KR900000274B1 - 1-(1-아릴사이클로부틸)알킬아민 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항 우울제로서 유용한 치료작용을 갖는 일반식(1)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 n은 0또는 1이며, n이 0일 경우에, R1은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹, 사이클로알킬그룹은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬알킬 그룹, 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알케닐 또는 알키닐 그룹, 또는 다음 일반식(Ⅱ)의 그룹이고,
(상기식에서 R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며, H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹이다) n이 1일 경우에, R1은 H 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이며, R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹이고, R3와 R4는 같거나 다를 수 있으며 H, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐 그룹, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐 그룹, 환이 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹, 또는 일반식 R11CO의 그룹(여기서 R11은 H이다)이거나, R2와 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께는 환중에 5 또는 6개의 원자를 갖는 임의치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는데 이때 환은 질소원자 이외에 다른 헤테로 원자를 더 함유할 수도 있으며, R5와 R6는 같거나 다를 수 있으며, H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬티오 그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 제2의 벤젠환을 형성하는데 이 환은 하나 이상의 할로그룹, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나 제 2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또다른 벤젠환을 형성할 수 있고, R7과 R8은 같거나 다를 수 있으며, H 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬 그룹이다.
n이 0인 일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬환이 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬메틸 그룹, 또는 R9및/또는 R10이 H, 플루오로 또는 메톡시인 일반식(II)의 그룹이며, R2는 H 또는 메틸이다. 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물의 예로는 n이 0이고 R2가 H인 경우에, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 페닐인 화합물이다.
n이 1인 일반식(I)의 바람직한 화합물에서 R1은 H 또는 메틸이며 R2는 H이다. n이 1인 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물에서 R1및 R2는 둘다 H이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R3및/ 또는 R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 포르밀이거나, R3와 R4가 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로 사이클릭 환을 형성할 경우에 일반식(I)의 바람직한 화합물은 하나 이상의 알킬(예:메틸)그룹에 의해 임의치환된 하나의 질소원자 및 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹 (예:피롤리디닐, 피페리디노)(예:2개의 메틸 그룹으로 치환된 피롤리디닐), 제2의 질소원자를 함유하며 임의로 알킬화되는 헤테로사이클릭 그룹(예:4-메틸피페라진), 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹(예:1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐)을 함유한다. 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물에서 R3및/또는 R4는 H, 메틸, 에틸 및 포르밀이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R5및/또는 R6는 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 할로에의해 임의치환될 수 있는 제2의 벤젠환을 형성한다.
바람직한 화합물의 제1군은 다음 일반식(III)으로 표시된다.
상기식에서 R5와 R6는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(III)의 바람직한 화합물에서, R5와 R6는 같거나 다를 수 있고 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 페닐이거나 R5와 R6가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께는 제 2의 벤젠환을 형성하며 이는 클로로 그룹에 의해 임의치환될 수 있다. 일반식(III)의 특히 바람직한 화합물에서, R5및/또는 R6는 H, 플루오로, 클로로, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 페닐이다.
바람직한 화합물의 제 2군은 다음 일반식(Ⅳ)로 표시된다.
상기식에서 R5는 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 페닐이며, R6는 플루오로 또는 메틸이다. 일반식(Ⅳ)의 특히 바람직한 화합물에서, R5는 H 또는 클로로이다.
n이 1인 일반식(I)의 바람직한 화합물에서 R7은 H, 메틸 또는 에틸이며 R8은 H이고, 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물에서 R7은 H 또는 에틸이고 R8은 H 이다.
일반식(I)의 화합물은 약학적으로 무독한 산과의 염으로 존재할 수 있다. 이러한 염의 예로는 염산염, 말리에이트, 아세테이트, 사이트레이트, 푸마레이트, 타트레이트, 석시네이트, 및 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 서로 다른 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. R1과 R2가 다르거나 R7과 R8이 다를 경우에 일반식(I)의 화합물은 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물들은 두 개의 에난티오머 형태를 존재하며 본 발명은 두 개의 에난티오머 형태와 그의 혼합물을 포함한다. R1과 R2가 서로 다르고 R7과 R8가 다를 경우에, 일반식(I)의 화합물은 2개의 키랄 중심을 함유하며 화합물들은 4개의 디아스테레오이소머 형태로 존재한다. 본 발명은 이들 각 디아스테레오이소머 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 일반식(I) 화합물을 약학적으로 무독한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물도 포함한다.
치료학적 용도에서 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소적으로 투여되며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 따라서 본 발명의 치료적 조성물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 공지의 어떤 약학적 조성물의 형태도 취할 수 있다. 이러한 조성물에 사용되기에 적합한 약학적으로 무독한 담체는 약학분야에 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 0.1 내지 90중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 용량 형태로 제조된다.
경구투여용 조성물은 본 발명의 바람직한 조성물이며, 이들은 이와 같은 투여를 위해 공지된 약학적 제약, 예를 들어 정제, 캅셀제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁제 등이다. 이들 화합물의 제조에 사용된 부형제는 약학 분야에 공지된 부형제들이다. 정제는 활성 화합물을, 예를 들어 옥수수전분과 같은 붕해제 존재하의 인산칼슘과 같은 불활성 희석제 및 스테아르산 마그네슘과 같은 활탁제와 혼합하고 혼합물을 공지된 방법에 의해 타정함으로써 제조될 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물을 지속적으로 방출시키기 위하여 당 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 제형화될 수 있다. 이러한 정제들은 필요시 공지의 방법, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용성 제피제를 제공할 수도 있다. 유사하게, 활성 화합물을 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태에서 함유하는 경질 또는 연질 셀라틴 캅셀제는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 필요시 공지의 방법으로 장용성 제피제를 제공할 수도 있다. 정제 및 캅셀제는 통상 각기 1 내지 500mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 기타 경구투여용 조성물에는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 비독성 현탁화제의 존재하에 수성 매질 중에서 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁제, 및 적절한 식물유(예를 들어 아라키스유)중에서 본 발명의 화합물을 함유하는 유성 현탁제가 포함된다.
직장 투여에 적절한 본 발명의 조성물은 직장 투여용으로 공지된 약학적 제형으로, 예를 들어 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기제를 함유하는 좌제이다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 조성물은 비경구 투여용으로 공지된 약학적 제형으로 예를 들어 수성 및 유성 매질중의 멸균 현탁제 또는 적절한 용매중의 멸균 액제이다.
국소 투여용 조성물은 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 경피적으로 투여하기 위하여 상기 화합물이 피부와 접촉하도록 분산되는 매트릭스를 함유할 수 있다. 이와 달리, 상기 활성 화합물은 약학적으로 무독한 크림 또는 연고 기제에 분산시킬 수 있다.
몇몇 제형에서는 본 발명의 화합물을 유동 에너지 분쇄기에 의해 수득된 바와 같은 매우 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수도 있다.
본 발명의 조성물에서 활성 화합물은 필요시 다른 화합가능한 약리학적 활성 성분과 배합할 수도 있다.
치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 우울증 치료에 사용될 수 있다. 상기 치료에서 일일 투여되는 일반식(I)화합물의 양은 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 500mg이다.
R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ⅴ)의 케톤 또는 하기 일반식(Ⅵ)의 알데히드 또는 케톤을 예를 들어 포름아미드와 포름산 또는 암모늄 포르메이트와 포름산을 사용하여 환원적 아미드화 반응시켜 R4가 CHO이고 R3가 H인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, R3가 알킬 또는 사이클로알킬 그룹인 일반식 HCONHR3의 포름아미드와 포름산 또는 R3가 알킬 또는 사이클로 알킬 그룹인 일반식 R3NH2의 아민과 포름산을 사용하여 환원적 아미드화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물은 R4가 H인 일반식(I)의 화합물을 예를 들어 메틸포르메이트와 반응시켜 포르밀화시킴으로써 제조될 수 있다.
R3가 H 이외의 것이고 R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물은 R3가 H이고 R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 X가 할로 그룹과 같은 이탈 그룹인 일반식 R3X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 케톤 또는 일반식(Ⅵ)의 알데히드 또는 케톤을 환원적 아민화 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 환원적 아민화 공정의 예는 다음과 같다 : a) R3및 R4가 H인 일반식(I)의 화합물을 수득하기 위해서, 케톤 또는 알데히드를 암모늄 아세테이트와 같은 암모늄염 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시키거나, b) R3가 알킬 또는 사이클로알킬이고 R4가 H인 일반식(I)의 화합물을 수득하기 위해서, 케톤 또는 알데히드를 일반식 R3NH2의 아민 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시키거나, c) R3와 R4둘다 수소 이외의 것이거나 R3와 R4가 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득하기 위해서, 케톤 또는 알데히드를 일반식 HNR3R4의 아민 및 포름산이나 나트륨 시아노 보로하이드라이드와 같은 환원제중의 하나와 반응시키거나, d) R3와 R4중 하나 또는 둘다가 H, 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이거나, R3와 R4가 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득하기 위해서는, 케톤 또는 알데히드와 일반식 HNR3R4의 아민의 혼합물을 승온 및 승압하에서 촉매적 수소첨가시켜 수득한다.
R3와 R4가 둘다 알킬그룹인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 케톤 또는 일반식(Ⅵ)의 케톤 또는 알데히드를 예를 들어 포름산의 존재하에서 일반식 HCONR3R4의 디알킬 포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 각기 다음과 같은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시켜 각기 다음과 같은 상응하는 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
a) Z가 일반식 -CR1=NOH의 그룹 또는 그의 에스테르 또는 에테르인 경우, n이 0이고 R2,R3, 및 R4가 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되고, b) Z가 일반식 -CR1=NR3(여기서 R3는 H 또는 CHO 이외의 것이다)의 그룹인 경우, n이 0이고 R2및 R4가 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되며, c) Z가 일반식 -CR1=NY(여기서 Y는 유기금속시약으로부터 유도된 금속-함유 잔기를 나타낸다)의 그룹인 경우, n이 0이고, R2,R3및 R4가 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되고, d) Z가 일반식 -CR1R2·CN의 그룹인 경우, n이 1이고, R3,R4,R7및 R8이 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되며, e) Z가 일반식 -CR1R2·CR7=NOH의 그룹 또는 그의 에스테르 또는 에테르인 경우, n이 1이고 R3,R4및 R8이 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되고, f) Z가 일박식-CR1R2·CR7=NR3(여기서 R3는 H 또는 CHO 이외의 것이다)의 그룹인 경우, n이 1이고 R4및 R8이 N인 일반식(I)의 화합물이 수득되며, g) Z가 일반식 -CR1R2·CR7=NY(여기서 Y는 유기금속시약으로부터 유도된 금속-함유 잔기를 나타낸다)의 그룹인 경우, n이 1이고, R3,R4및 R8이 H인 일반식(I)의 화합물이 수득되고, h) Z가 일반식-CR1R2·CONR3R4의 그룹인 경우, n이 1이고 R7및 R8은 H인 일반식(I)의 화합물이 수득된다.
상기 반응에 적절한 환원제로서는 나트륨 보로 하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란-디메틸설파이드 착화물 등이 포함된다.
상기 (c)와 (g)에서 Y는 그라냐드 시약으로부터 유도된 MgBr 또는 유기리튬 화합물로부터 유도된 Li가 바람직하다.
n이 0인 일반식(I)의 화합물은 유기 금속시야, 예를 들어 일반식 R1MgX(여기서 X는 Cl,Br 또는 I이다)의 그리냐드 시약 또는 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물을 일반식(Ⅷ)의 아민과 반응시킨후 가수분해시켜 일반식(I)의 2급 아민을 수득함으로써 제조할 수 있다.
유사한 방법으로 일반식(Ⅸ)의 이민은 n이 1인 일반식(I)의 2급 아민으로 전환시킬 수 있다.
R3와 R4가 H인 일반식(I)의 화합물은 일반식(X)의 아미드 또는 일반식(XI)의 아미드를 예를 들어 요오도소벤젠-비스트리플루오로아세테이트를 사용하는 탈카복실화 재배열에 의하거나 알칼리성 용액중의 브룸을 사용하는 호프만 반응에 의해 n이 0 및 n이 1인 일반식(I)의 아민을 각기 수득할 수 있다.
R3와 R4가 H인 일반식(I)의 화합물은 쿠르티우스 반응(Curtius reaction)에서 아실 아지드의 탈카복실화 재배열에 의해 제조될 수 있다. 아실아지드 일반식(XII)의 산클로라이드 또는 일반식(ⅩIII)의 산클로라이드를 나트륨 아지드와 반응시켜 형성시킬 수 있다.
R3와 R4가 H인 일반식(I)의 화합물은 일반식(ⅩIV)의 카복실산 또는 일반식(XV)의 카복실산을 하이드라아조산과 반응시키는 슈미트(Schmidt)반응에 의해 제조될 수 있다.
R4가 H인 일반식(I)의 화합물은 R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물을 가수분해시켜, 예를 들어 산 가수분해시켜 제조될 수 있다.
R4가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물을 예를 들어 수소화리튬 알루미늄 또는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드로 화원시킴으로써 제조할 수 있다.
R3와 R4중 하나 또는 둘다가 H이외의 것인 일반식(I)의 화합물은 R3와 R4중 하나 또는 둘다가 수소인 일반식(I)의 화합물로부터 1급 아민의 2급 또는 3급 아민으로의 전환이나 2급 아민의 3급 아민으로의 전환에 대해 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 공정의 예는 다음과 같다: a) 일반식(I)의 1급 아민을 알킬화시켜 일반식(I)의 2급 아민을 수득하는 공정으로, 예를 들어 이 공정은 1급 아민을 트리플루오로아세틸과 같은 보호그룹으로 보호시키고 알킬할라이드로 알킬화시키며 가수분해로 보호그룹을 제거하는 단계를 포함하는 방법.
b) 일반식(I)의 1급 아민을, 예를 들어 알킬할라이드로 알킬화시켜 R3와 R4가 동일한 일반식(I)의 3급 아민을 얻는 방법.
c) 일반식(I)의 2급 아민을, 예를 들어 알킬할라이드로 알킬화시켜 R3와 R4가 서로 다른 일반식(I)의 3급 아민을 얻는 방법.
d) 일반식(I)의 1급아민을 나트륨 보호하이드라이드 및 아세트산과 반응시켜 R3가 에틸이고 R4가 H인 일반식(I)의 2급 아민을 얻는 방법.
e) 일반식(I)의 1급 아민을 포름알데히드 및 포름산과 반응시켜 R3와 R4가 둘다 메틸인 일반식(I)의 3급 아민을 얻는 방법.
f) R4가 H인 일반식(I)의 2급 아민을 포름 알데히드 및 포름산과 반응시켜 R4가 메틸인 일반식(I)의 3급 아민을 얻는 방법.
g) 일반식(I)의 1급 아민을 예를 들어 메틸포르메이트와 반응시켜 포르밀화시키고, 생성된 포름아미드를 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 R3가 메틸이고 R4가 H인 일반식(I)의 2급 아민을 수득하는 방법.
h) 일반식(I)의 2급아민을 예를 들어 메틸포르메이트와 반응시켜 포르밀화시키고, 생성된 포름아미드를 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 R4가 메틸인 일반식(I)의 3급 아민을 수득하는 방법.
i) 일반식(I)의 1급아민을 예를 들어 R12가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹인 일반식 R12COCI의 아실 클로라이드 또는 일반식(R12CO)2O의 무수물과 반응시켜 아실화 시키고, 생성된 아미드를 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 R3가-CH2R12이고 R4가 H인 일반식(I)의 2급아민을 수득하는 방법.
j) R4가 H인 일반식(I)의 2급 아민을 예를 들어 R12가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹인 일반식 R12COCI의 아실클로라이드 또는 일반식(R12CO)20의 무수물과 반응시켜 아실화시키고, 생성된 아미드를 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜 R4가CH2R12인 3급 아민을 수득하는 방법.
k) 일반식(I)의 1급 아민을 일반식 R13CHO(여기서R13은 알킬그룹, 알케닐 또는 알키닐 그룹일 수 있다)의 알데히드 또는 일반식 R14COR15(여기서 R14와 R15는 같거나 다를 수 있으며 알킬그룹, 알케닐그룹, 또는 알키닐 그룹이거나 R14와 R15는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 지환족 환을 형성할 수 있다)의 케톤과 반응시키고, 생성된 이민 또는 엔아민을 예를 들어 나트륨 시아노 보로하이드라이드로 환원시키거나 R13,R14또는 R15가 알케닐 또는 알키닐이 아닐 경우에는 촉매적 수소 첨가시켜 각기 R3가 R13CH2-및인 일반식 (I)의 2급 아민을 얻는 방법.
l) 일반식(I)의 1급 아민을 탄소원자들 사이에 예를 들어 할로(바람직하게는 브로모)또는 P-톨루엔 설포닐옥시일 수도 있는 치환체를 갖는 2 또는 3개의 탄소원자를 함유하는 중복 안되게 이치환된 알칸과 반응시켜 R3와 R4가 이들이 결합된 질소원자와 함께 질소원자 이외에 다른 어떤 헤테로원자도 함유하지 않는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 일반식(I)의 케톤은 일반식(XVI)의 이민을 가수분해시켜 제조될 수 있다.
상기식에서 Y는 유기금속 시약으로부터 유도된 금속-함유잔기를 나타낸다. 일반식(XVI)의 이민은 유기금속 시약을 일반식(XVII)의 시아노 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
적절한 유기금속 시약에는 일반식 R1MgX(여기서 X는 Cl, B1또는 I이다) (Y=MgX)의 그리냐드 시약 및 일반식 R1Li(Y=Li)의 유기리튬 화합물이 포함된다.
일반식(VI)의 케톤은 일반식(XVIII)의 이민을 가수분해시켜 제조될 수 있다.
상기식에서 Y는 유기 금속 시약에서 유도된 금속-함유 잔기를 나타낸다. 일반식(XVIII)의 이민은 상기 유기 금속 시약을 일반식(XIX)의 시아노 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적절한 유기금속 시약에는 일반식 R7MgX(여기서 X는 CL, Br 또는 I이다) (Y=MgX)의 그리냐드시약 및 일반식 R1Li(Y=Li)의 유기리튬 화합물이 포함된다.
일반식(V)의 케톤은 아미드 또는 산 할라이드와 같은 카복실산 유도체를 유기금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있는데, 예를 들어 일반식(XX)의 산클로라이드를 일반식 R1MgX(여기서 X는 Cl, Br 또는 I이다)의 그리냐드 시약과 저온에서 반응시키거나, 일반식(XXI)의 카복실산을 유기 금속시약, 예를 들어 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(VI)의 케톤은 아미드 또는 산 할라이드와 같은 카복실산 유도체를 유기금속 시약과 반응시켜 제조할 수 있는데, 예를 들어 일반식(XII)의 산클로라이드를 일반식 R7MgX(여기서 X는 Cl, Br 또는 I이다)의 그리냐드 시약과 저온에서 반응시키거나 일반식(XIV)의 카복실산을 유기금속 시약, 예를 들어 일반식 R7Li의 유기리튬 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 알킬(예:메틸)인 일반식(V)의 케톤 및 R7이 알킬(예:메틸)인 일반식(VI)의 케톤은 디아조알칸(예:디아조메탄)을 각기 일반식(XXII) 및 (VI)의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(VI)의 알데히드는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 방법의 예는 다음과 같다:
a) 일반식(XIX)의 시아노 화합물을 디-3급-부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시키는 방법, b) 카복실산 유도체를 환원시키는 방법, 예를 들어 : i) Z가 CR1R2CONR3R4이고 R3와 R4가 H이외의 것인 일반식(VII)의 화합물을 예를 들어 리튬 디에톡시 알루미노하이드라이드를 사용하여 환원시키는 방법, ii) 에틸렌이민을 일반식(XII)의 산클로라이드와 반응시켜 형성된 아미드를 예를 들어 환원제로 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시키는 방법, iii) 일반식(XII)의 산클로라이드를 예를 들어 리튬트리-3급-부톡시알루미노하이드라이드로 환원시키는 방법. c) 알콜(일반식(XIV)의 카복실산을 환원시켜 형성됨)을 예를 들어 무수조건하에 디클로로메탄중에서 삼산화크롬-피리딘 착화합물과 반응시키는 방법.
Z가 일반식 -CR1=NOH 또는 -CR1R2CR7=NOH의 그룹 또는 그의 에스테르 또는 에테르인 일반식(VII)의 화합물은 하이드록실아민 또는 그의 에테르 또는 에스테르를 일반식(V)의 케톤 및 일반식(VI)의 케톤 또는 알데히드와 각기 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 일반식 -CR1=NR3또는 -CR1=NR3또는 -CR1R2CR7=NR3의 그룹인 일반식(VII)의 화합물은 일반식 NH2R3의 아민을 일반식(V)의 케톤 및 일반식(VI)의 케톤 또는 알데히드와 각기 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 일반식 -CR1=NY 또는 -CR1R2CR7=NY의 그룹인 일반식(VII)의 화합물의 제조는 일반식(XVI) 및 (XVIII)의 화합물 각각에 대해 상기에서 기술되었다.
Z가 일반식 -CR1R2CN의 그룹인 일반식(VII)의 화합물의 제조는 일반식(XIX)의 시아노 화합물에 대해 이하에서 기술될 것이다.
Z가 일반식 -CR1R2CONR3R4의 그룹인 일반식(VII)의 화합물은 에스테르 또는 산 할라이드(예:일반식(XII)의 산클로라이드)와 같은 산 유도체를 일반식 HNR3R4의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. Z가 CR1R2CONH2인 일반식(VII)의 화합물은 일반식(XIX)의 시아노 화합물로부터 예를 들어 수성산을 사용하여 수화시키거나, 염기의 존재하에 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VIII) 및 (IX)의 이민은 일반식 R3NH2의 아민을 일반식(XXII) 및 (VI)의 알데히드와 각기 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(X)의 아미드는 암모니아를 카복실산 유도체, 예를 들어 일반식(XII)의 산클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있거나, 일반식(XIX)의 시아노 화합물로부터 예를 들어 수성산으로 수화시키거나 염기의 존재하에 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XI)의 아미드는 암모니아를 카복실산 유도체, 예를 들어 일반식(XIII)의 산클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있거나, 일반식(XXIII)의 시아노 화합물로부터 예를 들면 수성산을 사용하여 수화시키거나 염기의 존재하에 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1과 R2가 H인 일반식(X)의 아미드와 R7과 R8이 H인 일반식(XI)의 아미드는 각기 일반식(XX) 및 (XII)의 산클로라이드로부터 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤을 형성시키고 암모니아 및 촉매(예를 들어 은)의 존재하에 재배열시켜 원하는 아미드를 수득함으로써 제조된다.
일반식(XIV),(XV) 및 (XXI)의 카복실산은 일반식(XIX),(XXIII) 및 (XVII)의 시아노 화합물을 각기 가수분해, 예를 들어 염기성 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식(XIV)와 (XV)의 카복실산은 일반식(X)와 (XI)의 아미드를 각기 아질산과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(XXI)의 카복실산은 아질산을, 암모니아와 카복실산 유도체(예를 들어 일반식(XX)의 산클로라이드)와의 반응에 의해 형성된 아미드와 반응시키거나 일반식(XVII)의 시아노 화합물을 염기의 존재하에서 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1과 R2가 H인 일반식(XIV)의 카복실산 및 R7과 R8이 H인 일반식(XV)의 카복실산은 각기 일반식(XX)과 (XII)의 산클로라이드로부터 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤을 형성시키고 물 및 촉매(예를 들어 은)존재하에 재배열시켜 원하는 산을 수득함으로써 제조된다.
일반식(XVII)의 시아노 화합물은 일반식(XXIV)의 시아노 화합물을 1,3-이치환된 프로판(예를 들어 1,3-디브로모프로판) 및 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1과 R2가 H인 일반식(XIX)의 시아노 화합물은 일반식(XVII)의 시아노 화합물로부터 예를 들어 하기한 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
a) 시아노 그룹을 가수분해시켜 일반식(XXI)의 카복실산을 형성시키고 ; b) 카복실산을 예를 들어 수소화리튬 알루미늄 또는 보란-디메틸설파이드 착화합물로 환원시켜 상응하는 알콜을 형성시키고 ; c) 알콜의 하이드록시 그룹을 p-톨루엔 설포닐 옥시그룹과 같은 이탈그룹을 치환시키고 ; d) 이탈그룹을 시아노 그룹으로 치환시킨다.
유사한 방법으로 일반식(XXIII)의 시아노 화합물은 일반식(XIX)의 시아노 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1과 R2중 하나 또는 둘다가 수소이외의 것인 일반식(XIX)의 시아노 화합물은 R1및/또는 R2가 H인 상응하는 일반식(XIX)의 시아노 화합물로부터 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드와 같은 열기의 존재하에서 알킬할라이드로 알킬화시킴으로서 제조될 수 있다.
R2가 H인 일반식(XIX)의 시아노 화합물은 일반식(V)의 케톤 또는 일반식(XXII)의 알데히드를 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드와 같은 시아노 그룹을 도입시키는 시약과 반응시켜 제조할 수도 있다. 유사한 방법으로 일반식(XXIII)의 시아노 화합물은 일반식(VI)의 알데히드 또는 케톤으로부터 제조할 수도 있다.
일반식(XX),(XII) 및 (XIII)의 산클로라이드는 일반식(XXI),(XIV) 및 (XV)의 카복실산을 각기 티오닐클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXII)의 알데히드는 당 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 다음 방법은 적당한 방법의 예로서 제공된다 :a) 일반식(XVII)의 시아노 화합물을 예를 들어 디-3급-부틸알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시키는 방법.
b) 카복실산 유도체를 환원시키는 방법, 예를 들어 :i) 2급 아민이 디알킬아민일 경우에 환원제로서 리튬 디에톡시알루미노하이드라이드를 사용하고 2급 아민이 에틸렌이민일 경우에는 환원제로서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여, 2급 아민과 일반식(XX)의 산클로라이드와의 반응에 의해 형성된 3급 아미드의 환원방법.
ii) 일반식(XX)의 산클로라이드를 예를 들어 리튬 트리-3급-부톡시알루미노하이드라이드로 환원시키는 방법.
c) 알콜(일반식(XXI)의 카복실산을 환원시켜 제조)을 예를 들어 무수 조건하에 디클로로메탄중에서 삼산화크롬-피리딘 착화합물로 산화시키는 방법.
본 명세서에 중간체로서 기술된 일반식(V)의 케톤(R5와 R6가 H이며 R1이 메틸 또는 에틸인 것들은 제외), 일반식(VI)의 케톤 및 일반식(VI)의 알데히드(R1,R2,R5및R6가 H인 것들은 제외), 일반식(VII)의 화합물(Z=CR1=NY 및 R5와 R6가 H이며 R1이 메틸 및 에틸인 것들은 제외), 일반식(VIII)의 아민(R5와 R6가 H인 것들은 제외), (IX),(XVI)(R5와 R6가 H이며 R1이 메틸 또는 에틸인 것들은 제외) 및(XVIII), 일반식(X) 및(XI)의 아미드, 일반식(XIV)의 카복실산(R1,R2,R5및 R6가 H인 것들은 제외) 및 (XV), 일반식(XIX) 및 (XXIII)의 시아노 화합물 및 일반식(XII)의 산 클로라이드(R1,R2,R5및 R6가 H인 것들은 제외) 및 (XIII)들은 신규 화합물이다. 일반식(XVII) 및 (XXIV)의 시아노 화합물중 몇몇은 신규화합물이다. 이러한 신규 화합물들은 본 발명의 또 다른 관점을 형성한다.
일반식(XXV)의 신규 포름아미드는 일반식(I) 화합물의 제조시 중간체로 기술되어 있으며, 이와 같은 신규 포름아미드는 본 발명의 또 다른 관점을 형성하고 있다.
일반식(I) 화합물의 치료적 활성도는 다음 방법으로 레제르핀의 저온효과를 역전시키는 화합물의 능력을 평가함으로써 나타냈다. 체중 18 내지 38g인 찰즈 리버 CDI종의 숫마우스를 5마리씩 여러군으로 분리하고 먹이와 물을 마음대로 공급한다. 5시간 후 각 마우스의 체온을 경구 측정하고 마우스에 아스코르브산을 함유하는 탈염수(50mg/ml)중 레제르핀(5mg/kg)이 함유된 용액을 복강내 주사시킨다. 주입된 액체의 양은 체중kg당 10ml이다. 시험 개시 9시간후에 먹이는 회수하나 물은 여전히 마음대로 이용할 수 있게 한다. 시험 개시 24시간후에 마우스의 체온을 측정하고 탈염수중 하이드록시에틸 셀룰로즈의 0.25%용액(유니온 카바이드에 의해 상품명 셀로사이즈 QP15000으로 시판됨)중에 현탁시킨 시험화합물을 체중kg당 10ml의 용량으로 투여한다. 3시간후에 모든 마우스의 체온을 다시 측정한다. 레제르핀으로 유도된 체온손실의 역전율을 다음 공식에 의해 계산한다.
5마리의 마우스로된 각군의 평균치률 50%역전을 야기시키는 평균 용량치(ED50)가 얻어질 수 있도록 여러 가지 용량비율에서 측정한다. 하기 실시예들의 최종 생성물들인 모든 화합물들은 30mg/kg이하의 ED50치를 제공한다. 상기 시험이 인체에 있어서 항우울작용을 갖는 화합물의 지표임을 당 분야의 전문가들에 의해 널리 이해되고 있다.
아래는 상기 시험에서 10mg/kg이하의 ED50치를 제공한 일반식(I)의 화합물을 열거하고 있다.
1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염,1-[1-(4-요오도페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(4-요오도페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-요오도페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(2-나프틸)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-부틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-[1-(4-비페닐릴)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-비페닐릴)사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N-포르밀-1-[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)사이클로부틸]부틸아민, 1-[1-(3-클로로-4-메틸페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, N-포르밀-1-[1-페닐사이클로부틸]부틸아민, 1-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-[1-(나프트-2-일)사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민, N-메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-메틸프로필아민 염산염, 1-[1-(6-클로로나프트-2-일)사이클로부틸]펜틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]펜틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-페닐사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N-포르밀-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민, N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(나프트-2-일)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, N-메틸-1-[1-(3,4-디메틸페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염, [1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로프로필)메틸아민 염산염, N-메틸-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로펜틸)메틸아민 염산염, [1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, N-메틸-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, [1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, N-메틸-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, [1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸](사이클실)메틸아민 염산염, N-메틸-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, (4-클로로페닐)사이클로부틸](사이클로헥실)메틸아민 염산염, 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-사이클로프로필에틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-사이클로헥실-에틸아민 염산염, α-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]벤질아민 염산염, N-메틸-α-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]벤질아민 염산염, 1-[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-사이클로부틸]부틸아민, N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-사이클로부틸]부틸아민 염산염, 1-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸}프로필아민 염산염, N,N-디메틸-1-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸}프로필아민 염산염, N,N-디메틸-2-[1-(4-요오도페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N-에틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염, N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염.
본 발명은 이제 단지 예로 제공된 하기 실시예들에 의해 설명될 것이다. 모든 화합물은 통상적 분석 기술에 의해 특징지워지며 만족할 만한 원소분석치들을 제공한다. 모든 융점 및 비점은 섭씨 온도로 표시된다.
[실시예 1]
무수 디메틸 설폭사이드(150ml)중 3,4-디클로로벤질 시아나이드(25g) 및 1,3-디브로모프로판(15ml)용액을 질소하에 30 내지 35℃의 온도에서 광유(7.5g)중에 분산된 수소화나트륨(7.5g) 및 디메틸 설폭사이드(200ml)의 교반 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서, 2시간 교반하고 프로판-2-올(8ml)을 적가한 후 물(110ml)을 적가한다. 혼합물을 등록상표명 셀라이드(CELITE)로 시판되는 규조토 고체를 통해 여과시키고 고체 잔사를 에테르로 세척한다. 에테르층을 분리하고 물로 세척하고 건조시키고 증발시킨다. 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄카보니트릴(비점0.15Hg에서 108내지 120℃)을 증류시켜 분리시킨다. 이 방법은 버틀러와 폴라츠(Butler and Pollatz; J. Org. CHem. Vol 36, No9, 1971, p1308)에 의해 기술된 방법의 변형이다.
상기 제조된 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄카보니트릴(21.7g)을 무수 에테르(50ml)에 용해시키고 용액을 질소하에 가스상 메틸 브로마이드와 무수 에테르(150ml)중 마그네슘 부스러기(3.9g)와의 반응 생성물에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 환류하에 2시간 교반한다. 분쇄된 얼음을 가한후 농염산(100ml)을 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시킨다. 에테르층을 분리하여 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시키고 증발시킨다. 증류시켜 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(비점:0.2mmHg에서 108 내지 110°)을 분리시킨다
상기 제조된 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(9.1g), 포름아미드(6.5ml) 및 98% 포름산(3ml)을 180℃에서 16시간 동안 가열하여 N-포르밀-1-[1-(3,4-디클로페닐)사이클로로부틸]에틸아민을 수득한다. 농염산(20ml)을 가하고 혼합물을 환류하에 3시간 가열한다. 이어서 용액을 냉각시키고 에테르로 세척하고 수산화나트륨 용액을 가한다. 생성물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물로 세척하여 건조 증발시킨다. 증류시켜 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(비점 : 0.2mmHg에서 112 내지 118°)을 분리시킨다. 아민을 프로판-2-올 및 농염산에 용해시키고 용액을 증발 건조시켜, 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 185 내지 195℃)을 수득한다.(일반식(I),n=0 : R1=Me ; R2,R3및 R4=H ; R5=4-CI ; R6=3-CI)
[실시예 1a]
상기한 N-포르밀-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(융점 : 124 내지 125℃)(실시예1(a), 일반식(I) n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3=H ; R4=4-CHO; R5=4-CI 및 R6=3-CI)의 제조 방법을 반복 수행하고, 생성물은 반응 혼합물을 냉각시키고 생성된 고체를 여과시켜 모아 분리한다. 이어서 포름아미드를 공업용 메틸화 주정중 농염삼을 가수분해시켜 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민의 염산염을 수득한다.
상기 실시예 1a와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다. 적당한 방법에 의해 분리시킨 포름아미드의 가수분해 조건을 주에 기재한다.
A. 수성HCI/공업용 메틸화 주정
B. 1-발레릴-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄은 테트라하이드로 푸란중에서 제조한다. 가수분해는 농염산/공업용 메틸화 주정을 사용하여 수행한다.
C. 농염산/디에틸렌글리콜디메틸 에테르(실시예 12의 후반부에서 기재될 방법과 유사한 방법사용)
D. 농염산/공업용 메틸화 주정
[실시예 2]
실시예 1의 생성물(4.04g), 물(0.5ml) 및 98%(3.6ml)를 냉각시키면서 혼합한다. 37 내지 40%수성 포름알데히드(3.8ml)를 가하고 용액을 85 내지 95℃에서 5시간 동안 가열한다. 용액을 증발 건고시키고 잔사는 농염산으로 산성화시키며 프로판-2-올을 반복적으로 가한후 진공하에 증발시켜 물을 제거한다. N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 211 내지 213℃)(일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-CI 및 R6=3-CI)이 분리된다.
상기한 방법과 유사한 방법으로 실시예 1(b) 및 1(d)의 화합물을 하기 화합물들로 전환시킨다.
[실시예 3]
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 N,N-티메틸-1-[1-(4-비페닐일)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 196 내지 197℃)이 제조된다(일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-페닐 및 R6=H).
[실시예 4]
실시예 1에서 제조된 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(15g), N-메틸포름아미드(47.5ml), 98%포름산(10.3ml) 및 25%메틸아민 수용액(1.5ml)을 혼합하고 170 내지 180°에서 8시간 동안 교반하며 가열시킨다.
혼합물을 냉각시키고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 세척하여 건조시키고 증발시켜서 연황색 오일을 얻고 이를 환류하에 농염산(50ml)과 함께 2시간동안 가열시킨다. 공업용 메틸화 주정(IMS)(50ml)을 가하고 혼합물을 환류하에 16시간 동안가열시킨다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 백색 침전물을 여과로 모으고 아세톤으로 세척한 후 건조시킨다. 생성물인 N-메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염의 융점은 254 내지 256℃이다.
(일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3=Me ; R4=H ; R5=4-Cl 및 R6=3-Cl).
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 일반식(I)의 화합물들을 제조한다.
주A 출발케톤은 반응용매로서 에테르 대신에 테트라하이드로푸란을 사용하여 제조된다.
[실시예 5]
70%수성 에틸아민(50ml) 및 물(100ml)의 혼합물을 98%의 포름산(50ml) 및 물(100ml)의 혼합물과 서서히 혼합시켜 중성용액을 얻고,이를 180ml의 물이 모아질 때까지 100°/100mmHg에서 증발시킨다.
잔사를 140℃까지 가열시키고 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄에 대해 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조된 1-아세틸-1-(4-클로로페닐). 사이클로부탄(10.4g)과 98%포름산(10ml)을 가한다. 혼합물을 180 내지 200℃의 온도에서 유욕상에서 16시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 내부온도가 170℃가 될 때까지 증류시키고 이 온도를 2시간동안 유지시킨다. 160℃/20mm에서 증류시켜 어떠한 휘발성 물질도 제거시키고 잔사는 농염산(15ml) 및 공업용 메틸화 주정(IMS)(15ml)과 함께 3시간 동안 환류하에 가열시킨다.
IMS를 회전 증발기상에서 증발시키고 잔사를 에테르로 세척한다. 수층은 수산화나트륨으로 pH 12로 조정하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고 증발시키면 잔사가 수득되며, 이를 수성염산으로 처리하여 N-에틸-1-[1-(4-클로로페닐) 사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 203 내지 205℃)을 얻는다(일반식(I), m=O ; R1=Me ; R2=H ; R3=Et ; R4=H ; R5=4-CI ; R6=H).
[실시예 6]
무수에테르(50ml)중 실시예 1의 1-(3,4-클로로페닐)-사이클로부탄카보니트릴과 유사하게 제조된 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카보니트릴(15g)을 무수에테르(50ml)중 마그네슘 부스러기(3.18g)와 프로필 부로마이드(15.99g)와의 반응생성물에 가한다.
에테르를 테트라하이드로푸란으로 대치하고 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하며 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고 얼음을 가한후 농염산(52ml)을 가한다. 수득되는 혼합물을 환류하에 10시간 동안 교반하고 에테르로 추출한다.
에테르 추출물로부터 잔사를 얻고 이로부터 1-부티릴-1-(4-클로로페닐) 사이클로부탄(비점 : 106 내지 108°/0.3mmHg)이 증류된다.
상기한 바와 같이 제조된 케톤(21g) 및 98%포름산(6ml)의 혼합물을 1시간반에 걸쳐 160℃에서 포름아미드(15ml)에 가한다. 부가가 완료된 후 온도는 180 내지 185℃까지 상승시키고 이 범위에서 5시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 냉각시키고 클로로포름으로 추출하여 농밀한 검을 얻고, 석유에테르(비점 : 60 내지 80°)로 가열하여 무색고체를 얻고, 석유에테르(비점 : 60 내지 80°)로부터 재결정시켜 N-포르밀-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 (융점 : 97.5 내지 98.5℃)을 수득한다(일반식(I), n=O ; R1=프로필 ; R2=H ; R3=H ;,R4=CHO ; R5=4-Cl ; R6=H).
[실시예 7]
에테르(100ml)중 실시예 1에 기재된 바대로 제조된 1-(3,4-디클로로페닐)-1- 사이클로부탄 카보니트릴(35.2g)용액을 에테르(100ml)중 프로필브로마이드(32g)와 마그네슘 부스러기(6.36g)와의 반응으로 제조된 프로필 마그네슘 브로마이드의 용액에 가한다. 에테르를 무수 톨루엔으로 대치하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열시킨다. 물(200ml)을 가한후 농염산(120ml)을 가하고 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하고 추출물을 세척 및 건조시킨후 잔사를 얻고 이로부터 1부티릴-1-(3,4-디클로로페닐) 사이클로부탄(비점 : 120 내지 128℃/0.25mm)이 증류된다.
상기한 바와 같이 제조된 케톤(37.0g) 및 98%포름산(9ml)을 170℃에서 포름아미드(23.5ml)에 가하고 온도를 175 내지 180℃에서 5시간동안 유지시킨다.
포름산(4.5ml)을 더 가하고 혼합물을 175 내지 180℃에서 15시간 동안 더 유지시킨다. 혼합물을 에테르로 추출하고 증발시키면 농밀한 오일이 수득되고 석유에테르(비점 : 60 내지 80°)로부터 결정화하여 N-포르밀-1-[1-(3,4-디클로로페닐) 사이클로부틸]부틸아민 (융점 : 103 내지 105℃)(일반식(I), n=O ; R1=프로필 ; R2=H ; R3=H ; R4=CHO ; R5=4-Cl ; R6=3-CI)을 수득한다.
상기한 바와 유사한 방법으로 다음 화합물들이 제조된다.
[실시예 8]
무수 테트라하이드로푸란(25ml)중 실시예 7의 생성물(4.0g)을 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(25ml)중 수소화 리튬 알루미늄(1.4g)의 교반혼합물에 신속히 가한다. 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한후 냉각시킨다. 물(15ml)을 가한후 10%수산화나트륨 용액(3ml)을 가하고 혼합물을 등록상표명 셀라이트(CELITE)로서 시판되는 규조토를 통해 여과한다. 생성물을 에테르로 추출하고 5N 염산으로 역추출하며 수층을 염기성화하여 에테르로 추출한다.
에테르추출물로부터 오일을 얻고 이를 프로판-2-올(5ml)에 용해시키고 농염산을 가하여 pH2로 한다. 수득되는 용액을 증발시켜 백색고체를 얻고 이를 모아 아세톤으로 세척한후 건조시킨다. 생성물을 N-메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐) 사이클로부틸]부틸아민 염산염이고 융점은 234 내지 235℃이다(일반식(I), n=O ; R1=프로필 ; R2=H ; R3=H ; R4=CHO ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl).
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들이 제조된다.
[실시예 9]
에테르(50ml)중 실시예 7의 생성물(10g)용액을 25 내지 30℃의 온도에서 상표명 레드-알(Red-al)로 시판되는 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물의 70%톨루엔용액(40ml)에 가한다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 물(25ml)을 냉각시키면서 적가하고 혼합물을 규조토(셀라이트)를 통해 여과한다. 수성 NaOH를 가하고 에테르 추출을 수행한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 5N 염산으로 역추출한다. 백색고체(융점 : 232 내지 235℃)가 접촉면에 나타나면 이를 모은다. 염기를 수층에 가하고 에테르 추출을 더 수행한다. 에테르 추출물을 증발시켜 오일을 얻고 이를 프로판-2-올(5ml)에 용해시키고 농염산을 가하여 pH2로 조정한다. 증발건조시켜 백색고체(융점 : 233 내지 236℃)를 수득한다. 백색고체를 합하고 프로판-2-올로부터 재결정시켜 N-메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 : 236 내지 237℃이다)(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3=H ; R4=CHO ; R5=4-cl ; R6=3-cl)을 수득한다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들이 제조된다. 포르밀 출발물질이 에테르에 불용성인 경우에는 환원제 용액을 포르밀 화합물의 교반 현탁액에 가한다. 그룹R1의 크기가 증가됨에 따라서 원하는 화합물의 염산염은 수성상에 덜 용해하고 유기상에는 잘 용해하므로 당분야의 전문가에게는 자명한 바와 같이 분리 조작에 있어서 적당한 변형이 요구된다.
(1)유리염기의 비점:150°/1.0mmHg이상
[실시예 10]
실시예 7의 생성물(4g), 디에틸렌글리콜 디메틸에테르(25ml),물(10ml) 및 농염산(10ml)을 혼합하고 환류하에 9시간 동안 가열시킨다. 용액을 에테르로 세척하고 에테르 추출을 수행하기 전에 수성NaOH를 가한다.에테르 추출물을 염수 및 물로 세척하고 증발시켜 오일을 얻는다. 오일(3.19g)을 프로판-2-올(4ml) 및 에테르(20ml)의 혼합물에 용해시키고 농염산(1.5ml)을 가한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 공업용 메틸화 주정에 반복용해시키고 진공하에 증발시켜 검상물질을 얻고 이를 진공하에 가온시키면 고화된다. 생성물을 석유 에테르(비점 : 100 내지 120℃)로부터 재결정시키면 융점 201 내지 203℃를 가진다. 생성물은 1-[1-(3,4-디클로로페닐) 사이클로부틸]부틸아민 염산염(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3·,R4=H ; R5=4-cl ; R6및 3-cl)이다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들이 제조된다. 그룹 R1의 크기가 증가됨에 따라 원하는 화합물의 염산염은 수성상에는 덜 용해하고 유기상에는 잘 용해하므로 당 분야의 전문가들에게는 자명한 바와 같이 분리조작에 있어 적당한 변형이 요구된다.
(a) 유리염기의 비점 :168℃/0.05mmHg
(b) 디에틸렌글리콜디메틸 에테르를 에틸렌글리콜디메틸 에테르로 대치
상기한 바와 유사한 방법으로, 1-[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]부틸아민 (비점 : 99℃/0.05mm)(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2,R3,R4,R5=H 및 R6=2-F) 및 1-[1-(4-클로로-2-메틸)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 : 188 내지 190℃)(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2,R3및 R4=H ; R5=4-cl 및 R6=2-Me)을 각기 실시예 10(z), 10(aa) 및 10(bb)와 유사하게 제조한다.
[실시예11]
유리염기 형태인 실시예 10(c)의 생성물(3.3g),포름산(2.99g) 및 물 (1ml)을 냉각시키면서 혼합한다. 37 내지 40% 수성 포름알데히드(3.93ml)를 가하고 혼합물을 85 내지 95℃의 온도에서 18시간 동안 가열한다. 과량의 희염산을 가하고 용액을 증발 건고시킨다. 잔사를 5N 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시키면 담황색 오일이 수득되며, 이를 프로판-2-올(4ml) 및 에테르(20ml)의 혼합물에 용해시키고 농염산(2ml)을 적가한다. 용액을 증발시키고 잔사는 에탄올에 반복적으로 용해시키고 진공하에 증발시켜 검상물질을 얻고 석유 에테르(비점 : 60 내지 80°)로 연마하여 황색고체를 수득하며 이를 아세톤으로부터 재결정화시킨다. 생성물은 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민 염산염(융점 195 내지 197℃) (일반식(I), n=0 ; R1=이소부틸 ; R2=H ; R3·R4=Me ; R5=4-cl ; R6=H)이다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 일반식(I)의 화합물들을 제조한다.
(a)유리염기의 비점 : 250℃/0.05mmHg이하.
[실시예 11(I)]
상기한 바와 유사한 방법으로 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 : 183°)이 제조된다. (일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3·R4=Me ; R5=4-cl ; R6=2-F).
[실시예 12]
실시예 7의 생성물(8.3g), 디에틸렌글리콜디메틸 에테르(50ml), 물(20ml) 및 농염산(20ml)을 혼합하고 환류하에 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 수성 NaOH를 가하여 생성물을 에테르로 추출한다. 증발시켜 암색오일을 수득한다. 이 오일시료(7.9g), 물(0.7ml) 및 포름산(6.5ml)을 혼합하고 포름알데히드(6.5ml)를 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간 가열한 후 농염산(10ml) 및 프로판-2-올(10ml)을 가한다. 증발 건고시켜 N,N-디메틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 : 195 내지 196°)을 백색고체(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3·R4=Me ; R5=4-cl 및 R6=3-cl)로 수득한다.
[실시예 13]
실시예 1에 기재된 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄카보니트릴과 유사한 방법으로 제조된 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카보니트릴(37.6g)을 디에틸렌글리콜(370ml) 중 수산화나트륨(32.4g)의 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 30분간 가열시킨다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고 수득되는 용액을 에테르로 세척한다. 수층을 녹염산(100ml) 및 얼음의 혼합물에 가하고 수득되는 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산(융점 : 86 내지 88°)의 침전물을 모아 물로 세척하고 건조시킨다.
테트라하이드로푸란(150ml)중 상기한 바와 같이 제조된 산(10.5g) 용액을 질소하에 테트라하이드로푸란(150ml)중 수소화 리튬 알루미늄(2g)의 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물을 환류하에 2시간 교반하고 물을 가한다. 혼합물을 규조토(CELITE-RTM)를 통해 여과하고 생성물을 에테르로 추출한다. 물로 세척하고 건조시킨 후 에테르를 증발시켜 잔사를 얻고 이를 석유 에테르(비점 : 60 내지 80°)로부터 재결정시킨다. 생성물은 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸알콜(융점 : 60 내지 62℃)이다.
피리딘(52ml)중 상기한 바와 같이 제조된 알콜(60g) 용액을 피리딘(100ml) 중 p-톨루엔설포닐클로라이드(60g) 용액에 빙냉하에 적가한다. 온도를 실온까지 올리고 18시간 동안 유지시킨다. 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸 p-툴루엔 설포네이트(융점 : 99 내지 100℃)은 상기 반응 혼합물을 얼음 및 농염산(200ml)의 혼합물에 부어 침전된다.
디메틸 설폭사이드(370ml)중 상기 제조된 설포네이트 화합물(97g) 및 시안화나트륨(16.6g)용액을 증기욕상에서 18시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 세척 및 건조후에 에테르를 증발시키면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴의 고체 잔사(융점 : 63 내지 65℃)가 남는다.
무수 테트라하이드로푸란(50ml)중 디이소프로필아민(16.5g)용액을 질소하에 0℃의 온도에서 교반하고 헥산(100ml)중 n-부틸리튬의 1.6M용액을 적가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후-78℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란(25ml)중 상기 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴(9.5g)용액을 적가한다. 혼합물의 온도를 0℃까지 올리고 혼합물을 테트라하이드로푸란(10ml)중 메틸요오다이드(10ml)용액을 가하기 전 10분간 교반한다. 테트라하이드로푸란(75ml)을 가하여 균질한 용액을 얻고 테트라하이드로푸란(10ml)중 메틸요오다이드(4ml)용액을 더 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반한 후 물(50ml)을 가한다. 수층을 에테르로 세척하고 이를 반응 혼합물의 유기층과 합한다. 합한 유기층을 5N 염산으로 3회 및 물로 3회 세척하고 건조시키고 증발시켜 오일을 얻고 고화시키고 공업용 메틸화 주정으로 재결정시켜 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]2-에틸프로피오니트릴(융점 : 73 내지 75℃)을 수득한다.
상기 제조된 니트릴(4g)을 환류하에 디에틸렌글리콜(40ml)중 수산화칼륨(8g)과 함께 24시간동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(50ml)에 가하고 수층을 에테르로 2회 세척한다. 수층은 5N 염산으로 산성화하고 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 백색 고체를 얻고 이를 석유에테르(비점 : 60 내지 80°)로 재결정시켜 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-메틸프로피온산(융점 : 95 내지 110℃)을 수득한다.
옥살릴 클로라이드(10ml)를 상기 제조된 산(2g)에 가하고 초기 비등이 가라 앉은후 혼합물을 1시간동안 환류 가열시킨다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 증류 제거시키고 잔류 오일을 농수성 암모니아(75ml)에 가한다.오일상 고체가 형성되며 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-2-메틸프로피온아미드를 수득한다.
상기 제조된 아미드(1.34g)을 아세토니트릴(8ml) 및 물(8nl)의 혼합물에 용해시키고, 요오도조벤젠 비스트리플루오로 아세테이트(3.4g)을 가하여 혼합물을 주위온도에서 5시간 반동안 교반시킨다. 물(75ml) 및 농염산(8ml)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 5N 염산으로 세척하고 수층을 염기성화시키고 에테르로 더 추출하고 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 석유에테르(비점 : 80 내지 100°)에 용해시키고 무수 염화 수소 가스를 용액에 통과시킨다. 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 : 257 내지 259℃)을 여과로 모은다(일반식(I), n=0 ; R1,R2=Me ; R3,R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H).
[실시예 14]
실시예 4(h)의 생성물(3.4g)을 무수 포름산 나트륨(0.72g), 98%포름산(10ml) 및 37 내지 40% 포름알데히드 수용액(5ml)과 혼합하고 혼합물을 16시간동안 85 내지 95℃의 온도에서 가열한다. 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 수산화나트륨 수용액으로 pH10이 되도록 염기성화한다. 염기성 수용액을 에테르로 추출하고 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 무수 염화 수소 가스를 에테르 추출물을 통해 버블링시켜 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸] 에틸아민 염산염(융점 : 246 내지 247℃)(일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-Cl 및 R6=3-CF3)의 백색 침전물이 수득된다
[실시예 15]
본 발명 화합물의 염의 제조는 등몰량의 염기 및 산을 용매중에서 취하여 하기 실시예로 예시된다. 통상의 기술로 용액으로부터 염을 수득한다.
(a) 염기는 실시예 10과 유사한 방법으로 제조된 1-[1-(3,4-디메틸페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸아민이다.
[실시예 16]
에테르(50ml)중 브로모벤젠(15.7g)용액을 냉각시키면서 질소대기하에 마그네슘 부스러기(2.4g)에 적가한다. 실시예 1의 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄 카보니트릴과 유사한 방법으로 제조된 에테르(50ml)중 1-(4-클로로페닐)사이클로부탄 카보니트릴(19.1g)용액을 가하고 에테르를 무수 톨루엔(130ml)으로 대치한다.
반응 혼합물을 증기욕상에서 1시간동안 가열한다. 수득되는 용액의 시료(20ml)를 디에틸렌 글리콜디메틸 에테르(60ml)중의 나트륨 보로하이드라이드(1g) 용액에 가하고 혼합물을 1시간 반동안 교반한다. 물(60ml)을 서서히 가하고 톨루엔으로 수층0을 추출한다. 톨루엔 추출물을 물로 세척하고 건조 및 증발시켜 잔사를 수득한 후 이를 메탄올(50ml)에 용해시킨다. 6N 염산(5ml)을 가하고 용액을 여과한 후 증발시킨다. 무수 아세톤으로 연마하면 융점 277 내지 279℃의 α-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]벤질아민 염산염(일반식(I), n=0 ; R1=ph ; R2=H ; R3,R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H)이 수득된다.
[실시예 17]
메틸포르메이트(62ml)를 완만한 환류상태를 유지시키는 속도로 교반하면서 이소프로펠아민(85.5ml)에 적가한다. 적가를 끝낸후 2시간동안 교반시킨다. 메탄올을 100℃에서 증류 제거하고 N-이소프로필포름아미드(비점 : 108 내지 109℃/25mmHg)를 증류로 수득한다.
실시예 1의 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄과 유사한 방법으로 제조된 1-아세틸-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄(10.4g) 및 98% 포름산(5ml)을 N-이소프로필포름아미드(43.5g)에 가하고 혼합물을 180℃에서 4시간동안 가열시킨다. 과량의 출발물질을 감압(20mmHg)하에 증류제거하면 점성의 잔사가 남으며 이를 농염산(30ml)과 함께 환류하에 6시간동안 가열시킨다. 반응혼합물을 무색 용액이 수득될때까지 에테르로 세척한다. 수층을 염기성화하고 에테르로 추출한 후 건조 증발시키면 오일이 수득되며, 이를 5N 염산에 용해시킨다. 증발시키면 황색 오일이 수득되고, 이를 석유에테르(비점 : 62 내지 68℃)로 연마하면 N-이소프로필-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸] 에틸아민염산염(융점 : 170 내지 174℃) (일반식(I), n=0 ; R1=H ; R2=H ; R3=이소프로필 ; R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H)이 수득된다.
[실시예 18]
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(7.0g)을 피롤리딘(25ml) 및 98% 포름산(15ml)의 혼합물에 서서히 가하고 130 내지 135℃로 5시간동안 가열한다. 혼합물을 16시간동안 160 내지 165℃에서 교반 및 가열한다. 냉각시킨후, 혼합물을 5N 염산(200ml)에 붓고 용액을 에테르로 세척한 후 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 염화수소 가스를 통과시킨후 증발 건고시킨다.
잔사를 무수 에테르로 연마하여 수득한 고체를 프로판-2-올로 재결정시키면 N-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸 피롤리딘 염산염(융점 : 233 내지 235℃) (일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘환을 형성 ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl)이 수득된다.
[실시예 19]
실시예 13에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄 카복실산(10.5g)을 티오닐 클로라이드(20ml)와 함께 환류하에 2.5시간동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발제거시키고 상기 산의 산 클로라이드를 증류시킨다. (비점 82 내지 96°/0.2mmHg).
무수 테트라하이드로푸란(100ml)중 산 클로라이드(23.0g)용액을 무수 테트라하이드로푸란중 마그네슘 부스러기(3.0g) 및 에틸 브로마이드(12.0g)반응생성물에 -70 내지 -60℃에서 서서히 가한다. 1시간동안-60℃의 온도를 유지시킨 다음 0℃로 상승시킨다.
냉각시키면서 물(50ml)을 가하고 5N 염산(150ml)을 가한다. 반응혼합물을 에테르로 추출하고 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발 제거한 후 증류시켜 1-프로피오닐-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄(비점 : 96 내지 104℃/0.25mmHg)을 수득한다.
상기 제조된 케톤을 실시예 12와 유사한 방법으로 N,N-디메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로필아민 염산염(일반식(I), n=0 ; R1=Et ; R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-Cl ; R6=H)으로 전환시킨다.
[실시예 20]
실시예 1의 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄과 유사한 방법으로 제조된 1-아세틸-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄(61g),산화백금(0.75g), 에탄올(60g)중 메틸아민의 33%용액 및 에탄올(30ml)을 오토클레이브에 넣는다. 오토클레이브에 수소를 채우고 약 60℃ 및 20바아 압력으로 10시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 목탄을 통해 여과시키고 고체를 무수 알콜로 세척한다. 용매를 증발 제거하고 잔사시료(10g)를 2M염산(50ml) 및 에테르(50ml)로 진탕시킨다. 수층을 염기성화하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 증발시켜 액체를 얻고 이를 증류시키면 N-메틸-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3=Me ; R4=H ; R5=4-Cl 및 R6=H)이 수득된다.
[실시예 21]
나트륨 보로하이드라이드(2.0g)을 실시예 1의 생성물을 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 제조된 빙초산(30ml)중 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(1.5g)용액에 가한다. 혼합물을 95 내지 100℃에서 16시간동안 가열한 후 냉각시킨다. 수산화나트륨 수용액을 가하고 반응 혼합물을 에테르로 추출한다.
에테르 추출물을 5N 염산으로 진탕시키고 수층을 에테르로 세척하고 염기성화 시킨후에 에테르로 추출한다. 염화수소 가스를 에테르로 추출물에 통과시킨 후 증발건고 시킨다. 아세톤으로 연마하면 N-에틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 : 211 내지 212℃) (일반식(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3=Et ; R4=H ; R5=4-Cl 및 R6=3-Cl)이 수득된다.
[실시예 22]
실시예 21의 생성물을 수성 수산화나트륨으로 처리하여 제조된 0.5g의 N-에틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 및 아세트산 무수물(1ml)의 혼합물을 40 내지 45℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 염기성화 하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출을 세척하고 건조한 후 증발시키면 오일로서 N-아세틸-N-에틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민이 수득된다.
이 오일을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고 보란-디메틸설파이드 착화합물(0.5ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음 35 내지 40℃로 30분간 가열한다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 염기성화하고 에테르로 추출한다. 염화수소 가스를 건조시킨 에테르 추출물에 통과시키고 증발 건고시킨다. 에테르로 연마하면 N,N-디에틸-1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 : 199 내지 201℃) (일반(I), n=0 ; R1=Me ; R2=H ; R3,R4=Et ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl)이 수득된다.
[실시예 23]
실시예 1에서 제조된 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(2.2g), 아세트산암모늄(7g), 나트륨 시아노 보로하이드라이드(0.4g), 및 메탄올(28ml)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수득되는 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 에테르를 제거시키면 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민이 오일로서 수득된다. 이것은 표준 분석법에 의해 유리 염기형태의 실시예 1의 화합물로서 확인 되었다.
[실시예 24]
실시예 1에서 제조된 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄(4.86g), 하이드록실아민 염산염(1.6g), 나트륨아세테이트 3수화물(3.3g), 공업용 메틸화 주정(15ml) 및 물(2ml)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고 분리시킨 오일을 냉각시키면 고체가 수득되며 이것을 공업용 메틸화 주정으로 재결정시키면 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄 옥실(융점 : 120 내지 121℃)이 수득된다.
에테르(50ml)중 상기 제조된 옥실(4.0g)용액을 질소하에 에테르(50ml)중 수소화 리튬 알루미늄(0.9g)의 교반 현탁액에 서서히 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하고 냉각시킨 후에 물, 로셀염(Rochelle's salt: 칼륨 나트륨 타트레이트 4수화물)의 20% 수용액(27ml) 및 수산화나트륨의 10% 수용액(6ml)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 18시간동안 에테르로 연속 추출한다.
에테르 추출물을 건조시키고 에테르를 제거하면 고체가 수득되며 이로부터 고압 액체 크로마토그래피로 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민이 분리된다. 생성물은 표준 분석법에 의해 유리 염기 형태의 실시예 1의 화합물로서 확인되었다.
[실시예 25]
헥산(200ml)중 디이소부틸알이미노하이드라이드의 1M용액을 질소하에 에테르(100ml)중 1-페닐-1-사이클로부탄 카보니트릴(31.4g)용액에 -30℃이하에서 가한다. 온도를 30분간 0℃이하로 유지시키고-10℃에서 5N 염산(200ml)을 가한다. 반응 혼합물을 석유에테르(비점 : 60 내지 80℃)로 세척한 다음 40℃로 가온한다. 반응 혼합물을 석유에테르(비점 : 60 내지 80℃)로 추출하고 추출물을 건조하고 증발시키면 오일로서 1-페닐-1-사이클로부탄-카브알데하이드가 수득된다.
반응 혼합물의 온도를 0℃이하로 유지시키면서 톨루엔(100ml)중 상기 제조된 알데히드(9.4g) 용액에 메틸아민을 통과시켜 버블링 시킨다. 불꽃으로 건조시킨 후 질소하에 냉각시킨 황산 마그네숨(20g)을 반응혼합물에 가하고 실온에서 16시간동안 방치시킨 다음 여과한다. 톨루엔을 증발제거하고 잔사를 에테르(50ml)에 용해시킨다. 과량의 프로필브로마이드(12.8g)을 에테르(50ml)중 리튬(1.26g)의 현탁액에 서서히 가해 제조한 프로필리튬 용액에 상기 용액을 가한다. 수득되는 혼합물을 실온에서 16시간동안 방치하고 미반응 리튬 미량을 여과 제거하고 여과물을 에테르, 물, 및 5N 염산으로 세척한다. 여액 및 세척액을 증기욕상에서 1시간동안 가열하고 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 에테르로 세척한다.
수층을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 에테르로 반응 혼합물을 추출한다. 추출물을 건조시키고 에테르를 제거하여 잔사를 얻고 이를 증류시키면 N-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)부틸아민(비점 : 80 내지 86°/0.1mmHg)이 수득된다.
상기 제조한 아민(2.3g)을 에테르(40ml)에 용해시키고 염화수소가스를 상기 용액에 통과시켜 N-메틸-1-(1-페닐사이클로부틸)부틸아민 염산염(융점 : 196 내지 197℃)(일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3=Me ; R4,R5및 R6=H)을 침전시킨다.
[실시예 26]
에테르(40ml)중 1-(3-클로로-5-메틸페닐)-1-사이클로부탄-카보니트릴(8.0g)용액을 에테르(80ml)중 프로필 마그네슘 브로마이드(1-브로모프로판(6.7g)과 마그네슘(1.3g)과의 반응으로 제조)용액에 가하고 혼합물을 환류하에 2시간반 가열한다. 에테르 2/3를 증발 제거한 다음 냉각시킨 후 에탄올(150ml)중 나트륨 보로하이드라이드(3.5g)용액을 가한다. 혼합물을 50℃에서 1시간동안 유지시킨 후 물(50ml) 및 5N 염산(50ml)을 순서대로 가열한다. 에테르층을 분리, 건조, 및 증발시키면 고체가 수득되고 이를 프로판-2-올로 재결정 시키면 1-[1-(3-클로로-5-메틸페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 145 내지 146℃)이 수득된다.
상기 제조된 염산염을 에테르 및 5N수산화나트륨 용액으로 진탕시키고 에테르층을 출발시켜 1급 아민을 수득하고, 이를 실시예 2와 유사한 방법으로 N,N-디메틸-1-[1-(3-클로로-5-메틸페닐)사이클로부틸]부틸아민 염산염(융점 : 148℃) (일반식(I), n=0 ; R1=프로필 ; R2=H ; R3및 R4=Me ; R5=3-Cl 및 R6=5-Me)으로 전환시킨다.
[실시예 27]
실시예 1의 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄 카보니트릴과 유사한 방법으로 제조한 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄 카보니트릴(37.6g)을 디에틸렌글리콜(370ml)중 수산화칼륨(32.4g) 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에 3시간 반동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 붓고 수득되는 용액을 에테르로 세척한다. 수층을 농염산(100ml) 및 얼음의 혼합물에 가하고 수득되는 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄 카복실산(융점 : 86°내지 88℃)의 침전물을 모아 물로 세척하고 건조시킨다.
테트라하이드로푸란(150ml)중 상기 제조된 산(10.5g)의 용액을 질소하에 테트라하이드로푸란(150ml)중 수소화 리튬 알루미늄(2g)의 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하고 물을 가한다. 혼합물을 규조토(CELITE-RTM)을 통해 여과시키고 생성물을 에테르로 추출한다. 물로 세척하고 건조시킨 후에 에테르를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 비점이 60 내지 80℃인 석유에테르로부터 재결정 시켜 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸알콜(융점 : 60 내지 62℃)을 수득한다.
피리딘(52ml)중 상기 제조된 알콜(60g)용액을 빙냉하에 피리딘(100ml)중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(60g)용액에 적가한다. 온도를 실온으로 상승시키고 그 온도에서 18시간동안 방치한다. 반응 혼합물을 얼음 및 농염산(200ml)의 혼합물에 부어 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸 p-톨루엔 설포네이트를 침전시킨다.
디메틸설폭사이드(370ml)중 시안화나트륨(16.6g) 및 상기 제조된 설포네이트 화합물(97g) 용액을 증기욕상에서 18시간동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 세척 및 건조시킨 후에 에테르를 증발시키면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴의 고체 잔사(융점 63 내지 65℃)가 수득된다.
상기 제조된 아세토니트릴(20g)을 에테르(120ml)에 용해시키고 용액을 질소하에 에테르(80ml)중 수소화 리튬 알루미늄(5.84g)의 교반 현탁액에 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 반동안 교반한 후 환류하에 2시간 더 교반한다. 물을 적가하고 수득되는 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 잔사를 에테르로 세척한다. 여액을 에테르로 추출하고 합한 에테르 추출물을 물로 세척한 다음 5N 염산으로 추출한다. 산 용액을 에테르로 추출하고 수성 NaOH를 가한다. 생성물을 에테르로 추출하고 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시키면 잔사가 수득되면 이를 증류시키면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(비점 119 내지 121°/1.5mmHg)이 수득된다.
상기 제조된 에틸아민(6.9g), 98%포름산(6.6ml),물(0.9g) 및 내지 40%의 포름알데히드 수용액(9ml)을 18시간동안 증기욕상에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 농염산을 과량 가한다. 증발 건고시키면 황색 고체 잔사가 수득되면 이 고체를 디클로로메탄 및 5N 수산화나트륨 용액에 분배시키고 수층을 디클로로메탄으로 더 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 물로 세척한 후 건조 증발시키면 고체 잔사가 수득되며 이를 프로판-2-올(15ml)에 용해시키고 농염산을 가해 pH2가 되도록 한다. 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정시키면 무색 결정의 N,N-디메틸-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민염산염(융점 : 220 내지 222℃)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-Cl ; R6,R7및 R8=H)이 수득된다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
[실시예 28]
실시예 27에서 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민(12g), 1,4-디브로모부탄(12.4g), 및 무수 탄산나트륨(14.3g)을 크실렌(100ml)중에서 혼합하고 혼합물을 교반하면서 환류하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시켜 여과한 후에 크실렌을 증발 제거하면 잔사가 수득되며 이를 증류시키면 N-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸피롤리딘(비점 : 148 내지 150°/1.5mmHg)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3및 R4는 질소원자와 함께 피롤리딘 환을 형성 ; R5=4-Cl ; R6,R7및 R8=H)이 수득된다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 그의 염산염으로 분리시킨다.
[실시예 29]
에테르(100ml)중 실시예 27에서 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴(30g) 용액을 에테르(80ml)중 메틸브로마이드 가스 및 마그네슘 부스러기(5.95g)의 반응 생성물에 가한다. 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열한 후 얼음 및 농염산(105ml)을 순서대로 가하고 혼합물을 모든 고체 물질이 용해될 때까지 환류하에 가열한다. 수층을 에테르로 세척하고 세척에 사용한 에테르를 반응 혼합물중의 에테르 층과 합한다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조 증발시키면 잔사가 수득되며 이를 두 번 증류시키면 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로판-2-온(비점 : 133 내지 136°/2.5mmHg)이 수득된다.
상기 제조된 케톤(5.4g)을 N-메틸포름아미드(18ml), 98%포름산(4ml) 및 25%수성 메틸아민(0.6ml)과 혼합하고 혼합물을 환류하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조, 및 증발시켜 잔사를 수득하고 잔사를 농염산(10ml)와 함께 환류하에 6시간동안 가열한다. 혼합물을 증발 건고시키고 공업용 메틸화 주정/톨루엔 혼합물을 반복 부가하고, 진공 증발시켜 잔사를 건조시킨다. 고체 잔사를 프로판-2-올로 재결정하면 N-메틸-2-[1-(4-클로로페닐)-사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 193 내지 194℃)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3=Me ; R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me ; R8=H)이 수득된다.
[실시예 30]
실시예 29에서 제조된 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로판-2-온(15g) 및 98%포름산(4ml)의 혼합물을 160℃에서 포름아미드(12ml)에 적가한다. 온도를 180℃로 상승시키고 이 온도에서 10시간동안 유지시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이를 농염산으로 환류하에 가수분해시킨다. 물로 희석한 후에 수득되는 수용액을 에테르로 세척하고 수성 NaOH를 가하고 수용액을 에테르로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시키면 잔사가 수득되며 잔사를 증류시키면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(비점 : 105 내지 107°/0.7mmHg)이 수득된다.
상기 수득된 아민(2.65g)을 프로판-2-올(15ml)에 용해시키고, pH2가 될 때까지 농염산을 적가한다. 에테르(110ml)를 가해 무색 결정의 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 : 184 내지 185℃)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3,R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me ; R8=H)을 수득한다.
[실시예 31]
실시예 30에서 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(3.94g), 1,4-브로모부탄(3.82g), 무수 탄산나트륨(4.4g) 및 크실렌(30ml)을 혼합하고 환류하에 16시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각, 여과, 및 증발시키면 잔사가 수득되며 잔사를 두 번 증류시켜(비점 130 내지 132°/0.5mmHg)얻은 증류 생성물을 프로판-2-올(5ml) 및 에테르(70ml)에 용해시키고, 농염산을 가해 pH2가 되게 한다. 용액을 진공증발시키고 잔사를 에틸아세테이트로 재결정시키면 N-{2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸}에틸피롤리딘 염산염(융점 151 내지 152℃)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3및 R4는질소원자와 함께 피롤리딘 환을형성; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me ; R8=H)이 수득된다.
[실시예 32]
실시예 29에서 제조된 1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로판-2-온(25g) 및 98% 포름산(10ml)을 160℃에서 포름아미드(22ml)에 가한다. 온도를 175℃로 상승시키고 이 온도에서 16시간 유지시킨다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 증발시키면 검이 수득되며 이를 석유에테르(비점 : 40 내지 60℃)로 결정화시키면 N-포르밀-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(융점 : 71 내지 73℃)이 수득된다.
상기 제조된 N-포르밀-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(11.06g)을 농염산(34ml), 물(34ml) 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르(40ml)의 혼합물과 함께 환류하에 6시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 에테르로 세척하고 수성 수산화나트륨으로 염기성화한다. 염기성 용액을 에테르로 추출하고 물로 세척, 건조, 증발 및 증류시키면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(비점: 119 내지 121℃/0.8mmHg)이 수득된다. 상기 아민(2.65g)을 프로판-2-올(15ml)에 용해시키고 농염산을 가해 pH2가 되게 한다. 에테르(110ml)를 가하여 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 184 내지 185℃)의 결정(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3R4=H ; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me 및 R8=H)을 수득한다.
[실시예 33]
실시예 32에서 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(1.8g)을 포름산(4.5ml)과 혼합한다. 37 내지 40%의 포름알데히드 수용액(6ml)을 가하고 혼합물을 처음에 45 내지 50℃에서 30분간 및 다음에 환류하에 2시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 에테르로 추출한 후 에테르 추출물을 물로 세척하고 5N 염산으로 추출한다. 산 추출물을 에테르로 세척한 후 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 에테르로 추출한다. 염화 수소가스를 에테르 추출물에 통과시키면 백색 고체가 생성된다. 고체를 모아 에틸 아세테이트로 재결정하면 N,N-디메틸-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 108 내지 110℃) (일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3,R4=Me ; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me ; R8=H)이 수득한다.
[실시예 34]
톨루엔중 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물의 70%용액(레드-알이란 상표명하에 시판됨)(35ml)을 10℃미만의 온도가 유지되도록 냉각시키면서 무수 에테르(110ml)중의 실시예 32에서 제조한 N-포르밀-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민(5g)용액에 적가한다. 온도를 약 25℃로 상승시킨 다음 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한다. 반응혼합물을 얼음조각 및 농염산 혼합물에 붓는다. 수득되는 혼합물을 에테르로 세척하고 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고 건조 및 증발시키면 액체가 수득되며 이를 석유 에테르(비점 : 40 내지 60℃)에 용해시킨다. 염화수소 가스를 상기 용액에 통과시켜 버블링시키면 고체가 수득되며 프로판-2-올로 재결정시키면 N-메틸-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 192 내지 194℃)(일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3=H ; R4=Me ; R5=4-Cl ; R6=H ; R7=Me 및 R8=H)이 수득된다.
[실시예 35]
에테르(80ml)중 실시예 27의 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴과 유사한 방법으로 제조된 2-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴(23g)용액을 증기욕상에서 가열 교반하면서 무수 에테르(80ml)중 마그네슘 부스러기(3.53g)와 에틸브로마이드(10.8ml)와의 반응 생성물에 가한다. 에테르를 제거하고 톨로엔으로 대치시킨다음 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다. 물을 가하고 혼합물을 얼음 및 농염산의 혼합물에 가한다. 혼합물을 증기욕상에서 1시간동안 가열하고 셀라이트란 등록상표면으로 시판되는 규조토로 여과시킨다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발 제거하고 잔사를 증류하면 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(비점:149 내지 150°/1.1mmHg)이 수득된다.
상기 제조한 케톤을 실시예 32와 유사한 방법으로 1-{[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸}프로필아민 염산염(융점 225 내지 226℃) (일반식(I), n=1 ; R1,R2,R3,R4=H ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl ; R7=Et ; R8=H)으로 전환시킨다.
상기한 바와 유사한 방법으로 2-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-1-메틸에틸아민 염산염(융점 : 179℃)(실시예 35a, 일반식(I), n=1 ; R1,R2,R3및 R4=H ; R5=4-Cl ; R6-3-Cl ; R7=Me 및 R8=H)를 제조한다.
[실시예 36]
실시예 35와 유사한 방법으로 제조된 화합물들을 실시예33과 유사한 방법으로 상응하는 N,N-디메틸 화합물들로 전환시킨다.
[실시예 37]
실시예 35에서 제조된 케톤으로부터 실시예 32에서 제조된 N-포르밀을 실시예34와 유사한 방법으로 상용하는 N-메틸 화합물로 전환시킨다.
[실시예 38]
실시예 27에서 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴(10.1g), 수산화칼륨(8.1g) 및 디에틸렌글리콜(92ml)의 혼합물을 3시간 반동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 빙수에 붓고 수득되는 용액을 에테르로 3번 추출하고 얼음 및 농염산의 혼합물에 가한다. 냉각시키면 고체 생성물이 분리되며 목탄을 함께 사용하여 석유에테르(비점 : 62 내지 68℃)로 재결정하면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세트산(융점 : 83 내지 84℃)이 수득된다.
상기 제조된 산(5g)을 티오닐 클로라이드(20ml)에 가하고 환류하에 1시간 동안 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고 잔사를 에테르(20ml)중 피페리딘(3.8g)용액에 붓는다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 피페리딘 염산염을 용해시키기 위해 물을 가한다. 에테르 층을 분리하고 수층을 에테르로 세척한다. 합한 에테르 부분을 물로 세척하고 건조 및 증발시키면 갈색 오일이 수득되고, 이를 증류하여(비점:168°/1mmHg)정제한 다음 석유 에테르(비점 : 40 내지 60℃)로 결정화시키면 고체생성물로서N-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세틸 피페리딘(융점 : 66 내지 67℃)이 수득된다.
에테르(20ml)중 상기 제조된 화합물(2.7g)의 용액을 질소 대기하에 수소화 리튬 알루미늄(0.7g) 및 에테르의 교반 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 더 교반을 계속한 다음 환류하에 2시간 가열한다. 빙냉시킨 후 물을 가해 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 분해시킨다. 혼합물을 규조토(셀라이트)로 여과시키고 여액의 수층을 에테르로 세척하고 세척한 에테르를 고체잔사를 세척하는데 사용된 에테르층에 합한다. 합한 에테르층을 물로 세척하고 건조 증발시킨다. 잔사를 증류시켜 정제하면 N-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸피페리딘(비점 : 152 내지 156℃/1.5mmHg) (일반식(I), n=1 ; R1,R2=H ; R3및 R4는 질소원자와 함께 피페리딘환을 형성 ; R5=4-Cl ; R6,R7,R8=H)이 수득된다.
상기한 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하고 석유 에테르(비점 : 62 내지 68℃)중 염기 용액에 무수 염화수소 가스를 통과시켜 버블링시킴으로써 그의 염산염으로 분리시킨다.
[실시예 39]
수소화 나트륨(9g), 광유(9g) 및 무수 디메틸 포름 아미드(150ml)의 혼합물을 질소하에 0℃에서 교반한다.디메틸포름아미드(50ml)중 TosMIC란 상품명으로 시판되는 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(24.6g)의 용액을 20분에 걸쳐 가한다. 무수알콜(18g)을 0℃에서 1시간에 걸쳐 혼합물에 가한다. 무수 디메틸 포름 아미드(20ml)중에 용해시킨 실시예 1의 1-아세틸-1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부탄과 유사한 방법으로 제조된 1-아세틸-1-(4-클로로페닐)사이클로부탄(24g)을 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 주위온도로 상승시킨다. 혼합물을 점성으로 되면 석유에테르(비점 : 80 내지 100℃)(25ml)을 가한다. 혼합물을 물에 붓고 5N염산을 가해 pH6으로 조정한다. 수득되는 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조 및 부분 증발시킨다. 갈색 고체를 분리시키고 여과 제거하고 여액을 증발시키고 증류시키면 2[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로피오네이트(비점 : 128 내지 136°/0.6mmHg)가 수득된다.
무수 에테르(20ml)중 상기 제조된 프로피오니트릴(3.5g)용액을 무수 에테르(20ml)중 수호화 리튬 알루미늄(0.9g)의 교반 혼합물에 15 내지 20℃에서 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 환류하에 가열하면서 3시간 더 교반한다. 5N수산화나트륨 용액(20ml) 및 물(50ml)을 가하고 혼합물을 규조토(셀라이트)로 여과시킨다. 여과매질을 에테르로 세척하고 세척액을 반응 혼합물의 에테르층과 합한다. 합한 추출물을 5N염산으로 추출한다. 접촉부분에서 생성된 고체를 여과하여 모으고 아세톤으로 세척한 후 건조시기면 고체로서 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로필아민 염산염(융점 : 210 내지 230℃)이 수득된다.
상기 제조된 염산염(1.0g)을 물에 용해시키고 5N수산화나트륨 수용액을 가하고 용액을 에트르로 추출한다. 실렌(6.5ml)와 함께 환류하에 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 규조토(셀라이트)로 여과시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 프로판-2-올(10ml)에 용해시키고 농염산(5ml)를 가한다. 혼합물을 증발 건고시키고 잔사를 모아 에테르로 세척한 다음 건조시키면 N-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]프로필피롤리딘 염산염(융점 : 238 내지 248℃)(일반식(I), n=1 ; R1=Me ; R2=H ; R3및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 환을 형성 ; R5=4-Cl ; R6,R7및 R8=H)이 수득된다.
[실시예 40]
공업용 메틸화 주정(200ml)중 실시예1과 유사한 방법으로 제조된 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄 카보니트릴(70g)용액을 물(5ml)중 수산화 나트륨(3.7g)용액과 혼합하고, 30%과산화수소 용액을 적가한다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고 10% Pd/c(0.5g)와 함께 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 증발건고 시키면 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄-카복수아미드가 수득된다.
상기 제조된 카복스아미드를 디옥산(500ml) 및 농염산(100ml)에 용해시키고, 물(80ml)중 아질산나트륨(35g)용액을 적가한다. 이 혼합물을 85 내지 95℃로 16시간 동안 가열하고 물에 붓는다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고 수성 탄산칼륨으로 역추출시킨다. 염기성 추출물을 에테르로 세척하고 농염산으로 산성화시키면 1-(3,4-디클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산(융점 120 내지 121℃)이 수득된다.
상기 제조된 산을 실시예 27과 유사한 방법으로 실시예 27(a)의 화합물로 전환시키고 실시예 28과 유사한 방법으로 실시예 28(a)의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 41]
무수 에테르(50ml)중 2-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-아세토니트릴(실시예 27의 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세토니트릴과 유사한 방법으로 제조, (23g)용액을, 무수 에테르(80ml)중 에틸브로마이드(15.83g)을 마그네슘 부스러기(3.53g) 및 에테르(80ml)의 교반 혼합물에 적가하여 제조된 에틸 마그네슘 브로마이드 용액에 가한다. 이 혼합물을 환류하에 30분간 가열하고, 가열을 중지하여 16시간 동안 교반한후, 환류하에 두시간 더 교반한다. 여과하여 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-2-부탄이미닐 마그네슘 브로마이드를 모으고 이 고체 시료(약1g)를 디에틸렌글리콜디메틸에테르(30ml)중 나트륨 보로하이드라이드(3g)용액에 가한다. 이 혼합물을 45℃에서 90분간 교반한다. 반응혼합물을 5N 염산으로 추출한다. 수층을 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 다음 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시킨후 염화수소가스를 추출물에 통과시켜 1-〔[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸〕-프로필아민 염산염(융점 223 내지 224℃) (일반식(I), n=1 ; R1, R2, R3및 R4=H ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl ; R7=Et ; R8=H)을 침전시킨다.
[실시예 42]
포름산(7ml)을 135 내지 140℃의 온도에서 피롤리딘(ml)에 적가한다. 실시예 35에서 제조된1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(3g)을 적가하고 이 혼합물을 140℃에서 1시간동안 가열한다. 온도를 16시간 동안 185 내지 190℃로 상승시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 5N염산에 붓는다. 이 용액을 에테르로 세척하고 염기성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고 추출물에 염화수소 가스를 통과시킨다. 증발 건고시키면서 고체가 수득되는데 이를 무수 에테르로 연마시키고 석유 에테르 및 프로판-2-올의 혼합물로부터 재결정 시켜 N-1-〔[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸〕프로필피롤리딘 염산염(융점 157 내지 160℃)(일반식(I), n=1 ; R1, R2=H ; R3와 R4는 질소와 함께 피롤리딘 환을 형성 ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl ; R7=Et 및 R8=H)을 수득한다.
[실시예 43]
실시예 41에서 제조된 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]-2-부탄이미닐 마그네슘 브로마이드(25g)를 90내지 95℃에서 농염산(20ml) 및 물(30ml)의 혼합물과 함께 2시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 건조하고 증발건고시킨다. 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(융점 : 0.1mmHg에서 122 내지 124℃)을 증류시킨다.
상기 제조된 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(4.3g), 하이드록실아민 설페이트(2.65g),나트륨 아세테이트(4.0g), 공업용 메틸화 주정(56ml) 및 물 (23ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 증발시키면 고체가 수득되는데, 이를 석유에테르(비점 : 80 내지 100℃)로부터 재결정시킨다. 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온 옥심(융점 106 내지 110℃)이 수득된다.
테트라하이드로푸란(5ml)중 트리플루오로아세트산(2.33ml)용액을 테트라하이드로푸란(30ml)중 나트륨 보로하이드라이드(1.13g)의 교반 현탁액에 5분에 걸쳐 가한다. 테트라하이드로푸란(25ml)중 상기제조된 옥심(1.7g)용액을 적가하고 환류하에 6시간 동안 이 혼합물을 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물(25ml)을 가한 후 5N수산화나트륨용액(25ml)을 가한다. 혼합물을 에테르로 추출하고 추출물을 물로 세척한 다음, 증발건조시키면 잔사가 수득되고, 이를 석유 에테르(25ml)에 용해시킨다. 무수 염화수소가스를 에테르 용액에 통과시키면 1-〔[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]메틸〕프로필아민 염산염(융점 : 222 내지 224℃)(일반식(I), n R1, R2, R3, 및 R4=H ; R5=4-Cl ; R6=3-Cl, R7=Et, R8=H)이 수득된다.
[실시예 44]
피리딘(60ml) 및 에탄올(60ml)의 혼합물중 실시예 43에서 제조된 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(5.0g) 및 메톡시-아민 염산염(1.63g)용액을 환류하에 72시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발건고시키고, 물 및 에테르의 혼합물을 잔사에 가한다. 에테르층을 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조 및 증발시키면 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온 옥심 0-메틸에테르가 수득된다.
상기 제조된 옥심 에테르(15g)를 실시예 43과 유사한 방법으로 나트륨 보로하이드라이드(0.95g)를 사용하여 환원시켜 실시예 43의 생성물을 얻는다.
[실시예 54]
나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4g)를 메탄올(28ml)중 실시예 42에서 제조된 1-[1-(3,4-디클로로페닐)사이클로부틸]부탄-2-온(2.4g) 및 암모늄 아세테이트(7g)용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 물(25ml)을 냉각시키면서 적가한다. 수성 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르층을 물 및 5N염산(50ml)으로 세척하면 실시예 43의 화합물이 백색고체로서 침전된다.
[실시예 46]
실시예 38에 따라 제조된 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]아세트산(1.5g)을 환류하에 티오닐 클로라이드와 함께 가열한다. 진공하에서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고 잔사를 에테르(10ml)중 사이클로프로필아민(0.94g)용액에 적가한 후, 이 혼합물을 30분간 교반한다. 물을 가하고 수층을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 건조시키고 에테르를 제거하면 2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-N-사이클로프로필아세트아미드가 수득된다.
에테르(15ml)중 상기 제조된 아미드(1.45g)용액을 에테르(7.5ml)중 수소화리튬 알루미늄(0.42g)의 교반 현탁액에 질소하에 적가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 환류하에 두시간 더 가열한다. 냉각시킨 후, 물(0.45ml), 15%수산화나트륨용액(0.45ml), 및 물(1.35ml)을 순서대로 가하고 이 혼합물을 15분간 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 5N염산과 함께 진탕하면, 고체가 수층에 형성된다. 이 고체는 N-사이클로프로필-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 : 166 내지 170℃)이다
상기 제조된 염산염(0.41ml), 나트륨 포르메이트(0.1g), 98%포름산1ml 및 37내지 40%포름알데히드 수용액(0.5ml)의 혼합물을 85 내지 90℃에서 18시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물을 냉각시키고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조한 후, 여과한다. 여액에 염화수소 가스를 통과시키고 이를 가온시키면 N-사이클로프로필-N-메틸-2-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]에틸아민 염산염(융점 : 149 내지 153℃)(일반식(I), n=1 ; R1및 R2=H ; R3=사이클로프로필 ; R4=Me ; R5=4-Cl ; R6, R7및 R8=H)이 수득된다.
Claims (20)
- 일반식(V)의 케톤을 환원적 아미드화시킴을 특징으로 하여, R4가 CHO인 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.상기식에서, R1는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬부분은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬알킬그룹, 또는 다음 일반식(II)의 그룹이고,(상기식에서, R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며 H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 그룹이다)R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이고, R3및 R4는 같거나 상이할 수 있으며, H,1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 환이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬그룹 또는 포밀그룹이고, R5와 R6는 같거나 다를 수 있으며, H,할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 하나 이상의 할로그룹에 의해 임의 치환될 수 있는 제 2의 벤젠환을 형성하거나, 제2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또 추가의 벤젠환을 형성할 수 있다.
- 일반식(V)케톤을 환원적 아민화시킴을 특징으로 하여, R3및/또는 R4가 H,알킬 또는 사이클로알킬인 일반식(I-a) 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬부분은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬알킬그룹, 또는 다음 일반식(II)의 그룹이고,(상기식에서 R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며 H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹이다)R2는 H이고, R5와 R6는 같거나 다를 수 있으며, H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 하나 이상의 할로그룹에 의해 임의 치환될 수 있는 제2의 벤젠환을 형성하거나, 제2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또 추가의 벤젠환을 형성 할 수 있다.
- 일반식(VII) 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, R2, R3및 R4가 H인 일반식(I-b)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬부분은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 또는 다음 일반식(II)의 그룹이고,(상기식에서 R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며 H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹이다)R5와 R6는 같거나 다를 수 있으며, H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 하나이상의 할로그룹에 의해 임의 치환될 수 있는 제2의 벤젠환을 형성하거나, 제2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또 추가의 벤젠환을 형성할 수 있고, Z는 일반식-CR1=NOH의 그룹 또는 이의 에스테르 또는 에테르, 또는 일반식-CR1=NY(여기에서, Y는 유기금속 시약으로부터 유도된 금속함유 잔기를 나타낸다)의 그룹이다.
- 일반식 R1Mg Br의 그리냐드시약 또는 일반식R1Li의 유기리튬 화합물인 유기금속 시약을 일반식(VIII)의 이민화합물과 반응시키고 생성물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, R2및 R4가 H이 일반식(I-c)화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬부분은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬알킬그룹, 또는 다음 일반식(II)의 그룹이고,(상기식에서, R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며, H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹이다)R3는 H, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 환이 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬그룹 또는 포밀그룹이고, R5와 R6는 같거나 다를 수 있으며, H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 하나이상의 할로그룹에 의해 임의 치환될 수 있는 제2의 벤젠환을 형성하거나, 제2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또 추가의 벤젠환을 형성할 수 있다.
- 일반식(X)의 아미드를 탈카복실화 재배열시킴을 특징으로 하여, R3및 R4가 H인 일반식(I-d)화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬그룹, 사이클로알킬부분은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 알킬부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬알킬그룹 또는 다음 일반식(II)의 그룹이고,(상기식에서, R9와 R10은 같거나 다를 수 있으며 H, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹이다)R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹이고, R5와R6는 같거나 다를 수 있으며, H, 할로, 트리플루오로메틸, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬그룹, 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시그룹, 또는 페닐이거나, R5와 R6가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 하나 이상의 할로그룹에 의해 임의 치환될 수 있는 제2의 벤젠환을 형성하거나, 제2벤젠환의 치환체가 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소원자와 함께는 또 추가의 벤젠환을 형성할 수 있다.
- 제1항에 있어서, 일반식(V)의 케톤을 포름아미드 및 포름산과 반응시켜 R3가 H이 일반식(I) 화합물을 수득함으로써 환원적 아미드화를 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(V)의 케톤을 일반식 HCONHR3(여기에서, R3는 알킬 또는 사이클로알킬그룹이다)의 포름아미드 및 포름산과 반응시켜, R3가 알킬 또는 사이클로알킬그룹인 일반식(I)화합물을 수득함으로써 환원적 아미드화를 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(V)의 케톤을 일반식 R3NH2(여기에서, R3는 알킬 또는 사이클로알킬그룹이다)의 아민 및 포름산과 반응시켜 R3가 알킬 또는 사이클로알킬그룹인 일반식(I)화합물을 수득함으로써 환원적 아미드화를 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 일반식(V)의 케톤을 암모늄염 및 환원제와 반응시켜 R3및 R4가 H인 일반식(I-a)화합물을 수득함으로써 환원적 아민화를 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 일반식(V)의 케톤을 일반식 HNR3R4(여기에서, R3는 알킬 또는 사이클로알킬이고, R4는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이다)의 아민 및 환원제와 반응시켜 환원적 아민화를 수행하는 방법.
- 제2항에 있어서, 케톤 및 일반식R3NHR4(여기에서, R3및/또는 R4는 H, 알킬 또는 사이클로알킬이다)의 아민 혼합물을 촉매적 수소화시켜, 일반식(V)의 케톤의 환원적 아민화를 수행하는 방법.
- 제3항에 있어서, Z가 일반식 -CR1=NOH의 그룹 또는 이의 에스테르 또는 에테르인 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 일반식(I-b)화합물을 제조하는 방법.
- 제3항에 있어서, Z가 일반식 -CR1=NY(여기에서, Y는 유기금속성 시약에서 유래된 금속 함유 잔기를 나타낸다)의 그룹인 일반식(VIII)의 화합물을 환원시켜 일반식(I-b)화합물을 제조하는 방법.
- 제21항에 있어서, Y가 MgBr또는 Li 인 방법.
- 제3항, 15항, 16항 및 17항중 어느 한 항에 있어서, 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소화리튬알루미늄 또는 보란-디메틸설파이드 착화물을 사용하여, 환원공정을 수행하는 방법.
- 제19항에 있어서, R1이 이소부틸이고, R3가 H 또는 메틸이며, R4가 H 또는 메틸이고, R5가 클로로이며 R6가 H임을 특징으로 하는 화합물을 제조하는 방법.
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