Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych arylocyklobutyloalki- loaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -NR-,Rp oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuety- loaminowa, N-butylo-N-metyloaminowa, N-metylo-N-/2-ciorfolinoetylo/-am:Lnowa, N-cykloheksy- lo-N-metyloaminowa, piperydynowa lub morfolinowa, R~ oznacza rodnik fenylowy lub naftyloT wy, albo rodnik fenylowy o jednym lub wiekszej liczbie podstawników, takich jak atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe, metylowe, aetoksylowe, metylotio albo fenylowe, a R. oznacza grupe o wzorze 2, w którym R^ oznacza atom wodoru?a R7 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa lub pentenylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupe 1-hydroksyety¬ lowa, 1-hydroksypropylowa lub l-hydroksy-2-metylopropyIowa. Zwiazki te wyróznia z pozosta¬ lych wysoka aktywnosc farmaceutyczna* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przy-* datne do przeciwdzialania stanom depresji, np. obnizenia temperatury ciala u zwierzat i ludzi* Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w postaci ich soli z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, np. jako chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, borany, maleinia- ny, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, askorbiniany, benzoesany oraz jako sole z kwasowymi aminokwasami, takimi jak kwas asparaginowy lub glutaminowy. Sole te moga wystepowac w postaci solwatów, np» wodzianów.Zwiazki.o wzorze 1 maja jeden lub wieksza liczbe asymetrycznych"atomów wegla i wyste¬ puja w róznych, optycznie czynnych postaciach. W przypadku jednego srodka asymetrii wyste¬ puja ona w 2 postaciach anancjomerycznych i zgodnie z wynalazkiem mozna wytwarzac obie te postacie lub mieszaniny takich zwiazków. Gdy zwiazki o wzorze 1 maja wiecej niz jeden srodek asymetrii, to moga wystepowac w postaci diastereoizomerów i wynalazek obejmuje wy*2 148 184 twarzanie takich diastereoizoraerów oraz ich mieszanin, niektóre zwiazki o wzorze 1 istnieja w postaci izomerów geometrycznych i wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanine Sposób wedlug wynalazku wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R^, R2, R^ i R* maja wyzej okreslone oznaczenia polega na redukcji ketonów o wzorze 3f .w którym R^, R~ i R3 maja wyzej podane znaczenia~ a R10 ma znaczenie podane wyzej dla R„, wodorkiem lit owe-glinowym, wodorkiem borosodowyaij w obecnosci rozpuszczalnika wybranego sposród etanolu, przemyslowego spirytusu metylowa- nego lub propanolu-2 lub kompleksem borowedoru z siarczkiem ma tylu, w obecnosci tetrany- drofuranu, w temperaturze pomiedzy temperatura otoczenia i temperatura wrzenia rozpusz¬ czalnika, przy czym otrzymuje sie drugorzedowy alkohol* Ketony o wzorze 3 nozna wytwarzac przez reakcje aminonitrylu o wzorze 4 z reagentem litoorganicznym o wzorze R,qL1, po której nastepuje hydroliza* Aminonitryle o wzorze 4 mozna otrzymac przez reakcje cyjanku metalu alkalicznego, na przyklad cyjanku sodu i aminy o wzorze R^R^NH z aldehydem o wzorze 5« Aminonitryle o wzorze 4 mozna wytwarzac równiez przez reakcje cyjanohydryny /otrzymanej przez realccje aldehydu o wzorze 5 z so™ la cyjankowa/ z amina o wzorze R^^NH* Wytwarzanie aldehydów o wzorze 5 jest znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 098 602o Lecznicze dzialanie zwiazków o wzorze 1 wykazano oceniajac ich zdolnosc do przeciwdzialania obnizaniu temperatury, powodowanemu przez rezerpina* Próby prowadzono w ten sposób, ze samcom myszy szczepu Charles Rivar CDI o wadze ciala 18-30 g, podzielo¬ nym na grupy po 5 sztuk, podawano pozywienie i wode w dowolnych ilosciach i po uplywie 5 dni kazdej myszy mierzono przezustnie temperature ciala, po czym wstrzykiwano dootrzew¬ nowe 5 mg/kg rezerpiny w roztworze zawierajacym 50 mg/ml kwasu askorbinowego w zdejoni¬ zowanej wodzie* Ciecz te wstrzykiwano w ilosci 10 ml na 1 kg wagi ciala* Po uplywie 9 godzin od tego zabiegu przerywano podawanie pokarmu/ ale wode podawano nadal bez ogra¬ niczen* Po uplywie 24 godzia od wstrzykiwania mierzono temperature ciala myszy i poda¬ wano im badany zwiazek w dawkach 10 ml na 1 kg wagi ciala* Badane zwiazki podawano czte¬ rema sposobami, a mianowicie: /a/ w roztworze wodnym, /b/ w rozcienczonym roztworze kwasu octowego albo kwasu solnego, /c/ jako zawiesine w zywicy akacjowej lub /d/ jako zawiesine w Q,25$ roztworze hydroksyetylocelulozy /preparat Callosise CP 15000 firmy Unica Carbide/ w zdejonozowanej wodzie* Po uplywie 3 godzin ponownie mierzono tempera¬ ture ciala wszystkich myszy i przeciwdzialanie obnizania temperatury ciala pod wply^aa rezerpiny obliczano w procentach z wzoru: /Temperatura po uplywie 27 godzin « temperatura po — „-™« - ——J}BlKi£_24.6£45iB. x 1QQ /Temperatura po uplywie 5 godzin - temperatura po uplywie 24 godzin/ Okreslano srednia wartosc dla kazdej grupy z 5 myszy* Wszystkie zwiazki, bedace produktami wytworzonymi sposobami opisanymi nizej.w przykla¬ dach, podawano w ilosci 30 mg/kg, powodowaly co najmniej 50$ przeciwdzialanie* Badania af- kazuja, ze zwiazki te maja zdolnosc przeciwdeprasyjna u ludzi* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane do wytwarzania srod¬ ków leczniczych, zawierajacych jako czynna substancje skutecznie dzialajaca ilosc takiego zwiazku oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnia albo rozcienczalnik* W lecznictwie mozna podawac omawiane srodki doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a ko- rzystnie podaje sie je doustnie* Srodki takie moga miec postac znanych srodków farmako¬ logicznych* dostosowana do sposobu podawania* Nosniki farmakologiczne nadajace sie do stosowania w takich srodkach sa dobrze znane w farmacji* Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach* W przykladach I i II podano wytwa¬ rzanie aminonitryli o wzorze 4, a w przykladach III-XVI podano wytwarzanie ketonów o wzo¬ rze 3, czyli wszystkie te przyklady dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych, natomiast przyklady XYII-XXXIV ilustruja wytwarzanie nowych pochodnych arylocyklobutyloeminy, czy- -li sposób wedlug wynalazku*148184 3 Przyklad I* 100 ml 1 a roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w heksanie wkrapla sie w temperaturze -30 C i w atmosferze azotu do roztworu 19,1 g 1^/4-chloro- fenylo/-cyklobutanokarbonitrylu w 50 ml bezwodnego eteru, po czym pozostawia sie miesza¬ nine do ogrzania sie do temperatury 0 C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 30 minutf Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury -30°C i mieszajac wkrapla 100 ml 5n kwa¬ su solnego, po czym odsacza osad i przesacz ekstrahuje eterem* Odsaczony osad dodaje sie do eterowego wyciagu, plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac jako po¬ zostalosc l-/4-chlorofenylo/-cyklobutyloformaldehyd w postaci oleju o barwie zóltej» Mieszanine 13,7 g otrzymanego aldehydu z 6,6 g suchego chlorowodorku dwume tyloaminy i 50 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny 3,9 g cy¬ janku sodowego w 100 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu, po czym miesza sie w pokojo¬ wej temperaturze w ciagu 66 godzin i wlewa do wody. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie eterem i wyciag nastepnie ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym, nadaje fazie wod¬ nej odczyn zasadowy i ekstrahuje ja eterem. Po oddestylowaniu eteru otrzymuje sie 2-^l-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7-2-dwumetyloaminoacetonitryl o temperaturze topnie¬ nia 90-91°C W analogiczny sposób wytwarza sie aminonitryle o wzorze 4, w którym R, i IL oznacza¬ ja rodniki metylowe, a R~ ma znaczenie podane w tabeli 1. Literowe symbole w pierwszej rubryce tej tabeli sa symbolami otrzymanych zwiazków i tymi symbolami sa one oznaczano jako produkty wyjsciowa w przykladach. Symbol I oznacza zwiazek wytworzony sposobem podanym w przykladzie I.Tabela 1 Symbol j zwiazku { +— l/a/ i 4-bromofenyl [ 3,4-dwuchlorofenyl I 4-metoksyfenyl i I/c/ I/e/ I/g/ I/h/ I/i/ l 4-metylofenyl | 3-trójfluorometylo- j fenyl | naftyl -J - Temperatura topnie-| nia lub wrzenia produktu 94-96°C /2/ /4/ 67-69 C /l/ /l/ /!/ /3/ Symbole liczbowe w nawiasach w ostatniej rubryce tabeli 1 maja nastepujace znacze¬ nie: /l/ /2/ Produkt mial konsystencje oleista i jego temperatury wrzenia nie oznaczano.Nie przeprowadzano zabiegu ekstrakcji kwasem, nadawania odczynu zasadowego i ponow¬ nej ekstrakcji eterem. /3/ Mieszanine reakcyjna ekstrahowano dwuchlorometanem i oleisty produkt rozcierano z eterem naftowym, otrzymujac staly produkt, którego temperatury topnienia nie ozna¬ czano. /4/ Produkt przekrystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60 C.Przyklad II. Roztwór 19 f 5 g cyjanku sodowego w 50 ml wody wkrapla sie w cia¬ gu 30 minut do roztworu 62,16 g l-/3,4-dwuchlorofenylo/-cyklobutyloformaldehydu w 70 ml metanolu,- chlodzac mieszanine tak, aby jej temperatura wynosila 20 C. Stosowany tu alde¬ hyd wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I sposobu wytwarzania l-/4-chlorofenylo/-cyklobutyloformaldehydu. Nastepnie, w ciagu 20 minut, utrzymujac tem¬ perature 20°C, dodaje sie 81 ml nasyconego roztworu wodnego pirosiarczynu sodowego, mie¬ sza w ciagu 16 godzin i wlewa do wody z lodem. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie ete¬ rem, wyciagi plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 2-/"i-/3|4-d?m-4 148 184 chlorofenylo/-cyklobutylo 7-2-hydroksyacetonitryl o konsystencji oleistej i barwie zól¬ tej* Produkt ten stosuja sie dalej bez oczyszczania* Do roztworu 12 g otrzymanego produktu w 50 ml toluenu dodaje sie 4,8 g 4-metylopipe- rydyny i mieszajac utrzymuje w temperaturze 100-105 C w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi i rozciencza 100 ml wody i 60 ml eteru. Warstwe organiczna oddziela sie, plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalniki, otrzymujac oleista pozostalosc, która zestala sie podczas stania. Produkt ten rozciera sie z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60- 80°Gf otrzymujac 2-/~l-/3,4-dwuchlorofenylo/-cyklcbutylo_7-2-/4-metylopiperydyno/-ace- tonitryl o temperaturze topnienia 76-73 C.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki o wzorze 4, w którym R~ oznacza grupe 3,4-dwuchlorofenylowa, a grupa -NR^Rp ma znaczenia podane w tabeli 2o W zwiazku, który w pierwszej rubryce tej tabeli oznaczono symbolem Il/i/, R« oznacza grupe 4-chlorofeny¬ lowa, a w zwiazku 11/j/ R~ oznacza grupe 3-trójfluor ometylofenylowa.W pierwszej rubryce tabeli 2 podano symbole wytworzonych zwiazków i tymi symbolami sa one oznaczone jako produkty wyjsciowe w dalszych przykladach. Symbol II oznacza zwiazek wytworzony sposobem podanym w przykladzie II, Tabela 2 r- i i i r~ i i Symbol { zwiazku j U/a/ II/b/ 11/8/ U/h/ 11/i/ 11/j/ Grupa -NR1R2 i morfolinowa N/CHy7lII rzed.- butyl/ N/CH^Z/cykloheksyl/ piperydynowa H/CgHcZ/CgHc/ N/CH o//2-morfol ino- J etyl/ Temperatura top¬ nienia zwiazku 76-78°C 45-51uC /!/ /I/ /2/ /2/ /4/ /2/ /5/ /2/ nie./I/ /2/ /3/ /4/ Symbole liczbowe w nawiasach w ostatniej rubryce tabeli 2 maja nastepujace znacze™ W ostatnim etapie procesu nie stosowano rozpuszczalnika i otrzymany 2-hydroksyacs- tonitryl ogrzewano z nadmiarem zasady.Produkt mial konsystencje oleista i jego temperatury wrzenia nie oznaczano.W ostatnim, etapie procesu zasade i 2-hydroksyacetonitryl ogrzewano w ciagu 4 go¬ dzin, po czym odparowano nadmiar aminy i surowy produkt przeprowadzono w chloro¬ wodorek, który przeprowadzano w srodowisku zasadowym w. wolna zasade i te zasade wyekstrahowano eterem.Zasade i 2-hydroksyacetonitryl rozpuszczono w dwuchlorometanie i utrzymywano w tem¬ peraturze 90-95°C, mieszajac w. ciagu 2 godzin. /5/ Nadmiar zasady i 2-hydroksyacetonitryl rozpuszczono w toluenie zawierajacym MgSO. i utrzymywano w temperaturze 45 C w ciagu 5 dni.Przyklady III-XVI. Przyklady te ilustruja wytwarzanie zwiazków o wzorze 3, w którym grupa -NR-jRp i podstawniki R« i R10 maja znaczenie podane w tabeli 3» Pro¬ dukty wyjsciowe oznaczono symbolami stosowanymi w tabelach 1 i.2, a rozpuszczalniki sto- sowane do rozpuszczenia zwiazku litowoorganicznego podano w rubryce A, oznaczajac je cyframi, przy czym cyfra 1 oznacza eter, zas w rubryce B podano rozpuszczalniki wyjs¬ ciowego aminonitrylu, przy czym cyfra 1 oznacza toluen, a 3 - mieszanine pentanu z to- * luenem. W rubryce OP podano zabiagi, na drodze których wyosobnia sie i oczyszcza otrzy¬ mane produkty, przy czym zabiegi te oznaczono liczbami, które maja nastepujace znacze-148 184 5 nie: /l/ destylacja z uzyciem deflogmatora kalkowego Buchi i temperatura wrzenia produktu po¬ dana w ostatniej rubryce, /2/ wysokosprawna chromatografia cieczowa i temperatury wrzenia produktu nie oznaczano, /3/ produkt otrzymany w postaci chlorowodorku, /4/ produkt otrzymany w postaci szczawianu, /5/ produkt staly w postaci wolnej zasadyf Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze organiczny zwiazek litu o wzorze LiR10, w któ¬ rym Rhq ma znaczenie podane w tabeli 3 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku podanym w rubry¬ ce A i roztwór ten wkrapla w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu, do roztworu pro¬ duktu wyjsciowego w rozpuszczalniku podanym w rubryce B i mieszanine miesza sie w okresie podanym w tabeli 3« Otrzymany produkt hydrolizuje sie wodnym roztworem kwasu solnego i zadany produkt wyosobnia sie sposobem podanym w rubryce OP tabeli 3» Wyniki zestawiono w tabeli 3» Produkty, które w ostatniej rubryce tabeli oznaczono symbolem /l/, byly higro- skopijnymi solami i nie mozna bylo ustalic ich temperatury topnienia.Tabela 3 | Numer! Pro- } p i przy-f dukt i n10 l kladu} wyjs-J | j^ciowy | I { Grupa f -NR^ i A i i i i | Miesza B i nie, | godzi-] ! ny L^4_^_M—_i—4«T^r4-M-J4-L-- t.2_X lft i I m iv V l/a/ { etyl i i I I/e/ ! etyl I j 4-brcmofenyl J N/CH3/2 | 1 J 4-matcksyfenyl \ N/CH,/~ 1 | i i «* * i i i I/h/ i etyl i 71 i 1/1/ i etyl VII j I/h/ i propyl i i i i VIII j I/g/ j propyl DC. ! I/c/ f izobu- I ityl X j l/e/ j 4-pen- i j tenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 2-naftyl 3-trójfluoro- metylofenyl 4-metylofenyl r 3 9 4-dwuchloro- fenyl 3 9 4-dwuchloro- fenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 1 N/CHy^ i N/CHy^ | N/CH3/2 i j N/CH3/2 j N/CH3/2 i j N/CH3/2 j N/CH-,/- 1-1 XI { II/b/ ! metyl i i i ' i i XII I B/a/ \ metyl ! 3,4-dwuchloro- J morfoli- ! ! ¦ \ fanvl I nowa j /Ill^rz l butyl/ i XIII XIV XV XVI lVg/ ! etyl i i i 11/j/ ) etyl ! i i II/b/ j etyl i i 11/1/ i etyl i i fenyl 3,4-dwuchloro- fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 3f 4-dwuchloro- fenyl N/GH3/ /cykio- i heksyl/ j N/CH-//2-J morfdli- noetyl/ piperydy-j nowa 4-chlorofenyl j N/C2H^/2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 18 16 18 3 OP Temperatura topnienia lub wrze¬ nia 5 2 1 3 4 3 j 53-54uC / 160 C/53 Pa 215°C 110-115 C j 96-105 C I I ! 75-80uC 1/2 j 2 ! ! 63,5-65,5°C 5 / 4 I 105-110°C j 180-183°C I ! i i i i i ¦i /v 77-85°C i 115°C | /rozklad/ Przyklad XVII» 129 ml 1,55 m roztworu n-butylolitu w heksanie dodaje sie, mieszajac, do roztworu 22,3 g dwuizopropyloaminy w 90 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, po czym w kapie-6 148 184 li z azotanu i stalego dwutlenku wegla chlodzi do temperatury -70°C i w tej temperatu¬ rze, mieszajac w atmosferze azotu, dodaje sie w ciagu 50 minut roztwór 30 g 2-/"l-/4- chlorofenylo/-cyklobutylo_7-2-dwumetyloaminoacetonitrylu, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie I, w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Nastepnie miesza sie w tempera¬ turze ponizej 5°C w ciagu 1^ godziny, chlodzi ponownie do temperatury -70°C i dodaje roztwór 13,6 g acetaldehydu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza sie w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 1 godziny w temperaturze -70 C, dodaje nadmiar nasyconego roztworu chlorku amonowego i pozostawia do ogrzania sie do temperatury 0°C. Nastepnie oddziela sie warstwe wodna, ekstrahujac ja eterem, wyciag laczy z oddzielona warstwa organicz¬ na, suszy i odparowuje rozpuszczalniki, otrzymujac oleista pozostalosc. Produkt ten poddaje sie destylacji /temperatura wrzenia 154-160°C /465 Pa/, otrzymujac l-/~l-/4- chlorofenylo/-cyklobutylo_7-l-dwumetyloaminopropanon-2. 1*9 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i wkrapla do zawiesiny 0,4 g wodorku borosodowego w 20 ml etanolu, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, dodaje 10 ml 5n kwasu siarkowego, po czym kwasnej zawiesinie nadaje sie odczyn zasadowy* Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie eterem, wyciagi eterowe plucze woda, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek, dzialajac nadmiarem stezonego kwasu solnego z propanolem-2. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalniki i pozostalosc suszy na drodze azeotropowej destylacji z propanolem-2, otrzymujac chlorowodorek l-/"l-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7-I-dwumetyloaminopropa- nolu-2 o temperaturze topnienia 255 C.Pr zykl ad XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII przy¬ gotowuje sie l-^~l-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7 -l-dwumatyloaminobutanon-2 w posta¬ ci produktu zanieczyszczonego, poddaje go destylacji i frakcje wrzace w temperaturze 136-140°G/266 Pa oczyszcza sie droga wysokosprawnej chromatografii cieczowej na ko¬ lumnie z krzemionki i nastepnie drcga chromatografii blyskowej ^"metoda podana przez Still i in., J.Org.Chem., 43, 2923-2925 /1978/_7 na krzemionce, eluujac mieszanine równych ilosci octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C. Odpo¬ wiednie frakcje rozpuszcza sie w propanolu-2, dodaje nadmiar stezonego kwasu solnego, odparowuje rozpuszczalniki i pozostalosc suszy przez azeotropowa destylacje z propano¬ lem-2. Otrzymuje sie staly produkt, z którego po przekrystalizowsniu z propanolu-2 uzyskuje sie 1-^"1-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7-X-dwumetyloaminobutanon-2 w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 174-176°C. 3 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 15 eI technicznego etanolu z dodatkiem metanolu i wkrapla, mieszajac, do zawiesiny 0,6 g wodorku borosodowego w technicznym etanolu z dodatkiem metanolu, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, po czym chlodzi i wlewa do wody. Otrzymana mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem siarkowym, chlodzi w kapieli z lodu oraz nadaje mieszaninie odczyn zasadowy.Otrzymana wodna mieszanine ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Oleista pozostalosc traktuje sie mieszanina stezonego kwasu solnego z pro¬ panolem-2, odparowuje rozpuszczalniki i pozostalosc suszy na drodze azeotropowej de¬ stylacji z propanolem-2. Otrzymany staly produkt przekrystalizowuje^ sie z propano- lu-2, otrzymujac chlorowodorek l-^""l-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7-l-dwumetyloami- nobutanolu-2 o temperaturze topnienia 224-227°C.Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII wytwarza sie nieoczyszczony l-^l-/4-chloroferiylo/-cykIobutylo~2-l-d^umetyloamino- 3-metylobutanon-2 i 1 g frakcji produktu wrzacej w temperaturze 144-148°C/266 Pa utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut wraz z mieszanina 9 ml 30% roztworu wodnego kwasu szczawiowego i 90 ml metanolu. Otrzymana mieszanine wlewa sie dc wody, plucze eterem, nadaje jej odczyn zasadowy i ekstrahuje eterem.Wyciag suszy sie, do pozostalosci dodaje mieszanine nadmiaru stezonego kwasu solnegoue184 7 a propanolem-2, odparowuje rozpuszczalniki i pozostalosc suszy przez azeotropowa desty¬ lacje z 2 porcjami propanolu-2. Pozostalosc rozciera sie z acetonem i staly produkt przekrystaiizowuje dwukrotnie z propanolu-2, otrzymujac chlorowodorek l-/~l-/4-chloro- fenylo/-cyklobutylo_7-l-dwumetyloamino-3-met.ylobutanolu-2 o temperaturze topnienia 202-2Q4°C Roztwór 4 g l-^™l-/4-chlorcfenylo/-cyklobutylo_7-l-dwumetyloaminc-3-metylobutanonu-2 w 18 ml technicznego etanolu z dodatkiem setanolu wkrapla sie, mieszajac, do zawiesi¬ ny 0,7 g wodorku borosodowego w 40 ml technicznego etanolu z dodatkiem metanolu i mie¬ sza w ciagu 16 godzin, po czym dodaje sie 0,7 g wodorku borosodowego i utrzymuje mie¬ szanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine, wlewa ja do wody, zakwasza stezonym kwasem siarkowym, po czym, stosujac chlodzenie, alkalizuje 5n roztworem wodorotlenku sodowego* Zasadowy produkt ekstrahuje sie eterem, wyciagi plucze woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Oleista pozosta¬ losc traktuje sie nadmiarem stezonego kwasu solnego z propanolem-2, odparowuje i pozo¬ stalosc suszy przez azeotropowa destylacje z propanolem-2, otrzymujac chlorowodorek l-^I-/4-chlorofenylo/-cyklobutylo_7-l-dwumetyloaraino-3-m9tylobutanolu-2 o temperaturze topnienia 229-231°C.Pr zykl ad XX. 1,1 g produktu otrzymanego sposobem podanym w przykladzie X dodaje sie do mieszaniny 0,5 g wodorku borosodowego i 20 ml propanolu-2 i utrzymuje w stania wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, po czym chlodzi i wlewa do wodye Wodna mieszanine ekstrahuje sie eterem, z wyciagu odparowuje eter i pozostalosc oczyszcza metoda chromatografii blyskowej -patrz J.Org.Chem, 43, 2923-2925 /191&/J7 na kolumnie z krzemionki, eluujac mieszanina 95% eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 60-80°C i 5# trójetyloaminy. Otrzymuje sie l-/"l-/3,4-dwuchlorofenylo/-cyklobuty- lo-l-dwumetyloamino-6-heptenclu-2 o konsystencji .bezbarwnego oleju, którego tempera¬ tury wrzenia nie oznaczono* Przyklad £XI. 2,66 g produktu z przykladu VII w postaci wolnej zasady traktuje sie mieszanina 0,772 g wodorku borosodowego z 50 ml etanolu i utrzymuje w stenie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 1/2 godziny. Po uplywie tego czasu pró¬ ba chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, ze reakcja nie dos^lr do korSca, totez dodaje sie jeszcze 3 porcje po 0,772 g wodorku borosodowego w ciagu 3 1/4 godziny i mieszanine utrzymuje nadal w stanie wrzenia, lacznie w ciagu 2,5 doby. W tym czasie redukcja nie jest zakonczona, totez z mieszaniny odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 2,18 g oleistej pozostalosci, która traktuje sie woda i nastepnie 2,5n kwasem solnym. Nastepnie mieszaninie nadaje sie odczyn zasadowy, ekstrahuje ja eterem, wy¬ ciag plucze woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml tetrahydro- furanu, mieszajac w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu wkrapla sie 2 n kompleksu borowodoru i siarczku metylowego, miesza sie w ciagu 3 godzin i chlodzi do temperatury 0 G. Nastepnie dodaje sie 25 ml wody i 25 ml 5 n kwasu solnego, po czym mieszaninie nadaje sie odczyn zasadowy, oddziela warstwe wodna i ekstrahuje ja eterem.Wyciag eterowy miesza sie z oddzielona faza organiczna, plucze woda, suszy i odpa¬ rowuje. Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i przez roztwór prze¬ puszcza gazowy chlorowodór* otrzymujac chlorowodorek l-dwumetyloamino-l-/'"l-/3-trój- fluorometylofehylo/-cyklobutylo^7-pentanolu-2 o temperaturze topnienia 202-205°C Przyklad XXII. y ml kompleksu borowodoru z siarczkiem metylu wkrapla sie w atmosferze azotu w ciagu 20 minut do roztworu 1,85 g l-dwumetyloamino-l-^^l-A- tolilo/-cyklobutylo_7-pentanonu-2, otrzymywania patrz przyklad VIII w 20 ml tetra- hydrofuranu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 3 dni. Mieszanine chlodzi sie nastepnie do temperatury 0 C, dodaje 25 ml wody i 25 ml 5 n kwasu solnego, po czym nadaje mieszaninie odczyn zasadowy i odparowuje tetrahydrofuran. Pozostalosc ekstra¬ huje sie eterem, wyciagi plucze woda, suszy, przesacza i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w eterze naftowym o temperaturze wrzenia 80-100 C i oczyszcza na kolumnie z tlenku magnezowego i zelu krzemionkowego /produkt8 148 184 o nazwie Florisil/, eluujac eterem naftowym. Bluat odparowuje sie i oleista pozostalosc destyluje /temperatura wrzenia 215°C/200 Pa/, otrzymujac l-dwumetylosmino-l-^~2-/4-to- lilo/-cyklobutylc_7-pentanol-2* Przyklady XXIII-XXXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXII wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym grupa - NH,R2 i podstawniki fi~ i R, maja zna¬ czenie podane w tabeli 4. Jako produkty wyjsciowe stosuje sie ketony wytworzone sposoba¬ mi podanymi w przykladach, których numery zaznaczono w rubryce 2 tabeli 4« Otrzymane produkty wyosobnia sie i identyfikuje metodami zaznaczonymi liczbami 1-6, podanymi w na¬ wiasach, w ostatniej rubryce tabeli 4, obok temperatur topnienia zwiazków. Liczby te oznaczaja nastepujace zabiegi* /l/ produkt wyosobnia sie -w postaci chlorowodorku o podanej temperaturze topnienia, /2/ produkt wyosobnia sie w postaci szczawianu o podanej temperaturze topnienia i nie oczyszcza go dalej, /3/ produkt wyosobnia sie w postaci wolnej zasady, której temperatury topnienia nie ozna¬ czono, /4/ produkt destyluje sie z uzyciem deflegzatora kulkowego - temperatura wrzenia 240°C/133 Pa, /5/ produkt wyosobnia sie w postaci dwuchlorowodorku, którego temperatury topnienia nie udalo sie oznaczyc, /6/ produkt wyosobnia sie w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia podanej obok* Tabela 4 Grupa I Numer j Pro- i i przy- i dukt I J kladu | wyjs- j i i ciowy i ! / z przyj j ) kladu | 9 i numer i |"xXIII j XII ¦ morfolij i Temperatura i topnienia mowa T l xxiv I ix I N/CH-/ y2 \ 3,4-dwuchlorofenyl j CH/OH/CH3 1 3,4-dwuchlorofenyl | CH/0H/CH2CH/CH3/2] XXV j XI I N/CH3/-butylowa 3,4-dwuchlorofenyl J CH/OH/CH^ XXVI ! XIII I XXVII I I XXVIII i 1 VI V XXIX I IV I XXX i XV 1 XXXI j XIV I XXXIIj XVI I XXXII^ III I N/CH~/-/cyklo- * heksyl/ N/CH3/2 N/CH3/2 N/GH3/2 piperydynowa 1 3,4-dwuchorofenyl j CH/OH/C2H5 i i i 2-naftyl j CH/OH/C2H5 i 3-trójfluorometylo-i CH/OH/C-H* i fenyl 1 4-metoksyfenyl 1 3,4-dwuchlorofenyl CH/OH/C2H5 CH/OH/C2H5 N/CH3//2-morfoli-j '3-trójfluorometylo-j CH/OH/C2H5 | 130.-135 °C 71/ 71-80°C /rozklad/ /!/ 123- 156- 163- 110- -128°C /l/ -161°C /l/ .164°C /2/ /3/ /4/ •1150C /l/ /5/ noetyl/ N/C2H5<2 N/GH3/2 1 fanyl I j 4-chlororenyl j 4-bromofenyl CH/OH/C^ CH/OH/C2H5 j /3/ j 81,5-82,5°C /6/ Pr z y k l a d XXXIV. l-^"l-/3, 4-dwuchlorofenylo/-cyklobutylo_7-l-piperydynopro- panon-2, wytworzony sposobem analogicznym do podanego w przykladzie XXII, redukuje sie sposobem opisanym w przykladzie XV, otrzymujac l-^"l-/3,4-dwuchlorofenylo/-cyklobutylo_7- -l-piperydynopropanol-2, który w postaci chlorowodorku topnieje w temperaturze 90-100 C.Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymane w przykladach XVII-XXXIV zanalizowano i otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 5* Zwiazek otrzymany w przykladzie XX zidentyfikowano badaniem148 184 9 widma w podczerwieni i wynik tego badania zamieszczono w tabeli 5 zamiast wyniku analizy elementarnej* Zwiazki analizowane w postaci soli chlorowodorowych, a w jednym przypadku jako bromowodorku, maja w niektórych przypadkach podana zawartosc chloru. W ostatniej rubryce tabeli podano udzial molowy HC1 lub HpO w badanym zwiazku, jezeli jest on rózny cd 1:1* Tabele sporzadzono wedlug zasady, ze wartosc górna odpowiada wartosci oznaczonej, a dolna wartosci wynikajacej z obliczenia* Tabela!? i Numer 1 przykladu XVII i xviii XIX ! xx j { XXI l I xxii I ! xxiii ! I XXIV I ! xxv I i ! xxvi i i j XXVII I 8 j XXVIII I xxix I i I xxx J XXXI 8 I { XXXII I I j XXXIII j XXXIV Analiza elementarna albo wynik analizy w pod¬ czerwieni /IW' C K N ! 1 Inny i i i —t- i -J- ._§ 59,1 59,2 60,0 60,4 61,65 61,4 7,56 7,56 7,9 7,9 7,9 8,1 4,6 4,6 4,3 4,4 4,3 4,2 IB 1550/m/, 1640/m/, 2780/a/, 2920/azapoki s/, 3070/m/, 3440/azaroki m/ i 3600/w/ 58,6 58,2 77,9 78,5 53,6 53,1 56,8 56,8 55,8 55,8 59,5 59,4 67,1 67,15 64,8 64,8 73,8 73,65 57,9 57,7 49,3 49,9 69,4 69,8 58,6 58,9 54,5 54,96 Z'2 7,44 10,2 10,5 6,6 6,35 7,6 7,4 7,3 7,34 7,8 7,7 7,3 7,55 7,8 7,6 9,7 9,75 7,4 7,15 7,45 7,49 9,0 9,05 7,3 7,35 6,7 7,02 3,4 3,8 4,6 5,1 3,7 3,64 3,6 3,7 3,2 3,62 2,6 3,3 3,7 3,55 4,6 4,4 4,85 5,05 3,7 3,5 5,7 5,3 4,5 4,52 4,1 4,3 3,2 3,56 23,9 /Cl/ 23,3 /Cl/ 21,9 /Cl/ 22,3 /Cl/ 21.3 /Cl/ 21.4 /Cl/ I Wodzian/ chloro- I wodorek ! 25,55 /Cl/ 26,0 /Cl/ 13,5 /Cl/ 13.4 /Cl/ 11.3 /Cl/ 11.5 /Cl/ 24.4 /Br/ 24,55 /Br/ 27,4 /Cl/ 27,0 /Cl/ 0,3 H20 1,1 HC1 0,93 HC1 0,35 H20 0,33 H20 0,9 HC1 0,33 H20 2,3 H20 j 0,8 H20 ! i i 0,2 H20 I10 148 184 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania^nowych pochodnych arylocyklobutyloalkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grupa o wzorze -NR-,Rp oznacza grupe dwumetyloamincwa, dwuetyloaainewa, N-butylo- -N-metyloaminowa, N-metylo-N-/2-morf olinoetylo/-aminowa, N-cykloheksylo-N-metyloaminowa, piperydynowa lub morfolinowa, H oznacza rodnik fanylowy lub naftylowy, albo rodnik fe- nylowy o jednym lub wiekszej liczbie podstawników, takich jak atomy chlorowca, grupy trój- fluorometylcwe, metylowe, metoksylowe, metylotio lub grupy fenylowe, a R. oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rg oznacza atom wodoru a ft7 oznacza grupe metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, izobutylowa lub pentenylowa, znamienny tym, ze katon o wzorze 3, w którym RnQ ma znaczenie podane wyzej dla H,, a R, , ru i R~ maja wyzej poda¬ ne znaczenie, redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym, wodorkiem boroaodowym w obecnosci rozpuszczalnika wybranego sposród etanolu, przemyslowego spirytusu matylowanego lub pro- panolu-2, albo kompleksem borowodoru z siarczkiem metylu w obecnosci tetrahydrofuranu, w temperaturze pomiedzy temperatura otoczenia i temperatura wrzenia rozpuszczalnika a148 184 R4 CHNR,R2 | | Wzór 1 CORiO I CHNR,R2 fe- -C(OH)R6R Wzór 2 CN i CHNR1R2 R3-^ Wzór 3 Wzór k CHO R :3^i Wzór 5 PL