅　村　　　皓 優先権主張　＠　１９８２年９月３０日■イギ１ノス（
ＧＢ）■８２２７９０１ ０発　明　者　ウィルフレッド・ヘーズ・ウェルズ イギリス国ノツチ・インガムシャ ー・ラドクリツフエーオンート レント・ウェルベック・ロード ４４７−一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式Ｉ 〔式中、 ｎ　＝　Ｏｆたは１、 ｎ　＝　０のとき、Ｒ１はＨ１炭素原子１がら６個まで
   ケ含有する置部または分枝鎖のアルキル基、炭素原子６
   から７個までを含有するシクロアルキル基、そのシクロ
   アルキル基が炭素原子６から７個まで馨宮有するシクロ
   アルキルメチル基、炭素原子３か−ら６個までｔ含有す
   るアルケニル基、炭素原子６がも６個までを含有するア
   ルキニル基、Ｎ１０およびＳから選択される１個もしく
   はそれ以上の異種原子を含有する複素環、または式■の
   基であり； ｎ　＝　１のとき、Ｒ工はＨｌまたは炭素原子１から３
   個までを含有するアルキル基であり； Ｒ２はＨｌまたは炭素原子１かも３個までを含有するア
   ルキル基であり； １’ｔ３に’；ｚ）！、あるいは直鎖または分枝鎖のア
   ルキル基であり； Ａは式ｔ。 −（ａｎ２）ｘ−ｗ−（ＯＨａ）ｙ−”（式中、Ｗは１
   褒累原子、式−５（ｏ）Ｉｎ−（式中、ｍ＆’工０．１
   または２である）の基、式−（３Ｒ１２Ｒ１３−の基、
   炭素原子６から６個までを含有するシクロアルキリデン
   基、または炭素原子６から６個までを含有−４−るシク
   ロアルキレン基であり；ｘ髪工０または１から５までの
   整数であり；ｙは０または１から５までの整数であり（
   ただし、Ｗが酸糖原子または弐Ｓ（０）ｍ　　の基であ
   るとき、Ｘおよびｙは共に１から５までの整数である）
   ；等しいかまたは異ったものであるＲ１２および”１５
   はＨ１炭素原子１かも６個までを含有するアルキル基、
   ヒドロキシ、メトキシまたはベンジルである）の基であ
   り；Ｒ４は炭素環、Ｎ、０およびＳから選択される１個
   もしくはそれ以上の異種原子を含有１−る複素環、クア
   ノ基、式−ＣＯＮＰ１４Ｒ１５（式中、等しいかまたは
   異ったものであるＲ工。およびＲ１５はＨ１炭素原子１
   から６個まで７含有１−ろアルキル基であり、あるいは
   Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合する窒素原子と一緒
   で複素環を形成する）のカルバモイル基、式−００ＯＲ
   よ。（式中、Ｒｘ６は炭素原子１から６個までを含有す
   るアルキル基である）のアルコキシカルボニル基、式−
   Ｎ（Ｒ工、）ＯＯＲ，８（式中、等しいかまたは異った
   ものでありうるＲ１７およびＲｌＢは炭素原子１かも４
   個まで乞含有１−るアルキル基であり、あるいはＲ１７
   およびＲ’１Ｂはそれらが結合する窒素原子およびカル
   バモイル基と一緒で環を形成する）のアミド基、式−ｏ
   ｃｏＲ１９−（式中Ｒ１９は炭素原子１かも６個までを
   含有するアルキル基である）のアシルオキシ基、ヒドロ
   キシ基、チオール基、あるいは式−０Ｒ２０％　−”２
   ０　％　　−８Ｏ”２０または５ｏ２Ｒ２０（式中、Ｒ
   ２０は炭素原子１がも４個まで乞含有する直鎖または分
   枝錫のアルギル基、または随意に置換されていてもよい
   フェニル基である）の基であり；等しいかまたは異った
   ものであるＲ６、Ｒ６およびＲフはＨ１ハロ、トリフル
   オロメチル、ヒドロキシ、アルキル基、アルコキシ基、
   アルキルチオ基、フェニル基であり、あるいはＲ５およ
   びＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒で随意に置換
   されていてもよい第２のベンゼン環ヲ形成し；等しいか
   または異ったものであるＲ８およびＲ９はＨｌまたは炭
   素原子１から３個まで乞含有するアルキル基であり； 等しいかまたは異ったものであるＲ工。およびＲｏ、は
   Ｈ、ノ・口、炭素原子１かも６個までを含有するアルキ
   ル基または炭素原子１から３個までを含有するアルコキ
   シ基である〕の化合物、およびそれらの医薬的に受容し
   うる塩。 （２）　　Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、イソブチル、分枝−ヘキシル、シクｏフ’ａピル
   、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
   クロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペン
   チルメチル、シクロヘキシルメチル、アリルまたはプロ
   ピニル基である、特許請求の範囲第１項に従う式■の化
   合物。 （３）　　Ｒ１が５または６原子を含有する複素環であ
   り、その１つがＮ、０および日から選択される異種原子
   である、特許請求の範囲第１項に従う式■の化合物。 （４）Ｒ工がフリール、チェニル、ピロリル、ピリジル
   、テトラヒドロンリールまたはテトラヒドロチェニル環
   である、特許請求の範囲第３項に従う式１式％ （５）　　Ｒ１が５または６原子を含有する複素環であ
   り、その２個もしくはそれ以上がＮ、ＯおよびＳかも選
   択される同じ異種原子である、特許請求の範囲第１項に
   従う式■の化合物。 （６）　　Ｒ１がイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニ
   ル、ピリミジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テト
   ラゾリルまたはジチアニル基である、特許請求の範囲第
   ５項に従う式■の化合物。 （力　Ｒ１が５または６原子を含有する複素環であり、
   その２個もしくはそれ以上がＮ、ＯおよびＳから選択さ
   れる異った異種原子である、特許請求の範囲第１項に従
   う式■の化合物。 （８１Ｒ１がチアゾリル基である、特許請求の範囲第７
   項に従う式■の化合物。 （９）　　Ｒ１が１個もしくはそれ以上の炭素原子１か
   も６個までを含有するアルキル基、１個もしくはそれ以
   上のハロ基、１個もしくはそれ以上の炭素原子１から６
   個までを含有するアルコキシ基、あるいは１個もしくは
   それ以上のトリフルオロメチル基で置換される、特許請
   求のｌｊｉ［ｊ、間第６項から第８項までのいずれかに
   従う式Ｉの化合物。 ＱＯＩ　　Ｒ３がメチル、エチルまたはプ゛ロビル基で
   ある、−特許請求の範囲上記各項のいずれか１つに従う
   式１式％ 旧）　Ｗが式−０Ｒ１２Ｒ１３−の基であり、そしてＲ
   １２がメチル、エチルまたはプロピル基であり、そして
   Ｒ１３かＨまたはメチル基である、式■の化合物。 （１２１等しいかまたは異ったものでありうるＲδ、Ｒ
   ６およびＲ，がＨ，フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド
   、メチル、メトキシおよび〉チルチオ基かもなる群から
   選択される、特許請求の範囲上記各項のいずれかｆつに
   従う式■の化合物。 （［３１Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子
   と一緒で、随意に１個もしくはそれ以上のハロ基、１個
   もしくはそれ以上の炭素原子１かも６個までを含有する
   アルキル基、１個もしくはそれ以上の炭素原子１かも６
   個までを含有するアルコキシ基、あるいはそれらが結合
   する炭素原子と一緒で更にベンゼン環を形成する第２の
   一ベンゼン環上の置換基によりＩＷ換されていてもよい
   第２のベンゼン環を形成するものである、特許請求の範
   囲第１項から第１１項までのいずれか１つに従う式Ｉの
   化合物。 ０４）第２のベンゼン環上の置換基がフルオロ、クロロ
   、ブロモ、メチルまたはメトキシ基である、特許請求の
   範囲第１６項に従う式Ｉの化合物。 （Ｉｉ　　Ｒ，がハロ基、メチル基、メチルチオ基また
   はフェニル基であり、そしてＲ６がＨまたはハロ基であ
   り、あるいはＲ５およびＲ６がそれらが結合１−る炭素
   原子と一緒で第２のベンゼン環を形成１−る、特許請求
   の範囲第１２項に従う式■の化合物。 （１Ｇ）それらのｉＨ１！塩、マレタートＪアセテート
   、サイトレート、フマレート、タートレート、サクシネ
   ート、アスパルテートおよびグルタメート塩の形におけ
   る、特許請求の範囲上記各項のいずれか１つに従う式Ｉ
   の化合物。 （１７１ツルベートの形における、特許請求の範囲上記
   各項のいずれか１つに従う式Ｉの化合物。 ＯｆＧ　　実施例中において同定される１式■の化合物
   。 ０１）　医薬的に受容しうる希釈剤または担体と一緒で
   の、治療的有効量の特許請求の範囲第１項から第１８項
   までのいずれか１つに従う式■の化合物からなる医薬組
   成物。 （’、！（１）　　単位投薬形における、特許請求の範
   囲第１９項に従う医薬組成物。 ＣＩ！１１’　　式ＩＶ　ｆ：　タＧＸ　Ｖのケトンま
   たはアルデヒドの遣元的アミノ化からなり、ケトンまた
   はアルデヒドと式■ ′Ｒり のアミンとの反応による、式Ｉの化合物の製造法。 （２々　還元的アミノ化を、 ａ）ケトンまたはアルデヒドを式ＶＩのアミンと反応さ
   せ、そして生成したイミンまたはエナミンをたとえばナ
   トリウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒド
   リドで還元することにより；ｂ）還元剤たとえばナトリ
   ウムシアノボロヒドリドの存在において、あるいはＲ３
   がＨ以外のものであるとぎにはギ酸の存在においてケト
   ンまたはアルデヒドと式■のアミンとの反応により；ｃ
   ）Ｒ４およびＲ４が還元しうる二井結合を含有しないと
   きには、ケトンまたはアルデヒドおよび式Ｖ１のアミン
   の混合物の高められたｔ都度および圧力における接Ｐ＄
   還元により； 生起させる、特許請求の範囲第２１項に従う方法。 （２３１式ｌＶまたは■のケトンまたはアルヂヒＶの還
   元的アミ１ζ化からなり、ギ酸の存在において式■■の
   ホルムアミドと、反応させ、引続いてａ）Ｒ３がＨであ
   る式■の化合物を得るため生成したホルムアミドを加水
   分解し、あるいはｂ）Ｒ３がメチルである式■の化合物
   を得るために生成したホルムアミＰを還元することによ
   る。Ｒ３がＨまたはメチルである式■の化合物の製造法
   。 ｃ！ｊ　　式ＩＸ ａ）　Ａが式１１１０基でありそのＸがＺ＋１である式
   Ｉの化合物を得るため、式ＩＸのアミンをたとえを１式
   Ｒ２１０００１のアシルクロライドまたは式（Ｒ２，０
   Ｏ）２０の無水物〔式中、Ｒ２□は式Ｘ −（ＯＨ２，）ｚ−Ｗ−（ＯＨ２）ｙ−Ｒ４Ｘ（式中、
   Ｗが酸素−子または式Ｓ（０）ｍの基であるときには、
   ２は１力；ら４までの語数であり、そしてＷが式−ＣＲ
   １”１３−の基であるときには、２は０あるいは１かも
   ４までの整数である）の基である〕との反応によりアシ
   ル化し、そして生成したアミドＹ還元することによる； ｂ）Ａが式■１の基でありそのＸがｚ＋１である式■の
   化合物を得るため、式ＩＸのアミンを式Ｒ２□ＯＨＯの
   アルデヒＰと反応させ、そして生成したイミンまたはエ
   ナミンを還元し、あるいはＲ１、”Ｌ’−Ｒ４４Ｒ１２
   ％およびＲ１３が還元しりる二重結合を含有しないとき
   には接触水素化することによる；ｃ）　Ａが式■１の基
   でありそのＸが２＋１である式■の化合物を得るために
   、Ｒ３がＨ以外のものである式■Ｘのアミンをギ酸の存
   在において式Ｒ２１Ｏ）１０のアルデヒドと反応させる
   ことによる；ａ）　ｈが式ＸＩ −ｃａｕ、、７（ＯＨ２）ｙ　＝　　　　　　　　　Ｘ
   Ｉａ済である式■の化合物乞得るために、式ＩＸのアミ
   ンを弐Ｒ１２Ｃｏ（ＯＨ２）ｙＲ，のケトンと反応させ
   、そして生成したイミンまたはエナミンを還元し、ある
   いはＲ１％Ｒ２、Ｒ４およびＲ□２が還８元しうる二重
   結合を含有しブにいときには接触することによる；ｅ）
   　Ａが式ＸＩの基である式■の化合物を・得るために、
   Ｒ３がＨ以外のものである式ＩＸのアミンなギ酸の存在
   において式Ｒ１２ｃｏ　（０Ｈ２）ｙＲ，のケトンと反
   応さぜることによる； ｆ）　Ａが式１１１の基であり、そのＸがｚ＋１である
   式■の化合物を得るために、式ＩＸのアミ、ンをたとえ
   ば次式 ％式％（ 〔式中、Ｒ１は式Ｘｔｔ −（Ｃ！ａ、）ｘ−ｗ−（ａＨ２）ｙ−ｇ　　　　　　
   Ｘ［（式中、Ｅは置換しうる基またはそれに変換しうる
   基である）の基である〕の置換アシルクロライＶでアシ
   ル化し、ついで（ａ）かく形成したアミドを還元しつい
   で基Ｆｌ！を基Ｒ，に置換１−るか、または（ｂｌ基Ｋ
   Ｖ基Ｒ４に置換し、そして生成したアミドを還元１−る
   かのいずれかによる； ｇ）式ＩＸのアミンを式’３ｃｍ Ｈ２ａ　＝　０Ｈ−Ｇ　　　　　　　　Ｘ！ＩＩ〔式中
   、ＧはＲ４に関しまたはＥＫ関し上記に限定した如くで
   ある〕の化合物と反応させ、ＧがＥに関し上記に限定し
   た意味を有′１−るときには生成した化合物を式■の化
   合物に変換することによる；ｈ）式ＩＸのアミンを、塩
   基の存在において、ｘが除去される基である式ＸＡＲ，
   の化付物と反応させることによることからなる５式■の
   化合物の製造法。 （２５１弐ＸＩＶ Ｐフ のホルムアミドを、ギ酸の存在において、Ｒ２□が上記
   に限定した如くである式Ｒ，ＩＣｌ０のアルデヒｒまた
   は弐Ｒ１２００（ＯＨ２）ｙＲ４のケトンと反応させ、
   引続いて（ａｌＲ３が１（である式Ｉの化合物を得るた
   めに生成したホルムアミドを加水分解し、あるいは（ｂ
   ｌＲ３がメチルである式■の化合物を得るたりに生成し
   たホルムアミドを還元することによる、Ｒ３がＨまｋは
   メチルである式■の化合物の製造法。 ｅ（へ）　式Ｖ【のアミンをカルボン酸エステルまたは
   酸りｂ２イドと反応させ、引続き生成したアミンを紺元
   することからなる、式Ｉの化合物の製造法。 （２７）　　式Ｖｌ（７）７ミ／Ｙ式ＸＶ　ｔ　タｋＸ
   　ＸＶＩ０ＣＪ 爪フ の酸クロライドと反応させる、Ｉｖ♀ｔｒｉ’　請求の
   範囲第２６項に従う方法。 （２８１特許請求の１２曲第２１項から第２７項までの
   いずれか１つに従う方法により製造される限りにおける
   式■の化合物。 Ｑ！１　　医薬的に受容しうる希釈剤または担体と一絹
   での治療的有効量の特許請求の範囲第２８項に従う化合
   物からなる医薬組成物。 （７）　うつ病の治療における使用のための特許請求の
   範囲第１項から第１８項までのいずれか１つまたは第２
   ８項に従う式Ｉの化合物。 ＧＯうつ病の治療における使用のための、特許請求の範
   囲第１９項、第２０項または第２９項のいずれか１つに
   従う医薬組成物。