CN1012733B - 治疗剂的制备方法 - Google Patents

治疗剂的制备方法

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Abstract

公开了制备I式化合物
及其医药上可接受的盐的方法，其中NR1R2基团是取代或未取代的氨基，或者是杂环：R3是芳烃，而R4是至少含有一个取代基的烃基。所说的取代基选自羟基或其酰化的衍生物、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的亚烃二氧基、氧代或式S(O)PR5基团，其中p是0、1或2，而R5是烷基，所说的烃基还被其它取代基取代或未取代。I式化合物可以用于治疗抑郁症。

Description

本发明涉及一类新颖的治疗剂，具体地说本发明涉及的是芳基环丁基烷基胺类、它们的制备方法、含有它们的药用组合物及其在治疗抑郁症方面的应用。
本发明提供了通式Ⅰ的一类化合物及其在医药上可接受的盐类
Figure 86100954_IMG8
Ⅰ
其中：可是相同或不同的R1和R2是氢或是取代或未取代的烃基，或者R1和R2同它们相连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的杂环;R3是取代或未取代的芳烃基;R4是至少含有一个取代基的烃基，所说的取代基选自下述基团组成的基团组，这些基团是：羟基及其酰化的衍生物、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的亚烃基二氧、氧代及通式为S（O）pR5基团（P为0.1或2，R5为一个烷基），所说的烃基被其它取代基取代或未取代。
在通式Ⅰ的优选化合物中，R1和/或R2可以是氢、优先选用含碳原子数1至6的烷基或优选用含碳原子数3至6的环烷基。如果R1和/或R2是烷基，此烷基可以是直链或支链的而且被取代或未取代，而适宜的烷基含1至4个碳原子，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基;如果R1和/或R2是环 烷基，此环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基;如果R1和/或R2为取代的烷基，则此烷基例如是一个为羟基或烷氧基（如甲氧基）取代的乙基、或者是一个为一个碳环基团（例如苯基或环丙基）所取代的甲基或者乙基、或者是为一个杂环基团（例如一个吗啉代基）所取代的甲基或乙基。在特别优先选用的通式为Ⅰ的化合物中基团NR1R1是氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-（2-吗啉代乙基）氨基、N-甲基-N-（2-吗啉代乙基）氨基、N-（2-甲氧基乙基）氨基、N-苄基氨基、N-（2-羟基乙基）氨基、N-（环丙基甲基）氨基、N-环己基-N-甲氨基。而在最优先选用的通式Ⅰ化合物中，NR1R2基团是氨基、N-甲氨基或N，N-二甲氨基。
在优先选用的、通式Ⅰ的化合物中，R1和R2同它们相连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的杂环，此杂环含有5-7个如下所述的原子，例如（a）与R1和R2相连接的氮原子及4或5个碳原子或（b）与R1和R2相连接的氮原子、一个另外的经烷基化或未烷基化的氮原子或氧原子及4个碳原子，该杂环含有一个或多个双链或不含双链并为例如一个或多个烷基（例如甲基）所取代或未取代。在特别优先选用的通式Ⅰ化合物中，基团NR1R2为一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、四氢吡啶或甲基哌啶子基。在最优先选用的通式Ⅰ化合物中，NR1R2为一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、1，2，3，6-四氢吡啶或4-甲基哌啶子基。
在通式Ⅰ的化合物中，基团R3可以是一个取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基或取代或未取代的菲基。在通式Ⅰ的优选化合物 中，基团R3是苯基、萘基或一个取代或未取代的（优先选用1-3个取代基的）苯基，所说的1-3个取代基中每一个取代基可以是卤、三氟甲基、烷基（优先选用含1-3个碳原子的）、烷氧基（优先选用含1-3个碳原子的）、烷基硫代基（优先选用含1-3个碳原子的）或取代或未取代的苯基，如果R3是一个含两个或多个取代基的取代苯基，这些取代基可以相同或不同。在特别优先选用的通式Ⅰ化合物中，R3是苯基、萘基或为一个或多个氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、甲基硫代基或苯基取代的苯基。在最优先选用的通式Ⅰ化合物中，R3是苯基、2-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基硫代苯基、3-氟甲基苯基、3-氯-5-甲基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基或4-联苯基。
在通式Ⅰ的优选化合物中，基团R4包括一个直链或支链的、饱和或不饱和的脂族基，所说脂族基的碳原子数为1-16，它至少含有一个由下述基团组成的基团组中选出的取代基，这些基团是：羟基及其酰化的衍生物、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的亚烃基二氧、氧代或通式为S（O）pR5基团。所说的脂族基为一个或多个其它的取代基所取代或未取代，此取代基可以是取代或未取代的、优先选用含3-6个碳原子的环烷基（例如环丙基或环己基）、杂环基团（例如吗啉代）或卤（例如氟）。如果在此脂族基上存在有一个以上其它取代基的话，这些取代基可以相同或不同，可以在同一碳原子上或在不同的碳原子上。在通式Ⅰ的优选化合物中，所说的其它取代基选自含有下述基团的基团组，这些 基团是环丙基、环己基、氟和吗啉代。
通式为Ⅰ的优选化合物中，R4含一直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，所说的脂族基为羟基取代，其所含的碳原子数不超过10并且被取代或未取代。在特别优选的通式Ⅰ化合物中，脂族基含2-7个碳原子并且为例如卤（如氟）、杂环（如吗啉代）基团或环烷基（例如环丙基）所取代或未取代。在最优先选用的、通式Ⅰ的化合物中，基团R4含一个羟基，R4是：1-羟乙基、1-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基-1-甲基-乙基、1-羟丁基、1-羟基-1-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-环丙基-2-羟丙基、2-羟基-2-甲基-3-吗啉代丙基、2-羟基-2-三氟甲基丙基、2-羟基-1，2-二甲基丙基、2-羟丁基、4-羟丁基、1-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丁基、2-乙基-2-羟丁基、2-乙基-2-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-2，3，3-三甲基丁基、4-羟戊基、2-羟基-2-甲基戊基、2-羟基-2，4-二甲基戊基、6-羟己基、1-羟基-5-己烯基或6-羟庚基。当此羟基被酰化时，此酰基可含2-4个碳原子并且被例如一个烷氧基所取代或未取代。在特别优先选用的、其中R4含有一个经酰化的羟基衍生物的化合物中，此酰基是乙酰基或甲氧乙酰基。在最优选用的通式Ⅰ的酰化化合物中，R4是一个4-（乙酰氧基）丁基或4-（甲氧基乙酰氧基）丁基。
在通式Ⅰ的特别优选的一组化合物中，R4是通式为Ⅱ的一个基团，
其中的R6是氢、含1-3个碳原子的烷基、R7是一个直链或支链、 饱和或不饱和的碳原子数为1-5的脂族基团。在特别优选的、通式Ⅰ（其中R4为通式Ⅱ基团）化合物中，R6是氢、甲基或乙基，R7是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或戊烯基。在最优先选用的、通式Ⅰ（其中的R4为通式Ⅱ基团）化合物中，R4是1-羟乙基、1-羟丙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-羟丁基、1-羟基-1-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-3-甲基丁基、1-羟基-5-己烯基。
其它特别优选的式为Ⅰ的一组化合物中，R4是通式Ⅲ基团，
其中R8是氢或取代或未取代的、可以是直链或支链的并且优先选用含碳原子数为1-4的烷基，R9是取代或未取代的、可以是直链或支链并且优先选用含碳原子数1-4的烷基或取代或未取代的、优先选用含3-6个碳原子的环烷基。所说的取代基可以是卤（例如氟）、取代或未取代的烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）、烷基硫代（例如甲基硫代）或杂环（例如吗啉代）基团。特别优选的、通式Ⅰ（其中R4为通式Ⅲ基团）的化合物中，R8是氢、甲基、乙基或丙基，R9是甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、1-甲硫基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或吗啉代甲基。在最优选的、通式Ⅰ（其中R4为通式Ⅲ基团）的化合物中，R4是2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基-3-吗啉代丙基、2-羟基-2-三氟甲基丙基、2-环丙基-2-羟丙基、2-羟基-2-甲基丁基、2-乙基-2-羟基-3-甲基丁基、2-乙基-2-羟丁基、2-羟基-2，3，3-三甲基丁基、2-羟基-2-甲基-3-甲硫基丁基、2-羟基-2- 甲基戊基、2-羟基-2，4-二甲基戊基、2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基、2-羟基-2-（甲氧基甲基）丁基、2-（乙氧基甲基）-2-羟丁基、2-羟基-2-（甲氧基甲基）-戊基、2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基、2-乙基-2-羟基-4-甲氧基丁基或4-乙氧基-2-羟基-2-甲基丁基。
在优选的、其中R4含一个烷氧基所取代的直链或支链脂族基的通式Ⅰ化合物中，所说的脂族基含1-12个碳原子和烷氧基，此烷氧基可以是直链或支链的，含有1-10个碳原子并且为如羟基、氧代、另一个取代或未取代的烷氧基、一个取代或未取代的氨基甲酰基（例如氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基或3-氧-1，5-亚戊基氨基甲酰基）、一个碳环基团（例如环己基）或一个杂环基团（例如吡啶）所取代或未取代;在特别优选的、通式Ⅰ化合物中，脂族基的碳原子数不超过8，烷氧基是：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基丙氧基、己氧基、辛基氧基、氨基甲酰基甲氧基、3-氧-1，5-亚戊基氨基甲酰基甲氧基、甲氧基乙氧基、环己基乙氧基、吡啶基乙氧基、羟丙氧基或氧代丙氧基;在最优选的通式Ⅰ的化合物中，R4是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-2-甲基丙基、3-（2-甲氧基乙氧基）丙基、3-（1，1-二甲基丙氧基）丙基、3-（2-环己基乙氧基）丙基、3-〔2-（4-吡啶基）乙氧基〕丙基、3-（2-羟丙氧基）丙基、3-（2-氧代丙氧基）丙基、3-（氨基甲酰基甲氧基）丙基、3-（3-氧-1，5-亚戊基氨基甲酰基甲氧基）丙基、2-（甲氧基乙基）丁基、4-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、6-甲氧基己基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙 基、3-异丙氧基丙基、3-己氧基丙基、3-辛氧基丙基或8-甲氧基辛基。
在优选的、其中R4含有一个直链或支链的、为一个环烷氧基取代脂族基的通式Ⅰ化合物中，所说脂族基含1-10个碳原子，环烷氧基含3-6个碳原子;在特别优选的通式Ⅰ化合物中，所说脂族基碳原子数不超过3，环烷氧基是环戊氧基;在最优选的通式Ⅰ化合物中，R4为3-环戊氧基丙基。
在优选的通式为Ⅰ的化合物中，R4包含一个为一个亚烃基二氧取代的脂族基，所说脂族基含1-12个碳原子，优先选用含1-8个碳原子，所说亚烃基二氧的化学式为-O（CH2）mO-，其中m＝2或3，优先选用2，这两个氧原子都连接到该脂族基的同一碳原子上;在最优选的通式Ⅰ化合物中，R4是3-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丙基。
在优选的通式Ⅰ化合物中，R4包含一个为氧代所取代的脂族基团，基团R4含一酮基，可以是饱和或不饱和的所说脂族基含1-12个碳原子，此脂族基为一个或多个环烷基（例如环己基）取代或未取代;在最优选的通式Ⅰ的化合物中，R4是1-氧代乙基、1-氧代丙基、2-甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、3-甲基-1-氧代丁基、1-氧代戊基、4-甲基-1-氧代戊基、4-氧代戊基、1-氧代己基、4-甲基-5-氧代己基、1-氧-5-己烯基、1-氧代庚基、6-氧代庚基、1-氧代辛基、1-氧-8-壬烯基、8-氧代壬基、环己基羰基、2-环己基-1-氧代乙基。
特别优选的通式Ⅰ的一组化合物是酮类，其中的R4是通式Ⅳ的基团，
R10是一个饱和的或不饱和的、含1-12个碳原子的脂族基或一个环烷基或一个环烷基烷基;在最优选的、R4为通式Ⅳ基团的通式Ⅰ化合物中，R10是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、3-甲基丁基、戊基、己基、庚基、4-戊烯基、7-辛烯基、环己基或环己基甲基。
在优选的通式Ⅰ化合物中，R4含有一个为S（O）pR5基团取代的脂族基团，R5是一个碳原子数为1-3的烷基，所说的脂族基含1-3个碳原子;在最优选的通式Ⅰ的化合物中，R4是甲硫基甲基、3-甲硫基丙基、3-甲基亚磺酰基丙基或甲磺酰甲基。
通式Ⅰ的化合物中R4含一个以上选自下述基团组的取代基，这些基团是羟基及其酰化的衍生物、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的亚烃基二氧、氧代或基团S（O）pR5，可以相同或不同的所说取代基处在所说脂族基的不同碳原子上。这类化合物例如包括R4为下述基团的通式Ⅰ的化合物，R4是：3，4-二羟基丁基、4，7-二氧代辛基、2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基、2-羟基-2-（甲氧基甲基）丁基、2-（乙氧基甲基）-2-羟基丁基、2-羟基-2-（甲氧基甲基）戊基、2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基、2-乙基-2-羟基-4-甲氧基丁基、4-乙氧基-2-羟基-2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基-3-甲硫基丁基、4-羟基-1-氧代丁基、4-乙酰氧基-1-氧代丁基、4-甲氧基-1-氧代丁基或4-甲氧基-1-氧代戊基。
通式Ⅰ的化合物可以盐（与医药上可接受的酸形成的）的形式存 在，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与酸性氨基酸（如谷氨酸）形成的盐则是其盐的例子，这样的盐可以溶剂化物的形式（例如水合物）存在。
通式Ⅰ的化合物含有一个或多个不对称碳原子并且存在有不同的旋光形式。当通式Ⅰ化合物含有一个手性中心时，此化合物则存在有两种对映体形式，本发明既包括这两种形式的对映体，也包括它们的混合物;在通式Ⅰ的化合物含有一个手性中心时，此类化合物可以存在有非对映异构形式，本发明包括了每一种非对映异构体及其混合物。
通式Ⅰ的某些化合物可以存在几种几何异构体，本发明包括了所有这些几何异构体及其混合物。
下述化合物及其医药上可接受的盐是通式Ⅰ的特定化合物：
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-酮
1-二甲基氨基-1-（1-苯基环丁基）丙-2-酮
1-〔1-（4-溴苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（3-氯-5-甲基苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（3，5-二氯-4-甲氧基苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（4-甲氧基苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（4-联苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（2-萘基）环丁基〕丁-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-甲硫基苯基）环丁基〕丁-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（2-氟苯基）环丁基〕戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（2-萘基）环丁基〕戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-甲氧基苯基）环丁基〕戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-甲苯基）环丁基〕戊-2-酮
1-〔1-（4-联苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基戊-2-酮
1-二甲基氨基-1-（1-苯基环丁基）戊-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基己-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基己-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-4-甲基戊-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-甲基己-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-6-庚烯-2-酮
1-二甲基氨基-1-（1-苯基环丁基）-6-庚烯-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-6-庚烯-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-辛-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基辛-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基壬-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-9-癸烯-2-酮
3-环己基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-酮
1-〔1-（4-（氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-甲氧基戊-2-酮
1-〔1-（4-（氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-甲氧基己-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-甲氧基己-2-酮
1-（N-叔丁基氨基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丙-2-酮
1-（N-丁基-N-甲基氨基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丙-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-吗啉代丙-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-（4-甲基哌啶子基）丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-（N-甲基-N-2-吗啉代乙基氨基）丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-〔N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基〕丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-（1，2，3，6-四氢-1-吡啶基）丁-2-酮
1-（N-环己基-N-甲基氨基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丁-2-酮
1-（N-甲基-N-2-吗啉代乙基氨基）-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-哌啶子基-丁-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-羟基戊-2-酮
5-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基-4-氧代戊基乙酸酯
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基丁-2-酮
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基庚-2-酮
1-环己基-2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙酮（-ethanone）
6-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-6-二甲基氨基己-2-酮
8-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-8-二甲基氨基辛-2-酮
8-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-8-二甲基氨基辛-2-酮
10-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-10-二甲基氨基-癸-2-酮
10-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-10-二甲基氨基癸-2-酮
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁基胺
7-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-7-二甲基氨基-3-甲基庚-2-酮
9-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-9-二甲基氨基壬-2，5-二酮
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基丁-2-醇
6-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-6-二甲基氨基己-2-醇
8-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-8-二甲基氨基辛-2-醇
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-6-庚烯-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕戊-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-甲苯基）环丁基〕戊-2-醇
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基-1-吗啉代-丙-2-醇
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-4-甲基戊-2-醇
1-（N-丁基-N-甲基氨基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）-环丁基〕丙-2-醇
1-（N-环己基-N-甲基氨基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丁-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（2-萘基）环丁基〕丁-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-甲氧基苯基）环丁基〕丁-2-醇
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-哌啶子基丁-2-醇
1-（N-甲基-N-2-吗啉代乙基氨基）-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁-2-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-醇
1-〔1-（4-溴苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-醇
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-哌啶子基丙-2-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-2-甲基丙-2-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-2-甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕戊-3-醇
4-氨基-4-〔1-（3-氯苯基）环丁基〕-2-甲基-丁-2-醇
4-氨基-2-甲基-4-（1-苯基环丁基）丁-2-醇
4-氨基-2-甲基-4-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-三氟甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-三氟甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（3-氟苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-联苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
4-氨基-2-甲基-4-〔1-（4-甲硫苯基）环丁基〕丁-2-醇
1-氨基-3-甲基-1-（1-苯基环丁基）戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（3-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（3-氯苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-3-甲基-1-〔1-（4-甲硫苯基）环丁基〕戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-3-乙基-1-〔1-（4-甲氧基苯基）环丁基〕戊-3-醇
1-氨基-3-乙基-1-（1-苯基环丁基）戊-3-醇
1-氨基-5-乙氧基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-甲氧基-3-甲基戊-3-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-吗啉代甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-吗啉代甲基丁-2-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲氧基甲基戊-3-醇
4-氨基-4-〔1-（4-（甲氧基苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
1-氨基-3-乙基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕戊-3-醇
1-氨基-〔1-（4-联苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（3-氯苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基己-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基-4-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3，4，4-三甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3，5-二甲基己-3-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-环丙基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-甲氧基甲基丁-2-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲氧基甲基己-3-醇
1-氨基-5-甲氧基-3-甲基-1-（1-苯基环丁基）戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-5-甲氧基-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-（2-甲氧基乙基）戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-乙氧基-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-3-乙氧基甲基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕戊-3-醇
1-氨基-5-乙氧基-1-〔1-（3-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙氧基甲基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基-4-甲硫基戊-3-醇
4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基-2-甲基丁-2-醇
4-二甲基氨基-4-（1-苯基环丁基）-2-甲基丁-2-醇
1-二甲基氨基-3-乙基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕戊-3-醇
4-二甲基氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇
1-二甲基氨基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基戊 -3-醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-乙基戊-3-醇
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2，3-二甲基丁-2-醇
4-氨基-4-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丁-1-醇
4-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁-1-醇
4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丁-1-醇
4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁-1-醇
5-氨基-5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕戊-1-醇
5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基戊-1-醇
乙酸5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基戊酯
2-甲氧基乙酸5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基戊酯
7-氨基-7-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕庚-1-醇
5-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基戊-1，2-二醇
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-乙氧基丁基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-丙氧基丁基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-异丙氧基丁基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基戊基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基-3-甲基丁基胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-（甲氧基甲基）-戊胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
4-甲氧基-1-〔1-（4-甲苯基）环丁基〕丁胺
4-甲氧基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
4-甲氧基-1-〔1-（2-萘基）环丁基〕丁胺
1-〔1-（4-溴苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
4-丙氧基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
4-异丙氧基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（1，1-二甲基丙氧基）丁胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-己氧基丁胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲氧基乙氧基）丁胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基戊胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-7-甲氧基庚胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲氧基乙氧基）丁胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-环戊氧基丁胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲硫基丁胺
4-甲氧基-3-甲基-1-〔1-（4-甲硫基苯基）环丁基〕丁胺
4-甲氧基-3-甲基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕 丁胺
4-（2-环己基乙氧基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-甲氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-乙氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-丙氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-异丙氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基戊胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基-3-甲基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-（甲氧基甲基）戊胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N，N-二甲基-4-甲氧基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-溴苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N，N-二甲基-4-丙氧基-1-｛1-〔3-（三氟甲基）戊基〕 环丁基｝丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-己氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲氧基乙氧基）丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲硫基丁胺
N，N-二甲基-4-异丙氧基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
N，N-二甲基-4-甲氧基-3-甲基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-环戊氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-甲氧基戊胺
N，N-二甲基-1-〔1-（2-氟苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-辛氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-辛氧基丁胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-9-甲氧基壬胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4- （1，1-二甲基丙氧基）丁胺
N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-乙氧基丁胺
N-｛1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁基｝-吡咯烷
N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-甲氧基戊胺
N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-乙氧基戊胺
N-丙基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N-异丁基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N-（2-甲氧基乙基）-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N-苄基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
N-环丙基甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺
N-（2-吗啉代乙基）-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺
N-甲基-N-（2-吗啉代乙基）-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲氧基 丙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-〔2-（4-吡啶基）乙氧基〕丁胺
2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁氧基｝-N，N-3-氧代-1，5-亚戊基乙酰胺
1-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁氧基｝丙-2-酮
1-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁氧基｝丙-2-醇
2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基丁氧基｝乙酰胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲硫基乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲硫基乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲基亚磺酰丁胺
1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺
1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺
N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺
本发明也包括含有治疗有效量的通式Ⅰ化合物及其医药上可以接受的稀释剂或载体的药用组合物。
作为治疗用，本发明活性化合物的下药方式有：口服、直肠、非肠道或局部下药，优先选用口服。因此本发明的治疗组合物可采用适宜口服、直肠、非肠道或局部下药之用的任何已知药物组合物形式。适于用在这样组合物中的医药上可以接受的载体是药学工艺中众所周知的。按重量计，本发明的组合物可含的活性物质的量为0.1-90%。本发明的组合物一般制成单位剂量形式。
本发明的优选组合物乃为经口下药的组合物，这些组合物为适于口服的已知药物形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂和水性或油性的悬浮液。在这些组合物制剂中所用的赋形剂是制药工艺中药剂师已知的那些。在崩解剂（例如玉米淀粉）和润滑剂（例如硬脂酸镁）存在下，将本发明的活性化合物同惰性稀释剂（例如磷酸钙）混合，再用已知方法将混合物制片，则可制成片剂。此种片剂可采用本技术领域中普通技术人员已知的方式制造，以便持续不断地释出本发明的化合物。如果需要的话，这种片剂可用已知方法包上肠溶衣，例如使用邻苯二甲酸乙酸纤维素。同样，可用普通方法制备含有本发明的活性物质并加有或不加赋形剂的胶囊剂（例如硬的或软的明胶胶囊剂），如果需要的话，用已知方法使这种胶囊剂带有肠溶衣。片剂和胶囊剂所含的活性化合物量以1-500毫克为宜。口服下药的其他组合物例如包括水性的悬浮液和油性的悬浮液，对水性悬浮液而言，在无毒悬浮剂（例如羧基甲基纤维素钠）存在下，活性物质悬浮于水性介质中;而对其后者，则是将本发明的化合物悬浮于适宜的植物油（例如花生油）中。
经直肠下药的本发明的组合物为适于按这样下药的已知药物形式，例如以可可油或聚乙二醇为基料的栓剂。
非肠道下药的本发明的组合物为，适于按这种方式下药的已知药物形式，例如于某种适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部下药的组合物可含有某种基质，将有药理作用的本发明的化合物分散在所说的基质中，以便使本发明的化合物有抑制地与皮肤接触，经皮肤下药。也可采用另外的方式，例如将活性物质分散在医药上可以接受的乳膏剂或软膏剂基质中。
在某些配方中，使用为粒度很小的，本发明的化合物〔例如用流体能量研磨法（fluid    energymilling）制备〕可能是有利的。
在本发明的组合物中，除了本发明的活性物质外，如果需要的话还可含有其他可配伍的药理活性成分。
在治疗人的抑郁症时，可以使用本发明的药用组合物，这种组合物含有有治疗有效量的通式Ⅰ化合物。作这种治疗用时，通式Ⅰ化合物每天下药量在1-1000毫克范围内，优选值为5-500毫克。
下面将介绍通式Ⅰ化合物的制备方法，这些方法是本发明的组成部分之一。
可以用还原下面通式Ⅴ化合物的方法制备通式Ⅰ化合物
Figure 86100954_IMG9
其中的R11是基团R4，W是氢、羟基或其酯或其醚、来自有机金属试剂的一个含金属的部分，得到其中的R1和R2是氢的、通式Ⅰ伯胺;或者当W是基团R1（R1不是氢时），获得其中R2是氢的通式Ⅰ 仲胺。适宜于上述反应的还原剂包括：硼氢化钠/氯化钛（Ⅳ）、硼氢化钠/钼酸、氰基硼氢钠、甲硼烷-二甲硫络合物和氢化铝锂，或利用催化氢化来进行还原。当W为一含金属部分时，它可以是来自有机锂化合物的锂，来自格利雅试剂的卤镁基团（例如MgCl、MgBr或MgI），或来自有机锌化合物的卤锌基团（如ZnBr）。
可采用还原法去除通式Ⅵ中的氰基，以制备通式Ⅰ的化合物，所用的还原剂如硼氢化钠。
其中R11为基团R4。
R4为通式-COR10基团的通式Ⅰ化合物，可采用热消去法从通式Ⅵ的化合物中消去氰化氢来制备，在通式Ⅵ中R11是通式为-CH（OH）R10的基团。
可将通式Ⅶ的氨基腈与通式MR11的有机金属试剂反应，取代通式Ⅶ氨基腈中氰基的方法制备通式Ⅰ的化合物
Figure 86100954_IMG11
通式MR11中的M代表含金属的部分，R11为基团R4。MR11可代表格利雅试剂，其中的M代表卤镁基团，并且（a）R11为基团R4，而且为一个取代或未取代的烷氧基、环烷氧基或通式为S（O）pR6的基团所取代，（b）R11为基团R4，此R4为取代或未取代的亚烃基二氧所取代。
其中R4为通式-COR10的通式Ⅰ化合物的制备方法可以是：将通式Ⅶ的氨基腈与通式R10Li反应，接着水解，
通式Ⅰ化合物可以用通式Ⅷ的酮进行还原胺化的方法制备
Figure 86100954_IMG12
其中的R11是基团R4，R11不含氧桥基或其他能在所采用的反应条件下进行反应的基团。适宜的还原胺化方法例如有：（a）对于其中R1和R2是氢的通式Ⅰ的化合物，使所说的酮与某种铵盐（例如乙酸铵）和某种还原剂（如氰基硼氢钠）反应，（b）对于其中R1不是氢，R2是氢的通式Ⅰ化合物，使所说的酮与通式为R1NH2的某种胺和某种还原剂（如氰基硼氢钠或硼氢化钠）反应，（c）对于其中R1不是氢，R2也不是氢的通式Ⅰ的化合物，使所说的酮与通式为R1R2NH的胺及甲酸或某种还原剂（如氰基硼氢钠）进行反应，（d）使所说的酮和通式为R1R2NH的胺或氨水组成的混合物，在升温、升压条件下催化氢化。
其中R1不是氢，R2也不是氢的通式为Ⅰ的化合物可采用下述方法来制备，例如在甲酸存在下，使通式Ⅷ的酮与通式HCONR1R2的甲酰胺进行反应。
其中R2是氢的通式Ⅰ化合物可采用下述制备方法，使通式为MR11的有机金属试剂与通式为Ⅸ的亚胺进行反应，
其中R4为通式-COR10的通式Ⅰ化合物的制备方法可以是：将通式Ⅶ的氨基腈与通式R10Li接着水解，
通式Ⅰ化合物可以用通式Ⅷ的酮进行还原胺化的方法制备
Figure 86100954_IMG14
其中的R11是基团R4，R11不含氧桥基或其他能在所采用的反应条件下进行反应的基团。适宜的还原胺化方法例如有：（a）对于其中R1和R2是氢的通式Ⅰ的化合物，使所说的酮与某种铵盐（例如乙酸铵）和某种还原剂（如氰基硼氢钠）反应，（b）对于其中R1不是氢，R2是氢的通式Ⅰ化合物，使所说的酮与通式为R1NH2的某种胺和某种还原剂（如氰基硼氢钠或硼氢化钠）反应，（c）对于其中R1不是氢，R2也不是氢的通式Ⅰ的化合物，使所说的酮与通式为R1R2NH的胺及甲酸或某种还原剂（如氰基硼氢钠）进行反应，（d）使所说的酮和通式为R1R2NH的胺或氨水组成的混合物，在升温、升压条件下催化氢化。
其中R1不是氢，R2也不是氢的通式为Ⅰ的化合物可采用下述方法来制备，例如在甲酸存在下，使通式Ⅷ的酮与通式HCONR1R2的甲酰胺进行反应。
其中R2是氢的通式Ⅰ化合物可采用下述制备方法，使通式为MR11的有机金属试剂与通式为Ⅸ的亚胺进行反应，
式中（a）R18同上面R1的定义相同（但不是氢）或（b）R18为一有机金属部分，例如一个二烷基铝部分（如二异丁基铝部分），制得伯胺（其中的R1和R2都为氢）。MR11可代表有机金属化合物，其中（a）M是锂或卤镁基团，R11为基团R4，而且基团R11为被取代或未取代的烷氧基或环烷氧基或通式为S（O）pR5的基团所取代，（b）M是锂或一个卤镁基团，R11为由取代或未取代的亚烃基二氧取代的基团R4，（c）M是锂或卤镁基团，而且R11是一个为被保护的羟基〔例如卤镁氧基或乙醛缩二乙醇（如1-乙氧基乙氧基）〕所取代的基团，（d）M是锂或一个卤镁基团，R11是一个为被保护的桥氧基，例如乙醛缩二乙醇或硫缩醛所取代的基团，
可用水解，例如酸水解通式Ⅺ的化合物的方法制备通式Ⅰ中R1是氢的化合物
Figure 86100954_IMG16
其中的R21可以是氢。
通式Ⅰ中R1是甲基的化合物可以用以下方法制备，将通式为Ⅺ的化合物例如用氢化铝锂、氢化二（2-甲氧基乙氧基）铝钠〔Sodium bis（2-methoxyethoxy）aluminiumhydride〕或甲硼烷-二甲硫络合物还原制备。
可用本技术领域中众所周知的种种转变方法通过转变通式Ⅰ的其他化合物来制备通式为Ⅰ的化合物，例如将酮类转变为醇类或醚类，将醇类转变为其酰化的衍生物或转变为酮类和转变为醚类或硫醚类;将醚类转变为醇类或酮类，将含有烷基硫代基团的化合物转变为含烷 基亚磺基和烷基磺酰基的化合物，以及将含烷基亚磺酰基的化合物转变为含烷基磺酰基和烷基硫代基团的化合物。
适宜方法的例子如下：
a）例如用氢化铝锂、硼氢化锂或甲硼烷-二甲硫络合物将某种酮还原以制备仲醇。
b）将某种酮与一种有机金属试剂（例如格利雅试剂）反应以制备叔醇。
c）在酸性催化剂（如对-甲苯磺酸）存在下，使酮与1，2-二醇或1，3-二醇反应以制备含有一个亚烃基二氧取代基的化合物。
d）例如使醇与羧酸酐反应来酰化醇以制备酰化衍生物。
e）醇的烷基化或环烷基化，例如通过醇与碱（例如氢化钠）以及随后与通式R26X（其中的R26是一个烷基或环烷基，X是一个离去基团，如甲苯磺酰氧基或溴）的化合物反应以制备醚。
f）将醇的羟基转变为离去基团，例如甲苯磺酰氧基或溴，然后通过与碱金属的醇盐、环烷基醚、烷基硫醚或烷基亚砜反应取代此离去基团，得到醚、硫醚或砜。
g）如用铬酸氧化仲醇，制得酮。
h）如用碘化三甲基硅（trimethylsilyl    iodide）裂解醚，得到产物醇。
i）将亚烃基二氧化合物水解，得到产物酮。
j）氧化方法，例如用间-氯过苯甲酸氧化烷基硫代化合物得到烷基亚磺酰基化合物。
k）氧化法，例如用过氧化氢氧化烷基硫代化合物或烷基亚磺酰基化合物，得到烷基磺酰基化合物。
l）还原法，例如用碘化三甲基硅还原烷基亚磺酰基化合物，得到烷基硫代化合物。
可以用本技术领域中众所周知的伯胺转变为仲胺或叔胺，或仲胺转变为叔胺的适宜方法，由通式为Ⅰ或ⅩⅣ（其中R1和R2均为H或其一为氢）的化合物来制备通式Ⅰ的化合物（其中R1和R2其一不为氢或者两者均不为氢）。涉及到使用还原剂的反应，对于其中R4含一个氧代取代基的通式Ⅰ化合物是不适宜的。下面给出的为适宜工艺方法的例子：
a）例如使用包括用保护基团（如三氟乙酰基）保护伯胺、用烷基卤烷基化和去除（如用水解法）保护基团，各步骤的工艺方法使伯胺烷基化，得到仲胺;
b）将伯胺烷基化（如用烷基卤），得到其中的R1和R2是相同的叔胺;
c）将仲胺烷基化（如用烷基卤），得到其R1和R2不相同的叔胺;
d）伯胺与甲醛和一种还原剂（如甲酸、氰基硼氢钠或亚磷酸二氢钠）反应，制得其中R1和R2均为甲基的叔胺;
e）R1是氢的仲胺与甲醛和还原剂（如甲酸、氰基硼氢钠或亚磷酸二氢钠）反应，制得其中R1是甲基的叔胺;
f）伯胺甲酰化（例如通过伯胺与甲酸甲酯进行反应）制得其中R21是氢的通式Ⅺ化合物，然后还原，例如用氢化铝锂、氢化二 （2-甲氧基乙氧基）铝钠或甲硼烷-二甲基硫络合物还原，制得其中的R1是甲基和R2是氢的仲胺;
g）使其中R1是氢的仲胺甲酰化（例如通过与甲酸甲酯反应），得到其中的R21是氢的通式Ⅺ化合物，然后再例如用氢化铝锂、氢化二（2-甲氧基乙氧基）铝钠或甲硼烷-二甲硫还原，制得其中的R1是甲基的叔胺;
h）伯胺与某化合物反应，该化合物具有两个离去基团，例如甲苯磺酰氧基或卤（优选的为溴）并且带离去基团的两个碳原子为（a）一个取代或未取代的亚乙基或1，3-亚丙基所分开，所说的化合物例如是1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷，制得的产物是其中的R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或哌啶子环的化合物，（b）一个取代或未取代的2-氧-1，3-亚丙基所分开，例如所说的化合物是二（2-溴乙基）醚，得到一个其中的R1和R2同与它们相连接的氮原子一起形成取代或未取代的吗啉代环的化合物，或（c）一个取代或未取代的2-氮-1，3-亚丙基所分开例如所说的化合物是二（2-溴乙基）胺或N-甲基二（2-溴乙基）胺，得到一个其中的R1和R2和它们相连接的氮原子一起形成取代或未取代的哌嗪环的化合物。
将通式为Ⅴ（其中W是一个含金属部分）的化合物水解或对通式为Ⅴ（其中的W是羟基或其酯或其醚）的化合物选择性还原，可以制得通式为Ⅴ（其中W是氢）的化合物。通式为Ⅴ（其中W是氢）的化合物也可通过通式Ⅷ式酮与氨的反应来制备。
将通式为MR11的有机金属试剂与通式ⅩⅤ的腈反应，可制得其中的W是含金属部分的通式Ⅴ化合物，
在这些反应中，MR11代表一有机金属化合物，在此化合物中：（a）M是锂或卤镁基团，R11是基团R4并且为一个取代或未取代的烷氧基、环烷氧基或通式为S（O）pR5的基团所取代，（b）M是锂或卤镁基团，R11是为取代或未取代的亚烃基二氧所取代的基团R4，（c）M是锂或卤镁基团，R11是一个为被保护的羟基如卤镁氧基或乙醛缩二乙醇（例如1-乙氧基乙氧基）所取代的基团，（d）M是锂或卤镁基团，R11是为被保护的桥氧基，例如乙醛缩二乙醇或硫缩醛基团所取代的基团。
通式Ⅴ（其中R11为式CH2C（OH）R8R9的基团）化合物可以用下述方法制备：
使碱（如丁基锂）与通式为ⅩⅦ（其中W是羟基、其酯、其醚）的化合物反应
然后再与通式为R8COR9的酮反应，制得通式Ⅴ（其中R11是ⅩⅥ式基团）的化合物，
其中W是基团R1（但不是氢）的通式Ⅴ化合物可借助通式为Ⅷ的酮与通式为R1NH2的胺反应制备。
通式Ⅵ的化合物可采用下述方法制备，使二异丙氨基化锂这类碱与通式Ⅶ的化合物反应，然后再将其与：（a）通式R11X（R11是含取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、或通式为S（O）pR5基团的基团，X是一个离去基团，如甲苯磺酰氧基或卤（例如溴）的化合物反应，（b）环氧化物反应;制得通式Ⅵ（其中R11含有一个由两个碳原子与带-NR1R2基团的碳原子隔开的羟基）的化合物。
其中的R11是通式-CH（OH）R10基团的通式Ⅵ化合物可以通过例如二异丙基氨基化锂这类碱与通式Ⅶ化合物反应，接着与通式R10CHO的醛反应制备。
通式Ⅶ的氨基腈可以通过使通式ⅩⅧ的醛与碱金属的氰化物（例如氰化钠）和通式R1R2NH的胺盐或胺盐反应制备。也可以由氰醇（由通式为ⅩⅧ的醛与碱金属的氰化物反应制备的）
Figure 86100954_IMG19
与通式为R1R2NH的胺反应来制备通式Ⅶ的氨基腈。通式Ⅶ（其中R1和R2是氢）的氨基腈可以用通式Ⅸ（其中的R18是有机金属基团，如二烷基铝部分）的亚胺与碱金属的氰化物反应，然后再进行水解来制备。
通式为Ⅷ的酮类可以用水解法，例如酸水解通式Ⅴ（其中W是氢羟基或其酯或其醚或含金属的部分）的化合物来制备。
通式Ⅷ的酮类可以用羧酸衍生物（如酰胺或酰基卤）与通式为R11M的有机金属试剂的反应的方法来制备，例如利用通式为ⅩⅨ的酰基氯与通式为R11MgX（X是氯、溴或碘）的格利雅试剂在低温（例如-60℃）下反应来制备，
Figure 86100954_IMG20
或者用通式ⅩⅩ的羧酸与通式为R11Li的有机锂化合物进行反应的方法来制备，
Figure 86100954_IMG21
将通式Ⅴ化合物水解可以制得通式Ⅷ的酮类。
利用通式R1NH2的胺与通式ⅩⅧ的醛进行反应可以制备通式Ⅸ（其中的R18是R1）的亚胺。而利用通式ⅩⅤ的腈与氢化二烷基铝（dialkylaluminium hydride），例如与氢化二异丁基铝反应制备通式Ⅸ（其中R18是二烷基铝部分）的亚胺。
其中R21是氢的通式Ⅺ化合物例如可以用甲酰胺和甲酸、甲酸铵和甲酸、通式为HCONHR2的甲酰胺和甲酸或通式为R2NH2的胺和甲酸，将通式为Ⅷ（其中R11不含氧代取代基）的酮还原酰胺化的方法制备。如用Ⅺ式化合物的相应的伯胺或仲胺反应，即用使之甲酰化的方法可以制备通式Ⅺ的化合物。通式Ⅺ（其中R2不是氢）的化合物可以用通式Ⅺ（其中R2是氢）的化合物与通式为R2X（其中X是离去基团，如卤）的化合物于碱存在下（例如氢化钠存在下）反应的方法制备。
将其中W是锂或化学式为MgBr或MgCl的卤镁基团、R11为基团R4的通式Ⅴ化合物进行还原，可以方便地制备其中的R4含有一个为烷氧基或环烷氧基取代脂族基团的通式Ⅰ化合物，适宜的还原剂包括硼氢化钠和氢化铝锂。用通式为R4Li的有机锂试剂与通 式为ⅩⅤ的腈进行反应，可以制备其中W是锂的通式Ⅴ化合物。而其中的W是卤镁基团的通式Ⅴ化合物则可以通过通式R4MgX的格利雅试剂与通式ⅩⅤ的腈反应来制备。
利用通式为Ⅶ的胺基腈与通式为LiR10的有机锂化合物反应，然后水解，可以方便地制备其中的R4是通式Ⅳ基团的通式Ⅰ化合物
在本说明书中作为中间体叙述的通式Ⅴ化合物、通式Ⅵ化合物、通式Ⅷ的酮类、通式Ⅺ化合物、通式ⅩⅢ化合物和通式ⅩⅫ化合物都是新颖的，所有这些新颖的中间体都是本发明的组成部分。
用下面的方法，通过评价本发明化合物在逆转利血平降温效应方面的能力，来说明通式Ⅰ的化合物的治疗活性。把介于18-30克重的查尔斯河CDl种的雄性小鼠分成几组，每组5支鼠，任意地供以食物和水。5小时后，从口部测量每只老鼠的体温，于老鼠的腹腔内注射利血平（按5毫克/公斤）的含抗坏血酸（50毫克/毫升去离子水）去离子水溶液。液体的注射量为10毫升/公斤体重。实验开始后9小时断决食物，但仍然任意供给水。实验开始后24小时测量实验鼠的体温，给该鼠口服（10毫升/公斤体重）实验的化合物。此化合物的投药方式为下述方式之一：（a）水溶液，（b）小于1%（体积/体积）乙酸的溶液，（c）小于0.02N盐酸的溶液，（d）悬浮于在5毫升去离子水中含有100毫克阿拉伯树胶的此种胶悬浮液中或（e）悬浮在0.25%羟基乙基纤维素（由Union    Carbide销售的，其商品名为Cellosize    QP    15000）的去离子水溶液中。3小时后，再次测量全部实验小鼠的体温，用下述公式计算对利血平诱导的体温降低的逆转率（percentage    reversal）：
(（27小时后的体温-24小时后的体温）×100)/(（5小时后的体温-24小时后的体温）)
取每组5只老鼠的平均值。所有化合物（均是本说明书后述各实施例中的最终产品）在投药剂量为30毫克/公斤时其逆转率至少为50%。本实验表明这些化合物对人具有抗抑郁症作用，这是本技术领域中普通技术人员广为了解的。
用下述实施例来说明本发明，而这些实施例仅仅是作为例子给出的。所有化合物有代表性的特性都是采用传统分析技术予以分析的并给出了满意的元素分析，所有的熔点和沸点都是用摄氏表示的。实施例A-C记载了在制备通式（Ⅰ）化合物中所用的通式Ⅶ化合物的制备方法，其中所用的词“闪蒸色谱”是用以描述斯迪尔（still）等人〔有机化学杂志（J.org.Chem，43    2923-5（1978）〕介绍的纯化技术，其中所用的是氧化硅柱，而其洗脱液将在有关实施例中作介绍。
实施例A
将氢化二异丁基铝溶解在己烷（100毫升）中制备浓度为1M的溶液，于-30℃下，氮气氛中，将其滴加到在搅拌下的溶解有1-（4-氯苯基）环丁腈（19.1克）的干燥乙醚（50毫升）溶液中。将此混合物升温到0℃，并在此温度下放置30分钟，再冷却到-30℃，随着搅拌向其中滴加5N盐酸（100毫升），过滤此化合物以分离出固体，滤液用乙醚萃取，把所说固体加到经水洗涤的乙醚萃取液中，再予干燥，除去溶剂得到为黄色油状的1-（4-氯苯基）环丁烷羰基甲醛（-Carbaldehyde）。
将由1-（4-氯苯基）环丁烷羰基甲醛（-Carbaldehyde）（13.7克）、干燥的二甲胺盐酸盐（6.6克）和干燥的二甲基 亚砜（50毫升）组成的混合物，滴加入于搅拌下的由氰化钠（3.9克）和干燥的二甲基亚砜（100毫升）所组成的混合物中。于室温下搅拌66小时，再将此反应混合物倒入水中，用乙醚萃取，然后再用稀盐酸萃取此乙醚溶液，水相经碱化用乙醚萃取，除去乙醚，制得2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙腈（熔点：90-91℃）。
在下面的表Ⅰ中列出的Ⅶ式化合物（其中R1和R2都是甲基），是用与上述实施例A类似的办法来制备的。
表Ⅰ
R3（Ⅶ式化合物的） 说明
A（a）    4-溴苯基    熔点94-96℃（2）（5）
A（b）    2-氟苯基    熔点48-50℃    （2）
A（c）    3，4-二氯苯基    熔点67-69℃
A（d）    4-联苯基    熔点100-103℃
A（e）    4-甲氧基苯基    （1）
A（f）    苯基    沸点134℃/0.8毫米    （3）
A（g）    4-甲基苯基    （1）
A（h）    3-三氟甲基苯基    （1）
A（i）    2-萘基    熔点78-81℃    （4）
A（j）3-氯-5-甲基苯基    熔点112-115℃
A（k）3，5-二氯-4-甲氧基苯基    熔点103-107℃
A（l）    4-甲基硫苯基    熔点68-72℃
表Ⅰ的说明
（1）此产物为一油状物，其沸点未予测定。
（2）反萃到酸中，随后碱化，未进行乙醚萃取。
（3）此产物是以其一水合盐酸盐的形式制得的，将它转变为游离碱，用蒸馏法纯化。
（4）此反应混合物用二氯甲烷萃取，产物为油状物，将其用石油醚（沸点60-80℃）进行研制得到一固态物质。
（5）此产物用石油醚（沸点40-60℃）进行重结晶。
实施例B
将1-（3，4-二氯苯基）环丁烷羰基甲醛〔（62.1克）用类似于实施例A所叙述制备1-（4-氯苯基）环丁烷羰基甲醛的方法制备〕溶解在甲醇（70毫升）中，于30分钟内向此溶液中滴加入在（50毫升）水中溶解有（19.5克）氰化钠的溶液，借助冷却将其温度维持在20℃。于20℃下、20分钟内加入焦亚硫酸钠饱和水溶液（81毫升），搅拌16小时后倒入冰水混合物内，用乙醚萃取，萃取液经洗涤、干燥，蒸去溶剂得到不经进一步纯化则可使用的黄色油状物2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-羟基乙腈。
将4-甲基哌啶（4.8克）加入溶解有2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-羟基乙腈（12克）的甲苯（50毫升）溶液中。搅拌并在100-105℃下加热此反应混合物2小时，冷却，水（100毫升）和乙醚（60毫升）稀释，分离出的有机层用水洗涤并进行干燥，蒸去溶剂得到一在静置时凝固的油状物，用石油醚（沸点60-80℃）研制得到固体，即2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-（4-甲基哌啶子基）乙腈（熔点76-78℃）。
用与上述类似的方法制备在下表Ⅱ中列出的通式Ⅶ〔对于实施例B（a）-B（h），R3为3，4-二氯苯基;对于实施例B（i），R3为4-氯苯基;对于实施例B（j），R3为3-三氟甲基苯基〕化合物。
表Ⅱ
NR1R2说明
B（a）吗啉代    熔点76-78℃    （1）
B（b）N（甲基）丁基    （1）（2）
B（c）NH叔丁基    熔点63-65℃    （1）（3）
B（d）N（甲基）（2-吗啉代乙基）    熔点88-90℃
B（e）N（甲基）（2-羟乙基）    熔点78-81℃    （4）
B（f）1，2，3，6-四氢-1-吡啶基    熔点78-80℃    （5）
B（g）N（甲基）环己基    （2）（5）
B（h）哌啶子基    （2）
B（i）N乙基2熔点45-51℃ （6）
B（j）N（甲基）（2-吗啉代乙基）    （2）（7）
表Ⅱ说明
（1）在无溶剂存在下，将过量的通式为R1R2NH的胺和2-羟乙腈一道加热。
（2）该产物为油状物，它的沸点未予测定。
（3）将通式为R1R2NH的胺和2-羟乙腈加热4小时后，蒸去过量的胺，将此粗产品转变为盐酸盐，将此盐碱化，得到游离碱用乙醚萃取。
（4）将通式R1R2NH的胺和所说的2-羟乙腈溶解在乙醚中， 此溶液在30分钟加热至40℃，蒸去乙醚，残余物于90-95℃下加热1 1/2 小时。
（5）将通式R1R2NH的胺和所说的2-羟乙腈溶解在二氯甲烷中，于90-95℃下搅拌加热2小时。
（6）将过量的通式为R1R2NH的胺和所说的2-羟乙腈溶解在含有MgSO4的甲苯中，于45℃下加热5天。
（7）将通式为R1R2NH的胺和所说的2-羟乙腈于甲苯中、110℃下加热1小时。
实施例1-44
按下面总反应路线用通式Ⅶ的氨基腈来制备其中的基团R4是通式Ⅳ的通式Ⅰ化合物（列于表Ⅲ之中）。
将通式为LiR10的有机锂化合物溶解在某种溶剂A（1＝乙醚，2＝己烷，3＝戊烷）中，于室温下及氮或氩气氛中将此溶液滴加到在溶剂B（1＝甲苯，2＝乙醚，3＝戊烷/甲苯）中溶解有按表的SM栏所列出的例子中所描述的方法制备的氨基腈的溶液中。搅拌此混合物C小时，用盐酸水溶液水解此中间产物，欲要的产物按PM栏所说明的方法从反应混合物中分离和纯化，
对PM栏的说明
（1）用蒸馏法-所得产品的沸程列在最后一栏。
（2）用一布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器进行蒸馏，其操作温度列在最后一栏。
（3）用高性能液相色谱法-产品的沸点没有测定。
（4）通过形成盐酸盐-盐的熔点列在最后一栏。
4（a）通过形成盐酸盐，得到一收湿固体，其熔点不能测定。
（5）通过形成顺丁烯二酸盐，此盐的熔点列在最后一栏。
（6）通过形成草酸盐，此盐的熔点列在最后一栏。
（7）通过形成顺丁烯二酸盐得到一种树胶状物，然后再用石油醚（沸点40-60℃）和乙醚（80∶20）组成的混合物（7a）或用石油醚（沸点40-60℃）和乙醚（87.5∶12.5）组成的混合物（7b）作洗脱液进行闪蒸色谱分离得到一种油状产物，该产物的熔点未予测定。
（8）得到固体状的游离碱，其熔点列于最后一栏。
（9）分离的此产物为油状物，未予进一步纯化，其沸点未作测定。
（10）用闪蒸色谱法分离，用乙酸乙酯（10a），石油醚（沸点40-60℃）和乙醚（95∶5）组成的混合物（10b）或由石油醚（沸点40-60℃）和乙醚（90∶10）组成的混合物
（10c）作洗脱液，产物的沸点未予测定。
（11）用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器进行蒸馏（190℃/0.5毫米汞柱），接着形成顺丁烯二酸盐，然后进行高性能液相色谱分离，得到一油状产物，其沸点未予测定。
Figure 86100954_IMG22
Figure 86100954_IMG23
Figure 86100954_IMG24
实施例45
将实施例A（c）的产物（5克）溶解在甲苯（50毫升）中，搅拌下于20-25℃、氩气氛中向此溶液内加入一分（70毫升）0.305M的3-（1-乙氧基乙氧基）丙基锂〔将1-溴-3-（1-乙氧基乙氧基）丙烷（21.8克）和锂丝（2.07克）溶解在乙醚（80毫升）中而制备的〕溶液，室温下搅拌此混合物16小时，冷却下（维持温度在25℃以下）先加水（40毫升）后加5N的盐酸（50毫升），将此混合物倒入水（200毫升）中，将水层碱化并用乙醚萃取，干燥萃取液，过滤、蒸发得到1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-5-羟基戊-2-酮，经闪蒸色谱法提纯、用由石油醚（沸点40-60℃）和乙醚组成的混合物（75∶25）作洗脱液得到一油状物，其沸点未予测定。
实施例46
将实施例45的产品溶解在乙醚中，于此溶液中先滴加入三乙胺后滴加入乙酰氯的乙醚溶液，将混合物回流加热90分钟，冷却和过滤，滤液用水稀释，乙醚萃取，经萃取液洗涤、干燥、蒸发，得到一油状产物，用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器进行蒸馏（200℃/0.5毫米），得到乙酸5-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-5-二甲基氨基-4-氧代戊酯。
实施例47
将1.55M正-丁基锂的己烷溶液（129毫升）加入搅拌下的溶解有二异丙基胺（22.3克）的无水四氢呋喃（90毫升）溶液中，搅拌此混合物30分钟，然后于丙酮/干冰浴中冷却至 -70℃，于-70℃下、50分钟之内和氮气氛中，在此反应混合物中加入溶解有2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙腈（30克，按实施例A的方法制备的）的干燥四氢呋喃（100毫升）溶液，然后在5℃以下搅拌1.5小时，然后再冷却到-70℃，用乙醛（13.6克）的干燥四氢呋喃（40毫升）溶液加以处理。于氮气中，-70℃下搅拌混合物1小时后用过量饱和氯化铵溶液处理此混合物，将其升温到0℃，用乙醚萃取分离的水层，萃取液和反应混合物的有机相合并，干燥，蒸去溶剂，制得一油状物，对其进行蒸馏（除去氰化氢）（154-160℃/5毫米汞柱）得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-酮。
实施例48
按类似于实施例47描述的方法制备1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮。收集沸点范围136-140℃/2毫米汞柱的馏分，在二氧化硅柱上对之进行高性能液相色谱提纯，然后再进行闪蒸色谱提纯，用由等量乙酸乙酯和石油醚（沸点60-80℃）组成的混合物作洗脱液。把此产物溶解在丙-2-醇中，加入过量浓盐酸。蒸去溶剂，残余物和丙-2-醇-道进行恒沸蒸馏干燥。得到的固体产物用丙-二-醇进行重结晶，即得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮的盐酸盐（熔点为174-176℃）。
实施例49
将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基丁-2-酮（1克，用类似于实施例47所描述的方法制备的， 其沸点范围是144-148℃/2毫米汞柱）同由30%草酸水溶液（9毫升）和甲醇（90毫升）组成的混合物一道回流加热20分钟。把此反应混合物倒入水中，用乙醚洗涤，碱化，用乙醚萃取，从干燥的乙醚萃取物中除去溶剂，残余物用过量浓盐酸和丙-2-醇组成的混合物处理。除去溶剂，其残余物用丙-2-醇恒沸蒸馏加以干燥。此残余物再用丙酮研制，得到一固体产物，再用丙-2-醇进行两次重结晶得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基丁-2-酮的盐酸盐（熔点202-204℃）。
实施例50
于-20℃下，将2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙腈（28.3克，按实施例A（c）所描述的方法制备的）的无水四氢呋喃（150毫升）溶液，在搅拌下加到二异丙基氨基化锂溶液〔其制备方法是，将1.6M丁基锂的己烷溶液（100毫升）加到二异丙基胺（22.4毫升）的乙醚（200毫升）溶液中，再于80℃下除去溶剂，将残余物溶解在四氢呋喃〔100毫升中〕中。将此溶液在-12℃下保持30分钟，然后将其冷却到-40℃，加入丙醛（20毫升）。让其温度升到-10℃，于此温度下加入过量的氯化铵水溶液。分去的水层用乙醚萃，萃取液同反应混合物的有机相合并，干燥此有机相，除去溶剂。蒸馏其残余物（以除去氰化氢）（154℃/6毫米汞柱至180℃/1.2毫米汞柱），得到一油状物，将其溶解在石油醚（沸点40-60℃）中，借助过滤收集从溶液中分离出的固体并将其弃去，对滤进行蒸发，残余物溶解在甲醇中。加入草酸（20克），于90-95℃下加热40分钟，再将此溶液倒入水（约1.5升）中，所得混合物用 乙醚洗涤，碱化，乙醚萃取。此萃取液得到一油状产物，用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器蒸馏（175℃/0.9毫米汞柱），得到1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丁-2-酮。
实施例51
将2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙腈（15克，按实施例A所介绍的方法制备的）的干燥四氢呋喃（50毫升）溶液，在搅拌及于-70℃下、35分钟以内加到二异丙基酰胺化锂〔其制备方法是，将2.7M丁基锂的己烷溶液（37毫升），于5℃下加到二异丙基胺（15毫升）的干燥四氢呋喃（45毫升）溶液中〕溶液中，然后在5℃以下搅拌1小时。将一分（约100毫升）上述溶液冷却到-70℃，在10分钟之内，加入己醛（12毫升）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液，于-70℃下搅拌此混合物1小时。在维持温度于-70℃的同时加入过量的饱和氯化铵溶液，然后将其升到室温。用乙醚萃取，蒸发经干燥的萃取液，得到一油状物，蒸馏（160-170℃/1毫米汞柱）以除去氰化氢。将馏出液溶解在过量的2N盐酸中，得到一水溶液经乙醚洗涤，碱化，用乙醚萃取，干燥萃取物，蒸发除去溶剂，得到的油状物用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器进行蒸馏（250℃/1毫米），制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基庚-2-酮。
实施例52
于-50℃下，10分钟期间内将2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-二甲基氨基乙腈〔11.3克，按实施例A（c）所描述的方法制备〕的四氢呋喃（20毫升）溶液，加到二异丙基酰 胺化锂的溶液〔其制备方法是，于10-15℃下，氩气氛中，将2.7M丁基锂的己烷溶液（24.7毫升）加到二异丙基胺（10.25毫升）的干燥四氢呋喃（30毫升）溶液中〕中。将此混合物升温到3℃，并在此温度下维持30分钟，再让其冷却到-70℃，于20分钟期间内，边搅拌边加入环己烷羰基甲醛（-carbaldehyde）（11.5克），在此温度下再继续搅拌40分钟。然后于-70℃下，徐徐加入饱和氯化铵水溶液（100毫升）。将其升温到20-25℃，分出水层用乙醚萃取。把此乙醚萃取液同所说反应混合物的有机层合并，干燥并予以蒸发得到一油状物，于90-95℃下加热该油状物3小时（除去氰化氢），然后冷却并溶解在甲醇（100毫升）中。加草酸（10克）并于90-95℃下加热1小时。将此混合物冷却、碱化并用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液，蒸发之后得到一油状物，用闪蒸色谱加以提纯、用由石油醚和乙醚组成的混合物（95∶5）作洗脱液，此油状物静置后凝固，用石油醚（沸点60-80℃）进行重结晶，制得1-环己基-2-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-甲基氨基乙酮（-ethanone）（熔点79-80℃）。
实施例53
在由镁（3.5克）和四氢呋喃（10毫升）组成的混合物中加入一份（10毫升）2-（3-溴丙基）-2-甲基-1，3-二氧戊环（27.5克）的干燥四氢呋喃（70毫升）溶液和碘晶体，回流加热此混合物，再加一份（10毫升）上述溶液，在此反应也已开始时，于40分钟以内加入其余剩下的溶液，仍维持回流。加入1-（3，4-二氯苯基）环丁烷腈（18克），再加入干燥四氢呋喃 （10毫升），回流加热此溶液2小时。冷却此溶液，加入由硼氢化钠（5克）和丙-2-醇（50毫升）制成的浆状物，于室温下搅拌16小时。加入丙-2-醇（100毫升），回流加热2.75小时冷却，倒入冰/水（1000克）中。此混合水液用乙醚萃取，将萃取液干燥、蒸发，得到1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺。
将由上述化合物（20克）、37-40%的甲醛水溶液（20毫升）、甲醇（750毫升）和1N亚磷酸二氢钠〔制备方法是，将亚磷酸（26.6克）的水（50毫升）溶液与碳酸氢钠（26.9毫升）反应，然后加水稀释到350毫升〕组成的混合物回流加热2小时。于真空、50℃下蒸发除去甲醇。其残余物加入冰中，用乙醚萃取。干燥乙醚萃取物并蒸发之，制得油状的N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺。将此油状物加到由水（200毫升）和5N盐酸（100毫升）组成的混合物中。加水（100毫升），于蒸汽浴中加热此混合物1小时。先后用石油醚和乙醚洗涤经冷却的此混合物，碱化并用乙醚萃取，干燥乙醚萃取液并予以蒸发，得到油状的6-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-6-二甲基氨基己-2-酮，对其沸点未予测定。
实施例54和55
按类似于实施例53所介绍的方法，用2-（5-溴戊基）-2-甲基-1，3-二氧戊环制备分离后呈油状的8-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-8-二甲基氨基辛-2-酮和8-〔1-3，4-二氯苯基）环丁基〕-8-二甲基氨基辛-2-酮，它们的沸点均未 测定。
实施例56和57
除了加入乙基溴来形成格利雅试剂，为提供溶液而加入足够量的四氢呋喃，使用2-（7-溴庚基）-2-甲基-1，3-二氧戊环为原料之外，用类似于实施例53所描述的方法制备10-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-10-二甲基氨基癸-2-酮和10-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-10-二甲基氨基癸-2-酮，它们均用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器予以蒸馏（160℃/0.2毫米汞柱），得到欲要的呈油状产物，它们的沸点均未测定。
实施例58
用类似于实施例53所描述的方法，将在该实施所介绍的方法制备的1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺转变为相应的N，N-二甲基化合物。然后将其溶解在乙醚中并用顺丁烯二酸的乙醚溶液处理，得到一种树胶状物用乙醚进行研制，碱化研制所得的残余物后得到呈油状产物N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺，其沸点未予测定。
实施例59
在含1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺（2克，用实施例53介绍的方法制备的）和37-40%甲醛水溶液（2毫升）的乙腈（15毫升）溶液所组成的混合物中，加入氰基硼氢钠固体（0.5克）和乙腈（5毫升）。放置1.5小时，蒸发除去溶剂。其残余物溶解在乙 醚中，用水洗涤此溶液，干燥、蒸发，得到一油状物，用实施例58所描述的方法纯化，即得N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基）丁胺，沸点未予测定。
实施例60
于0℃下、氩气氛中和10分钟以内，将溶解有对-甲苯磺酰基甲基胩（5克，市面出售的商品名为TOSMIC）的二甲基甲酰胺（10毫升）溶液加入搅拌下的悬浮有氢化钠（3.6克，50%的矿物油中的分散液）的二甲基甲酰胺（30毫升）悬浮液中。然后于0℃下加入乙醇（3.6毫升），半小时后，在0℃下加入含有6-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-6-二甲基氨基己-2-酮（6.11克，用类似于实施例53介绍的方法制备的）的四氢呋喃（50毫升）溶液。室温下搅拌此混合物16小时，把此反应混合物倒入水中，用乙醚萃取混合水液，萃取物经洗涤、干燥、蒸发，得到一油状物用布-库（Buchi    Kugelrohr）蒸馏器进行蒸馏（150℃/0.35毫米汞柱）。把收集的馏份溶解在乙醚中，用顺丁烯二酸处理，得到一胶状物，用乙醚予以洗涤，将其碱化得到6-〔1-（4-氯苯基）-环丁基〕-6-二甲基氨基-2-甲基己腈（熔点54-56℃）。
将含6-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-6-二甲基氨基-2-甲基己腈（2.25克）的乙醚（15毫升）溶液加入甲基镁化溴〔由镁（0.29克）和过量甲基溴气体在乙醚（20毫升）中制备的〕溶液中。于20℃下搅拌此混合物1小时，然后用甲苯（40毫升）来替换乙醚，于90℃下加热此混合物4小时，再于室温下放置 2.5天。将此混合物加到1N的盐酸（100毫升）中，于90-95℃下将其加热半小时，经冷却后用氢氧化钠水溶液碱化，乙醚萃取。从干燥的萃取物中除去乙醚得到残余物，用布-库（Buohi    Kugelrohr）蒸馏器予以蒸馏（170℃/0.5毫米）制得7-〔1-（4-氯苯基）-环丁基〕-7-二甲基氨基-3-甲基庚-2-酮。
实施例61
将1-（3，4-二氯苯基）环丁腈（8克）加到于氩气氛中由2-（3-溴苯基）-5-甲基呋喃（10克）和镁（1.1克）在乙醚（20毫升）中进行反应而制得的格利雅试剂中。在室温下搅拌此混合物16小时。加入悬浮有硼氢化钠（3克）的丙-2-醇（100毫升）悬浮液，回流加热4.75小时，然后让其冷却，在冷却下将其加入水中，加入过量的2N盐酸。酸性水层用乙醚萃取，萃取液用1N的氢氧化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发得到1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（5-甲基-2-呋喃基）丁胺。
将上述产物（13克）加到由37-40%的甲醛水溶液（28毫升）和1N的亚磷酸二氢钠水溶液（185毫升，由亚磷酸和碳酸氢钠制备的）组成的混合液中。加入甲醇（600毫升），回流加热此混合物1小时，蒸去甲醇，碱化残存的水液，乙醚萃取。萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，分出乙醚层，干燥、蒸发，得到的残余物予以蒸馏（160-180℃/0.2毫米），便制得N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-（5-甲基-2-呋喃基）丁胺。
将上面制备的产物（1.1克）同由冰醋酸（26毫升）、水（0.82毫升）和浓硫酸（0.18毫升）组成的混合液一道搅拌再于75-85℃下加热70分钟，然后冷却。将此混合物加到过量的碳酸氢钠中并加入水。所得混合物用乙醚萃取，干燥萃取液并蒸发，得到的油状物用闪蒸色谱〔洗脱液为由1∶1的乙醚和石油醚（沸点40-60℃）所组成的混合物〕进行纯化。制得9-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-9-二甲氨基壬-2，5-二酮，其沸点未予测定。
实施例62
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-酮（1.9克，用实施例47所叙述的方法制备的）的乙醇（10毫升）溶液滴加到悬浮有硼氢化钠（0.4克）的乙醇（20毫升）悬浮液中，于室温下搅拌4小时。加入5N硫酸（10毫升），然后碱化经酸化的混合物。用乙醚萃取，乙醚萃取液用水洗涤，干燥。除去溶剂得一油状物，用由过量的浓盐酸和丙-2-醇组成的混合物，处理此油状物将其转化为盐酸盐。残余物与丙-2-醇-道恒沸蒸馏以干燥除去溶剂后，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基丙-2-醇盐酸盐（熔点255℃）。
实施例63
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基丁-2-酮（3克，用实施例48介绍的方法制备的）的工业甲基化酒精（15毫升）溶液滴加到搅拌下的悬浮有硼氢化钠（0.6克）的工业甲基化酒精（30毫升）悬浮液中，于室温下搅拌此混合物两小时，回流加热两小时，冷却后倒入水中。加入浓硫酸，用冰浴冷却酸 化的此混合物，再予碱化。用乙醚萃取，干燥萃取液。蒸发除去溶剂得到一油状物，此油状物用由过量的浓盐酸和丙-2-醇制成的混合物处理，再蒸去溶剂。其残余物同丙-2-醇-道恒沸蒸馏以进行干燥，得到一固体产物，用丙-2-醇重结晶后得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基丁-2-醇盐酸盐（熔点224-227℃）。
实施例64
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基-3-甲基丁-2-酮（以其游离碱形式）（4克，用实施例49描述的方法制备的）的工业甲基化酒精（18毫升）溶液，滴加到搅拌下的悬浮有硼氢化钠（0.7克）的工业甲基化酒精（40毫升）悬浮液中，搅拌此混合物16小时。加入硼氢化钠（0.7克），回流加热3小时，冷却后倒入水中，用浓硫酸予以酸化。冷却下加入5N的氢氧化钠溶液，乙醚萃取此碱性水溶液。用水洗涤萃取液，干燥，蒸发除去溶剂，得到一油状物，用过量浓盐酸和丙-2-醇所配制的混合物处理此油状物将其转变为盐酸盐。该残余物用同丙-2-醇-道恒沸蒸馏的方法干燥，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基丁-2-醇盐酸盐（熔点229-231℃）。
实施例65
将含有实施例53的产品（2克）的丙-2-醇（50毫升）和硼氢化钠（1克）的溶液，回流加热2小时。于室温下将其放置16小时后倒入水中（500毫升）。所得混合物用乙醚萃取，干燥乙醚萃取物并予蒸发得到油状的6-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-6-二甲氨基己-2-醇，其沸点未予测定。
实施例66
按类似于实施例65所叙述的方法，将实施例55的产品还原为呈油状的8-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-8-二甲氨基辛-2-醇，其沸点未测定。
实施例67
把实施例23的产品（1.1克）加到由硼氢化钠（0.5克）和丙-2-醇（20毫升）所制成的混合物中，回流加热10小时。将冷却后的此混合物加入水中。用乙醚萃取此混合水液，蒸去乙醚，用由95%的石油醚（沸点60-80℃）和5%的三乙胺所制成的混合物作洗脱液对其残余物进行闪蒸色谱法纯化，得到呈无色油状的产物1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基-1-二甲氨基-6-庚-2-醇，其沸点未予测定。
实施例68
把由实施例13的产品（2.66克，以其游离碱形式）、硼氢化钠（0.772克）和乙醇（50毫升）所制成的混合物回流加热2.5小时。于3.25小时期间内再加入三份硼氢化钠（每份0.772克），回流加热2.5天。蒸发此反应混合物，在得到的残余物中先加入水，后加入2.5N的盐酸。碱化此混合物，用乙醚萃取，萃取液经洗涤、干燥、蒸发，将所得残余物溶解在四氢呋喃（20毫升）中。于氮气氛中，室温下滴加入甲硼烷二甲硫络合物（2毫升）。搅拌3小时后冷却到0℃。先加入水（25毫升），后加5N的盐酸（25毫升），碱化所得混合物，分离水层，用乙醚萃取，把乙醚萃取液和此反应混合物有机相合并，用水洗涤、干燥、蒸发，得到一油状产物，将其溶解在乙醚中。于此溶液中通入氯化氢气 体，制得1-二甲氨基-1-〔1-（3-三氟甲基苯基）环丁基〕戊-2-醇盐酸盐（熔点202-205℃）。
实施例69
于氮气氛中、20分钟以内将甲硼烷二甲硫络合物（3毫升）滴加到1-二甲氨基-1-〔1-（4-甲苯基）环丁基〕戊-2-酮（1.85克，按实施例16叙述的方法制备的）的四氢呋喃（20毫升）溶液中，于室温下搅拌此混合物3天。冷却至0℃，先加水（25毫升），后加5N的盐酸（25毫升）。碱化此混合物，蒸发除去四氢呋喃。用乙醚萃去残余物，用水洗涤萃取液，经干燥、过滤、蒸发制得油状物，将其溶解在石油醚（沸点80-100℃）中，借助氧化镁-氧化硅胶（市售，商品名为Florisil）柱，用石油醚（沸点80-100℃）作洗脱液以进行纯化，蒸发洗出液得一油状物，再予以蒸馏（215℃/1.5毫米汞柱）制得1-二甲氨基-1-〔1-（4-甲苯基）环丁基〕戊-2-醇。
实施例70-80
用实施例69所描述的类似方法，由表Ⅳ所给出实施例介绍的方法制备的酮制备表Ⅳ列出的通式Ⅰ化合物，其分离按PM这一栏中号码所指出的方法进行。
对表Ⅳ中PM栏的说明
（1）分离的产品为其盐酸盐，列出了熔点。
（2）分离的产品为其草酸盐，列出了熔点。产品未用色谱法纯化。
（3）分离的产品为其游离碱，对其沸点未予测定。
（4）用库氏（Kugelrohr）蒸馏器蒸馏（240℃/1毫米汞柱）此产品。
（5）分离的产品为其二盐酸盐，熔点不能测定。
（6）分离的产品为其固体游离碱的形式，列出了熔点。
实施例81
从与实施例43介绍的类似方法制备的1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-哌啶子基丙-2-酮为原料，用实施例69所叙述的类似方法将其还原制得1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-1-哌啶子基丙-2-醇，分离的产物为其盐酸盐（熔点90-100℃）。
实施例82
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基丙-2-酮（3.1克，用实施例47介绍的方法制备的）的干燥乙醚（10毫升）溶液，于氮气氛中滴加到甲基镁化溴溶液内（将溴代甲烷气体通入由镁（0.4克）和干燥乙醚（50毫升）组成的混合物中制备的）。室温下搅拌此混合物两小时。依次加入水（20毫升）和5N的盐酸（20毫升），放置16小时。所得混合物用乙醚洗涤，碱化，乙醚萃取，蒸去溶剂剩下的油状物用实施例59所介绍的类似方法将其转变为1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基-2-甲基丙-2-醇盐酸盐（熔点189-190℃）。
实施例83
于搅拌下，将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基丙-2-酮（10克，按实施例47介绍的方法制备的）的干燥乙醚（25毫升）溶液滴加到乙基镁化溴〔由溴代乙烷（5毫升）的干燥乙醚（20毫升）溶液与镁（1.3克）在干燥乙醚（160毫升中反应制备的〕溶液中。于室温下搅拌2小时，依次加入水（60毫升）和5N的盐酸（60毫升）。放置16小时，用乙醚洗涤分离的水层，碱化，再用乙醚萃取。干燥萃取液，除去乙醚，用由过量的浓盐酸和丙-2-醇所制成的混合物处理制得的油状物。用丙酮溶解蒸发得到的树胶状物。浓缩此丙酮溶液，收集沉淀出的固体，用丙-2-醇重结晶，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基-2-甲基丁-2-醇的盐酸盐〔熔点167-170℃（分解）〕。
实施例84
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮（88克）的工业甲基化酒精（300毫升）溶液与含羟胺盐酸盐（42克）和乙酸钠（70克）的水（200毫升）溶液混合。于90-95℃下加热此混合物30分钟。蒸发浓缩，冷却便得到沉淀物1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮肟。
将1.6M丁基锂的己烷溶液（55毫升）加到搅拌下的含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮肟（8.94克）的干燥四氢呋喃（120毫升）溶液中，其温度维持在0℃以下40分钟。冷却到-5℃，滴加丙酮（2.67毫升）。在16小时内，将反应混合物的温度升到室温。把温度降到10℃，加入水（100毫升）。用乙 醚洗涤此混合水液，用5N的硫酸酸化水层，分出油状物，将其溶解在乙醚中，用水洗涤此乙醚溶液，经干燥、蒸发得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-羟基-3-甲基丁-1-酮肟。
将含1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-羟基-3-甲基丁-1-酮肟（2克）的甲醇（70毫升）溶液冷却到-10℃，边搅拌边加入钼酸（1.67克）。分批加入硼氢化钠（2.7克）。维持反应混合物的温度为0℃2.5小时，再加水（200毫升）。反应混合物用乙醚萃取，过滤萃取液，滤液经水洗涤，干燥，除去溶剂得一油状物，把得到的油状物溶解在乙醚中。加入顺丁烯二酸的乙醚溶液，凝固形成一种树胶状状物顺丁烯二酸4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇酯〔熔点139-144℃（分解）〕。
实施例85
于氮气氛中、在氢化铝锂（2克）内加入1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-羟基-3-甲基丁-1-酮肟（3克，用上面实施例84介绍的方法制备）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液。回流加热3小时，然后不予加热放置16小时。滴加水（100毫升），分去有机层，水层用乙醚萃取，将萃取液与有机层合并并干燥。蒸去溶剂，用乙醚溶解所得的油状物。加入顺丁烯二酸的乙醚溶液得到慢慢凝固的树胶状状物。将此固体加到氢氧化钠水溶液中，用乙醚萃取。用高性能液相色谱纯化除去乙醚后得到的油状物，即得4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基丁基-2-醇（熔点60-62℃，收缩50℃）。
实施例86
用实施例84介绍的类似方法，使1-〔1-（4-氯苯基）环 丁基〕乙酮肟与丁基锂反应、然后再与丁-2-酮反应，来制备1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-羟基-3-甲基戊-1-酮肟。
于0℃下、氮气氛中先滴加氯化钛（1V）（3.6毫升），再分批加入硼氢化钠（2.5克）于搅拌下的干燥1，2-二甲氧基乙烷（62毫升）中，在此混合物内于0℃下、40分钟以内加入1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-羟基-3-甲基戊-1-酮肟（4.6克）的干燥1，2-二甲氧基乙烷（16毫升）溶液。室温下、氮气氛中搅拌此反应混合物14小时，再将其冷却到0℃。滴加水（160毫升），用氨水（17毫升-比重0.880）碱化此混合物，乙醚萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸去溶剂，得到1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇，将其溶解在乙醚（70毫升）中。加入顺丁烯二酸（1.8克）的乙醚（170毫升）溶液，得到沉淀产物顺丁烯二酸1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇酯〔熔点106℃（分解），软化点101℃〕。
实施例87-129
按与实施例86所述的类似方法，制备其中R1和R2是氢，而R4是表Ⅴ中所列Ⅲ式基团的Ⅰ式化合物。
表Ⅴ
实施例 R3R8R9说明
87    4-氯苯基    H    乙基    4    185°/0.3mm
88    4-氯苯基    甲基    甲基    1    145°（分解）
89    3-氯苯基    甲基    甲基    4    160°/0.2mm
90    苯基    甲基    甲基    1    121-123°（分解）
91    3-三氟甲基    甲基    甲基    1    147-148°
苯基
92 4-氯苯基 甲基 CF31 179°（分解）
93 4-氟苯基 甲基 CF34 170°/0.1mm
94    4-氟苯基    甲基    甲基    2a    215°（分解）
95    3-氟苯基    甲基    甲基    4    155°/0.1mm
96    4-联苯基    甲基    甲基    6    125-127°
97    4-甲基硫    甲基    甲基    6    111-113°
代苯基
98    苯基    甲基    乙基    4    160°/0.2mm
99    3-氟苯基    甲基    乙基    4    160°/0.2mm
表Ⅴ（续）
实施例 R3R8R9说明
100    3-氯苯基    甲基    乙基    4    150°/0.1mm
101    4-甲基硫
代苯基    甲基    乙基    4    180°/0.2mm
102    4-氟苯基    甲基    乙基    4    170°/0.2mm
103    4-甲氧苯
基    乙基    乙基    2b    164-165°
（分解）
104    苯基    乙基    乙基    2a    214°（分解）
105 4-氯苯基 甲基 （CH2）2OCH32a 168-171°
（分解）
106 4-氟苯基 甲基 （CH2）2OC2H54 170°/0.3mm
107    4-氯苯基    甲基    吗啉代甲基    2c    145°（分解）
108    4-氟苯基    甲基    吗啉代甲基    3    137°（分解）
109 4-氯苯基 乙基 CH2OCH33 167-170°
（分解）
110    4-甲氧苯基    甲基    甲基    4    175°/0.4mm
111    4-氟苯基    乙基    乙基    4    170°/0.4mm
112    4-联苯基    乙基    乙基    6    87-90°
113    3-氯苯基    乙基    乙基    4    160°/0.4mm
114    4-氯苯基    甲基    丙基    5
表Ⅴ（续）
实施例 R3R8R9说明
115    4-氯苯基    乙基    异丙基    4    175°/0.2mm
116    4-氯苯基    甲基    叔丁基    4    170°/0.2mm
117    4-氯苯基    甲基    异丁基    4    180°/0.4mm
118    4-氯苯基    甲基    环丙基    5
119 4-氯苯基 甲基 CH2OCH34 180°/0.4mm
120 4-氟苯基 甲基 CH2OCH34 165°/0.1mm
121 4-氯苯基 丙基 CH2OCH34 180°/0.2mm
122 苯基 甲基 （CH2）2OCH34 200°/0.2mm
123 4-氟苯基 甲基 （CH2）2OCH34 180°/0.2mm
124 4-氯苯基 乙基 （CH2）2OCH34 190°/0.2mm
125 4-氯苯基 甲基 （CH2）2OC2H54 180°/0.4mm
126 4-氟苯基 乙基 CH2OC2H54 160°/0.1mm
127 3-氟苯基 甲基 （CH2）2OC2H54 170°/0.2mm
128 4-氯苯基 乙基 CH2OC2H54 180°/0.2mm
129 4-氯苯基 甲基 CH（SCH3）CH34 200°/0.1mm
表Ⅴ中的说明
1、制备的产品为顺丁烯二酸盐，其熔点列于表的最后一栏。
2a）、2b）、2c）制得的为草酸盐形式的产品，其熔点列于此表的最后一栏。相对于每摩尔的碱的草酸摩尔数分别为0.6（说明的2a）、1（说明的2b）和1.5（说明的2c）。
3、制备的产品为反丁烯二酸盐，其熔点列于最后一栏。
4、在最后一栏所给的条件下，蒸馏分离的产品为油状物。
5、制得的产品为不予蒸馏的油状物。
6、分离的产品为固态游离碱。其熔点列于最后一栏。
实施例130
将由实施例85的产品（5.9克）、37-40%的甲醛水溶液（6.75毫升）和98%的甲酸（17毫升）制得的混合物回流加热16小时。经冷却的反应混合物倒在碎冰和16N氢氧化钠水溶液（26毫升）的混合物中。用乙醚萃取所得的混合物，萃取液用水洗涤，干燥、蒸发。产品经蒸馏（150℃/0.5毫米汞柱）转化为4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲基氨基-2-甲基丁-2-醇顺丁烯二酸盐（熔点：160-161℃，分解）。
实施例131
按照实施例130所介绍的类似方法，将实施例90的产品转化为相应的N，N-二甲基化合物，经高性能液相色谱法纯化后，得到油状的4-二甲基氨基-4-（1-苯基环丁基）-2-甲基丁-2-醇，沸点未予测定。
实施例132
室温下，向搅拌下的实施例111产品（0.7克）的无水乙腈（10毫升）溶液中依次加入37-40%的甲醛水溶液（2毫升）和氰基硼氢钠（0.475克）。于10分钟内滴加冰醋酸（0.25毫升），室温下搅拌2小时。再加入冰醋酸（0.25毫升），搅拌30分钟，用乙醚萃取。萃取液分别用1N氢氧化钾水溶液、水和盐水洗涤，再经干燥。除去溶剂，蒸馏（140°/0.3毫米）残余 物，制得1-二甲基氨基-3-乙基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕戊-3-醇。
实施例133-135
按实施例132所介绍的类似方法，将实施例94的产品转化为4-二甲基氨基-4-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-2-甲基丁-2-醇（沸点125℃/0.4毫米），将实施例102的产品转化为1-二甲基氨基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇（沸点145°/0.5毫米），将实施例86的产品转化为1-〔4-（氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-甲基戊-3-醇（沸点140°/0.3毫米）。
实施例136
于氮气氛下、45分钟之内向搅拌下的1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮肟（7.2克，按实施例84的方法制备的）的干燥四氢呋喃（100毫升）溶液中，加入2.7M丁基锂的己烷溶液（24毫升），同时使温度维持在-3℃-0℃范围内。0℃下搅拌此混合物1小时，然后冷却到-5℃。加入干燥戊-3-酮（3.4毫升）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液，使此混合物的温度提高到室温，于氮气氛下搅拌16小时。将混合物冷却到10℃以下，于氮气氛下滴加水（100毫升），用乙醚萃取，干燥萃取物，蒸发，残余物用冰冷却的石油醚（沸点40-60℃）研制，得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基-3-羟基戊-1-酮肟（熔点113-115℃）。
在氮气氛下，在冷却到0℃的、于搅拌下的干燥1，2-二甲氧基乙烷（68毫升）中逐滴加入四氯化钛（3.9毫升）。保持温度在 0℃下，加入粉末状硼氢化钠（2.7克）。然后在氮气氛下滴加1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基-3-羟基戊-酮肟（5.2克）的干燥1，2-二甲氧基乙烷（17毫升）溶液，0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌14小时。将此混合物冷却至0℃后，滴加水（170毫升），冷却下用氨水（比重0.880）碱化此混合物。用乙醚萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥。真空蒸发除去溶剂，得到一油状物，经蒸馏（沸点150°/0.05毫米）制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基-1-亚氨基戊-3-醇。
在氮气氛下，用甲硼烷-四氢呋喃络合物〔1M的四氢呋喃溶液（10毫升）〕处理1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基-1-亚氨基戊-3-醇（1.6克）的干燥四氢呋喃（20毫升）溶液，回流加热24小时，于冰中冷却后依次加入水和2N的氢氧化钠溶液，用乙醚萃取，萃取液经洗涤、干燥和蒸发，得到1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇，于90-95℃下将由此伯胺（1.5克）、98%甲酸（4毫升）和37-40%甲醛水溶液（2毫升）组成的混合物加热16小时，将其转化为相应的二甲氨基化合物。冷却此反应混合物，将其倒入由16N氢氧化钠溶液（7毫升）和冰组成的混合物中。用乙醚萃取，洗涤萃取液，经干燥、蒸发，所得残余物溶解在乙醚中，加入顺丁烯二酸的乙醚溶液，得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲基氨基-3-乙基戊-3-醇顺丁烯二酸盐（熔点110-111℃）。
实施例137
将搅拌下的、悬浮有锌粉（25.5克）（经过量3N盐酸处理， 然后经水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，以进行活化）的干燥四氢呋喃（250毫升）悬浮液回流加热，同时滴加溴代乙酸乙酯（5毫升）。继续搅拌15分钟，加入1-（4-氯苯基）环丁腈（15克）。将其回流加热，于1小时之内，加入溴代乙酸乙酯（60克），再继续加热15分钟。将此混合物冷却后，加入四氢呋喃（700毫升）和25%的碳酸钾水溶液（300毫升）。将其搅拌15分钟，分离反应混合物的水相，用乙醚萃取，将萃取液与反应混合物的有机相合并，用盐水洗涤，干燥、除去溶剂得到油状物质，用石油醚（沸点40-60℃）萃取。蒸去溶剂得到3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙烯酸乙酯。
将含3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙烯酸乙酯（90克）、氢基硼氢钠（36克）、乙酸铵（27克）和乙酸（60毫升）的乙醇（1.5升）溶液在室温下放置5天，然后浓缩到600毫升，倒入水（2.5升）中，碱化此水液，用乙醚萃取，再用2N的盐酸对其进行反萃取。用冰冷却此酸性水相萃取液，碱化后用乙醚萃取，萃取液经干燥、蒸发，制得3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙酸乙酯。
在溴代乙基镁溶液〔用在镁（2.9克）和乙醚（80毫升）中加入乙基溴（10毫升）的方法制备的〕中，于30分钟之内加入3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙酸乙酯（5.6克）的乙醚（50毫升）溶液。室温下搅拌此混合物1小时，然后回流加热30分钟。加入5N盐酸（50毫升），碱化此混合物，用乙醚萃取。由此萃取物制得油状物，对其进行蒸馏（185-205℃/4毫米汞柱）。将蒸馏液溶于乙醚中，加入草酸的乙醚溶液，沉淀出 1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇的半草酸盐（熔点为181-183℃，分解）。
实施例138
除了用2-溴代丙酸乙酯代替溴代乙酸乙酯外，按与实施例137所介绍的类似方法制备4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2，3-二甲基丁-2-醇草酸盐（熔点为166-168℃，分解）。
实施例139
于氩气氛中、0℃下在1-（3，4-二氯苯基）环丁腈（4.44克）的干燥乙醚（100毫升）溶液中加入0.25M的3-〔1-（乙氧基）乙氧基〕丙基锂溶液〔由3-〔1-（乙氧基）乙氧基〕丙基溴（20克）、锂条（1.6克）和乙醚（75毫升）制备的〕。室温下搅拌16小时，加入丙-2-醇（50毫升），然后再加入硼氢化钠（1.5克）的丙-2-醇（60毫升）溶液，室温下搅拌2天，回流加热2.5小时。冷却此混合物，将其倒入水（500毫升）中，加入过量浓盐酸。于90-95℃下将此混合物加热1小时，冷却、碱化，用乙醚萃取。萃取物经干燥、蒸发后得到一油状物，回流下再加入由硼氢化钠（1克）和丙-2-醇（50毫升）所制备的混合物对其处理4.5小时，冷却此混合物，加入水，用乙醚萃取。萃取液经干燥、蒸发得到一油状物，再予蒸馏（170℃/0.65-0.25毫米汞柱）。将蒸馏液溶于丙-2-醇中，加入5N盐酸，并将此溶液蒸干。同丙-2-醇一道恒沸蒸馏干燥此残余物，得到一固体物质，用丙-2-醇研制，得到4-氨基-4-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕丁-1-醇的盐酸盐 （熔点211℃，分解，在203℃下收缩）。
实施例140
在1N的亚磷酸二氢钠溶液（107毫升，用亚磷酸和碳酸氢钠制备的）中，加入实施例139的呈游离碱形式的产品（6.18克）、37-40%甲醛水溶液（7.5毫升）和甲醇（130毫升），回流加热45分钟，然后蒸发除去甲醇。将残余物萃入乙醚中。由此乙醚萃取液制得产品4-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-二甲氨基丁-1-醇，呈油状，沸点未予测定。
实施例141
于氩气氛中、-20℃下向3-氯丙-1-醇（9.45克）的四氢呋喃（100毫升）溶液中，逐滴加入异丙基氯化镁溶液〔由镁（2.4克）和氯丙烷（10毫升）在四氢呋喃（30毫升）中反应制备的〕。加入镁（3.6克），放置20分钟，然后在1，2-二溴丙烷存在下，回流加热40分钟。加入1-（4-氯苯基）环丁腈（8克），将此混合物回流加热16小时。冷却此混合物，在过量金属镁存在下倾析出上层清液，用硼氢化钠（3克）和丙-2-醇（100毫升）处理。将此混合物回流加热5小时。冷却后加入水中，然后加入过量浓盐酸。制得的溶液用甲苯洗涤，碱化后用甲苯萃取。干燥此萃取液，蒸发，在布-库式蒸馏器（Buchi    Kugelrohr）中予以蒸馏（140°/0.4毫米），制得4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丁-1-醇。
实施例142
在30分钟之内，向异丙基氯化镁溶液〔用镁（30克）、2-氯丙烷（100毫升）和四氢呋喃（300毫升）制备的〕中，加入 冷却到-5℃以下的3-氯丙-1-醇（95毫升）的四氢呋喃溶液。加入镁（36克），将此混合物温热至使反应发生，然后必须加以冷却。加入四氢呋喃（300毫升），回流加热30分钟。加入1-（4-氯苯基）环丁腈（90克），回流加热16小时，然后冷却。加入硼氢化钠（30克），再加入丙-2-醇（250毫升），回流加热5小时。将此反应混合物倒入水中（1升），用过量浓盐酸酸化。用甲苯萃取得到的酸性混合物。用乙醚研制除去甲苯后得到的残余物，制得固体，再经干燥和碱化，用乙醚萃取。蒸发除去乙醚后，将得到的残余物进行蒸馏（180°/1毫米至172°/0.8毫米）制得4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丁-1-醇。
在回流下，将4-氨基-4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丁-1-醇、37-40%的甲醛水溶液（125毫升）、1N亚磷酸二氢钠水溶液（840毫升，用亚磷酸和碳酸氢钠制备的）和甲醇（1500毫升）制成的混合物加热2.5小时。然后蒸发除去甲醇，碱化含水残余物，制得4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲氨基丁-1-醇油状物，其沸点未予测定。
实施例143
于氮气氛中、0℃下逐滴用经冰冷却的3-丁-1-醇（3.69克）和二茂钛二氯化物（titanocene    dichloride，0.05克）的干燥四氢呋喃（100毫升）溶液，处理于搅拌下的乙基溴化镁〔用乙基溴（9毫升）和镁（3克）制备的〕的干燥乙醚（50毫升）冰冷溶液。回流加热20小时，然后加入1-（4-氯苯基）环丁腈（5克）。回流加热8小时，室温下放置16小时，将其加至含硼氢化钠（5克）的丙-2-醇（500毫升）浆状物之中。回流加热 24小时。真空中除去溶剂，残余物用水稀释。产物萃取到乙酸乙酯中，将萃取液进行洗涤、干燥和蒸发，制得的油状物溶于乙醚中，用顺丁烯二酸（3克）的乙醚溶液处理，制得粘稠的白色胶状物，固化后制得5-氨基-5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕戊-1-醇顺丁烯二酸盐（熔点为58-60℃）。
实施例144
依次用5M盐酸（10.7毫升）、实施例143的游离碱形式产品（3.5克）的四氢呋喃（100毫升）溶液和37-40%的甲醛水溶液（10毫升）处理于搅拌下的五水合亚磷酸氢二钠（14.1克）的水（71毫升）溶液。回流加热5小时，冷却后用乙醚萃取。蒸发经洗涤和干燥的萃取液，得到油状5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲氨基戊-1-醇，其沸点未予测定。
实施例145
将由实施例144的产品（1.55克）、乙酸乙酯（100毫升）和乙酸酐（20毫升）制成的混合物，回流加热16小时，冷却后倒入水中，碱化此反应混合物，用乙醚萃取碱化后的混合物。萃取液经洗涤、干燥和蒸发后，得到一油状物，将其用硅胶柱闪蒸色谱法提纯，用石油醚（沸点60-80℃）和丙酮的混合物（9∶1）作洗脱液、然后再用丙酮作洗脱液，得到油状的5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲氨基戊基乙酸酯，其沸点未予测定。
实施例146
在实施例144的产品和三乙胺的乙醚溶液中滴加甲氧基乙酰氯，搅拌24小时，然后倒入冰冷的氢氧化钠水溶液中。用乙醚萃取，萃取液经洗涤、干燥和蒸发得到油状物，经硅胶柱闪蒸色谱法纯化（用 乙醚作洗脱液）后，得到油状的5-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-二甲氨基戊基2-甲氧基乙酸酯，其沸点未予测定。
实施例147
于氩气氛下，将1-（6-氯己氧基）-1-乙氧基乙烷（18.4克）和溴乙烷（9.6克）的干燥乙醚（80毫升）溶液加至搅拌下的由镁（9.0克）和乙醚（20毫升）制成的混合物中，其加入速度应保持缓缓的回流。加入1-（3，4-二氯苯基）环丁腈（27.1克）的干燥乙醚（50毫升）溶液，将此混合物搅拌16小时。加入硼氢化钠（8克）的丙-2-醇（150毫升）溶液，将此混合物回流加热4小时。然后冷却，将其加至水（500毫升）中，加入过量浓盐酸。用二氯甲烷洗涤此混合物，用乙醚萃取经碱化后的水层。萃取液经洗涤、干燥和蒸发后，得一油状物。在130℃/0.2毫米汞柱下除去此油状物的挥发性成分，将残余物溶解乙醚中，加入反丁烯二酸的乙醇温溶液，制得7-氨基-7-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕庚-1-醇半反丁烯二酸盐（熔点为159-160℃）。
实施例148
将1-（3，4-二氯苯基）环丁腈（13克）加入3-丁烯基溴化镁溶液〔用4-溴丁-1-烯（10.6克）、镁（2克）和乙醚（65毫升）制备的〕中。用甲苯（60毫升）代替乙醚，将此混合物加热2.5小时。然后将此混合物加入硼氢化钠（4.4克）的乙醇（200毫升）溶液中。将此混合物回流加热1小时，冷却后加至水中，所得混合物用乙醚萃取。由此萃取液制得油状产物1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕戊-4-烯基胺。将此油状物 加入1N的亚磷酸二氢钠溶液〔287毫升，利用使亚磷酸（41克）的水（100毫升）溶液与碳酸氢钠（42克）混合，然后用水将制得的溶液稀释至500毫升的方法制备的〕中。加入甲醇（350毫升）和37-40%的甲醛水溶液（25毫升），回流加热此混合物1.5小时，然后放置2.5天。蒸发除去甲醇，用乙醚萃取水相残余物。由此乙醚萃取液制得油状物质，将其溶解于乙醚中。过滤此溶液，用顺丁烯二酸的乙醚溶液予以处理。形成的油状物经乙醚研制后，得到半固态物质，碱化后制得N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕戊-4-烯基胺。
搅拌下，将四氧化锇（2克）的吡啶（10毫升）溶液加至N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕戊-4-烯基胺（2.43克）的吡啶（20毫升）溶液中。将此混合物放置1小时45分钟，然后加入由吡啶（40毫升）和亚硫酸氢钠（3.6克）和水（60毫升）溶液制成的混合物中。得到的水层用二氯甲烷萃取，萃取液经洗涤、干燥，在真空中蒸发之后得到残余物，用闪蒸色谱法（用乙醚作洗脱液）纯化后，制得5-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-5-二甲氨基戊烷-1，2-二醇，其沸点未予测定。
实施例149-173
其中R1和R2是氢的Ⅰ式化合物（列于表Ⅵ）是以通式为ⅩⅤ的腈类为原料，由列于表ⅥM栏中的普通反应方法之一制备的。
方法A
在氮气氛下，将通式为R4MgX的卤镁化合物、式ⅩⅤ的腈类和乙醚制成的混合物回流R小时。滤出生成的固态亚胺，然后用将此 固体亚胺分批加入硼氢化钠和溶剂S（1＝乙醇，2＝丙-2-醇）所组成的混合物中并回流加热T小时的方法使之还原。
方法B
在氮气氛下，使式R4MX所代表的卤镁化合物、式ⅩⅤ的腈类溶液和乙醚的混合物加热回流R小时。所制得的亚胺不经分离，直接用加入硼氢化钠和溶剂S的混合物，然后加热回流T小时的方法还原。
方法C
除了使卤镁化合物与腈在四氢呋喃中反应之外，其余与方法A相同。
方法D
除了使卤镁化合物与腈在四氢呋喃中反应之外，其余与方法B相同。
方法E
在卤镁化合物与腈反应后蒸发四氢呋喃，以便得到一熔体，在95-97℃下将其加热10分钟，然后冷却。加入乙醚，过滤收集固体，并且按照方法A中所述的方法还原。除了这些之外，其余与方法C相同。
方法F
除了将卤镁化合物、腈和乙醚的混合物在室温下搅拌R小时之外，其余与方法A相同。
方法G
除了将卤镁化合物、腈和乙醚的混合物在室温下搅拌R小时之外，其余与方法B方同。
然后用下面所述的并用在PM一栏中数字标明的方法之一分离所 需的产物。在给出两个方法之处，按照给出的顺序相继采用此二方法，在最后一栏中给出的熔点或者沸点适于最后给出的方法。例如，如果最后的方法包括成盐步骤，则此盐的熔点列于最后一栏。
（1）利用形成盐酸盐的方法
（2）用布-库氏蒸馏器蒸馏的方法-操作温度列于最后一栏
（3）用高性能液相色谱法-获得的为油状物，其沸点未予测定
（4）利用形成顺丁烯二酸盐的方法
（5）蒸馏法
（6）得到的最终产品呈油状，其沸点未予测定
（7）利用形成草酸盐的方法
（8）利用形成反丁烯二酸盐的方法
（9）利用形成柠檬酸盐的方法
（10）利用闪蒸色谱法，其洗脱剂为下列物质：
（10a）乙醚与甲醇（9∶1）的混合物，
（10b）乙醚
（10c）石油醚（沸点40-60℃）与丙酮（9∶1）的混合物
（10d）石油醚（沸点80-100℃）与丙酮（9∶1）的混合物，以及
（10e）石油醚（沸点40-60℃）与乙酸乙酯（9∶1）的混合物。
（11）用石油醚（沸点40-60℃）与丙酮（9∶1）的混合物作洗脱液的条件下，用闪蒸色谱法纯化试验中，所得到的为油状 物，据认为它含有由所需要的产物与丙酮反应形成的亚胺。于室温下将此油状物、四氢呋喃和浓盐酸所组成的混合物放置16小时，使此亚胺水解生成所需要的伯胺。
Figure 86100954_IMG26
Figure 86100954_IMG27
Figure 86100954_IMG28
实施例174-189
利用表Ⅶ中N栏所标明的下列反应方法之一，按表Ⅶ所标明实施例所述的方法，将制备的其中NR1R2是NH2的通式Ⅰ伯胺类，转化为其中NR1R2是N（CH3）2的通式Ⅰ相应N，N-二甲基化合物。
方法K
将以游离碱形式的伯胺与37-40%的甲醛水溶液和98%甲酸组成的混合物一起回流加热足够的时间以使反应完全。
方法L
将以盐形式的伯胺同由甲酸钠、98%的甲酸和37-40%甲醛水溶液组成的混合物一起回流加热以足够的时间使反应完全。
所制得的产物列于表Ⅶ中。
用以PM这一栏所标明的、其含义与表Ⅵ相同的号码所给出的方法来分离这些产物。
在合成中使用伯胺的实施例号码列于SM栏。
表Ⅶ
实施例 R3R4SM N PM mp/bp
174 4-氯苯基（CH2）3OCH3149 K （1）162-163℃
175 4-氯苯基（CH2）3OC2H5150 K （7）130-132℃
176 4-氯苯基（CH2）3OC3H7151 K （10c）
177 4-氯苯基（CH2）3OC3H7（异） 152 K （6）
178 4-氯苯基（CH2）2CH（OCH3）CH3153 K （6）
179 4-氯苯基CH2CHCH3CH2OCH3154 K （6）
180 4-氯苯基CH2CHC2H5CH2OCH3155 L （9）130-133℃
181 3，4-二氯苯基（CH2）3OCH3156 K （4）96-97℃
182    3-三氟甲基
苯基 （CH2）3OCH3158 K （4）117-118℃
183 4-溴苯基 （CH2）3OCH3160 L （1）170-171℃
184 3-三氟甲基 （CH2）3OC3H7161 K （6）
苯基
185 3，4-二氯（CH2）3O（CH2）5CH3164 K （6）
苯基
186 3，4-二氯（CH2）3O（CH2）2OCH3165 K （2）200℃/0.2
苯基    mmHg
187 3，4-二氯（CH2）3SCH3170 K （4）114-116℃
苯基
188 3-三氟甲基苯基（CH2）3OC3H7（异） 162 L （10d）
189 3-三氟甲基苯基CH2CHCH3CH2OCH3172 L （6）
实施例190-195
按照实施例149-173所述的类似方法，按表Ⅷ中M栏所标明的方法制备其中NR1R2是NH2的的Ⅰ式化合物，再利用表Ⅷ中N栏所给出的方法将其转化为其中NR1R2是N（CH3）2的Ⅰ式化合物。所制得的化合物列于表Ⅷ中。其中X、R、S、T和PM栏中说明的含义与表Ⅵ相同。
表Ⅷ
实施例 R3R4M X R S T N PM mp/bp
190 4-氯苯基（CH2）3O B Br 6 2 20 L（6）
环戊基
191 4-氯苯基（CH2）4D Cl 3 1 0.67K （1）155-
OCH3157℃
192 2-氟苯基（CH2）3D Br 3.25 1 0.5K （5）91-92℃
OCH3（4）
193 4-氯苯基（CH2）3O（CH2）7F Br 18 2 20 K （6）
CH3
194 3，4-二（CH2）3O（CH2）7F Br 18 2 20 K （2）（10e）
氯苯基 CH3
195 3，4-二（CH2）8A Br 18 2 2 K （2） 200℃/
氯苯基 OCH30.1mmHg
实施例196
搅拌下，向五水合亚磷酸氢＝钠（5.35克）水（30毫升）溶液中，相继加入5N盐酸（4.95毫升）实施例163产品（1.77克）的四氢呋喃（40毫升）溶液和37-40%甲醛水溶液（5毫升）。将此混合物回流加热16小时，然后冷却，用乙醚萃取。萃取液经洗涤、干燥和蒸发后，得到油状物，使用石油醚（沸点60-80℃）和丙酮的9∶1混合物作为洗脱液进行硅胶色谱法提纯。洗出液经蒸发后得到油状的N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）-环丁基〕-4-（1，1-二甲基丙氧基）丁胺，其沸点未经测定。
实施例197
将实施例150的产品（2.5克）溶解在甲酸甲酯（25毫升）中，室温下放置5天。然后蒸发除去溶剂，制得油状物（2.75克），用石油醚（沸点40-60℃）研制后得N-甲酰基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-乙氧基丁胺（熔点58-59℃）。
在室温和氮气氛下，向处于搅拌下70%氢化双（2-甲氧基乙氧基）铝钠（甲苯溶液6毫升，市售商品名为Red-Al）的干燥甲苯（15毫升）溶液里滴加N-甲酰基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-乙氧基丁胺（1.6克）的干燥甲苯（40毫升）溶液。50℃下将此混合物搅拌3小时，冷却，加入水（20毫升），然后加入5N氢氧化钠溶液（15毫升）。用乙醚萃取，萃取液经干燥和蒸发后得到油状物，用顺丁烯二酸醚溶液予以处理，得到盐，经丙-2-醇重结晶制得N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕 -4-乙氧基丁胺顺丁烯二酸盐（熔点102-103℃）。
实施例198
搅拌下，将由实施例156的产品（2克）、1，4-二溴丁烷（0.79毫升）、无水碳酸钠（1.6克）和干燥二甲苯（20毫升）组成的混合物回流加热18小时。再加一分无水碳酸钠（0.8克）和1，4-二溴丁烷（0.4毫升），将此混合物回流加热20小时，然后冷却，用硅藻土（商品名为Celite）过滤。再用乙醚洗涤硅藻土。将滤液和洗涤液合并，用5N盐酸萃取。用乙醚洗涤酸性萃取液，碱化后用乙醚萃取。萃取液经水洗涤，再予干燥、蒸发，得到油状物，用布-库蒸馏器进行蒸馏（160-170℃/0.4毫米）。用石油醚（沸点40-60℃）和三乙胺的混合物（9∶1）作洗脱液，对馏出液进行闪蒸色谱纯化，制得油状的N-｛1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁基｝吡咯烷，其沸点未予测定。
实施例199
室温下，将由1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-甲氧基戊胺〔1.7克，按上述方法D中所介绍的类似方法制备的，（X＝Cl，R＝3，S＝1，T＝0.67）〕和甲酸甲酯（20毫升）组成的混合物放置7天。然后过滤此混合物以除去要弃去的无色固体。蒸发滤液，残渣溶于干燥甲苯（29毫升）中，将此溶液在氮气氛下逐滴加到70%氢化双-（2-甲氧基乙氧基）铝钠（甲苯溶液4.3毫升，商品名为Red-Al）的干燥甲苯溶液（11毫升）中。然后于搅拌、50℃下将其加热3小时。冷却此反应混合物，加入水（20毫升）和5N氢氧化钠（15毫升）。用乙醚萃取分离的 水相，将此萃取液与甲苯溶液合并，经水洗涤后予以干燥、过滤、蒸发得到一油状物，将其溶于乙醚中，加入顺丁烯二酸（0.33克）的乙醚溶液，制得固体，用丙-2-醇重结晶后制得N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-甲氧基戊胺顺丁烯二酸盐（熔点94-95℃）。
实施例200
按实施例199所述的类似方法制备N-甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-5-乙氧基戊胺顺丁烯二酸盐（熔点67-68℃）。
实施例201
于5-10℃、搅拌下在实施例156的产品（3克）和三乙胺（4毫升）于干燥乙醚（20毫升）的混合物中，逐滴加入丙酰氯（0.73克）的干燥乙醚（5毫升）溶液。室温下搅拌此混合物16小时，然后过滤。在真空中蒸发滤液得到树胶状物质，用冷石油醚（沸点40-60℃）研制，得到膏状固体。在回流下、氮气氛中，用注射器向于搅拌下的此固体（1.63克）和干燥四氢呋喃（25毫升）组成的混合物中滴加甲硼烷二甲硫络合物（2毫升），将此混合物回流加热2小时后在室温下放置16小时，接着浓缩至原体积的一半，剩余物于冰中冷却。加入5N盐酸（50毫升），在室温下搅拌2小时。然后用乙醚洗涤此混合物，用16N氢氧化钠水溶液碱化，乙醚萃取。萃取液经干燥、蒸发，得到油状物N-丙基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-4-甲氧基丁胺，其沸点未予测定。
实施例202-205
按照实施例201中所述的类似方法，将实施例156的产品 （无论是实施例202和203中那种顺丁烯二酸盐形式，还是以实施例204和205中那种游离碱的形式）与适当的酰基氯反应，还原生成的酰胺，得到其中R2是氢、R3是3，4-二氯苯基以及R4是3-甲氧基丙基的通式Ⅰ化合物（列于表Ⅸ中）。其中说明栏的含义同表Ⅵ中的相同。
表Ⅸ
实施例 R1说明
202    异丁基    （6）
203 （CH2）2OCH3（6）
204    苄基    （1）    159-166℃
205    环丙基甲基    （4）    104-107℃
实施例206
在10℃下，将溴（8毫升）的二氯甲烷（40毫升）溶液加到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮（27.8克）的甲醇（30毫升）溶液中。搅拌15分钟后倒入冰水混合物中。用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，经干燥、蒸发得到油状物，再经蒸馏（145-160℃/1毫米汞柱），制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-溴乙酮。
将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-溴乙酮（3克）的甲醇（10毫升）溶液加入由钠（0.46克）和甲醇（20毫升）反应制备的甲醇钠中，搅拌2小时，然后倒入水中，用乙醚萃取此含水混合物，萃取液经干燥、蒸发得到2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2，2-二甲氧基乙醇（熔点73-74℃）。
在由粉末状氢氧化钾（1.23克）和干燥二甲基亚砜（10毫升）组成的混合物（已搅拌了5分钟）中，依次加入2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2，2-二甲氧基乙醇（1.48克）和碘代甲烷（1.86克）。将此混合物搅拌30分钟，然后倾在水（100毫升）中。用浓硫酸酸化，用二氯甲烷萃取。萃取液经水洗涤后干燥、蒸发，制得油状物1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙酮。
将氰基硼氢钠（4克）加入搅拌下的1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙酮（20克）、乙酸铵（70克）和甲醇（300毫升）的混合物中，于室温下放置10天。将此混合物倒入水（1升）中，用碳酸钠水溶液碱化，乙醚萃取。将蒸发萃取液得到的油状物倒入水中，浓硫酸酸化，室温下放置16小时，然后加热到90-95℃1小时。冷却后用乙醚洗涤、碱化、乙醚萃取。萃取液经干燥、蒸发得到油状物，用浓盐酸和丙-2-醇处理。蒸发至干后得到的固体用丙-2-醇重结晶，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺盐酸盐（熔点207-210℃）。
实施例207
按前面实施例174-189中方法K所述的类似方法，将实施例206的产品转化为N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺盐酸盐（熔点179-181℃），经丙-2-醇重结晶两次。
实施例208
在175-180℃下加热2-（吗啉代）乙胺（20克），于搅拌下、1小时以内滴加按实施例206中所述方法制备的1-（4 -氯苯基）环丁基-2-甲氧基乙酮（20克）。于180℃再将其搅拌1小时。在此反应混合物中通以氮气流，以除去所形成的水。冷却此混合物，将其滴加到悬浮有硼氢化钠（10克）的丙-2-醇（800毫升）悬浮液里。回流加热3小时。蒸发丙-2-醇。冷却后在经5N盐酸酸化的残余物中加入冰水混合物。碱化此酸性混合物后用乙醚萃取。在干燥过的萃取液中通入氯化氢气体，然后蒸发至干。在丙-2-醇存在下加热此残余物、过滤，将滤液蒸干。将残渣分配在在乙醚和2N的盐酸中。酸层用乙醚洗涤，碱化后用乙醚萃取。在乙醚萃取液中通入氯化氢气体，然后蒸发至干。残渣用丙-2-醇重结晶，制得N-（2-吗啉代乙基）-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺二盐酸盐（熔点234-237℃）。
实施例209
在室温下，将实施例208中游离形式的产品（2.0克）、98%甲酸（8毫升）和37-40%的甲醛水溶液（25毫升）所组成的混合物搅拌2小时。然后在95-100℃下加热18小时，冷却、碱化、用乙醚萃取。萃取液经水洗涤后干燥，在此醚溶液中通入干燥氯化氢气体。蒸发溶剂，残余物与乙酸乙酯（20毫升）一起加热形成白色固体，将其分配于乙醚和水之中。碱化水相，然后用乙醚萃取。萃取液经干燥、蒸发后用布-库氏蒸馏器蒸馏（200℃/0.5毫米）得到残余物，制成N-甲基-N-（2-吗啉代乙基）-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺。
实施例210
于-20℃下，将2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-二甲氨基乙腈（4.7克，按实施例A所述方法制备的）的干燥四氢呋 喃（20毫升）溶液加到二异丙基酰胺锂〔Lithium    diisopropylamide，制备方法是，将二异丙胺（2.02克）的干燥四氢呋喃（30毫升）溶液，在-10℃下加入2.7M丁基锂的己烷溶液（7.5毫升）中〕中。-50℃下在所得的溶液中通入将多聚甲醛加热至180℃产生的甲醛蒸汽，直至颜色由红棕色变为浅黄色。在搅拌下加入甲醇（50毫升），并分批加入硼氢化钠（6克）。继续搅拌3天，然后加入水（50毫升）和过量稀盐酸。在真空中蒸发除去甲醇，将剩下的溶液碱化，用乙醚萃取。干燥后除去乙醚，将得到的油状物溶解在5N盐酸（8毫升）和水（50毫升）之中。蒸发此溶液，用丙-2-醇恒沸蒸馏以干燥残余物。残余物用丙酮重结晶，得到2-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-二甲氨基乙醇的盐酸盐（熔点230-231℃）。将游离碱形式此化合物（1.01克）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液，在氮气氛下滴加到搅拌下的氢化钠（0.35克，在矿物油中50%的悬浮液）和干燥四氢呋喃（10毫升）的混合物中。继续搅拌到停止发生氢气为止，在40-45℃下将此混合物加热20分钟。冷却到20℃之后，加入碘代甲烷（0.6克）的干燥四氢呋喃（5毫升）溶液，回流加热2小时。在冷却过的反应混合物中滴加水（20毫升），用乙醚萃取，萃取液用水洗涤。乙醚萃取液经干燥、蒸发后将残余物溶解在丙-2-醇（15毫升）中。加入浓盐酸（2毫升），将此混合物蒸干，得到的固体用乙酸乙酯重结晶，制得N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲氧基乙胺的盐酸盐（熔点180-185℃）。
实施例211
将3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙酸乙酯（5克，按实施例137中所述的方法制备的）的乙醚（25毫升）溶液滴加到搅拌下的氢化铝锂（3克）的乙醚（50毫升）悬浮液中。将此混合物回流加热3小时，不加热下放置16小时，然后再回流加热6小时。搅拌下向冷却过的反应混合物中滴加水（3毫升），然后滴加15%氢氧化钠水溶液（3毫升）和水（9毫升）。过滤此反应混合物，残渣用乙醚洗涤。合并滤液和洗液，依次用水和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，用石油醚（沸点40-60℃）重结晶得到的残余物，制得3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙-1-醇（熔点98-99℃）。
按前面实施例174-189中方法K所述的类似方法，将3-氨基-3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕丙-1-醇转化为3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-二甲氨基丙-1-醇的盐酸盐（熔点220-223℃，分解）。
在0℃下，用亚硫酰二氯（14毫升）的二氯甲烷（7毫升）溶液，处理3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-二甲氨基丙-1-醇（7.8克）在二氯甲烷（150毫升）和二甲基甲酰胺（4毫升）中的溶液。室温下将此混合物搅拌45分钟，然后回流加热15小时，冷却，倒入水中，用二氯甲烷洗涤。水相碱化后用乙醚萃取。蒸发此萃取液，将残余物溶解在甲醇（50毫升）中，用甲醇钠（1克）处理。回流加热17小时，然后浓缩到约10毫升，用水稀释到150毫升。用乙醚萃取此水溶液。用3N盐酸对萃取液进行反萃取。碱化此酸性萃取液，用乙醚萃取。对此醚萃取液进行干燥和蒸 发，将得到的油状物与石油醚（沸点40-60℃）（20毫升）混合。过滤得到的混合物，蒸发得到油状物N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲氧基丙胺，其沸点未加测定。
实施例212
将3-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-二甲胺基丙-1-醇（3克，按实施例211所述的方法制备的）的四氢呋喃（50毫升）溶液加到于搅拌下的氢化钠（1.02克，在矿物油中的50%分散液）在四氢呋喃（60毫升）中的悬浮液里。于室温下搅拌此混合物1小时，加入4-乙烯基吡啶（5.74毫升）的四氢呋喃（10毫升）溶液，室温下将此混合物放置72小时，然后回流加热48小时。在经冷却的此反应混合物中逐滴加入水，然后用乙醚萃取。将萃取液予以洗涤、干燥、蒸发得到一油状物，将其溶于乙醚中，过滤、蒸发滤液。在95℃/0.5毫米汞柱条件下加热残余物2小时，然后用石油醚（沸点60-80℃）和丙-2-醇的9∶1混合物作洗脱液，用硅胶柱闪蒸色谱法纯化。在80℃/20毫米汞柱条件下将产品加热5小时，得到的油状物为N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-〔2-（4-吡啶基）乙氧基〕丁胺，其沸点未予测定。
实施例213
将含实施例142产品（14.1克）的四氢呋喃（30毫升）溶液滴加到于搅拌下的氢化钠（2.4克，在矿物油中，50%分散液）的四氢呋喃（50毫升）悬浮液中。室温下搅拌1.5小时，冷却到10℃。加入氯乙酰基吗啉（8.15克）的四氢呋喃（30毫升）溶液，于20-25℃下搅拌16小时，放置24小时后倒入水 中。含水混合物用乙醚萃取。萃取液经洗涤、干燥和蒸发制得残余物，用乙醚作洗脱液经闪蒸色谱法纯化，将得到的油状物用石油醚（沸点60-80℃）重结晶，制得2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲氨基丁氧基｝-N，N-3-氧代-1，5-亚戊基乙酰胺（熔点92-94℃）。
实施例214
在氩气氛下，将实施例142产品（28.1克）在四氢呋喃（60毫升）中的溶液，在低于30℃下加入到处于搅拌下的氢化钠（5.04克在矿物油中的50%分散液）在四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液里。45分钟之后，加入二甲基甲酰胺（10毫升），室温下将混合物搅拌16小时。将此混合物冷却到10℃以下，加入氯乙酰基吗啉（18克）的四氢呋喃（60毫升）溶液。然后在室温下将此混合物搅拌2.5天，倒入水中。用乙醚萃取此含水混合物，萃取液经干燥和蒸发，将得到的残余物加以蒸馏。将蒸馏后的残余物溶解于热石油醚（沸点80-100℃）之中，用木炭处理，过滤，冷却。从油状残余物中倾析出上清液，蒸发此上清液后得到油状物，用布-库式设备加以蒸馏（140℃/10.2毫米），留下的残余物是2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲胺基丁氧基｝-N，N-3-氧代-1，5-亚戊基乙酰胺。在氩气氛和-20-25℃下，于15分钟以内，将此产品（4.18克）的乙醚（20毫升）溶液，滴加到处于搅拌下的乙醚（10毫升）和1.55M甲基锂乙醚溶液（7毫升）的混合物中。室温下，将此混合物搅拌3小时，然后冷却到-20℃以下，加入氯化铵饱和水溶液（40毫升）。分离醚相，然后加以干燥和蒸发，用乙醚作为洗脱液对得到的 油状物进行闪蒸色谱法提纯，制得油状的1-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲胺基丁氧基｝丙-2-酮，其沸点未予测定。
实施例215
在回流下，将1-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲胺基丁氧基｝丙-2-酮（1.4克，按照实施例214所述的方法制备的）、硼氢化钠（1.5克）和丙-2-醇（30毫升）的混合物加热4.25小时。将此混合物冷却后，倒入水中。用乙醚萃取此含水混合物。萃取液经干燥和蒸发，得到残余物，再经90℃/20毫米条件加热，遗留下油状的1-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲胺基丁氧基｝丙-2-醇，其沸点未经测定。
实施例216
在回流下，将2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲胺基丁氧基｝-N，N-3-氧代-1，5-亚戊基乙酰胺（4.9克，按照实施例214中所述的方法制备的）、1，2-亚乙基二醇（30毫升）和18N氢氧化钠水溶液（10毫升）的混合物，加热2.5小时，然后冷却。加入水（30毫升），用乙醚洗涤含水混合物。用5N氢氧化钠水溶液洗涤乙醚萃取液，将此碱性洗涤液和含水反应混合物合并，加入浓盐酸中和所得到的混合物。蒸发经中和的混合物，依次用甲醇和丙-2-醇恒沸蒸馏以干燥所得到的残余物。将此残余物与丙-2-醇混合，过滤得到的混合物。蒸发滤液，在63°/0.7毫米条件下加热残余物以除去过量的1，2-亚乙基二醇，然后将其溶解在乙醇（50毫升）中。于搅拌下滴加亚硫酰二氯（3.5毫升），在无水条件下放置混合物16小时。然后把此 反应混合物倒入冰和过量碳酸氢钠水溶液的混合物中。用乙醚萃取，萃取液经干燥和蒸发得到油状物，使之与乙醚混合。过滤此混合物，在滤液中加入顺丁烯二酸乙醚溶液从产生树胶状物质。倾析出上清液，用乙醚倾析洗涤残余的树胶状物质几次，然后用碳酸氢钠碱化。用乙醚萃取此产物，萃取液经干燥和蒸发，得到2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲氨基丁氧基｝乙酸乙酯。将此材料试样（2.8克）溶解在甲醇（300毫升）中。向在冰中冷却的此溶液中通入氨气，在氨气饱和之后，在90°/20毫米条件下蒸发和加热，留下2-｛4-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-二甲氨基丁氧基｝乙酰胺残余油状物，其沸点未予测定。
实施例217
在回流下，将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮（40克）、N，N-二甲基联氨（50毫升）、冰乙酸（2毫升）和乙醇（35毫升）的混合物加热78小时。除去溶剂，得到的残余物在104-106℃/0.1毫米汞柱条件下蒸馏，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮N，N-二甲基腙。
在30分钟期间内，将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕乙酮N，N-二甲腙（26克）的四氢呋喃（50毫升）溶液加到12℃下的0.29M二异丙基酰胺锂〔用二异丙胺（11.55克）和丁基锂（75毫升在己烷中的1.55M溶液）的四氢呋喃（320毫升）溶液制备的〕溶液中。在0-5℃下将此混合物搅拌2小时，然后冷却到-65℃。在5分钟之内，加入二甲基二硫化物（9.9克），在3小时期间内使之温热至室温，同时搅拌所得到的混合物。加入水（400毫升），分离两相，水相用乙醚萃取。合并乙醚萃取液和反 应混合物的有机相，用水和盐水洗涤，蒸发得到油状物，将其溶于乙醚（200毫升）中。用5N盐酸萃取乙醚溶液，蒸发醚层得到油状物，酸层在室温条件下搅拌1小时，然后在90-95℃下加热1小时。冷却此混合物，用乙醚萃取。除去溶剂后得到油状物，将其与在先得到的油状物合并，蒸馏（145-165℃/0.8毫米汞柱）得到的馏出液中含有62%的1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基硫代乙酮。
将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基硫代乙-1-酮粗品（8.3克，按上述制得的）、乙酸铵（25克）以及氰基硼氢钠（2.6克）溶解在甲醇（120毫升）中。将此溶液在室温下放置19天，然后倒入水（300毫升）中，碱化到pH8。用乙醚萃取此混合物，并且用2N盐酸反萃取此醚溶液。碱化酸性溶液后，用乙醚萃取。萃取液经干燥和蒸发，用乙酸乙酯作为洗脱液对得到的油状物进行闪蒸色谱法纯化，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基硫代乙胺，沸点未予测定。
实施例218
按前面实施例174-189中方法K所述的类似方式，将实施例217的产物转化为N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲基硫代乙胺盐酸盐，用由丙酮和石油醚组成的混合物进行重结晶，熔点为182℃。
实施例219
在30分钟之内，将间一氯代过苯甲酸（1.75克）的二氯甲烷（50毫升）溶液加到于搅拌下的N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲基硫代丁胺（2.4克，按实施例 187中所述的类似方法制备的）在二氯甲烷（50毫升）的0℃溶液中。0℃下搅拌1.5小时，在5℃以下放置过夜。再依次用2N氢氧化钠溶液和盐水洗涤得到的溶液，然后加以干燥和蒸发，用石油醚（沸点40-60℃）处理制得的油状物，所得到的混合物经过滤、蒸发滤液，其残余物溶解在2N的盐酸中，用乙醚洗涤，碱化后用乙醚萃取。萃取液经干燥，蒸发得到N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-4-甲基亚硫酰基丁胺，呈油状，其沸点未予测定。
实施例220
将二甲砜（8.3克）在干燥四氢呋喃（150毫升）中的溶液滴加到于搅拌下的、冰冷的丁基锂溶液（30毫升，2.6M己烷溶液）中。室温下，搅拌15分钟，然后在15分钟之内加入1-（4-氯苯基）环丁腈（15克）的四氢呋喃（25毫升）溶液中，将所得到的溶液回流加热16小时，冷却后用水处理，分离出有机层。水层用乙醚萃取，将此醚萃取液与前面分离的有机层合并，干燥，蒸发除去溶剂。将得到的油状物进行结晶，固体用石油醚（沸点40-60℃）洗涤，得到1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙烯胺（熔点125-126℃）。
在室温下，将1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙烯胺（10克）、乙酸铵（5克）、冰乙酸（7毫升）和氰基硼氢钠（5克）的甲醇（250毫升）溶液，保持12天。将此混合物倒入水（750毫升）中，碱化到PH＝11，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发，制得1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺（熔点134-135℃）。
实施例221
按与实施例220所述的类似方法制备1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺（熔点156-157℃）。
实施例222-223
按实施例174至189中方法K所述的类似办法将实施例220和221的产品分别转化为N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰乙胺的顺丁烯二酸盐（熔点148-149℃）和N，N-二甲基-1-〔1-（3，4-二氯苯基）环丁基〕-2-甲磺酰基乙胺的顺丁烯二酸盐（熔点143-144℃）。
实施例224
按下述方法制备含前面实施例中公开的通式Ⅰ化合物中任何化合物的药物组合物。
实施例224（a）
用下列成分制成片剂：
重量份数
活性成分    50.0
乳糖    78.5
聚乙烯基吡咯烷酮    5.0
玉米淀粉    15.0
硬脂酸镁    1.5
将活性成分、乳糖和部分淀粉加以混合，用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。将此粒状物与硬脂酸以及其余的淀粉混合。用制片机压制此混合物，制成含有有医疗有效量此活性成分的片剂。
实施例224（b）
按下述方式制备胶囊剂。将活性成分（45份重）和乳糖粉末（205份重）的混合物充填于硬明胶胶囊中，每个胶囊含有有治疗有效量的活性成分。
实施例224（c）
在制备肠溶包衣片剂时，在实施例224（a）中所述的片剂上涂一薄层紫胶清漆，然后按本技术领域中公知的方式涂上20层乙酸邻苯二甲酸纤维素。可用类似方式使实施例224（b）的胶囊具有肠溶包衣。
实施例224（d）
含有适于注射用本发明水溶性化合物溶液的瓶装药剂是由下列成分制成的：
活性成分    1100克
甘露糖醇    1100克
水（新蒸馏的）    至11升
将活性成分和甘露醇溶于部分水中，然后将此溶液体积稀释至11升。用过滤法使所得到的溶液消毒，将其充入消毒的小药瓶中，每支药瓶含有有医疗有效量的活性成分。

Claims (8)

1、制备式Ⅰ的化合物和其药物上可接受的盐的方法
[式中
R1和R2(可以相同或不同)为H、可以用羟基、甲氧基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、4-吗啉基取代的含1至6个碳原子的直链或支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基，或R1和R2一起与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基、哌啶子基、4-吗啉基、甲基哌啶子基或四氢吡啶基；
R3为苯基、萘基或含1-3个取代基的苯基(取代基选自囟素、三氟甲基、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子的烷硫基或苯基，可以相同或不相同)；
R4为1-16个碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪族基团，该基团至少含有一个选自羟基、式Ⅳ
(式中R10是含1-8个碳原子的饱和或不饱和的脂肪族基团、环已基或环已基甲基)的基团、可以被甲氧基或环已基取代的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基以及式S(O)pR5(式中p为0、1或2，R5为1-3个碳原子的烷基)的基团，该脂肪族基团还可被环丙基、4-吗啉基或氟所取代，
该方法包括
(A)还原式Ⅴ化合物
Ⅴ
(式中R11为R4基团，W为H、OH或其酯或醚或由有机金属试剂衍生的含金属的部分)，得到R1和R2都是氢的式Ⅰ化合物；
(B)式Ⅵ化合物经加热除去氰化氢
Figure 86100954_IMG4
Ⅵ
(式中R11为式CH(OH)R10的基团)，得到R4为式COR10基团的式Ⅰ化合物；
(C)式Ⅶ的氨基腈
Figure 86100954_IMG5
Ⅶ
与式R10Li的有机锂化合物反应，然后再进行水解，得到R4是式COR10基团的式Ⅰ化合物；
(D)还原R4为式-COR7(式R7为含1-5个碳原子的饱和或不饱和脂肪族基团)的基团的式Ⅰ化合物，得到式Ⅰ化合物，其中R4为式Ⅱ
(式中R6为H)的基团的式Ⅰ化合物；
(E)R4为式-COR7基团的式Ⅰ化合物与含R6基团的有机金属试剂反应，得到R4为式Ⅱ基团的式Ⅰ化合物；
(F)R11为R4基团的式Ⅷ
Ⅷ
酮的还原性胺化。
(G)R1和R2为氢的式Ⅰ化合物与甲醛和一还原剂的反应，得到R1和R2为甲基的式Ⅰ化合物，或
(H)还原通式Ⅺ
Figure 86100954_IMG7
Ⅺ
(式中R11为R4基团，R21为H)的化合物，得到R1为式-CH2R21基团的式Ⅰ化合物。
2、权利要求1D所述的方法，其中还原反应是用硼氢化钠或甲硼烷-甲硫醚络合物进行的。
3、权利要求1A所述的制备R1和R2为H、R4为式Ⅲ
（式中R8为H或含1-4个碳原子的烷基，R9为可被氟、甲氧基、乙氧基、甲硫基或4-吗啉基取代的含1-4个碳原子的烷基或含3-6个碳原子的环烷基）基团的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括将W为OH、R11为式Ⅲ基团的式Ⅴ化合物进行还原。
4、权利要求3所述的方法，其中还原是用氢化铝锂、硼氢化钠/氯化钛（Ⅳ）或硼氢化钠/钼酸进行的。
5、权利要求3所述的方法，其中的起始原料为含有下述基团的式Ⅴ化合物：
R3为苯基，R11为2-甲基-2-羟丙基;
R3为4-氯苯基，R11为2-甲基-2-羟基丁基;
R3为4-氯苯基，R11为2-乙基-2-羟基丁基;
R3为4-氟苯基，R11为2-乙基-2-羟基丁基;
得到的是：
4-氨基-2-甲基-4-（1-苯基环丁基）丁-2-醇;
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-甲基戊-3-醇;
1-氨基-1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇;
1-氨基-1-〔1-（4-氟苯基）环丁基〕-3-乙基戊-3-醇;
6、权利要求1A所述的制备式Ⅰ（式中R4是由甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲丙氧基、己氧基、辛氧基、甲氧乙氧基、环己基乙氧基和环戊氧基取代的1-8个碳原子的烷基）的方法，该方法包括还原R11为R4基团、W为锂或卤代镁的基团的式Ⅴ化合物。
7、权利要求6所述的方法，该方法是用硼氯化钠或氢化铝锂进行的。
8、权利要求1C所述的方法，其中有机锂化合物R10Li为乙基锂，所得到的式Ⅰ化合物为1-〔1-（4-氯苯基）环丁基〕-1-二甲氨基丁-2-酮或其药物上可接受的盐。
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