SE452611B - Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression - Google Patents

Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression

Info

Publication number
SE452611B
SE452611B SE8202166A SE8202166A SE452611B SE 452611 B SE452611 B SE 452611B SE 8202166 A SE8202166 A SE 8202166A SE 8202166 A SE8202166 A SE 8202166A SE 452611 B SE452611 B SE 452611B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
ether
cyclobutyl
Prior art date
Application number
SE8202166A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8202166L (sv
Inventor
J E Jeffery
A Kozlik
E C Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE452611(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of SE8202166L publication Critical patent/SE8202166L/sv
Publication of SE452611B publication Critical patent/SE452611B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

452 611 Rio II Re vari R och R som kan vara lika eller olika, är väte, halo I eller ån alkoiggrupp innehållande l-3 kolatomer: vari, när n = l, RI är väte eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer; vari R2 är väte eller en alkylgrupp innehållande l-3 kol- atomer; vari R3 och R¿, som kan vara lika eller olika, är väte, en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer, en alkenylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp, vari ringen innehåller 3-7 kolatomer, en grupp med formeln R CO, vari ll Rll är väte, eller också bildar R och R tillsammans med de kväveatomer till vilka de är bândna eg pyrrolidinyl-, píperidino-, piperazinyl- eller tetrahydropyridylring, som eventuellt är substituerad med en eller flera metylgrupper: vari Rs och R4, som kan vara lika eller olika, är väte, halo, trifluormetyl, en alkylgrupp innehållande l-3 kolatomer, en alkoxi- eller alkyltiogrupp innehållande l-3 kolatomer eller fenyl, eller också bildar RS och R6 tillsammans med de kol- atomer till vilka de är bundna en andra bensenring, som kan vara substituerad med en eller flera halogrupper, en alkyl- eller alkoxigrupp innehållande l-4 kolatomer, eller också bildar substituenterna i den andra bensenringen tillsammans med de två kolatomer till vilka de är bundna en ytterligare bensenring: och vari R7 och R8, som kan vara lika eller olika, är väte eller en alkylgrüpp innehållande l-3 kolatomer: samt deras farmaceutiskt godtagbara salter.
I de formler som förekommer i föreliggande beskrivning be- tecknar symbolen 452 611 en 1,1-disubstituerad cyklobutangrupp, som har formeln och -CRlR2.(CR7R8.)nNR3R4 representerar en grupp, som har formeln f- 21 'P7 /Rö _- c N l I \ Ra Rs n Ru I de föredragna föreningarna med formeln I, vari n = O, är RI en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kol- atomer, en cykloalkylgrupp innehållande 3-7 kolatomer eller en grupp med formeln II, vari R9 och Rlo är väte, fluoro eller metoxi och vari R2 är väte eller metyl. Exempel på särskilt föredragna föreningar med formeln I är de vari, när n = O och R2 är väte, RI är metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl eller fenyl.
I de föredragna föreningarna med formeln I, vari n = l, är RI väte eller metyl och R2 är väte. I särskilt föredragna föreningar med formeln I, vari n = l, är både R1 och R2 väte.
I föredragna föreningar med formeln I är R3 och R4 väte, metyl, etyl eller formyl. 452 611 I föredragna föreningar med formeln I är R5 och R6 väte, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluorometyl, metyl, metoxi eller fenyl, eller också bildar Rs och R6 tillsammans med de kolatomer till vilka de är bundna en andra bensenring, som eventuellt är substituerad med halo.
En första grupp av föredragna föreningar med formeln I repre- senteras av formeln III m1R2(°“'7R8)nIlm3R4 H5 / in Rs vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8 och n har den ovan angivna betydelsen. I särskilt föredragna föreningar med for- meln III är RS och R6, som kan vara lika eller olika, väte, fluoro, kloro. bromo, jodo, trifluorometyl, metyl eller fenyl, eller också bildar RS och R6 tillsammans med de kol- atomer till vilka de är bundna en andra bensenring. som eventuellt är substituerad med en klorogrupp.
En andra grupp av föredragna föreningar med formeln I repre- senteras av formeln IV \ <=R1R2<<=H7R8>,-.“fl;fv._ vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R7, Ra och n har den ovan angivna betydelsen och vari R6 är fluoro eller metyl. I särskilt föredragna föreningar med formeln IV är RS väte eller kloro. 452 611 I I föredragna föreningar med formeln I, vari n = l, är R7 väte, metyl eller etyl och R8 är väte och i särskilt föredragna före- ningar med formeln I är R7 väte eller etyl och R8 är väte.
Föreningarna med formeln I kan förekoma såsom salter med farma- ceutiskt godtagbara syror. Exempel på sådana salter innefattar hydroklorider, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat. succinat och salter med sura aminosyror såsom asparaginsyra och gluta- minsyra.
Föreningar med formeln I, som innehåller en eller flera asym- metriska kolatomer, kan existera i olika optiskt aktiva former.
När Rl och R2 är olika eller R7 och R8 är olika innehåller före- ningarna med formeln I ett kiralt centrum. Sådana föreningar existerar i två enantiomera former och föreliggande uppfinning innefattar båda enantiomera formerna och blandningar därav.
När både Rl och R2 är olika och R7 och R8 är olika, innehåller föreningarna med formeln I två kirala centra och föreningarna existerar i fyra diastereoisomera former. Föreliggande upp- finning innefattar var och en av dessa diastereoisomera former och blandningar därav.
Föreliggande uppfinning innefattar även farmaceutiska kompo- sitioner för behandling av depression, vilka innehåller en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln I tillsammans med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel eller bärare.
Vid terapeutisk användning kan den aktiva föreningen tillföras oralt, rektalt, parenteralt eller topiskt, företrädesvis oralt.
Sålunda kan de terapeutiska kompositionerna enligt uppfinningen ha formen av varje känd farmaceutisk komposition för oral, rek- tal, parenteral eller topisk tillförsel. Farmaceutiskt godtag- bara bärare, som är lämpliga för användning i sådana komposi- tioner, är välkända inom farmakologin. Kompositionerna enligt uppfinningen kan innehålla 0,1-90 viktprocent av den aktiva föreningen. Kompositionerna enligt uppfinningen framställes i allmänhet i enhetsdoseringsform. 452 511 = Kompositioner för oral tillförsel utgör de föredragna komposi- tionerna enligt uppfinningen och dessa föreligger i de kända farmaceutiska formerna för sådan tillförsel, exempelvis i form av tabletter, kapslar, siraper och suspensioner i vatten eller oljor. De vid framställning av dessa kompositioner använda utspädningsmedlen är sådana som är kända inom farmakologin.
Tabletter kan framställas genom blandning av den aktiva före- ningen med ett inert utspädningsmedel såsom kalciumfosfat i när- varo av sönderdelande medel, exempelvis majsstärkelse, och smörjande medel, exempelvis magnesiumstearat, och tablettering av blandningen enligt kända metoder. Tabletterna kan formuleras på känt sätt för erhållning av“en fördröjd frigöring av före- ningarna enligt uppfinningen. Sådana tabletter kan eventuellt förses med en enteriskt beläggning enfigt kända metoder, exem- pelvis med användning av cellulosaacetntftalat. På liknande sätt kan kapslar, exempelvis hårda eller mjuka gelatinkapslar innehållande den aktiva föreningen med eller utan tillsatta ut- spädningsmedel framställas cnligt konventionellt sätt och even- tuellt förses med en enterisk beläggning på känt sätt. Tabletter- na och kapslarna kan lämpligen vardera innehålla l-500 mg av den aktiva föreningen. Andra kompositionêr för oral tillförsel innefattar exempelvis vattenhaltiga suspensioner innehållande den aktiva föreningen i ett vattenhaltigt medium i närvaro av ett icke-toxiskt suspenderande medel såsom natriumkarboximetyl- cellulosa, samt oljehaltiga suspensioner innehållande en före- 'ning enligt uppfinningen i en lämplig vegetabilisk olja såsom 'arakisolja.
Kcmpositioner enligt uppfinningen, som är lämpliga för rektal tillförsel, är de kända farmaceutiska formerna för sådan till- försel, t.ex. suppositorier baserade på kakaosmör eller poly- etylenglykol.
Kompositioner enligt uppfinningen, som är lämpliga för parente- ral tillförsel, är de kända farmaceutiska formerna för sådan tillförsel, exempelvis sterila suspensioner i vattenhaltiga och oljehaltiga media eller sterila lösningar i ett lämpligt lös- 452 611d ningsmedel.
Kompositioner för topisk tillförsel kan innehålla en matrix, vari de farmakologiskt aktiva föreningarna enligt uppfinningen är dispergerade så att föreningarna hålles i kontakt med huden så att föreningarna tillföres transdermalt. Alternativt kan de aktiva föreningarna vara dispergerade i en farmaceutiskt god- tagbar krïm eller linementbas.
I vissa kompositioner kan det vara av värde att använda före- ningarna enligt uppfinningen i form av partiklar med mycket ringa storlek, exempelvis sådana erhållna genom malning medelst vätskeenergi.
I kompositionerna enligt uppfinningen kan den aktiva föreningen eventuellt förefinnas tillsammans med andra kombinerbara farma- kologiskt aktiva komponenter.
De farmaceutiska kompositionerna innehållande en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med formeln I kan användas för att behandla depression hos däggdjur innefattande människa. Vid _ sådan behandling är den mängd av föreningen med formeln I som tillföres per dag inom intervallet l till 1000 mg, företrädesvis 5-500 mg.
Föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, kan framställas genom reduktiv amidering av ketoner med formeln V eller av ketoner eller aldehyder med formeln VI R CORl VI exempelvis med formamid och myrsyra eller ammoniumformiat och myrsyra för erhâllning av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO och R3 är väte eller med formamider med formeln HCONHR3, vari R3 är en alkylgrupp eller cykloalkylgrupp, och myrsyra eller aminer med formeln R NH , vari R3 är en alkylgrupp eller 3 2 en cykloalkylgrupp. och myrsyra.
Föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, kan framställas genom formylering av föreningar med formeln I, vari R4 är väte, exem- pelvis genom reaktion med metylformiat.
Föreningar med formeln I, vari R3 är något annat än väte och R4 är CHO, kan framställas genom reaktion av föreningar med formeln I, vari R3 är väte och R4 är CHO, med en förening med formeln R3X, vari X är en bortgående grupp, t.ex. en halogrupp, i närvaro av en bas.
Föreningar med formeln I kan framställas genom reduktiv amine- ring av ketoner med formeln V eller av ketoner eller aldehyder med formeln VI. Exempel på lämpliga reduktiva amineringsför- faranden anges nedan: »MW _~._..~.__.\.._.... ._...r......t. . v. .,., _ . 452 611 a) för föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, genom reaktion av ketonen eller aldehyden med ett amonium- salt, exempelvis ammoniumacetat, och ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, b) för föreningar med formeln I, vari R3 är alkyl eller cyklo- alkyl och R4 är väte, genom reaktion av ketonen eller aldehyden med en amin som har formeln R3NH2 och ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, c) för föreningar med formeln I, vari varken R3 eller R4 är väte eller vari R3 och R4 tillsamans med kväveatomen bildar en heterocyklisk ring, genom reaktion av ketonen eller alde- hyden med en amin, som har formeln HNR3R4 och antingen myrsyra eller ett reduktionsmedel såsom natriumcyanoborohydrid, d) för föreningar med formeln I, vari en eller båda av R3 och R4 är väte eller en alkylgrupp eller en cykloalkylgrupp eller vari R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en hetero- cyklisk ring, genom katalytisk hydrogenering vid förhöjd tem- peratur och förhöjt tryck av en blandning av ketonen eller aldehyden och en amin med formeln HNR3R4.
Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 båda är alkylgrupper kan framställas genom reaktion av en keton med formeln V eller en keton eller en aldehyd med formeln VI med en dialkylform- amid med formeln HC0NR3R4, exempelvis i närvaro av myrsyra.
Föreningar med formeln I kan framställas genom reduktion av föreningar med formeln VII w-f re 452" 611 10 _ vari a) Z är en grupp som har formeln -CR1=NOH eller en ester eller eter därav för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = 0 och R2, R3 och R4 är väte; b) Z är en grupp som har formeln -CR1=NR3 (vari R3 än H eller CHO) för erhållande av föreningar med formeln I, vari är något annat n = 0 och R2 och R4 är väte; c) Z är en grupp som har formeln -CR1=NY, vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en organometallisk reagent för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = O och R R3 och R4 2! är väte; d) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CN för erhållande av föreningar med formeln I, vari n'= l och R3, R4, R7 och R8 är väte; e) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CR7=N0H eller en ester eller en eter därav för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = l och R R och R är väte; 3' 4 8 f) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CR7=NR3 (vari R3 är något annat än H eller CHO) för erhållande av föreningar med formeln 1, vari n = l och R4 och R8 är väte; g) Z är en grupp som har formeln -CRlR2.CR7=NY, vari Y be- tecknar en metallhaltig grupp härrörande från en organometal- lisk reagent för erhållande av föreningar med formeln I, vari n = l och R R och R 3, 4 8 är väte: h) Z är en grupp som har formeln -CR1R2.CONR3R4 för erhållande = l och R7 och R är väte. av föreningar med formeln I, vari n 8 Lämpliga reduktionsmedel för de ovannämnda reaktionerna inne- fattar natriumborohydrid, natriumcyanoborohydrid, litiumalu- miniumhydrid eller boran/dimetylsulfid-komplex. 452 611 ll I (cl och (g) ovan är Y företrädesvis Mgßr härrörande från en Grignard-reagent eller Li härrörande från en organolitium- förening.
Föreningar med formeln I, vari n = 0, kan framställas genom reaktion av en organometallisk reagent, exempelvis en Grignard- reagent med formeln R1MgX, vari X är Cl, Br eller J, eller en organolitiumförening med formeln RlLi med en imin med formeln VIII R Cfl=NR3 “" VIII âtföljt av hydrolys för erhållning av en sekundär amin som har formeln I. På liknande sätt kan iminer med formeln IX omvandlas till sekundära aminer med formeln I, vari n = l 5 \\ CRlRåCH=UR3 “e IX Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, kan framställas genom dekarboxylerande omgruppering, exempelvis med användning av jodosobensen-bistrifluoroacetat eller enligt en Hofmann- reaktion med användning av brom i alkalisk lösning, av amider som har formeln X eller amider som har formeln XI RS \ “Riazwmz 452 611 12 5 \ I ONHZ för erhållning av aminer med formeln I, vari n = O resp. n = l.
Föreningar med formeln I, vari R3 och R4 är väte, kan framstäl- las genom dekarboxylerande omgruppering av acylazider enligt Curtius-reaktionen. Acylaziderna kan exempelvis bildas genom reaktion av syraklorider, som har formeln XII, eller syraklo- rider, som har formeln XIII, med natriumazid Rs - cnlazcoci XII CRlR2CR7R8COCl XIII Föreningar med formeln I, vari R och R4 är väte, kan fram- 3 ställas enligt en Schmidt-reaktion, varvid en karboxylsyra, som har formeln XIV eller en karboxylsyra som har formeln XV, brin- gas att reagera med hydrazosyra 452 611 13 R ca R coon 5 \ 1 2 36 _' xIv i H5 _ cnlazcngecoon - xv Föreningar med formeln I, vari R4 är väte kan framställas genom hydrolys av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, exempel- vis genom syrahydrolys.
Föreningar med formeln I, vari R4 är metyl, kan framställas genom reduktion av föreningar med formeln I, vari R4 är CHO, exempelvis medelst litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2- metoxietoxi)aluminiumhydrid.
Föreningar med formeln I, vari en eller båda av R3 och R4 är något annat än väte, kan framställas från föreningar med formeln I, vari en av eller både R3 och R4 är väte, enligt metoder som är välkända inom tekniken för omvandling av primära aminer till sekundära eller tertiära aminer eller för omvand- ling av sekundära aminer till tertiära aminer. Nedan anges exempel på lämpliga förfaranden: a) genom alkylering av primära aminer, som har formeln I, till bildning av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis enligt ett förfarande som innefattar stegen skydd av den primära " *r"”-*ï“hffëffi---siieir'fi;àim .- , vf 452 611 14 aminen med en skyddsgrupp såsom trifluoroacetyl, alkylering med en alkylhalid och avlägsning av skyddsgruppen, exempelvis genom hydrolys; b) genom alkylering av primära aminer, som har formeln I, exem- pelvis med en alkylhalid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R3 och R4 är lika; c) genom alkylering av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis med en alkylhalid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R3 och R4 kan vara olika: d) genom reaktion av primära aminer som har formeln I, med natriumborohydrid och ättiksyra till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är etyl och R är väte; 4 e) genom reaktion av primära aminer som har formel I, med formaldehyd och myrsyra till bildning av tertiära aminer, som har formeln I, vari både R3 och R4 är metyl; f) genom reaktion av sekundära aminer som har formeln I, vari R är väte, med formaldehyd och myrsyra till bildning av 4 tertiära aminer som har formeln I, vari R¿ är metyl; g) genom formylering av primära aminer, som har formeln I, exempelvis genom reaktion med metylformiat och reduktion av de bildade formamiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är metyl och R4 är väte; h) genom formylering av sekundära aminer som har formeln I, exempelvis genom reaktion med metylformiat och reduktion av de bildade formamiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av tertiära aminer som har formeln I, vari R4 är metyl; i) genom acylering av primära aminer som har formeln I. exempel- vis genom reaktion med en acylklorid som har formeln R12COCl 452 611 15 eller en anhydrid med formeln (Rl2CO)20, vari R12 är alkyl, alkenyl eller alkynyl och reduktion av de erhållna amiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är -CHZRIZ och R4 är väte; j) genom acylering av sekundära aminer som har formeln I, vari R4 är väte, exempelvis genom reaktion med en acylklorid, som har formeln Rl2COCl eller en anhydrid som har formeln (Rl2CO)2O, vari R12 är alkyl, alkenyl eller alkynyl och reduktion av de erhållna amiderna, exempelvis med litiumaluminiumhydrid för erhållning av tertiära aminer, vari R4 är CHZRIZ; k) genom reaktion av primära aminer, som har formeln I, med en aldehyd som har formeln R13CH0, vari R13 kan vara alkyl, alkenyl eller alkynyl eller en keton som har formeln R14COR15, vari Rl4 och Rls, som kan vara lika eller olika, är alkyl, alkenyl, alkynyl eller R14 och Rls tillsammans med den kol- atom till vilka de är bundna, kan bilda en alicyklisk ring och reduktion av de erhållna iminerna eller enaminerna, exempelvis med natriumcyanoborohydrid eller, när RI3, RI4 eller R15 inte är alkenyl eller alkynyl, genom katalytisk hydrogenering till bildning av sekundära aminer, som har formeln I, vari R3 är Rl3CH2- resp. ?l5 R]4-CH- ; 1) genom reaktion av primära aminer som har formeln I med en icke-geminalt disubstituerad alkan innehållande 2 eller 3 kol- atomer mellan de kolatomer som uppvisar substituenterna, som exempelvis kan vara halo, företrädesvis bnmh eller p-tolueu- sulfonyloxi till bildning av föreningar med formeln I, vari R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilka de är bundna bildar en heterocyklisk ring som inte innehåller några andra heteroatomer än kväveatomen.
Ketonerna med formeln V kan framställas genom hydrolys av iminer, som har formeln XVI 452 611 16 vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en orcenometallisk reagent. Iminerna enligt formeln XVI kan fram- ställas genom reaktion av den metallorganiska reagenten med en cyanoförening, som har formeln CN .__ XVII Lämpliga metallorganiska reagenter innefattar Grignard-reagenter med formeln R1MgX, vari X är Cl, Br eller J (Y = MgX) och organo- litiumföreningar, som har formeln R1Li (Y = Li). ' Ketonerna med formeln VI kan framställas genom hydrolys av iminer, som har formeln XVIII R ca nzmfm \ 1 XVIII Rs vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en metallorganisk reagent. Iminerna med formeln XVIII kan fram- ställas genom reaktion av de metallorganiska reagenterna med cyanoföreningar, som har formeln XIX RS CRIRZCN \ Rs - 452 611 17 Lämpliga metallorganiska reagenter innefattar Grignard-rea- genter med formeln R7HgX, vari X är Cl, Br eller J (Y = MgX) och organolitiumföreningar, som har formeln RILI (Y = Li).
Ketoner med formeln V kan framställas genom reaktion av karboxyl- syraderivat såsom en amid eller syrahalid med en metallorganisk reagent, exempelvis genom reaktion av en syraklorid, som har formeln XX . 1 R5 COC med en Grignard-reagent, som har formeln Rlngx, vari X är Cl, Br eller J, vid låg temperatur eller genom reaktion av en karboxylsyra, som har formeln XXI g COOH \ R -- , , XII med en metallorganisk reagent, exempelvis en organolitiumföre- ning med formeln RlLi.
Ketoner med formeln VI kan framställas genom reaktion av karboxylsyraderivat såsom en amid eller syrahalid med en metall- organisk reagent, exempelvis genom reaktion av en syraklorid, som har formeln XII, med en Grignard-reagent, som har formeln R7MgX, vari X är Cl, Br eller J, vid låg temperatur eller genom reaktion av en karboxylsyra, som har formeln XIV, med en metall- organish.reagent såsom en organolitiumförening som har formeln R7Li. 452 611 18 Ketoner med formeln V, vari Rl är alkyl (t.ex. metyl) och ketoner med formeln VI, vari R7 är alkyl (t.ex. metyl) kan framställas genom reaktion av en diazoalkan (t.ex. diazometan) med aldehyder som har formeln XXII resp. VI.
R cao XXII Aldehyder med formeln VI kan framställas enligt metoder som är välkända inom tekniken. Följande utgör exempel på lämpliga metoder: a) genom reduktion av cyanoföreningar som har formeln XIX, med exempelvis di-tert.-butylaluminiumhydrid eller diisobutyl- aluminiumhydrid; b) genom reduktion av karboxylsyraderivat såsom: i) genom reduktion av föreningar, som har formeln VII, vari Z är CR1R2C0NR3R4 och R3 och R4 är något annat än väte, exempelvis med användning av litiumdietoxialuminohydrid; ii) genom reduktion av amider som bildas genom reaktion av etylenimin med en syraklorid, som har formeln XII, exempelvis med användning av litiumaluminiumhydrid såsom reduktionsmedel; iii) genom reduktion av syraklorider som har formeln XII, exempelvis med litium-tri-tert-butoxialuminohydrid; c) genom reaktion av alkoholer (bildade genom reduktion av karboxylsyror med formeln XIV) med exempelvis kromtrioxid- pyridin-komplex i diklorometan under vattenfria betingelser.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CR1=NOH eller -CRlR2.CR7=N0B eller etrar eller estrar därav kan framställas genom reaktion av hydroxylamin eller en eter 452 611 19 eller ester därav med ketoner, som har formeln V resp. ketoner eller aldehyder som har formeln VI.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp med formeln -CRl=NR3 eller -CR1R2.CR7=NR3 kan framställas genom reaktion av aminer som har formeln NH2R3, med ketoner som har formeln V resp. ketoner eller aldehyder som har formeln VI.
Framställningen av föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CRl=NY eller -CRlR2.CR7=NY har beskrivits ovan med avseende på föreningar som har formeln XVI resp. XVIII.
Framställningen av föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln -CRIRZCN beskrives nedan med hänvisning till cyanoföreningarna med formeln XIX.
Föreningar med formeln VII, vari Z är en grupp som har formeln ~CRlR2CONR3R4 kan framställas genom reaktion av syraderivat såsom estrar ellerfsyrahalider (exempelvis syraklorider med formeln XII) med aminer som har formeln HNR3R4. Föreningar med formeln VII, vari Z är CRIRZCONHZ kan framställas av cyano- föreningar med formeln XIX exempelvis genom hydratisering med vattenhaltiga syror ellcragenpm reaktion med väteperoxid i närvaro av en bas.
Iminer med formeln VIII och IX kan framställas genom reaktion av aminer, som har formeln R3NH2, med aldehyder, som har form- lerna XXII resp. VI.
Amider med formeln X kan framställas genom reaktion av ammoniak med karboxylsyraderivat, exempelvis syraklorider som har for- meln XII, eller också kan de framställas av cyanoföreningar med formeln XIX, exempelvis genom hydratisering med vatten- haltiga syror eller genom reaktion med väteoxid i närvaro av en bas. 452 611 20 Amider med formeln XI kan framställas genom reaktion av ammo- niak med karboxylsyraderivat, exempelvis syraklorider med formeln XIII eller också kan de framställas av cyanoföre- ningar med formeln XXIII, exempelvis genom hydratisering med vattenhaltiga syror eller genom reaktion med väteperoxid i närvaro av en bas.
RS \ Calaácpvñácr* \ I XXIII “s Amider med formeln X, vari Rl och R2 är väte, och amider med formeln XI, vari R? och R8 är väte, kan framställas av syra- klorider med formlerna XX resp. XII genom reaktion med diazo- metan till bildning av en diazoketon, som omgrupperas i närvaro av ammoniak och en katalysator såsom exempelvis silver för erhållning av den erfordrade amiden.
Karboxylsyror med formlerna XIV, XV och XXI kan framställas genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys, av cyanoföreningar med formlerna XIX, XXIII resp. XVII. Karboxylsyror med form- lerna XIV och XV kan framställas genom reaktion av amider med formeln X resp. XI med salpetersyrlighet. Karboxylsyror med formeln XXI kan framställas genom reaktion av salpetersyrlig- het med amider bildade genom reaktion av ammoniak med karboxyl- syraderivat, exempelvis syraklorider med formeln XX eller genom reaktion av cyanoföreningar som har formeln XVII, med väte- peroxid i närvaro av en bas.
Karboxylsyror med formeln XIV, vari R1 och R2 är väte, och karboxylsyror med formeln XV, vari R7 och RB är väte, kan framställas av syraklorider med formlerna XX resp. XII genom reaktion med diazometan till bildning av diazoketoner, som omgrupperas i närvaro av vatten och en katalysator såsom silver till bildning av den erfordrade syran. 452 611 21 Cyanoföreningar med formeln XVII kan framställas genom reak- tion av cyanoföreningar som har formeln XXIV CHQCN Rs XXIV med en 1,3-dísubstituerad propan, exempelvis 1,3-dibromopropan, och en bas såsom natriumhydrid.
Cyanoföreningar med formeln XIX, vari R1 och R2 är väte, kan framställas av cyanoföreningar med formeln XVII. exempelvis genom följande serie av reaktioner: a) hydrolys av cyanogruppen till bildning av en karboxylsyra med formeln XXI; b) reduktion av karboxylsyran, exempelvis med litiumaluminium- hydrid eller boran/dimetylsulfid-komplex till bildning av mot- svarande alkohol; c) ersättning av hydroxigruppen i alkoholen med en bortgâende grupp, exempelvis en p-toluensulfonyloxigrupp, samt d) ersättning av den bortgâende gruppen med en cyanogrupp.
På liknande sätt kan man framställa cyanoföreningar, som har formeln XXIII, med utgång från cyanoföreningar som har formeln XIX. Cyanoföreningar med formeln XIX, vari en av eller både Rl och R2 är något annat än väte, kan framställas av motsvarande cyanoföreningar med formeln XIX, vari R1 och/ eller R2 är väte, exempelvis genom alkylering med en alkyl- halid i närvaro av en bas såsom litiumdiisopropylamid. 452 611 22 Cyanoföreningar, som har formeln XIX, vari R2 är väte, kan även framställas genom reaktion av ketoner, som har formeln V, eller en aldehyd, som har formeln XXII, med en reagent för införande av en cyanogrupp såsom p-toluensulfonylmetylisocyanid.
På liknande sätt kan man framställa cyanoföreningar med formeln XXIII med utgång från aldehyder eller ketoner med formeln VI.
Syraklorider med formlerna XX, XII och XIII kan framställas genom reaktion 2" karboxylsyror, som har formeln XXI, XIV resp. XV, med exempelvis tionylklorid.
Aldehyder som har formeln XXII, kan framställas enligt metoder som är välkända inom tekniken. De följande utgör exempel på lämpliga metoder: a) genom reduktion av cyanoföreningar med formeln XVII med exempelvis di-tert-butylaluminiumhydrid eller diisobutylalumi- niumhydrid; b) genom reduktion av karboxylsyraderivat, exempelvis i) genom reduktion av tertiära amider bildade genom reaktion av sekundära aminer med syraklorider med formeln XX exempelvis när den sekundära aminen är en dialkylamin med användning av litíumdietcxialuminohydrid såsom reduktionsmedel eller när den sekundära aminen är etylen- imin med användning av litiumaluminiumhydrid såsom reduk- tionsmedel; ii) genom reduktion av syraklorider, som har formeln XX, exempelvis med litium-tri-tert-butoxialuinohydrid; c) genom oxidation av alkoholer (framställda genom reduktion av karboxylsyror med formeln XXI) med exempelvis kromtrioxid/ pyridin-komplex i diklorometan under vattenfria betingelser.
Ketoner med formeln V (bortsett från de vari RS och R6 är väte och Rl är metyl eller etyl), ketoner med formeln VI och alde- hyder med formeln VI (bortsett från de vari Rl, R2, R5 och R6 är väte), föreningar med formeln VII (bortsett från de vari f 452 611 23 Z = CRI = NY och RS och R6 är väte och R1 är metyl och etyl), iminerna med formeln VIII (bortsett från de vari RS och R6 är väte), IX, XVI (bortsett från de vari R5 och R6 är väte och R är metyl eller etyl) och XVIII, amider med formeln X och XI, karboxylsyrorna med formeln XIV (bortsett från de vari R l 1 R I RS och R6 är väte) och XV, cyanoföreningarna med formelnlXIX2 och XXIII och syrakloriderna med formeln XII (bortsett från de vari Rl, R2, R5 och R6 är väte) och XIII, vilka beskrives i föreliggande sammanhang såsom intermediat, utgör nya föreningar.
Vissa cyanoföreningar med formlerna XVII och XXIV utgör nya föreningar. Sådana nya föreningar utgör en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning.
Nya formamider med formeln XXV R / 3 cnlnz; cR7R8JnN R cno \ -- m' Rs beskrives häri såsom intcrmediat, vid framställning av föreningar med formeln I och sådana nya formamider utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen.
Den terapeutiska aktiviteten hos föreningarna enligt formeln I har indikerats genom bestämning av föreningarnas förmåga att reversera de hypotermska effekterna av reserpin på följande sätt. Möss av hankön av stammen Charles River CDI vägande mellan 18 och 30 g uppdelades i grupper om 5 och försågs med foder och vatten ad libitum. Efter 5 timmar bestämdes kroppstempera- turen för varje mus oralt och mössen injicerades intraperitonealt med reserpin (5 mg/kg) i lösning i dejoniserat vatten innehål- lande askorbinsyra (50 mg/ml). Mängden vätska som injicerades var 10 ml/kg kroppsvikt. 9 timar efter testets början borttogs fodret men vatten var fortfarande tillgängligt ad libitum. 452 611 24 24 timmar efter testets början mättes mössens temperatur och mössen gavs testföreningen suspenderad i en 0,25%-ig lösning av hydroxietylcellulosa (försålt under varunamnet 'Cellosize QP 15000” av Union Carbide) i dejoniserat vatten vid en dos- volym av 10 ml/kg kroppsvikt. 3 timar senare bestämdes åter temperaturen hos samtliga möss. Procenttalet reversering av den reserpin-inducerade minskningen av kroppstemperatur be- räknades därefter enligt formeln: (Temperatur efter 27 timmar - temperatur efter 24 timmar) x 100 (Temperatur efter 5 timmar - temperatur efter 24 timar) Medelvärdet för varje grupp om 5 möss upptogs vid ett flertal doseringar för att möjliggöra ett värde för den medeldos som förorsakade en 50%-ig reversering (EDSO) skulle erhållas.
Samtliga föreningar, som utgör slutprodukter i de nedan angivna utföringsexemplen, gav EDSO-värden av 30 mg/kg eller mindre.
Det förstås i hög grad av en fackman att detta test utvisar att föreningarna har en anti-depressiv aktivitet på människa.
Tabell I utgör en förteckning av föreningar med formeln I, som gav ett ED5O-värde vid testet ovan av 10 mg/kg eller där- under.
Tabell I l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/etylaminhydroklorid; N-metyl-l-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylamin-hydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/etylaminhydroklorid; 1-/1-(4-jøaofenyl)cyx1obuty1/-etylaminhyarokioria; N-metyl-l-/1-(4-jodofenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-jodofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-kloro-3-trifluorometylfenyl)-cyk1obutyl/- -etylaminhydroklorid; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-butylaminhydroklorid: N-mety1-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-butylaminhydroklorid; N,N-dimety1-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydro- klorid; _,,_,,,_.,,',.,,_,. __.-. ,_._,....,_..... . _ _ .Aw w» æ 452 611 25 1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydroklorid; N-metyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)-cykløbuty1/butylaminhydro- klørid; N,N-dimetyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobuty1/-buty1amín- hydroklorid; 1-/l-(4-bifenylyl)cykløbutyll-butylaminhydroklorid; N,N-dimety1-1-/l-(4-bifenylyl)-cyklobutyllbutylaminhydroklorid; l-/l-(4-kloro-3-fluorofenyl)cyklobutyl/butylaminhydroklorid; N-formyl-l-/1-(4-kloro-3-fluorofenyl)cyklobutyl/butylamin; 1-/l-(3-kloro-4-metylfenyl)cyklobutyll-butylaminhydrokloríd; N-formyl-l-/1-fenylcyklobuty1/-butylamín; l-/l-(3-trifluorometylfenyl)cyklobuty1/-butylaminhydrøklorid; l-/l-(naft-2-yl)-cyklobuty1/-butylaminhydroklorid; 1-/lf(6-kloronaffi-2-y1)-cyk1obuty1/-bucylamin; N-metyl-1-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-2-mety1propylamin- hydroklcríd; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklcbutyl/-pentylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklcbutyl/-pentylamínhydroklorid; N,N-dímety1-l-/1-fenylcyklobutyl/-3-metylbutylaminhydroklorid: l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-8-metylbutylaminhydroklorid; N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)-cyk1obuty1/-3-metylbutylaminhydro- klorid: N,N-dimetyl-l-/1-(4-klorofenyl)cyk1obuty1/-3-mety1butylamin- hydroklorid: Nfformy1-l-/l-(Å-klorofenyl)cyklobutyll-3-metylbutylaming N,N-dimetyl-l-/1-(3,4fdiklorofenyl)cyklobutyll-3-metylbuty1amin- hydroklorid; N-metyl-1-/1-(naft-2-yl)-cyklobutyll-3-metylbutylaminhydro- klorid; 4 N-mety1-l-/l-(3,4-dimetylfenyl)cyklobutyl/-3-mety1buty1amin- hydroklorid; /l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/Ä(cyklopropyl)-mety1aminhydro- klorid: N-metyl-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-(cyklopentyl)-metylamin- hydroklorid; /l-(4-klorofenyl)-cyk1øbutyl/-(cyklohexyl)~mety1aminhydrok1ø- rid: 26 N-metyl-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-(cyklohexyl)-metylamin- hydroklorid; i /l-(3,4-diklorofenyl)-cyk1obutyl/-(cyklohexyl)-metylaminhydro- klorid; 3 N-metyl-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-(cyklohexyl)-metyl- aminhydroklorid; /l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-(cykloheptyl)-metylaminhydro- klorid; l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-2-cyklopropyletylaminhydro- klorid; N,N-dimetyl-l-/l-(4-klorøfenyl)-cyklobutyl/-2-cyklohexy1etyl- aminhydroklorid; 0(-/l-(4-klorofenyl)-gyklobutyl/-bensylaminhydroklorid; N-metyl1x-/l-(4-klorofenyl)-cyklobuty1/-bensylaminhydroklørid; l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin; N,N-dimetyl-l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin- hydroklorid; l-!7l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-metylf-propylaminhydro- klorid; N,N-dimetyl-l-š/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-metylf-propyl- aminhydroklorid; N,N-dimety1-2-/l-(4-jodøfenyl)-cyklobuty1/-etylaminhydroklørid; N-etyl-1-/l-(Ã,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid; N,U-dietyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyk!obuLyl/-etylaminhydro- klorid¿ Uppfinningen beskrives närmare medelst följande exempel.
Samtliga föreningar karaktäriserades enligt konventionella analytiska förfanæïkn och gav tillfredsställande elementar- analyser. Samtliga smältpunkter och kokpunkter anges i Celsius- grader. 452 611 27 Ešêmæ 1 l En lösning av 3,4-diklorobensylcyanid (25 g) och l,3-dibromo- propan (15 ml) i torr dimetylsulfoxid (150 ml) sattes dropp- vis under kväve till en omrörd blandning av natriumhydrid (77,S g) dispergerad i mineralolja (7,5 9) och dimetylsulfoxid (200 ml) vid en temperatur inom intervallet 30-350. Bland- ningen omrördes vid rumstempêfiüflr i 2 timmar och propan-2-ol (8 ml) och därefter vatten (ll0 ml) tillsattes droppvis. Bland- ningen filtrerades genom diatomacëjord som försäljes under varumärket "CELITE” och den fasta återstoden tvättades med eter.
Eterskiktet separerades, tvättades med vatten, torkades och indunstades. l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (kokpunxc ioa-12o°c vid o,1s mm ng) isoierades genom destiiia- tion. Denna metod är en modifikation av den metod som beskrives av Butler och Pollatz (J. Org. Chem., volym 36, nr. 9, 1971, sidan 1308).
Den ovan framställda l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbo- nitrilen (21,7 g) löstes i torr eter (S0 ml) och lösningen sattes under kväve till produkten av en reaktion mellan gas- formig metylbromid och magnesiumspån (3,9 9) i torr eter (150 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timar och där- efter under återflöde i 2 timmar. Krossad is och därefter kon- centrerad klorvätesyra (100 ml) tillsatte: och blandningen upphettades under återflöde i 2 timmar. Eterskiktet separera- des, tvättades med vatten och med vattenlösning av natriumbi- karbonat, torkades och indunstades. l-acetyl-l-(3,4-dikloro- feny1)cyklobutan (kokpunkt 108-l10°C vid 0,2 mm Hg) isolera- des genom destillation. l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (9,1 g) framställd enligt ovan, formamid (6,5 ml) och 98%-ig myrsyra (3 ml) upp- hettades vid l80° i 16 timmar för erhâllning av N-formyl-l- -/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin. Koncentrerad klor- vätesyra (20 ml) tillsattes och blandningen upphettades under återflöde i 3 timmar. Lösningen kyldes därefter, tvättades med eter och natriumhydroxidlösning tillsattes. Produkten extrahera- des med eter och eterextraktet tvättades med vatten, torkades 452 611 28 och indunstades. 1-/1-(3,4-d1k1or0feny1»cyklobucyl/-etyiamin (kokpunkt 112-1180 vid 0,2 mm Hg) isolerades genom destillation.
Aminen löstes i propan-2-ol och koncentrerad klorvätesyra och lösningen indunstades till torrhet för erhållning av 1-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyll-etylaminhydroklorid (smältpunkt 185- 19s°). (formeln I n = 0; al = ne; R2, R och R = H; R = 4-cl; 3 4 R6 - 3-Cl). 5 Exempel la Framställningen av N-formyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- -etylamin (smältpunkt 124-l25°C) (Exempel l(a) Formeln I n = 0; R1 = Me: R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-Cl OCh R6 = 3-Cl) som beskrivits ovan upprepades och produkten isolerades genom kylning av reaktionsblandningen och tillvaratagning av den bildade fasta substansen genom filtrering. Formamiden hydrolysera- des därefter med koncentrerad klorvätesyra i industriell sprit för erhållning av hydrokloridsaltet av 1-/l-(3,4-diklorofenyl)- -cyklobutyl/-etylamin.
På liknande sätt som det ovan beskrivna i exempel la framställ- des följande föreningar. Betingelserna för hydrolysen av form- amiderna som isolerades enligt lämpliga metoder, anges 1 fot- noterna. \\ _:nnlNH¿.Hc1 “s Rs Exempel nl Å RS R6 koxpunkt (fri bas) smp.för No: HC1-salt 1(b) metyl cl n 1o7°/1,2 mm ag A 1(c) n-butyi c1 u 1:a-139° s 1(a) mecyl J H 205-2o7° c 1(e) metyi c1 CF3 216-211° o A. Vattenhaltig HCI/industriell sprit B. l-va1eryl-l-(4-klorofenyl)~cyklobutanen framställdes i 4552 61'1 29 tetrahydrofuran. Hydrolys utfördes med användning av koncen- trerad HCI/industriell sprit C. Koncentrerad HC1/dietylenglykoldimetyleter (på liknande sätt som det som beskrivits i exempel 12).
D. Koncentrerad HCl/industriell sprit Exempel 2 Produkten från exempel l (4,04 9), vatten (0,5 ml) och 93%-ig myrsyra (3,6 ml) blandades under kylning. 37-40%-ig vattenhaltig formaldehyd (3,8 ml) tillsattes och lösningen upphettades vid 85-950 i 5 timmar. Lösningen indunstades till torrhet och åter- stoden surgjordes med koncentrerad klorvätesyra och vatten av- lägsnades genom upprepad tillsats av propan-2-ol åtföljt av indunstning i vakuum. Kristaller av N,N-dimetyl-l-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 211- 213°) (formeln 1 n = o; ai = Me; R2 = H; R3, R4 = ne; ns = 4-:1; R6 = 3-Cl) isolerades.
På liknande sätt som det ovan beskrivna omvandlades föreningarna enligt exempel l(b) och l(d) till de nedan angivna föreningarna.
/I \\ CHRlNe2.HCl “s .
Exempel Utgångs- R1 Rs R6 Smp. för Kokpunkt för fri material HCI-salt bas z(a) 1(b) metyl c1 H se-1oo°/o,s mm Hg 2(b) 1(a) metyl J n zeo-2e1° Exempel 3 På liknande sätt som det ovan beskrivna i exemplen l och 2 framställdes N,N-dimetyl-l-/l-(4-bifenylyl)-cyklobuty1/-etyl- aminhydroklorid (smältpunkt 196-l97°). (Formeln I n = 0; RI = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-fenyl och R6 = H). w -ç-f-mw . ~, -r:-»-.-n.--.~ »Mv- - .. » ...I ~ a ' 4-c1 ørn R = 3-cl). 452 611 30 Exemgel 4 l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (15 g) framställd såsom beskrives i exempel l, N-metylformamid (47,5 ml), 98%-ig myrsyra (l0,3 ml) och en 25%-ig vattenlösning av metylamin (1,5 ml) blandades och upphettades under omröring vid 170-l80° i 8 timmar. Blandningen kyldes och extraherades med eter. Eter- extraktet tvättades, torkades och indunstades för erhållning av en ljusgul olja, som upphettades under återflöde med koncen- trerad klorvätesyra (SO ml) 1 2 timmar. Industriell sprit (IMS) (SO ml) tillsattes och blandningen upphettades under åter- fiöde 1 16 timar. ßlananingen kyides därefter till o°c och den vita fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och torkades. Produkten, N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)- -cyklobutyl/-etylaminhydrokloríd hade en smältpunkt av 254- O = 0 = I 2 I 7. 0 = 0 = 256 (formeln I n 0, RI Me, R2 H, R3 Me, R4 H, Rs 6 På liknande sätt som det ovan beskrivna framställdes följande föreningar enligt formeln I: crmlmmemci R 5 \ // Rs Exempel RI R5- R6 Aminens kokpunkt Smp. för NOÜ . HCI-salt u(a) nr c1 n 98-1oo°/0.15 mn zuo-2a1° a(b) ne H ci 269-27z° Mr) nr ar a 96-9a°/0.1 mm um) Me H ar 251-259 u(e) Me CF3 H 219-221: a(f) Me H- cr; 225-228 4(¿) Me -(35 = cn)2- 254-257° u(h) Me ci cr; 198-200: u(1) rst cl H 238-2ß0 a(3) Pr c1_ H 228-229° A a(x) nu c1 H 152-153° ^ uu) nr ~ I n ana-za? Q2)¿ O) I ° 31 Not A: Utgångsketonen framställdes i tetrahydrofuran såsom reaktionslösningsmedel istället för eter.
Exempel 5 En blandning av 70%-ig vattenhaltig etylamin (SO ml) och vatten (100 ml) blandades gradvis med en blandning av 98%-ig myrsyra (50 ml) och vatten (100 ml) för erhållning av en neutral lös- ning, som indunstades vid 10006/100 mm Hg tills 180 ml vatten tillvaratagits. Återstoden upphettades till 1400 och l-acety1- -l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (lO,4 g) framställd på ett lik- nande sätt som det som beskrives i exempel l för l-acetyl-l- -(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan och 98%-ig myrsyra (10 ml) tillsattes. Blandningen upphettades på ett oljebad vid en temperatur av 180-2000 i 16 timmar. Blandningen destillerades tills en inre temperatur av 1700 uppnåtts och denna temperatur bibehölls i 2 timmar. Varje flyktigt material avlägsnades genom destillation vid l60°C/20 mm och återstoden upphettades under âterflöde med koncentrerad klorvätesyra (15 ml) och industriell sprit (IMS) (15 ml) i 3 timmar. IMS avdunstades på en roterande indunstare och återstoden tvättades med eter.
Den vattenhaltiga fasen inställdes på pH 12 med natriumhyd- roxid och extraherades med eter. Eterextraktet torkades och efter indunstning erhölls en återstod, som behandlades med vattenhaltig klorvätesyra för erhållning av N-etyl-l-/l-(4- klorofeny])-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 203- 2os°c) (Formen 1 n = o; nl = me; az = u; 113 = st; 1:4 = H; Rs = 4-Cl; R6 = H).
Exempel 6 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (15 9). framställd på ett sätt som liknade det för l-(3,4-diklorofenyl)-cykle- butankarbonitril i exempel l, i torr eter (50 ml) sattes till produkten av en reaktion mellan magnesiumspân (3,l8 9) och pro- pylbromid (l5,99 g) i torr eter (50 ml). Etern ersattes med tetrahydrofuran och blandningen upphettades under omröring och under âterflöde i 18 timmar. Blandningen kyldes och is och där- efter koncentrerad klorvätesyra (52 ml) tillsattes. Den erhåll- na blandningen omrördes under återflöde i 10 timmar och extra- 452 611 32 herades med eter. Eterextraktet gav en återstod, varifrån l-buty- ryl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (kokpunkt 106-1080/0,3 m Hg) destillerades.
En blandning av den ovan beskrivna ketonen (21 g) och 98%-ig myrsyra (6 ml) sattes under en tidsperiod av 1,5 timmar till formamid (15 ml) vid l60°C. Efter fullbordad tillsats stegra- des temperaturen till 180-l85°C och hölls vid detta intervall under 5 timmar. Blandningen kyldes och extraherades med kloro- form för erhâllning av en tjock gummiartad substans, som efter upphettning med petroleumeter (kokpunkt 60-80°) gav en färglös fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kok- punkt 60-800) för erhållning av N-formyl-l-/l-(4-klorofenyl)- cyklobutyl/-butylamin (smältpunkt 97,5-98,5°C) (Formeln I n = o; al = prøpyl; 122 = n; 113 = u; 1:4 = cno; Rs = 4-c1; 116 = u).
Exempel 7 En lösning av l-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril framställd såsom beskrivits 1 exempel 1 (3S,2 9) i eter (100 ml) sattes till en lösning av propylmagnesiumbromid framställd genom reaktion av propylbromid (32 g) och magnesiumspån (6,36 g) i eter (100 ml). Etern ersattes med torr toluen och blandningen upphettades under återflöde i en timme. Vatten (200 ml) och därefter koncentrerad klorvätesyra (120 ml) tillsattes och blandningen upphettades under âterflöde i en time. Reaktions- blandningen extraherades med eter och efter tvättning och tork- ning gav extraktet en återstod, varifrån l-butyryl-l-(3,4-di- kiorofenyl)-cykiobutan (kokpnnkt(}2o)1za°c vid o,2s n) desc111e- rades.
Den enligt ovan framställda ketonen (37,0 g) och 98%-ig myr- syra (9 ml) sattes till formamid (23,5 ml) vid l70°C och tem- peraturen hölls vid 175-l80°C i S timmar. En ytterligare andel nyrsyra (4,5 ni) tillsattes nen blandningen nö11s vid 115-1ao°c\ under ytterligare 15 timar. Blandningen ewtraherades med eter, som efter indunstning gav en tjock olja som kristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) för erhâllning av N-formyl-l- -/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin med en smältpunkt 452 611 33 av 103-l05°C (formeln I n = O: Rl = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-Cl och R6 = 3-Cl).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar: czmlmacflo Exempel Bl RS H6 $mp_ (OC) 7(a) isobutyi c1 H 11o-112° 7(b) pmpyl c1 F 11s-116° 7(c) feny1 cl H 9u-96° 7(a) pmpyl H H 9a-1o2° Exemggl 8 Produkten från exempel 7 (4,0 g) i torr tetrahydrofuran (25 ml) sattes hastigt till en omrörd blandning av litiumaluminium- hydrid (1,4 g) i torr tetrahydrofuran (25 ml) under kväve.
Blandningen upphettades under återflöde i 5 timar och kyldes därefter. Vatten (15 ml) och därefter 10%-ig natriumhydroxid- lösning (3 ml) tillsattes och blandningen filtrerades genom diatomacêjord som försåldes under varumärket “CELITE'. Produkten extraherades med eter, återextraherades till SN klorvätesyra och det vattenhaltiga skiktet gjordes alkaliskt och extrahera- des med eter. Eterextraktet gav en olja, som löstes i propan- -2-ol (5 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Indunstning av den erhållna lösningen gav en vit fast sub- stans, som tillvaratogs, tvättades med aceton och torkades.
Produkten var N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyk1obutyl/-butyl- aminhyarokioria och nade en smäitpunxt av 234-23s°c (ramen 1 n = 0; Rl = propyl; R2 = H; R = H; R4 = Me; RS = 4-Cl och R 3-Cl). 3 6 452 611 34 På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- de föreningar: CPIRlNHMe . HCl R / \ 5 R __.
° ) Exempel R1 RS R6 smp' ( C 3(8) fenyl cl H 275_278: 3( b ) propyl Cl H 223-228 Exempel 9 Produkten från exempel 7 (10 g) i lösning i eter (50 ml) sattes till en 70%-ig toluenlösning av natriumbis-(2-metoxietoxi)- aluminiumhydrid som försåldes under namnet 'Red-al" (40 ml) vid en temperatur inom intervallet 25-30°C. Blandningen omrör- des vid denna temperatur i 4 timmar. Vatten (25 ml) tillsattes droppvis under kylning och blandningen filtrerades genom di- atomacëjord (CELITE). Vattenlösning av NaOH tillsattes och en eterextraktion utfördes. Eterextraktet tvättades med vatten och återextraherades med SN klorvätesyra. En vit fast substans (smältpunkt 232-235°C) uppenbarade sig vid skiljeytan och till- varatogs. Bas sattes till den vattenhaltiga fasen och en ytter- ligare eterextraktion utfördes. Indunstning av eterextraktet gav en olja, som löstes i propan-2-ol (5 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Indunstning till torrhet gav en vit fast substans (smältpunkt 233-236°C). De vita fasta substanserna kombinerades och omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av N-metyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- -butylaminhydroklorid (smältpunkt 236-237°C) (Formeln I n = O; Rl = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl och R6 = 3-Cl).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- de föreningar. När formylutgångsmaterialet var olösligt i eter sattes en lösning av reduktionsmedlet till en omrörd suspension av formylföreningen. I den mån storleken av gruppen Rl ökar 4552 1511 blir hydrokloridsalterna av de önskade föreningarna mindre lösliga i. den vattenhaltiga fasen och mer lösliga i den orga- niska fasen så att lämpliga modifikationer i isolationsför- farandet erfordras, vilket är uppenbart för fackmannen. cHnlNHMe.Hc1 Rs “ Rs Exempe l H1 R5 R6 SNF - 9(a) ísopropyl Cl H 257-2590 9(b) šggfburyi ci H zo9~212° 9(r) isoburyi cl H 225-253° 9(a) cykløpencyi c1 H 252-256° 9(e) n-nexyi - c1 a 117-11a° 9(f) a-mer0r1feny1 c1 H zsa-266° 9 (g) B-metoxi fenyl Cl H 2514-2559 9 (h) Z-metoxi fenyl Cl H 119-1550 9(1) rykloneryi ci H 17ø-172° 9(3) isobutyi -(ca = cH)2- 56-2§9° 9(k) cykloneryl c1 ci 225-22a° 9(1) isobutyl Me ne (1) 9 (m) ' propyl OMe H 173-175° 9 (n) metyl fenyl H 116-1180 (n xokpunkreni för den fria basen var >1so°c vid 1,0 mm ng. ¿a . 611 36 Exempel 10 Produkten från exempel 7 (4 9), dietylenglykoldimetyleter (25 ml), vatten (10 ml) och koncentrerad klorvätesyra (10 ml) blandades och upphettades under återflöde i 9 timar. Lös- ningen tvättades med eter och vattenlösning av NaOH till- sattes innan en eterextraktion utfördes. Eterextraktet tvätta- des med saltlösning och vatten och gav en olja efter indunst- ning. Oljan (3,l9 g) löstes i en blandning av propan-2-ol (4 ml) och eter (20 ml) och koncentrerad klorvätesyra (1,5 ml) tillsattes. Lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Upprepad upp- lösning i industriell sprit och indunstning i vakuum gav en gummiartad substans, som stelnade vid värmning i vakuum: Pro- dukten omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 100-l20°) och hade en smältpunkt av 201-2039. Produkten var l-/l-(3,4- -diklorofenyl)cyklobutyl/-butylaminhydroklorid (Formeln I n = O; Rl = propyl; R = H: R R = H; R = 4-Cl och R = 3-Cl). 2 3' 4 5 6 På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följan- 1 ökade blev hydrokloridsalterna av de önskade föreningarna mindre lösliga de föreningar. I den mån storleken av gruppen R i vattenfasen och mer lösliga i den organiska fasen så att lämp- liga modifikationer av isolationsförfarandet erfordrades såsom är uppenbart för en fackman.
CHRlNH2.HCl p' / Exempel R1 RS H5 SNP- 0 10 (a) ISOPrOPYI Cl H 2°°°2°2° 1Q(b) âgšfbutyl Cl H 178-179 1o(c) iaøbutyl c1 n 163-165° __ 1o(a) Qrkløpentvl Cl H 185'21°:(Éea11§fï_ l0(e) fenyl Cl H 27l_276° lO(f) 5-metoxifenylv Cl H Zla-2190 10(g) cyklohexyl Cl H 206-2100 10(h) iscbutyl H H 210-2l2° 1°( i ) cyßglgprgpyl Cl H 2ÛLl-2O6 ._ ...tm H. v . . 452 611 31 'Exempel H1 Rs R6 Smp. 10(j) propyl Ph H 235-2360 1o(x) propyi ne c1 zla-z17° 1ø(1) propyl -(cn=cH)2- 157-159° 1o(m) i cyaloheptyl cl H 156-162° 1o(n) cykionexyi cl c1 “ 215° 1ø(p) me:y1 c1 F 215-217° 10(q) Q propyl 0Me H 178-1790 1o(r) propyl cl F 196-1es° 1o(s) propyi c1 H 174-175° 1o(t) cyk1°nexy1mety1 c1 H las-15o° 10(u) burenyi _ c1 H 184-1a5° 1o(v) propyl -cn=cn-cc1=cH- (a) 1o(w) propyl af CF3 126-12s° 1o(x) u- fluoro feny 1 ' C1 H 279° 10(y) (b) metyi ;p===c ”m” :H -en (a) kokpunkten för den fria basen var 168°C/0,05 mm Hg (b) dietylenglykoldimetyleter ersattes med etylenglykoldimetyl- eter Pâ ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes l-/l- -(4-kloio-2-fluorofenyl)cyklobutyl/-butylamin (kokpunkt 99°C/ 0,05 mm); (Formeln I n = 0; R1 = propyl; R2, R3 och R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = 2-P); l-/1-(2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butyl- aminhydroklcrid (smältpunkt 175-l77°C); (Formeln I n = O; Rl = propyl; R2, R3, R¿, R5 = H och R6 = 2-F): och l-/l-(4-kloro-2- metyl)-cyk1obutyl/-butylaminhydroklorid (smältpunkt 188-l90°C); O: RI = propyl; R2, R3 och R4 = H; R5 = 4-Cl och R6 = 2-Me) såsom exempel l0(z), 10(aa) resp. lO(bb).
(Formeln I n = Exempel ll Produkten från exempel l0(c) (3,3 g) i form av den fria basen, myrsyra (2,99 g) och vatten (1 ml) blandades under kylning. 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (3,93 ml) tillsattes och blandningen upphettades i 18 timar vid en temperatur av 85-9S°C.
V 4.,.,.,t,:.!..;.,w. ._.,,......_'..,\ _ _ 452 611 ss Ett överskott av utspädd klorvätesyra tillsattes och lösningen indunstades till torrhet. Återstoden gjordes alkalisk med SN natriumhydroxidlösning och produkten extraherades med eter.
Avdunstning av etern gav en blekgul olja, som löstes i en bland- ning av propan-2-ol (4 ml) och eter (20 ml) och koncentrerad Plorvätesyra (2 ml) tillsattes droppvis. Lösningen indunstades och återstoden löstes upprepades gånger i etanol och indunsta-Å des i vakuum för erhållning av en gummiartad substans, som Ä triturerades med petroleumeter (kokpunkt 60-800) för erhållning av en gul fast substans, som omkristalliserades ur aceton. Pro- dukten var N,N-dimetyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-3-metyl- butylaminhydroklorid (smältpunkt 195-l97°C). (Formeln I n = O; Rl = iSObutyl; RZ = H; R3, R4 = Me; RS = 4-Cl; RG = H).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar med formeln I: cHnlNMe2.Hc1 R / Rs Exempel Utgångs- R1 R5 R5 Smp. > material 11(a) 1o(n) isobucyl H H 195~19s: s 11(b) _10(j) propyl Ph H 19A-1960 11(c) 10(n) cyklohcxyl Cl Cl 227-2280 11(d) 10(q) propyl 0Me H 187-1880 11(e) 1o(s) prvpyl Cl H 19”-196 _ "kl hexyl- 0 11(1) 1o(t) °Y mgtyl. cl 134-196 11(g) 10(u) butenyl Cl H 165-l67° 11(h) 1o(v) propyl -cn=cH-cc1=cH- (a) ' 0 11(1) isobutyl c1 c1 225-256 _11(á) 1o(x) 4-f1u°røfeny1 cl H 23A 1l(k) propyl isopropyl H 211-213° (a) kokpunkten för den fria basen var <250°C/0,05 mm Hg 452 611 39 Exemgel ll(l) På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes N,N- dimetyl-l-/l-(4-kloro-2-fluorofenyl)-cyklobutyl/-butylamin- hydroklorid (smälcpunkt 1e3°c). cvørmein 1 n = o; nl = propyi; R = H; R3, R = Me; R = 4-Cl; R = 2-F). 2 4 5 6 Exemgel 12 Produkten från exempel 7 (8,3 g), dietylenglykoldimetyleter (SO ml), vatten (20 ml) och koncentrerad klorvätesyra (20 ml) blandades och upphettades under âterflöde i 16 timmar. Bland- ningen uthälldes i vatten, vattenlösning av NaOH tillsattes och produkten extraherades med eter. Indunstning gav en mörk olja. Ett prov av denna olja (7,9 9), vatten (0,7 ml) och myrsyra (6,5 ml) blandades och formaldehyd (6,5 ml) tillsattes.
Blandningen upphettades under återflöde i 3 timmar och där- efter tillsattes koncentrerad klorvätesyra (10 ml) och propan- -2-ol (10 ml). Indunstning till torrhet gav N,N-dimetyl-l-/l- -(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-butylaminhydroklorid (smält- punkt 195-1960) såsom en vit fast substans (formeln I n = O; Rl = propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; RS = 4-Cl och R6 = 3-Cl).
Exemgel 13 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (37,6 g) framställd på ett sätt som liknade det för 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklo- butankarbonitril såsom beskrivits i exempel l sattes till en lösning av kaliumhydroxid (32,4 g) i dietylenglykol (370 ml) och blandningen upphettades under återflöde i 3,5 timar.
Reaktionsblandningen uthälldes 1 en blandning av is och vatten och den erhållna lösningen tvättades med eter. Det vatten- haltiga skiktet sattes till en blandni.g av koncenterad klor- vätesyra (100 ml) och is och den erhållna fällningen av l-(4- -klorofenyl)-l-cyklobutankarboxylsyra (smältpunkt 86-88°C) tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades.
En lösning av syran (lO,5 g) framställd enligt ovan i tetra- hydrofuran (150 ml) sattes droppvis under kväve till en omrörd suspension av litiumaluiniumhydrid (2 g) i tetrahydrofuran (150 ml). Blandningen omrördes under återflöde i 2 timmar 4E52 651 1 40 och vatten tillsattes. Blandningen filtrerades genom diatomacê- jord (CELITE) och produkten extraherades med eter.
Efter tvättning med vatten och torkning avdunstades etern för erhållning av en återstod, som omkristalliserades ur petro- leumeter (kokpunkt 60-80°C). Produkten var l-/l-(4-klorofenyl)- -eyk1ebuey1/-necyieikenei (snäitpnnke eo-e2°).
En lösning av den enligt ovan framställda alkoholen (60 9) i pyridin (52 ml) sattes droppvis till en lösning av p-toluen- sulfonylklorid (60 g) i pyridin (100 ml) kyld på is. Tempera- turen fick stiga till rumstemperatur och förblev där i 18 timmar. l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-metyl-p-toluensulfonat (snäitpnnkt 99-1oo°c) fälldes genen ntnällning ev reaktions- blandningen i en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra (200 ml).
En lösning av sulfonatföreningen (97 g) som framställts enligt ovan och natriumcyanid (16,6 g) i dimetylsulfoxid (370 ml) upphettades på ett ångbad i 18 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med eter. Efter tvättning och torkning avdunstades etern för erhâllning av en fast återstod av 2-/l- -(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-acetonitril (smältpunkt 63-65°C).
En lösning av diisopropylamin (lG,5 9) i torr tetrahydrofuran (50 ml) omrördes under kväve vid en temperatur av OUC och en l,6M lösning av n-butyllitium i hexan (100 ml) tillsattes droppvis. Reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter och kyl- des därefter till -7s°c. en lösning av z-/1-(4-k1erefeny1)- cyklobutyl/-acetonitril (9,5 g) som framställts enligt ovan i torr tetrahydrofuran (25 ml) tillsattes droppvis. Blandningens temperatur fick stiga till OOC och blandningen omrördes i 10 minuter innan en lösning av metyljodid (10 ml) i tetrahydro- furan (10 ml) tillsattes. Tetrahydrofuran (75 ml) tillsattes för erhållning av en homogen lösning och en ytterligare lös- ning av metyljodid (4 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) tillsattes.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och därefter tillsattes vatten (SO ml). Vattenfasen tvättades med eter och etern förenades med reaktionsblandningens organiska fas. k f »lflgqhfaifJka-ši , .¿>_Å____. 452 611 41 De kombinerade organiska faserna tvättades tre gånger med SN klorvätesyra, tre gånger med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en olja, som stelnade och omkristalliserades ur industriell sprit för erhållning av 2-/l-(4-klorofeny1)- cyklobutyl/-2-metylpropionitri1 (smältpunkt 73-75°C).
Den enligt ovan framställda nitrilen (4 g) upphettades under återflöde med kaliumhydroxid (8 9) i dietylenglykol (40 ml) i 24 timmar. Reaktionsblandningen kyldes, sattes till vatten (50 ml) och vattenfasen tvättades tvâ gånger med eter. Vattenfasen surgjordes med SN klorvätesyra och extraherades med tre por- tioner eter. De förenade eterextrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en vit fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 60-800) för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-2-metylpropion- syra (smältpunkt 95-ll0°C).
Oxalylklorid (10 ml) sattes till den enligt ovan framställda syran (2 g) och efter det att den initiella skumningen avtagit upphettades blandningen under återflöde i en timme. överskott av oxalylklorid avlägsnades genom destillation och den kvar- varande oljan sattes till koncentrerad vattenlösning av amoniak (75 ml). En oljeartad fast substans bildades, vilken extrahera- des med etylacetat. Extraktct tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklo- butyl/-2-metylpropionamid. “ Den enligt ovan framställda amiden (l,34 g) löstes i en bland- ning av acetonitril (8 ml) och vatten (8 ml) och jodosobensen- bistrifluoracetat (3,4 g) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5,5 timmar. Vatten (75 ml) och koncentrerad klorvätesyra (8 ml) tillsattes och blandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med SN klorvätesyra och den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk och extraherades med ytterligare portioner eter. som torkades och indunstades för erhâllning av en olja. Oljan löstes i petroleumeter (kokpunkt 80-1000) och torr klorvätegas fördes genom lösningen. 1-/l- -(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-1-metyletylaminhydroklorid (smält- 4552 61 1 42 punkt 257-259°C) tillvaratogs genom filtrering. (Formeln I n = O; Rl, R2 = Me: R3, R4 = H; RS = 4-C1; R6 = H).
Exempel 14 Produkten från exempel 4(h) (3,4 g) blandades med vattenfritt natriumformiat (O,72 g), 98%-ig myrsyra (10 ml) och 37-40%-iq vattenlösning av formaldehyd (5 ml) och blandningen upphettades vid en temperatur av 85-95°C i 16 timmar. Blandningen utspäd- des med vatten (50 ml) och gjordes alkalisk till pH 10 med vattenlösning av natriumhydroxid. Den basiska vattenlösnifigen extraherades med eter, tvättades med vatten och torkadesmæfl magnesiumsulfat. Torr klorvätegas bubblades genom etere;traktet för erhållning av en vit fällning av N,N-dimetyl-l-/L-Å-kloro- -3-trifluormetylfenyl)-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid'(smält- punkt 246-247°c) (formeln 1 n = o; nl = Me; R2 = H; nå. R4 = Me; RS = 4-Cl och R6 = 3-CF3).
Exempel 15 Framställning av salter av föreningarna enligt uppfinningen belyses i följande exempel, vari ekvimolära mängder av basen och syran upptogs i ett lösningsmedel. Saltet erhölls därefter ur lösningen på konventionellt sätt.
Smp. för salt Eitmpel Bas Syra Lösníngsmedel l5(a) lO(s) citronsyra vattenh. aceton 158-l60° 1s(b) 1o(s) maleinsyra eter iss-1s7° 1s(c) 1015) bärnscenssyça ere: 152-1ss° 1s(d) 2 L(+)v1nsyra inauscrisprit iso-153: l5(e) Not (a) citronsyra eter/metanol 163-164 (â2ïd?r- (a) Basen var l-/l-(3,4-dimetylfenyl)-cyk1obutyl/-3-metyl- butylamin framställd på ett sätt som liknade det enligt egempel lO. ._ .. dn... _ 4E52 61'1 43 Exemggl 16 En lösning av bromobensen (l5,7 g) i eter (S0 ml) sattes dropp- vis under kylning till magnesiumspån (2,4 g) under en atmosfär av kväve. En lösning av 1-(4-klorofenyl)-cyklobutankarbonitril (l9,l 9) framställd på ett sätt som liknar det i exempel 1 för 1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutankarbonitril 1 eter (50 ml) tillsattes och etern ersattes med torr toluen (130 ml). Reak- tionsblandningen upphettades på ett ångbad i en timme. Ett prov (20 ml) av den erhållna lösningen sattes till en lösning av natriumborhydrid (1 9) i dietylenglykoldimetyleter (60 ml) och blandningen omrördes i 1,5 timmar. Vatten (60 ml) tillsattes långsamt och det vattenhaltiga skiktet extraherades med toluen.
Toluenextrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en återstod som löstes i metanol (50 ml). 6N klorvätesyra (5 ml) tillsattes och lösningen filtrerades och indunstades. Triturering med torr aceton gav p<-Jl-(4-kloro- fenyl)-cyklobutyl/-bensylaminhydroklorid (smältpunkt 277-27900) (FOrmelnIn=O:R=Ph;R2=H;R R=H;R=4-C].:R= 1 3' 4 5 6 H)- Exemggl ll Metylformiat (62 ml) sattes droppvis till isopropylamin (85,5 ml) undeægomröring vid sådan hastighet att ett svagt återflöde uppkom. Omröringen fortsattes i två timmar efter tillsatsen.
Metanolen avdestillerades vid l00°C och N-isopropylformamid (kokpunkt 108-l09°/25 mm Hg) erhölls genom destillation. l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (l0,4 g) framställd på ett liknande sätt som i exempel l för l-acetyl-l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobutan och 98%-ig myrsyra (5 ml) sattes till N- isopropyifomamia (43,s g) och blandningen uppheuaaes vid zso°c i 4 timar. överskott av utgângsmaterial avdestillerades under förminskat tryck (20 m Hg) varvid en viskös återstod kvarblev, vilken upphettades under återflöde med koncentrerad klorväte- syra (30 ml) i 6 timar. Blandningen tvättades med eter tills en färglös lösning erhölls. Den vattenhaltiga fasen gjordes alkalisk, extraherades med eter, torkades och indunstades för erhållning av en olja, som löstes i SN klorvätesyra. vid indunst- *ÛÛL Oll 44 ning erhölls en gul olja, som triturerades med petroleumeter (kokpunkt 62-68°C) för erhållning av N-isopropyl-l-/1-(4- klorofenyl;-cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smältpunkt 170- 114°c) (formeln 1 n = o; nl = me; n = a; R 2 R4 = H; Rs = 4-Cl: R6 = H). 3 =isopropyl; Exempel 18 l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (7,0 g) framställd såsom beskrivits i exempel l sattes långsamt till en blandning av pyrrolidin (25 ml) och 98%-ig myrsyra (15 ml) upphettades till 130-l35°C i 5 timar. Blandningen omrördes och upphettades vid 160-l65°C i 16 timmar. Efter kylning uthälldes blandningen i SN klorvätesyra (200 ml). Lösningen tvättades med eter, gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och klorvätegas fördes in i extraktet som därefter indunstades till torrhet. Återstoden triturerades med torr eter för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhâllning av N-l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklo- butyl/-etylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 233-235°C) (Formeln I n = O; Rl = Me; R2 = H; R3 och R4 tillsammans med den kväve- atom till vilka de är bundna till bildning av en pyrrolidin- ring; RS 4-Cl och R6 = 3-Cl).
Exempel 19 l-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarboxylsyra (10,5 g) framställd enligt exempel 13 upphettades under återflöde med tionylklo- rid (20 ml) i 2,5 timar. överskott av tionylklorid avdunsta- des och syrakloriden av den ovannämnda syran destillerades (kokpunkt az-96°/o,2 mm ng; .
En lösning av syrakloriden (23,0 g) i torr tetrahydrofuran (100 ml) sattes långsamt till produkten av en reaktion mellan magnesiumspån (3,0 g) och etylbromid (l2,0 g) i torr tetra- hydrofuran vid en temperatur av -70 till -60°C. Temperaturen hölls vid -60°C i en timme och fick därefter stiga till OOC.
Vatten (50 ml) tillsattes åtföljt av SN klorvätesyra (150 ml) under kylning. Reaktionsblandningen extraherades med eter, 452 611 45 tvättades med vatten, natriumbikarbonatlösning och torkades.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och 1-propiony1- -1-(4-klorofenyl)-cyklobutan erhölls genom destillation (kok- punkt 96-1o4°c/0,25 mn ag).
Den enligt ovan framställda ketonen omvandlades till N,N-di- metyl-l-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutylpropylaminhydroklorid (smältpunkt 213-21s°c) på ett sätt som liknade det 1 exempel 12. (Formeln I n = 0: R = Et; R = H; R3, R4 = Me; R = 4-Cl; 2 R6 = H). 1 5 Exemegl 20 l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (61 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 1 för l-acetyl-l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobutan, platinaoxid (0,75 9), 33%-ig lösning av metylamin i etanol (60 9) och etanol (30 ml) infördes i en autoklav. Autoklaven fylldes med väte och hölls vid ungefär 60°C och ett tryck av 20 bar i 10 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom träkol och de fasta substanserna tvättades med absolut alkohol. Lösningsmedlen avlägsnades genom avdunst- ning och ett prov av återstoden (10 g) skakades med 2M klor- vätesyra (50 ml) och eter (S0 ml). Det vattenhaltiga skiktet gjordes alkaliskt och extraherades med eter. Eterextraktet gav en vätska vid indunstning och destillerades (l09°C/C,3 mm Hg) för erhållning av N-metyl-l-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/- -etylamin (Formeln I n = 0; Rl = Me; R2 = H; R3 = Me; R = H; Rs = 4-Cl och R6 = H). 4 Exemgel 21 Natriumborohydrid (2,0 9) sattes till en lösning av l-/l-(3,4- diklorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin (1,5 g framställd genom behandling av produkten enligt exempel l med vattenlösning av natriumhydroxid) i isättiksyra (30 ml). Blandningen upphetta- des vid 95410000 i 16 timar och kyldes därefter. Vattenlös- ning av natriumhydroxid tillsattes och reaktionsblandningen extraherades med eter. Eterextraktet skakades med SN klorväte- syra och det vattenhaltiga skiktet tvättades med eter, gjordes alkaliskt och extraherades med eter. Klorvätegas fördes genom 4552 61'1 46 eterextraktet, som indunstades till torrhet. Triturering med aceton gav N-etyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/- etylaminhydroklorid (smältpunkt 2ll-2l2°C). (Formeln I n = 0; Rl = Me: R = H; R = Et: R = H; R = 4-Cl och R = 3-Cl). 2 3 4 5 6 Exempel 22 En blandning av N-etyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/- etylamin (0,5 g framställd genom behandling av produkten i exempel 21 med vattenlösning av natriumhydroxid) och ättiksyra- anhydrid (1 ml) upphettades vid 40-45°C i 30 minuter. Reak- tionsblandningen gjordes alkalisk och extraherades med eter.
Eterextraktet tvättades, torkades och indunstades för erhåll- ning av N-acetyl-N-etyl-l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/- -etylamin i form av en olja.
Denna olja löstes i tetrahydrofuran (10 ml) och boranldimetyl- sulfid-komplex (0,5 ml) tillsattes droppvis. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och upphettades därefter r111 35-4o°c 1 so minuter. after kylning gjordes reaktionsblandningen alkalisk och extraherades med eter.
Klorvätegas fördes genom det torkades eterextraktet, som in- dunstades till torrhet. Triturering med eter gav N,N-dietyl- -l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-etylaminhydroklorid (smält- penkr 199-2o1°c). (rermein 1 n = u; R L ne; R = H; RB. n 1 2 Et; Rs = 4-Cl Och R6 = 3-Cl). 4: Exempel 23 En blandning av l-acetyl-1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (2,2 g) framställd enligt exempel l, amoniumacetat (7 g), natriumcyanoborhydrid (0,4 g) och metanol (28 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4 dagar. Reaktionsblandningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den erhållna blandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och etern avlägsnades varvid kvarblev 1-/l-(3,4-di- klorofenyl)cyklobutyl/-etylamin såsom en olja, som identi- fierades enligt standardiserade analytiska förfaranden såsom föreningen enligt exempel l i form av dess fria bas. 452 611 47 Exempel 24 , En blandning av l-acetyl-l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan (4,86 g) framställd enligt exempel 1, hydroxylaminhydroklorid (1,6 g), natriumacetattrihydrat (3,3 g), índustrisprit (15 ml) och vatten (2 ml) upphettades under återflöde i 20 timar.
Den kylda reaktionsblandningen uthälldes i vatten och den olja som separerade kyldes för erhâllning av en fast substans, vilken omkristalliserades ur industrisprit för erhâllning av l-acetyl- -l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutanoxim (smältpunkt 120-l21°C).
En lösning av den enligt ovan framställda oximen (4,0 g) i eter (SO ml) sattes långsamt till en omrörd suspension av litium- aluminiumhydrid (0,9 9) i eter (50 ml) under kväve. Blandningen upphettaaes under återflöde i en timme och efter kylning till- sattes vatten och därefter en 20%-ig vattenlösning av Rochelles salt (kaliumnatriumtartrattetrahydrat) (27 ml) och en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid (6 ml). Reaktionsblandningen omrördes i en timme och extraherades därefter kontinuerligt med eter under 18 timmar. Eterextraktet torkadcs och etern avlägsna- des för erhållning av en fast substans varur l-/l-(3,4-dikloro- fenyl)cyklobytyl/-etylamin separerades genom högtrycksvätske- kromatografi. Produkten identifierades enligt standardiserade analytiska förfaranden såsom varande föreningen enligt exempel 1 5 for; av dess fria bas.
Exempel 25 En IM lösning av diisobutylaluminohydrii i hexan (200 ml) sattes under kväve till en lösning av l-fenyš-l-cyklobutankarbonitril (3l,4 g) i eter (100 ml) vid en temperatur under -30°C. Tem- peraturen hölls under 0°C i 30 minuter »tu SN klorvätesyra (200 ml) vid en temperatur av -l0°C tillsattes. Reaktionsbland- ningen tvättades med petroleumeter (kokpunkt 60-80°C) och värm- des sedan till 40°C. Reaktionsblandningen extraherades med petroleumeter (kokpunkt 60-80)C) och extraktet torkades och in- dunstades för erhållning av l-fenyl-l-cyklobutankarbaldehyd såsom en olja.
Metylamin bubblades genom en lösning av aldehyden (9,4 9) som 4!52 61'1 48 framställts enligt ovan i toluen (100 ml) under det att reak- tionsblandningens temperatur hölls under OOC. Magnesiumsulfat (20 g), som torkats över en låga och därefter kylts under kväve sattes till reaktionsblandningen, som fick stå 16 timmar vid rumstemperatur innan den filtrerades. Toluenen avlägsnades därefter genom avdunstning och återstoden löstes i eter (S0 ml).
Denna lösning sattes till en lösning av propyllitium framställd genom långsam tillsats av ett överskott av propylbromid (l2,8 9) till en suspension av litium (l,26 9) i eter (50 ml).
Den erhållna blandningen fick stå i 16 timmar vid rumstemperatur.
Spår av icke reagerat litium avlägsnades genom filtrering och filtret tvättades med eter, vatten och därefter med SN klorväte- syra. Filtratet och tvättvätskorna upphettades på ett ångbad i en timme. Efter kylning tvättades reaktionsblandningen med eter och det vattenhaltiga skikfet gjordes alkaliskt med användning av vattenlösning av natriumhydroxid. Reaktionsblandningen extra- herades med eter och extraktet torkades och etern avlägsnades för erhållning av en återstod vardr N-metyl-l-(l-fenylcyk1o- butvl)butylamin destillerades (kokpunkt 80-86°/0,1 mm Hg).
Aminen (2,3 g) som framställts enligt ovan löstes i eter (40 ml) och klorvätegas fördes genom lösningen för fällning av N-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)butylaminhydroklorid (smältpunkt 196-l970C). (Formeln I n = O: R1 = propyl; R2 = H; R3 = Me; R4, Rs och RG = n.) Exemggl 26 En lösning av 1-(3-kloro-5-metyl)-1-cyklobutankarbonitril (8,0 g) i eter (40 ml) sattes till en lösning av propylmagnesium- bromid /framställd genom reaktion av 1-bromopropan (6,7 9) och magnesium (1,3 9)/ i eter (80 ml) och blandningen upphettades under âterflöde i 2,5 timmar. 2/3 av etern avdunstades och där- efter tillsattes efter kylning en lösning av natriumborohydrid (3,5 g) i etanol (iso m1) . siananingen höns vid so°c 1 en timme och vatten (50 ml) och därefter SN klorvätesyra (50 ml) tillsattes. Eterskiktet separerades, torkades och indunstades för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av l-/1-(3-kloro-S-metyl)-cyklobutyl/- 'IJL Uli 49 -butyiaminhydrokiorid tsmäicpunkt 145-14s°c).
Det enligt ovan framställda hydrokloridsaltet skakades med eter och SN natriumhydroxidlösning och eterskiktet indunstades för erhållning av den primära aminen, som omvandlades till N,N-di- metyl-l-/l-(3-kloro-S-metyl)cyklobutyl/butylaminhydroklorid 2 = H' R3 och R = Me; R5 = 3-Cl och R6 = 5-Me) på ett sätt som liknade 4 det i exempel 2. (smältpunkt l48°C) (Formeln I n = 0; RI = propyl; R Exempel 27 1-(4-klorofenyl)-l-cyklobutankarbonitril (37,6 g) framställd på ett sätt som liknade det för 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklo- butankarbonitril enligt exempel 1 sattes till en lösning av kaliumhydroxid (32,4 9) i dietylenglykol (370 ml) och bland- ningen upphettades under återflöde i 3,5 timmar. Reaktionsbland- ningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den er- hållna lösningen tvättades med eter. Det vattenhaltiga skiktet sattes till en blandning av koncentrerad klorvätesyra (100 ml) och is och den bildade fällningen av l-(4-klorofenyl)-l-cyklo- butankarboxylsyra (smältpunkt 86-88°C) tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades.
En lösning av den enligt ovan framställda syra: (l0,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) sattes droppvis under kväve till en omrörd suspension av litiumaluminiumhydrid (2 9) i tetrahydro- furan (150 ml). Blandningen omrördes under återflöde i 2 timmar och vatten tillsattes. Blandningen filtrerades genom diatomacé- jord (CELITE) och produkten extraherades med eter. Efter tvätt- ning med vatten och torkning avdunstades etern för erhållning av en återstod, som omkristalliserdes ur petroleumeter (kok- punkt 60-80°). Produkten var l-/1-(4-klorofenyl)Cyklobutyll- -metyiaikonol (smäitpunxt so-s2°).
En lösning av den enligt ovan framställda alkoholen (60 g) i pyridin (S2 ml) sattes droppvis till en lösning av p-toluen- sulfonylklorid (60 g) i pyridin (100 ml) kyld på is. Tempera- turen fick stiga till rumstemperatur och hölls där i 18 timmar. 452 611 so 1-/l-(4-klorofenyl)cyklobytyl/-metyl-p-toluensulfonat (smält- punkt 99-lOO°C) fälldes genom uthällning av reaktionsbland- ningen i en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra (200 ml).
En lösning av den enligt ovan framställda sulfonatföreningen (97 g) och natriumcyanid (l6,6 g) i dimetylsulfoxid (370 ml) upphettades på ett ângbad i 18 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med eter. Efter tvättning och torkning avdunstades etern varvid en fast återstod kvarblev bestående av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-acetonitril, smältpunkt 63-65°C.
Den enligt ovan framställda acetonitrilen (20 g) löstes i eter (120 ml) och lösningen sattes droppvis under kväve till en om- rörd suspension av litiumaluminiumhydrid (5,84 g) i eter (80 ml).
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar och där- efter under âterflöde i ytterligare 2 timmar. Vatten tillsattes droppvis och den erhållna blandningen filtrerades genom diatomacé- jord. Återstoden tvättades med eter. Filtratet extraherades med eter och de förenade portionerna tvâttades med vatten och extra- herades med SN klorvätesyra. Den sura lösningen tvättades med eter och vattenlösning av Na0H tillsattes. Produkten extrahera- des med eter och extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstadcs för erhâllning av en återstod, som vid destillation gav 2-/1-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-etylamin (kokpunkt ll9-l2l°/ 1,5 mm Hg).
Den enligt ovan framställda etylaminen (6,9 g), 98%-ig myrsyra (6,6 ml). vatten (0,9 g) och 37-40%-ig vattenlösning av form- aldehyd (9 ml) upphettades på ett ângbad i 18 timar. Bland- ningen kyldes och ett överskott av kon-entrerad klorvâtesyra tillsattes. En gul fast substans erhölls vid indunstning till torrhet. Den fasta substansen fördelades mellan diklorometan och SN natriumhydroxidlösning och det vattenhaltiga skiktet extraherades med en ytterligare portion diklorometan. Dikloro- metanportionerna kombinerades, tvättades med vatten, torkades och indunstades till en fast återstod, som löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2.
V.. ,,.. f”- 452 611 51 Blandningen indunstades till torrhet och återstoden omkristalli- serades ur etylacetat för erhållning av färglösa kristaller av N,N-dimetyl-2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-etylaminhydro- klorid (smältpunkt 220-222°C) (Formeln I n = 1; Rl, R2 = H; På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes följande föreningar: CH2CH2NMe2.HCl Rs .R5 Exempel RS R6 Smp. för HCl-salt zvlal cl cl zla-22o° 21(b) J n 263-2es° zvlcl -cn=cn - cn=cu- 234-23s° 27(d) Pâ ett liknande sätt framställdes N,N-dimetyl-2-/l-(4- kloro-2-fluorofenyl)cyklobutyl/etylaminhydroklorid (smältpunkt 232-233°C (sönderdelning)).
Exemggl 28 2-/1-(4-klordfanyl)-cyklobycyl/-etylanin llz g) framställd enligt exempel 27, 1,4-dibromoburan (l2,4 9) och vattenfritt natrlunkanbonat (l4,3 gl blandades 1 nylan (loo nl) och bland- ningen upphettades under återflöde och under omröring i 16 timmar. Blandningen kyldes, filtrerades och xylenen avlägsna- des genom indunstning för erhållning av en återstod, som vid destillation gav N-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-ety1pyrroli- din (kdkpunkn 148-1so°/1,5 nn ng) (formeln 1 n = 1; nl, R2 = H; R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en pyrrolidin- ring; Rs = 4-Cl; R6, R7 och R8 = H).
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes - följande föreningar och isolerades i form av deras hydroklorid- salter: 452 611 52 CHàCH2N .HC1 R Exempel z RS R6 Smp. för HCl-salt 2a(a) c1 c1 z13° 28(b) -cn=cn-ca=cu- 232-233° Exempel 29 A En lösning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/acetonitril (30 9) framställd enligt exempel 27, i eter (100 ml) sattes till reaktionsprodukten av metylbromidgas och magnesiumspån (5,95 g) i eter (80 ml). Blandningen upphettadcs under återflöde 1 4 timmar. Is och därefter koncentrerad klorvätesyra (105 ml) tillsattes och blandningen upphettades under återflöde tills allt fast material lösts. Det vattenhaltiga skiket tvättades med eter och den eter som användes för tvättning kombinerades med eterfasen från reaktionsblandningen. De förenade eterextrak- ten tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhåll- ning av en återstod, som destillerades två gånger för erhåll- ning av l-/1-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-propan-2-on (kokpunkt 1133-136°/2.5 mm Hg).
Den enligt ovan framställda ketonen (5,4 g) blandades med N- metylformamid (18 ml), 98%-ig myrsyra (4 ml) och 25%-ig vattenlösning av metylamin (0,6 ml) och blandningen upphettades under återflöde i 16 timmar. Blandningen uthälldes i vatten och extraherades med diklorometan. Extraktet tvättades, torka- des och indunstades för erhâllning av en återstod, som upp- hettades under återflöde med koncentrerad klorvätesyra (10 ml) 1 6 timmar. Blandningen indunstades till torrhet och åter- stoden torkades genom upprepad tillsats och avdunstning av industrisprit/toluen-blandning. Den fasta återstoden omkristal- liserades ur propan-2-ol för erhâllning av N-mety!-2-/l-(4- 452 611 53 klorofenyl)-cyklobutyll-l-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 193-194°c) (rormein 1 n = 1; nl, az = H; R3 = ne; R4 = n; Rs = 4-cl; R6 = H; R7 = ne; Rs = n).
Exemggl 30 En blandning av 1-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propan-2-on framställd enligt exempel 29 (15 g) och 98%-ig myrsyra (4 ml) sattes droppvis till formamid (12 ml) vid l60°C. Temperaturen stegrades till l80°C och hölls vid denna temperatur i 10 timmar. Blandningen kyldes, utspäddes med vatten och extraherades med Jiklorometan. Extraktet tvättades, torkades och indunstades för erhållning av en gul olja, som hydrolyserades med koncentre- rad klorvätesyra under återflöde. Den erhållna vattenlösningen Lvättades efter utspädning med vatten med eter, vattenlösning av NaOH tillsattes och vattenlösningen extraherades med eter.
Extrakten tvättades, torkades och indunstades till bildning av en återstod, som vid destillation gav 2-/1-(4-klorofenyl)-cykle- bucyl/-1-metylecylamin (kokpunkc 1os-1o1°/o,7 mm ag).
Den enligt ovan erhållna aminen (2,65 9) löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes droppvis tills pH var 2. Eter (110 ml) tillsattes och färglösa kristaller av 2-/l-(4fklorofenyl)-cyklobutyl/-l-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 184-}85°C) Lillvaratogs. (Formeln I n = 1; Pl, R2 = H; R3, R4 = H; RS = 4~Cl; R6 = H; R7 = Me Och R8 = H.) Exemggl 3l 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-l-metyletylamin (3,94 g) rramställd enligt exempel 30, 1,4-dibromobutan (3,82 g), vatten- fritt natriumkarbonat (4,4 g) och xylen (30 ml) blandades och upphettades under återflöde i 16 timar. Blandningen kyldes, filtrerades och indunstades för erhållning av en återstod, som destillerades två gånger (kokpunkt 130-1320/0,5 mm Hg)~ Pro- dukten av destillationen löstes i propan-2-ol (5 ml) och eter (70 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2.
Lösningen indunstades i vakuu och återstoden omkristalliserades ur etylacetat för erhållning av N-{ë-/l-(4-klorofenyl)cyklo- butyl/-l-metylf-etylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 151-1520). » ,»~§-.._,1,.. 452 611 54 (Formeln I n = 1; Rl, R2 = H; R3 och R4 tillsammans med kväve- atomen bildar en pyrrolidinring; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me; 118 = H.) Exempel 32 1-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propan-2-on framställd enligt exempel 29 (25 9) och 98%-ig myrsyra (10 ml) sattes till formamid (22 ml) vid 1600. Temperaturen stegrades till l75° och hölls vid denna temperatur i 16 timmar. Blandningen kyl- des, extraherades med diklorometan. Extraktet tvättades med vatten och indunstades för bildning av en gummiartad substans, som kristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 40-60°C) för erhâllning av N-formyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/- -l-metyletylamin (smältpunkt 71-73°C).
N-formyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-l-metyletylamin (ll.O6 g) framställd enligt ovan upphettades under återflöde i 6 timmar med en blandning av koncentrerad klorvätesyra (34 ml), vatten (34 ml) och dietylenglykoldimetyleter (40 ml). Blandningen kyl- des, tvättades med eter och gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid. Den alkaliska lösningen extraherades med eter, tvättades med vatten, torkades, indunstades och destille- rades för erhâllning av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/-l- mecyletynamin (kt-xpunvl 119-121°c via 0,8 mm Hg). Amir-en (mc: g) löstes i propan-2-ol (15 ml) och koncentrerad klorvätesyra tillsattes till pH 2. Eter (110 ml) tillsattes och kristaller av 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyll-1-metyletylaminhydroklorid (smältpunk: 1s4-1ss°c) tillvaratogs. (formeln 1 n = 1; n ll Rz = H; R3, RÅ = H; Rs = 4-Cl; RS = H; R? = Me OCh Ra = H.) Exempel 33 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-l-metyletylamin (1,8 g) fram- ställd enligt exempel 32 blandades med myrsyra (4,5 ml). 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (6 ml) tillsattes och blandningen upphettades först vid 45-SOOC i 30 minuter och därefter under återfiöde i 2 timmar. Blandningen kyldes, gjordes alkalisk med vattenlösning av natriumhydroxid, extra- herades med eter, eterextraktet tvättades med vatten och extra- “' *råašfßfl“š-sïšß_ 'w 452 611 55 herades med SN klorvätesyra. Syraextraktet tvâttades med eter, _gjordes alkaliskt med vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Klorvätegas fördes genom eterextraktet och en vit fast substans bildades. Den fasta substansen till- varatogs och omkristalliserades ur etylacetat för erhållning av N,N-dimetyl-2-/l-(4-klorofengl)cyklobutyll-l-metyletylamin- hydroklorid (smältpunkt 108-110 C) (Formeln I n = 1; R R = 1' 2 H:R3,R =Me:R =4-C1;R6=H;R7=Me;R =H). 4 5 8 Exempel 34 En 70%-ig lösning av natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid i toluen (försåld under varumärket "Red-al") (35 ml) sattes droppvis till en lösning av N-formy1-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklo- butyl/-l-metyletylamin framställd enligt exempel 32 (5 g) i torr eter (110 ml) under kylning för att bibehålla temperaturen under lOOC. Temperaturen fick stiga till ungefär ZSOC och där- efter upphettades blandningen under âterflöde i 2 timmar. Reak- tionsblandningen uthälldes i en blandning av krossad is och koncentrerad klorvätesyra. Den erhållna blandningen tvättades med eter, gjordes alkalisk med en vattenlösning av natrium- hydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med saltlösning, torkades och indunstades för erhållning av en vätska, som löstes i petroleueter (kokpunkt 40-60°C). Klorväte- gas bubblades genom lösningen för fällning av fast substans, som omkristalliserades ur propan-2-ol för erhållning av N-metyl- -2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyll-l-metyletylaminhydroklorid (formeln I n = 1; al, R =1n; 'R = u; R = Me; Rs = 4-c1; 2 3 4 ns = n, 1:7 = ne och 1:8 = m. smäitpunkt 192-194°c.
Exempel 35 En lösning i eter (80 ml) av 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklo- butyl/-acetonitril (23 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 27 för 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/acetonitril sattes till produkten av reaktionen mellan magnesiuspån (3,S3 g) och etylbromid (lO,8 ml) i torr eter (80 ml) under omröring och upphettning på ett ångbad. Etern avlägsnades och ersattes med toluen och blandningen upphettades under återflöde i en timme. Vatten tillsattes och blandningen sattes till en bland- -h-è f; 4 2 61'1 S6 ning av is och koncentrerad klorvätesyra. Blandningen upp- hettades på ett ângbad i en timme och filtrerades genom en diatomacéjordsprodukt försåld under varuärket 'CELITE'.
Filtratet extraherades med diklorometan och extraktet tvätta- des med vatten och natriumbikarbonatlösning och torkades.
Lösningsmedlet avlägsnades genom avdunstning och återstoden destillerades för erhållning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/-bucan-2-øn (køxpunku 149-1so°/1,1 mm ng).
Den ovan framställda ketonen omvandlades till 1- /l-(3,4- diklorofenyl)cyklobutyl/-metylf-propylaminhydroklorid (smält- punkc 225-226°)'(rorme1n 1 n = 1; nl, az, R3, R4 = n; RS = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et; R8 = H) på ett sätt som liknade 6 det som beskrivits i exempel 32.
På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyll-1-metyletylaminhydroklorid (smältpunkt 1790) (exempel 35a Formeln I n = l; RI. R2, R3 och R4 = H; RS = 4-CI; R6 = 3-Cl; R7 = Me och R8 = H).
Exempel 36 På ett sätt som liknade det i exempel 35 omvandlades föreningar som framställts på ett sätt som liknade det i exempel 33 till motsvarande N,N-dimetylföreningarz I/ \\ CH2CH7NMe2.Hc1 Utgångs- R R Smp.
Exempel material 5 6~ R7 3e(a) 35 c1 cl nu 111-11a° 36th) ssta) c1 cl -ne 204-2os° . :x-m. ' =. ~ 4252 61'1 57 Exempel 37 På ett sätt som liknade det i exempel 34 beskrivna omvandlades N-formylföreningar, framställda enligt exempel 32 ur ketoner framställda såsom i exempel 35 till motsvarande N-metylföre- ningar. cH2cHR7NHMe.Hc1 Re Exempel Rs R6 R7 Smp. 31(a) c1 n at 110-11z° 37(b) cl cl st 193-194° Exempgl 38 En blandning av 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-acetonitril (lO,l g) framställd enligt exempel 27, kaliumhydroxid (8,1 g) och dietylenglykol (92 ml) upphettades under återflöde i 3,5 timmar. Blandningen uthälldes i en blandning av is och vatten och den erhållna lösningen tvättades tre gånger med eter och sattes till en blandning av is och koncentrerad klorvätesyra.
Vid kylning separerade en fast produkt, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 62-680) med användning av träkol.
Den omkristalliserade produkten var 2-/l-(4-klorofenyl)-cyk1o- butyl/-ättiksyra (smältpunkt 83-84°C).
Syran (5 g), som framställts enligt ovan, sattes till tionyl- klorid (20 ml) och upphettades under återflöde i en time. överskott av tionylklorid avlägsnades därefter och återstoden uthälldes i en lösning av piperidin (3,8 9) i eter (20 ml).
Blandningen omrördes i 30 minuter och därefter tillsattes vatten för lösning av piperidinhydrokloriden. Eterskiktet sepa- rerades och det vattenhaltiga skiktet tvättades med eter.
De förenade eterportionerna tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en brun olja, som renades genom 4552 6'I1 S8 aostiliation (xokpunkt 1es°/1 mm ng) ooh kristaiiisatioo of petroleumeter (kokpunkt 40-60°C). Den fasta produkten var N-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyll-acetylpiperidin (smält- punkt 66-67°C).
En lösning av den ovan framställda föreningen (2,7 g) i eter (20 ml) sattes droppvis till en omrörd blandning av litium- aluminiumhydrid (0,7 g) och eter under en kväveatmosfär.
Omröring fortsattes i en timme vid rumstemperatur och därefter under upphettning vid återflöde i 2 timmar. Efter kylning i is sönderdelades överskott av litiumaluminiumhydrid genom tillsats av vatten. Blandningen filtrerades genom diatomacé- jord ("CELITE"). Den vattenhaltiga andelen av filtratet tvätta- des med en portion eter och denna kombinerades med eterpor- tioner som använts för att tvätta den fasta återstoden. De förenade eterportionerna tvättades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden renades genom destillation. Produkten var N-2-/l-(4-klorofenyllcyklobutyl/-etylpiperidín (kokpunkt 152-1ss°/1,5 mm H9) (formeln 1 m = 1; nl, R2 = H; RB och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en piperidinring; RS = 4-Cl: R6, R7 Och R8 = H.) På ett sätt som liknade det ovan beskrivna framställdes och isolerades följande föreningar i form av deras hydroklorid- salter genom bubbling av torr klorvätegas genom en lösning av basen i petroleumeter (kokpunkt 62-68°C).
CH2CH2NR3Rb.HCl R i/ \ Rs °c Exempel R5 R6 NR5R4 smp'( ) Me W e 452 611 59 3a(b ) c1' H -Û-Me 2a1-2a3° (sönderdelning) 58 (e) b c1 a -Û 2a6-2as° Exempel 39 En blandning av natriumhydrid (9 g), mineralolja (9 g) och torr dimetylformamid (150 ml) omrördes under kväve vid OOC.
En lösning av p-toluensulfonylmetylisocyanid, som försålts under varunamnet "TosMIC" (24,6 g) i dimetylformamid (50 ml) tillsattes under 20 minuter. Absolut alkohol (18 g) sattes därefter till blandningen vid OOC under en tidsperiod av en timme. l-acetyl-l-(4-klorofenyl)-cyklobutan (24 g), fram- ställd på ett sätt som liknade det i exempel l för l-acetyl- -1-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutan, löst i torr dimetylformamid (20 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 16 timmar var- under temperaturen steç till rumstemperatur. Blandningen blev viskös och petroleumeter (kokpunkt 80-lOO°C) (25 ml) tillsattes. Blandningen uthälldes i vatten och pH inställdes på 6 genom tillsats av SN klorvätesyra. Den erhållna blandningen extraherades med eter och eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades partiellt. En brun fast substans separerade och avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades och 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-propionitril (kokpunkt 128-l36°/0,6 mm) tillvaratogs genom destillation.
En lösning av den ovan beskrivna propionitrilen (3,5 9) i torr eter (20 ml) sattes droppvis till en omrörd blandning av litium- aluminiumhydrid (0,9 g) i torr eter (20 ml) vid en tempera- tur inom intervallet lS-20°C. Blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timar och upphettades därefter under återflöde i ytterligare 3 timmar. SN natriumhydroxidlösning (20 ml) och vatten (50 ml) tillsattes och blandningen filtrerades genom diatomacêjord (“CELITE“). Filtermediet tvättades med eter och tvättvätskorna kombinerades med etern från reaktionsblandningen.
De kombinerade extrakten extraherades med SN klorvätesyra. 452 611 60 En fast substans bildades vid skiljeytan, vilken tillvaratogs genom filtrering, tvättades med aceton och torkades. Den fasta substansen utgjordes av 2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/- propylaminhydroklorid (smältpunkt 210-230°C).
Hydrokloridsaltet (1,0 g) enligt ovan löstes i vatten, SN vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes och lösningen extraherades med eter. Eterextraktet torkades och indunstades för erhållning av en olja, som upphettades under âterflöde i 6 timmar med 1,4-dibromobutan (0,82 g), vattenfritt natrium- karbonat (0,96 g) och xylen (6,5 ml). Blandningen kyldes, filt- rerades genom diatomacëjord (”CELITE") och indunstades till torrhet. Aterstoden löstes i propan-2-ol (10 ml) och koncen- trerad klorvätesyra (5 ml) tillsattes. Blandningen indunstades till torrhet och återstoden tillvaratogs, tvättades med eter och torkades. Produkten var N-2-/l-(4-klorofenyl)-cyklobutyl/- -propylpyrrolidinhydroklorid (smältpunkt 238-248°C) (Formeln I n = 1; R = Me; R2 = H; R3 och R4 tillsamans med kväveatomen till vilken de är bundna bildar en pyrrolidinring; RS = 4-Cl; Re, R., och Ra = a.) Exemgel 40 En lösning av l-(3,4-diklorofenyl)-1-cyklobutankarbonitril (70 g) framställd på ett sätt som liknade det i exempel 1 i industrisprit (200 ml) blandades med en lösning av natrium- hydroxid (3,7 g)_i vatten (5 ml) och 30%-ig väteperoxidlösning tillsattes droppvis. Blandningen upphettades vid 5000 i en timme och omrördes därefter med 10%-igt palladium på kol (0,5 g) i en timme. Blandningen filtrerades och indunstades till torrhet för erhållning av 1-(3,4-diklorofenyl)-l-cyklobutan- karboxamid.
Den ovan framställda karboxamiden löstes i dioxan (500 ml) och koncentrerad klorvâtesyra (100 ml) och därefter en lösning av natriumnitrit (35 g) i vatten (80 ml) tillsattes droppvis.
Blandningen upphettades vid 85-95°C i 16 timmar och uthälldes därefter i vatten. Blandningen extraherades med eter och extrak- tet återextraherades med en vattenlösning av kaliumkarbonat. 452 611 61 Det basiska extraktet tvättades med eter och surgjordes med koncentrerad klorvätesyra för erhållning av l-(3,4-dikloro- fenyl)-1-cyklobutankarboxylsyra (smältpunkt 120-l2l°C).
Den enligt ovan beskrivna syran omvandlades till föreningen enligt exempel 27(a) på ett sätt som liknade det som beskrives i exempel 27 och till den förening som beskrives i exempel 28(a) på ett sätt som liknade det som beskrives i exempel 28.
Exempel 41 En lösning av 2-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-acetonitril (23 g) framställd på ett sätt som liknade det för 2-/l-(4- klorofenyl)cyklobutyl/acetonitril som beskrivits i exempel 27, i torr eter (50 ml) sattes till en lösning av etylmagne- siumbromid framställd genom droppvis tillsats av etylbromid (l5,83 g) i torr eter (80 ml) till en omrörd blandning av magnesiumspån (3.53 g) och eter (80 ml). Blandningen upphetta- des under återflöde i 30 minuter och omrördes utan ytterligare upphettning i 16 timmar och därefter under återflöde i ytter- ligare 2 timmar. l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-2-butan- iminylmagnesiumbromid tillvaratogs genom filtrering och ett prov av den fasta substansen (ungefär l g) sattes till en lös- ning av natriumborohydrid (3 g) i dietylenglykoldimetyleter (30 ml). Blandningen omrördes vid 45°C i 90 minuter. Reaktions- blandningen extraherades med SN klorvâtesyra. Vattenfasen gjordes alkalisk med en vattenlösning av natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet torkades och klorvätegas fördes in i extraktet för fällning av l-¿9l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/metylf-propylaminhydroklorid (smältpunkt 223-224°C).
(Formeln I n = l; Rl, R2, R3 och R4 = H; RS = 4-Cl; R6 = 3-Cl: R7 = Et: R8 = B).
Exempel 42 Myrsyra (7 ml) sattes droppvis till pyrrolidin (15 ml) vid en temperatur inom intervallet l35-l40°C. l-/l-(3,4-diklorofenyl)- cyklobutyl/butan-2-on (3 g) framställd enligt exempel 35 till- sattes droppvis och blandningen upphettades vid 140°C 1 en time. Temperaturen stegrades till 185-l90°C i 16 timmar. 452N611 62 Reaktionsblandningen kyldes och uthälldes i SN klorvätesyra.
Lösningen tvättades med eter, gjordes alkalisk och extrahera- des med eter. Eterextraktet torkades och klorvätegas fördes in Å i extraktet. Indunstning till torrhet gav en fast substans, som triturerades med torr eter och omkristalliserades ur en blandning av petroleumeter och propan-2-ol för erhållning av N-l-f/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-metyli¿propylpyrrolidin- nyarox1ør1a (smä1cpumkc 151-1ao°c) (formeln 1 m = 1; nl, az = n; R3 och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en pyrrolidin- ring; R5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R7 = Et och R = H.) 6 8 Exempel 43- l-/l-(3,4-diklorofenyl)-cyklobutyl/-2-butaniminylmagnesium- bromid (25 g) framställd enligt exempel 41, upphettades vid 90-95°C i två timar med en blandning av koncentrerad klorväte- syra (20 ml) och vatten (30 ml). Reaktionsbïandningen extra- herades med eter och eterextraktet torkades och indunstades till torrhet. l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/butan-2-on (kok- pumk: 122-1z4° vid 0,1 mm ng) descilleraaes.
En blandning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-On (4,3 g) framställd enligt ovan, hydroxylaminsulfat (2,65 g), natriumacetat (4,0 g), industrisprit (56 ml) och vatten (23 ml) omiöides vid rumstemperatur i lö timmar. Reaktionsblandningen extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en fast substans, som omkristalliserades ur petroleumeter (kokpunkt 80-l0O°C) för bildning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-onoxim (smältpumkc los-11o°c).
En lösning av trifluoroättiksyra (2,33 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) sattes till en omrörd suspension av natriumborohydrid (l,l3 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under en tidsperiod av 5 minuter. En lösning av oximen (1,7 g), som framställts enligt ovan, i tetrahydrofuran (25 ml) tillsattes droppvis och bland- ningen upphettades under âterflöde i 6 timmar. Blandningen kyldes och vatten (25 ml) och därefter SN natriuhydroxidlös- ning (25 ml) tillsattes. Blandningen extraherades med eter och 63 af' ; .ß- .n ;,,- -A___._A u eterextraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades för erhållning av en återstod, som löstes i petroleumeter \;_*..,-,-.;-:, «.«,"' ~ (25 ml). Torr klorvätegas fördes genom eterlösningen för er- hållning av l-[/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyllmetyljïpropyl- aminnyaroxlorid (smälcpunkc 222-224°c). (formeln 1 n = 1; Rl, R2, R Och R4 = H; R5 = 4-Cl; R = 3-Cl; R? = Et och R8 = 3 6 H).
Exempel 44 En lösning av l-/l-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/-butan-2-on (5,0 g), framställd enligt exempel 43, och metoxiaminhydro- klorid (l,63 g) i en blandning av pyridin (60 ml) och etanol (60 ml) upphettades under återflöde i 72 timmar. Reaktions- blandningen indunstades till torrhet och en blandning av vatten och eter sattes till återstoden. Eterskiktet tvättades med natriumbikarbonatlösning och vatten, torkades och indunstades för erna11n1ng av 1-/1-(3,4-a1k1or0feny1)cyx10bu:y1/ru¿an-2-an- oxim-0-metyleter.
Den enligt ovan framställda oximetern (15 g) reducerades där- efter till produkten efifligt exempel 43 med användning av nat- riumborohydrid (0,95 g) på ett sätt som liknade det i exempel 43.
Exempel 45 Natriumcyanoborohydrid (0,4 9) sattes till en lösning av l-/l- -(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/butan-2-on (2,4S g) framställd enligt exempel 42, och ammoniumacetat (7 g) i metanol (28 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 4 dagar. Vatten (25 ml) tillsattes droppvis under kylning. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med eter och eterskiktet tvättades med vatten och SN klorvätesyra (50 ml). Föreningen enligt exempel 43 fälldes såsom en vit fast substans.
Exempel 46 2-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/ättiksyra (1,5 9 framställd enligt exempel 38) upphettades under återflöde med tionylklorid. överskott av tionylklorid avlägsnades i vakuu och återstoden 4ÅJ¿ O ll 64 sattes droppvis till en lösning av cyklopropylamin (0,94 g) i eter (10 ml) och blandningen omrördes i 30 minuter. Vatten tillsattes och den vattenhaltiga fasen extraherades med eter.
Eterextraktet torkades och etern avlägsnades för erhållning av 2-/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-N-cyklopropylacetamid.
En lösning av den enligt ovan framställda amiden (l,45 g) i eter (15 ml) sattes droppvis till en omrörd suspension av litiumaluminiumhydrid (0,42 g) i eter (7,5 ml) under kväve.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i en timme och upphetta- des därefter under återflöde i ytterligare 2 timmar. Efter kylning tillsattes vatten (0,4S ml), därefter 15%-ig natrium- hydroxidlösning (0,45 ml) och därefter vatten (l,3S ml) och blandningen omrördes i 15 minuter. Blandningen filtrerades och extraherades med eter. Eterextraktet skakades med N klorväte- syra och en fast substans bildades i det vattenhaltiga skiktet.
Den fasta substansen var N-cyk1opropyl-2-/l-(4-klorofenyl)- cyk1obuty1/-anyiaminnyarokioria csmäitpunkc 166-11o°c).
En blandning av det ovan framställda hydrokloridsaltet (O,4l g), natriumformiat (0,1 9). 98%-ig myrsyra (1 ml) och en 37-40%-ig vattenlösning av formaldehyd (0,5 ml) upphettades vid 85-90°C i 18 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och extraherades med eter Etcrextraktet tvâttades med vatten, torkades och filtrera- des. Klorvätegas fördes genom filtratet, som därefter värmdes för erhålining av en fast substans bestående av N-cyk1opropyl- -N-metyl-2-/l-(4-klorofenyl)cyklobuty1/etylaminhydroklorid (smäicpunkt 149-1s3°c). (rormeln I n = 1; R och az = H; R = 1 3 cyklopropyl; R4 = Me; Rs = 4-Cl; R6, R7 och Ra = H.) Exemggl 47 Farmaceutiska kompositioner innehållande någon av föreningarna enligt formeln I, vilka anges i exemplen 1-46, framställdes på följande sätt: ** y 452 611 65 Exempel 47(a) Tabletter framställdes av följande komponenter: , viktdelar Aktiv komponent _ 50,0 Laktos 78,5 Polyvinylpyrrolidon 5,0 Majsstärkelse 15,0 Magnesiumstearat 1,5 Den aktiva komponenten, laktosen och en del av stärkelsen blandades och granulerades med en lösning av polyvinylpyrroli- donen i etanol. Granulatet blandades med stearinsyran och res- ten av stärkelsen och blandningen komprimerades i en tablett- maskin för erhållning av tabletter innehållande 50,0 mg av den aktiva komponenten.
Exempel 47(b) Kapslar framställdes på följande sätt. En blandning av den aktiva komponenten (45 viktdelar) och laktospulver (205 vikt- delar) fylldes i hårda gelatinkapslar, varvid varje kapsel innehöll 45 mg av den aktiva komponenten.
Exempel 47(c) Vid framställning av enteriskt belagda tabletter försågs de i exempel 47(a) beskrivna tabletterna med en tunn beläggning av shellackfernissa, åtföljt av 20 beläggningar av cellulosa- acetatftalat på känt sätt. På ett liknande sätt kunde kæpslarna enligt exempel 47(b) förses med en enterisk beläggning.
Exempel 47(d) Glaskärl innehållande en lösning av vattenlösliga föreningar enligt uppfinningen lämpliga för injektion framställes av följande komponenter: Aktiv komponent 1100 g Mannitol ' 1100 9 Vatten, nydestillerat till ll liter Den aktiva komponenten och mannitol löses i en del av vattnet ”YJL Ull ä? :much ' 66 och lösningens volym inställes på ll liter. Den erhållna lös- ningen steriliseras genom filtrering och fylles i sterila glaskärl, vardera innehållande 1,65 ml lösning.
Exempel 47(e) Vid framställning av suppositorier införlivas 100 viktdelar lå av den finfördelade aktiva komponenten med 1214 viktdelar ll triglyceridsuppositoriebas och blandningen formades till få suppositorier som vardera innehöll 100 mg av den aktiva kompo- 'F nenten.
I föregående exempel har nya ketoner med formeln V angetts, vari Rl, R5 och R6 har den betydelse som angetts i exemplen l, l(a) till l(e), 3, 4, 4(a) till 4(e), 6, 7, 7(a) till 7(d), 9, 9(a) till 9(n), 10, l0(a) till l0(z), lO(aa), lO(bb), ll(i), ll(k) och ll(l). Dessa nya ketoner med formeln V framställes genom hydrolys av nya iminer med formeln XVI, vari Y = MgBr och Rl, RS och R6 har den i de ovan angivna exemplen angivna betydelsen.
I de föregående exemplen har nya ketoner med formeln VI angetts, vari RI, R2, RS, R6 och R7 har den i exemplen 29, 35, 36 och 43 angivna betydelsen. Dessa nya ketoner med formeln VI framställ- des genom hydrolys av nya iminer med foimeïn ¥?III, vari Y = MgBr och Rl, R2, RS, R6 och R7 har den i exemplen 29, 35, 36 och 43 angivna betydelsen.
I de föregående exemplen har nya cyanoföreningar med formeln XVII angetts, vari Rs och R6 har den i exemplen 1, l(d), l(e), 4(9). 9(e), 9(m), l0(k), l0(e), 10(P), 10(r), l0(V), l0(Y), lO(z), lO(aa), l0(bb), ll(k), ll(l) och 26 angivna betydelsen.
I föregående exempel anges nya formamider med formeln XXVIII vari Rl, R3, R5, R6, R7, R8 och n har den i exemplen 1, l(a) ¿ till l(e), 3, 4, 4(a) till 4(e), 6, 7, 7(a) till 7(d), 9, 9(a) 1 till 9(n), 10, l0(a) till lO(z), lO(aa), lO(bb), ll(i), ll(k), I ll(l). 29, 32, 35 och 36 angivna betydelsen.

Claims (14)

'fUL Uli 67 PATENTKRAV
1. Föreningar, som har den allmänna formeln I 5 i ca1R_,_(cP.7R8)nNR3n_,* I Rs vari n = O eller l; vari, när n = O, är R1 en rak eller grenkedjig alkylgrupp inne- hållande 1-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp innehållande 3-7 kol- atomer, en cykloalkylalkylgrupp vari cykloalkylgruppen inne- håller 3-6 kolatomer och alkylgruppen innehåller 1-3 kolatomer, en alkenylgrupp eller en alkynylgrupp innehållande 2-6 kol- atomer eller en grupp, som har formeln II Rio n vari R9 och Rlo, som kan vara lika eller olika, är väte, halo eller en alkoxigrupp innehållande l-3 kolatomer; Å vari, när n = 1, är Rl väte eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer; vari R2 är väte eller en alkylgrupp innehållande l-3 kol- atomer; vari R3 och R¿, som kan vara lika eller olika, är väte, en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer, en alkenylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp innehållande 3-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp vari ringen inne- håller 3-7 kolataner, en grupp med forneln Rum, vari Ru är väte eller 452 611 isa R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en pyrrolidinyl-, piperidino-, piperazinyl- eller tetrahydropyridyl-ring, som eventuellt är substituerad med en eller flera metylgrupper; vari R5 och R6, som kan vara lika eller olika, är väte, halo, trifluormetyl, en alkylgrupp innehållande l-3 kolatomer, en alkoxi- eller alkyltiogrupp innehållande l-3 kolatomer, fenyl eller R5 och R6 tillsammans med den kolatom vartill de är bundna bildar en andra bensenring som eventuellt är substi- tuerad med en eller flera halogrupper, en alkyl- eller alkoxi- grupp innehållande l-4 kolatomer eller vari substituenterna i den andra bensenringen tillsammans med de två kolatomerna var- till de är bundna bildar en ytterligare bensenring; och vari R7 och Ra, som kan vara lika eller olika, betecknar väte eller alkyl innehållande 1-3 kolatomer; samt deras farmaceutiskt godtagbara salter.
2. Föreningar med formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att n = O, RI är en rak eller grenkedjig alkylgrupp innehållande l-4 kolatomer, en cykloal- kylgrupp innenållande 3-7 kolatomer eller en grupp som har formeln II, vari R9 och Río är väte, fluoro eller metoxi och vari R2 är väte eller metyl.
3. Föreningar med formeln I enligt patentkravet 2, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att RI är metyl, etyl, propyl, isopro- pyl, butyl, isobutyl, sekundär butyl, cyklopropyl, cyklopen- tyl. cyklohexyl, cykloheptyl eller fenyl.
4. Föreningar med formeln I enligt patentkravet l, k ä n n e - t e c k n a d e därav, att n = l, R1 är väte eller metyl och R2 ar vate.
5. Föreningar med formeln I enligt något av föregående patent- krav, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R3 och R4 är väte, metyl, etyl eller formyl. 452 611 69
6. Föreningar med formeln I, k ä n n e t e c k n a d e därav, att RS och R6 är väte, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluor- metyl, metyl, metoxi, fenyl eller Rs och R6 tillsammans med de kolatomer vartill de är bundna bildar en andra bensenring som eventuellt âr substituerad med halo.
7. Föreningar med formeln I enligt något av patentkraven 1, 4, S eller 6, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R7 är väte, metyl eller etyl och R8 är väte.
8. Föreningar enligt patentkravet 1 med formeln III CR1§2(CP“7R8 äxmšnl* R \/ 111 Re vari Rl, R2, R3, R4, RS, R6, R7, R8 och n har den i patent- kravet l angivna betydelsen.
9. Föreningar enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a d e därav, att RS och R6 vilka är lika eller olika, är väte, fluoro, kloro, bromo, jodo, trifluorometyl, metyl, metoxi, fenyl eller vari R5 och R6 tillsammans med de kolatomer var- till de är bundna bildar en andra bensenring som eventuellt är substituerad med en klorogrupp.
10. Föreningar enligt patentkravet 1 med formeln IV Cnlaåmvna Äimzfla Rs» \ IV “s 3* 452611 70 vari Rl, R2, R3, R4, RS, R7, RB och n har den i patentkravet 1 angivna betydelsen och R6 är fluoro eller metyl.
11. ll. Föreningar med formeln IV enligt patentkravet 10, k ä n - n e t e c k n a d e därav, att Rs är väte eller kloro och R6 är fluoro eller metyl.
12. Föreningar med formeln I i form av: 1-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/butylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter: n,~-aimetyi-1-/1-<4-k10r0feny1ycykiobutyl/bucylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; N-metyl-1-/l-(3,4-diklorofenyl)cyk1obutyl/butylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; N,N-dimetyl-l-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobuty1/butylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; N-metyl-1-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/3-metylbutylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; N,N-dimetyl-1-/1-(4-klorofenyl)cyklobutyl/-3-metylbutylamin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; N,N-dimetyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobuty1/-3-mety1butyl- amin och dess farmaceutiskt godtagbara salter; 1-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/etylamin och dess farma- ceutiskt godtagbara salter; N,N-dimetyl-1-/1-(3,4-diklorofenyl)cyklobutyl/etylamin och dess farmaceutískt godtagbara salter: -/l-(4-klorofenyl)cyklobutyl/bensylamin och dess farmaceu- tiskt godtagbara salter.
13. Farmaceutisk komposition för behandling av depression innehållande en terapeutiskt effektiv mängd av en förening med: formeln I i patentkravet l enligt något av föregående patent- krav.
14. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innefattar reduktiv amidering av ketoner, som har ^forme1n V i: m Kyl __-': .år 452 611 71 Rs *m1 till bildning av föreningar vari n = 0; R2 = H, R4 = CHO och RI, RS och R6 har ovan angiven betydelse, eller av ketoner eller aldehyder med formeln VI H5 CR1R2COR7 VI Rs __ till bildning av föreningar vari n = l; R4 = CHO, R8 = H och Rl, R2, R5, R6 och R7 har ovan angiven betydelse; att det innefattar reduktiv :minsting av ketoner, som har formeln V H5 coal __ - v “s till bildning av föreningar vari n = 0: R2 = H och R , RS och R6 har ovan angiven betydelse. eller av ketoner eller aldehy- der med formeln VI CR R2COR7 Rs | l vi ßš-f Rs 452 611 72 till bildning av föreningar vari n = 1: R8 = H och RI, R2, 5, R6 och R7 har ovan angiven betydelse; att det innefattar reduktion av föreningar, som har formeln VII UI -ïwl vn Rs vari a) Z är en grupp med formeln -CR=NOH eller en ester eller en eter därav till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 0 och R2, R3 och R4 är väte; b)-Z är en grupp med formeln -CRl=NR3 till bildning av före- ningar med formeln I, vari n = O och R2 och R4 är väte; c) Z är en grupp, som har formeln -CR1=NY, vari Y betecknar en metallhaltig grupp härrörande från en metallorganisk reagent till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 0 och R2, R3 och R4 är väte: d) Z är en grupp, som har formeln -CRIFZCN till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 1 och R3, R4, R7 och R8 är väte: e) Z är en grupp som har formeln -CR1R2CR7=N0H eller en ester eller eter därav till bildning av föreningar med formeln I, vari n = l och R3, R4 och R8 är väte: f) Z är en grupp med formeln -CR R CR =NR3 till bildning av 1 2 7 föreningar med formeln I, vari n = 1 och R4 och R8 är väte: g) Z är en grupp med formeln -CRlR2CR7=NY, vari Y represen- terar en metallhaltig grupp härrörande från en metallorga- nisk reagent till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 1 och R3, R¿ och RB är väte: h) Z är en grupp med formeln -CRlR2C0NR3R4 till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 1 och R? och RB är väte: varvid Y kan vara Mgßr eller Li; 452 611 73 att det innefattar (a) reaktion av en metallorganísk reagent med en imin, som har formeln VIII Rs cn=ua3 \ VIII och (b) hydrolys av den erhållna produkten till bildning av föreningar med formeln I, vari n = 0; varvid den metallorga- niska reagenten kan vara en Grignard-reagent med formeln R1MgBr eller en organolitiumförening med formeln R Li; l I att det innefattar (a) reaktion av en metallorganisk reagent med en imin som har formeln IX \ 5 \ cnlnzcxnunä -- IX Rs och (b) hydrolys av den erhållna produkten till bildning av föreningar med formeln I, vari n = : varvid den metallorga- niska reagenten kan vara en Grignard-reagent som har formeln R7MgBr eller en organolitiumförening med formeln R7Li; att det innefattar dekarboxylerande omgruppering av (a) amider som har formeln X R; calnzcoxmz \ .__ X Rs _ aèë 452 i611 74 till bildning av aminer, vari n = 0: (b) amider med formeln XI ßßwmflç' 5 .__ ¶R1R2°R7R8°°NH2 till bildning av aminer, vari n = 1: (C) acylazider bildade genom reaktion av natriumazid med syra- klorider som har formeln XII -- " xxx till bildning av aminer vari n = 0; (d) acylazider bildade genom reaktion av natriumazid med syra- klorider som har formeln XIII R5 . cR1R¿cR7R8coc1 \ XIII Rs till bildning av aminer vari n = 1: eller i? att det innefattar reaktion av en hydrazosyra med (al kar- boxylsyror som har formeln XIV wwwflvflr":f«y~v-v1.l=«cf~r'~ r #1; 4!52 61'1 ~ v, v. 75 Q ü g så Rs CRIRZCOOH gi XIV Rs till bildning av aminer vari n = 0: _eller (b) karboxylsyror med formeln XV R5 coon \\ °R1R2°R7Re _.. ' XV Re till bildning av aminer, vari n = 1; eller “ att man för framställning av föreningar med formeln I, vari R4 är väte, utför hydrolys av föreningar med formeln I, vari R är CHO; eller 4 att man för framställning av föreningar med formeln I, vari R4 är metyl, utför reduktion av föreningar med formeln I, vari R är CHO; eller 4 att man för framställning av föreningar med formeln I, vari en eller båda av R3 och R4 är något annat än väte, omvandlar en förening med formeln I, vari en eller båda av R3 och R¿ är väte, till den önskade föreningen.
SE8202166A 1981-04-06 1982-04-05 Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression SE452611B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8202166L SE8202166L (sv) 1982-11-25
SE452611B true SE452611B (sv) 1987-12-07

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8202166A SE452611B (sv) 1981-04-06 1982-04-05 Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (sv)
AT (1) AT382612B (sv)
AU (1) AU545595B2 (sv)
BG (2) BG40652A3 (sv)
CA (1) CA1248955A (sv)
CH (1) CH652117A5 (sv)
CS (1) CS244672B2 (sv)
CY (1) CY1408A (sv)
DD (1) DD208348A5 (sv)
DE (1) DE3212682A1 (sv)
DK (1) DK161770C (sv)
ES (5) ES511152A0 (sv)
FI (1) FI77223C (sv)
FR (1) FR2504920B1 (sv)
GB (1) GB2098602B (sv)
GE (1) GEP19970661B (sv)
GR (1) GR76697B (sv)
HK (1) HK13888A (sv)
HU (1) HU186582B (sv)
IE (1) IE52768B1 (sv)
IL (1) IL65257A0 (sv)
IN (1) IN155773B (sv)
IT (1) IT1235758B (sv)
JO (1) JO1184B1 (sv)
KE (1) KE3753A (sv)
LU (1) LU84070A1 (sv)
MY (1) MY8800048A (sv)
NL (1) NL192201C (sv)
NO (1) NO156785C (sv)
NZ (1) NZ200178A (sv)
PH (1) PH22762A (sv)
PL (2) PL139120B1 (sv)
PT (1) PT74580B (sv)
RO (2) RO89436A2 (sv)
SE (1) SE452611B (sv)
SG (1) SG67287G (sv)
SU (2) SU1482522A3 (sv)
UA (2) UA7589A1 (sv)
YU (2) YU44336B (sv)
ZW (1) ZW4982A1 (sv)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
EP0647134A4 (en) * 1992-06-23 1997-07-30 Sepracor Inc METHODS AND COMPOSITIONS USED TO TREAT DEPRESSION AND OTHER CONDITIONS WITH OPTICALLY PURE SIBUTRAMINE (-).
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
KR100830002B1 (ko) 2005-01-06 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 시부트라민의 무기산염
BRPI0716952A2 (pt) * 2006-09-15 2013-10-29 Reviva Pharmaceuticals Inc Composto, métodos para tratar e/ou prevenir obesidade ou indicação co-mórbida relacionada à obesidade, e para sintetizar derivado de cicloalquilmetilamina
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
WO2013102195A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
CA1248955A (en) 1989-01-17
DK161770C (da) 1992-02-10
ES519030A0 (es) 1984-08-01
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
FI77223B (fi) 1988-10-31
IN155773B (sv) 1985-03-09
DK161770B (da) 1991-08-12
NO821087L (no) 1982-10-07
HK13888A (en) 1988-02-26
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
ES519031A0 (es) 1984-08-16
HU186582B (en) 1985-08-28
CS244672B2 (en) 1986-08-14
ES519032A0 (es) 1984-03-01
NO156785B (no) 1987-08-17
YU44336B (en) 1990-06-30
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
NO156785C (no) 1987-11-25
FI821197L (fi) 1982-10-07
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
MY8800048A (en) 1988-12-31
ATA132582A (de) 1986-08-15
AU8221382A (en) 1982-10-14
IL65257A0 (en) 1983-12-30
CY1408A (en) 1988-04-22
AU545595B2 (en) 1985-07-18
KR830010065A (ko) 1983-12-26
IE820481L (en) 1982-10-06
FI77223C (sv) 1989-02-10
SG67287G (en) 1988-02-19
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
CS245782A2 (en) 1985-08-15
NZ200178A (en) 1985-07-31
JO1184B1 (en) 1983-11-30
PL136242B1 (en) 1986-02-28
IT1235758B (it) 1992-09-28
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
NL8201347A (nl) 1982-11-01
YU6385A (en) 1985-08-31
YU75082A (en) 1985-08-31
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
NL192201B (nl) 1996-11-01
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
NL192201C (nl) 1997-03-04
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
ES511152A0 (es) 1983-04-16
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PT74580A (en) 1982-04-01
KE3753A (en) 1987-10-02
SE8202166L (sv) 1982-11-25
RO84802A (ro) 1984-09-29
DD208348A5 (de) 1984-05-02
DE3212682C2 (sv) 1992-03-26
ES519029A0 (es) 1984-08-01
GR76697B (sv) 1984-08-28
PL235832A1 (en) 1983-09-12
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
BG40652A3 (en) 1986-01-15
PH22762A (en) 1988-12-12
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
AT382612B (de) 1987-03-25
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44253B (en) 1990-04-30
IE52768B1 (en) 1988-02-17
GEP19970661B (en) 1997-01-04
RO84802B (ro) 1984-10-30
GB2098602B (en) 1984-08-22
BG40651A3 (en) 1986-01-15
DK146482A (da) 1982-10-07
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
ZW4982A1 (en) 1982-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE452611B (sv) Fenylsubstituerade (cyklobutylalkyl)-aminer, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av depression
US4746680A (en) Therapeutic agents
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CA2033190C (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
US3532749A (en) N&#39;-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
JPS63313753A (ja) プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途
US3532712A (en) N&#39;-cyclopropyl ethylenediamine derivatives
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
DE69019293T2 (de) Naphthyloxazolidon-Derivate.
KR20040093123A (ko) Ｎｋ1 길항제
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
GB2127819A (en) Cyclo butyl amines
LV12955B (en) Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-n-methyl-1-naphthalenemethanamine (terbinafine)
JPH05320103A (ja) プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物
US20030195376A1 (en) Novel intermediate and processes for its preparation and conversion into a pharmacologically-active agent
US7262326B2 (en) Process for the synthesis of indanylamine or aminotetralin derivatives and novel intermediates
AU759266B2 (en) Amine derivatives
DE60006125T2 (de) Herstellung von 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanolderivaten und zwischenprodukte
JPS62120349A (ja) α−（アミノアルキル）アリ−ル酢酸誘導体
JP4159001B2 (ja) メチレンノルカンファーの製造方法
NO325029B1 (no) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivater, deres fremstilling, anvendelse, og et legemiddel omfattende disse
US2577121A (en) Substituted ethylamines
CN107501136A (zh) 一种制备偕二芳基甲胺类化合物的方法
JPH0665163A (ja) 置換エチルアミン類、その製造法、薬剤としての使用ならびに合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8202166-8

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8202166-8

Format of ref document f/p: F