CS258138B2 - Method of arylcyclobutylalkylamines production - Google Patents

Method of arylcyclobutylalkylamines production Download PDF

Info

Publication number
CS258138B2
CS258138B2 CS86342A CS34286A CS258138B2 CS 258138 B2 CS258138 B2 CS 258138B2 CS 86342 A CS86342 A CS 86342A CS 34286 A CS34286 A CS 34286A CS 258138 B2 CS258138 B2 CS 258138B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
sub
solution
ether
Prior art date
Application number
CS86342A
Other languages
English (en)
Other versions
CS34286A2 (en
Inventor
John R Housley
James E Jeffery
James M Johnston
Bruce J Sargent
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS34286A2 publication Critical patent/CS34286A2/cs
Publication of CS258138B2 publication Critical patent/CS258138B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Physical Vapour Deposition (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových terapeutických činidel, jimiž jsou arylcyklobutylalkylaminové deriváty užitečné к léčbě deprese.
Způsobem podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I
CHNR,{^
ve kterém
Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku,
R3 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu a fenylovou skupinu a
R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinu, alkylendioxyskupiny obsahující 2 atomy uhlíku a methylthioskupinu, přičemž tato alkylová skupina je popřípadě dále substituovaná fluorem, morfolinoskupinou nebo cyklopropylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I obsahují ve významu symbolu Rs fenylovou, 2-naftylovou, 4-chlorfenylovou, 3-chlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-methylthiofenylovou, 3-trifluormethylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3,5-dichlor-4-methoxyfenylovou nebo 4-bifenylylovou skupinu.
Jednu skupinu zvlášť výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří terciární alkoholy, v nichž R4 představuje zbytek obecného vzorce III —CH2C(OH)R8R9 (III) ve kterém
Re a R9 představují popřípadě substituované alkylové skupiny, které mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Substituenty shora zmíněných skupin mohou být atomy halogenů (například fluoru], alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (například methoxyskupina nebo ethoxyskupina), methylthioskupina nebo morfolinoskupina. Ve zvláště výhodných sloučeninách 0becného vzorce I, ve kterém Ri představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce III, znamená Ra methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu a Rg představuje methylovou, ethylovou, propylovou, isobutylovou, terc.butylovou, trifluormethylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methoxyethylovou, 2-ethoxyeíhylovou nebo morfolinomethylovou skupinu. V zejména výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu shora uvedeného obecného vzorce III, představuje R4 2-hydroxy-2-methylpropylovou} 2 hydroxy-2-morfolinomethylpropylovou, 2hydroxy-l,2-dimethylpropylovou, 2-hydroxy-2-methylbutylovou, 2-ethyl-2 hydroxybutylevou, 2-hydroxy-2,3,3-trimethylbutylovou, 2-hydroxy-2-methyl-3-methylthiobutylovou, 2-hydroxy-2-methylpentylovom 2-hydroxy-2,4-dimethylpen tylovou, 2-hydroxy-3-melhoxy-2-methylpropylovou, 2-ethyl-2-hydroxy-3-methoxypropylovou, 3-ethox.v-2-ethyl-2-hvdroxypropylovou, 2-hydroxy-2-metlwxymethylpentylovou,
2- hydroxy-4-mel'hoxy-2-methylhi'tylovou, 2-ethyl-2-hydroxy-4-methoxybutylovou nebo 4-ethoxy-2-hydroxy-2-methylbutylovou skupinu.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž Ra znamená shora definovanou alkylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, představuje Ri methoxymethylovou, 2-methoxyethylovou, 3-methoxy-2-methylpropylovou, З-шеШоху-3-methylpropylovou, 3-(2-methoxyethoxy) propylovou,
3- (1,1-dimethyípropoxy) propylovou, 2- (methcxymethyl Jbuty-ovou. 4-methoxybutylovou, 3-methoxybutylovou, 4-eihoxybu tylovou, 6-meíhoxyhexylovou, 3-ethoxypropylovou, 3-propoxypropylovou, fbisopropoxypropylovou, 3-hexyloxypropylovou nebo 8-methoxyoktylovou skupinu.
V případě, znamená-li Rj shora definovanou alkylovou skupinu substituovanou cyklopentyloxyskupmou. obsahuje alifatický řetězec s výhodou do 3 atomů uhlíku a je popřípadě substituován jednou nebo několika methylovými skupinami. Zejména výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 3 cyklopentyloxypropylovou skupinu.
V případě substituce alkylové skupiny ve významu symbolu Ra alkylendioxyskupinou se 2 atomy uhlíku jsou oba kyslíkové atomy tohoto substituentu s výhodou navázány na tentýž uhlíkový atom alkylové skupiny. Ve zvlášť výhodných sloučeninách tohoto typu představuje symbol Rt 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)propylovou skupinu.
V případě substituce methylthioskupinou představuje Ri s výhodou 3-methylthiopropylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky upotřebi-
telnými kyselinami. Jako příklady těchto solí je možno uvést hydroehloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, boritany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, soli s kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou askorbovou a kyselinou benzoovou, a soli s kyselými aminokyselinami, jako jsou kyselina asparagová a kyselina glutamová. Zmíněné soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, mohou se vyskytovat ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto enantiomerní formy i jejich směsi. Obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I více než jedno centrum chirality, mohou existovat ve formách diastereomerních. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomerní formy i jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě geometrických Isomerů a vynález zahrnuje všechny tyto geometrické isomery a jejich směsi.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat v prostředcích, které obsahují terapeuticky účinné množství zmíněné sloučeniny spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Při terapeutickém použití je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Tyto terapeutické prostředky mohou být v libovolné známé lékové formě vhodné к orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou ve farmacii dobře známé.
V souladu s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce V ničitý, natriumkyanborohydrid, boranový komplex (například komplex boran-dimethylsulfid nebo komplex boran-tetrahydrofuran) a Iithiumaluminiumhydrid. Pokud W představuje zbytek obsahující kov, může být tímto zbytkem atom lithia pocházející z organolithné sloučeniny, nebo halogenhořečnatá skupina (například zbytek MgCl, MgBr nebo Mgl), pocházející z Grignardova činidla.
Ze sloučenin obecného vzorce I, v němž oba symboly Ri a R2 znamenají atomy vodíku, je možno metodami známými v daném oboru pro konversi primárních aminů na aminy sekundární či terciární, připravit odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo oba symboly Ri a R2 neznamenají vodík.
V následující části jsou uvedeny příklady vhodných postupů, jimiž lze shora popsané konverze provádět.
a) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s natriumborohydridem a karboxylovou kyselinou obecného vzorce R12COOH, vedoucí к sekundárnímu aminu obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek —CH2R12 a Ri znamená atom vodíku, nebo terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly Ri a R2 znamenají skupinu —CH2R12.
b) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s formaldehydem a redukčním činidlem, jako kyselinou mravenčí nebo natriumfosfitem, za vzniku terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly Ri a R2 znamenají methylové skupiny.
c) Formylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s methyl-formiátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(Viř) ve kterém W představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla. Tímto způsobem se získá primární amin obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 znamenají atomy vodíku.
Vhodnými redukčními činidly pro shora popsanou reakci jsou například natriumborohydrid, natriumborohydrid a chlorid titakterá se pak redukuje, například lithiumaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2-methoxyethoxyjaluminiumhydridem, na sekundární amin obecného vzorce I, v němž Ri představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
d) Acylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s acylchloridem obecného vzorce R13COCI a redukce vzniklého amidu, například lithiumaluminiumhydridem nebo boranovým komplexem, například komplexem boran —- methylsulfid, za vzniku sekundárního aminu obecného vzor258138 се I, ve kterém Ri znamená zbytek —CH2R13 a R2 představuje atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém symbol W představuje atom vodíku, je možno připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce V, v němž W znamená zbytek obsahující kov, nebo parciální redukcí sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém W představuje hydroxylovou skupinu. Ty sloučeniny obecného vzorce V, v němž W znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí ketonu obecného vzorce VIII nu, shora definované alkoxylové skupiny nebo cyklopentyloxylovou skupinu a methylthioskupinu, je možno připravit reakcí báze, jako butyllithia, se sloučeninou obecného vzorce X
CH.
C- H\''’ !
П .....5
J
C-0 (Vlil) s amoniakem.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém symbol W znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit reakcí ketonu shora uvedeného obecného vzorce VIII s hydroxylaminem.
Ty sloučeniny obecného vzorce V, v němž W představuje zbytek obsahující kov, je možno připravit reakcí organokovového činidla obecného vzorce MR4 s karbonitrilem obecného vzorce IX
CN (IX)
Při této reakci může být činidlem obecného vzorce MR4 organokovová sloučenina, v níž
a) M představuje atom lithia nebo halogenmagnesiovou skupinu a zbytek ve významu symbolu R4 je substituován na jiném uhlíku než na tom, který je oddělen od zbytku M pouze jedním uhlíkovým atomem, shora definovanou alkoxylovou nebo cyklopentyloxylovou skupinu nebo methylthioskupinou nebo v níž
b] M představuje atom lithia nebo halogenmagnesiovou skupinu a zbytek ve významu symbolu R4 je substituován na jiném uhlíku než na tom, který je oddělen od zbytku M pouze jedním uhlíkovým atomem, shora definovanou alkylendioxyskupinou.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém
R4 představuje skupinu vzorce CH2R14, kde
R14 znamená odpovídající alkylový zbytek nesoucí alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupi- v němž W představuje hydroxylovou skupinu, a následující reakcí se
a) sloučeninou obecného vzorce RuX, kde R14 má shora uvede aý význam, přičemž případně přítomná hydroxylová skupina je vhodně chráněná, а X představuje odštěpitelnou skupinu, jako tnsyioxyskupinu nebo halogen, například hrom,
b) s ketonem obecného vzorce R r,COR s za vzniku sloečenl· / obecného vzorce V, v němž Ri znamená skupinu —CI-hRu, kde R11 představuje zbytek vzorce —CfOHJRisRíG, nebo
c) s aldehydem obecného vzorce R17CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, v němž Ri znamená skupinu vzorce CH?Rn, kde R14 představuje zbytek CHfOHjRis.
Ketony obecného vzorce VIII lze připravit hydrolýzou, například kyselou hydrolýzou, sloučenin obecného vzorce V, v němž W představuje atom vochku nebo zbytek obsahující kov.
Příprava karbonitrilů obecného vzorce IX je popsána v britském patentovém spisu č. 2 098 602.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytek NR1R2 představuje aminoskupinu a symbol R< znamená zbytek vzorce III, je možno s výhodou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce V, v němž W představuje hydroxylovou skupinu. Mezi vhodná redukční činidla náležejí lithiumaluminiumhydrid, natriumborohydrid, natriumborohydrid a chlorid titaničitý nebo natriumborohydrid a kyselina molybdenová· Oxim obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém W představuje hydroxylovou skupinu, s bází, jako butyllithiein. a následující reakcí s ketonem obecného vzorce
RbCORo
Sloučeniny obecného vzorce X, v němž
W znamená hydroxylovou skupinu, je možno připravit reakcí hvdroxylammu s ketonem obecného vzorce XII
CH.
i 3 íЛ Μ
Stoučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbyté);. NR R' znamená aminoskupinu a symbol Tli představuje shora definovanou alkylovo>u skupinu substituovanou alkoxyskupínou, je možno s výhodou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce V, v němž W představuje halogenmaenosiovou skupinu vzorce MgBr nebo MgCl. Vhodným redukčním činidlem je například natriumborohydrid. Tyto sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém W představuje halogenmagnesiovou skupinu, lze připravit reakcí Grignardova činidla obecného vzorce
RdMgX s karbonitrilem shora uvedeného obecného vzorce IX.
Terapeutická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla zjišťována zkoumáním schopnosti těchto látek zvrátit hvpotermické u činky recerpta, =a to následujícím způsobem. Samci myší (kmen Charles River CDl) o hmotnosti mezi 18 a 30 g, se rozdělí do staptn po pěti zvířatech, jimž se podává potrava a voda bez omezení. Po 5 hodinách se <u každé myši orální cestou zjistí tělesná teplota, načež se jim intr-aperitermální injekcí podá 5 mg/kg reserp-inu rozpuštěného v úeionisované vodě obsahující 50 mg/ml askorbové kyseliny. Množství injekční kapaliny činí 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Po hodinách od zahájení testu se zvířatům odejme potrava, vodu však mohou přijímat bez lomezení. Za 24 hodiny po zahájení testu se opět změří tělesná teplota zvířat a podá se jim testovaná sloučenina v objemu ml/kg tělesné hmotnosti. Aplikace testované sloučeniny se provádí některým z následujících způsobů:
(a.) ve vodném roztoku, (bj v roztoku ve zředěné kyselině octové nebo kyselině chlorovodíkové, (c.) v suspenzi v arabské gumě nebo (d) v suspenzi v 0,25% roztoku hydroxyethylcelulózy v deionisované vodě.
Po 3 hodinách se opět zjistí tělesná teplota všech myší. Procentický zvrat reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty se vypočítává podle vzorce (teplota po 27 hodinách) — (teplota po 24 hodinách) x 100 (teplota po 5 hodinách) (teplota po 24 hodinách)
Uvažuje se průměrná hodnota pro každou skupinu pěti myší. Všechny sloučeniny figurující v níže uvedených příkladech jako finální produkty při aplikaci v dávce 30 mg/ /kg působí při shora popsaném testu nejméně '50% zvrat reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty. V oboru je dobře známo, že tento test poukazuje na sloučeniny vykazující v humánní medicíně antidepresivní účinnost.
Jak již bylo řečeno, byly všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech provedení testovány shora uvedeným způsobem. Každá z těchto sloučenin byla testována v dávce 30 mg/kg a četné z nich rovněž v dávkách 10 a 3 mg/kg. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina, která byla testována v dávce 30 mg/kg. ale v žádné jiné dávce, a která působí 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty se ve sloupci EDso označuje výrazem ,,<30\ Sloučenina působící v dávce 30 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty, ale v dávce 10 mg/kg působí nižší než 50% zvrat se ve sloupci ED50 označuje výrazem „10 — 30“. Obdobně sloučenina působící v dávce 10 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat, ale nižší než 50% v dávce 3 mg/kg se ve sloupci EDso označuje výrazem „3 — 10“. Ta sloučenina, která při testu v dávce 3 mg/kg působí 50% nebo vyšší zvrat se ve sloupci ED50 označuje výrazem „<3“.
Tabulka II testovaná látka (příklad e.) ED50
1 <3
2 <3
3 3—10
4 3—10
5 <3
6 10—30
7 10—30
8 <10
9 3—10
10 <3
11 3—10
12 10—30
13 10—30
14 3—10
15 10—30
16 10—30
17 3—10
18 <30
19 3—10
20 <10
21 <30
22 3—10
23 <3
24 <30
25 10—30
26 <10
27 3—10
testovaná látka (příklad č.) EDso testovaná látka (příklad č.) EDso
28 3—10 93 <10
29 10—30 94 <30
30 3—10 95 <30
31 10—30 96 <30
32 3—10 97 10—30
33 10—30 98 <10
34 10—30 99 <30
35 <3 100 10—30
36 3—10 101 10—30
37 10—30 102 <30
38 10—30 103 <30
39 <30 104 <30
40 10—30 105 <30
41 10—30 106 3—10
42 3—10 107 < 30
43 10—30 108 10—30
44 10—30 109 10—30
45 3—10 110 3—10
46 3—10 111 < 30
47 3—10 112 <30
48 10—30 113 <30
49 10—30 114 <30
50 <10 115 10—30
51 10—30 . 116 10—30
52 3—10 117 3—10
53 <30 118 <30
54 <10 119 <30
55 10—30
56 10—30 Vynález ilustrují následující příklady pro-
57 <30 vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-
58 <30 ném směru neomezuje. Všechny vyrobené
59 3—10 sloučeniny byly charakterizovány běžnými
60 3—10 analytickými technikami a měly vyhovující
61 3—10 elementární analýzy.
62 3—10
63 10—30 Příklad 1
64 3—10
65 10—30 Roztok 88 g 1-[l-[4-chlorfenylJcyklobu-
66 <3 tyl]ethan-l-onu ve 300 ml technického lihu
67 10—30 denaturovaného methanolem se smísí s roz-
68 <30 tokem 42 g hydroxylamin-hydrochlorídu a
69 3—10 70 g octanu sodného ve 200 ml vody, směs
70 <30 se 30 minut zahřívá na 90 až 95 CC a pak se
71 <10 zahustí odpařením. Po ochlazení se z kon-
72 <30 centrátu vysráží 1-(1-( 4-chlorfenyl jcyklobu-
73 <10 tyl ] ethan-l-on-oxim.
74 <30 К míchanému roztoku 8,94 g l-[l-( 4-chlor-
75 . <30 fenyl ) cyklobutyl ] ethan-1 -on-oximu ve 120
76 <30 mililitrech suchého tetrahydrofuranu se za
77 10—30 udržování teploty pod 0 CC přidá 55 ml 1,6M
78 <30 roztoku butyllithia v hexanu, směs se 40 mi-
79 <30 nut nechá reagovat při shora uvedené tep-
80 <30 lotě, pak se ochladí na —5 °C a přikape se
81 10—30 к ní 2,67 ml acetonu. Teplota reakční směsi
82 <3 se nechá během 16 hodin vystoupit na tep-
83 <3 lotu místnosti, pak se směs ochladí na 10 °C,
84 3—10 přidá se к ní 100 ml vody a vodná směs se
85 <10 promyje etherem. Vodná vrstva se okyselí
86 <10 5N kyselinou sírovou a vyloučený olejovitý
87 10—30 materiál se rozpustí v etheru. Etherický roz-
88 <3 tok se promyje vodou a po vysušení se roz-
89 <10 pouštědlo odpaří. Získá se 1-(1-( 4-chlorfe-
90 <3 nyl ) cyklobutyl ] -3-hydroxy-3-methylbutan-
91 10—30 -1-on-oxim.
92 <30
Roztok 2 g l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-hydroxy-3-metylbutan-l-on-oximu v 70 ml methanolu se ochladí na —10 °C a za míchání se к němu přidá 1,67 g kyseliny molybdenové. Ke směsi se pak po částech přidá 2,7 g natriumborohydřid.u, výsledná směs se nechá 2,5 hodiny reagovat při teplotě 0 °C, načež se к ní přidá 20Θ ml vody. R-eakční směs se extrahuje etherem, extrakt se zfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla se rozpustí v etheru а к tomuto roztoku se přidá roztok kyseliny maleinové v etheru. Vyloučí se pryskyřičnatý materiál, který ztuhne. Získá se 4-amino-4-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl ]-2-methylbutan-2-ol-maleát, tající za rozkladu při 139 až 144 CC.
Příklad 2
К 2 g lithiumaluminiumhydridu se pod dusíkem přidá roztok 3 g 1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl ]-3-bydroxy-3-methylbutan-l-on-oximu (připraveného postupem popsaným výše v příkladu 1) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se nechá bez dalšího zahřívání 16 hodin stát. Po přikapání 100 ml vody se organická vrstva oddělí, vodná vrstva se extrahuje etherem, extrakty se spojí s organickou vrstvou a vysuší se. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědel se -rozpustí v etheru а к tomuto roztoku se přidá roztok kyseliny maleinové v etheru, čímž se získá pryskyřičný materiál, který pomalu ztuhne. Pevný produkt se zalkalizuje a směs se extrahuje etherem. Olejovitý zbytek po odpaření etheru se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá 4-amino-4-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl]-2-methylbutan-2-ol o teplotě tání 60 až 62 °C (slinuje při 50 CC).
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí 1- [ 1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl] ethan-l-on-oximu s butyllithiem a pak s 2-butanonem připraví 1-[ 1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -3-hydroxy-3-methyl.pentan-l-on-oxim.
К 62 ml suchého 1,2-dimeťhoxyethanu se při teplotě 0 °-C pod dusíkem přikape 3,6 ml chloridu titanič-i-tého a pak se za míchání po částech přidá 2,5 g natriuanborohydridu. К výsledné směsi se při teplotě 0 °C během 40 minut přidá roztok 4,6 g shora připraveného ethanon-oximu v 16 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu. Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, pak se ochladí na 0 °C, přikape se к ní 160 ml vody, výsledná směs se zalkalizuje 17 ml vodného roztoku amoniaku (hustota 0,880) a extrahuje se etherem. Ex trakt у se promyjí roztokem chloridu sodné»ho, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1-amino-l- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -3-methy lpentan-3-ol.
Shora připravený pentanol se rozpustí v 70 ml etheru а к roztoku se přidá roztok 1,8 g kyseliny maleinové ve 170 ml etheru. Vyloučí se l-amino-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -3-methylpentan-3-ol-maIeát, tající za rozkladu při 106 °C (nastává při 101 °C).
Příklady 4 až 46
Analogickým způsobem jako v příkladu 3 se připraví sloučeniny obočného vzorce
I, v němž R4 znamená zbytek —CH2C(OH)R8R9 vzorce III, shrnuté do následující tabulky
II. V této tabulce mají používané symboly následující významy:
Me - methyl
Et = ethyl
Pr = propyl
Pr* isopro-pyl Bu’ = isobutyl Bul = terc.butyl
СО
О
cti тз со СО 2 N СО Ό «3 СО ТЗ J0 со Гч СП СО со СО со 2 N τ3 2 N со Ό Д тЗ гЗ 2 N СО СО cti cti СО cti со СО СО
си о F—Н N си Гх О Сч X* тН 1 2 N Οι СП 2 N си СП сч гЧ I гН гЧ 1 Рч IX си tX оо т-Ч си си х О сч 2 N О C-ι си о 2 N 2 N О Сч си оо си оо о СП 1 си 00 си X си X си 00 Рн 00 си 00 си X
xt< О сч 1 О т-Ч О т-Ч 1 1 сч сч о сч сч о О О ио ио 1 LQ сч сч ио ио т-Ч сч
U0 ^ч о СП tx Сч О Сч ιη Ш т-Ч о о ио о о ш Сч г-1 о 5ч 1U О ио о X О ιη о о о ш О'
со со XJ1 Гх ιη СЧ гЧ со со т—1 со N X —J X X X X 00 СО X IX 00 оО со со
г-1 Ш гЧ гЧ СЛ г-Ч 1Г) т-Ч т-Ч т-Ч т-Ч т-Ч т-Ч гЧ ХГ Т^1 гЧ Ю X т-Ч т-Ч т-Ч rH т-Ч т-Ч т-Ч гч г—1
xt· | IX т-Ч | т-Ч 1 хГ 00 |
гЧ гЧ гЧ СЧ xtl СЧ 00 т-Н т-Ч х
Xf гЧ xt4 гЧгЧгЧх^^Х^СОСОХ^х^хГ
XJ1
JD Cti сч сч ^xti^COCOxtl^COxfilTJxr
Xf Xíi U0 ХГ ХГ xt4
to а >>
СП
оч Q rti >□
Ό cti
XJ4 1П СО IX
00СЛОгЧСЧСПх*11ПСРЬчС0СЛОгЧСЧ00х^1ПСО1Х00СЛСЭт-ЧСЧ гЧт-ЧгЧгЧгЧгЧгЧт-ЧгЧгЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСЧСОСООО
СО Xf< LÍO СР
СП СП 00
О 00 со «ч
Příklad 47
Směs 5,9 g produktu z příkladu 2, 6,75 ml 37—40% vodného formaldehydu a 17 ml 98% kyseliny mravenčí se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vylije do směsi drceného ledu a 26 ml 16 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí vodou a vysuší se. Zbytek po odpaření rozpouštědla se destiluje (150°C/67 Pa) a pak se rozpustí v 50 ml etheru. Po přidání roztoku 2,45 g kyseliny maleinové ve 100 ml etheru se získá olejovitý materiál, který ztuhne na 4-(1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -4-dimethy 1amino-2-methylbutan-2-ol-maleát tající za rozkladu při 160 až 161 °C.
Příklad 48
Analogickým postupem jako v příkladu 47 se produkt z příkladu 7 převede na odpovídající dimethylaminosloučeninu, která po vyčištění kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností poskytne 4-dimethylamino-4- (1-f enylcyklobutyl) -2-methylbutan-2-ol.
Příklad 49
К míchanému roztoku 0,7 g produktu z příkladu 28 v 10 ml suchého acetonitrilu se při teplotě místnosti přidají nejprve 2 ml 37—40% vodného roztoku formaldehydu a pak 0,475 g natriumkyanborohydridu. Během 10 minut se přikape 0,25 ml ledové kyseliny octové, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá dalších 0,25 ml ledové kyseliny octové a v míchání se pokračuje ještě 30 minut. Reakční směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu draselného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí destilaci. Při 140 °C/40 Pa se získá l-dimethylamino-3-ethyl-l- [ 1- (4-f luorfenyl) cyklobutyl ] pentan-3-ol.
Příklady 50 a 51
Analogickým způsobem jako v příkladu 49 se produkt z příkladu 11 převede na 4-dimethylamino-4- [ 1- (4-f luorfenyl jcyklobutyl]-2-methylbutan-2-ol o teplotě varu 125° Celsia/53 Pa a produkt z příkladu 19 na 1dimethylamino-1- [ 1- (4-f luorfenyl) cyklobutyl]-3-methylpentan-3-ol o teplotě varu 145 °C/67 Pa.
Příklad 52
К míchanému roztoku 7,2 g 1-(1-( 4-chlorfenyl ) cyklobutyl ] ethan-l-on-oximu (připraven postupem popsaným v příkladu 1) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se během 45 minut za udržování teploty mezi —3 a 0 CC pod dusíkem přidá 24 ml 2,7 M roztoku butyllithia v hexanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —5 °C, přidá se к ní roztok 3,4 ml suchého 3-pentancmu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá pod dusíkem. Po ochlazení směsi pod 10 °C se pod dusíkem přikape 100 ml vody, směs se extrahuje etherem, extrakty se vysuší a odpaří, a zbytek se trituruje s ledově chladným petroletherem o teplotě varu 40 až 60 °C. Získá se 1-[ 1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-ethyl-3-hydroxypentan-l-on-oxim o teplotě tání 113 až 115 °C.
К 68 ml suchého 1,2-dimethoxyethanu se za míchání a chlazení na 0 °C pod dusíkem přikape 3,9 ml chloridu titaničitého. Za udržování teploty na 0 CC se přidá 2,7 g práškového natriumborohydridu, pak se pod dusíkem přikape roztok 5,2 g 1-(1-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl ] -3-ethyl-3-hydroxypentan-1-on-oximu v 17 ml 1,2-dimethoxyethanu a směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě 0 °C a pak 14 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se ke směsi přikape 170 ml vody a výsledná směs se za chlazení zalkalizuje vodným roztokem amoniaku (hustota 0,880). Vzniklý roztok se extrahuje etherem, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědel ve vakuu poskytne destilací l-[ l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl ]-3-ethyl-l-iminopentan-3-ol.
К roztoku 1,6 g l-[l-(4-chlorfenylcyklobutyl ]-3-ethyl-l-iminopentan-3-olu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem přidá 10 ml 1 M roztoku koplexu boran — tetraliydrofuran v tetrahydrofuranu, směs se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí ve směsi vody a ledu, načež se к ní přidá 2 N roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří. Získá se 1-amino-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl]-3-ethylpentan-3-ol, který se šestnáctihodinovým záhřevem na 90 až 95 °C se směsí 1,5 g primárního aminu, 4 ml 98% kyseliny mravenčí a 2 ml 37—40% vodného formaldehydu převede na odpovídající dimethylaminosloučeninu. Reakční směs se ochladí, vylije se do směsi 7 ml 16 N hydroxidu sodného a ledu, vodná směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru a z roztoku se přidáním etherického roztoku kyseliny maleinové získá 1-(1-( 4-chlorfenyl ) cyklobutyl ] -l-dimethylamino-3-ethylpentan-3-ol-maleát o teplotě tání 110 až 111 °C.
Příklad 53
К míchané směsi 1,6 g lithiových hoblin a 75 ml suchého etheru se pod argonem přidá 40 kapek l-(3-brompropoxy )-l-ethoxy258138 ethanu, směs se1 ochladí'na --5 °C 'a během
1,5 hodiny se- k ňí přitíá'po!tkapkáchfcélkem 20 g l-[3-brompropoxy)-l-ethOxyethanu: Teplota se ještě další 2 hodiny udržuje na —5° Celsia, pak se směs'zfiltruje a titrací se zjistí koncentrace organolithné sloučeniny ve filtrátu. (0,'25 molu). Roztok opganolithrié sloučeniny se pod argonem přiteplótě 0cC přidá к rožtóku -4,44 g l-(3-4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrllu ve 100 ml suchého etheru, směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se>k ní přidá nejprve 50 ml ?-propanolu a pak roztok 1,5 g nariumborohydridu v 60 ml 2-propanólu. Reakční směs ;se 2 dny'míchá při teplotě místnosti a pak sse 2,5 'hodiny zahřívá к varu pod zpětným
Chladičem, načež se ochladí, výlije se do 500 mililitrů -vody a'přidá se R ní nadbytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se 1 'hodinu zahřívá na 90 !až 95 °C, pak se ochladí, zalkalizu je se a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší a odpaří se na olejovitý zbytek, který se ještě 4;5 hodiny Záhřívá к varu pod zpětným 'Chladičem a dalším 1; g natřiumborohydridu a:50 nll 2-propanOlu. Směs se ochladí, rpřidá se к ní-voda a výsledná snlěs :se estrádu je etherem. Extrakt se vysuší, odpaří se a olejovitý odparek se podrobí destilaci (170°C/ /87 až 33 Pa). Destilát se rozpustí ve 2-propanolu, přidá se'5'N kyselina chlorovodíková a’ rožtok se odpáří k suchu. 'Zbyték' se vy!s-úší ažeótroplckou1 destilací. s'^-propanolem a pevný i materiál ;se trlturuje s ‘2-propano• iem. Získá se 4jamino-4ífl-f3,4-dičlilorfenýl)eyklobiítyl]butan:14olLhydročhl;oříd ta' jlcí aa rozkladu při'211 °C (slinuje při 203° 'Cělšla).
•Příklad 54
Do 107 ml 1 N roztoku fosforitanu sodné!ho i (připraven z kyseliny' fosforité’a hydroígenilhličltanu sodného) se vnese 6,1*8 g prodůktu z příkladu 53 ve formě volné ; báze, /7,'5<wil 37—-40% 'vodného roztoku formaldehydu a 130 ml methanolu, směs se 415 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se méthanól odpaří. 'Zbýték se extrahuje etherem : a z tohoto extraktu :se Získá 41 [ 1- ('3;4-'dlčhlorf eny 1) cyklobútyl j -4-dimethylamidobťitan-ból ve formě oleje, jéhož' teplota varu nebyla stanovována.
P: ř í к 1 a d 55
Reakcí 2,4 g hořčíku a 10 ml isopropylchloridu ve 30'ml tetrahydrofuranu'se připraví roztok Isopropylmagneslumchloridu. Reakce se zahájí přidáním jodu a ukončí se přidáním dalších 2 ml isopropýlčfilorldu. Výsledný roztok se pod argonem •přikape při teplotě — 20 °C к rožtóku 9,45 g íkchlorpropan-l-olu ve 100 ml tetrahydrofuranu, přidá se 3,6 g hořčíku a směs se nechá 20 minut stát. Výsledná směs se zahřeje к va ru pod zpětným chladičem, přidá se к ní 10 kapek 1,2-dibrompropanu, v záhřevu pdd zpětným chladičem se pokračuje ještě '30 minut, načež se přidá dalších 10 kapek ;l',2Mdlbr0Wipr®panu. Ro dalším desetiminu'tovém'žáhřívání se:přidá 8 g l-(4-chlorfenyljcyklóbutartkarbonitrilu, směs se 16 hodin-zahřívá ;k varu’po’d zpětným Chladičem, pak se očhladí, oddékantuje se od nadbytku kovového hořčíku a přidají-se к ní 3 g natriumborohydřidu a 100 nil 2-propanolu. Reákčrií směs se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným Chladičem, pák se ochladí, vnese •se do vody a přidá se к ní nadbytek koncerttrované-kysélíny chlorovodíkové. Výsled riý roztok se promyje toluenem, zalkalizuje se a extráhuje--3e toluenem. Extrakty se vysuší, odpaří se a odparek se destiluje v kuličkovém destiiáčním aparátu při 140°C/53 Pa. Ztóká se 4jamlno-4-[l-( 4-chlorfenyl )'cyktóbutyl jbiltan-l-ól.
'Příklad 56 •K ledem Chlazenému rožtóku- éthylmagne•šiurribromltiu (připraven z 9 nil ethýlbromidu a 3 g hořčíku) v 50 ml suchého etheru se při teplotě 0 °C pod dusíkem za míchání přikape ledově chladný roztok '3,69 g 3-buten-l-olu a 0,05 g chloridu titanatého ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se 20 hodin žáliřívá .k Varu pod zpětným-chla'dičem a pak se:*k ní 'přidá 5. g l-(4-chlorfenyljcyklobůtankařbonitrilu. Výsledná směs se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti, vnese se do suspenze 5 g nat''řiumboróhydridu'v 500 nil 2-propanolu a směs se '24 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a prodůkt se extrahuje ethýl-acéťátem. Extrakty se promyjí,· vysuší se-a odpaří se na ólejovltý zbytek,1 který-se‘Vyjme etherem а к roztoku se přidá' roztok 3 g kyseliny maleinové v etheru. *ee'lepivý bílý pryskyřičnatý produkt, který ztuhne' na ’5-amino:5-[144-clilorfenyl)cyklobutyl]pentan-l-ol-maleát o teplotě tání 58 až 60 *0.
P ř í kl-ad 57
К míchanému roztoku 14,1 g pentahydrátu fosforitanu sodného v71 ml vody se postupně přidá 10,7 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové, roztok 3,5 g produktu z příkladu 56 ve formě volné báze ve 100 ml' tetrahydrofuranu a'10 ml 37—40% vodného roztoku formaldehydu. -Směs se 5'hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a extrahuje se élherem. Odpařením promytých a vysušených extraktů se získá 5- [1* (4ccliloŤfenyl) cyklóbutyl ] -5-dimethylaminopentan-l-olu ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována.
Příklad 58
К míchané směsi 9,0 g hořčíku a 20 ml etheru se takovou rychlostí, aby se udržel mírný var pod zpětným chladičem, přidá pod argonem roztok 18,4 g l-(6-chlorhexyloxy)-1-ethoxyethanu a 9,6 g bromethanu v 80 ml suchého etheru. Po přidání roztoku 27,1 g 1- (3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého etheru se směs 16 hodin míchá, pak se к ní přidá roztok 8 g natriumborohydridu ve 150 ml 2-propanolu, reakční směs se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vnese se do 500 ml vody a přidá se nadbytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se promyje dichlormethanem, vodná vrstva se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Extrakty se promyjí, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek. Těkavé podíly se z tohoto olejovltého zbytku odstraní destilací při 130° Celsia/27 Pa, zbytek se rozpustí v etheru a к tomuto roztoku se přidá teplý ethanolický roztok kyseliny fumarové. Získá se 7-amino-7- [ 1- (3,4-dichlorf enyl Jcyklobutyl ] heptan-1-ol-hemifumarát o teplotě tání 159 až 160° Celsia.
Příklady 59 až 82
Některou z obecných reakčních metod ve sloupci M v následující tabulce III se z karbonitrilů obecného vzorce IX připraví sloučeniny shrnuté do tabulky III.
Metoda A
Směs halogenhořečnaté sloučeniny obecného vzorce R4MgX, karbonitrilů obecného vzorce IX a etheru se v dusíkové atmosféře zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu A hodin. Výsledný pevný imin se odfiltruje a pak se redukuje tak, že se po částech vnáší do směsi natriumborohydridu a rozpouštědla В (1 = ethanol, 2 = propanol] a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu C hodin.
Metoda В
Směs halogenhořečnaté sloučeninny obecného vzorce RdMgX, roztoku karbonitrilů obecného vzorce IX a etheru se v dusíkové atmosféře zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu A hodin. Výsledný imin se neizoluje, ale přímo se redukuje přidáním směsi natriumborohydridu a rozpouštědla В, a záhřevem к varu pod zpětným chladičem po dobu C hodin.
Metoda C
Postup je stejný jako u metody A, pouze s tím rozdílem, že se halogenhořečnatá sloučenina a karbonitril podrobují reakci v tetrahydrofuranu.
Metoda D
Postup je stejný jako u metody B, pouze s tím rozdílem, že se halogenhořečnatá sloučenina a karbonitril podrobují reakci v tetrahydrofuranu.
Metoda E
Postup je stejný jako u metody C s tím rozdílem, že se po reakci halogenhořečnaté sloučeniny s karbonitrilem tetrahydrofuran odpaří, získaná tavenina se 10 minut zahřívá na 95 až 97 °C, pak se ochladí, přidá se ether, pevný produkt se odfiltruje a redukuje se postupem popsaným u metody A.
Metoda F
Postup je stejný jako n metody A, pouze s tím rozdílem, že se směs halogenhořečnaté sloučeniny, karbonitrilů a etheru míchá při teplotě místnosti po dobu A hodin.
Metoda G
Postup je stejný jako u metody B, pouze s tím rozdílem, že se směs halogenhořečnaté sloučeniny, karbonitrilů-a etheru míchá při teplotě místnosti po dobu A hodin.
Žádaný produkt se pak izoluje některým z níže popsaných postupů, který je identifikován číslem ve sloupci s hlavičkou PM. Pokud jsou uvedeny dva postupy, aplikují se postupně v uvedeném pořadí a teplota tání nebo teplota varu uvedená v posledním sloupci tabulky se vztahuje na produkt získaný posledně uvedeným postupem. Tak například spočívá-li posledně zmíněný postup v přípravě soli, je v posledním sloupci tabulky uvedena teplota tání soli. Identifikační čísla ve sloupci PM představují následující postupy:
(1) příprava hydrochloridu (2) destilace v kuličkovém destilačním aparátu (Buchi) — pracovní teplota je uvedena v posledním sloupci tabulky (3) kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností — získá se olej, jehož teplota varu nebyla stanovována (4) příprava maleátu (5) destilace (6) finální produkt se získá ve formě oleje, jehož teptota varu nebyla stanovována (7) příprava oxalátu (8) příprava fumarátu (9) příprava citrátu.
co CX< M< CM г—1 O CD т-4 O CD 00 O CD CO т-Ч 00 o r4 ID ID т-Ч CD M ts CM CO ID rH
r4 т-4 т-Ч гЧ O r4 CM t—1 CM т-4
тЧ гЧ т-Ч тЧ гЧ
00 b >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N
CD CD (O CO CO CO CO CO <0 CO CO CO (0 СО СО СО
O co CO CD CD 00 t> CD ID Ю CD Mi СО О [>. СО
CM ID O т*Ч O y—< CM UÝ CO O см СО ID гЧ
гЧ т-4 yH гЧ r4 гЧ r4 гЧ γ-Ч гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ
ts ID co θ' θ' CD CM CM ID m s s
ID ID ID ID^ CD θ' θ' θ' θ' CO
LD
СО'^СМгЧ’ФО'сОЮгЧОСО CM ts CM t—I т-Ч cm cm cm cm
CMHHHHMMNNCMHrHHMíMH
CM
CM CO 00 CD b* 00
M< CM r-l
U0 Ю
СОЮ^ЮЮООСОСОСО^М’ФЮООЗО^СО γ-Η τ-4 т~4 гЧ гЧ СМ гЧ СМ гЧ
TABULKA III
Ό d
S >d >(4
P4
QQQQQQ
ьдооаььоиаыаооойиь
CD О r-4 CM CO M<
ID CD CO CO CO CD
IDCObxOOOOTHCMCQ^LDCD cococococobstxt^ř^b.řxtx b* 00 O O r4 CM o b* co co oo
Příklady 83 až 98
Primární aminy obecného vzorce I, v němž zbytek NR1R2 znamená skupinu NH2, připravené postupem popsaným v příkladech 59 až 82, se převedou na odpovídající dimethylaminosloučeniny obecného vzorce I, v němž NR1R2 znamená dimethylaminoskupmu, způsobem podle některé z následujících reakčních metod, které jsou identifikovány příslušnými velkými písmeny ve sloupci N tabulky IV. ,
Metoda К
Primární amin ve formě volné báze se zahřívá к varu pod zpětným chladičem se směsí 37—40% vodného formaldehydu a 98procentní· kyseliny mravenčí po dobu postačující к ukončení reakce.
Metoda L
Primární amin ve formě soli se zahřívá к varu pod zpětným chladičem se směsí mravenčanu sodného, 98% kyseliny mravenčí a 37—40% vodného roztoku formaldehydu po dobu postačující к ukončení reakce.
Získané produkty jsou shrnuty do následující tabulky IV.
Produkty so izolují metodami označenými čísly ve sloupci s hlavičkou PM. Tato čísla mají stejný význam jako v tabulce III.
Příklad číslo R3 R4 SM N PM Teplota tání/varu (°C)
OO CM CD 00 r4 гЧ 00 00 Ox r4 CD 00 т-Ч t-Ι IS r4 r4 « s * Й
>N >N >N >N >N >N >N
Ctí Ctí Ctí ctí cd ctí СМ ctí
CM 0 O CD t*4 0 2
CD 00 00 CD r4 Οχ 2
r4 r-i r4 гЧ т—( ™ r4
ОгЧСМООТЛШСООСЛгЧСМиОСОгЧОООО СМСМСМСМСМСМСМСМСМООООСООО^ООМ< гЧгЧгЧт-ЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧгЧ
OO^LDCDC^OOCDOr4CMOO^lDCDb>00
OOOQOOOOOOOOOOCDCDOCDCDCDCDCDCD
25813 8
Příklady 99 až 104
Analogickým způsobeni jako v příkladech 59 až 83 se připraví sloučeniny obecného vzorce I, v němž NRlRs znamená skupinu NH2, a to za použití metody uvedené ve sloupci M tabulky V, a tyto látky se pak postupem uvedeným ve sloupci N tabulky V převedou na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž NRiR? představuje dimethylaminoskupinu. Výsledné produkty jsou uvedeny v následující tabulce V.
Používané metody se označují stejnými písmeny jako v předcházejících příkladech a poznámky ve sloupci s hlavičkou PM mají stejný význam Jako v tabulce III.
Příklad číslo R3 R4 Μ N PM Teplota tání/varu (°C)
ID CM γ-Ч CD >N >N CO CO
Ю rH Ю СУ)
Λ >> Д
«4-4 O CM ТГ
Příklad 105
К míchanému roztoku 5,35 g pcntahydrátu fosforitanu sodného ve 30 ml vody se postupně přidá 4,95 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové, roztok 1,77 g produktu z příkladu 73 ve 40 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 37—40procentního vodného roztoku formaledhydu. Směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a extrahuje se etherem. Extrakty se promyjí, vysuší a odpaří se na olejovitý zbytek, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 CC) a acetonu (9 : 1] jako elučního činidla. Po odpaření eluátu se získá N,N-dimethyl-1- [ 1- (3,4-dichlorfenyl) cyklobutyl ] -4-( 1,1-dimethylpropoxyjbutylamin ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována.
Příklad 106
2,5 g produktu z příkladu 60 se rozpustí ve 25 ml methyl-formiátu a roztok se nechá 5 dnů stát při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla zbude 2,75 g olejovitého materiálu, který triturací s lehkým benzinem poskytne N-formyl-l-íl-( 4-chlorf enyl)cyklobutyl ]-4-ethoxybutylamin o teplotě tání 58 až 59 °C.
К 6 ml 70% roztoku natrium-bis(2-methoxyethoxyJaluminiumhydridu v toluenu ve směsi s 15 ml suchého toluenu se za míchání přikape roztok 1,6 g shora připraveného N-formylderivátu ve 40 ml suchého toluenu. Přikapávání se provádí pod dusíkem při teplotě místnosti. Směs se 3 hodiny míchá při teplotě 50 °C, pak se ochladí a přidá se к ní 20 ml vody a pak 15 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje etherem, extrakty se vysuší a odpaří se na olejovitý zbytek, který se působením etherického roztoku kyseliny maleinové převede na sůl, z níž se po překrystalování z 2-propanolu získá N-methyl-1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl]-4-ethoxybutylamin-maleát o teplotě tání 102 až 103 °C.
Příklad 107
Směs 2 g produktu z příkladu 66, 0.79 ml 1,4-dibrombutanu, 1,6 g bezvodého uhličitanu sodného a 20 ml uchého xylenu se 18 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem. Po přidání dalších 0,8 g uhličitanu sodného a 0,4 ml 1,4-dibrombutanu se směs ještě 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se přes křemelinu. Křemelina se promyje etherem, filtrát se spojí s promývací kapalinou a extrahuje se 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se promyjí etherem, zalkalizují se a extrahují se etherem. Tyto extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří se na olejovitý odparek, který se podrobí destilaci v kuličko vém destilačním aparátu (160 až 170°C/53 Pa). Destilát se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi petroletheru a triethylaminu (9:1) jako elučního činidla. Získá se N-{1-[1-(3,4-dichlorfenyl) cyklobutyl ] -4-methoxybutyl|pyrrolidin ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována.
Příklad 108
Směs 1,7 g l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobubutyl ] -5-methoxypentylaminu (připraven analogickým postupem jako v příkladech 59 až 84) a 20 ml methylformiátu se 7 dnů skladuje při teplotě místnosti, načež se filtrací zbaví bezbarvého pevného materiálu. Filtrát poskytne po odpaření olejovitý zbytek, který stáním ztuhne. Pevná látka (1,1 gramu) se rozpustí ve 29 ml toluenu a roztok se pod dusíkem přikape ke směsi 4,3 ml 70% toluenového roztoku narium-bis(2-methoxyethoxyJaluminiumhydridu a 11 ml suchého toluenu. Reakční směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na. 50 CC, pak se ochladí a přidá se к ní 20 ml vody a 15 ml 5 N hydroxidu sodného. Vodný podíl se oddělí, extrahuje se etherem, extrakty se spojí s toluenovým roztokem, směs se promyje vodou a po vysušení a filtraci se odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v etheru а к etherovému roztoku se přidá etherický roztok 0,33 g kyseliny maleinové. Vzniklý pevný materiál poskytne po překrystalování z 2-propanolu N-methyl-1-[l-( 4-chlorf enyl Jcyklobutyl]-5-methoxypentylamin-maleát o teplotě tání 94 až 95 °C.
Příklad 109
Analogickým postupem jako v příkladu 108 se připraví N-methyl-1-[l-( 4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -5-ethoxypentylamin-maleát o teplotě tání 67 až 68 °C.
Příklad 110
К míchané směsi 3 g produktu z příkladu 66 a 4 ml trimethylaminu ve 20 ml suchého etheru se při teplotě 5 až 10 °C přikape roztok 0,73 g propionylchloridu v 5 ml suchého etheru. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek poskytne triturací se studeným petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C) krémově zbarvenou pevnou látku. К míchané směsi 1,63 g této pevné látky a 25 ml suchého tetrahydrofuranu se za varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře přikapou z injekční stříkačky 2 ml komplexu boran — methylsulfid. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, načež se odpaří na poloviční objem. Zbylý roztok se ochladí v ledu, přidá so к němu 50 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se promyje etherem, zalkalizuje se 16 N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší a odpaří se, čímž se získá N-propyl-1[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-4-methoxybutylamin ve formě oleje.
Příklady 111 až 114
Analogickým postupem, jako v příkladu
110 se produkt z příkladu 66, buď ve formě maleátu (příklady 111 až 112), nebo ve formě volné báze (příklady 113 a 114), nechá reagovat s chlaridem příslušné kyseliny a vzniklý amid se redukuje. Získají se sloučeniny obecného vzorce I, v němž R> znamená atom vodíku, R3 představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu a R4 znamená 3-methoxypropylovou skupinu, uvedené v následující tabulce VI. Uvedené poznámky mají stejný význam jako v tabulce III.
TABULKA VI
Příklad č. Ri
111 isobutyl
112 (CH2)2OMe
113 benzyl
114 cyklopropylmethyl •
Poznámka Teplota tání (°C)
(6)
(6)
(1) 159 až 166
(4) 104 až 107
Příklad 115
К roztoku 27,8 g l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ethan-l-onu ve 30 ml methanolu se při teplotě 10 °C přidá roztok 8 ml bromu ve 40 ml dichlormethanu. Směs se 15 minut míchá a pak se vlije do směsi ledu a vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Olejovitý odparek poskytne destilací (145 až 160cC/133 Pa) 1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -2-bromethan-l-on.
К methoxidu sodnému připravenému reakcí 0, 46 g sodíku s 20 ml methanolu se přidá roztok 3 g l-[l-( 4-chlorfenyl Jcyklobutyl]-2-brometlian-l-onu v 10 ml methanolu, směs se 2 hodiny míchá a pak se vlije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší a odpaří se. Získá se 2-(1-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -2,2-dimethoxyethanol o teplotě tání 73 až 74 °C.
Směs 1,23 g práškového hydroxidu draselného a 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se nejprve 5 minut míchá, načež se к ní přidá nejprve 1,48 g 2-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2,2-dimethoxyethanolu a pak 1,86 gramu methyljodidu. Výsledná směs se 30 minut míchá a pal$ se vylije do 100 ml vody. Vodná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se olejovitý 1-(1-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -2-methoxyethan-1-on.
Ke směsi 20 g shora připraveného ketonu, 70 g octanu amonného a 300 ml methanolu se za míchání přidají 4 g natriumkyanborohydridu. Reakční směs se nechá 10 dnů stát při teplotě místnosti, pak se vylije do 1 litru vody, zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Olejovitý zbytek se po odpaření extraktu vylije do vody okyselené koncentrovanou kyselinou sírovou, směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, pak se 1 hodinu zahřívá na 90 až 95 CC, ochladí se, promyje se etherem, zalkalizuje se a extrahuje se etherem. Extrakty se vysuší a odpaří se na olejovitý odparek, na který se působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a 2-propanolem. Po odpaření směsi к suchu se pevný zbytek překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 1- [ 1- (4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -2-methoxyethylamin-hydrochlorid o teplotě tání 207 až 210 °C.
Příklad 116
Analogickým způsobem jako u metody К v příkladech 82 až 98 se produkt z příkladu 115 převede na N,N-dimethvl-l-[4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -2-methoxyethylamin-hydrochlorid tající po dvojnásobném překrystalování z 2-propanolu při 179 až 181 °C.
Příklad 117
К lithium-diisopropylamHlu (připraven přidáním roztoku 2,02 g diisopropylaminu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu к 7,5 ml 2.7M roztoku butyllithia v hexanu při teplotě —10 °C) se při teplotě —20 °C přidá roztok 4,7 g 2-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-dimethylaminoacetonitrilu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu a do vzniklého roztoku se při teplotě —50 CC uvádějí formaldehydové páry vyrobené zahříváním paraformaldehydu na 180 °C, a to tak dlouho, až původně červenohnědá barva roztoku přejde na světle žlutou. Po přidání 50 ml methanolu se za míchání po částech přidá 6 g natriumborohydridu, v míchání se pokračuje ještě 3 dny, načež se ke směsi přidá 50 ml vody a nadbytek zředěné kyseliny chlorovodíkové. Methanol se odpaří ve vakuu a zbylý roztok se po zalkalizování extrahuje etherem. Z extraktu se po vysušení odpaří ether a olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi 8 ml 5N kyseliny chlorovodíkové
5 Я 1 3 8 а 50 ml vody. Roztok se odpaří a zbytek se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolern. Takto vysušený zbytek pak poskytne po krystalizaci z acetonu 2-[l-( 4-chlorfenyl )cyklobutyl]-2-dimethylammoethanol-hydrcchlorid o teplotě tání 230 až 231CC.
Roztok 1,01 g této sloučeniny ve formě volné báze, v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem přikape к směsi 0,35 g natriumhydridu (50% suspenze v minerálním oleji) a 10 ml suchého tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje až do odeznění vývoje vodíku, pak se směs 20 minut zahřívá na 40 až 45 C, načež se ochladí na 20 CC a přidá se к ní roztok 0,6 g jodmethanu v 5 ml suchého tetrahydrofurariu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přikape se к ní 20 ml vody, výsledná směs se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Odparek se rozpustí v 15 ml 2-propanolu, к roztoku. se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří к suchu. Pevný zbytek poskytne po prekrystalování z ethylacetátu N,N-dimethyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-2-methoxyothylamin-hydrochlorid o teplotě tání 180 až 185 °C.
Příklad 118
К směsi 3,5 g hořčíku a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml roztoku 27.5 p 2-(3-brompropyl)-2-methyl-l,3-dioxob?nu v 70 ml suchého tetrahydrofuranu a kryctai jodu. Výsledná směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidá se к ní dalších 10 ml shora uvedeného roztoku. Po nastartování reakce se během 40 minul přidá zbývající část roztoku a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje až do vytvoření Grignardova činidla.
К shora připravenému Grignardovu činidlu se přidá nejprve 18 g l-(3,4-dichlorfenyljcyklobutankarbonitrilu a pak 10 ml su chého tetrahydrofuranu, reakční roztok se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se к němu suspenze 5 g natriumborohydridu v 50 ml 2-propanolu a směs se 1.6 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 100 mí 2-propanolu se reakční směs 2,75 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 1 000 g vody s ledem. Vodná směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší a odpaří se. Získá se l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-4-(2-meťhyl-l13-dioxolan-2-yl)butylamin, který se převede na odpovídající Ν,Ν-dimethylderivát tak, že se směs 20 g primárního aminu, 20 ml 37 až 40% vodného formaldehydu, 750 ml methanolu a IN roztoku fosforitanu sodného (připraven reakcí 26,6 g fosforité kyseliny v 50 ml vody s 26,9 g hydrogenuhličitanu sodného a pak doplněním vodou na objem 350 mililitru) 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Produkt se rozpustí v etheru a působením roztoku kyseliny maleinové v etheru poskytne pryskyřičnatý materiál, z něhož so triturací s etherem získá zbytek, který po alkalizaci poskytne olejovitý N,N-dimethyl-1- [ 1- (3,4-dichlorfenyl ) cyklobutyl]-4-(2-methyl-.l,3-dioxolan-2-yl)butyl amin.
Pří к lad 119
К směsi 2 g l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ]-4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)butylaminu (připraven postupem popsaným v příkladu 118), 2 ml 37 — 40% vodného formaldehydu a 15 ml acetonitrilu se přidá 0,5 g pevného natriumkyanborohydridu a 5 ml acetonitrilu. Reakční směs se nechá 1,5 hodiny stát, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek sg rozpustí v etheru. Roztok se promyje vodou, vysuší se a po odpaření poskytne N,N-dimethyl-l- [ 1- (3,4-dichlorfenyl )-cyklobutyl ] -4- (2-methyl-l,3~dioxolan-2-yl) butylamin ve formě oleje, který se dále zpracovává jako v příkladu 118.

Claims (1)

  1. Způsob výroby arylcyklobutylalkylaminů obecného vzorce I
    VYNÁLEZU methylthioskupinu, přičemž tato alkylová skupina je popřípadě dále substituovaná fluorem, morfolinoskupinou nebo cyklopropylovou skupinou, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce V
    I11· c =
    CHNR4Ra ve kterém
    Ri a R2 znamenají vždy atom vodíku,
    R3 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu a fenylovou skupinu a
    Rt znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, cyklopentyloxyskupinu, alkylendioxyskupiny obsahující 2 atomy uhlíku a f v) ve kterém
    R a Ri mají shora uvedený význam a
    W představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo halogenhořečnatý zbytek, působením natriumborohydridem, lithiumaluminiumhydridu, kombinace natriumborohydridu a chloridu titaničitého, kombinace natriumborohydridu a kyseliny molybdenové nebo komplexu boran-dirnethylsulfid, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, technický líh denaturo-vaný methanolem, 2-propylalkohol, tetrahydrofuran a dimethoxyethan, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakčního rozpouštědla.
CS86342A 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production CS258138B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501192A GB8501192D0 (en) 1985-01-17 1985-01-17 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS34286A2 CS34286A2 (en) 1987-11-12
CS258138B2 true CS258138B2 (en) 1988-07-15

Family

ID=10572997

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87896A CS258150B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS86342A CS258138B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS87895A CS258149B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87896A CS258150B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87895A CS258149B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4925879A (cs)
EP (1) EP0191542B1 (cs)
JP (1) JPS61197548A (cs)
CN (1) CN1012733B (cs)
AT (1) ATE34976T1 (cs)
AU (1) AU591390B2 (cs)
CS (3) CS258150B2 (cs)
DD (3) DD258004A5 (cs)
DE (1) DE3660286D1 (cs)
DK (1) DK5386A (cs)
ES (3) ES8706608A1 (cs)
FI (1) FI860111A (cs)
GB (1) GB8501192D0 (cs)
GR (1) GR860092B (cs)
HU (1) HUT41713A (cs)
IL (1) IL77452A (cs)
IN (1) IN162780B (cs)
JO (1) JO1438B1 (cs)
NO (1) NO163855C (cs)
NZ (1) NZ214787A (cs)
PH (1) PH25979A (cs)
PL (3) PL148185B1 (cs)
PT (1) PT81855B (cs)
RO (1) RO93855A (cs)
YU (3) YU4686A (cs)
ZA (1) ZA86262B (cs)
ZW (1) ZW24085A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
SK280108B6 (sk) * 1993-06-22 1999-08-06 Knoll Aktiengesellschaft Tetraizochinolínové deriváty, farmaceutické prostr
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
GB9915617D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
US20020115727A1 (en) * 2000-12-04 2002-08-22 Senanayake Chris H. Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
US20030087963A1 (en) * 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
US20080207950A1 (en) * 2004-12-22 2008-08-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Enantioselective Synthesis of a Sterically Hindered Amine
JP2007229046A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Hitachi Ltd 磁場補正装置
EP2066329B1 (en) 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
MY155424A (en) * 2008-09-10 2015-10-15 Celgene Corp Processes for the preparation of aminosulfone compounds
WO2013102195A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2565592A (en) * 1948-02-27 1951-08-28 Merck & Co Inc 3-hydroxy-4, 4-diphenyl-6-aminoheptanes
US3054822A (en) * 1959-11-27 1962-09-18 Hoechst Ag Benzyl substituted propylamines
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3573304A (en) * 1968-12-03 1971-03-30 Delalande Sa 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof
US3706764A (en) * 1969-04-16 1972-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones
BE757408A (fr) * 1969-10-13 1971-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux butanols tertiaires a constituants basiques
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
DK101683A (da) * 1982-03-12 1983-09-13 Duphar Int Res Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment

Also Published As

Publication number Publication date
PT81855B (pt) 1987-11-30
ES557444A0 (es) 1988-02-16
DE3660286D1 (en) 1988-07-14
ES550933A0 (es) 1987-07-01
ZA86262B (en) 1986-08-27
AU591390B2 (en) 1989-11-30
HUT41713A (en) 1987-05-28
NZ214787A (en) 1989-07-27
ES8801618A1 (es) 1988-02-16
ES557445A0 (es) 1988-02-16
PL148184B1 (en) 1989-09-30
CS258150B2 (en) 1988-07-15
CS89687A2 (en) 1987-11-12
IL77452A (en) 1991-08-16
GB8501192D0 (en) 1985-02-20
YU139687A (en) 1988-04-30
ES8801617A1 (es) 1988-02-16
JPS61197548A (ja) 1986-09-01
US4925879A (en) 1990-05-15
NO855204L (no) 1986-07-18
DK5386A (da) 1986-07-18
DD258004A5 (de) 1988-07-06
PL257486A1 (en) 1987-03-23
PT81855A (en) 1986-02-01
PL146910B1 (en) 1989-03-31
DD267727A5 (de) 1989-05-10
FI860111A0 (fi) 1986-01-10
NO163855C (no) 1990-08-01
ATE34976T1 (de) 1988-06-15
PL262502A1 (en) 1987-09-21
CN1012733B (zh) 1991-06-05
CN86100954A (zh) 1986-09-03
PL148185B1 (en) 1989-09-30
YU139587A (en) 1988-04-30
IL77452A0 (en) 1986-08-31
ES8706608A1 (es) 1987-07-01
NO163855B (no) 1990-04-23
JPH0262543B2 (cs) 1990-12-26
AU5172585A (en) 1986-07-24
ZW24085A1 (en) 1986-08-27
EP0191542B1 (en) 1988-06-08
CS89587A2 (en) 1987-11-12
RO93855A (ro) 1988-02-29
PH25979A (en) 1992-01-13
CS34286A2 (en) 1987-11-12
YU4686A (en) 1988-04-30
PL262501A1 (en) 1987-09-21
FI860111A (fi) 1986-07-18
JO1438B1 (en) 1988-03-10
DD267728A5 (de) 1989-05-10
DK5386D0 (da) 1986-01-07
EP0191542A1 (en) 1986-08-20
CS258149B2 (en) 1988-07-15
GR860092B (en) 1986-05-14
US5047432A (en) 1991-09-10
IN162780B (cs) 1988-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258138B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
FI97540C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU710594B2 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
FI63571B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2&#39;-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
HU221634B1 (hu) Nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek fluor-alkoxi-benzilamino-származékai, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SE452611B (sv) Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression
PL113879B1 (en) Process for preparing novel racemic or optically active1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanes
KR100523184B1 (ko) 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체
DK173576B1 (da) Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i
US5817698A (en) Substituted cycloalkylamine derivatives and their use as calcium channel antagonists
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
TW408111B (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds, their production process and use
EP0711272A1 (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
KR20230147137A (ko) Apol1 저해제 및 이의 사용 방법
BG98812A (bg) 1-(арилалкил-аминоалкил)имидазоли,метод за получаване и използване като терапевтични средства
JPH0495070A (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
NL8100403A (nl) Cyclohexeen-derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de cyclohexeenderivaten bevatten.
JPH05320103A (ja) プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物
AU610492B2 (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
Bodenan et al. Acid-catalyzed ring opening of 2-substituted aziridines with alcohols
AU2002221632B2 (en) 5-amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
Sohda et al. New bronchodilators. Synthesis and bronchodilating activity of some 3-(alkoxymethyl)-. alpha.-(N-substituted aminomethyl)-4-hydroxybenzyl alcohols