PL139120B1 - Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine - Google Patents

Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine Download PDF

Info

Publication number
PL139120B1
PL139120B1 PL1982235832A PL23583282A PL139120B1 PL 139120 B1 PL139120 B1 PL 139120B1 PL 1982235832 A PL1982235832 A PL 1982235832A PL 23583282 A PL23583282 A PL 23583282A PL 139120 B1 PL139120 B1 PL 139120B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
cyclobutyl
group
methyl
compound
Prior art date
Application number
PL1982235832A
Other languages
English (en)
Other versions
PL235832A1 (en
Inventor
James E Jeffery
Antonin Kozlik
Eric Ch Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL139120(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL235832A1 publication Critical patent/PL235832A1/xx
Publication of PL139120B1 publication Critical patent/PL139120B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych (1-arylocyklobutylo) alkiloaminy o wlasnosciach terapeutycznych, o aktywnosci glównie przeciwdepresyjnej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, to Ri oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloheksylome- tylowa, grupe fenylowa lub grupe metoksyfenylowa, a gdy n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru, poza tym we wzorze 1 R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa, R3 oznacza grupe formylowa o wzorze CHO lub atom wodoru, R4 i R5 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub fenylowa wzglednie R4 i R5 lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru lub podstawnikami tworzacymi dalszy pierscien benzenowy, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Przykladami takich soli sa chlorowodorki, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany i sole kwasnych aminokwasów, takich jak kwas asparaginowy i kwas glutaminowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza zero, zawieraja jeden asymetryczny atom wegla i moga wystepowac w dwóch formach enancjomerycznych. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania obu form enancjomerycznych zwiazków o wzorze 1, a takze ich mieszanin. Jesli n oznacza 1, zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa centra chiralne i wystepuja w czterech formach diastereoizomerycznych. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarzania tych wszystkich form diastereoizomerycznych zwiazków o wzorze 1, a takze ich mieszanin.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku.na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym gdy m oznacza zero, to R' ma znaczenie takie jak Ri, a Ri, R4 i Rsmaja wyzej podane znaczenie, a gdy m oznacza 1, to R' oznacza grupe metylowa, a Ri, R4i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu amidowaniu w reakcji z amidem o og6toym wzorze HCONHR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, oraz z kwasem mrówko¬ wym, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym n, Ri, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru i otrzymany zwiazek ewentualnie2 139120 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. W przypadku gdy redukcyjnemu amido- waniu poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym m oznacza zero, to wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze la, w którym n oznacza zero, natomiast w przypadku uzycia o wzorze 2, w którym R' oznacza grupe metylowa, otrzymuje sie zwiazek o wzorze la, w którym n oznacza 1, przy czym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Po ewentualnej hydrolizie otrzymuje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, mozna przeksztalcac w zwiazki, w których R2 i R3 oznaczaja grupy metylowe, dzialajac formaldehydem i kwasem mrówkowym.J2ko substraty stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza zero, a R' oznacza R1, tojest ketony o wzorze 3, wzglednie zwiazki o wzorze 2, w którym m oznacza 1, Ri oznacza atom wodoru, a R' oznacza grupe metylowa, to jest ketony o wzorze 4.Ketony o wzorze 3 wytwarza sie przez hydrolize imin o wzorze 5, w którym Y oznacza zawierajace metal ugrupowanie pochodzace ze zwiazku metaloorganicznego. Iminy o wzorze 5 wytwarza sie dzialajac na cyjanek o wzorze 4 odczynnikiem metaloorganicznym.Odpowiednimi odczynnikami metaloorganiczynmi sa odczynniki Grignarda o wzorze RiMgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza ugrupowanie MgX) i zwiazki litoorganiczne, o wzorze RiLi (Yoznacza atom litu).Ketony o wzorze 4 wytwarza sie przez hydrolize imin o wzorze 7, w którym Y oznacza zawierajace metal ugrupowanie pochodzace ze zwiazku metaloorganicznego. Iminy o wzorze 7 wytwarza sie dzialajac na cyjanek o wzorze 8 odczynnikiem metaloorganicznym.Odpowiednimi odczynnikami metaloorganicznymi sa odczynniki Grignarda o wzorze Ch3MgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu (Y oznacza ugrupowanie MgX) i zwiazki litoorganiczne o wzorze ChsLi (Y oznacza atom litu).Ketonyo wzorze 3 wytwarza sie dzialajac na pochodne kwasu karboksylowego, takiejak amid lub halogenek kwasowy, odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad dzialajac na chlorek kwasowy o wzorze 9 odczynnikiem Grignarda o wzorze RiMgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w niskiej temperaturze, badz dzialajac na kwas karboksylowy o wzorze 10 odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad zwiazkiem litoorganicznym o wzorze RiLi.Ketony o wzorze 4 wytwarza sie dzialajac na pochodne kwasu karboksylowego, takiejak amid lub halogenek kwasowy, odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad dzialajac na chlorek kwasowy o wzorze 11 odczynnikiem Grignarda o wzorze Cli3MgX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w niskiej temperaturze, lub dzialajac na kwas karboksylowy o wzorze 12 odczynnikiem metaloorganicznym, na przyklad zwiazkiem litoorganicznym o wzorzeCH3U, Ketony o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe metylowa i ketony o wzorze 4 wytwarza sie dzialajac na dwuazotan aldehydami odpowiednio o wzorze 13 i wzorze 4.Cyjanki o wzorze 6 wytwarza sie dzialajac na cyjanki o wzorze 14 1,3-dwupodstawionym propanem, na przyklad 1,3-dwubromopropanem i zasada taka jak wodorek sodu.Cyjanki o wzorze 8 wytwarza sie z cyjanków o wzorze 6, na przyklad w nastepujacych kolejnych reakcjach: a) hydroliza grupy cyjanowej z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze 10, b) reakcja kwasu karboksylowego, na przyklad przy zastosowaniu wodorku litowo- glinowego lub kompleksu boran-siarczek dwumetylu z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu, c) zastapienie grupy hydroksylowej alkoholu grupa odszczepialna na przyklad grupa p- toluenosulfonyloksylowa, i d) zastapienie grupy odszczepialnej grupa cyjanowa.Chlorki kwasowe o wzorach 9 i 11 wytwarza sie dzialajac na kwasy karboksylowe o wzorach odpowiednio 10 i 12 na przyklad chlorkiem tionylu.Aldehydy o wzorze 13 wytwarza sie znanymi metodami, przykladowo przez redukcje cyjan¬ ków o wzorze 6 za pomoca na przyklad wodorku dwu-III-rz. -butyloglinowego lub wodorku dwuizobutyloglinowego.139120 3 Zwiazki o wzorze 1, w terapeutycznie skutecznych ilosciach wykorzystuje sie jako skladniki preparatów farmaceutycznych, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcienczalni¬ kami lub nosnikami.Jako srodki terapeutyczne, aktywne zwiazki o ogólnym wzorze 1, moga byc podawane doustnie, odbytniczo, pozajelitowo lub zewnetrznie, korzystnie doustnie, w preparatach farmaceu¬ tycznych o znanych postaciach. Farmaceutycznie dopuszczalne nosniki odpowiednio do stosowa¬ nia wraz ze zwiazkami o wzorze 1 w takich preparatach sa dobrze znane w farmacji. Preparaty te moga zawierac od 0,1% wagowego do 90% wagowych zwiazku aktywnego o ogólnym wzorze 1 i sa przewaznie przygotowywane w formie pojedynczych dawek.Preparaty do stosowania doustnego zawierajace jako substancje aktywne nowe zwiazki o wzorze 1, sporzadza sie w znanych przy takim stosowaniu postaciach farmaceutycznych, jak na przyklad tabletki, kapsulki, syropy i zawiesiny wodne lub olejowe. Rozcienczalniki i dodatki stosowane przy wytwarzaniu preparatów, sa substancjami stosowanymi powszechnie do podob¬ nych celów. Tabletkimoga byc przygotowywane przez mieszanie aktywnego zwiazku z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, w obecnosci czynników rozpraszajacych, na przy¬ klad stearynianu magnezu i tabletkowanie tej mieszaniny znanymi metodami. Tabletkimoga byc przygotowywane znanymi metodami zapewniajacymi uwalnianie sie aktywnego zwiazku i moga byc, w miare potrzeby, powlekane znanymi metodami na przyklad zastosowaniem ftalanu octanu celulozy. Podobnie kapsulki, na przykted twarde lub miekkie kapsulki zelatynowe, zawierajace aktywny zwiazek z dodatkiem, lub bez rozcienczalnika, moga byc przygotowane i w miare potrzeby powlekane, znanymi metodami, tabletki i kapsulki moga zawierac od 1 do 500mg aktywnego zwiazku kazda. Inne preparaty do podawania doustnego, sa to na przyklad wodne zawiesiny zawierajace aktywny skladnik i nietoksyczne czynniki rozpraszajace, takie jak sól sodowa karbo- ksymetylocelulozy, oraz zawiesiny olejowe, zawierajace aktywny skladnik w odpowiednim oleju roslinnym, na przyklad w oleju arachidowym.Preparaty odpowiednie do podawania doodbytniczego, maja znane dla takiego zastosowania postacie, na przyklad czopki przygotowane na bazie masla kakaowego lub glikolu polietylenowego.Preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego, maja znane dla takiego zastosowania postaci farmaceutyczne, na przyklad jalowe zawiesiny w srodowisku wodnym i olejowym, lub jalowe roztwory w odpowiednim rozpuszczalniku.Preparaty odpowiednie do zastosowania zewnetrznego moga zawierac nosnik, w którym aktywne zwiazki o wzorze 1 sa rozproszone, tak aby umozliwic kontakt ze skóra i unikanie zwiazku pod skóre. Aktywne zwiazki moga byc równiez rozproszone w farmaceutycznie dopuszczalnej podstawie stosowanej do wyrobu kremu lub masci.W niektórych przypadkach moze byc korzystne stosowanie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci czastek o bardzo malych rozmiarach, na przyklad otrzymanych przez mielenie w mlynku fluidyzacyjnym.Zwiazek aktywny o wzorze 1 moze byc równiez stosowany w polaczeniu z innym, dajacym sie pogodzic, aktywnym farmakologicznie skladnikiem.Preparaty farmaceutyczne, zawierajace terapeutycznie efektywne ilosci zwiazku o wzorze 1, moga byc stosowane przy leczeniu depresji u ssaków, wlacznie z czlowiekiem. W takim leczeniu ilosc zwiazku o wzorze 1, podawana dziennie waha sie w granicach od 1 do 1000 mg, korzystnie od 1 do 500 mg.Aktywnosc terapeutyczna zwiazków o wzorze 1, okreslano przez pomiar zdolnosci zwiazku do znoszenia efektu obnizenia temperatury, wywolanego przez rezerpine, prowadzony w nastepujacy sposób. Samce myszy szczepu Charles River CD 1, o wadze od 18 do 30 gramów, grupowane po 5 osobników i podawano im do woli pozywienia i wody. Po 5 godzinach mierzono temperature u kazdej myszy (metoda doustna) i wstrzykiwano dootrzewno rezerpine (w ilosci 50 mg na kg masy ciala) rozpuszczona w wodzie dejonizowanej, z dodatkiem kwasu askorbinowego (w ilosci 50 mg/ml). Ilosc wstrzykiwanego plynu wynosila 10 mg na kg masy ciala. Po 9 godzinach od rozpoczecia testu, zaprzestano podawania pokarmu, lecz wode podawano nadal do woli. Po 24 godzinach od rozpoczecia testu zmierzono temperature kazdej myszy, a nastepnie myszom podano badany zwiazek, zawieszony w 0,25% roztworze hydroksycelulozy (sprzedawanej pod nazwa han-4 139120 dlowa Cellosize QP15000 przez Union Carbode) w wodzie dejonizowanej, w ilosci 10ml roztworu na kg masy ciala. Trzy godziny pózniej zmierzono temperature kazdej myszy. Procent zniesienia spadku temperatury ciala spowodowanego przez rezerpine, obliczono ze wzoru: (temperatura po temperatura po 27 godzinach — 24 godzinach) _^___ x 100 (temperatura po temperatura po 5 godzinach — 24 godzinach) Ustalono wartosc srednia dla kazdej grupy obejmujacej 5 zwierzat testowych podajac kazdej grupie zwierzat zvviazek badany w innej dawce, po czym wyznaczono wielkosc dawki, która znosi efekt obnizenie temperatury w 50% (ED 50). Wszystkie zwiazki o wzorze 1 otrzymane w ponizszych przykladach wykazywaly wartosc dawki Ed50 równa 30mg/kg lub nizsza. Powyzszy test, jak z pewnoscia ocenia fachowcy, jest miarodajny dla wykazania aktywnosci przeciwdepresyjnej bada¬ nych zwiazków w odniesieniu do czlowieka.Ponizej wymieniono zwiazki o wzorze 1 wykazujace w opisanym powyzej tescie Ed 50 równa 10mg/kg lub nizsza. Chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] etyloaminy o tem¬ peraturze topnienia 185-195°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobu¬ tylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 254-256°C, chlorowodorek l-[l-(4-jodofenylo)cyklobu- tylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 205-207°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(4-jodofeny- lo)cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 242-243°C, chlorowodorek N-metylo- l-[-l- (2-naftylo)cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 254-257°C, chlorowodorek l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 177-179°C, chlorowo¬ dorek N-metylo-l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 228- 229°C , chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze top¬ nienia 201-203°C, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 234-235°C, chlorowodorek l-[l-(4-dwufenylo)cyklobutylo] butyloa¬ miny o temperaturze topnienia 235-236°C, chlorowodorek l-[l-(4-chloro-3-fluorofenylo)cyklo- butylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 186-188°C N-formylo- l-[l-(4-chloro-3-fluorofeny- lo)cyklobutylo] butyloamina o temperaturze topnienia 115-116°C chlorowodorek l-[l-(4-chloro- 4-metylofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 214-217°C, N-formylo-1-[1- fenylocyklobutylo] butyloamina o temperaturze topnienia 98-102°C, chlorowodorek l-[l-(3-trój- fluorometylofenylo)cyklobutylo]-butyloaminy o temperaturze topnienia 126-128°C, chlorowo¬ dorek l-[l-(naftylo-2)cyklobutylo] butyloaminy, o temperaturze topnienia 157-159°C, l-[l-(6-chloronaftylo-2) cyklobutylo] butyloamina o temperaturze wrzenia 168°C/6,7Pa, chloro¬ wodorek N-metylo- l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo-2-metylopropylaminy o temperaturze top¬ nienia 257-259°C, chlorowodorek 1-[1- (4-chlorofenylo) cyklobutylo] penytloaminy o temperaturze topnienia 138-139°C, chlorowodorek N-metylo-1-[1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]- penytyloaminy o temperaturze topnienia 152-153°C, chlorowodorek l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy o temperaturze topnienia 163-165°C, chlorowodorek N- metylo-l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy o temperaturze topnienia 225-233°C, N-formylo-l-[l-(4chlorofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloamina o temperaturze topnienia 110-112°C, Chlorowodorek N-metylo-l-[l-(naftylo-2) cyklobutylo]-3-metylobutylo- aminy o temperaturze topnienia 256-259°C, chlorowodorek N-metylo- l-[l-(3,4-dwumetylofenylo) cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy (temperatura wrzenia wolnej zasady 150°C/133 Pa), chloro¬ wodorek [1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] cyklopropylo/metyloaminy o temperaturze topnienia 204-206°C, chlorowodorek N-metylo-[l-(4chlorofenylo) cyklobutylo]-(cyklopentylo) metyloa¬ miny o temperaturze topnienia 252-256°C, chlorowodorek [1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] (cykloheksylo) metyloaminy o temperaturze topnienia 206-210°C, chlorowodorekN-metylo-[l-(4- chlorofenylo) cyklobutylo]-(cykloheksylo) metyloaminy o temperaturze topnienia 170-172°C, chlorowodorek [1-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] (cykloheksylo) metyloaminy o temperatu¬ rze topnienia 215°C, chlorowodorek N-metylo-[l-(3,4- metyloaminy o temperaturze topnienia 223-224°C, chlorowodorek [ 1-(4-chlorofenylo) cyklobutylo[ (cykloheptylo) metyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 156-162°C, chlorowodorek l-[M4-chlorofenylo)cyklobutylo]-2-cyklopropylo- etyloloaminy, o temperaturze topnienia lM-l850Crchlorewodorek~t^{4-(4-chlorofenylo) cyklo-139120 5 butylo] benzyloaminy o temperaturze topnienia 271-276°C, chlorowodorek N-metylo-a-[l-(4- chlorofenylo) cyklobutylo]-benzyloaminy o temperaturze topnienia 268-272°C, l-[l-(4-chloro-2- fluorofenylo) cyklobutylo] butyloamina o temperaturze wrzenia 99°C/6,7Pa, chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo]metylopropyloaminy o temperaturze topnienia 225-226°C chlorowodorek o temperaturze topnienia 211-212°C.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przyklady. Wszystkie zwiazki analizowano przy zasto¬ sowaniu znanych metod analitycznych. Wykazywaly one zadawalajace wyniki analizy elementar¬ nej. Wartosci temperatury topnienia i temperatury wrzenia podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 25 g cyjanku 3,4-dwuchlorobenzylu i 15 ml l^-dwubromopropauu w 150 ml suchego dwuetylosulfotlenku wkroplo no, w atmosferze azotu, do mieszaniny 7,5 g wodorku sodu zawieszonego w 7,5g oleju mineralnego i 200ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze od 30°C do 35°C, stale mieszajac. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie wkroplono 8ml propanolu 2 i 1 lOml wody. Mieszanine przesaczono pr;zez ziemie okrzemkowa (sprzedawana pod nazwa handlowa Celite) i osad przemyto eterem. Warst we eterowa oddzielono, przemyto woda, osuszono i odparowano. l-(3,4-Dwuchlorofenylo)-l -c.yklobutano- karbonitryl o temperaturze wrzenia 108-120°C pod cisnieniem 0,20 hfó wyodrebniono przez destylacje. Metoda ta jest modyfikacja metody opisanej przez Butlera i Pollatza (J. Org. Chem., 197L36(9), 1308). zl,7g l-(3,4-Dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu wytworzonego podanym wyzej sposobem, rozpuszczono w 50ml suchego eteru i roztwór dodano, w atmosferze azotu, do pro¬ duktu reakcji gazowego bromku metylu z 3,9 g wiórków magnezowych w 150ml suchego eteru.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu nastepnych 2godzin. Dodano pokruszony lód i 100 ml kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2godzin. Warstweeterowa oddzielono, przemyto woda i roztworem wodoroweglanu sodu, osuszono i odparowano. l-Acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo- cyklobutan o temperaturze wrzenia 108-110°C pod cisnieniem 0,27hRa wyodrebniono przez destylacje. 9,Ig l-Acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutanu otrzymanego sposobem podanym powyzej, 6,5 ml formamidu i 3 ml 98% kwasu mrówkowegoogrzewano w 180°C, w ciagu 16 godzin, otrzymujac N-formylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)-cyklobutylo] etyloamine. Dodano 20 ml stezo¬ nego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór ochlodzono, przemyto eterem i dodano wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano eterem i ekstrakt eterowy przemyto woda, osuszono i odparowano. l-[l-(3,4-Dwuchlorofenylo)- cyklobutylo] etyloamine o temperaturze wrzenia 112-118°C pod cisnieniem 0,27hPa wyodreb¬ niono przez destylacje. Amine rozpuszczono w propanolu-2 i stezonym kwasie solnym i roztwór odparowano do sucha, otrzymujac chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] efy- loaminy o temperaturze topnienia 185-195°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R40znacza atom chloru w pozycji 4i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Przyklad I (a). Postepujac sposobem opisanym powyzej wytworzono N-formylo-1-[ l-(3,4- dwuchlorofenylo) cyklobutylo] etyloamine o temperaturze topnienia 124-125°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3). Produkt wyodrebniono przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej i odsaczenie wytworzonego osadu. For¬ mamid hydrolizowano stezonym kwasem solnym w technicznym etanolu skazonym metanolem, otrzymujac chlorowodorek [l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] etyloaminy.Sposobem podobnym do opisanego w przykladzie 1 (a) wytworzono zwiazki o wzorze 15, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 1.Litery w rubryce „warunki hydrolizy" oznaczaja nastepujace warunki hydrolizy formamidów: A. Mieszanina kwasu solnego i technicznego etanolu skazonego metanolem B. 1-Walerylo-l-(4-chlorofenylo) cyklobutan rozpuszczono w czterowodorofuranie. Hydro¬ lize prowadzono przy uzyciu mieszaniny stezonego kwasu solnego i technicznego etanolu skazo¬ nego metanolem6 139120 Tabe II a I Przyklad • Kb) Kc) Ud) Ke) Ri metyl n-butyl metyl metyl K4 Cl Cl J Cl Rs H H H CF-3 Temperatura wrzesnia (wol¬ na zasada) 107°C 1,6 hPa Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku °C 138-139 105-207 216-217 Warunki hydrolizy A B C D C. Mieszanina stezonego kwasu solnego i eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego D. Mieszanina stezonego kwasu solnego i technicznego etanolu skazonego metanolem.Przyklad II. 15g l-acetylo-l-(3,4-dwuchlorofenylo)-cyklobutan, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie I, 47,5ml N-metyloformamidu, 10,3ml 98% kwasu mrówkowego i 1,5 25% ml wodnego roztworu metyloaminy mieszano i ogrzewano mieszajac do 170-180°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine ochlodzono i ekstrahowano eterem. Eterowy ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano otrzymujac olej o barwie zóltej, który ogrzewano pod chlodnica zwrotna z ^nil stezonego kwasu solnego w ciagu 2 godzin. Dodano 50ml technicznego etanolu skazonego metanolem i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine ochlo¬ dzono do 0°C, odsaczono osad o barwie bialej, który przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano produkt, chlorowodorek N-metylo-l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo (-etyloaminy o tempe¬ raturze topnienia 245-256°C) zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3.Sposobem podobnym do powyzej opisanego wytworzono zwiazki o wzorze 16, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 2.Tabela II <# Przyklad Ri Temperatura wrzenia aminy Temperatura topnienia chlorowodorku 0C Uwagi II (a) II (b) II (c) II (d) II (c) IKO II (g) II (h) II (0 11 ii) II (k) Ud) metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl etyl propyl butyl metyl Cl H H O Br H H Br CF3 H H CF3 =(CH=CH)2 = Cl CF3 Cl H Cl H Cl H J H 98-100°C/ 0,20hPa 96-98°C/ 0,13 hPa , 240-241 269-272 252-255 219-221 225-228 254-257 198-200 238-240 228-229 152-153 242-243 A A Litera A w „"Uwagach" oznacza, ze keton, sluzacy jako zwiazek wyjsciowy, rozpuszczono w czterowodorofurnie, zamiast w eterze.Przyklad III. Mieszanine zlozona z 50ml 70% wodnego roztworu etyloaminy i lOOml wody, zmieszano stopniowo z mieszanina zlozona z 50 ml 90% kwasu mrówkowegoi 100 ml wody, otrzymujac obojetny roztwór, który odparowano w 100°C pod cisnieniem 133hPa, póki nieze- brano 180 ml wody. Pozostalosc ogrzano do 140°C i dodano 10,4g 1-acetylo-l-(4- chlorofenylo)cyklobutanu, przygotowanego w sposób opisany w przykladzie Idla 1-acetylo-1-(3,4- dwuch!orofenylo)cyklobutanu oraz 10 ml 98% kwasu mrówkowego. Mieszanine ogrzewano w lazni olejowej w 180-200°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine poddawano destylacji, póki nie osiagnieto temperatury mieszaniny 170°C i nastepnie utrzymywano te temperature w ciagu 2 godzin. Substancje lotne usunieto przez destylacje w 160°C pod cisnieniem 26,6 hPa i pozostalosc ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 15 ml stezonego kwasu solnego i 15 ml technicznego etanolu139120 7 skazonego metanolem w ciagu 3 godzin. Etanol odparowano w wyparce obrotowej i pozostalosc przemyto eterem. Odczyn fazy wodnej doprowadzono do pH 12 przy uzyciu wodorotlenku sodu i ekstrahowano ja eterem. Ekstrakt eterowy osuszono, odparowano i otrzymana pozostalosc zadano kwasem solnym, otrzymujac chlorowodorek N-etylo-l-[l-(4-chlorot'enylo)cyklobutylo] etyloa- miny o temperaturze topnienia 203-205°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe etylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad IV. 15g l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, wytworzonego sposo¬ bem opisanym w przykladzie I dla l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu, w 50ir/l suchego eteru dodano do produktu reakcji pomiedzy 3,18g wiórków magnezowych i 15,99g bromku propylu w 50 ml suchego eteru. Eter zastapiono czterowodorofuranem i mieszanine ogrzewano, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine ochlodzono, dodano lód i stezony kwas solny, w ilosci 52 ml. Mieszanine mieszano pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin i ekstrahowano eterem. Z pozostalosci po odparowaniu eteru oddestylowano l-butylo-l-(4- chlorofenylo)cyklobutan o temperaturze wrzenia 106-108°C/0,40hP&.Mieszanine 21 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej i 6 ml 98% kwasu mrówko¬ wego dodano w ciagu póltorej godziny do 15 ml formamidu w 160°C. Po zakonczeniu dodawania temperature podwyzszono^do 180-185°C i utrzymywanc na tym poziomie w ciagu 5 godzin.Mieszanine ochlodzono i ekstrahowano chloroformem otrzymujac gesta zywice, która po ogrzewa¬ niu z eterem naftowym do temperatury wrzenia 60-80°C dala bezbarwny proszek, z którego po przekrystalizowaniu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C otrzymano N-formylo-1- [l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo] butyloamine o temperaturze topnienia 97,5-9&5°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza wodoru).Przyklad V. 35,2g roztworu l-(3,4-dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, otrzy¬ manego sposobem opisanym w przykladzie I, w lOOml eteru dodano do roztworu 32g bromku propylomagnezowego i 6,36 wiórków magnezowych w lOOml eteru. Eter zastapiono suchym toluenem i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny.Dodano 200ml wody, a nastepnie 120 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto i osuszono, a z pozostalosci po odparowaniu eteru oddestylowano l-butyrylo-l-(3*4-dwuch!orofenylo)cyklobu- tan o temperaturze wrzenia 120-128°C/0,33hRi. 37 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej i 9 ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 23,5 ml formamidu w 170°C i utrzymywano temperature 175-180°C w ciagu 5 godzin.Dodano nastepna porcje kwasu mrówkowego w ilosci 4,5ml i temperature mieszaniny utrzymy¬ wano na poziomie 175-180°C w ciagu nastepnych 15 godzin. Mieszanine ekstrahowano eterem, który odparowano uzyskujac gesty olej. Po przekratsylizowaniu oleju z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C otrzymano N-formylo- l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo) cyklobutylo] butyloamine o temperaturze topnienia 103-105°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe CHO, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Sposobem podobnym do opisanego powyzej wytworzono zwiazki o wzorze 17, w którym Ri, R4 i R5 maja znaczenie podane w tablicy 3.Tabela III Przyklad V(a) • , V(b) V(c) V(d) Ri izobutyl propyl fenyl propyl R4 ci a Cl H Rs H F H H Temperatura topnienia °C 110-112 115-116 94-96 98-102 Przyklad VI. 4,0g produktu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie V, 25 ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego, 10 ml wody i 10 ml stezonego kwasu solnego mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin. Roztwór przemyto eterem i wodnym roztwo-8 139120 rem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego, po przemyciu solanka, woda i odparowaniu otrzymano olej. 3,19g oleju rozpuszczono w mieszaninie zlozonej z 4ml propanolu-2 i z 20ml eteru i dodano 1,5 ml stezonego kwasu solnego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w technicznym etanolu skazonym meta¬ nolem i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Ostatnia czynnosc wykonywano kilkakrotnie i otrzymano zywice zestalajaca sie podczas ogrzewania pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt przekrystalizowany z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 100-120°C mial temperature topnie¬ nia 201-203°C. Produktem byl chlorowodorek l-[l-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutylo] butyloa- miny (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom chloru w pozycji 3).Sposobem podobnym do opisanego powyzej wytworzono nastepne zwiazki. W miare wrostu rozmiarów podstawnika Ri zmniejszala sie rozpuszczalnosc chlorowodorków otrzymywanych zwiazków w fazie wodnej i zwiekszala sie rozpuszczalnosc w fazie organicznej, stosowano wiec odpowiednie modyfikacje sposobu wyodrebniania. Otrzymano zwiazki o wzorze 15, w którym Ri, R4 i R5 maja znacznie podane w tabeli 4.Tabela IV.Przyklad 1 v~&) VI (b) VI (c) VI (d) VI (e) Vl(f) VI (g) VI (h) VI (i) vi 0) VI (k) VI (1) VI (m) VI (n) VI (p) VI (q) propyl VI (r) VI (s) VI (t) VI (v) VI (w) VI (x) VI(y)b Ri 2 izopropyl Ill-rz. butyl izobutyl cyklopentyl fenyl 4-metoksyfenyl cykloheksyl izobutyl cyklopropyl propyl propyl propyl cykloheptyl cykloheksyl metyl metoksyl propyl propyl cykloheksylo- metyl propyl propyl 4-fluorofenyl metyl R4 3 ' Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H Cl fenyl metyl -(CH Cl Cl Cl H Cl Cl Cl = CH)r 178-179 -CH = CH-CC1-CH H Cl wzór 18 R5 4 H H H H H H H H H H Cl H ci F F H H CF3 H Temperatura topnienia °C 5 200-202 178-179 163-165 185-210 (rozklad) 271-276 214-219 206-210 210-212 204-206 235-236 ' 214-217 157-159 156-162 215 215-217 186-188 174-175 148-150 (a) 126-128 279 248-262 (a) oznacza temperature wrzenia wolnej zasady 168°C/0,06hRa (b) oznacza, ze zamiast eteru dwuetylenoglikolodwumetylowego zastosowano eter etylenoglikolodwumetylowy.Ponadto w sposób podobny do opisanego powyzej, w przykladach VI (z), VI (aa) i VI (bb) wytworzono nastepujace zwiazki: 1-[1 (4-chloro-2-fluorofenylo)cyklobutylo] butyloamine o tem¬ peraturze wrzenia 99°C/0,06 hPa (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero,Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3oznaczajaatomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom fluoru w pozycji 2), chlorowodorek l-[l-(2-fluorofenylo)cyklobutylo] butylo o temperaturze topnienia 179-180°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru i R5 oznacza atom fluoru w pozycji 2) i chlorowodorek l-[l-(4-chloro-2-metylo)cyklobutylo] butyloaminy o temperaturze topnienia 188-190°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe propylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza grupe metylowa w pozycji 2).139120 9 Przyklad VII. 62 ml mrówczanu metylu dodano kroplami do 85,5ml izopropyloaminy, stale mieszajac, w warunkach lagodnego ogrzewania pod chlodnica zwrotna. Mieszanie kontynuo¬ wano w ciagu 2 godzin po zakonczeniu dodawania. Metanol oddestylowano w 100°C i N- izopropyloformamid o temperaturze wrzenia 108-109°C/33,2hPa otrzymano przez destylacje. 10,4g l-metylo-l-(4-chlorofenylo)cyklobutanu, otrzymanego sposobem opisanym w przykla¬ dzie I dla l-acetylo-(3,4-dwuchlorofenylo)cyklobutanu, oraz 3ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 43.5 g N-izopropyloformamidu i mieszanine ogrzewano w 180°C w ciagu 4 godzin.Nadmiar zwiazku wyjsciowego oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem (26,6 hPa), otrzymu¬ jac lepka pozostalosc, która ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 30ml stezonego kwasu solnego, w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna przemywano eterem az do uzyskania bezbarwnego roztworu.Faze wodna zalkalizowano, ekstrahowano eterem, osuszono i odparowano, otrzymujac olej, który rozpuszczono w 5n kwasie solnym. Po odparowaniu otrzymano olej o barwie zóltej, który utarto na proszek z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 62-68°C, otrzymujac chlorowodorek N-izopropylo-l-[4-chlorofenylo/-cyklobutylo] etyloaminy o temperaturze topnienia 170-174°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza zero, Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe izopropylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad VIII. 37,6g l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, otrzymanego sposo¬ bem opisanym w przykladzie I dla l-(3,4-dwuchlorofenylo)-l-cyklobutanokarbonitrylu, dodano do roztworu 32,4g wodorotlenku potasu w 370 ml dwuetylenoglikolu i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny.Mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny wody z lodem 1 otrzymany roztwór przemyto eterem. Warstwa wodna dodano do mieszaniny 100ml stezonego kwasu solnego i lodu i wytworzony osad kwasu l-(4-chlorofenylo)-l-cyklobutanokarboksylowego oddzielono, przemyto woda i wysuszono.Roztwór 10,5g kwasu otrzymanego podanym wyzej sposobem w 150 ml czterowodorofuranu wkroplono, w atmosferze azotu, do ciagle mieszanej zawiesiny 2g wodorku litowoglinowego w 150ml czterowodorofuranu. Mieszanine mieszano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i dodano wode. Mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa (Celite-RTM) i produkt ekstra¬ howano eterem. Po przemyciu woda i wysuszeniu eter odparowano a pozostalosc przekrastylizo- wano z eteru naftowego temperatura wrzenia 60-80°C Otrzymano alkohol l-[l-(4-chlorofenylo) cyklobutylo] metylowy o temperaturze wrzenia 60-62°C.Roztwór 60 g alkoholu otrzymanego podanym powyzej sposobem w 52 ml pirydyny dodano kroplami do roztworu 60g chlorku p-toluenosUlfonylu w 100ml pirydyny, w lazni lodowej.Pozwoliwszy temperaturze wzrosnac do temperatury pokojowej, utrzymywano ja w ciagu 18 godzin. p-Toluenosulfonian l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo] metylu o temperaturze topnie¬ nia 99-100°C wytracono przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do mieszaniny 200ml stezonego kwasu solnego i lodu.Roztwór 97 g sulfonianu otrzymanego sposobem opisanym powyzej i 16,6 g cyjanku w 370 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewano na lazni parowej w ciagu 18 godzin. Mieszanine wlano do wody i ekstrahowano eterem. Po przemyciu i wysuszeniu eter odparowano, otrzymujacjako stala pozosta¬ losc 2-[l-(4 chlorofenylo)cyklobutylo] acetonitryl o temperaturze topnienia 63-65°C.Roztwór 30 g 2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-acetonitrylu otrzymanego sposobem opisa¬ nym powyzej w 100 ml eteru dodano do produktu reakcji pomiedzy gazowym bromkiem metylu i 5,95 g wiórków magnezowych w 80 ml eteru. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodano lód i 105 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia osadu. Warstwe wodna przemyto eterem i przemywki eterowe polaczone z faza eterowa mieszaniny reakcyjnej. Polaczone ekstrakty eterowe przemyto woda, osuszono i odparowano, otrzymujac pozostalosc, która poddawano dwukrotnie destylacji, otrzymujac l-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-propan-2 o temperaturze wrzenia 133-136°C/3,32hPa. 5,4 g ketonu otrzymanego sposobem podanym powyzej zmieszano z 18 ml N- metyloformamidu, 4 ml 98% kwasu mrówkowego i 0,6 ml 25% wodnego roztworu metyloaminy i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine wlano do wody i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano, otrzymujac10 13912C» pozostalosc, która ogrzewano pod chlodnica zwrotna z 10 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 6 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc wysuszono przez kilkakrotnie powtórzone dodanie technicznego etanolu skazonego metanolem w mieszaninie z toluenem i odparowanie rozpuszczalnika. Stala pozostalosc przekrastalizowano z propanolu-2, otrzymujac chlorowodorek N-metylo-2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylol~metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 193-194°C, (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad IX. 15gmieszaniny l[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]propanonu-2 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VIII i 4 ml 98% kwasu mrówkowego wkroplono do 12 ml formamidu w 160°C. Podwyzszono temperature do 180°C i utrzymywano te temperature wciagu 10 godzin. Mieszanine ochlodzono, rozcienczono woda i ekstrahowano dwuchlorometanem.Ekstrakt przemyto, osuszono i odparowano, otrzymujac olej o barwie zóltej,który hydrolizowano stezonym kwasem solnym pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roztwór wodny, po rozcienczeniu woda, przemyto eterem, dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem.Ekstrakty przemyto, osuszono i odparowano, a pozostalosc przedestylowano, otrzymujac 2-[l-(4- chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloefyloamine o temperaturze wrzenia 105-107°C/0,93hPa. 2,65g aminy otrzymanej podanym wyzej sposobem rozpuszczono wr 15ml propanolu-2 i dodano kroplami stezony kwas solny dopH2. Dodano 110 ml eteru i otrzymano bezbarwne krysztaly chlorowodorku 2-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 184-185°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Przyklad X. 25g l-[(4-chlorofenylo)cyklobutylo] propanonu-2 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VIII i 10ml 98% kwasu mrówkowego dodano do 22ml formamidu w 160°C. Podwyzszono temperature do 175°C i utrzymywano te temperature w ciagu 16 godzin.Mieszanine oziebiono i ekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakt przemyto woda i odparo¬ wano, a pozostala zywice przekrystalizowano z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40-60°C, otrzymujac N-formylo-2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloamine o temperaturze topnienia 71-73°C. 11,06g N-formylo-2-[-l(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy, otrzymanej spo¬ sobem podanym powyzej, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin z mieszanina zlozona z 34ml stezonego kwasu solnego, 34ml wody i 40ml eteru dwuetylenoglikolodwumetylo- wego. Mieszanine ochlodzono, przemyto eterem i zalkalizowano wodnym roztworem wodorot¬ lenku sodu. Zalkalizowany roztwór ekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto woda, osuszono, odparowano i przedestylowano, otrzymujac 2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetylo- amine o temperaturze wrzenia 119-121°C/l,06hPa, 2,65g aminy rozpuszczono w 15ml propanolu-2 i dodano stezony kwas solny do 2 pH 2. Dodano 110 ml eteru i oddzielono krysztaly chlorowodorku 2-[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-l-metyloetyloaminy o temperaturze topnienia 184-185°C (zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1, Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, R4 oznacza atom chloru w pozycji 4 i R5 oznacza atom wodoru).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (1-aiylocyklobutylo) alkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, to Ri oznaczaprostolancu- chowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloheksymetylowa, grupe fenylowa lub grupe metaksyfenylowa, a gdy n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru, poza tym we wzorze 1R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa, R3 oznacza grupe formylowa o wzorze CHO lub atom wodoru, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub fenylowa, wzglednie R4 i R5 lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub podstawnikami tworzacymi dlaszy pierscien benzenowy, oraz farmakologicznie dopuszczalnych139120 11 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym gdy m oznacza zero, to R'ma znaczenie takie jak Ri,a Ri, R4i Rs maja wyzej podane znaczenie, a gdym oznacza l,toR' oznacza grupe metylowa, a Ri, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu amidowaniu w reakcji z amidem o ogólnym wzorze HCONHR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, oraz z kwasem mrówkowym, po czym powstaly zwiazek o wzorze la, w którym n, R1./R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie hydrolizie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[l-(4- chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy l[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobu- tanon-1 poddaje sie reakcji z formamidem i kwasem mrówkowym, po czym powstala N-formylo-l-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutyloamine poddaje sie hydrolizie kwa¬ sowej. r v^ CHR/CHCMjsnNR^ =AD R5 Wzór f R.x^ CHR1(CHCH3)n-N^R2 R4 '\ CHO Wzór la x (CHR,)mC0R' C0R< Wzór 2 CH2COCH3 Rs ^ Wzór3 r4^ CRrNY R 5 WzórS R4x_ CH2C(CHa)=NY Wzór 6 Wzór 7139120 ¦W^ *^C0C[ / c= R, *=m Wzór 8 Wzór 9 R COOH x4 R5 R s CHpDCl #/ PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych (1-aiylocyklobutylo) alkiloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, przy czym gdy n oznacza zero, to Ri oznaczaprostolancu- chowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe cykloheksymetylowa, grupe fenylowa lub grupe metaksyfenylowa, a gdy n oznacza 1, to Ri oznacza atom wodoru, poza tym we wzorze 1R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub izopropylowa, R3 oznacza grupe formylowa o wzorze CHO lub atom wodoru, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe trójfluorometylowa, metylowa, metoksylowa lub fenylowa, wzglednie R4 i R5 lacznie z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza drugi pierscien benzenowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub podstawnikami tworzacymi dlaszy pierscien benzenowy, oraz farmakologicznie dopuszczalnych139120 11 soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym gdy m oznacza zero, to R'ma znaczenie takie jak Ri,a Ri, R4i Rs maja wyzej podane znaczenie, a gdym oznacza l,toR' oznacza grupe metylowa, a Ri, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcyjnemu amidowaniu w reakcji z amidem o ogólnym wzorze HCONHR2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, oraz z kwasem mrówkowym, po czym powstaly zwiazek o wzorze la, w którym n, R1./R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie hydrolizie wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[l-(4- chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy l[l-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobu- tanon-1 poddaje sie reakcji z formamidem i kwasem mrówkowym, po czym powstala N-formylo-l-[l-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutyloamine poddaje sie hydrolizie kwa¬ sowej. r v^ CHR/CHCMjsnNR^ =AD R5 Wzór f R.x^ CHR1(CHCH3)n-N^R2 R4 '\ CHO Wzór la x (CHR,)mC0R' C0R< Wzór 2 CH2COCH3 Rs ^ Wzór3 r4^ CRrNY R 5 WzórS R4x_ CH2C(CHa)=NY Wzór 6 Wzór 7139120 ¦W^ *^C0C[ / c= R, *=m Wzór 8 Wzór 9 R COOH x4 R5 R s CHpDCl #/ PL PL PL PL PL PL PL
PL1982235832A 1981-04-06 1982-04-06 Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine PL139120B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL235832A1 PL235832A1 (en) 1983-09-12
PL139120B1 true PL139120B1 (en) 1986-12-31

Family

ID=26279045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982235832A PL139120B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine
PL1982240079A PL136242B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982240079A PL136242B1 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Method of obtaining new derivatives of cyclobutylbenzene

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (pl)
AT (1) AT382612B (pl)
AU (1) AU545595B2 (pl)
BG (2) BG40652A3 (pl)
CA (1) CA1248955A (pl)
CH (1) CH652117A5 (pl)
CS (1) CS244672B2 (pl)
CY (1) CY1408A (pl)
DD (1) DD208348A5 (pl)
DE (1) DE3212682A1 (pl)
DK (1) DK161770C (pl)
ES (5) ES8305678A1 (pl)
FI (1) FI77223C (pl)
FR (1) FR2504920B1 (pl)
GB (1) GB2098602B (pl)
GE (1) GEP19970661B (pl)
GR (1) GR76697B (pl)
HK (1) HK13888A (pl)
HU (1) HU186582B (pl)
IE (1) IE52768B1 (pl)
IL (1) IL65257A0 (pl)
IN (1) IN155773B (pl)
IT (1) IT1235758B (pl)
JO (1) JO1184B1 (pl)
KE (1) KE3753A (pl)
LU (1) LU84070A1 (pl)
MY (1) MY8800048A (pl)
NL (1) NL192201C (pl)
NO (1) NO156785C (pl)
NZ (1) NZ200178A (pl)
PH (1) PH22762A (pl)
PL (2) PL139120B1 (pl)
PT (1) PT74580B (pl)
RO (2) RO84802B (pl)
SE (1) SE452611B (pl)
SG (1) SG67287G (pl)
SU (2) SU1482522A3 (pl)
UA (2) UA7589A1 (pl)
YU (2) YU44336B (pl)
ZW (1) ZW4982A1 (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8201347A (nl) 1982-11-01
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
FI77223B (fi) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (pl) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (pl) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
IN155773B (pl) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
DK161770B (da) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL139120B1 (en) Process for preparing new derivatives of /1-arylcyclobutyl/alkylamine
US4767790A (en) Therapeutic agents
KR840002001B1 (ko) 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌 아민 유도체의 제조방법
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
HU177531B (en) Process for producing azabicyclohexanes
IL120669A (en) Benzoheterocyclic benzylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
HU200444B (en) Process for production of cyclobuthil-alkyl-amin compositions and their salts
Prasad et al. Potential antihypertensive agents. II. Unsymmetrically 1, 4-disubstituted piperazines. 1
EP0000322B1 (en) Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation
JPS5948831B2 (ja) ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法
US4705807A (en) Amine derivatives
JPS62283967A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPS60185749A (ja) アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用
JPS62108869A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
CA1116633A (en) Aminoalkylindans and use as hypotensive agents
CH665842A5 (fr) Derives de la pyridine, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques les contenant.
BE739678A (fr) Amino-alcools et leur preparation
JPH0445509B2 (pl)
CS244675B2 (cs) Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů
US4061655A (en) 3,6-Dicarboximidamidecarbazoles
CA1111041A (en) Primary diarylalkyl amines having antidepressive activity
US4960798A (en) Methods for the treatment of angina
JPS60142966A (ja) イミダゾ−ル誘導体
EP0191621A2 (en) Dopamine-bêta-hydroxylase inhibitors