FI77223B - Foerfarande foer framstaellning av nya, vid skoetsel av depression anvaendbara foereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, vid skoetsel av depression anvaendbara foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI77223B
FI77223B FI821197A FI821197A FI77223B FI 77223 B FI77223 B FI 77223B FI 821197 A FI821197 A FI 821197A FI 821197 A FI821197 A FI 821197A FI 77223 B FI77223 B FI 77223B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compounds
ether
Prior art date
Application number
FI821197A
Other languages
English (en)
Other versions
FI821197A0 (fi
FI77223C (fi
FI821197L (fi
Inventor
Antonin Kozlik
James Edward Jeffery
Eric Charles Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI77223(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI821197A0 publication Critical patent/FI821197A0/fi
Publication of FI821197L publication Critical patent/FI821197L/fi
Publication of FI77223B publication Critical patent/FI77223B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77223C publication Critical patent/FI77223C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 77223
Menetelmä uusien, depression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, dep-5 ression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
R5\/;-λ <fRlR2 (CR7R8)nNR3R4 )0-η
10 R6 —J
jossa n on 0 tai 1; jolloin kun n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-6
hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia si-15 sältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia ja alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava II
20
-OC
R9 25 jossa Rg ja R^o' 3ot^a ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää; ja kun n on 1, R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; 30 R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ ja R^, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai formyyliryhmää, tai R3 ja R4 35 muodostavat yhdessä typpiatomien kanssa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä substituoidun he-terosyklisen ryhmän, joka ryhmä on pyrrolidinyyli-, piperi- 2 77223 dinyyli-, tetrahydropyridyyli- tai piperatsinyyliryhmä; R5 ja Rgf jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkok-5 siryhmää tai fenyyliä tai ja muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai toisen bentseenirenkaan substituentit muodostavat yhdessä niiden kahden 10 hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, kolmannen bentseenirenkaan; ja R^ ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisek-15 si.
Tämän julkaisun kaavoissa merkintä tarkoittaa kaavan 20 t -C-CH0
I I
CH2— CH2 mukaista 1,1-disubstituoitua syklobutaaniryhmää ja 25 -CR-ι R0 (CR-.R0) NR-,R. tarkoittaa kaavan 1 2 7 8 n 3 4 l1 f l Λ ^ r3
{ vi J
30 R2 \R8 'n mukaista ryhmää.
3 77223
Suositeltavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylimetyyliryhmä, jossa 5 sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia tai kaavan II mukainen ryhmä, jossa Rg ja/tai R^q tarkoittaa vetyä, fluoria tai metoksia ja R2 on vety tai metyyli. Esimerkkejä erikoisen suositeltavista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa n on 0 , R2 on vety ja R^ on metyyli , etyyli , propyyli , 10 isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli, isobutyyli, syklopropyy-li, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklopropyy-limetyyli, syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, syk-loheksyylimetyyli tai fenyyli.
Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä, jois-15 sa n on 1, R^ on vety tai metyyli ja R2 on vety. Erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 1, sekä R^ että R2 ovat vetyjä.
Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R^ ja/tai R^ on vety, metyyli, etyyli tai formyyli tai, kun 20 R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, sisältävät kaavan I mukaiset suositeltavat yhdisteet typpiatomin ja 4 tai 5 hiiliatomia sisältävän heterosyklisen ryhmän (esimerkiksi pyr-rolidinyyli, piperidinyyli) , joka on haluttaessa substituoi-25 tu yhdellä tai useammalla alkyyli- (esimerkiksi metyyli) ryhmällä (esimerkiksi pyrrolidinyyli substituoituna kahdella metyyli ryhmällä) , toisen typpiatomin sisältävän heterosyklisen ryhmän, joka on haluttaessa alkyloitu (esim. 4-metyylipipe-ratsinyyli) tai yhden tai useampia kaksoissidoksia sisältä-30 vän heterosyklisen ryhmän (esim. 1,2,3,6-tetrahydropyridi-» nyyli). Erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ ja/tai R4 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä ja formyyliä.
Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä R,.
35 ja/tai R^ on vety, fluori, kloori, jodi, trifluorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli, tai R,. ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla.
4 77223
Suositeltavien yhdisteiden ensimmäistä ryhmää kuvaa
kaava III
_^ CR1R2(CR7RQ)nNR3Rz+ 5 *5~Υ_)--1
10 jossa Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan III
mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä Rg ja Rg, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trifluorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne 15 ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka voi haluttaessa olla substituoitu kloori-ryhmällä. Erikoisen suositelluissa kaavan III mukaisissa yhdisteissä Rg ja/tai Rg on vety, fluori, kloori, jodi, trifluorimetyyli, metyyli tai fenyyli.
Suositeltavien yhdisteiden toista ryhmää kuvaa 20 kaava IV
CR^CR^NR^ t>h 25 \ jossa 1*5 voi olla vety, fluori, kloori, bromi, jodi, trif luorimetyyli, metyyli, metoksi tai fenyyli ja Rg on fluori tai metyyli. Erikoisen suositeltavissa kaavan IV mukaisis-30 sa yhdisteissä Rg on vety tai kloori.
Kaavan I mukaisissa suositeltavissa yhdisteissä, joissa non 1, R? on vety, metyyli tai etyyli ja Rg on vety, ja erikoisen suositeltavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R^ on vety tai etyyli ja Rg on vety.
5 77223
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkejä näistä suoloista ovat hydrokloridit, maleaatit, asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit 5 ja suolat happamien aminohappojen kanssa, kuten aspargiini-hapon ja glutamiinihapon kanssa.
Yhden tai useampia asymmetristä hiiliatomia sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisina optisesti aktiivisina muotoina. Jos ja R2 ovat erilaisia 10 tai R7 ja Rg ovat erilaisia, sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet kiraalisen keskuksen. Nämä yhdisteet esiintyvät kahdessa enantiomeerisessä muodossa ja esiteltävä keksintö käsittää sekä enantiomeeristen muotojen että niiden seosten valmistuksen. Jos sekä R^ ja R2 ovat erilaisia että R^ ja 15 Rg ovat erilaisia, kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi kiraalista keskusta ja yhdisteet esiintyvät neljänä diastereomeerisenä muotona. Esiteltävä keksintö käsittää kaikkien näiden diastereomeerien ja niiden seosten valmistuksen .
20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
A) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, Rj on vety ja R^, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, val-25 mistetaan saattamalla ketonit, joilla on kaava V
ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, R^ on vety ja R^, R2, R5, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit tai aldehydit, joilla on 35 kaava VI
6 77223
Rr v / \ CR,R^COR^
^Vt-V
O^\==J I—1 R6 5 reagoimaan a) formamidin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety ja on CHO, b) kaavan IICONHR^ mukaisten formamidien, joissa R^ 10 on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, c) kaavan R3NH2 mukaisten amiinien, joissa on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mu- 15 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, d) ammoniumsuolan ja pelkistimen kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä, tai 20 e) amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHR^, jossa R^ ja/tai R^ merkitsee vetyä, alkyyliä tai sykloalkyyliä tai R3 ja R4 muodostavat heterosyklisen ryhmän yhdessä sen typ-piatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet joko i) katalyyttisellä hydrauksella tai ii) muurahaishapon läsnäollessa, 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä,
B) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkistämällä yhdisteet, joilla on kaava VII
30 o 35 joissa 7 77223 a) Z on kaavan -CR^=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R2, Rg ja R^ ovat vetyjä; b) Z on kaavan -CR^=NY mukainen ryhmä, jossa Y on 5 metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R^, Rg ja R^ ovat vetyjä; c) Z on kaavan -CRgR2CN mukainen ryhmä kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^, R^ ja Rg ovat vetyjä; d) Z on kaavan -CR^R2CR^=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^ ja Rg ovat vetyjä;
15 e) Z on kaavan -CR^R2CR2=NY mukainen ryhmä, jossa Y
on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja Rg, R^ ja Rg ovat vetyjä; tai 20 f) Z on kaavan -CRgR^ONRgR^ mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^ sekä Rg ovat vetyjä, jotka pelkistykset suoritetaan käyttämällä pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä, liti-25 umalumiinihydridiä tai boraanidimetyylisulfidikompleksia,
C) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla organometallinen reagenssi, joka on kaavan R^MgBr mukainen Grignardin reagenssi tai kaavan R^Li mukainen organo-litiumyhdiste, reagoimaan imiinin kanssa, jolla on kaava 30 VIII
Rc\ /-v CH=NR~ 35 R6 ~~ ja hydrolysoimalla saatu tuote kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ on vety, 77223 8 D) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan X Rc CR,RoC0NH_ R6 mukaisen amidin dekarboksyloivalla toisiintumisella amiini-10 en saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ ja R^ ovat vetyjä, ja menetelmien A - D jälkeen suoritetaan (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen hydrolysoiminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa on vety, tai 15 (ii) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen pelkistäminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R4 on metyyli, ja/tai (iii) saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja/tai R^ on vety, mahdollinen muuttaminen kaavan I 20 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja/tai R^ on muu kuin vety.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, voidaan valmistaa kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, hydrolyysin avulla esimerkiksi happohydrolyy-25 sin avulla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on metyyli, voidaan valmistaa pelkistämällä laavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on CHO, esimerkiksi litiumalumiinihydri-din tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-alumiinihydridin 30 avulla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tai molemmat ryhmistä ja R^ ovat muita kuin vetyjä, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa toinen' tai molemmat ryhmistä R^ ja R^ ovat vetyjä, alalla hyvin 35 tunnettujen menetelmien avulla primääristen amiinien muuttamiseksi sekundäärisiksi tai tertiäärisiksi amiineiksi tai sekundääristen amiinien muuttamiseksi tertiäärisiksi 77223 9 amiineiksi. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) alkyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiineja kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi esim.
5 menetelmän avulla, johon kuuluu vaiheet primääri sen amiinin suojaamiseksi suojaryhmällä kuten trifluori-asetyyliryhmällä, alkyloimiseksi alkyylihalogenidilla ja suojaryhmän poistamiseksi esimerkiksi hydrolyysin avulla; b) alkyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiine- 10 ja esimerkiksi alkyylihapogenidilla kaavan I mukaisten ter- tiääristen amiinien saamiseksi, joissa ja R^ ovat sa moja; c) alkyloidaan kaavan I mukaisia sekundäärisiä amiineja esimerkiksi alkyylihalogenidilla kaavan I mukaisten 15 tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ ja R4 voivat olla erilaisia; d) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida natriumboorihydridin ja etikkahapon kanssa kaavan X mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa 20 on etyyli ja R^ on vety; e) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ ja R^ molemmat ovat metyylejä; 25 f) annetaan kaavan I mukaisten sekundääristen amii nien, joissa R^ on vety, reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli; g) formyloidaan kaavan I mukaisia amiineja esimerkik- 30 si reaktion avulla metyyliformaatin kanssa ja pelkistetään saadut formamidit esimerkiksi litiumalumiinihydridillä kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli ja R^ on vety; h) formyloidaan kaavan I mukaisia sekundäärisiä amii- 35 neja esimerkiksi reaktion avulla metyyliformiaatin kanssa ja pelkistetään saadut formamidit esimerkiksi litiumalu-miinihydridin avulla kaavan I mukaisten tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on metyyli; io 77223 i) asyloidaan kaavan I mukaisia primäärisiä amiineja esimerkiksi reaktion avulla kaavan R^COCl mukaisen asyyli-kloridin tai kaavan (R^CO)20 mukaisen anhydridin kanssa, jolloin R^2 on alkyyliryhmä, ja pelkistetään saadut amidit 5 esimerkiksi litiumalumiinikloridin avulla kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on -CH2R12 ja R4 on vety? j) asyloidaan kaavan I mukaisen sekundäärisiä amiineja, joissa R^ on vety, esimerkiksi reaktion avulla kaavan 10 R^COCl mukaisen asyylikloridin tai kaavan (R12CO) 2<0 mukaisen anhydridin kanssa, jolloin R^2 on alkyyliryhmä ja pelkistetään saadut amidit esimerkiksi litiumaluminihydridin avulla tertiääristen amiinien saamiseksi, joissa R4 on CH2R12; 15 k) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida kaavan R13CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa R^3 voi olla alkyyliryhmä, tai kaavan R14COR15 mukaisen ketonin kanssa, jossa R^4 ja R^ voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliryhmiä, tai R^4 ja R^ yhdessä sen 20 hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, voivat muodostaa asyklisen renkaan, ja pelkistetään saadut imiinit tai enamiinit esimerkiksi natriumsyanoboorihydridin avulla tai hydraamalla katalyyttisesti kaavan I mukaisten sekundääristen amiinien saamiseksi, joissa R^ on vastaavasti Ri3CH2~ 25 R15 tai R14-CH- 1) annetaan kaavan I mukaisten primääristen amiinien reagoida ei-geminaalisesti disubstituoidun alkaanin kanssa, joka sisältää 2 tai 3 hiiliatomia niiden hiiliatomien välis-30 sä, joihin substituentit ovat liittyneet, jolloin substi- tuentit voivat olla esimerkiksi halogeeniryhmiä, edullisesti bromiryhmiä, tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liitty-35 neet, heterosyklisen renkaan, joka ei sisällä muita hetero-atomeja kuin typpiatomin.
11 77223
Kaavan V mukaisia ketoneja voidaan valmistaa kaavan XVI
5 r sK—/ LI xvi K6 mukaisten imiinien hydrolyysin avulla, jolloin Y tarkoittaa metallipitoista osaa johdettuna organometallisesta 10 reagenssista. Kaavan XVI mukaisia imiinejä voidaan valmistaa mainitun organometallisen reagenssin reaktion avulla kaavan XVII mukaisen syaaniyhdisteen kanssa.
n - XVII
R6
Sopiviin organometallisiin regensseihin kuuluvat 20 kaavan R^MgX mukaiset Grignard-reagenssit, joissa X on Cl, Br tai I (Y = MgX) ja kaavan R^Li (Y = Li) mukaiset organo-litiumyhdisteet.
Kaavan VI mukaisia ketoneja voidaan valmistaa kaavan XVIII
\ C^RgCR^.NY
jL/U XVIII
«6 30 mukaisten imiinien hydrolyysin avulla, jolloin Y tarkoittaa metallipitoista osaa johdettuna organometallisesta reagenssista. Kaavan XVIII mukaisia imiinejä voidaan valmistaa mainittujen orgaanimetallisten reagenssien reak- _
35 tion avulla kaavan XIX
12 77223 R5 X*-^, “Λ™ W)--1
5 R6 - XIX
mukaisten syaaniyhdisteiden kanssa.
Sopiviin organometallisiin reagensseihin kuuluvat Grignard-reagenssit, jotka ovat kaavan R^MgX mukaisia, 10 jossa X on Cl, Br tai J (Y = MgX) ja kaavan R-^Li (Y = Li) mukaiset organolitiumyhdisteet.
Kaavan V mukaisia ketoneja voidaan valmistaa karb-oksyylihappojohdannaisten, kuten amidin tai happohalogenidin reaktion avulla organometallisen reagenssin kanssa, esimer-15 kiksi kaavan XX
R,- C0C1 .m 20 o mukaisen happokloridin reaktion avulla kaavan R-^MgX mukaisen Grignard-reagenssin kanssa, jossa X on Cl, Br tai .1 matalissa lämpötiloissa tai kaavan XXI 25 r - xxi 30 mukaisen karboksyylihapon reaktion avulla organometallisen reagenssin kanssa, esimerkiksi kaavan R^Li mukaisen organo-litiumyhdisteen kanssa.
Kaavan VI mukaisia ketoneja voidaan valmistaa karbok-35 syylihappojohdannaisten, kuten amidin tai happohalogenidin reaktiolla organometallisen reagenssin kanssa, esimerkik- 77223 13 tion avulla organometallisen reagentin kanssa esimerkiksi kaavan XII mukaisen happokloridin reaktion avulla kaavan R^MgX mukaisen Grignard-reagentin kanssa, jossa X on Cl, Br tai I, matalissa lämpötiloissa tai kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon reaktion avulla organometallisen reagenssin , esimerkiksi kaavan R^Li mukaisen orga-nolitiumyhdisteen kanssa.
Kaavan V mukaisia ketoneja, joissa R-^ on alkyyli (esimerkiksi metyyli) ja kaavan VI mukaisia ketoneja, joissa R-, on alkyyli (esimerkiksi metyyli) voidaan valmistaa diatsoalkaanin (esimerkiksi diatsometaanin) reaktion avulla kaavan XXII ja VI mukaisten aldehydien kanssa vastaavasti.
R, CHO
5γΛΙ
a6 A=/ U
Kaavan VI mukaisia aldehydejä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien avulla. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä pelkistetään esimerkiksi di-tert.-butyylialumiinihydridin tai di-isobu-tyylialumiinihydridin kanssa; b) pelkistetään karboksyylihappojohdannaisia, esimerkiksi i) pelkistetään kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on CRiR2CONR3R4 ja sekä R^ ovat muita kuin vetyjä, käyttäen esimerkiksi litiumdietoksialuminohydridiä; ii) pelkistetään amideja valmistettuina etyleeni-imii-nin reaktion avulla kaavan XII mukaisen happokloridin kanssa käyttäen esimerkiksi litiumalumiinihydridiä pelkistävänä aineena; iii) pelkistetään kaavan XII mukaisia happoklorideja esimerkiksi litium-tri-tert.-butoksialuminohydridin avulla; 77223 14 c) alkoholien (muodostettuina pelkistämällä kaavan XIV mukaisia karboksyylihappoja) reaktion avulla esimerkiksi kromi-trioksidi-pyridiini-kompleksin kanssa dikloorimetaanissa vedettömissä olosuhteissa.
5 Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -CR^ = NOH tai kaavan -CR-j^CR^ = NOH mukainen ryhmä tai niiden estereitä tai eettereitä voidaan valmistaa hydrok-syyliamiinin tai sen esterin tai eetterin reaktion avulla kaavan V mukaisten ketonien tai kaavan VI mukaisten alde-10 hydien kanssa vastaavasti.
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Z on kaavan -CRj^ = NY tai kaavan -CR1R2CR7 = NY mukainen ryhmä, on esitetty edellä kaavojen XVI ja XVIII mukaisten yhdisteiden yhteydessä vastaavasti.
15 Kaavan VII mukaisten yhdisteiden, joissa Z on kaavan -CR^R2CN mukainen ryhmä, valmistus esitetään myöhemmin kaavan XIX mukaisten syaaniyhdisteiden suhteen.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on kaavan -CR^RjCONR^R^ mukainen ryhmä, voidaan valmistaa happojoh-20 dannaisten kuten esterien tai happohalogenidien (esimerkiksi kaavan XII mukaisten happokloridien) reaktion avulla kaavan HNR^R^ mukaisten amiinien kanssa. Kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Z on CR-j^CON^, voidaan valmistaa kaavan XIX mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi hydrataa-25 tion avulla vesipitoisten happojen kanssa tai reaktion avulla vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan VIII mukaisia imiinejä voidaan valmistaa kaavan R^N^ mukaisten amiinien reaktion avulla kaavan XXII mukaisten aldehydien kanssa.
30 Kaavan X mukaisia amideja voidaan valmistaa ammonia
kin reaktion avulla karboksyylihappojohdannaisten esimerkiksi kaavan XII
CR,R-COCl
R5 \ /—Λ 1 XII
R6^ 77223 15 mukaisten happokloridien kanssa tai niitä voidaan valmistaa kaavan XIX mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi hydraation avulla vesipitoisten happojen kanssa tai reak-5 tion avulla vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan X mukaisia amideja, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä voidaan valmistaa kaavan XX mukaisista happoklori-deista reaktion avulla diatsometaanin kanssa diatsoketo-nien valmistamiseksi, jotka toisiintuvat ammoniakin läsnä-10 ollessa katalyyttiä, esimerkiksi hopaa käytettäessä haluttujen amidien saamiseksi.
Kaavan XXI mukaista karboksylihappoja voidaan valmistaa hydrolyysin avulla, esimerkiksi kaavan XIX mukaisten syaaniyhdisteiden emäksisen hydrolyysin avulla. Kaavan 15 XXI mukaisia karboksyylihappoja voidaan valmistaa typpiha-pokkeen reaktion avulla amidien kanssa, jotka on valmistettu ammoniakin reaktion avulla karboksyylihappojohdannaisten, esimerkiksi kaavan XX mukaisten happokloriden kanssa tai kaavan XVII mukaisten syaaniyhdisteiden reaktion avul-20 la vetyperoksidin kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan XVII mukaisia syaaniyhdisteitä voidaan valmistaa kaavan XXIV
R5^ 25 y—ch2cn xxiv R6 mukaisten syaaniyhdisteiden reaktion avulla 1,3-disubsti-tuoidun propaanin, esimerkiksi 1,3-dibromopropaanin ja emäksen, kuten natriumhydridin kanssa.
30 Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa R^ ja R2 ovat vetyjä, voidaan valmistaa kaavan XVII mukaisista syaaniyhdisteistä esimerkiksi seuraavien reaktiosarjojen avulla: a) syaaniryhmän hydrolyysi kaavan XXI mukaisen 35 karboksyylihapon muodostamiseksi, b) karboksyylihapon pelkistys esimerkiksi litium-aluminihydridin tai boraani-dimetyylisulfidi-kompleksin avulla vastaavan alkoholin muodostamiseksi, 16 77223 c) alkoholin hydroksiryhmän korvaus esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksiryhmän poistuvan ryhmän avulla, ja d) poistuvan ryhmän korvaus syaaniryhmällä.
Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa toi- 5 nen tai molemmat ryhmistä ja R2 ovat muita kuin vetyjä, voidaan valmistaa vastaavista kaavan XIX mukaisista syaa-niyhdisteistä, joissa Rj ja/tai R2 ovat vetyjä, esimerkiksi alkyloimalla alkyylihalogenidilla emäksen, kuten litium-di-isopropyyliamidin läsnäollessa.
10 Kaavan XIX mukaisia syaaniyhdisteitä, joissa R2 on vety, voidaan myös valmistaa anatamalla kaavan V mukaisten ketonien tai kaavan XXII mukaisten aldehydien reagoida rea-genssin kanssa syaaniryhmän, kuten p-tolueenisulfonyylime-tyyli-isosyanidin lisäämiseksi.
15 Kaavojen XX ja XII mukaisia happoklorideja voidaan
valmistaa vastaavasti kaavojen XXI ja XIV
CR1R2COOH
20 ^__ XIV
6 mukaisten karboksyylihappojen reaktion avulla esimerkiksi tionyylikloridin kanssa.
25 Kaavan XXII mukaisia aldehydejä voidaan valmistaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemien menetelmien avulla. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä sopivista menetelmistä: a) Pelkistetään kaavan XVII mukaisia syaaniyhdisteitä esimerkiksi di-tert.-butyylialumiinihydridin tai di-iso- 30 butyylialumiinihydridin avulla, b) pelkistetään karboksyylihappojohdannaisia esimerkiksi i) pelkistetään tertiäärisiä amideja valmistettuina sekundääristen amiinien reaktion avulla kaavan XX mukais- 35 ten happokloridien kanssa esimerkiksi, kun sekundäärinen amiini on dialkyyliamiini, käyttämällä litiumdietoksialu-minohydridiä pelkistävänä aineena tai kun sekundäärinen amiini on etyleeni-imiini käyttämällä litiumalumiinihydridiä pelkistävänä aineena, 17 77223 ii) pelkistetään kaavan XX mukaisia happoklorideja esimerkiksi litium-di-tert.-butoksialuminohydridin avulla, c) hapetetaan alkoholeja (valmistettuina pelkistämällä kaavan XXI mukaisia karboksyylihappoja esimerkiksi 5 kromi-trioksidi-pyridiini-kompleksin avulla dikloorimetaa- nissa vedettömissä olosuhteissa.
Kaavan V mukaiset yhdisteet (paitsi ne, joissa Rg ja Rg ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli), kaavan VI mukaiset ketonit ja kaavan VI mukaiset aldehydit (paitsi 10 ne, joissa R^, R2, Rg ja Rg ovat vetyjä), kaavan VII mukaiset yhdisteet (paitsi ne, joissa Z on -CR^=NY ja Rg ja Rg ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli), kaavan VIII mukaiset imiinit (paitsi ne, joissa Rg ja Rg ovat vetyjä) ja kaavan XVI mukaiset imiinit (paitsi ne, joissa Rg ja Rg 15 ovat vetyjä ja R^ on metyyli tai etyyli) ja kaavan XVIII
mukaiset imiinit, kaavan X mukaiset amidit, kaavan XIV mukaiset karboksyylihapot (paitsi ne, joissa R^, R2, Rg ja Rg ovat vetyjä), kaavan XIX mukaiset syaaniyhdisteet ja kaavan XII mukaiset happokloridit (paitsi ne, joissa R^, R2, 20 Rg ja Rg ovat vetyjä), jotka edellä on esitetty välituotteina, ovat uusia yhdisteitä. Eräät kaavojen XVII ja XXIV
mukaiset syaaniyhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu toteamalla yhdisteiden kyky kumota reser-25 piinin hypotermiset vaikutukset seuraavalla tavalla. Charles River CDI lajia olevia uroshiiriä, joiden paino oli välillä 18-30 grammaa, erotettiin viiden yksilön ryhmiin ja niille annettiin ruokaa ja vettä ad libitum. Viiden tunnin kuluttua jokaisen hiiren kehonlämpötila mitattiin oraa-30 lisesti ja hiiriin injektoitiin intraperitoneaalisesti re-serpiiniä (5 mg/kg) liuotettuna deionisoituun veteen, joka sisälsi askorbiinihappoa (50 mg/ml). Injektoidun liuoksen määrä oli 10 ml/kg kehon painoa kohti. Yhdeksän tunnin kuluttua testin alusta keskeytettiin ruokinta, mutta vettä 35 oli silti saatavissa ad libitum. Hiirten lämpötila mitattiin 24 tunnin kuluttua testin alusta ja hiirille annettiin testiyhdistettä suspendoituna 0,25-prosenttiseen hydroksi-etyyliselluloosan liuokseen (myy Union Carbide kauppanimellä 77223 18
Cellosize 15000) deionisoidussa vedessä annostuksen ollessa 10 ml/kg ruumiinpainoa kohti. Kolmen tunnin kuluttua mitattiin uudestaan kaikkien hiirien lämpötilat. Reserpiinin aiheuttaman ruumiinlämpötilan laskun prosentuaalinen esto las-5 kettiin sitten yhtälöstä: (Lämpötila 27 tunnin kuluttua - läiqpöt. 24 t kuluttua) x 100 (Lämpötila 5 tunnin kuluttua - lämpöt. 24 t kuluttua) 10 Jokaisen viisi hiirtä käsittävän ryhmän keskiarvo määrättiin useilla annosmäärillä sen keskimääräisen annoksen määrittämiseksi, joka antaa 50-prosenttisen estovaikutuksen (ED^g-arvo). Kaikilla yhdisteillä, jotka ovat seu-raavien esimerkkien lopputuotteita, saatiin ED^g-arvoksi 15 30 mg/kg tai pienempi. Alan asiantuntijat tietävät yleises ti, että tämä koe toteaa yhdisteet, jotka vaikuttavat anti-depressiivisesti ihmisiin.
Taulukossa I on lueteltu kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden ED5g-arvo edellämainitussa testissä oli 10 mg/kg tai 20 pienempi.
Taulukko I
1-/T- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydro-kloridi, N-metyyli-l-/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyli-25 amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/i-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1-(4-jodifenyyli)syklobutyyliTetyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-l-j/l- (4-jodifenyyli) syklobutyylj^etyyliamiini-30 hydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-(4-jodifenyyli)syklobutyyliy^etyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-l-/d.-(2-naftyyli)syklobutyyli7etyyliamiinihydro-kloridi, 35 N,N-dimetyyli-l-/l-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)syk-lobutyyli/etyyliamiinihydrokloridi, 1-^1- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7butyyliamiini-hydrokloridi, 77223 19 N,N-dimetyyli-l-/l·- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydro-kloridi, 5 N-metyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylT/butyyli- amiinihydrokloridi, Ν,Ν-dimetyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/butyy-liamiinihydrokloridi, v.
1-/1-(4-bifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridi, 10 N,N-dimetyyli-l-/l- (4-bifenylyyli) syklobutyyli^butyyliainii- nihydrokloridi, 1-/1—(4-kloori-3-fluorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiini-hydrokloridi, N-formyyli-l-/l-(4-kloori-3-fluorifenyyli)syklobutyyl^/bu-15 tyyliamiini, 1-/1- (3-kloori-4-metyylifenyyli) syklobutyyri/butyyliamiini-hydrokloridi , N-formyyli-l-Zl-fenyylisyklobutyyli^butyyliamiini, 1-/Γ- (3-trifluorimetyylifenyyli)syklobutyyli/butyyli-20 amiinihydrokloridi, 1-/1- (naft-2-yyli) syklobutyyl_i/butyyliamiinihydrokloridi , 1-/T- (6-kloorinaft-2-yyli) syklobutyyli/^butyyliamiini, N-metyy 1 i— 1 -/1— (4-kloorifenyyli) syklobutyy1^/-2-metyyli-propyyliamiinihydrokloridi, 25 l-/l- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/^pentyyliamiinihydro- kloridi, N-metyyli-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/pentyyliamiini-hydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-fenyylisyklobutyyLi/r-3—metyylibutyyli-30 amiinihydrokloridi, 1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli[/-3-metyylibutyyliamiini-hydrokloridi, N-metyyli-l-/T-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-3-metyylibu-tyyliamiinihydrokloridi, 35 Ν,Ν-dimetyyli-1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/’-S-metyy- libutyyliamiinihydrokloridi, N-formyyli-l-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^-3-metyyli-butyyliamiini, 77223 20 N,N-dimetyyli-l-/l·- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli/-3-metyylibutyyliamiinihydrokloridi, N-metyyli-1-/1- (naft-2-yyli) syklobutyyli/-3-metyylibutyy-liamiinihydrokloridi, 5 N-metyyli-l-/l-(3,4-dimetyylifenyyli)syklobutyyli/'-3-metyy- libutyyliamiinihydrokloridi, /1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/ (syklopropyyli)metyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(syklopentyy-10 li)metyyliamiinihydrokloridi, ^.1-(4 -kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)metyyliamii-nihydrokloridi, N-metyyli-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)-metyyliamiinihydrokloridi, 15 [l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/ (sykloheksyyli)metyyli” amiinihydrokloridi, N-metyyli-/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli) metyyliamiinihydrokloridi, /1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/(sykloheksyyli)metyyli-20 amiinihydrokloridi, 1-/1- (4-kloorifenyyli) syklobutyylj£/-2-syklopropyylietyyli-amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-/l-(4—kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-syklo-heksyylietyyliamiinihydrokloridi, 25 Qi-/1- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyliamiinihydro- kloridi, N-metyyli-Cfc-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyli-amiinihydrokloridi, 1-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiini, 30 N,N-dimetyyli-l-/l- (4-kloori-2-f luorifenyyli) syklobutyyli/'- butyyliamiinihydrokloridi, 1-^/1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli/metyylf^propyyli-amiinihydrokloridi, N,N-dimetyyli-l-^/l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/metyy-35 li^propyyliamiinihjdrokloridi, N,N-dime tyyli-2-^/1- (4-jodifenyyli) syklobutyyli/etyyliamii-nihydrokloridi, 2i 77223 / Ns N-etyyli-l-£_2- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyylj^/etyyliamii-nihydrokloridi ja Ν,Ν-dietyyli-l-Zi-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7etyyli-amiinihydrokloridi.
5 Kaavan I mukaisista yhdisteistä saadaan farmaseut tisia valmisteita, jotka sisältävät -terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Terapeuttisesti käytettäessä voidaan aktiivista 10 yhdistettä annostella oraalisesti, rektaalisesti, parente-raalisesti tai topikaalisesti, edullisesti oraalisesti.
Farmasia tuntee hyvin farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, jotka soveltuvat käytettäviksi farmaseuttisissa valmisteissa. Nämä valmisteet voivat sisältää 0,1 -15 90 paino-% aktiivista yhdistettä, ja niistä valmistetaan tavallisesti yksikköannoksia.
Valmisteet oraalista annostusta varten ovat suositeltavia ja niihin kuuluvat tunnetut farmaseuttiset muodot tällaista annostusta varten, esimerkiksi tabletit, kapselit, 20 siirapit ja vesi- tai öljysuspensiot. Näiden koostumusten valmistuksessa käytetyt lisäaineet ovat farmasiassa tunnettuja 1 isäaineita. Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivista yhdistettä inertin laimentimen, kuten kal-siumfosfaatin kanssa hajottavien aineiden, esimerkiksi 25 maissitärkkelyksen ja voitelevien aineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin kanssa, ja tabletoimalla seos tunnettujen menetelmien avulla. Tabletit voidaan valmistaa alan asintuntijoiden tuntemalla tavalla siten, että saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden vapautuminen hidastetusti. Nä-30 mä tabletit voidaan haluttaessa varustaa suolistossa hajoavalla kuorella tunnettujen menetelmien avulla käyttäen esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaattia. Vastaavasti kapseleita, esimerkiksi kovia tai pehmeitä gelatiinikapseleita, voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien avulla ja va~ 35 rustaa suolistossa hajoavalla kuorella tunnetulla tavalla. Tabletit ja kapselit voivat kukin sisältää 1 - 500 mg aktiivista yhdistettä. Muihin koostumuksiin oraalista annostusta varten kuuluvat esimerkiksi vesisuspensiot, jotka si- 22 7 7 2 2 3 sältävät aktiivista yhdistettä vesipitoisessa väliaineessa yhdessä myrkyttömän suspendoivan aineen, kuten natrium-karboksimetyyliselluloosan kanssa ja öljysuspensiot, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaista yhdistettä sopivassa 5 kasviöljyssä, esimerkiksi maapähkinäöljyssä.
Rektaaliseen annostukseen sopivat valmisteet ovat tunnettuja farmaseuttisia valmisteita tätä annostusta varten, esimerkiksi peräpuikkoja yhdessä kookosvoin tai poly-etyleeniglykoliperustan kanssa.
10 Parenteraaliseen annostukseen soveltuvat valmis teet ovat tunnettuja farmaseuttisia valmisteita tätä annostusta varten, esimerkiksi steriilejä suspensioita vesipitoisessa väliaineessa tai steriilejä liuoksia sopivassa liuottimessa.
15 Topikaaliseen annostukseen sopivat valmisteet voivat käsittää matriisin, johon kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä on dispergoitu siten, että yhdisteet pysyvät kosketuksessa ihon kanssa yhdisteiden annostelemiseksi transdermaalisesti. Vaihtoehtoisesti ak- 20 tiivisia yhdisteitä voidaan dispergoida farmaseuttisesti hyväksyttävään voiteeseen tai salvaan.
Eräissä koostumuksissa voi olla edullista käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä erittäin hienojakoisessa muodossa saatuna esimerkiksi neste-energiajauhatuksessa.
25 Edellä mainituissa valmisteissa kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä voidaan haluttaessa käyttää yhdessä muiden yhteensopivien, farmaseuttisesti vaikuttavien aineosien kanssa.
Terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukais- 30 ta yhdistettä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää depressiotilojen hoitoon imettäväisillä ihminen mukaan lukien. Tässä hoidossa kaavan I mukaisen yhdisteen annosteltu määrä päivittäin on alueella 1 - 1000 mg, edullisesti 5 - 500 mg.
35 Keksintöä esitellään seuraavassa esimerkkien avul la. Kaikki yhdisteet tunnistettiin tavanomaisten analyyttisten menetelmien avulla ja niissä saatiin tyydyttävät alkuaineanalyysit . Kaikki sulamis- ja kiehumispisteet on annettu Celsius-asteina.
23 77223
Esimerkki 1
Liuos, joka sisälsi 3,4-diklooribentsyylisyani-dia (2 5 g) ja 1,3-dibromipropaania (15ml) kuivassa dimetyyli-sulfoksidissa (150 ml), lisättiin tipoittain typen alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi natriumhydridiä (7,5 g) 5 dispergoituna mineraaliöljyyn (7,5 g) ja dimetyylisulfok-sidia (200 ml), alueella 30-35°C olevassa lämpötilassa.
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten lisättiin tipoittain propan-2-olia (8 ml) ja sitten vettä (110 ml). Seos suodatettiin piimään lävitse, 10 jota myydään kauppanimellä CELITE ja kiinteä jäännös pestiin eetterillä. Eetterikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Tislaamalla eristettiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (kp. 108-120°C 0,15 mm Hg paineessa). Tämä menetelmä on muunnos menetel-15 mään, jonka ovat esittäneet Butler ja Pollatz (J.Org.Chem.,
Col. 36, No. 9, 1971, sivu 1308).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua 1-(3,4-dikloo-rifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (21,7 g) liuotettiin kuivaan eetteriin (50 ml) ja liuos lisättiin typen alla reak-20 tiotuotteeseen saatuna kaasumaisesta metyylibromidista mag-nesiumlastujen (3,9 g) kanssa kuivassa eetterissä (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja keitettiin sitten palauttaen kaksi tuntia sekoittaen. Lisättiin murskattua jäätä ja sitten väkevöityä suolahappoa 25 (100 ml) ja seosta keitettiin palauttaen kaksi tuntia. Eet terikerros erotettiin, pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Tislaamalla eristettiin 1-asetyyli—l-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butaania (kp. 108-110°C paine 0,2 mmHg).
30 Edellä esitetyllä tavalla valmistettua 1-asetyyli-l- (3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaania (9,1 g) formamidia (6,5 ml) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (3 ml) kuumennettiin 180°C lämpötilassa 16 tuntia N-formyyli-l-/l-(3,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinin saamiseksi. Lisättiin 35 väkevöityä suolahappoa (20 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten, pestiin eetterillä ja lisättiin natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja 24 7 7 2 2 3 haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla eristettiin 1-^1-(3,4-
Q
dikloorifenyyli)-syklobutyyli/etyyliamiinia (kp. 112-118 C, paine 0,2 mm Hg). Amiini liuotettiin propaani-2-oliin ja väkevöityyn suolahappoon ja liuos haihdutettiin kuiviin, ___ \ 5 jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/- etyyliamiinihydr.okloridia (sp. 185-195°C) (Kaava I n = O; R1 = Me; R2, , R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = 3-C1).
Esimerkki la
Edellä esitetty N-formyyli-1-^1-(3,4-dikloorifenyy-10 li)syklobutyyli^etyyliamiinin valmistus toistettiin (sp.
= 124-125°C) (esimerkki 1(a) kaava I n = O; R^ = Me; R2 = H; R^ = H; = CHO; Rg = 4-C1 ja Rg = 3-Cl) ja tuote eristettiin jäähdyttämällä reaktioseos ja ottamalla kiinteä aine talteen suodattamalla. Formamidi hydrolysoitiin sitten 15 väkevöidyn suolahapon avulla metyloidussa teollisuusspriis-sä, jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyy-K/e tyyli amiini n hydrokloridisuola.
Esimerkissä Ia esitetyllä tavalla valmistettiin seu-raavat yhdisteet. Sopivien menetelmien avulla eristetty-2Q jen formamidien hydrolyysiolosuhteet on esitetty huomautuksissa.
Λ-^ CHR1NH2.HC1
Vn I—1
Esimerkki R^ Rg Rg kp. (vapaa HCl-suo- Huomau- emäs) lan sp. tuksia
30 1(b) metyyli Cl H 107°C/1,2 A
mmHg
1(c) n-butyyli Cl H 138-139°C B
1(d) metyyli i H 205-207°C C
1(e) metyyli Cl CF3 216-217°C D
35 A = HCl-vesiliuos/metyloitu teollisuussprii 25 77223 B = 1-valeryyli-l-(4-kloorifenyyli)syklobutaani valmistettiin tetrahydrofuraanissa. Hydrolyysi suoritettiin käyttäen väkevöity suolahappo/metyloitu teollisuussprii-seosta.
5 C = Väkevöity HCl/dietyleeniglykolimetyylieetteri-seos {samalla tavalla, kuin on esitetty myöhemmin esimerkissä 12) .
D = väkevöity suolahappo/metyloitu teollisuussprii.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukaista tuotetta (4,04 g), vettä (0,5 ml) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (3,6 ml) sekoitettiin jäähdyttäen. Lisättiin 37-40 prosenttista formaldehydin vesiliuosta (3,3 ml) ja liuosta kuumennettiin 35-95°C lämpötilassa viisi tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös tehtiin happamaksi väkevöidyllä suolahapolla ja vesi poistettiin lisäämällä toistuvasti propaani-2-oli haihduttaen sitten kuiviin tyhjiössä. Eristettiin N,N-dimetyy- li-1-^1- (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiini-hydroklorididia olevia kiteitä (sp. 211-213°C) (kaava I, 20 n = O; = Me; R2 - H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = 3-Cl) .
Edellä esitetyllä tavalla muutettiin esimerkkien 1(b) ja 1(d) yhdisteet seuraavassa luetelluiksi yhdisteiksi r,—Λ CHR-jNMe^HCl 30 Esim. Lähtö- R^ R^ Rg HCl-suolan Vapaan emäk- aine sulamispiste sen kiehuma- _________piste_ 2 (a) 1 (b) metyyli Cl H 98-lQ0°C/ 0,5 mmHg
2(b) 1(d) metyyli I H 260-261°C
35 26 77223
Esimerkki 3
Edellä esimerkeissä 1 ja 2 esitetyllä tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-l-^l-(4-bifenylyyli)syklobutyyli/-etyyliamiinihydrokloridi (sp. 196-197°C).(Kaava I, n = 0; 5 = Me; R2 = R3» R4 = Me» R5 = 4-fenyyli ja Rg = H) .
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua 1-ase-tyyli-1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (15 g), N-metyyli-formamidia (47,5 ml), 98-prosenttista muurahaishappoa (10,3 10 ml) ja metyyliamiinin 25-prosenttista vesiliuosta (1,5 ml) sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin sekoittaen 170-180°C lämpötilassa 8 tuntia. Seos jäähdytettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, jota keitettiin pa-15 lauttaen väkevöidyn suolahapon (50 ml) kanssa 2 tuntia. Lisättiin metyloitua teollisuusalkoholia (IMS) (50 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten 0°C lämpötilaan ja valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuotteen, N-20 metyyli-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiini-hydrokloridin, sulamispiste oli 254-256°C (kaava I, n = O;
Rj^ = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H, R5 = 4-Cl ja = 3-C1) .
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet.
25 27 7 7 2 2 3 CHR, NHMe.HCl S R5^) r6 -
Esim. R R_ R., Amiinin kp. HCl-suolan Huom.
_1 5 O___sp._ 4(a) Me Cl H 98-100°/0.15 "”«9 240-241° 10 4(b) Me H Cl 269-272° 4(c) Me Br H 96-98°/0.1 n^g 4(d) Me H Br 251-255° 4(e) Me CF3 H 219-221° 4(f) Me H CF3 225-228° 15 4(g) Me -(CH = CH)2- 254-257° 4(h) Me Cl CF? 198-200° 4(i) Et Cl H 238-240°
4(j) Pr Cl. H 228-229° A
4(k) Bu Cl H 152-153° A
20 4(1) Me I H 242-243° 25 Huom. A Lähtöketoni valmistettiin käyttäen tetrahydrofuraa-nia reaktioliuottimena eetterin asemesta.
Esimerkki 5
Seos, joka sisälsi etyleeniamiinin 70-prosenttista vesiliuosta (50 ml) ja vettä (100 ml), sekoitettiin hitaas-30 ti seoksen kanssa, joka sisälsi 98-prosenttista muurahaishappoa (50 ml) ja vettä (100 ml), neutraalin liuoksen saamiseksi, mikä haihdutettiin olosuhteissa 100°C/100 mmHg, kunnes 180 ml vettä oli otettu talteen. Jäännös kuumennettiin 14Q°C lämpötilaan ja lisättiin 1-asetyyli-l-(4-kloori-35 fenyyli)syklobutaania (10,4 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaanin 28 77223 saamiseksi ja 98-prosenttista muurahaishappoa (10 ml). Seosta kuumennettiin öljyhauteessa 180-200°C lämpötilassa 16 tuntia. Seosta tislattiin, kunnes saavutettiin 170°C oleva sisälämpötila ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 2 tuntia.
5 Kaikki haihtuvat aineet poistettiin tislaamalla arvossa 160°C/2Q mmHg ja jäännöstä keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon (15 ml) ja metyloidun teollisuusalkoholin (IMS) (15 ml) kanssa 3 tuntia. IMS poistettiin haihduttamalla pyörrehaihduttimessa ja jäännös pestiin eetterillä.
10 Vesifaasin pH säädettiin arvoon 12 natriumhydroksidilla ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettaessa saatiin jäännös, jota käsiteltiin suolahapon vesi-liuoksella, jolloin saatiin N-etyyli-l-£L-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyljL/'etyyliamiinihydrokloridia (sp. 203-205°C) 15 (kaava I, n = O; R^ = Me; R2 = H; R^ = Et; R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).
Esimerkki 6 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (15 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esi-20 tetty 1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaanikarbonitriili, lisättiin kuivassa eetterissä (50 ml) reaktiotuotteeseen, joka saatiin magnesiumlastujen (3,18 g) ja propyylibromidin (15,99 g) reaktiossa kuivassa eetterissä (50 ml). Eetteri korvattiin tetrahydrofuraanilla ja seosta kuumennettiin se-25 koittaen palautuslämpötilassa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin jäillä ja sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa (53 ml). Saatua seosta keitettiin palauttaen sekoittaen 10 tuntia ja uutettiin sitten eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, josta tislaamalla erotettiin 1-butyryyli-l-(4-kloorifenyyli)-30 syklobutaani (kp. 106-108°C paine 0,3 mmHg).
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun ketonin (21 g) ja 98-prosenttisen muurahaishapon (6 ml) seos lisättiin 1 1/2 tunnin aikana formamidiin (15 ml) 160°C lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä nostettiin lämpötila arvoon 180-185°C ja 35 sitä pidettiin tällä alueella 5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sitä uutettiin kloroformilla paksun kumin saamiseksi, josta 29 7 7 2 2 3 kuumennettaessa petroolieetterin kanssa (kp. 60-80°C) saatiin väritön kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan pet-roolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin N-formyyli- 1—^1—(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^butyyliamiinia (sp.
5 97,5-98,5°C) (kaava I, n = 0; R-^ = propyyli; R2 = H; R-^H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl; Rg = H).
Esimerkki 7
Esimerkin 1 mukaan valmistetun 1-(3,4-dikloorifenyy-li)-1-syklobutaanikarbonitriilin (35,2 g) liuos eetterissä 10 (100 ml) lisättiin propyylimagnesiumbromidin liuokseen val mistettuna propyylibromidin (32 g) reaktion avulla magne-siumlastujen (6,36 g) kanssa eetterissä (100 ml). Eetteri korvattiin kuivalla tolueenilla ja seosta keitettiin palauttaen yksi tunti. Lisättiin vettä (200 ml) ja sitten väkevöi-15 tyä suolahappoa (120 ml) ja seosta keitettiin palauttaen yksi tunti. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja pesun sekä kuivauksen jälkeen uutteesta saatiin jäännös, josta erotettiin tislaamalla 1-butyryyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butaania (kp. 120-128°C, paine 0,25 mmHg).
20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettua ketonia (37,0 g) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (9 ml) lisättiin formami-diin (23,5 ml) 170°C lämpötilassa ja lämpötila pidettiin välillä 175-180°C 5 tuntia. Lisättiin seuraava osuus muurahaishappoa (4,5 ml) ja seosta pidettiin 175-180°C lämpötilas-25 sa vielä 15 tuntia. Seosta uutettiin eetterillä, jolloin haihdutettaessa saatiin paksu öljy, josta kiteytettäessä petrooli-eetteristä (kp. 60-8Q°C) saatiin N-formyyli-1-^1-(3,4-di-kloorifenyyli) syklobutyyli/^butyyliamiinia, jonka sulamispiste oli 103-105°C (kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 =H; 30 R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 77223
CHR1NHCHO
R5v_/~h 5 % '-'
Esim. R± R5 R6 sP-(°C) 7(a) Isobutyyli Cl H 110-112° 7(b) Propyyli Cl F 115-116° 10 7(c) Fenyyli Cl H 94-96° 7(d) Propyyli H H 98-102°
Esimerkki 8 15 Esimerkin 7 mukaista tuotetta (4,0 g) kuivassa tetra- hydrofuraanissa (25 ml) lisättiin nopeasti typen alla sekoitettuun seokseen, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (1,4 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml). Seosta keitettiin palauttaen 5 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Lisättiin vettä 20 (15 ml) ja sitten 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta (3 ml) ja seos suodatettiin piimään lävitse, jota myydään kauppanimellä CELITE. Tuote uutettiin eetteriin, uutettiin takaisin 5N suolahappoon ja vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin öljyä, joka liu-25 otettiin propan-2-oliin (5 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Haihdutettaessa kuiviin saatu liuos muodostui valkoinen kiinteä aine, joka erotettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Tuote oli N-metyyli-1-^Γ- (3,4-di-kloorifenyyli)syklobutyyli/butyyliamiinihydrokloridia ja sen 30 sulamispiste oli 234-235°C (kaava I, n = 0; = propyyli; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-C1 ja Rg = 3-C1).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 35 31 milli CHR.NHMe.HCl • ^
Esim. SP ( C) 8(a) Fenyyli Cl H 275-278° 8(b) Propyyli Cl H 223-228° 10
Esimerkki 9
Esimerkin 7 mukaista tuotetta (10 g) liuotettuna eetteriin (50 ml) lisättiin bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydri-15 din, jota myydään kauppanimellä Redal, 70-prosenttisena tolueeniliuokseen (40 ml) alueella 25-30°C olevassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 4 tuntia. Lisättiin vettä (25 ml) tipottain ja jäähdyttäen ja seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Lisättiin NaOH-vesi-20 liuosta ja suoritettiin uutto eetterillä. Eetteriuutosta pestiin vedellä ja uutettiin takaisin 5N suolahappoon. Rajapinnalle muodostui kiinteä valkoinen aine (sp. 232-235°C), mikä otettiin talteen. Vesifaasiin lisättiin emästä ja suoritettiin uudestaan eetteriuutos. Haihdutettaessa eetteriuute saatiin 25 öljyä, joka liuotettiin propan-2-oliin (5 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Haihdutettaessa kuiviin saatiin valkoinen kiinteä aine (sp. 233-236°C). Kiinteät valkoiset aineet yhdistettiin ja kiteytettiin uudestaan propan- 2-olista, jolloin saatiin N-metyyli-1-^1-(3,4-dikloorifenyy-30 li/Wtyyliamiinihydrokloridia (sp. 236-237°C) (Kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 = H; = H; R^ = Me; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet. Milloin formyyli-lähtöaine oli liukenematon eetteriin, pelkistävän aineen liuosta lisättiin formyyliyhdisteen sekoi-35 tettuun suspensioon. Kun ryhmän R^ koko kasvaa, muuttuu ha- 32 7 7 2 2 3 luttujen yhdisteiden hydrokloridisuolojen liukoisuus pienemmäksi vesifaasiin ja liukoisuus orgaaniseen faasiin kasvaa niin, että vaaditaan sopivia muutoksia eris-: tysmenettelyyn, kuten alan asiantuntijat tietävät.
5 CHR-. NHMe .HC1 R5_Ofn r6^
Esim. ___R^__R^ Sp. (°C) 9(a) Isopropyyli Cl H 257-259° 15 g(b) Sek.-butyyli Cl H 209-212° 9(c) Isobutyyli Cl H 225-233° 9(d) Syklopentyyli Cl H 252-256° 9(e) n-heksyyli Cl H 117-118° 9(f) 4 -metoksifenyyli ci H 264-266° 20 9(g) 3-metoksifenyyli C1 H 254-255° 9(h) 2 -metoksifenyyli ci H 149-153° 9(i) Sykloheksyyli C1 H 170-172° 9(J) Isobutyyli -(CH = CH)2- 256-259° 9(k) Sykloheksyyli C1 C1 223-224° 25 9(1) Isobutyyli Me Me (χ) 9(m) Propyyli OMe H 173-175° 9(n) Metyyli Fenyyli H 116-118 30 (1) vapaan emäksen kiehumispiste >150°C/1,0 mmHg Esimerkki 10
Esimerkin 7 mukaista tuotetta (4 g), dietyleenigly-35 kolidimetyylieetteriä (25 ml), vettä (10 ml) ja väkevöityä suolahappoa (10 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitet- 33 77223 tiin palauttaen 9 tuntia. Liuos pestiin eetterillä ja lisättiin NaOH-vesiliuosta ennen eetteriuuton suorittamista. Eetteriuute pestiin suolaliuoksella ja vedellä ja haihdutettaessa saatiin öljyä. Öljy (3,19 g) liuotettiin propan-2-5 olin (4 ml) ja eetterin (20 ml) seokseen ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (1,5 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä. Liuotettaessa toistuvasti metyloituun teollisuusalkoholiin ja haihdutettaessa tyhjiössä saatiin kumia, joka kiinteytyi lämmitettäessä tyhjiössä. Tuote kiteytettiin 10 uudestaan petroolieetteristä (kp = 100-120°C) ja sen sulamispiste oli 201-203°C. Tuote oli 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^butyyliamiinihydrokloridia (kaavan I, n = O; R^= propyyli; R2 = H; R^, R^ = H; R^ = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yh-15 disteet. Ryhmän R·^ koon kasvaessa alenee haluttujen yhdisteiden hydrokloridisuolojen liukoisuus vesifaasiin ja suurenee orgaaniseen faasiin niin, että vaaditaan asianmukaisia muutoksia erotusmenettelyihin, kuten alan asiantuntijat tietävät.
20 ,-- CHR1NH2.HC1
Rs v_/H 1-1 25 n
Esim.___Rej_%_Sp. ( C) 10(a) isopropyyli Cl H 200-202 10(b) Sek.-butyyli Cl H 178-179 10(c) isobutyyli Cl H 163-165 2q 10(d) Syklopentyyli Cl H (haj) 185-210 10(e) Fenyyli Cl H 271-276 10(f) 4-metoksifenyyli Cl H 214-219° 10(g) Sykloheksyyli Cl H 206-210° 10(h) Isobutyyli H H 210-212° 35 10(i) Syklopropyyli Cl H 204-206° 77223 34 ESlm- R5 R6 Sp.(°C> 10(j) Propyyli Ph H 235-236° 10(k) Propyyli Me Cl 214-217° 10(1) Propyyli -(CH=CH)2- 157-159° 5 10 (m) Sykloheptyyli Cl H 156-162° 10(n) Sykloheksyyli Cl Cl 215° 10(p) Metyyli Cl F 215-217° 10(q) Propyyli OMe H 178-179° 10(r) Propyyli Cl F 186-188° 10 10(s) Propyyli Cl H 174-175° 10(t) Sykloheksyylimetyyli Cl H 148-150° 10(u) 3-Butenyyli Cl H 184-185° 10(v) Propyyli -CH=CH-CC1=CH- (a) 10(w) Propyyli H CF3 126-128° 15 10(x) 4-fluorifenyyli Cl H 279° 10 (y) <b>Metyyli -C—C-CH=CH- 248-262° / \
CH CH
W //
CH—CH
20 (a) vapaan emäksen kiehumispiste 168°C/0,05 mmHg (b) dietyleeniglykolidimetyylieetteri korvattu etyleeni-glykolidimetyylieetterillä
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin 1-^1-(4-kloo-25 ri-2-fluorifenyyli)-syklobutyyli7butyyliamiinia (kp. 99°C/ 0,05 mmHg). (Kaava I, n = O; = propyyli; R2, R3 ja R4 = H; R^ = 4-C1; R6 = 2-F), 1-^1-(2-fluorifenyyli)syklobutyyli7~ butyyliamiinihydrokloridia (sp. 179-180°C). (Kaava I, n = O; R3 = propyyli; R2, R3, R4, R5 = H ja Rg = 2-F) ja 1-^1-(4- 30 kloori-2-metyylifenyyli)syklobutyyli7butyyliamiinihydroklo-ridia (sp. 188-190°C) (kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2, R3 ja R4 = H; R,. = 4-C1 ja Rg = 2-Me) esimerkkeinä 10 (z) , 10(aa) ja 10(bb) vastaavasti.
35 35 7 7 2 2 3
Esimerkki 11
Esimerkin 10(c) mukaista tuotetta (3,3 g) vapaana emäksenä, muurahaishappoa (2,99 g) ja vettä (1 ml) sekoitettiin keskenään jäähdyttäen. Lisättiin formaldehydin 37-5 40-prosenttista vesiliuosta (3,93 ml) ja seosta lämmitettiin 18 tuntia alueella 85-95°C olevassa lämpötilassa. Lisättiin ylimäärä laimeaa suolahappoa ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin emäksiseksi 5N-natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin eetterillä. Poistettaessa eetteri haihdut-10 tamalla saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin pro-pan-2-olin (4 ml) ja eetterin (20 ml) seokseen ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (2 ml) tipottain. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin toistuvasti etanoliin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin kumia, jota tritu-15 roitiin petroolieetterillä (kp. 60-80°C) kiinteän keltaisen aineen saamiseksi, joka kiteytettiin uudestaan asetonista.
Tuote oli N,N-dimetyyli-l-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/- 3-metyylibutyyliamiinihydrokloridia (sp. 195-197°C). (Kaava I, n = 0; R^= isobutyyli; 1*2 = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-Cl ja Rg =H) . 20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat kaa van I mukaiset yhdisteet.
36 77223 CHR.NMe,.HCl 1-1
Esim. Lähtömateriaali R^ R^ R^ Sp.(°C) 1Q 11(a) 10(h) iscbutyyli H H 195-198° 11(b) 10(j) Propyyli Ph H 194-196° 11(c) 10(n) Sykloheksyyli Cl Cl 227-228° 11(d) 10(q) Propyyli OMe H 187-188° 11(e) 10(s) Propyyli Cl H 194-196° is 11(f) 10(t) iÄT'11' Cl H 194-196° 11(g) 10(u) 3-Butenyyli Cl H 165-167° 11(h) 10(v) Propyyli -CH=CH-CC1=CH- (a) ll(i) - Xsobutyyli Cl Cl 225-226 20 11(d) 10 (x) 4- fluorifenyyli Cl H 234° 11( k) - ““1 Propyyli Isopropyyli H 211-213° (a) vapaan emäksen kiehumispiste 250°C/0,05 mmHg 25 Esimerkki 11(1)
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-1-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyliTbutyyliamiini-hydrokloridia (sp. 183°C). (Kaava I, n = 0; R1 = propyyli; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 - 4-Cl; Rg = 2-F).
30 Esimerkki 12
Esimerkin 7 mukaista tuotetta (8,3 g), dietyleenigly-kolidimetyylieetteriä (50 ml), vettä (20 ml) ja väkevöityä suolahappoa (20 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen, lisätään 35 NaOH-vesiliuosta ja tuote uutettiin eetteriin. Haihdutettaessa saatiin tummaa öljyä. Näyte tästä öljystä (7,9 g), vettä 37 7 7 2 2 3 (0,7 ml) ja muurahaishappoa (6,5 ml) sekoitettiin keskenään ja seosta keitettiin palauttaen kolme tuntia ja sitten lisättiin väkevöityä suolahappoa (10 ml) ja propan-2-olia (10 ml). Haihdutettaessa kuiviin saatiin N,N-dimetyyli-l-/l-5 (3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylj^butyyliamiinihydrokloridia (sp. 195-196°C) valkoisena kiinteänä aineena (kaava I, n= O; R^ = propyyli; R£ = H; R^, R^ = Me; R^ = 4-C1 ja Rg = 3-C1) .
Esimerkki 13 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä 10 (37,6 g) valmistettuna samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitrii-li lisättiin kaliumhydroksidin (32,4 g) liuokseen dimetylee-niglykolissa (370 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja saatua 15 liuosta pestiin eetterillä. Vesikerros lisättiin väkevöidyn suolahapon (100 ml) ja jään seokseen ja muodostunut l-(4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyylihapon sakka (sp. 86-88°C) otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun hapon (10,5 g) 20 liuos tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (2 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta keitettiin palauttaen kaksi tuntia ja lisättiin vettä. Seos suodatettiin piimään (CELITE - RTM) lävitse ja tuote uutettiin eetteriin. 25 Vesipesun ja kuivauksen jälkeen eetteri poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C). Tuote oli 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^metyylialkoholia (sp. 60-62°C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun alkoholin (60 g) 30 liuosta pyridiinissä (52 ml) lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn p-tolueenisulfonyylikloridin (60 g) liuokseen pyridiinissä (10Q ml). Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja pidettiin siinä 18 tuntia. Kaadettaessa reaktioseos jään ja väkevöidyn suolahapon (200 ml) seokseen saos-35 tui 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7metyyl·i-p-tolueenisul-fonaatti (sp. 99-100°C).
38 7 7 2 2 3
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun sulfonaatti-yhdisteen (97 g) ja natriumsyanidin (16,6 g) liuosta di-metyylisulfoksidissa (370 ml) kuumennettiin vesihöyryhau-teessa 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin 5 eetterillä. Pesun ja kuivauksen jälkeen poistettiin eetteri haihduttamalla, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriiliä oleva kiinteä jäännös (sp. 63-65°C).
Di-isopropyyliamiinin (16,5 g) liuosta kuivassa tet-rahydrofuraanissa (50 ml) sekoitettiin 0°C lämpötilassa ty-10 pen alla ja lisättiin n-butyylilitiumin 1,6 M liuos heksaa-nissa (100 ml) tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja se jäähdytettiin sitten -78°C lämpötilaan. Edellä esitetyllä tavalla valmistetun 2-Jl-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/asetonitriilin (9,5 g) liuos kuivassa tetra-15 hydrofuraanissa (25 ml) lisättiin tipoittain. Seoksen lämpötilan annettiin nousta 0°C:seen ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ennen liuoksen lisäämistä, joka sisälsi metyyli-jodidia (10 ml) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Lisättiin tet-rahydrofuraania (75 ml) homogeenisen liuoksen saamiseksi ja 2Q vielä lisättiin metyylijodidin (4 ml) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten lisättiin vettä (50 ml). Vesifaasi pestiin eetterillä ja reaktioseoksen orgaaniseen faasiin sisältyvällä eetterillä. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja pestiin 25 kolme kertaa 5N suolahapolla, kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyn saamiseksi, joka kiinteytyi ja kiteytettiin uudestaan metyloidusta teollisuusalkoholista, jolloin saatiin 2-/5Γ- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/-2-metyy-lipropionitriiliä (sp. 73-75°C).
30 Edellä valmistettua nitriiliä (4 g) keitettiin pa lauttaen kaliumhydroksidin (8 g) kanssa dietyleeniglykolis-sa (40 ml) 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin veteen (50 ml) ja vesifaasia pestiin kahdesti eetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi 5n suolahapolla ja sitä uutet-35 tiin kolmella annoksella eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet 39 77223 pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C), jolloin saatiin 2-£L-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-metyylipropionihappoa (sp.
5 95-110°C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettuun happoon (2 g) lisättiin oksalyylikloridia (10 ml) ja alkukuohumisen loputtua keitettiin seosta palauttaen tunti. Ylimääräinen oksa-lyylikloridi poistettiin tislaamalla ja jäännösöljy lisät-10 tiin väkevöityyn ammoniakin vesiliuokseen (75 ml). Muodostunut öljymäinen kiinteä aine uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-2-metyylipropionamidi.
Edellä esitetyllä tavalla valmistettu amidi (1,34 g) 15 liuotettiin asetonitriilin (8 ml) ja veden (8 ml) seokseen ja lisättiin jodosobentseenibistrifluoriasetaattia (3,4 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 1/2 tuntia. Lisättiin vettä (75 ml) ja väkevöityä suolahappoa (8 ml) ja seosta uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin 5N suolaha-20 polla ja vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. öljy liuotettiin petroolieetteriin (kp. 80-100°C) ja kuivaa kloorivetykaasua johdettiin liuoksen lävitse. Suodattamalla saatiin talteen \-J\-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli7“l-metyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 257-25 259°C) (kaava I, n = 0; R,, R, = Me; R,, R. = H; R,- = 4-C1; R6 - H)·
Esimerkki 14
Esimerkin 4(h) mukaista tuotetta (3,4 g) sekoitettiin vedettömän natriumformaatin (0,72 g), 98-prosenttisen muura-30 haishapon (10 ml) ja 37-40 prosenttisen formaldehydin vesi-liuoksen (5 ml) kanssa ja seosta kuumennettiin 85-95°C lämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumhydroksidin vesi-liuoksella. Emäksistä vesiliuosta uutettiin eetterillä, pes-35 tiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla. Kuivan kloorivetykaasun annettiin kuplia eetteriuutteen lävitse, 40 77223 jolloin saatiin N,N-dimetyyli-l-^l-(4-kloori-3-trifluori-metyylifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinihydrokloridin valkoinen sakka (sp. 246-247°C) (kaava I, n = 0; R^ = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-CF3).
5 Esimerkki 15
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolojen valmistusta esitellään seuraavien esimerkkien avulla, joissa ekvimolaa-riset määrät emästä ja happoa lisättiin liuottimeen. Suola erotettiin liuoksesta tavanomaisten menetelmien avulla.
10
Esim. Emäs Happo_Liuotin_Suolan sp. (°C)
15(a) 10(s) Sitruunahappo Vesipitoinen 158-160°C
asetoni
15(b) 10(s) Maleiinihappo Eetteri 155-157°C
^ 15(c) 10(s) Meripihkahappo Eetteri 152-155°C
15(d) (2) L(+)-viinihappo I.M.S. 150-153°C
15(e) huom.(a) Sitruunahappo Eetteri/meta- 163-164°C (haj.) noli (a) Emäs oli 1-^1-(3,4-dimetyylifenyyli)syklobutyyli7-3-metyyliamiinia valmistettuna esimerkissä 10 esitetyllä ^ tavalla.
Esimerkki 16
Liuokseen, joka sisälsi bromibentseeniä (15,7 g) eetterissä (50 ml) lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen magne- siumlastuja (2,4 g) typpiatomosfäärissä. 1-(4-kloorifenyy- 2 5 li)-syklobutaanikarbonitriilin (19,1 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 1-(3,4-dikloorifenyy-li)syklobutaanikarbonitriilin suhteen, liuos eetterissä (50 ml) lisättiin ja eetteri korvattiin kuivalla tolueenilla (130 ml). Reaktioseosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa yksi tunti.
30 Näyte (20 ml) saadusta liuoksesta lisättiin natriumboori-hydridin (1 g) liuokseen dietyleeniglykolidimetyylieette-rissä (60 ml) ja seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia. Lisättiin hitaasti vettä (60 ml) ja vesikerros uutettiin tolueenilla. Tolueeniuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin metanoliin (50 ml).
4i 77223
Lisättiin 6N suolahappoa (5 ml) ja liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Trituroitaessa kuivalla asetonilla saatiin _· v CC-£L-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/bentsyyliamiinihydroklo- ridia (sp. 277-279°C) . (Kaava I, n = O; R^ = Ph; R2 = H; 5 R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H).
Esimerkki 17
Metyyliformaattia (62 ml) lisättiin tipoittain sekoittaen isopropyyliamiiniin (85,5 ml) nopeudella, jolloin säilytettiin heikot palautuskeitto-olosuhteet. Sekoittamista 10 jatkettiin 2 tuntia lisäyksen jälkeen. Metanoli poistettiin tislaamalla 100°C lämpötilassa ja tislauksessa saatiin N-iso-propyyliformamidia (kp. 108-lQ9oC/mmHg).
l-asetyyli-l-,(4-kloorifenyyli) syklobutaania (10,4 g) valmistettuna samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-15 asetyyli-1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaani ja 98-prosent-tista muurahaishappoa (5 ml) lisättiin N-isopropyyliform-amidiin (43,5 g) ja seosta kuumennettiin 180°C lämpötilassa 4 tuntia. Lähtömateriaalin ylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa (20 mmHg), jolloin saatiin viskoosi 20 jäännös, jota keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon (30 ml) kanssa 6 tuntia. Reaktioseos pestiin eetterillä, kunnes saatiin väritön liuos. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi, uutettiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin 5N suolahappoon. Haihdutet-25 taessa saatiin keltainen öljy, jota trituroitiin petrooli-eetterillä (kp. 62-68°C) ja tällöin saatiin N-isopropyyli-1-/i- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridia (sp. 170-174°C) (kaava I, n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = iso-propyyli; R4 = H; R^ = 4-Cl; Rg = H).
30 Esimerkki 18
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettua 1-ase-tyyli-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutaania (7,0 g) lisättiin hitaasti pyrrolidiinin (25 ml) ja 98-prosenttisen muurahaishapon (15 ml) seokseen, jota kuumennettiin 13Q-135°C lämpö-35 tilassa 5 tuntia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 160-165°C lämpötilassa 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos kaa- 42 77223 dettiin 5N suolahappoon (200 ml). Liuos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja kloorivetykaasua johdettiin uutteeseen, jo-5 ka sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen propan-2-olista ja tällöin saatiin N-l-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyylipyrrolidiini-hydrokloridia (sp. 233-235°C). (Kaava I, n = O; R^ = Me; R2 = 1Q H; R3 ja R4 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat pyrrolidiinirenkaan; R^ = 4-Cl ja Rg = 3-C1).
Esimerkki 19
Esimerkissä 13 esitetyllä tavalla valmistettua l-(4-15 kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyylihappoa (10,5 g) keitettiin palauttaen tionyylikloridin (20 ml) kanssa 2 1/2 tuntia. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin haihduttamalla ja edellämainitun hapon happokloridi erotettiin tislaamalla (kp. 82-96°C/0,2 mmHg).
20 Happokloridin (23,0) liuos kuivassa tetrahydrofuraa- nissa (100 ml) lisättiin hitaasti magnesiumlastujen (3,0 g) ja etyylibromidin (12,0 g) reaktiotuotteeseen kuivassa tet-rahydrofuraanissa välillä -70°C ja -60°C olevassa lämpötilassa. Lämpötila pidettiin arvossa -60°C tunnin ajan ja sen 25 annettiin sitten nousta arvoon 0°C. Lisättiin vettä (50 ml) ja sitten 5N suolahappoa (150 ml) jäähdyttäen. Reaktiotuotetta uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja natriumbi-karbonaattiliuoksella sekä kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja tislauksessa saatiin 1-propionyyli-l-(4-30 kloorifenyyli)syklobutaania (kp. 96-104°C/0,25 mmHg.
Edellä esitetyllä tavalla valmistettu ketoni muutettiin N,N-dimetyyli-l-/T-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/propyy-liamiinihydrokloridiksi (sp. 213-215°C) esimerkissä 12 esitetyllä tavalla. (Kaava I, n = O; R-^ = Et; R2 = H; R^, R^ = 35 Me; R5 = 4-Cl; Rg = H).
43 77223
Esimerkki 20
Seos, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(4-kloorifenyyli)-syklobutaania (61 g) valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1 esitetty 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)syk-5 lobutaani, platinaoksidia (0,75 g), metyyliamiinin 33-pro-senttista liuosta etanolissa (60 g) ja etanolia (30 ml), pantiin autoklaaviin. Autoklaavi täytettiin vedyllä ja sitä pidettiin noin 60°C lämpötilassa ja 20 baarin paineessa 10 tuntia. Reaktioseos suodatettiin aktiivihiilen lävitse 1Q ja kiinteät aineet pestiin absoluuttisella alkoholilla. Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja näytettä jäännöksestä (10 g) ravisteltiin 2M suolahapon (50 ml) ja eetterin (50 ml) kanssa. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin haihdutettaessa neste, joka 15 tislattiin (109°C/0,3 mmHg) ja saatiin N-metyyli-1-^ί-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinia (kaava I, n = O; RL = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1 ja Rg = H).
Esimerkki 21
Natriumboorihydridiä (2,0 g) lisättiin (3,4-di- 20 kloorifenyyli)syklobutyyLi/etyyliamiinin (1,5 g valmistettuna käsittelemällä esimerkin 1 mukaista tuotetta natrium-hydroksidin vesiliuoksella) liuokseen jääetikkahapossa (30 ml). Seosta kuumennettiin 95-10Q°C lämpötilassa 16 tuntia ja jäähdytettiin sitten. Lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta ja 25 reaktioseosta uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta ravisteltiin 5N suolahapon kanssa ja vesikerros pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kloorivety-kaasua johdettiin eetteriuutteeseen, joka haihdutettiin kuiviin. Trituroitaessa asetonilla saatiin N-etyyli-1-^1-(3,4-30 dikloorifenyyli)syklobutyyli/etyyliamiinihydrokloridia (sp. 211-212°C) . (Kaava I, n = 0; = Me; R2 = H; R-j = Et; R4 = H; R5 = 4-Cl ja Rg = 3-Cl).
Esimerkki 22
Seosta, joka sisälsi N-etyyli-l-£l.- (3,4-dikloorifenyy-35 li)syklobutyyliTetyyliamiinia (0,5 g valmistettuna käsittelemällä esimerkin 21 mukaista tuotetta natriumhydroksidin vesi- 44 7722 3 liuoksella) ja etikkahapon anhydridiä (1 ml), kuumennettiin 40-45°C lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuu-te pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5 N-asetyyli-N-etyyH-1-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyy-li^etyyliamiinia öljynä.
Tämä öljy liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja lisättiin tipoittain boraanidimetyylisulfidi-kompleksia (0,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi 10 tuntia ja kuumennettiin sitten 35-40°C lämpötilaan 30 minuutin ajaksi. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua johdettiin kuivattuun eetteriuutteeseen, joka haihdutettiin kuiviin. Tri-turoitaessa eetterillä saatiin N,N-dietyyli-l-^l-(3,4-dikloo-15 rifenyyli)syklobutyyliy etyyliamiinihydrokloridia (sp. 199-201°C) . (Kaava I, n = O; R1 = Me; R2 = H; R-j, R4 = Et; Rg = 4-Cl; Rg = 3-Cl).
Esimerkki 23
Seosta, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyy-20 li)syklobutaania (2,2 g) valmistettuna esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, ammoniumasetaattia (7 g), natriumsyaaniboori-hydridiä (0,4 g) ja metanolia (28 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä vuorokautta. Reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen ja saatua seosta uutettiin eetterillä.
25 Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin l-</l- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyy-li/'etyyliamiinia öljynä, joka tunnistettiin normaalien analyyttisten menetelmien avulla esimerkin 1 mukaiseksi yhdisteeksi sen vapaan emäksen muodossa.
30 Esimerkki 24
Seosta, joka sisälsi 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutaania (4,86 g) valmistettuna esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,6 g), nat-riumasetaattitrihydraattia (3,3 g), metyloitua teollisuus-35 alkoholia (15 ml) ja vettä (2 ml), keitettiin palauttaen 20 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen ja 45 77223 erottunut öljy jäähdytettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin uudestaan metyloidusta teollisuusalkoholista ja saatiin 1-asetyyli-l-(3,4-dikloorifenyyli)-syklo-butaanioksiimia (sp. 12Q-121°C).
5 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun oksiimin (4,0 g) liuos eetterissä (50 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun li-tiumalumiinihydridin (0,9 g) suspensioon eetterissä (50 ml) typen alla. Seosta keitettiin palauttaen yksi tunti ja jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja sitten Rochelle-suolan 10 (kaliumnatriumtartraattitetrahydraatti) 20-prosenttista vesi-liuosta (27 ml) ja natriumhydroksidin 10-prosenttista vesi-liuosta (6 ml). Reaktioseosta sekoitettiin tunti ja sitä uutettiin sitten jatkuvasti eetterillä 18 tuntia. Eetteri-uute kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin kiin-15 teä aine, josta 1-^1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^etyy-liamiini erotettiin korkeapaineisen nestekromatograafisen menettelyn avulla. Tuote todettiin analyyttisten standardi-menetelmien avulla esimerkin I mukaiseksi yhdisteeksi sen vapaan emäksen muodossa.
20 Esimerkki 25
Di-isobutyylialuminohydridin IM liuosta (200 ml) lisättiin typen alla 1-fenyyli-l-syklobutaanikarbonitriilin (31,4 g) liuokseen eetterissä (100 ml) -30°C alapuolella olevassa lämpötilassa. Lämpötila pidettiin sitten 0°C alapuo-25 lella 30 minuuttia ja lisättiin 5N suolahappoa (200 ml) -10°C lämpötilassa. Reaktioseos pestiin petroolieetterillä (kp. 60-80°C) ja lämmitettiin sitten 40°C lämpötilaan. Reaktio-seosta uutettuun petroolieetterillä (kp. 6Q-8Q°C) ja uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-fenyyli-l-30 syklobutaanikarbaldehydiä öljynä.
Metyyliamiinin annettiin kuplia edellä esitetyllä tavalla valmistetun aldehydin (9,4 g) liuoksen lävitse toluee-nissa (100 ml) ja seoksen lämpötila pidettiin tällöin 0°C alapuolella. Magnesiumsulfaattia (20 g), joka oli kuivattu 35 liekin yläpuolella ja sitten jäähdytetty typen alla, lisättiin reaktioseokseen, jota pidettiin sitten 16 tuntia huo- 46 7 7 2 2 3 neenlämpötilassa ennen sen suodattamista. Tolueeni poistettiin sitten haihduttamalla ja jäännös liuotettiin eetteriin (50 ml). Tämä liuos lisättiin propyylilitiumin liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä hitaasti ylimäärä 5 propyylibromidia (12,8 g) litiumin (1,26 g) suspensioon eetterissä (50 ml). Muodostunutta seosta pidettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reagoimattoman litiumin jäännökset poistettiin suodattamalla ja suodos pestiin eetterillä, vedellä ja sitten 5N suolahapolla. Suodasta ja pesuliuoksia kuumennet-10 tiin vesihöyryhauteessa tunti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seosta pestiin eetterillä ja vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja uutos kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saadusta jäännöksestä erotettiin tislaamalla 15 N-metyyli-1-(1-fenyylisyklobutyyli)butyyliamiinia (kp. 80-86°C/0,1 mmHg).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua amiinia (2,3 g) liuotettiin eetteriin (40 ml) ja kloorivetykaasua johdettiin liuoksen lävitse N-metyyli-1-(1-fenyylisyklobutyyli)butyyli-20 amiinihydrokloridin saostamiseksi (sp. 196-197°C). (Kaava I, n = O; R^ = propyyli; R2 = H; R3 = Me; R4, Rj-, Rg = H) .
Esimerkki 26
Liuos, joka sisälsi 1-(3-kloori-5-metyylifenyyli)-l-syklo~ butaanikarbonitriiliä (8,0 g) eetterissä (40 ml), lisättiin 25 propyylimagnesiumbromidin (valmistettuna 1-bromipropaanin (6,7 g) ja magnesiumin (1,3 g) välisellä reaktiolla) liuokseen eetterissä (80 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 2 1/2 tuntia. Kaksikolmasosaa eetteristä poistettiin haihduttamalla ja sitten, jäähdyttämisen jälkeen, lisättiin 30 natriumboorihydridin (3,5 g) liuos etanolissa (150 ml). Seosta pidettiin 50°C lämpötilassa yksi tunti ja sitten lisättiin vettä (50 ml) ja 5N suolahappoa (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettäessä uudestaan propan-2-olista 35 antoi 1-/1-(3-kloori-5-metyylifenyyli)syklobutyylä^-butyyli-amiinihydrokloridia (sp. 145-146°C).
47 77223
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua hydrokloridi-suolaa ravisteltiin eetterin ja 5N natriumhydroksidiliuoksen kanssa ja eetterikerros poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin primäärinen amiini, joka muutettiin esimerkissä 2 5 esitetyllä tavalla N,N-dimetyyli-/l-(3-kloori-5-metyylifenyyli)-syklobutyyli7butyyliamiinihydrokloridiksi (sp. 148°C) (kaava I, n = 0; R^ = propyyli; R2 = H; , R^ = Me; Rg = 3-C1 ja Rg = 5-Me).
Esimerkki 27 10 1“ (4-kloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriiliä (37,6 g) valmistettuna samalla tavalla kuin 1-(3,4-dikloori-fenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriili esimerkissä 1 lisättiin kaliumhydroksidin (32,4 g) liuokseen dietyleeniglykolissa (370 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Reaktio-15 seos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja muodostunutta liuosta pestiin eetterillä. Vesipitoinen kerros lisättiin väkevöidyn suolahapon (100 ml) ja jään seokseen ja saatu 1-(4-kloorifenyyli) -1-syklobutaanikarboksyylihapon (sp. 86-88°C) sakka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin.
20 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun hapon (10,5 g) liuos tetrahydrofuraanissa (150 ml) lisättiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (2 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta keitettiin palauttaen ja sekoittaen 2 tuntia ja sitten lisättiin vettä. Seos suoda-25 tettiin piimän (CELITE ® ) lävitse ja tuote uutettiin eetteriin. Vesipesun ja kuivauksen jälkeen eetteri poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 60-80°C). Tuote oli 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-metyylialkoholia (sp. 60-62°C).
30 Edellä esitetyllä tavalla valmistetun alkoholin (60 g) liuos pyridiinissä (52 ml) lisättiin tipoittain p-tolueenisul-fonnyylikloridin (60 g) liuokseen pyridiinissä (100 ml) jäillä jäähdyttäen. Lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja pidettiin sitä tässä arvossa 18 tuntia. Kaadettaessa reak-35 tioseos jään ja väkevöidyn suolahapon (200 ml) seokseen saostui 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7metyyli-p-tolueenisul-fonaattia (sp. 99 - 100°C).
48 7 7 2 2 3
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun sulfonaatti-yhdisteen (97 g) ja natriumsyanidin (16,6 g) liuosta dime-tyylisulfoksidissa (370 ml) kuumennettiin vesihöyryhautees-sa 18 tuntia. Pesun ja kuivauksen jälkeen poistettiin eet-5 teri haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteä 2-/^1-(4-kloo-rifenyyli)syklobutyyli^asetonitriiliä oleva jäännös (sp. 63-65°C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua asetonitrii-liä (20 g) liuotettiin eetteriin (120 ml) ja liuos lisät-10 tiin tipoittain typen alla litiumalumiinihydridin (5,84 g) sekoitettuun suspensioon eetterissä (80 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia ja sitten palautus-keittäen edelleen 2 tuntia. Vettä lisättiin tipoittain ja saatu seos suodatettiin piimään lävitse. Jäännös pestiin 15 eetterillä. Suodosta uutettiin eetterillä ja yhdistettyjä eetteriosuuksia pestiin vedellä ja uutettiin 5N suolahapolla. Happoliuos pestiin eetterillä ja lisättiin NaOH-vesiliuosta. Tuote uutettiin eetteriin ja uutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, josta tis-20 lattaessa saatiin 2-,/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli/'-etyy-liamiinia (kp. 119-121°C/1,5 mmHg).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua etyyliamiinia (6,9 g), 98-prosenttista muurahaishappoa (6,6 ml), vettä (0,9 g) ja 37-40 prosenttista formaldehydin vesiliuosta 25 (9 ml) kuumennettiin vesihöyryhauteessa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin ylimäärä väkevöityä suolahappoa. Haihdutettaessa kuiviin saatiin keltainen kiinteä jäännös. Kiinteä aine jaettiin dikloorimetaanin ja 5N natriumhydrok-sidiliuoksen avulla ja vesipitoista kerrosta uutettiin toi-30 sella osuudella dikloorimetaania. Dikloorimetaaniosuudet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi, joka liuotettiin propan-2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2.
Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudestaan 35 etyyliasetaatista, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-2-^l-(4- 49 77223 kloorifenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinihydrokloridin värittömiä kiteitä (sp. 220-222°C) (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg, R?, Rg = H).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat 5 yhdisteet: --. CH2CH2NMe2.HCl *-£>h 10 R6 -
Esim. Rc R- HCl-suolan —__5_6_sp, (°c) 27(a) Cl Cl 218-220° 2?(b) I H 263-265° 15 27(c) -CH=CH - CH=CH- 234-236° 27(d) vastaavalla tavalla valmistettiin N,N-dimetyyli-2-/1-(4-kloori-2-fluorifenyyli)syklobutyyli/etyyli-2Q amiinihydrokloridia (sp. 232-233°C, haj.).
Esimerkki 28
Esimerkin 27 mukaan valmistettua 2-/1-(4-kloori-fenyyli)syklobutyyli^etyyliamiinia (12 g), 1,4-dibromi-butaania (12,4 g) ja vedetöntä natriumkarbonaattia (14,3 g) 25 sekoitettiin ksyleeniin (100 ml) ja seosta keitettiin palauttaen ja sekoittaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja ksyleeni poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, josta tislattaessa saatiin Ν-2-^/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyläj/etyylipyrrolidiiniä (kp. 148-30 150°C/1,5 mmHg) (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R^ ja R^ yh dessä typpiatom.in kanssa muodostavat pyrrolidiinirenkaan; Rg = 4 —Cl; Rg, R η, Rg = H) .
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet ja eristettiin hydrokloridisuoloinaan.
35 50 77223 n-- CHpCH-N^^.HCl •
Esim. Rj. Rg HCl-suolan sp. (°C) 28 (a) Cl Cl 213 10 28(b) -CH=CH-CH=CH- 232-233
Esimerkki 29
Liuos, joka sisälsi esimerkin 27 mukaan valmistettua 2-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^asetonitriiliä (30 g) eetterissä (100 ml), lisättiin metyylibromidikaasun ja magnesiumlastujen (5,95 g) reaktiotuotteeseen eetterissä (80 ml). Seosta keitettiin palauttaen 4 tuntia. Lisättiin jäitä ja sitten väkevöityä suolahappoa (105 ml) ja seosta keitettiin palauttaen, kunnes kaikki materiaali oli liuen-20 nut. Vesipitoinen kerros pestiin eetterillä ja pesuun käytetty eetteri yhdistettiin reaktioseoksen eetterifaasiin. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka tislattiin kahdesti 1-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyylJ^propan-2-olin saamiseksi 25 (kp. 133-136°C/2,5 mmHg).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua ketonia (5,4 g) sekoitettiin N-metyyliformamidin (18 ml), 98-prosenttisen muurahaishapon (4 ml) ja 25-prosenttisen metyyliamiinin vesiliuoksen (0,6 ml) kanssa ja seosta keitettiin palaut-30 taen 16 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, jota keitettiin palauttaen väkevöidyn suolahapon kanssa (10 ml) 6 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin lisäämällä ja haihduttamalla tyhjiös-35 sä toistuvasti metyloitua teollisuusalkoholia ja tolueenia olevaa seosta. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudestaan pro- 51 77223 pan-2-olista, jolloin saatiin N-metyyli-2-^1-(4-kloori-fenyyli) syklobutyyli/^-l-metyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 193-194°C) (kaava I, n = 1; 1^, R2 = H; Rg = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me; Rg = H).
5 Esimerkki 30
Seos, joka sisälsi esimerkin 29 mukaan valmistettua 1-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyLj2propan-2-onia (15 g) ja 98-prosenttista muurahaishappoa (4 ml) lisättiin tipoittaan formamidiin (12 ml) 160°C lämpötilassa. Lämpötila nos-10 tettiin arvoon 180°C ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 10 tuntia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka hydrolysoitiin väkevöidyllä suolahapolla palautuskeittoa käyttäen. Laimen-15 nuksen jälkeen vedellä pestiin saatu vesiliuos eetterillä, lisättiin NaOH-vesiliuosta ja vesiliuosta uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin jäännökseksi, josta tislaamalla saatiin 2-^1-(4-kloorifenyyli)syk-lobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (kp. 105-107°C/0,7 mmHg).
20 Edellä esitettyä amiinia (2,65 g) liuotettiin propan- 2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa ti-poittain, kunnes pH-arvo oli 2. Lisättiin eetteriä (110 ml) ja 2-/Γ-(4-kloorifenyyli)syklobutyylj^-l-metyylietyyliamii-nihydrokloridin värittömät kiteet otettiin talteen (sp. 184-25 185°C) . (Kaava I, n = 1; R·^, R2 = H; Rg, R^ = H; Rg, R^ = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me; Rg = H).
Esimerkki 31
Esimerkin 30 mukaan valmistettua 2-/1-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (3,94 g), 1,4-di-30 bromibutaania (3,82 g), vedetöntä natriumkarbonaattia (4,4 g) ja ksyleeniä (30 ml) sekoitettiin keskenään ja keitettiin palauttaen 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka tislattiin kahdesti (kp. 130-132°C/Q,5 mmHg). Tislaustuote liuotettiin propan-2-oliin 35 (5 ml) ja lisättiin eetteriä (70 ml) ja väkevöityä suolahap poa pH-arvoon 2. Liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös ki- 52 7 7 2 2 3 teytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin N-^2-^1- (4-kloorifenyyli) syklobutyyli/^-l-metyyliJ etyyli-pyrrolidiinihydrokloridia (sp. 151-152°C) (kaava I, n = 1;
Rr R2 = H; Rg ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat 5 pyrrolidiinirenkaan; Rg = 4-Cl; Rg = H; = Me; Rg = H) .
Esimerkki 32
Esimerkissä 29 esitetyllä tavalla valmistettua 1-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyliyfcropan-2-onia (25 g) ja muurahaishappoa (98-prosenttista, 10 ml) lisättiin formamidiin 10 (22 ml) 160°C lämpötilassa. Lämpötila nostettiin 175°C:seen ja tätä lämpötilaa ylläpidettiin 16 tuntia. Seos jäähdytettiin, uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin vedellä ja haihdutettiin kumiksi, joka kiteytettiin petroolieetteristä (kp. 40-60°C), jolloin saatiin N-formyyli-2-^1-(4-kloorifenyy- \ 0 15 li)syklobutyyli/-l-metyylietyyliamiinia (sp. 71-73 C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua N-formyyli-2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli/-l-metyylietyyliamiinia (11,06 g) keitettiin palauttaen 6 tuntia seoksen kanssa, joka sisälsi väkevöityä suolahappoa (34 ml), vettä (34 ml) 20 ja dietyleeniglykolidimetyylieetteriä (40 ml). Seos jäähdytettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Emäksistä liuosta uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-l-25 metyylietyyliamiinia (kp. 119-121°C/0,8 mmHg). Amiini liuotettiin propan-2-oliin (15 ml) ja lisättiin väkevöityä suolahappoa pH-arvoon 2. Lisättiin eetteriä ja 2-^T-(4-kloorifenyyli) syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinihydrokloridin kiteet otettiin talteen (sp. 184-185°C) (kaava I, n = 1; R^, 30 R2 = H; R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = H; R? = Me ja Rg = H).
Esimerkki 33
Esimerkissä 32 esitetyllä tavalla valmistettua 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli^-l-metyylietyyliamiinia (1,8 g) sekoitettiin muurahaishapon (4,5 ml) kanssa. Lisättiin form-35 aldehydin 37-40-prosenttista vesiliuosta (6 ml) ja seosta kuumennettiin ensin 45-50°C lämpötilassa 30 minuuttia ja 77223 53 sitten keitettiin palauttaen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, uutettiin eetterillä, eetteriuute pestiin vedellä ja uutettiin sitten 5N suolahapolla. Hapan uute pestiin eetterillä, teh-5 tiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Kloorivetykaasua johdettiin eetteriuutok-sen lävitse ja muodostui valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-2-^l-(4-kloorifenyy-10 li)syklobutyyli^-l-raetyylietyyliamiinihydrokloridia (sp. 108-110°C) (kaava I, n = 1; R1# R2 = H; R3, R4 = Me; Rg = 4-C1; Rg = H? R? = Me; Rg = H).
Esimerkki 34
Natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridin 70-pro-15 senttistä liuosta tolueenissa (35 ml) (myydään kauppanimellä Red-al) lisättiin tipoittain esimerkissä 32 esitetyllä tavalla valmistetun N-formyyli-2-^ί-(4-kloorifenyyli)-syklo-butyyli^-l-metyylietyyliamiinin (5 g) liuokseen kuivassa eetterissä (110 ml) jäähdyttäen niin, että lämpötila pysyi 20 1Q°C alapuolella. Lämpötilan annettiin nousta noin 25°C:een ja seosta keitettiin sitten palauttaen 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin murskattujen jäiden ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Saatu seos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä.
25 Eetteriuutos pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin neste, joka liuotettiin pet-roolieetteriin (kp. 40-60°C). Kloorivetykaasun annettiin kuplia liuoksen lävitse kiinteän aineen saostamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen propan-2-olista ja tällöin saatiin 30 N-metyyli-2-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli/-l-metyylietyy-liamiinihydrokloridia (kaava I, n = 1; R^, R2 = H; R^ = H; R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg = H; R? = Me ja Rg = H) (sp. 192-194°C).
Esimerkki 35 35 2-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyylj/asetonitriilin (23 g), joka oli valmistettu samalla tavalla kuin 2-/1-(4- 54 7 7 2 2 3 kloorifenyyli)syklobutyyli^asetonitriili esimerkissä 27, liuos eetterissä (80 ml) lisättiin magnesiumlastujen (3,53 g) ja etyylibromidin (10,8 ml) reaktiotuotteeseen kuivassa eetterissä (80 ml) sekoittaen kuumentaen vesi- 5 höyryhauteessa. Eetteri poistettiin ja korvattiin tolu-eenilla ja seosta keitettiin palauttaen tunti. Lisättiin vettä ja seos lisättiin jään ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Seosta kuumennettiin vesihöyryhauteessa tunti ja suodatettiin piimään lävitse, jota myydään kauppani- 10 mellä CELITE. Suodosta uutettiin dikloorimetaanilla ja uutos pestiin vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin l-{l-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyylj^butaani-2-onia (kp. 149-150°C/1,1 mmHg).
15 Edellä esitetty ketoni muutettiin esimerkissä 32 esi tetyllä tavalla 1- {_ £±- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyLi/-metyylij· propyyliamiinihydrokloridiksi (sp. 225-226°C) (kaava I, n = 1; Rl, R2, R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; R3 = 3-C1; R? = Et; Rg = H).
20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin 2-^/1-(3,4- dikloorifenyyli)syklobutyyliy-l-metyylietyyliamiinihydro-kloridi (sp. 179°C) (esimerkki 35a, kaava I, n = 1; R^, R2, R3, R4 = H; R5 = 4-Cl; Rg = 3-C1; R? = Me; RQ = H) .
Esimerkki 36 25 Esimerkissä 33 esitetyllä tavalla valmistettiin seu- raavat yhdisteet ja muutettiin ne esimerkissä 35 esitetyllä tavalla vastaaviksi Ν,Ν-dimetyyliyhdisteiksi: CH2CHR7NMe2.HCl 30 R5_Γ\ -I—, r6
Esim. Lähtömateriaali Rg Ry Sp. ( C) 35 36(a) 35 Cl Cl Et 177-178° 36(t) 35(a) Cl Cl Me 204-205° 55 77223
Esimerkki 37
Samalla tavalla kuin esimerkissä 34 on esitetty, muutettiin esimerkin 32 mukaan valmistetut N-formyyli-ketonit saatuina esimerkin 35 mukaisesti vastaaviksi vas-5 taaviksi N-metyyliyhdisteiksi.
CH2CHR7NHMe.HC1 1Q ^ - R6
Esimerkki R5 Rg Ry Sp. (°C) 37(a) Cl H Et 170-172° 15 37 (b) Cl Cl Et 193-194°
Esimerkki 38
Seosta, joka sisälsi 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriiliä (10,1 g) valmistettuna esimerkissä 20 27 esitetyllä tavalla, kaliumhydroksidia (8,1 g) ja diety- leeniglykolia (92 ml), keitettiin palauttaen 3 1/2 tuntia. Seos kaadettiin jää/vesi-seokseen ja saatua liuosta pestiin kolme kertaa eetterillä ja lisättiin jään ja väkevöidyn suolahapon seokseen. Jäähdytettäessä erottui kiinteä tuote, 25 joka kiteytettiin uudestaan petroolieetteristä (kp. 62-68°C) aktiivihiiltä käyttäen. Uudelleenkiteytetty tuote oli 2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobutyyli^etikkahappoa (sp. 83-84°C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua happoa (5 g) lisättiin tionyylikloridiin (20 ml) ja seosta keitettiin 30 palauttaen yksi tunti. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin ja jäännös kaadettiin piperidiinin (3,8 g) liuokseen eetterissä (20 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin vettä piperidiinihydrokloridin liuottamiseksi. Eet-terikerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin eetterillä.
35 Yhdistetyt eetteriosuudet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, joka puhdistettiin tislaa- 56 7 7 2 2 3 maila (kp. 168°C/1 mmHg) ja kiteyttämällä petroolieette-ristä (kp. 40-60°C) . Kiinteä tuote olj. N-2-/I-(4-kloori-fenyyli) syklobutyyli/^asetyylipiperidiiniä (sp. 66-67°C) .
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun yhdisteen 5 (2,7 g) liuos eetterissä (20 ml) lisättiin tipoittain litiumalumiinihydridin (0,7 g) ja eetterin sekoitettuun seokseen typpiatmosfäärissä. Sekoittamista jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa ja sitten kuumentamalla palautus-keittolämpötilaan kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen jäil-10 lä hajotettiin litiumalumiinihydridin ylimäärä lisäämällä vettä. Seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Suodok-sen vesipitoinen osuus pestiin osuudella eetteriä ja tämä osuus yhdistettiin niihin eetterimääriin, joita oli käytetty kiinteän jäännöksen pesuun. Yhdistetyt eetteriosuu-15 det pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin tislaamalla. Tuote oli N-2-/1-(4-kloorifenyy-li)syklobutyyli^etyylipiperidiiniä (kp. 152-156°C/1,5 mmHg) (kaava n = 1; R-^, R2 = H; R^ ja R^ yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat piperidiinirenkaan; R,- = 4-C1; Rg, R^ ja Rg =H). 20 Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yh disteet ja erotettiin hydrokloridisuoloinaan antamalla kuivan kloorivetykaasun kuplia emäksen liuoksen lävitse petroo-lieetterissä (kp. 62-68°C).
__k CH CH^NR.R, .HC1 R6^ I-- ^ Esim._ Rg_Rg NR^R^ Sp. .(°C)
Me 38(a) Cl. H -Nj 167-169°
Me 35 38(b) Cl H -iTVMe 281-283° w (haj.) 38(c) Cl H -φ 246-248° 77223 57
Esimerkki 39
Seosta, joka sisälsi natriumhydridiä (9 g), mineraaliöljyä (9 g) ja kuivaa dimetyyliformamidia (150 ml) sekoitettiin typen alla 0°C lämpötilassa. Liuos, joka si-5 sälsi p-tolueenisulfonyylimetyyli-isosyanidia, jota myydään kauppanimellä TosMIC, 24,6 g) dimetyyliformamidissa (50 ml) lisättiin 20 minuutin aikana. Sitten lisättiin absoluuttista alkoholia (18 g) seokseen 0°C lämpötilassa tunnin aikana. 1-asetyyli-l-(4-kloorifenyyli)syklobutaania 10 (24 g) valmistettuna samalla tavalla kuin 1-asetyyli-l- (3,4-dikloorifenyyli)-syklobutaani esimerkissä 1 liuotettuna dimetyyliformamidiin (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 16 tuntia, minä aikana lämpötila nousi huoneenlämpötilaan. Seos muuttui viskoosiksi ja lisättiin petroolieetteriä (kp.
15 80-100°C) (25 ml). Seos kaadettiin veteen ja pH säädet tiin arvoon 6 lisäämällä 5N suolahappoa. Saatua seosta uutettiin eetterillä ja eetteriuutos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin osittain. Erottui kiinteä ruskea aine ja erotettiin se suodattamalla ja suodos haihdutettiin ja tis-20 laamalla otettiin talteen 2-^1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li^propionitriiliä (kp. 128-136°C/0,6 mmHg).
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun propionitriilin (3,5 g) liuos kuivassa eetterissä (20 ml) lisättiin tipoit-tain litiumalumiinihydridin (0,9 g) sekoitettuun seokseen 25 kuivassa eetterissä (20 ml) alueella 15-20°C olevassa lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten palautuskeiton aikana edelleen 3 tuntia. Lisättiin 5N natriumhydroksidiliuosta (20 ml) ja vettä (50 ml) ja seos suodatettiin piimään (CELITE) lävitse. Suodatusväliaine 30 pestiin eetterillä ja pesunesteet yhdistettiin reaktioseok-sen eetterin kanssa. Yhdistettyjä uutoksia uutettiin 5N suolahapolla. Rajapinnalle muodostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kiinteä aine oli 2-^1-(4-kloorifenyyli)-syklobu-35 tyyli?propyyliamiinihydrokloridia (sp. 210-230°C).
77223 58
Edellä esitetyllä tavalla valmistettua hydroklo-ridisuolaa (1,0 g) liuotettiin veteen, lisättiin 5N nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja liuosta uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin öljyks, 5 jota keitettiin palauttaen 6 tuntia seoksen kanssa, joka sisälsi 1,4-dibromibutaania (0,82 g), vedetöntä natrium-karbonaattia (0,96 g) ja ksyleeniä (6,5 ml). Seos jäähdytettiin, suodatettiin piimään (CELITE) lävitse ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin propan-2-oliin (10 ml) 10 ja lisättiin väkevöityä suolahappoa (5 ml). Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Tuote oli N-2-/1-(4-kloorifenyyli)-syklobu-tyyli/^propyylipyrrolidiinihydrokloridia (sp. 238-248°C) (kaava I, n = 1; R^ = Me; R2 = H; Rg ja R^ yhdessä typpi-15 atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat pyrro-lidiinirenkaan; Rg = 4-Cl; Rg, R^, Rg = H).
Esimerkki 40
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistetun 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarbonitriilin (70 g) liuos 20 metyloidussa teollisuusalkoholissa (200 ml) sekoitettiin natriumhydroksidin (3,7 g) liuoksen kanssa vedessä (5 ml) ja lisättiin tipoittain 30-prosenttista vetyperoksidiliuosta. Seosta kuumennettiin 50°C lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä sekoitettiin 10 % palladiumia sisältävän aktiivihiilen 25 (0,5 g) kanssa yksi tunti. Seos suodatettiin ja haihdutet tiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syk-lobutaanikarboksamidia.
Edellä esitetyllä tavalla valmistettu karboksamidi liuotettiin dioksaaniin (500 ml) ja lisättiin väkevöityä 30 suolahappoa (100 ml) ja sitten natriumnitriitin (35 g) liuos vedessä (80 ml) tipoittain. Seosta kuumennettiin 85-95°C lämpötilassa 16 tuntia ja kaadettiin sitten veteen. Seosta uutettiin eetterillä ja uutos uutettiin takaisin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Emäksistä uutetta pestiin eetterillä 35 ja se tehtiin happamaksi väkevöidyllä suolahapolla, jolloin 59 77223 saatiin 1-(3,4-dikloorifenyyli)-1-syklobutaanikarboksyy-lihappoa (sp. 12Q-121°C).
Edellä esitetyllä tavalla valmistettu happo muutettiin esimerkin 27(a) mukaiseksi yhdisteeksi ja esimerkin 5 28(a) mukaiseksi yhdisteeksi esimerkissä 28 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 41
Liuos, joka sisälsi 2-/1-(3,4-dikloorifenyyli)syklo-butyyliy^-asetonitriiliä (23 g valmistettuna samalla tavalla 10 kuin esimerkissä 27 esitetty 2-/T- (4-kloorifenyyli)syklo-butyyli^asetonitriili) kuivassa eetterissä (50 ml), lisättiin etyylimagnesiumbromidin liuokseen valmistettuna lisäämällä etyylibromidia (15,83 g) tipoittain kuivassa eetterissä (80 ml) magnesiumlastujen (3,53 g) ja eetterin (80 ml) 15 sekoitettuun seokseen. Seosta keitettiin palauttaen 30 minuuttia ja sekoitettiin lämmittämättä 16 tuntia ja sitten palau-tuskeittäen edelleen 2 tuntia. Suodattamalla otettiin talteen 1-^1— (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli}'-2-butaani-imi-nyylimagnesiumbromidia ja otos kiinteästä aineesta (noin 1 g) 20 lisättiin natriumboorihydridin (3 g) liuokseen dietyleeni-glykolidimetyylieetterissä (30 ml). Seosta sekoitettiin 45°C lämpötilassa 90 minuuttia. Reaktioseosta uutettiin 5N suolahapolla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteri-25 uute kuivattiin ja kloorivetykaasua johdettiin uutteeseen 1- ^ /1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli^metyylij propyyli-amiinihydrokloridin saostamiseksi (sp. 223-224°C) (kaava I, n = 1; R1, R2, R3 ja R4 = H; R5 = 4-Clj Rg = 3-C1; R? = Et;
Rg = H) .
30 Esimerkki 42
Muurahaishappoa (7 ml) lisättiin tipoittain pyrrolidii-nin (15 ml) alueella 135-140°C olevassa lämpötilassa. Lisättiin tipoittain esimerkin 35 mukaan valmistettua 1-/1-(3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliy'butan-2-onia (3 g) ja 35 seosta kuumennettiin 140°C lämpötilassa yksi tunti. Lämpö- 77223 60 tila nostettiin arvoon 185-190°C 16 tunnin ajaksi. Reaktio-seos jäähdytettiin ja kaadettiin 5N suolahappoon. Liuos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja kloorivetykaasua joh-5 dettiin uutteeseen. Haihdutettaessa kuiviin saatiin kiinteä aine, jota trituroitiin kuivalla eetterillä ja kiteytettiin sitten uudestaan petroolieetterin ja propan-2-olin seoksesta ja tällöin saatiin N-l-£^i-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^metyylij propyylipyrrolidonihydrokloridia 10 (sp. 157-160°C) (kaava I, N = 1; R^, R£ = H; Rg ja R^ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiinirenkaan; R5 = 4-Cl; R6 = 3-Cl; R? = Et; Rg = H).
Esimerkki 43
Esimerkissä 41 esitetyllä tavalla valmistettua 1-^T-15 (3,4-dikloorifenyyli) -syklobutyyliy^-2-butaani-iminyyli- magnesiumbromidia (25 g) kuumennettiin 90-95°C lämpötilassa kaksi tuntia väkevöidyn suolahapon (20 ml) ja veden (30 ml) seoksen kanssa. Reaktioseosta uutettiin eetterillä ja eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tislaamalla saa-20 tiin 1-£L-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli7butan-2-onia (kp. 122-124°C/0,1 mmHg).
Seosta, joka sisälsi edelläesitetyllä tavalla valmistettua 1-/1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyli}'butan-2-onia (4,3 g), hydroksyyliamiinisulfaattia (2,65 g), natrium-25 asetaattia (4,0 g), metyloitua teollisuusalkoholia (56 ml) ja vettä (23 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudestaan petrooli-eetteristä (kp. 80-100°C), jolloin saatiin 1-£L-(3,4-di-30 kloorifenyyli)syklobutyyli^butan-2-onioksiimia (sp. 106 -110°C).
Trifluorietikkahapon (2,33 ml) liuos tetrahydrofuraa-nissa (5 ml) lisättiin natriumboorihydridin (1,13 g) sekoitettuun suspensioon tetrahydrofuraanissa (30 ml) 5 minuu-35 tin kuluessa. Edellä esitetyllä tavalla valmistetun oksii-min (1,6 g) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin 61 77223 tipoittain ja seosta keitettiin palauttaen 6 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä (25 ml) ja sitten 5N nat-riumhydroksidin vesiliuosta (25 ml). Seosta uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutet-5 tiin ja saatu jäännös liuotettiin petroolieetteriin (25 ml). Kuivaa kloorivetykaasua johdettiin eetteriliuoksen lävitse, jolloin saatiin 1- ££l- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliy*-metyylij^ propyyliamiinihydrokloridia (sp. 222-224°C) .
(Kaava I, n = 1; 1^, 1^, Rg = Hj R5 = 4-C1; Rg = 3-C1; R? = 10 Et ja Rg = H).
Esimerkki 44
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 43 mukaan valmistettua 1-^1- (3,4-dikloorifenyyli) syklobutyyliyrbutan-2-onia (5,0 g) ja metoksiamiinihydrokloridia (1,63 g) pyridiinin 15 (60 ml) ja etanolin (60 ml) seoksessa, keitettiin palaut taen 72 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin veden ja eetterin seosta. Eetterikerros-ta pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-^1-(3,4-dikloori-20 fenyyli)syklobutyyli7butan-2-onioksiimin O-metyylieetteriä. Edellä esitetyllä tavalla valmistettu oksiimi (15 g) pelkistettiin sitten esimerkin 43 mukaiseksi tuotteeksi käyttäen natriumboorihydridiä (0,95 g) esimerkissä 43 esitetyllä tavalla.
25 Esimerkki 45
Natriumsyaaniboorihydridiä (0,4 g) lisättiin 1-^T-(3,4-dikloorifenyyli)-syklobutyyli^butan-2-onin (2,45 g) liuokseen valmistettuna esimerkin 42 mukaisesti ja sitten ammoniumasetaattia (7 g) metanolissa (28 ml) ja seosta se-30 koitettiin huoneen lämpötilassa neljä vuorokautta. Lisättiin jäähdyttäen tipoittain vettä (25 ml). Vesipitoista seosta uutettiin eetterillä ja eetterikerros pestiin vedellä ja 5N suolahapolla (50 ml) . Esimerkin 4 3 mukainen yhdiste saostui valkoisena kiinteänä aineena.
35 Esimerkki 46
Esimerkin 38 mukaan valmistettua 2-^1-(4-kloorifenyy- 62 7 7223 li)syklobutyyli7etikkahappoa (1,5 g) keitettiin palauttaen tionyylikloridin kanssa. Tionyylikloridin ylimäärä poistettiin tyhjiössä ja jäännös lisättiin tipoittain syklopropyy-liamiinin (0,94 g) liuokseen eetterissä (10 ml) ja seosta 5 sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin vettä ja vesifaasia uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja eetteri poistettiin, jolloin saatiin 2-/1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-li7-N-syklopropyyliasetamidia.
Edellä esitetyllä tavalla valmistetun amidin (1,45 g) 10 liuos eetterissä (15 ml) lisättiin tipoittain litiumalumii-nihydridin (0,42 g) sekoitettuun suspensioon eetterissä (7,5 ml) typen alla. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä keitettiin palauttaen edelleen kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä 15 (0,45 ml) sitten natriumhydroksidin 15-prosenttista vesi- liuosta (0,45 ml) ja vettä (1,35 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos suodatettiin ja sitä uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta ravisteltiin 5N suolahapon kanssa ja ve-sikerrokseen muodostui kiinteää ainetta. Kiinteä aine oli 20 N-syklopropyyli-2-/l-(4-kloorifenyyli)syklobutyylijetyyli-amiinihydrokloridia (sp. 166 - 170 °C).
Seosta, joka sisälsi edelläesitetyllä tavalla valmistettua hydrokloridisuolaa (0,41 g), natriumformaattia (0,1 g) 98-prosenttista muurahaishappoa (1 ml) ja formalde-25 hydin 37 - 40-prosenttista vesiliuosta (0,5 ml) kuumennettiin 85 - 90 °C lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin. Kloorivetykaasua johdettiin suodoksen lävitse, joka sitten lämmitettiin, jolloin saatiin 30 kiinteää ainetta, joka oli N-syklopropyyli-N-metyyli-2-Zl-(4-kloorifenyyli)syklobutyyljjetyyliamiinihydrokloridia (sp. 149 - 153 °C). (Kaava I, n = 1; R^ ja R2 = H; Rg = syklo-propyyli; R4 = Me; R5 = 4-C1; Rg, R? ja Rg = H).
Esimerkki 47 35 1,3 M sek-butyylilitiumin liuos sykloheksaanissa (34 ml) lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä petroli-eetteriin (kp. 80 - 100 °C; 100 ml) -65...-60 °C:ssa. Seos 63 77223 jäähdytettiin lämpötilaan -70 °C ja siihen lisättiin kahdessa minuutissa syklopropyylimetyylijodidin (7,5 g) liuos kuivassa eetterissä (10 ml) pitämällä samalla lämpötila alueella -70...-65 C ja saatua seosta sekoitettiin vielä kaksi 5 minuuttia tässä lämpötilassa. 1-(4-kloorifenyyli)-1-syklo-butaanikarbonyylikloridin (5 g) liuos eetterissä (10 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -70 °C ja lisättiin tipoittain seokseen kahdessa minuutissa pitämällä samalla lämpötila alueella -70...-60 °C. Lämpötila pidettiin tällä alueella 10 kaksi tuntia ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan tunnin kuluessa. Reaktioseos jäähdytettiin lämpötilaan -60 °C ja lisättiin vettä (30 ml). Kun seos oli saavuttanut ympäristön lämpötilan, se uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin, kuivattiin ja liuotin 15 poistettiin öljyn saamiseksi, joka tislattiin. Fraktiot, jotka tislautuivat 160 - 180 °C:ssa 0,15 mmHg:ssa ja 200 -220 °C:ssa 0,15 mmHgissa, kerättiin ja yhdistettiin. Yhdistetyt tisleet puhdistettiin preparatiivisella kaasu-neste-kromatografilla fraktion saamiseksi, joka sisälsi 47 % 1-20 (4-kloorifenyyli)syklobutyylisyklopropyylimetyyliketonia ja joka ei sisältänyt allyylisiä protoneita protonin magneettiseen resonanssiin perustuvan tutkimuksen perusteella. Seos, jossa oli tätä raakaa ketonia (0,47 g) ja ammonium-asetaattia (1,8 g) metanolissa (10 ml), sekoitettiin ja sii-25 hen lisättiin natriumsyaaniboorihydridiä (0,1 g), minkä jälkeen seosta sekoitettiin 10 päivää. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C. Seokseen lisättiin vettä (5 ml) ja vesipitoinen seos tehtiin ensin happamaksi ja sitten emäksisek-30 si ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin eetteriin (10 ml). Lisättiin maleiinihapon (0,2 g) liuos eetterissä (20 ml) kiinteän aineen saamiseksi, joka sekoitettiin etyyliasetaattiin (10 ml), otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 1-£1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli7-2-syklopropyylietyyli- amiinimaleaattia (sp. 143 - 145 °C) ^fcaava I: n on 0, on syklopropyylimetyyli, R2> ja R4 ovat vetyjä, R^ on 4-C1 ja Rg on vety/.

Claims (9)

  1. 77223 64
  2. 1. Menetelmä uusien, depression hoidossa käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 -Λ ?R1R2 (CR7R8)nNR3R4 .)SH]
  3. 10 R6 jossa n on 0 tai 1; jolloin kun n on 0, on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia si-15 sältävä sykloalkyyliryhmä, sykloalkyylialkyyliryhmä, jossa sykloalkyyliryhmä sisältää 3-6 hiiliatomia ja alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, 2-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava II 20 -C< R9 25 jossa Rg ja R^O' jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää; ja kun n on 1, R^ on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä;
  4. 30 R2 on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ ja R^, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, 3-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai formyyliryhmää, tai R^ ja R^ 35 muodostavat yhdessä typpiatomien kanssa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä substituoidun he-terosyklisen ryhmän, joka ryhmä on pyrrolidinyyli-, piperi- 77223 65 dinyyli-, tetrahydropyridyyli- tai piperatsinyyliryhmä; R5 ja jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat ve tyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkok-5 siryhmää tai fenyyliä tai Rj. ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseenirenkaan, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai toisen bentseenirenkaan substituentit muodostavat yhdessä niiden kahden 10 hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, kolmannen bentseenirenkaan; ja R? ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamisek- 15 si, tunnettu siitä, että A) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, R^ on vety ja R^, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit, joilla on kaava V R6 25 ja kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 1, R^ on vety ja Rj, R£, R5, Rg ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, valmistetaan saattamalla ketonit tai aldehydit, joilla on kaava VI
  5. 30 CRjRjCOR, R6 35 reagoimaan a) formamidin ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety ja R^ on CHO, 66 7 72 2 3 b) kaavan HCONHR^ mukaisten formamidien, joissa R^ on alkyyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, 5 c) kaavan R^Nl·^ mukaisten amiinien, joissa R3 on alk yyli tai sykloalkyyli, ja muurahaishapon kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on CHO ja R^ merkitsee samaa kuin edellä, d) ammoniumsuolan ja pelkistimen kanssa kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä, tai e) amiinin kanssa, jolla on kaava R^NHR^, jossa R^ ja/tai R^ merkitsee vetyä, alkyyliä tai sykloalkyyliä tai R^ ja R^ muodostavat heterosyklisen ryhmän yhdessä sen typ-15 piatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet joko i) katalyyttisellä hydrauksella tai ii) muurahaishapon läsnäollessa, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, B) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkis-20 tämällä yhdisteet, joilla on kaava VII o joissa a) Z on kaavan -CR3=NOH mukainen ryhmä tai sen esteri tai eetteri, kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, 30 joissa n on 0 ja R^, R^ ja R^ ovat vetyjä; b) Z on kaavan -CR^=NY mukainen ryhmä, jossa Y on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 0 ja R2, R^ ja R^ ovat vety- 35 jä; 67 77223 c) Z on kaavan -CR^I^CN mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^, R4, Ry ja Rg ovat vetyjä; d) Z on kaavan -CRj^CR^NOH mukainen ryhmä tai sen 5 esteri tai eetteri kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^, R^ ja Rg ovat vetyjä; e) Z on kaavan -CR-j^CR-^NY mukainen ryhmä, jossa Y on metallipitoinen osa, joka on johdettu organometallisesta reagenssista, kuten MgBr tai Li kaavan I mukaisten yhdis- 10 teiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^r R^ ja Rg ovat vetyjä; tai f) Z on kaavan -CR^R2CONRgR^ mukainen ryhmä kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa n on 1 ja R^ sekä Rg ovat vetyjä, 15 jotka pelkistykset suoritetaan käyttämällä pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä, natriumsyaaniboorihydridiä, liti-umalumiinihydridiä tai boraanidimetyylisulfidikompleksia, C) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla organometallinen reagenssi, joka on kaavan R^MgBr mu- 20 kainen Grignardin reagenssi tai kaavan R^Li mukainen organo-litiumyhdiste, reagoimaan imiinin kanssa, jolla on kaava VIII Rc. --. CH=NR0 25 R6 _ ja hydrolysoimalla saatu tuote kaavan I mukaisten yhdistei- 30 den saamiseksi, joissa n on 0 ja R^ on vety, D) kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan X Rc _ CR.. RoC0NHo R6 77223 68 mukaisen amidin dekarboksyloivalla toisiintumisella amiinien saamiseksi, joissa n on 0 ja ja ovat vetyjä, ja menetelmien A - D jälkeen suoritetaan (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, 5 mahdollinen hydrolysoiminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on vety, tai (ii) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on CHO, mahdollinen pelkistäminen kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R^ on metyyli, ja/tai 10 (iii) saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, jois sa R^ ja/tai R^ on vety, mahdollinen muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja/tai R^ on muu kuin vety.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava III' ---- CR. R0NR0R . /T\ 1234 R,-(' Λ-- III' 20 5 \ / R6 jossa R^ on suoraketjuinen tai haaroittunut, 1-4 hiiliato-25 mia sisältävä alkyyliryhmä, R2 on vety, R^ on vety, metyyli tai etyyli, R4 on vety tai metyyli ja Rg ja Rg, jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, bromia, jodia, trifluorimetyyliä, metyyliä, metoksia tai fenyyliä tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä niiden hiiliato-30 mien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, toisen bentseeni-renkaan, joka mahdollisesti on substituoitu kloorilla.
  7. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa on isobutyyli, R^ on vety tai metyyli, R^ on vety tai metyyli,
  8. 35 Rg on kloori ja Rg on vety. Patentkrav 77223 69
  9. 1. Förfarande för framställning av nya, vid tera-pin av depression användbara föreningar med formeln I 5 R5 ^ i:R1R2 (CR7R8) nNR3R4 10 väri n är 0 eller 1; varvid di n är 0, är en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kol-atomer, en cykloalkylalkylgrupp, väri cykloalkylgruppen 15 innehciller 3-6 kolatomer och alkylgruppen innehäller 1-3 kolatomer, en alkenylgrupp med 2-6 kolatomer eller en grupp med formeln II -oC väri Rg och R^g, vilka är lika eller olika, betecknar vä-25 te, halogen eller en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer; och di n är 1, R^ är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer ; R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; R^ och R^, vilka är lika eller olika, betecknar väte, en 30 rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, eller en formyl-grupp, eller R^ och R4 tillsammans med kväveatomen bildar en eventuellt med en alkylgrupp med 1-4 kolatomer subs-tituerad heterocyklisk grupp, som är en pyrrolidinyl-, 35 piperidinyl-, tetrahydropyridinyl- eller piperazinylgrupp; R5 och Rg, vilka är lika eller olika, betecknar väte, halogen, trifluormetyl, en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-3 kolatomer eller fenyl, eller R^ och Rg tillsammans med de kolatomerna, vid vilka de är 70 77223 bundna, bildar en andra bensenring, vilken eventuellt substituerats med en eller flera halogengrupper, eller substituenterna pä den andra bensenringen bildar tillsam-mans med de tvä kolatomerna, vid vilka de är bundna, en 5 tredje bensenring; och Rj och Rg, vilka är lika eller olika, betecknar väte eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer; och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n -netecknat därav, att man 10 A) framställer föreningar med formeln I, väri n är 0, Rg är väte och Rg, Rg och Rg betecknar samma som i formeln I, genom omsättande ketoner med formeln V d ,_k COR R6 och föreningar med formeln I, väri n är 1, R^ är väte 20 och Rg , R2, Rg, Rg och Rg betecknar samma som i formeln I, genom omsättande av ketoner eller aldehyder med formeln VI cr,r_cor7 0 a) med formamid och myrsyra, för erhällande av 30 föreningar med formeln I, väri Rg är väte och R4 är CHO, b) med formamider med formeln HCONHRg, väri Rg är alkyl eller cykloalkyl, och med myrsyra, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är CHO och Rg betecknar samma som ovan, 35 c) med aminer med formeln RgNH2, väri Rg är alkyl eller cykloalkyl, och med myrsyra, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är CHO och Rg betecknar samma som ovan, 71 77223 d) med ett airanoniumsalt och ett reduktionsmedel, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R3 och R^ betecknar väte, eller e) med en amin med formeln R^NHR^, vari R^ och/ 5 eller R4 betecknar väte, alkyl eller cykloalkyl eller R3 och R^ tillsammans med den kväveatomen vid vilka de är bundna, bildar en heterocyklisk grupp, antingen i) genom en katalytisk hydrolysering eller ii) i närvaro av myr-syra, för erhällande av föreningar med formeln I, vari R3 10 och betecknar samma som ovan, B) framställer föreningar med formeln I genom re-ducerande av föreningar med formeln VII Z 15 5 _, VII R6 ^=/ L vari a) Z är en grupp med formeln -CR^=NOH eller en es-20 ter eller eter därav, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 0 och R2, R3 och R^ är väte; b) Z är en grupp med formeln -CR^=NY, vari Y är en metallihaltig del, vilken deriverats frän en organometall-reagens, som MgBr eller Li, för erhällande av föreningar 25 med formeln I, vari n är 0 och R2, R3 och R^ är väte; c) Z är en grupp med formeln -CR^R2CN, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 1 och R3, R^, Ry och Rg är väte; d) Z är en grupp med formeln -CR3R2CRy=NOH eller 30 en ester eller eter därav, för erhällande av föreningar med formeln I, vari n är 1 och Rg, R^ och Rg är väte; e) Z är en grupp med formeln -CR^R2CRy=NY, vari Y är en metallhaltig del, vilken deriverats frän en organo-metallreagens som MgBr eller Li, för erhällande av för- 35 eningar med formeln I, vari n är 1 och R3, R^ och Rg är väte; eller 72 7 7 2 2 3 f) Z är en grupp med formeln -CR^I^CONR^R^> för erhällande av föreningar med formeln I, väri n är 1 och R7 och Rg är väte, vilka reduceringar utförs genom användande av ett reduk-5 tionsmedel, som natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkomplex, C) framställer föreningar med formeln I genom om-sättande av en organometallreagens, som är en Grignard-reagens med formeln R^MgBr eller en organolitiumförening 10 med formeln R^Li, med ett imin med formeln VIII _ CH=NR.j 5^Λ V \-- VIII r 15 och genom hydrolyserande av den erhällna produkten, för erhällande av föreningar med formeln I, väri n är 0 och R^ är väte, D) framställer föreningar med formeln I, genom dekarboxilativt omgrupperande av en amid med formeln X 20 D CRtR^CONH» R6 25 för erhällande av aminer, väri n är 0 och R^ och R^ är väte, och utför efter förfarandena A - D i) en eventuell hydrolysering av föreningar med formenl I, väri R4 är CHO, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R^ är väte, eller 30 ii.) en eventuell reducering av föreningar med formeln I, väri R4 är CHO, för erhällande av föreningar med formeln I, väri R4 är metyl, och/eller iii) en eventuell överföring av de erhällna för-eningarna med formeln I, väri R^ och/eller R4 är väte, 35 tili föreningar med formeln I, väri R^ och/eller R4 är annan än väte.
FI821197A 1981-04-06 1982-04-05 Foerfarande foer framstaellning av nya, vid skoetsel av depression anvaendbara foereningar. FI77223C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI821197A0 FI821197A0 (fi) 1982-04-05
FI821197L FI821197L (fi) 1982-10-07
FI77223B true FI77223B (fi) 1988-10-31
FI77223C FI77223C (fi) 1989-02-10

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821197A FI77223C (fi) 1981-04-06 1982-04-05 Foerfarande foer framstaellning av nya, vid skoetsel av depression anvaendbara foereningar.

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (fi)
AT (1) AT382612B (fi)
AU (1) AU545595B2 (fi)
BG (2) BG40652A3 (fi)
CA (1) CA1248955A (fi)
CH (1) CH652117A5 (fi)
CS (1) CS244672B2 (fi)
CY (1) CY1408A (fi)
DD (1) DD208348A5 (fi)
DE (1) DE3212682A1 (fi)
DK (1) DK161770C (fi)
ES (5) ES8305678A1 (fi)
FI (1) FI77223C (fi)
FR (1) FR2504920B1 (fi)
GB (1) GB2098602B (fi)
GE (1) GEP19970661B (fi)
GR (1) GR76697B (fi)
HK (1) HK13888A (fi)
HU (1) HU186582B (fi)
IE (1) IE52768B1 (fi)
IL (1) IL65257A0 (fi)
IN (1) IN155773B (fi)
IT (1) IT1235758B (fi)
JO (1) JO1184B1 (fi)
KE (1) KE3753A (fi)
LU (1) LU84070A1 (fi)
MY (1) MY8800048A (fi)
NL (1) NL192201C (fi)
NO (1) NO156785C (fi)
NZ (1) NZ200178A (fi)
PH (1) PH22762A (fi)
PL (2) PL139120B1 (fi)
PT (1) PT74580B (fi)
RO (2) RO84802B (fi)
SE (1) SE452611B (fi)
SG (1) SG67287G (fi)
SU (2) SU1482522A3 (fi)
UA (2) UA7589A1 (fi)
YU (2) YU44336B (fi)
ZW (1) ZW4982A1 (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8201347A (nl) 1982-11-01
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (fi) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (fi) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
IN155773B (fi) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
DK161770B (da) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, vid skoetsel av depression anvaendbara foereningar.
US4746680A (en) Therapeutic agents
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CS238617B2 (en) Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n&#39;-furfuryl-n&#39;-methyl ethylene diamines
US3365458A (en) N-aryl-n&#39;-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
HU184359B (en) Process for preparing substituted acyl-carbamides
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
US20030105079A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
EP0740658A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate wie z.b. neuroleptika
BG62349B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици
NO314401B1 (no) Nye, 4-substituerte piperidiner, farmasöytisk preparat inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament
IE60126B1 (en) 3-(2-aminoethyl) indole and -indoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4705807A (en) Amine derivatives
AU611978B2 (en) Araliphatic oxo(hydroxy) amines
AU596494B2 (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof
FI103667B (fi) Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi
HU193189B (en) Process for producing of new benzazephin derivates
NO131279B (fi)
NZ250371A (en) N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO165724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer.
JP2008506645A (ja) ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
SI9300628A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
CS244675B2 (cs) Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT

MA Patent expired

Owner name: KNOLL AKTIENGESELLSCHAFT