PL136242B1 - Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene - Google Patents

Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene Download PDF

Info

Publication number
PL136242B1
PL136242B1 PL1982240079A PL24007982A PL136242B1 PL 136242 B1 PL136242 B1 PL 136242B1 PL 1982240079 A PL1982240079 A PL 1982240079A PL 24007982 A PL24007982 A PL 24007982A PL 136242 B1 PL136242 B1 PL 136242B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
ether
solution
added
Prior art date
Application number
PL1982240079A
Other languages
English (en)
Other versions
PL240079A1 (en
Inventor
James E Jeffery
Eric Ch Wilmshurst
Antoni Kozlik
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL136242(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL240079A1 publication Critical patent/PL240079A1/xx
Publication of PL136242B1 publication Critical patent/PL136242B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklobutylobenzenu o wlas¬ nosciach terapeutycznych, o aktywnosci glównie przeciwdepresyjnej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 4, w którym Ri oznacza prosto- lancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyklopropylowa lub grupe fenylowa, zas R2 i R| sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe metylowa, grupe meto- ksylowa, grupy fenylowe lub tez R2 i Rf lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, two¬ rza drugi pierscien benzenowy oraz ich sole do¬ puszczalne pod wzgledem farmakologicznym.We wzorze ogólnym 1 symbol przedstawiony skróconym wzorem 2, oznacza 1,1-dwupodstawiona grupe cyklobutylowa o wzorze 3.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 mozna stosowac jako zwiazki po¬ srednie, sluzace do wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R4 i R8, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja prostolancuchowe lub rozgalezione grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy alkenylowe o 3—6 atomach wegla, grupy alkinylowe o 3—6 atomach wegla lub R4 i Rfc, wraz z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza pierscien pirolidynowy lub pipery- dynowy, a Ri, R2 i R, maja wyzej podane znacze¬ nie, ewentualnie w postaci ich soli dopuszczalnych 10 pod wzgledem farmakologicznym. Zwiazki o wzo¬ rze 4 sa równiez uzyteczne w leczeniu stanów de¬ presyjnych.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w po¬ staci soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami. Przykladami takich soli sa chlorowodorki, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winia¬ ny, bursztyniany i sole kwasnych aminokwasów, takich jak kwas asparaginowy i kwas glutami¬ nowy.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden asymetrycz¬ ny atom wegla i moga wystepowac w róznych for¬ mach optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy spo- 15 sobu wytwarzania obu form enancjomerycznych zwiazków o wzorze 1, a takze ich mieszanin.Zwiazki o wzorze 1, w terapeutycznie efektyw¬ nych ilosciach wykorzystuje sie jako skladniki preparatów farmaceutycznych, w mieszaninie z far- 20 maceutycznie dopuszczalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami.Jako terapeutyki, zwiazki aktywne o wzorze 1 moga byc podawane doustnie, doodbytniczo* poza- jelitowo lub zewnetrznie, korzystnie doustnie, w 25 preparatach farmaceutycznych o znanych posta¬ ciach. Farmakologicznie dopuszczalne nosniki, od¬ powiednie do stosowania w preparatach tego ty¬ pu wraz ze zwiazkami o wzorze 1 sa dobrze zna¬ ne w farmacji. Preparaty te moga zawierac od JO o,l°/t wagowych do 90Vl wagowych zwiazku aktyw- 136 243186 3 nego 0 wzorze 1 i sa przewaznie przygotowywane w formie pojedynczych dawek.' Preparaty do stosowania doustnego zawierajace nowe substancje aktywne zwiazki o wzorze 1, sporzadza sie w znanych przy takim stosowaniu i postaciach farmaceutycznych, jak na przyklad ta¬ bletki, kapsulki, syropy i wolne lub olejowe za¬ wiesiny. Rozcienczalniki i dodatki stosowane przy wytwarzaniu preparatów, sa substancjami stoso¬ wanymi powszechnie do podobnych celów.Tabletki moga byc przygotowywane przez mie¬ szanie aktywnego zwiazku z obojetnym rozcien¬ czalnikiem, takim jak fosforan wapnia, w obec¬ nosci czynników rozpraszajacych, na przyklad ma¬ ki kukurydzianej i czynników zwilzajacych, na przyklad stearynianu magnezu i tabletkowanie tej mieszaniny znanymi metodami. Tabletki moga byc przygotowywane znanymi metodami zapewniajacy¬ mi uwalnianie sie aktywnego zwiazku i moga byc, w miare potrzeby, powlekane znanymi metodami na przyklad z zastosowaniem ftalanu octanu celu¬ lozy.Podobnie kapsulki, na przyklad twarde lub miek¬ kie kapsulki zelatynowe, zawierajace aktywny zwiazek z dodatkiem, lub bez rozcienczalnika, mo¬ ga byc przygotowane i w miare potrzeby powle¬ kane, znanymi metodami. Tabletki i kapsulki mo¬ ga zawierac od 1 do 500 mg aktywnego zwiazku kazda. Inne preparaty do podawania doustnego, sa to na przyklad wodne zawiesiny zawierajace aktywny skladnik i nietoksyczne czynniki rozpra¬ szajace, takie jak sól sodowa karboksymetyloce- lulozy, oraz zawiesiny olejowe, zawierajace aktyw¬ ny skladnik w odpowiednim oleju roslinnym, na przyklad w oleju arachidowym.Preparaty odpowiednie do podawania doodbyt- niczego, maja znane dla takiego zastosowania po¬ stacie, na przyklad czopki przygotowane na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty odpowiednie do podawania pozajeli¬ towego maja znane dla takiego zastosowania po¬ staci farmaceutyczne, na przyklad jalowe zawie¬ siny w srodowisku wodnym i olejowym, lub jalo¬ we roztwory w odpowiednim rozpuszczalniku.Preparaty odpowiednie do zastosowania zewnetrz¬ nego moga zawierac nosnik, w którym aktywne zwiazki o wzorze 1 sa rozproszone, tak aby umo¬ zliwic kontakt ze skóra i wnikanie zwiazku pod skóre. Aktywne zwiazki moga byc równiez roz¬ proszone w farmaceutycznie dopuszczalnej pod¬ stawie stosowanej do wyrobu kremu lub masci.W niektórych przypadkach moze byc korzystne stosowanie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci czastek o bardzo malych rozmiarach, na przyklad otrzymanych przez mielenie w mlynku fluidyzacyjnym.Zwiazek aktywny o wzorze 1 moze byc równiez stosowany w polaczeniu z innym, dajacym sie po¬ godzic, aktywnym farmakologicznie skladnikiem.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace terapeu¬ tycznie efektywne ilosci zwiazku o wzorze 1, mo- £a byc stosowane przy leczeniu depresji u ssaków, wlacznie z czlowiekiem. W takim leczeniu ilosc zwiazku o wzorze 1, podawana dziennie waha sie 242 4 w granicach od 1 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze 5, * w którym a) Z oznacza grupe o wzorze —CRi=NOH, a Ri, R2 i Ri maja wyzej podane znaczenie, lub b) Z oznacza grupe o wzorze —CRi=NY, w któ¬ rym Y oznacza zawierajaca metal reszte po¬ lo chodzaca z odczynnika metaloorganicznego, a mianowicie grupe o wzorze MgX, w której X oznacza atom chlorowca Ri, R2 i Ri maja wyzej podane znaczenie.Odpowiednimi czynnikami redukujacymi, stoso- 15 wanymi w powyzszych reakcjach sa: borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, wodorek litowo- -glinowy lub kompleks boran-dwumetylosiarczek.We wzorze 5 wystepujacym w punkcie b) po¬ wyzej, Y korzystnie oznacza ugrupowanie MgBr 20 pochodzace z odczynnika Grignarda. Korzystnie zwiazek o wzorze 5, w którym Z=—CRi=NY, w którym Ri = izobutyl Y = MgBr, R2 = Cl w po¬ zycji 4, Rj — H poddaje sie redukcji borowodor-" kiem sodu i otrzymany zwiazek ewentualnie prze- 25 prowadza sie w sól farmakologicznie dopuszczalna.Zwiazki o wzorze 4, w którym jeden lub oba podstawniki R4 i R5 sa inne niz atom wodoru, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 1, dobrze zna¬ nymi metodami konwersji amin pierwszorzedo- 30 wych do amin drugorzedowych lub trzeciorzedo¬ wych. Reakcje konwersji amin realizuje sie przy¬ kladowo przez: a) alkilowanie amin pierwszorzedowych o wzo¬ rze 1, z wytworzeniem amin drugorzedowych 35 o wzorze 4, na przyklad wieloetapowo, przez: 1) ochrone pierwszorzedowej grupy aminowej, przez przylaczenie takiej grupy blokujacej jak grupa trójfluorometylowa, 2) alkilowanie chlor¬ kiem kwasowym i 3) usuniecie grupy bloku- 40 jacej na przyklad przez hydrolize, b) alkilowanie amin pierwszorzedowych o wzo¬ rze 1, na przyklad przez dzialanie halogenkiem alkilowym, z wytworzeniem amin trzeciorzedo¬ wych o wzorze 4, w którym R4 i R5 sa jedna- 45 kowe, c) dzialanie na aminy pierwszorzedowe o wzorze 1, borowodorkiem sodu i kwasem octowym, z wy¬ tworzeniem amin drugorzedowych o wzorze 4, w którym R4 oznacza grupe etylowa i R5 ozna- 50 cza atom wodoru, d) dzialanie na pierwszorzedowe aminy o wzorze 1, formaldehydem i kwasem mrówkowym, z wy¬ tworzeniem amin trzeciorzedowych o wzorze 4, w którym zarówno R4 jak i R5 oznaczaja gru- 55 py metylowe, e) formylowanie amin pierwszorzedowych o wzo¬ rze 1, na przyklad przez dzialanie mrówcza¬ nem metylu i redukcja otrzymanych formami- dów, na przyklad wodorkiem litowo-glinowym, 60 z wytworzeniem amin drugorzedowych o wzo¬ rze 4, w którym R4 oznacza grupe metylowa i R5 oznacza atom wodoru, f) acylowanie amin pierwszorzedowych o wzorze 1, na przyklad przez dzialanie chlorkiem kwasu 65 karboksylowego o wzorze R6COCl, lub bezwod-5 136342 6 nikiem o wzorze (RflCO)fO, w których R6 ozna¬ cza grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa i redukcje otrzymanych amidów, na przyklad przy zastosowaniu wodorku litowo-glinowego, z wytworzeniem drugorzedowych amin o wzo¬ rze 4, w którym R4 oznacza grupe o wzorze —CHtR6, a R5 oznacza atom wodoru, g) dzialanie na aminy pierwszorzedowe o wzorze 1, aldehydem o wzorze R7CHO, w którym R7 oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub alki¬ nylowa lub ketonem o wzorze RsCORfl, w któ¬ rym R8 i R9, które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe, albo Ra i R9, razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza pier¬ scien alicykliczny i redukcje otrzymanych imin lub enamin, na przyklad cyjano-borowodorkiem sodu, albo jesli R7, Ra lub R9 maja znaczenie inne niz grupy alkenylowe lub alkinylowe, ka¬ talityczne uwodornienie, z wytworzeniem amin drugorzedowych o wzorze 4, w którym R4 ozna¬ cza grupe o wzorze R7CH1—, a R5 oznacza gru¬ pe o wzorze RsCH(R9)—, h) dzialanie na aminy pierwszorzedowe o wzorze 1, alkanami dwupodstawionymi nie w sposób geminalny, zawierajacymi 2 lub 3 atomy wegla pomiedzy atomami wegla, do których przyla¬ czone sa podstawniki, takie jak atomy chlorow¬ ców, korzystnie atomy bromu, lub grupy p-to- luenosulfonylooksylowe, z wytworzeniem zwiaz¬ ków o wzorze 4, w którym R4 i R5 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, two¬ rza pierscien heterocykliczny nie zawierajacy innych niz azot heteroatomów.Zwiazki o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze —CRi=NOH wytwarza sie przez dziala¬ nie hydroksylamina na ketony o wzorze 6, w któ¬ rym Ri, R2 i Rt maja wyzej podane znaczenie.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze —CRi =NY opisano po¬ nizej w odniesieniu do zwiazków o wzorze 7.Ketony o. wzorze 6 wytwarza sie przez hydro¬ lize jmin o wzorze 7, w którym Y oznacza zawie¬ rajaca metal reszte pochodzaca ze zwiazku meta¬ loorganicznego. Iminy o wzorze 7 wytwarza sie przez dzialanie na cyjanek o wzorze 8, odczynni¬ kiem metaloorganicznym.Odpowiednimi odczynnikami metaloorganiczny¬ mi sa odczynniki Grignarda o wzorze RiMgX ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza ugru¬ powanie MgX), a Ri ma wyzej podane znaczenie.Ketony o wzorze 6 wytwarza sie przez dzialanie na pochodne kwasu karboksylowego, takie jak amid lub halogenek kwasowy, odczynnikiem me¬ taloorganicznym, na przyklad przez dzialanie na chlorek kwasowy o wzorze 9 odczynnikiem Grig¬ narda o wzorze RiMgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w niskiej tempe¬ raturze, badz przez dzialanie na kwas karboksy- lowy o wzorze 10 odczynnikiem metaloorganicz¬ nym, na przyklad zwiazkiem litoorganicznym o wzorze RiLi.Ketony o wzorze 6, w którym Ri oznacza grupe alkilowa (na przyklad grupe metylowa) wytwarza sie przez dzialanie na dwuazoalkan (na przyklad dwuazometan) aldehydem o wzorze 11.Kwasy karboksylowe o wzorze 10 wytwarza sie przez hydrolize, na przyklad hydrolize zasadowa, 5 cyjanków o wzorze 8. Kwasy karboksylowe o wzo¬ rze 10 wytwarza sie dzialajac kwasem azotawym na amidy otrzymane przez a) dzialanie amonia¬ kiem na pochodne kwasu karboksylowego, na przyklad chlorki kwasowe o wzorze 9, lub b) dzia¬ lo lanie na cyjanki o wzorze 8 nadtlenkiem wodoru w obecnosci zasady.Cyjanki o wzorze 8 wytwarza sie przez dziala¬ nie na cyjanki o wzorze 12, 1,3-dwupodstawionym propanem, na przyklad 1,3-dwubromopropanem i 15 zasada taka jak wodorotlenek sodu.Chlorki kwasowe o wzorze 9 wytwarza sie dzia¬ lajac na kwasy karboksylowe o wzorze 10, na przyklad chlorkiem tionylu.Aldehydy o wzorze 11 wytwarza sie znanymi 20 metodami. Osiagnac to mozna przykladowo przez: a) redukcje cyjanków o wzorze 8 z zastosowaniem na przyklad wodorku dwu-III-rz.-butyloglino- wego lub wodorku dwuizobutyloglinowego, b) redukcje pochodnych kwasu karboksylowego, 25 na przyklad: 1) redukcje trzeciorzedowych amidów otrzyma¬ nych przez dzialanie na drugorzedowe aminy chlorkami kwasowymi o wzorze 9, na przyklad przez zastosowanie wodorku lito- 30 wo-dwuetoksyglinowego, jako czynnika re¬ dukujacego w reakcji z dwualkiloamina, ja¬ ko amina drugorzedowa, lub przez zastoso¬ wanie wodorku litowo-glinowego jako czyn¬ nika redukujacego w reakcji z etylenoimina, 35 jako amina drugorzedowa, 2) redukcje chlorków kwasowych o wzorze 9, na przyklad przy zastosowaniu wodorku trój-III-rz.-butoksyglinowego, c) utlenianie alkoholi (otrzymanych przez reduk- 40 cje kwasów karboksylowych o wzorze 10 (na przyklad przy zastosowaniu kompleksu trój¬ tlenku chromu z pirydyna w dwuchlorometa- nie w warunkach bezwodnych.Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1, 45 okreslano poprzez pomiar zdolnosci zwiazku do znoszenia efektu obnizenia temperatury, wywola¬ nego przez rezerpine, prowadzony w nastepujacy sposób. Samce myszy szczepu Charles River CD 1 o wadze od 18 do 30 gramów, grupowano po 5 50 osobników i podawano im do woli pozywienia i wody. Po 5 godzinach mierzono temperature u kazdej myszy (metoda doustna) i wstrzykiwano dootrzewnowo rezerpine (w ilosci 50 mg na kg masy ciala) rozpuszczona w wodzie dejonizowanej, 55 z dodatkiem kwasu askorbinowego (w ilosci 50 mg/ml). Ilosc wstrzykiwanego plynu wynosila 10 mg na kg masy ciala. Po 9 godzinach od rozpocze¬ cia testu, zaprzestano podawania pokarmu, lecz wode podawano nadal do soli. 60 Po 24 godzinach od rozpoczecia testu zmierzono temperature kazdej myszy, a nastepnie myszom podano badany zwiazek, zawieszony w 0,25*/*- -owym roztworze hydroksyetylocelulozy (sprzeda¬ wanej pod nazwa handlowa Cellosize MP 15 000 65 przez Union Carbide) w wodzie dejonizowanej, w13« 7 ilosci 10 ml roztworu na kg masy ciala. Trzy go¬ dziny pózniej zmierzono temperature kazdej my¬ szy. Procent zniesienia spadku temperatury ciala spowodowanego przez rezerpine, obliczano ze wzoru: (temperatura po temperatura po \ 27 godzinach — 24 godzinach / temperatura po temperatura po \ 5 godzinach — 24 godzinach / Ustalono wartosc srednia dla kazdej grupy obejmujacej 5 zwierzat testowych podajac kazdej grupie zwierzat zwiazek badany w innej dawce, po czym wyznaczono wielkosc dawki, która znosi efekt obnizania temperatury w 50*/* (ED50).Wszystkie zwiazki ó wzorze 1 otrzymane w po¬ nizszych przykladach, wykazywaly wartosci dawki ED50 równa 30 mg/kg, lub nizsza. Powyzszy test, jak z pewnoscia ocenia fachowcy, jest miarodajny dla wykazania aktywnosci przeciwdepresyjnej ba¬ danych zwiazków w odniesieniu do czlowieka.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przykla¬ dy, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Wszystkie zwiazki analizowano przy zastosowaniu znanych metod analitycznych. Wykazywaly one zadawala¬ jace wyniki analizy elementarnej. Wartosci tem¬ peratury topnienia i temperatury wrzenia podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 10 g cyjanku 4-chloro- benzylu i 7,5 ml l,3^dwubromopropa(nu w 12 ml suchego dwumetylosulfotlenku dodano kroplami w atmosferze azotu, do mieszaniny 3,6 g wodorku sodu zawieszonego w 3,6 g oleju mineralnego i 70 ml dwumetylosulfotlenku, w temperaturze od 30°C do 35°C, przy stalym mieszaniu. Mieszanine mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin i nastepnie dodano kroplami 10 ml propano- lu-2 i 150 ml wody. Mieszanine saczono przez zie¬ mie okrzemkowa (sprzedawana pod nazwa handlo¬ wa Celit) i stala pozostalosc przemyto eterem.Przesacz ekstrahowano eterem. Warstwy etero¬ we polaczono, przemyto woda, wysuszono i odpa¬ rowano. l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarboni- tryl (o temperaturze wrzenia 116—120°C pod ci¬ snieniem 8 Pa) wydzielono przez destylacje. Me¬ toda ta jest modyfikacja metody opisanej przez Butlera i Pollatza (J. Org. Chem. 1971 36 (9), 1308).Roztwór 15,7 g bromobenzenu w 50 ml eteru dodano kroplami, w atmosferze azotu i przy sta¬ lym chlodzeniu, do 2,4 g wiórków magnezowych, otrzymujac roztwór bromku fenylomagnezowego.Dodano roztwór 19,1 g l-(4-chlt)roienylo)-cyklobu- tanokarbonitrylu, otrzymanego sposobem opisanym powyzej, w 50 ml eteru i eter zastapiono 130 ml suchego toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Próbke 20 ml otrzymanego roztworu dodano do roztworu 1 g borowodorku sodu w 60 ml eteru dwumetykrwego dwuetylenoglikolu i calosc mieszano w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie dodawano powoli 60 ml wody i warstwe wodna ekstrahowano toluenem.Ekstrakty toluenowe przemyto woda, wysuszono i odparowano, otrzymujac pozostalosc, która raz- *4Z 8 puszczono w 50 ml metanolu. Dodano 5 ml 6N kwasu solnego i roztwór przesaczono i odparo¬ wano. W wyniku ucierania z suchym acetonem otrzymano chlorowodorek 5 klobutylo]benzyloaminy o temperaturze topnienia 277—279°C, (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe fenylowa, Ra oznacza atom chloru w pozycji 4 i Rt oznacza atom wodoru).Przyklad II. Przygotowano roztwór brom- 11 ku izobutylomagnezowego, dodajac 99 g bromku izobutylowego w 150 ml eteru, w atmosferze azotu i przy ciaglym mieszaniu, do 18 g wiórków ma¬ gnezowych w eterze w ciagu 1,75 godziny. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica 15 zwrotna w ciagu 30 minut. Eter zastapiono na¬ stepnie 300 ml toluenu i do roztworu bromku izo¬ butylomagnezowego przygotowanego jak opisano powyzej dodawano w ciagu 30 minut roztwór 97,2 g l-<4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu (o- 20 trzymanego sposobem podanym w przykladzie I) w 60 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze okolo 90°C w ciagu 19 godzin i ochlodzono.Nastepnie w ciagu 1,75 godziny wykroplono do 25 niej zawiesine 30 g borowodorku sodowego w 750 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin, po czym od¬ parowano etanol (580 ml). Dodano 70 ml wody, a po uplywie 16 godzin wkroplono 200 ml stezo- 30 nego kwasu solnego. Z mieszaniny reakcyjnej od¬ dzielono warstwe toluenowa, przemyto, wysuszono i usunieto rozpuszczalnik, otrzymujac pozostalosc, która zmieszano z mieszanina eteru, eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 40—60°C i 16 n 35 wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Warstwe organiczna przemyto, wysuszono i od¬ parowano, otrzymujac l-[l-(4-chlorofenylo)cyklo- butyloJ-3-metylobutyloamine (temperatura wrzenia 124—128°C (2,66 Pa) w postaci oleju barwy brazo- 40 wej (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 oznacza atom chloru w po¬ zycji 4 i R« oznacza atom wodoru). 102,7 g aminy pierwszorzedowej i 310 ml 98^/t kwasu mrówkowego zmieszano ze soba przy ciag- 45 lym chlodzeniu lodem i dodano 123 ml 37—40*/o wodnego roztworu formaldehydu. Calosc ogrzewa¬ no w temperaturze 90—100°C w ciagu 16 godzin, po czym ochlodzono i wylano do mieszaniny 500 g lodu i 250 ml 16n wodnego roztworu wodórotlen- 50 ku sodowego. Produkt ekstrahowano eterem.Ekstrakty eterowe przemyto, wysuszono i odpa¬ rowano, otrzymujac N,N-dwumetylo-l-l(4-chloro- fenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutyloamine (tempe¬ ratura topnienia 53—55°C) (zwiazek o wzorze 4, 55 w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R* i Rs oznaczaja grupy metylowe, Ra oznacza atom chlo¬ ru w pozycji 4 i R# oznacza atom wodoru.Przyklad III. Roztwór 8,0 g l-(3-chloro-5- -metylofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu {przygo- 6u towanego sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I) w 40 ml eteru dodano do roztworu bromku propylomagnezowego (otrzymanego w wy¬ niku reakcji 6,7 g 1-bromopropanu i 1,3 g magne¬ zu) w 80 ml eteru i calosc ogrzewano w tempe- 65 raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu138 242 9 2,5 godziny. Po odparowaniu 2/3 eteru i po ochlo¬ dzeniu do temperatury 30°C dodano zawiesine 3,5 g borowodorku sodowego w 150 ml etanolu.Mieszanine utrzymywano w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, po czym dodano 50 ml wody, a nastepnie 50 ml 5n kwasu solnego.Warstwe eterowa oddzielono, wysuszono i odpa¬ rowano, otrzymujac substancje stala, z której po rekrystalizacji z propanolu-2, otrzymano chloro¬ wodorek l-[M3-chloro-5-metylofenylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 145—146°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe propylowa, R2 oznacza atom chloru w pozycji 3 i R| oznacza grupe metylowa w pozycji 5).Sól chlorowodorkowa otrzymana jak opisano po¬ wyzej wytrzasano z -eterem i 5n roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, po czym po odparowaniu rozpuszczalnika z warstwy eterowej otrzymano amine pierwszorzedowa, która przeprowadzono w chlorowodorek N,N-dwumetylo-l-[l-(3-chloro-5-me- tylofenylo)-cyklobutylo]butyloaminy o temperatu¬ rze topnienia 148°C (zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym Ri oznacza grupe propylowa, R4 i R5 ozna¬ czaja grupy metylowe, Ra oznacza atom chloru w pozycji 3 i R* oznacza grupe metylowa w pozy¬ cji 5) przez reakcje z formaldehydem i kwasem mrówkowym sposobem analogicznym do opisane¬ go w przykladzie II.Przyklad IV. Roztwór 173 g bromku metylu w 800 ml eteru dodano, w atmosferze azotu i przy ciaglym mieszaniu, do mieszaniny 45 g wiórków magnezowych w suchym eterze. Calosc mieszano bez ogrzewania w ciagu 30 minut, po czym w atmosferze azotu dodano roztwór 140 g l-(3,4-dwu- chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 400 ml eteru. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Wy¬ tracony osad odsaczono, przemyto i wysuszono.Otrzymana substancje stala zmieszano z 1000 ml etanolu i w ciagu 1 godziny, pod oslona azotu, dodawano porcjami 70,6 g borowodorku sodowego.Calosc mieszano w ciagu 2 godzin, po czym za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym, chlodzac przy tym lodem. Mieszanine zatezono do polowy odpa¬ rowujac rozpuszczalnik i dodano kolejno 50 ml lzn wodorotlenku sodowego, wode i eter.Mieszanine przesaczono, oddzielono warstwe ete¬ rowa, przemyto i wysuszono. Po usunieciu roz¬ puszczalnika otrzymano olej, z którego po oczy¬ szczeniu przez destylacje (134—138°C) (10,6 Pa) otrzymano l-{M3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] etyloamine (zwiazek o wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom chloru w pozycji 4 i Ba oznacza atom chloru w pozycji 3).Przyklad V. Roztwór 21,1 g l-(3,4-dwuchloro- fenyloM-cyklobutanokarbonitrylu (przygotowanego sposobem analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie I) w 50 ml eteru dodano do roztworu brom¬ ku propylomagnezowego otrzymanego w wyniku wprowadzenia roztworu 17,6 g bromku propylu w 25 ml eteru, przy ciaglym mieszaniu, do 3,4 g wiórków magnezowych w 50 ml eteru. Calosc ogrzewano.w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym eter zasta¬ piono 75 ml toluenu. Nastepnie mieszanine re- 10 akcyjna ogrzewano w temperaturze 105—110°C w ciagu 1 godziny.Po ochlodzeniu do temperatury 25°C dodano za¬ wiesine 8 g borowodorku sodowego w 400 ml eta- 5 nolu i calosc mieszano, ogrzewajac w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Mieszanine nastepnie ochlodzono, dodano 200 ml wody i zakwaszono 5n kwasem solnym.Z kolei dodano wodny roztwór wodorotlenku so- 10 dowego i odparowano rozpuszczalniki organiczne.Pozostalosc ochlodzono i poddano ekstrakcji ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemyto, wysuszono i prze¬ puszczono przez niego gazowy chlorowodór. Po od¬ parowaniu do sucha otrzymano chlorowodorek 15 l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo]butyloaminy o temperaturze topnienia 200—201°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe propylowa, Rs oznacza atom chloru w pozycji 4 i Hg oznacza atom chloru w pozycji 3). 20 Przyklad VI. Z 16,44 g bromku izobutylu i 2,88 g wiórków magnezowych w 55 ml eteru przygotowano roztwór eterowy bromku izobutylo- magnezowego. Eter oddestylowano, dodajac rów¬ noczesnie roztwór 15 g l-(4-metoksyfenylo)-l-cyklo- 25 butanokarbonitrylu (otrzymanego sposobem analo¬ gicznym do opisanego w przykladzie I dla l-(4- -chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 60 ml toluenu. Calosc ogrzewano w lazni parowej w cia¬ gu 16 godzin. Po ochlodzeniu dodano powoli 60 ml *a toluenu i zawiesine 4,79 g borowodorku sodowego w 125 ml etanolu.Podczas dodawania temperatura wzrosla do 70°C.Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, po czym 35 usunieto etanol przez odparowanie. Po ochlodze¬ niu wkroplono 10 ml wody, a nastepnie miesza¬ nine 32 ml stezonego kwasu solnego i 32 ml wody i calosc mieszano w ciagu 1 godziny. Faze orga¬ niczna przemyto wodnym roztworem wodorotlen- 40 ku sodowego, wysuszono i odparowano rozpusz¬ czalnik.Pozostalosc poddano destylacji, otrzymujac 1-[1- -(4-metoksyfenylo)cyktobutylo]-3-metylobutyloamine o temperaturze wrzenia 124—127°C (2,6 Pa) zwia¬ zek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izo- butylowa, R2 oznacza grupe metoksylowa w po¬ zycji 4 i R| oznacza atom wodoru).Przyklad VII. [l-(4-bromofenylo)cyklobutylo]- 50 -(cyklopropylo)metyloamine o temperaturze wrze¬ nia 136—140°C (1,33 Pa) otrzymano sposobem ana¬ logicznym do opisanego w przykladzie VI, z tym, ze produkt wyodrebniono z fazy wodnej miesza¬ niny reakcyjnej (zwiazek o wzorze 1, w którym 55 Ri oznacza grupe cyklopropyiowa, Ri oznacza atom bromu w pozycji 4 i R§ oznacza atom wodoru).Przyklad VIII. Z 6,25 g bromku butylu, 1,135 g wiórków magnezowych, i 10 ml eteru spo¬ rzadzono eterowy roztwór bromku butylomagne- 60 zowego. Eter odparowano i zastapiono 20 ml su¬ chego toluenu, po czym dodano roztwór 6,13 g l-<4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 5 ml suchego toluenu. Otrzymana mieszanine ogrzewa¬ no, mieszajac, w lazni parowej w ciagu 18 godzin, 65 po czym ochlodzono do temperatury pokojowej136 u i dodano powoli zawiesine 1,89 g borowodorku sodowego w 50 ml absolutnego alkoholu.Podczas dodawania temperatura mieszaniny re¬ akcyjnej wzrosla z 30 do 65°C. Po zakonczeniu dodawania calosc ogrzano ostroznie do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzymy¬ wano w tej temperaturze w ciagu 2,5 godziny.Nastepnie odparowano alkohol i pozostalosc ochlo¬ dzono, wkraplajac przy tym mieszanine 12,5 ml stezonego kwasu solnego i 12,5 ml wody. Po mie¬ szaniu w ciagu 30 min. warstwe toluenowa od¬ dzielono, a warstwe wodna poddano ekstrakcji eterem. Polaczone fazy organiczne przemyto woda i zalkalizowano.Produkt ekstrahowano eterem. Ekstrakty etero¬ we przemyto woda, wysuszono i odparowano, otrzy¬ mujac 1- [1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-pentyloami- ne (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe butylowa, R2 oznacza atom chloru w pozy¬ cji 4 i Rt oznacza atom wodoru).Amine otrzymana powyzej opisanym sposobem przeprowadzono w chlorowodorek N,N-dwumetylo- -l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]pentyloaminy o temperaturze topnienia 182—184°C przez reakcje z formaldehydem i kwasem mrówkowym, sposo¬ bem analogicznym do opisanego w przykladzie II.Przyklad IX. Roztwór 7,4 g l-(3-chloro-4- -metylofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 40 ml suchego eteru wkroplono, mieszajac, do roztworu bromku propylomagnezowego otrzymanego w wy¬ niku dodania 6,2 g bromku propylu w 10 ml su¬ chego eteru do 1,2 g wiórków magnezowych w 80 ml suchego eteru, w temperaturze pokojowej.Rozpuszczalnik zastapiono suchym toluenem i ca¬ losc ogrzewano w lazni parowej w ciagu 2 godzin.Rozpuszczalnik odparowano do niskiej objetosci pod obnizonym cisnieniem i dodano 50 ml abso¬ lutnego etanolu. Do mieszaniny dodano, mieszajac, zawiesine 3,22 g borowodorku sodowego w 100 ml absolutnego etanolu, w temperaturze pokojowej.Calosc ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono, zadano 30 ml wo¬ dy i 30 ml 5n HC1. Otrzymany roztwór poddano ekstrakcji eterem, wysuszono i odparowano, otrzy¬ mujac olej. Olej wysuszono poddajac go wielo¬ krotnie destylacji azeotropowej pod obnizonym cisnieniem z propanolem-2, otrzymujac chlorowo¬ dorek l-[l-(3-chloro-4-metylofenylo)cyklobutylo]bu- tyloaminy o temperaturze topnienia powyzej 300°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe propylowa, Ra oznacza atom chloru w pozycji 3 i R« oznacza grupe metylowa w pozycji 4).Amine te przeprowadzono nastepnie w chloro¬ wodorek N,N-dwumetylo-l- [l-(3-chloro-4-metylofe- nylo)cyklobutylo]butyloaminy o temperaturze top¬ nienia 225—226°C, przez reakcje z formaldehydem i kwasem mrówkowym sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie II.Przyklad X. Przygotowano bromek metylo- magnezowy przez przepuszczanie gazowego brom¬ ku metylu przez mieszanine 0,65 g wiórków ma¬ gnezowych w 15 ml suchego eteru, przy ciaglym mieszaniu. Gdy caly magnez rozpuscil sie, dodano roztwór 3,9 g l-(2-naftylo)-l-cyklobutanokarboni- trylu w 50 ml suchego eteru i calosc ogrzewano 242 12 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Postep reakcji sledzono metoda chromatografii cienkowarstwowej.W celu zakonczenia reakcji dodano kolejna por- 5 cje bromku metylomagnezowego, przygotowanego z gazowego bromku metylu i 0,65 g magnezu, w 20 ml suchego eteru i mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Dodano roztwór 3 g io borowodorku sodowego w 150 ml absolutnego eta¬ nolu i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlo¬ dzeniu dodano wode i kwas solny i usunieto eta¬ nol przez odparowanie. 15 Pozostalosc przemyto eterem i zalkalizowano.Otrzymany roztwór zasadowy ekstrahowano ete¬ rem, po czym ekstrakt wysuszono. Przez wysu¬ szony ekstrakt przepuszczono gazowy chlorowodór i po odparowaniu otrzymano chlorowodorek 1-[1- 20 -(2-naftylo)cyklobutylo]etyloaminy o temperaturze topnienia 208—212°C (zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe metylowa, R2 i Ri lacznie z atomem wegla, do których sa przylaczone, two¬ rza drugi pierscien benzenowy). 25 Przyklad XI. Przygotowano bromek izobu- tylomagnezowy, wkraplajac 15,34 g bromku izo- butylu w 20 ml suchego eteru do mieszaniny 2,9 g wiórków magnezowych w 20 ml suchego eteru, przy ciaglym mieszaniu.V0 Gdy cala ilosc magnezu ulegla rozpuszczeniu, dodano roztwór 14,0 g M4-fluorofenylo)-l-cyklo- butanokarbonitrylu w 20 ml suchego eteru. Odpa¬ rowano eter, zastepujac go równoczesnie 50 ml suchego toluenu, az do osiagniecia temperatury 35 110°C. Calosc mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym dodano roztwór 5,0 g borowodorku sodowego w 200 ml absolutnego etanolu i ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 2 godzin. Po ochlodzeniu dodano 50 ml wody i za¬ kwaszono roztwór dodatkiem 5n HC1. Nadmiar etanolu usunieto przez odparowanie.Otrzymany roztwór poddano ekstrakcji eterem, po czym ekstrakt przemyto i wysuszono. Przez 45 ekstrakt przepuszczono gazowy chlorowodór, po czym ekstrakt odparowano do sucha, otrzymujac substancje stala, z której po rekrystalizacji z ete¬ ru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C otrzymano chlorowodorek l-[l-(4-fluorofenylo)cy- 50 klobutylo]-3-metylobutyloaminy o temperaturze topnienia 203—210°C (zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 oznacza atom fluoru i Ra oznacza atom wodoru).Przyklad XII. Roztwór 3,16 g bromku izo- 55 butylu w 20 ml suchego eteru wkroplono, przy ciaglym mieszaniu i w atmosferze azotu, do za¬ wiesiny 554 mg wiórków magnezowych w 20 ml suchego eteru. Mieszanie kontynuowano w ciagu 30 minut. Nastepnie eter oddestylowano, wkrapla- •° jac jednoczesnie 30 ml suchego toluenu. Nastep¬ nie w ciagu 30 minut wkroplono roztwór 5,0 g l-(4-bifenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 50 ml suchego toluenu. Po zakonczeniu wkraplania ca¬ losc mieszano i ogrzewano w lazni parowej o tem- 65 peraturze wewnetrznej 90°C w ciagu 68 godzin.136 242 13 14 Mieszanine ochlodzono do temperatury 30°C i por¬ cjami dodano roztwór 1,2 g borowodorku sodowe¬ go w 60 ml absolutnego etanolu. Otrzymana mie¬ szanine mieszano bez ogrzewania w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin.Mieszanine ochlodzono do temperatury 10°C, wkroplono 10 ml wody i pozostawiono na noc. Po ochlodzeniu do temperatury 10°C wkroplono, mie¬ szajac, 30 ml stezonego kwasu solnego. Oddzielono warstwe toluenowa i warstwe wodna poddano ekstrakcji eterem. Polaczone warstwy organiczne przemyto woda i wysuszono.Wysuszony ekstrakt zatezono, otrzymujac olej barwy pomaranczowej, który mieszano z miesza¬ nina 100 ml eteru, 100 ml eteru naftowego o tem¬ peraturze wrzenia 40—60°C i 100 ml 5n wodoro¬ tlenku sodowego w ciagu 1 godziny. Oddzielono warstwe eterowa i warstwe wodna ekstrahowano eterem. Polaczone warstwy eterowe przemyto wo¬ da i wysuszono.Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymano substan¬ cje stala barwy kremowej, która poddano desty¬ lacji w temperaturze 174^178°C (6,7 Pa). Odebra¬ na frakcje rozpuszczono w 50 ml eteru, po czym dodano do roztworu 1,31 g (0,011 mola) kwasu maleinowego w 100 ml eteru.Otrzymany roztwór ochlodzono, otrzymujac sub¬ stancje stala, która odsaczono, przemyto eterem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem. Otrzyma¬ no maleinian l-[l-(4-bifenylo)cyklobutylo]-3-metylo- butyloaminy o temperaturze topnienia 135—138°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 oznacza grupe fenylowa w pozy¬ cji 4 i Rt oznacza atom wodoru).Przyklad XIII. Przygotowano roztwór brom¬ ku izobutylomagnezowego z 12,95 g bromku izo- butylu, 2,3 g magnezu i 50 ml suchego eteru. Na¬ stepnie wkroplono do niego roztwór 13,05 g l-(2- -naftylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu w 30 ml su¬ chego toluenu, przy jednoczesnym oddestylowaniu eteru. Calosc mieszano w temperaturze 95°C w ciagu 18 godzin, ochlodzono do temperatury poko¬ jowej i ostroznie dodano zawiesine 4,0 g boro¬ wodorku sodowego w 125 ml absolutnego etanolu.Po zakonczeniu dodawania calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowano etanol, a pozostalosc ochlodzono do temperatury pokojowej. Wkroplono mieszanine 50 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody i produkt ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty eterowe ochlodzono w lodzie i zalkali- zowano dodatkiem 16n roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Rozdzielono fazy i warstwe wodna ekstra¬ howano eterem. Polaczone warstwy organiczne przemyto woda, wysuszono i odparowano, otrzy¬ mujac olej destylujacy w temperaturze 143—160°C (5,3 Pa).Przez roztwór 3 g oleju w suchym eterze prze¬ puszczono chlorowodór. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymano biala substancje stala która rozpuszczono w wodzie. Dodano stezonego kwasu solnego.Zebrano substancje stala, która wykrystalizowa¬ la podczas chlodzenia i wysuszono w temperatu¬ rze 60°C pod obnizonym cisnieniem (2,7 g). Po rekrystalizacji z nafty o temperaturze wrzenia 5 ao—80°C i przesaczeniu na goraco otrzymano chlo¬ rowodorek l-[l-(2-naftylo)cyklobutylo]-3-metylobu- tyloaminy o temperaturze topnienia 120#C (z obja¬ wami rozkladu, mieknacy od temperatury 105°C), (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 i Rs lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy).Przyklad XIV. Przygotowano roztwór brom¬ ku izobutylomagnezowego z 21,78 g bromku izo- butylo i 3,9 g wiórków magnezowych w 30 ml su¬ chego eteru. Eter oddestylowano, zastepujac go równoczesnie 100 ml suchego toluenu az do osiag¬ niecia temperatury 106°C. Do goracej mieszaniny dodano nastepnie roztwór 25 g l-(4-bromofenylo)- -1-cyklobutanokarbonitrylu w 20 ml suchego to¬ luenu. Calosc mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej i po¬ woli dodano zawiesine 6,6 g borowodorku sodo¬ wego w 170 ml absolutnego etanolu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine pozosta¬ wiono na dwa dni w atmosferze azotu, po czym ogrzano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po dwóch godzinach ogrzewania miesza¬ nine reakcyjna ochlodzono i wkroplono do niej mieszanine 50 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody, po czym oddestylowano etanol. Po ochlo¬ dzeniu rozdzielono warstwy i faze wodna poddano ekstrakcji eterem. Ekstrakty polaczono z warstwa toluenowa, ochlodzono w wodzie z lodem i zmie¬ szano z 16n roztworem wodorotlenku sodowego.Rozdzielono warstwy i faze wodna poddano ekstrakcji eterem. Polaczone fazy, organiczne prze¬ myto woda, wysuszono i odparowano, otrzymujac zólty olej, z którego po oczyszczeniu przez desty¬ lacje 133—139°C (2,66 Pa) otrzymano frakcje, któ¬ ra z kolei rozpuszczono w 200 ml eteru. Przez roz¬ twór przepuszczono suchy chlorowodór. Rozpusz¬ czalnik usunieto przez odparowanie pod obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac biala piane, która wysuszono przez destylacje azeotropowa z propa- nolem-2.Pozostalosc roztarto z niewielka iloscia suchego eteru, otrzymujac bezbarwna substancje stala, któ¬ ra rozpuszczono w goracej wodzie. Roztwór zate¬ zono i ochlodzono lodem, otrzymujac chlorowodo¬ rek 1-[l-(4-bromofenylo)cyklobutylo]-3-metylobuty- loaminy o temperaturze topnienia 186—192°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 oznacza atom bromu w pozycji 4 i Rs oznacza atom wodoru).Przyklad XV. Roztwór 29,45 g bromku izo- butylu w 30 ml eteru dodano, mieszajac, do mie¬ szaniny 5,15 g magnezu i 20 ml eteru. Po godzi¬ nie dodano roztwór 35,8 g l-(3,4-dwuchlorofenylo)- -1-cyklobutanokarbonitrylu w 30 ml eteru. Eter zastapiono 100 ml toluenu i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodano kolejno 20 ml propanolu-2 i zawiesine 6 g borowodorku sodo- 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60136 242 15 16 wego w 125 ml propanolu-2 i calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Do mieszaniny dodano nastep¬ nie wode i nadmiar kwasu solnego.Warstwe wodna przemyto eterem. Eter po prze¬ myciu polaczono z faza organiczna mieszaniny re¬ akcyjnej, . wysuszono i usunieto rozpuszczalniki przez odparowanie.Pozostalosc zadano eterem i roztwór przesaczo¬ no. Eter usunieto przez odparowanie, otrzymujac pozostalosc, która poddano ekstrakcji eterem nafto¬ wym o temperaturze wrzenia 40—60°C. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika otrzymano substancje stala barwy bladozóltej, która rozpuszczono w rozcien¬ czonym roztworze wodorotlenku sodowego. Roz¬ twór wodny poddano ekstrakcji eterem i ekstrakt zmieszano z eterowym roztworem kwasu maleino¬ wego, otrzymujac maleinian l-[l-(3l4-dwuchloro- fenylo)cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 153—154°C (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izobutylowa, R2 ozna¬ cza atom chloru w pozycji 4 i Ra oznacza atom chloru, w pozycji 3).Przyklad XVI. Mieszanine 4,86 g 1-acetylo- -l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutanu, 1,6 g chloro¬ wodorku hydroksyloaminy, 3,3 g trójwodzianu octa¬ nu sodowego, 15 ml technicznego metanolu i 2 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna wylano do wody, oddzielony olej ochlodzono, otrzymujac substancje stala, z której po rekrystalizacji z technicznego metanolu otrzymano oksym l-acetylo-M3,4-dwu- chlorofenylo)cyklobutanu o temperaturze topnienia 120^-121°C.Roztwór 4,0 g oksymu przygotowanego jak opi¬ sano powyzej, w 50 ml eteru dodano powoli, mie¬ szajac, do zawiesiny 0,9 g litowodorku glinowego w 50 ml eteru, w atmosferze azotu. Calosc ogrze¬ wano w .temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny i po ochlodzeniu dodano wode, nastepnie 27 ml 20*/» wodnego roztworu soli Rochelle^ fcaterowodzianu winianu sodowo-pota- sowegp) i 6 ml 10°/t wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie ekstrahowano w sposób ciagly eterem w ciagu 18 godzin. Ekstrakt eterowy wy¬ suszono i eter usunieto, otrzymujac substancje 5 stala, z której metoda wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej wydzielono l-[l-(3,4-dwuchlo- rofenylo)cyklobutylo]etyloamine. Produkt zidenty¬ fikowano typowymi metodami analitycznymi jako zwiazek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe lt metylowa, R2 oznacza atom chloru w pozycji 4 i Rf oznacza atom chloru w pozycji 3. 15 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klobutylobenzenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyklo- propylowa lub grupe fenylowa, zas Ra i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe metylowa, grupe metoksylowa lub grupe fenylo¬ wa lub tez Rz i R|, lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reduk¬ cji zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza gru¬ pe o wzorze —CRi=NOH, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, lub Z oznacza grupe o wzo- 30 rze —CRi=NY, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza grupe o wzorze MgX, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 i Ri we wzorze 5 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze- 35 prowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczal¬ na sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze —CRi=NY, w którym Ri oznacza grupe 40 izobutylowa, Y oznacza grupe MgBr, R2 oznacza atom chloru w pozycji 4 i Rf oznacza atom wo¬ doru, poddaje sie redukcji borowodorkiem sodo¬ wym i otrzymana l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutyloJ- -3-metylobutyloamine ewentualnie przeprowadza *5 sie w jej farmakologicznie dopuszczalna sól.136 242 R~. nw\|ii »£ R HCR,NH5 ^•^w Wzór 1 C—CH2 I I CH£-CH£ Wzór Z Z fisar 5 R Wzór 2 R 2V= R.HCRiNR^Rs R.R.Wzór 4 cm w R Wzór 7 Ylzór G R CRfNY R 2\ CN R: V \\ Wzór R COCl Rz \ Wzór 9 COOH R Wzór 'O R R CHO 3 Nzór 11 Re R^ CHZCN PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- klobutylobenzenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyklo- propylowa lub grupe fenylowa, zas Ra i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe metylowa, grupe metoksylowa lub grupe fenylo¬ wa lub tez Rz i R|, lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reduk¬ cji zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza gru¬ pe o wzorze —CRi=NOH, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, lub Z oznacza grupe o wzo- 30 rze —CRi=NY, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza grupe o wzorze MgX, w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 i Ri we wzorze 5 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze- 35 prowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczal¬ na sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze —CRi=NY, w którym Ri oznacza grupe 40 izobutylowa, Y oznacza grupe MgBr, R2 oznacza atom chloru w pozycji 4 i Rf oznacza atom wo¬ doru, poddaje sie redukcji borowodorkiem sodo¬ wym i otrzymana l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutyloJ- -3-metylobutyloamine ewentualnie przeprowadza *5 sie w jej farmakologicznie dopuszczalna sól.136 242 R~. nw\|ii »£ R HCR,NH5 ^•^w Wzór 1 C—CH2 I I CH£-CH£ Wzór Z Z fisar 5 R Wzór 2 R 2V= R. HCRiNR^Rs R. R. Wzór 4 cm w R Wzór 7 Ylzór G R CRfNY R 2\ CN R: V \\ Wzór R COCl Rz \ Wzór 9 COOH R Wzór 'O R R CHO 3 Nzór 11 Re R^ CHZCN PL PL PL PL PL PL PL PL
PL1982240079A 1981-04-06 1982-04-06 Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene PL136242B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL240079A1 PL240079A1 (en) 1983-09-12
PL136242B1 true PL136242B1 (en) 1986-02-28

Family

ID=26279045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982235832A PL139120B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine
PL1982240079A PL136242B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982235832A PL139120B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (pl)
AT (1) AT382612B (pl)
AU (1) AU545595B2 (pl)
BG (2) BG40652A3 (pl)
CA (1) CA1248955A (pl)
CH (1) CH652117A5 (pl)
CS (1) CS244672B2 (pl)
CY (1) CY1408A (pl)
DD (1) DD208348A5 (pl)
DE (1) DE3212682A1 (pl)
DK (1) DK161770C (pl)
ES (5) ES8305678A1 (pl)
FI (1) FI77223C (pl)
FR (1) FR2504920B1 (pl)
GB (1) GB2098602B (pl)
GE (1) GEP19970661B (pl)
GR (1) GR76697B (pl)
HK (1) HK13888A (pl)
HU (1) HU186582B (pl)
IE (1) IE52768B1 (pl)
IL (1) IL65257A0 (pl)
IN (1) IN155773B (pl)
IT (1) IT1235758B (pl)
JO (1) JO1184B1 (pl)
KE (1) KE3753A (pl)
LU (1) LU84070A1 (pl)
MY (1) MY8800048A (pl)
NL (1) NL192201C (pl)
NO (1) NO156785C (pl)
NZ (1) NZ200178A (pl)
PH (1) PH22762A (pl)
PL (2) PL139120B1 (pl)
PT (1) PT74580B (pl)
RO (2) RO89436A2 (pl)
SE (1) SE452611B (pl)
SG (1) SG67287G (pl)
SU (2) SU1482522A3 (pl)
UA (2) UA7589A1 (pl)
YU (2) YU44336B (pl)
ZW (1) ZW4982A1 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
AU4542893A (en) * 1992-06-23 1994-01-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
WO2006073292A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
ME02016B (me) 2009-11-02 2015-05-20 Pfizer Derivati dioksabiciklo[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
SG11201403165SA (en) * 2011-12-30 2014-08-28 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU6385A (en) 1985-08-31
CA1248955A (en) 1989-01-17
FI77223B (fi) 1988-10-31
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
DK146482A (da) 1982-10-07
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23
PT74580B (en) 1983-12-23
HK13888A (en) 1988-02-26
BG40652A3 (en) 1986-01-15
ES511152A0 (es) 1983-04-16
IE52768B1 (en) 1988-02-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
CS244672B2 (en) 1986-08-14
GR76697B (pl) 1984-08-28
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
NZ200178A (en) 1985-07-31
IE820481L (en) 1982-10-06
YU44336B (en) 1990-06-30
PL139120B1 (en) 1986-12-31
PT74580A (en) 1982-04-01
DK161770C (da) 1992-02-10
MY8800048A (en) 1988-12-31
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
NL8201347A (nl) 1982-11-01
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PH22762A (en) 1988-12-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
AU8221382A (en) 1982-10-14
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
FI77223C (fi) 1989-02-10
RO84802B (ro) 1984-10-30
NL192201B (nl) 1996-11-01
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
NL192201C (nl) 1997-03-04
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
CS245782A2 (en) 1985-08-15
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
DE3212682C2 (pl) 1992-03-26
SE8202166L (sv) 1982-11-25
SG67287G (en) 1988-02-19
YU75082A (en) 1985-08-31
PL235832A1 (en) 1983-09-12
NO156785C (no) 1987-11-25
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IN155773B (pl) 1985-03-09
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
ES519031A0 (es) 1984-08-16
ES519029A0 (es) 1984-08-01
DK161770B (da) 1991-08-12
IT1235758B (it) 1992-09-28
ATA132582A (de) 1986-08-15
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IL65257A0 (en) 1983-12-30
NO821087L (no) 1982-10-07
KR830010065A (ko) 1983-12-26
KE3753A (en) 1987-10-02
FI821197L (fi) 1982-10-07
PL240079A1 (en) 1983-09-12
AT382612B (de) 1987-03-25
AU545595B2 (en) 1985-07-18
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
HU186582B (en) 1985-08-28
ES519032A0 (es) 1984-03-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
ES519030A0 (es) 1984-08-01
GB2098602B (en) 1984-08-22
SE452611B (sv) 1987-12-07
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
GB2098602A (en) 1982-11-24
GEP19970661B (en) 1997-01-04
NO156785B (no) 1987-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL136242B1 (en) Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene
US4814352A (en) Therapeutic agents
US9868718B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
AU763884B2 (en) Monoamine reuptake inhibitors for treatment of CNS disorders
KR101381768B1 (ko) 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
IL94466A (en) Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
JPH0261458B2 (pl)
PL148184B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of arylocyclobutylalkylamine
US3215732A (en) Naphthalene derivatives
GB1596248A (en) Indane derivatives
JPH11189577A (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
HU208818B (en) Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE780110L (en) Amides.
US3043844A (en) Lower-alkyl 1-[3-(monocarbocyclic-aryl)-2-propenyl]-4-phenyl-4-piperidyl ketones and their preparation
US3976695A (en) Halogen substituted α-(aminoalkyl)-3,4-dihydroxybenzyl alcohols
Katritzky et al. Carbon dioxide: a reagent for the simultaneous protection of nucleophilic centres and the activation of alternative locations to electrophilic attack: Part 81. A novel synthetic route to 4-substituted-2-pyridones
CA1301183C (en) Aralykyl (arylethynyl) aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives
JPH11510175A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製法、およびその治療上の使用
EP0000322A1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
US3371096A (en) 4-pyridylmethyl ketones and 4-pyridylmethyl carbinols
Protiva et al. Noncataleptic neuroleptic agents: 4-Substituted 1-(2-chloro-7-fluoro-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazines and related compounds
Burger et al. Alicyclic alkylamines and alkanolamines
US4960798A (en) Methods for the treatment of angina
US4898889A (en) Methods for the treatment of hypertension