DD208348A5 - Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen verbindungen - Google Patents

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James E Jeffery
Antonin Kozlik
Eric Ch Wilmshurst
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Boots Co Ltd
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die als Antidepressiva angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: n = 0 oder 1; R tief 1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen u.a.; R tief 2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R tief 3 und R tief 4 gleich oder verschieden, H, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, u.a.; R tief 5 und R tief 6 gleich oder verschieden, H, Halogen, Trifluormethyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylschwefelgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, u.a.

Description

1 fi? δ 7 Π ~Ί- ^ 0070/238
60 552 12
14.7.83
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen.pharmakologischen Eigenschaften, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Antidepressiva.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aryloyolobutylakylamine sind bekannt. Es sind aber keine Angaben darüber bekannt, diese Verbindungen als Antidepressiva anzuwenden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen} die als Antidepressiva angewandt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren su ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
(D
* 1 ΠΔίΐ-ί λ
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14,7.83
hergestellt, worin E. eine gerad- oder verzi??eigtkettige Alkylgruppe ist, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylalkylgruppe, bei der die Zykloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe oder eine Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der !Formel II
(II)
bei-der Sn und E^n, welche gleich oder verschieden sein können, H, Halogen oder eine Alkosygruppe sind mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen?
Ho Ή oder eine Alkylgruppe ist mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; E1- und B^-, die gleich oder verschieden sein können, H5 HaIogen, 2rifluormethyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkosy- oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen^ oder Phenyl sind, oder Er- und B.r zusammen, mit den,Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring bilden, der durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert sein kann, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder die Substituenten des zweiten Benzolringes zusammen mit den z^ei Kohlenstoffatomen,, an die sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden können?
so^ie deren Salze, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind»
In den in dieser Spezifikation enthaltenen Pormeln steht das Symbol -J :
38787
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14.7.33
für eine 1,1 doppelt substituierte Zyklobutangruppe der Formel [
— G
CH2 — CH2
In den bevorzugten Verbindungen von Formel I ist Ε,, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine Zykloalkylmethylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen , eine Zykloalkylgruppe r bei der der Zykloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe der Formel II, bei der Eq und/oder E^0 H, Fluor oder Methosy sind und E2 H oder Methyl ist·- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in «eichen, v?enn η = O und E9 = H ist, E^ Methylj Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl,. Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl,- Zy klobuty !methyl, Zy klopen ty !methyl, Zyklohesylmethyl und Phenyl bedeutet.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I sind E1- und/oder Eg H, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder E,- und E^- bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der -wahlweise durGh Halogen substituiert sein kann»
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren'Säuren hergestellt werden. Beispiele für solche Salze sind Hydrochloride, Maleate, Azetate, Zitrate, Fumarsäuresalze, Tartrate,. Succinate und Salze mit acidischen Aminosäuren, z, B, Asparagin- und Glutaminsäuren.
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Verbindungen der !formel I, die ein oder mehrere asymmetrisch angeordnete Kohlenstoffatome enthalten, können in verschiedenen optisch aktiven Formen auftreten, Sind entweder IL und S2 verschieden, oder E^7 und Hg, so besitzen die Verbindungen von Formel I ein ohirales Zentrum,. Solche Verbindungen kommen in z^ei enantiomeren formen vor; die vorliegende Erfindung umfaßt beide enantiomeren Formen .und Mischungen davon* Wenn sowohl H^ und Bp als auch E1-, und Eg verschieden sind, besitzen die Verbindungen der Formel I zwei chirale Zentren, und die Verbindungen treten in vier diastereoisomeren Formen auf* Vorliegende Erfindung enthält jede dieser diastereoisomeren Formen und deren Mischungen«
Für den therapeutischen Gebrauch kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder lokal verabreicht werden, vorzugsweise oral« Somit können die therapeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in jeder der für pharmazeutische Zusammensetzungen bekannten Formen für die orale, rektale, parenterale oder lokale Anwendung auftreten. Pharmazeutisch annehmbare 2räger} die für die Anwendung bei solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können 0,1 bis 90 % an Gericht der aktiven Verbindung enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden im allgemeinen in Einheitsdosierungen hergestellt.
Zusammensetzungen für die orale Einnahme sind die bevorzugten ^Zusammensetzungen dieser Erfindung,, welche in den bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung auftreten, wie z, 3« tabletten,. Kapseln, Sirup und wäßrige oder ölige Suspensionen* Die Arzneimittelträger, die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind die
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auf dem Fachgebiet der Pharmazie gebräuchlichen« Tabletten können hergestellt werden durch das Mischen der aktiven Verbindungen mit einem tragen Zusatzmittel, z, B· Kalziumphosphat, in Gegenwart von zersetzenden Mitteln, z. B. Maisstärke, und ölmitteln, z. 3* Magnesiumstearat; die Mischung wird durch bekannte Verfahren zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten können in einer den Fachleuten bekannten Art und Weise hergestellt werden, so daß ein dauerndes Freisetzen der Verbindungen vorliegender Erfindung gegeben ist« Solche Tabletten können auf Wunsch durch bekannte Verfahren mit entorischen Überzügen versehen werden, z» B· unter Verwendung von Zelluloseazetatphthalat. Xhnlich können Kapseln, z» B« Hart- und Weichgelatine-kapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Arzneimittelträger enthalten, mit konventionellen Mitteln hergestellt und auf Wunsch mit einem enterischen überzug nach bewährter Methode versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können je nach Zweck jeweils 1 bis 500 mg dieser Verbindung enthalten» Andere Zusammensetzungen für die orale Einnahme umfassen z, B* wäßrige Suspensionen, die die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht giftigen suspendierenden Mittels} z. B, Natrium Karbos^methylzellulose? enthalten, und ölige Suspensionen, bei denen eine Verbindung dieser Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl vorkommt, z» 3» Erdnußöl»
Zusammensetzungen der Erfindung, die für die rektale Einnahme geeignet sind9 treten in den für diese Art bekannten pharmazeutischen Formen auf, z, 3« als Suppositorien mit Kakaoöl oder Polyethylen-Glyko!-Basis.
Zusammensetzungen der Erfindung, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, treten in den dafür üblichen
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14.7.83
pharmazeutischen Formen auf 9 ζ* Β· als sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien, oder sterilen Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel«
Zusammensetzungen für eine lokale Anwendung können eine Matrix enthalten, in der die pharmakologisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung dispergiert sinds so daß die Verbindung mit der Haut in Berührung tritt, um die Verbindung transdermal zu verabreichen*
Gegebenenfalls können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Creme oder Salbenbasis dispergiert werden.
In einigen !Formulierungen wäre es von lTutzen5 die Verbindungen vorliegender Irf indsng in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, z« B8; ^ie sie durch die Behandlung von Luftkraftmühlen entstehen«'
Bei den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann die aktive Verbindung nach Bedarf mit anderen pharmakologisch verträglichen aktiven Bestandteilen verbunden werden*
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, können verwendet werden zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren einschließlich beim Menschen. Bei solch einer Behandlung beträgt die täglich zu verabreichende Menge der Verbindung der Formel I 1 bis 1000 mgj vorzugsweise 5 bis 500 mg*
60 552 12 14.7.83
Verbindungen der Formel I sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Depressionen sowie als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch wirksamer sekundärer und tertiärer Amine (beispielsweise Η-Methyl- und Η,Η-Dlmethyl-Yerbindungen) einsetzbar.
Verbindungen der Formel I können durch Hydrolyse (beispielsweise Säurehydrolyse) von lormamidverbindungen der Formel III
Ro .EHCHO
III
hergestellt werden« SOrmamidverbindungen der !formel IxI werden ihrerseits durch reduktive Amidierung von Ketonen der Pormel IY
mit entweder a) einem !Formamid und Ameisensäure oder b) Ammoniumfonuiat und Ameisensäure hergestellt.
Verbindungen der Porsiel I können durch reduktive Aminierung von Ketonen der Pormel IV gewonnen werden, Beispiele für ge eignete reduktive Aminierungsprozesse werden nachfolgend ge nannt i
a) durch Heaktion des Ketons oder Aldehyds mit einem Ammoniums al ζ, ζ* 3» Ammoniumazetat und einem Reduktionsmittel
- 8 -*. . 60 552 12
14,7.83
wie Natriumzyanborhydrid,
b) durch katalytisch^ Hydrierung bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck einer Mischung von Keton oder Aldehyd und einem Amin der formel EHE-H^·
Verbindungen der formel I können hergestellt werden durch Seduktion von Verbindungen der Formel Y
worin bedeuten!
a) Z eine Gruppe der Formel -CE^ = HOH oder ein Ester oder Ether daraus,
b) Z eine Gruppe der Formel -CB,, = Wi1 wobei. Y einen metallhaltigen Anteil darstellt3 der von einem metallorganischen" "Reagens hergeleitet ist, um "erbindungen der '!Formel I su bilden, worin E^ Wasserstoff ist*
Geeignete Reduktionsmittel für die oben genannten !Reaktionen sind STatriumborhydridj ÜTatriornzyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Borwasserstoffdimethylsulphid-Eosiples»
Im oben genannten Punkt b) ist X vorzugsweise IiIgBr5 abgeleitet von einer Grignardlösung} oder Li3 abgeleitet von einer
Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch decarbosylative Umlagerung9 z» B* unter Verwendung von Jodobenzolbistrifluorazetat oder durch den*Hofmannschen Säure-
7 R 7
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amidabbau unter Verwendung von Bromin in einer alkalischen Lösung, von Amiden der Formel YI
, GOSH
Verbindungen der Formel I können durch decarboisylative Umgruppierung der Acylazide bei der Curtius Reaktion gewonnen v/erden.. Die Aoylazide können z» 3« durch eine Reaktion von Säurechloriden der Formel YII mit Hatriumazid gebildet werden.
YII
Verbindungen der Formel 1 können durch eine Schmidtsche Reaktion gebildet werden, bei der eine Monokarbonsäure der Formel YIHmit einer Stickstoffwasserstoffsäure in Reaktion gebracht ^ird»;
CE„Eo.C00H
YIII
Die Ketone der Formel IY können durch Hydrolyse von Iminen der Formel IX gewonnen werden
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= Wl
worin Y einen metallhaltigen. Anteil, abgeleitet von einem metallorganischen Beagens, darstellt» Die Imine der Formel XTI können durch die Heaktion des genannten metallorganischen Beagens mit einer Zyanverbindung der Formel X gewonnen werden
Geeignete metallorganische Beagensien sind die Grignardsche Lösung der formel F^MgX 9 wobei X 01 ist* 3r oder I (X = MgX), und Organolithiumverbindungen der Formel ILLi (T = Li) ·
Eetone der formel IT können erzeugt werden durch die tion von MonokarbonsäarecLerivaten, wie ijaid oder Säurehalogenid mit einem metallorgan·lachen Heagens,- z« B» durch die Eeaktion eines Säurechlorids der lormsl XI
GOGl
XI
mit einer Grignard-Lösung der Formel H,,MgX, Tiobei X = Gl, Br oder If bei niedriger Temperatur, oder durch die Reaktion einer Monokarbonsäure der Formel XII
GOOH
XII
j U / Ö / U ~ 11 " 60 552 12
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mit einem metallorganischen Reagens, ζ« B, einer Organolithiumverbindung der Formel E
Ketone der Formel Y, rcorin R,. ein Alkyl (z· B* Methyl) ist, können durGh die Eeaktion eines Diazoalkans (z· 3* Diazomethan) mit Aldehyden jeweils der Formel XIII hergestellt werden ·
GHO
- HII
Verbindungen der Formel V, raoria Z eine Gruppe der Formel -OIL =. HOH oder lather oder Ester davon sind, können "gewonnen werden durch Eeaktion von Hydroxylamin oder einem Ether oder Üster davon mit Ketonen der Formel Y,
Die Herstellung der Verbindungen der Formel V, worin Z eine Gruppe der Formel -CE,, = ITY ist, ist bereits bezüglich der Verbindung von Formel 32 beschrieben worden·
Amide der Formel. VI können durGh Eeaktion von Ammoniak mit Karbonsäurederivaten, a· B,- Säurechloriden der Formel VII hergestellt werden.
Karbonsäuren der Formel VIII können durch Reaktion von Amiden der Formel VT mit "salpetriger Säure hergestellt werden* Karbonsäuren der Formel XII können durch die Eeaktion von salpetriger Säure 'mit den Amiden, die durch die Reaktion von Ammoniak mit Karbonsäurederivaten, z· B· Säurechloriden der Formel XI, oder durch die Reaktion von Zyanverbindungen der Formel X mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base gebildet werden, hergestellt ^erden9
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14,7,83
Zyanverbindungen der Formel X können durch Reaktion von Zyanverb indungen der Formel
CH2GIT XIY
mit einem 1,3-disubstituierten Propan, z· B, 1,3~Dibrom-Propan, und einer Base wie Hatriumhydrid}'gewonnen werden»
Säurechloride der Formel XI und "TII können durch die Reaktion von !!Carbonsäuren der formel XIl und YII3 mit z» B8 Shionylchloridj gewonnen werden»
Aldehyde der Formel XIII können durch auf dem Fachgebiet bekannte Yerfahren und Methoden hergestellt werden» nachfolgend sind Beispiele für geeignete Methoden genanntj
a) durch die Reduktion von Zyanverbindungen der Formel mit:z* B* M-te.rt-bütylaluininiumhydrid oder'Di^isobutylaluminiumhydridV
b) durch die Eeduktion von !Carbonsäurederivaten, z» B..
i) durch Hedaktion von tertiären Amidens die durch die Reaktion von sekundären Aminen mit Säurechloriden der Formel XI gebildet werdens ^obei ^enn das sekundäre Amin ein Dialkylamin ist, z* 3, Lithiumdiethosyaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet.werden kann ,..oder wenn das sekundäre Amin ein Sthylenimin istj lithiumaluinlniüahydrid als Heduktionsmittel dientj
ii) durch Reduktion von Säurechloriden der Formel XI z, B, mit Lithiuigr'tri-tert-butosyaluminiumhydrid^
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14.7.83
ο) durch die Oxydation von Alkoholen (hergestellt; daroh Reduktion von Karbonsäuren der Formel HI) mit z* Be : einem Chromtriosidpyridin—Komplex in Dichlormethan unter nasser— freien Bedingungen*
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen von Formel I wird angezeigt durch die Einschätzung ihrer Fähigkeit, hypothermische Wirkungen von Reserpin auf folgende Weise umzukehren.
Mäuse der Hasse Charles RiverCDL, männlichen Geschlechts, die zwischen. 18 und 30 Gramm wiegen, vjurden In Fünfergruppen unterteilt j und mit Futter und Wasser ad libitum versorgt* Hach fünf Stunden wurde^die Körpertemperatur einer jeden Maas oral gemessen* und. die Mäuse erhielten intraperitoneale Injektionen von Reserpin (5 mg/kg)5 gelöst, in entmineralisiertem Wasser, das Ascorbinsäure enthielt« Die Menge der injizierten Flüssigkeit betrug 10 ml/kg Körpergewicht, ifeun Stunden nach Versuchsbeginn wurde das Futter entzogen, aber Wasser stand noch zur Verfügung ad libitum, Vierundz-w an zig Stunden nach Versuchsbeginn ^urde die Temperatur der Mäuse gemessen, und den Mäusen viurde eine lötverbindung, suspendiert in einer 0,25 %igen Lösung Hydros7eth7lzellulo.se Oird unter der Handelsbezeichnung Gellosize Qp I50OO vertrieben) in entmineralisiertem Wasser, mit einer Dosierung von 10 ml/kg Körpergewicht eingegeben» Drei Stunden später wurde die temperatur aller Mäuse erneut gemessen» Der ümkearprozentsatz des durch Reserpin verursachten Verlustes .an Körpertemperatur wird dann nach folgender Formel berechnet
(Temperatur nach 2? h - Temperatur nach 24 h) 2: 100 (Temperatur nach 5 h ~ Temperatur nach 24 h)
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14,7.83
Der Mittelwert für jede Fünfergruppe Mäuse wurde bei verschiedenen Dosierungsverhältnissen ermittelt, um einen Wert der mittleren Dosierung zu ermöglichen, welcher zu einer 50 %igen Umkehrung -(ED 50) führt» All diese Verbindungen, die die Endprodukte der nachfolgend genannten Beispiele sind, ergaben Werte von ID 50 bei 30 mg/kg oder weniger.
Weite Ereise der auf diesem Fachgebiet tätigen werden erkennen, daß dieser Versuch hinweisend dafür ist, daß diese Verbindungen anti depressive Wirkung beim Menschen hat».
Aasführungsbeispiel
Die Erfindung wird nun durch die folgenden .Beispiele erläutert. Alle Verbindungen wurden durch konventionelle analytische Methoden beschrieben und gaben.zufriedenstellende Elementaranalysen· Alle Schmelz- und Siedepunkte werden in 0G ausgedrückt*
Beispiel 1
Sine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylzyanid (25 g) und 1s3-Dibrompropan (15 ml) in trockenem Dimethylsulf 02yd (150 ml) üurde unter Stickstoff tropfenweise einem gerührten Gemisch von Hatriumhydrid (7,5 g) zugegeben9 dispergiert in Petroleum (7s5 g) und Dimethylsulfosyd (200 ml) bei einer temperatur im Bereich von 30 bis 35 0G* Das Gemisch iwurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und Propan-2-ol (8 ml) und anschließend Wasser (110 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch -wurde durch einen Kieselgur, erhältlich unter dem eingetragenen Warenzeichen GELIiB, filtriert und der feste Bückstand mit Ether gewaschen. Die Itherschicht wurde
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14.7.83
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft,
1-(3>4-DiGhlorpb.enyl)-1-.z7klobutankarbonitril (Siedepunkt 108 bis 120 ° bei 0,15 Hg) wurde durch Destillation abgetrennt, Diese Methode ist eine Abänderung der von Butler und Pollatz (J, Org. Chemie, Band 36, No* 9, 1971, S. I3O8) beschrieben.
Das 1-(3,4—Dichlorphen7l)-1-sjklobutankarbonitrilj hergestellt nach obiger Beschreibung (21,7 s)> ^urde in Trockenether (50 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff dem. Beaktionsprodukt von gasförmigem Methylbromid mit Magnesiumspänen (3}9 s) in Srockenether (I50 ml) zugegeben* Das Gemisch surde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden unter Bückfluß gerührt,, Gestoßenes Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurden zugefügt und das Gemisch unter Bückfluß z-wei Stunden lang erhitzt* Die Stherschicht ??urde abgetrennt, mit Wasser und wäßrigem Ifatriumbikarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft. 1-Aisetyl--1-(3?4--diGhlorphen7l)zyklobutan (Siedepunkt 108 ais 110 ° bei 0,2 mm Eg) ?Jurde durch Destillation abgetrennte
1-Azetyl-1-(3j4-Dichlorphen7l)z7klobutsn (9,1 g) , hergestellt ^ie oben beschrieben, Formaniid (6,5 3^) u&& 98 %ige Formylsäure (3 al) wurden bei einer Temperatur von 180 0C 16 Stunden lang erhitzt, um N-Formjl-1-/i"-(3j4-dichlorphenyl) zyklobutyl/sthylainin zu bilden, Konzentrierte Chlorwasserstoff säure (20 ml) ^urde zugegeben und das Gemisch unter Hückfluß 3 Stunden lang erhitzt * Die Lösung wurde dann abgekühlt, mit Ether ausgewaschen und ITatriuinhydrosidlösung zugegeben, Das Produkt ^rorde dann mit Ether extrahier^ und der
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14.7.S3
Etherextrakt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft« . 1-/T-O ,4-Dichlorphenyl) ayklobutyl7ethylamin (Siedepunkt 112 bis 118° bei 0,2 mm Eg) ^urde durch Destillation abgetrennt. Das Amin wurde in Propan-2-ol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung zur Trockene ver- . dampft, um 1-/T-(3S4-Dichloi^henyl)zyld.obutyl7ethylaminhydro·- chlorid (Schmelzpunkt 185 bis 1950) zu bilden, (Formel I η s O? P^ β Methyl? E2,- B- und B^ = H; S5 = 4-Cl? Bg = 3-Cl).
Beispiel 1a
Die Herstellung H-S!ormyl-1-/1-(3j4-dichlorphenyl)zyklobuty_l7-* ethylamin (Schmelzpunkt 124 bis 125°) (Beispiel 1 (a) !formel I η S-Oj- H1 = Methyl; B2 = Hj H, = HJ B4 = CHO; S5 s 4-Cl und Bg = 3-Cl) nach obiger Beschreibung wurde wiederholt und das Produkt wurde durch Kühlung des Seaktionsgemisches und Auffangen der" durch die Filtration erzeugten !Feststoffe getrennt» Das JOrmamid wurde dann hydrolysiert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in handelsüblichem Brermspirituss um. das salzsaure' Salz von- 1-£T-(3?4-Dichlorphenyl)zyklobutyl7-ethylaain zu bilden♦
Auf ähnliche Weise ^ie hier in Beispiel 1a beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt» Die Bedingungen für die Hydrolyse der formamide } die durch geeignete Methoden getrennt -surden5 sind in den Fußnoten dargestellt..
,HCl
8/ ΓΙ _ λπ _
14.7.83
Beispiel H^ Methyl Gl H Kp* (ungebun~ 5 Schmelzpunkt Zei
η-Butyl Gl H dene Base) ν· HGl Salz chen
Kb) Methyl I H 107°/1,2 mm Hg A
Ko) Methyl Gl CP- 133 - B
Kd) 205 - C
Ke) 216 - D
- 139 °
- 207 °
- 217 °
A· wäßrige üCl/handelsüblicher Brennspiritus
Β· Das 1-Ya2eryl-1-(4-chlorphenyl)zyklobutan ^jurde in tetrahydrofuran gewonnen« Die Hydrolyse erfolgte unter Verwendung von konzentrierter HCl/handelsübliehen Brennspiritus,
G, konzentrierte EGl/Diethylenglykoldiinethylether (auf ähnliche Weise ^ie später in Beispiel 12 beschrieben)
D. konzentrierte HCl/handelsüblicher Brennspiritus
Beispiel 2
1-(ii-chlorphenyl)-1-2yklobutankarbonitril (15 g)> hergestellt auf ähnliche Weise wie das 1-(3}4-Dichlorphenyl)-zyklobutankarbonitril von Beispiel 1, in trockenem Sther (50 ml).wurde dem'Produkt, das duroh die Ee.aktion von Magnesiumspänen (3j18 S) und Propyibroniid (15's99 s) ^ trockenem-Ether (50 ml) gebildet ^urde , zugesetzt. Der Ether wurde durch Tetrahydrofuran substituiert und das Gemisch V3urde unter Bmrühren bei EückfluB achtzehn Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und Sis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (52 ml) zugefügt.
Das so. entstandene Gemisch ^urde unter Rückfluß zehn Stunden lang umgerührt und mit Ether extrahiert ♦ Der Btherestrakt ergab einen Hückstend, von dem 1-3utyryl-1-(4—chlorphenyl)-
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14,7.83
zyklobutan (Siedepunkt 106 bis 108 °/0,3 nun Hg) destilliert wurde,
Ein Gemisch aas dem Keton- hergestellt nach oben genannter Beschreibung (21 g) } und 98 %ige IFormy !säure (6 ml) wurde bei 160 0O über einen Zeitraum von eineinhalb Stunden dem I'ormamid (15 nil) zugesetzt, H ach Abschluß dieses Vorgangs wurde die Temperatur auf 180 bis 185 ° erhöht und fünf Stunden lang in diesem Bereich gehalten* Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Chloroform extrahiert und ein dicker Gummi gebildet, welcher beim Erhitzen mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) einen farblosen Bodensatz ergab $ welcher mit petrolether rekristallisiert wurde (Siedepunkt 60 bis 80 0G)* Man erhielt H-iOrmyl-1-/T~(4~chlorphenyl)ay3d.obui^]^DUtylajnin (Schmelzpunkt 97,5 bis 98,-5 0G) (formel I η = Oj H1 = Propyl; H2 = H? H3 s H5 E4 = GHO; H= «. 4-01; Hg = H) .
Beispiel 3
Sine Lösung aas 1—(3s-4—Dic.hlorphenyl)zyklobutankarbonitrilf hergestellt nach der Beschreibung von Beispiel 1} (35 j2 -g), in Sther (100 ml) wurde einer Lösung von Propylmagnesiumbromid, hergestellt durch die Reaktion zwischen Propylbromid (32 g) mit liagnesiomspänen (6S36 g) in Ether (100 Sl)3 zugesetzt·
Der Ether isurde durch trockenes toluol ersetzt und das Gemisch unter HückfluB eine Stunde lang erhitzt» Wasser (200 ml) und anschließend konzentrierte Ghlor^Jasserstoffsäure (120 ml) wurden hinzugefügt und das Gemisch unter HüokfluB eine Stunde lang erhitz.t* Das Eeaktionsgesisch vourde mit Ether extrahiert und nach dem Waschen und trocknen ergab der Extrakt
-I9
60 552 12 14.7.83
einen Eückstand, aus dem 1-Butyryl-1-(3,4-dichlorphen7l)zyklobatan (Siedepunkt 120 bis 128 ° bei 0,25 mm) destilliert wurde.
Das Keton, hergestellt nach obiger Beschreibung, (37,0 g) und 98 %ige Formylsäure (9 ml) wurden dem. Formamid (23j5 ml) bei einer Temperatur von I70 0G zugesetzt, die Temperatur wurde fünf Stunden lang auf 175 bis 180 0G gehalten. Ein. weiterer Teil der Formylsäure (4,5 ml) ^urde augesetzt und das Gemisch weitere fünfzehn Stunden lang bei einer Temperatur von 175 bis 180 0G gehalten. Das Gemisch ^urde mit Ether extrahiert* Beim Verdampfen ergab sich ein dickes öl, welches aus Petroläther kristallisiert wurde (Siedepunkt 60 bis 80 °) , um H~Formyl-1-£T-(3,4-dichlorphenyl)zyklobutyl7butylamin au bil-
ben mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 0G (Formel I
η = 0} H1 = Propyl;
= H; E- = H; H^ s GHO; Hc = 4-Gl und
Auf ähnliche Weise ^ie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt;
GHE1HECHO
Beispiel
Schmelzpunkt ( G)
3(a) 3(b) 3Cc) 3(d)
jLsobutyl
Propyl Phenyl Propyl
Gl H 110 bis 112
Gl F 115 bis 116
Gl H 94- bis 96
H H 98 bis 102
- 20 ~ 60 552 12
14.7.83
Beispiel 4
Das Produkt von Beispiel 3 (4 g), Diethylenglykol-dimethylether (25 ml), Wasser (10 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoff säure (10 ml) wurden vermischt und unter Rückfluß neun Stunden lang erhitzt«, Diese Lösung wurde mit Ether ausgewaschen und vor Durchführung der Etherextraktion ^urde wäßrige NaOH hinzugefügt. Der Stherestrakt ?jurde mit Salzwasser und Wasser ausgewaschen und ergab bei der Verdampfung ein'Öl» Das- öl (3,19 g) ^urde in einer Mischung aus Propan-2-ol (4 ml) und Sther (20 ml) gelöst $ konzentrierte Chlorwasserstoff säure wurde hinzugesetzt (1,5 ml)» Das Lösungsmittel Ti)urde im Vakuum, verdampft» Wiederholtes Auflösen in handelsüblichem Brennspiritus und Verdampfung im Vakuum ergaben einen Gummi3 der beim Erwärmen im Vakuum erstarrte. Das Produkt wurde aus Petrolether umkristallisiert (Siedepunkt 100 bis 120 0C) und hatte einen Schmelzpunkt bei 201 bis 203 °C· Das Produkt ^ar 1-£:T-(3}4--Dichlorphenyl)zyklobut7l/rbut7iaminhydrochlorid (!Formel I R^ = Propyl; R9 = H-; Hc. = -4~C1 und H6 = 3-Cl),
Auf ähnliche Weise ^ie oben beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. So wie sich Gruppe H^ vergrößert, . werden die Hydrochloridsalze die gewünschten Verbindung weniger löslich in der wäiärigen Phase, mehr löslich hingegen in der organischen Phase, so daß beim Trennungsverfahren richtige Modifikationen notwendig sind,, vms für Szperten auf diesem Gebiet offenkundig ist*
~ 21 -
60 552 12 14.7.83
Isopropyl * 5 "6 2~ 200 - 202 -C= CF 126 - 276
4(a) Sec-Butyl Cl H H 178 - 179 GH H ' 279 219
4(b) Isobutyl Cl H Cl 163 - 165 C-CH=CH- 248
4(o) Zyklopentyl Cl H F 185 - 210 (Perhy- CH 210
4(d) Cl H H dronaphthal in) 212
Phenyl F 271 - 206
4(e) 4-Meth.osy- Cl H 214 - 236
4(f) phenyl Cl H H 217
Zyklohesyl 206 - 159
4(g) Isobutyl Cl E H 210 - 162
4(Ji) Zyklopropyl H H 204 -
4(1) Propyl Cl Ξ 235 - 2I7
4(D) propyl Ph H 214 - 179
4(k) Propyl Me Cl 157 - 188
4(1) Zykloheptyl -(CH=CH) 156 - 175 .
4(m) Zyklohexyl Cl 215 150
4(n). "Methyl Cl 215 -
4(p) Propyl Cl 178 - 185
4(q) Propyl QMethyl 186 -
4(r) Propyl Cl 174 -
4(s) Zyklohesyl- Cl 148 - 128
4(t) aethyl Cl
1S4 - - 262
4(u) Zykloprepyl- Cl
methyl -CH=CH-CCl=CH- (a)
4(V) Propyl H
400 Propyl 4-Fluorph.enyl Gl
4(2) Methyl
4(7)
OH CH
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14.7*83
(a) Siedepunkt der freien Base 168 °C/Qs05 mm Hg
(b) Diethylenglykoldiisiethylether substituiert durch Ethylenglykoldimethylether
Ähnlich wie oben beschrieben, wurden jeweils nach Beispielen 4(z), 4(aa) and 4(bb) folgende Verbindungen hergestellt; 1-/T-(4-Chlor-r2-fluorphenyl)zyklobutyl/butylamin (Siedepunkt 99 °G/OJ05 lam)?. (Formel IE1= Propyl, S2 = H; H5 = 4-01; S6 s 2-E)^/1~/T-(2-Pluorphenyl)zyklobutyl7butylasinhydrochlorid (Schmelzpunkt 175 bis 177 0G), (Formel I E1 = Propyl; E2 und S5 = H; Eg = 2-1) sowie 1-£T-(4-0hlor-2~methyl)zyklo~ butyi.JbutyiaminhydroChlorid (Schmelzpunkt 188 bis I90 0C)5 (Formel I E^ = Propyl; E2 = H; E5 = 4-01j E6 = 2-Methyl),
(37 j 6 g) 3 hergestellt ähnlich υ ie das 1-(3 ? 4-Dichlorphenyl)~1-zyklobutankarbonitril5' beschrieben in Beispiel 1, wurde einer Lösung aus; Saliui2hydro2ryd. (3-2,4 g) in Diethyienglykol (370 ml) au— gegeben/ das Gemisch /wurde unter SückfIuB dreieinhalb Stun-» den lang erhitzt, Das Eeaktionsgemisch ^urde in eine Eis/ Wasser-MisGhung gegossen und die sich ergebende Lösung mit Ether gewaschen* Die wäßrige Schicht warde einem Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und 'Eis zugegeben j der sich daraus bildende Niederschlag aus 1«(4-Chlorphenyl)-1~zyklobutankarbonsäure (Schmelzpunkt 86 bis 88 ) aufgefangen 3 mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Sine Losung der nach obiger Beschreibung hergestellten Säure O.Qj.XS) iA tetrahydro f.uran (150 ml) wirue tropfenweise unter Stickstoff einer gerührten Suspension von Lithiumaluiiiinium-
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14.7*83
hydrid (2 g) in Tetrahydrofuran (1^0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Eückfluß zwei Stunden lang gerührt und Wasser zugefügt. Das Gemisch.· wurde durch Kieselgur filtriert (GELITE - HTM) und das Produkt mit Ether extrahiert. IT ach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde der Ether verdampft um einen BüGkstand zu bilden, der aus Petrolether umkristallisiert wurde (Siedepunkt Petroiether 60 bis 80 °)· Das so entstandene Produkt war 1-/T-(4—Ghlorphenyl)zyklobutyl7~me~ thylalkohol (Schmelzpunkt 60 bis 62 °)»
Eine Lösung des nach obiger Beschreibung hergestellten Alkohols (60 g) in Pyridin (52 ml) wurde tropfenweise einer Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid (60 g) in Pyridin (100 ml), gekühlt in Eis zugegeben. Die Temperatur wurde auf SimmertemOeratur erhöht und achtzehn Stunden lang so belassen«
(Schmelzpunkt 99 bis 100 0G) bildete sich durch Gießen des . Eeaktionsgesisches in eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml)»
Eine Lösung der SuIfonatverbindung (97 s)> hergestellt nach vorangegangener Beschreibungj und Uatrimnzyanid (Ί6.9β g) in Dimethylsulfosyd (370 ml) ^urde im Dampfbad achtzehn Stunden lang erhitzt* Das Gemisch TJurde in Wasser gegossen und mit Ether estrahiert9 ITach dem laschen und Trocknen wurde der Ether verdampft» Es entstand ein fester Eückstand von 2~^T-~ (4-Chlorphenyl)zyklobut7l7asetonitril (Schmelzpunkt 63 bis 55 0G), . .
Eine Lösung von Diisopropylamin (16,5 s) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff bei einer Temperatur von 0 0O geschüttelt und eine 1,6 M Lösung von n-Butylli-
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thium in Hexan (100 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben» Das Beaktionsgesisch ^urde 30 Minuten lang gerührt und dann auf -78 0O abgekühlte Sine Lösung aus ^-/T-iA-Ghlorphenyl)zyklobutyl7azetonitril (9,5 g)? hergestellt wie oben beschrieben, in trockenem tetrahydrofuran (25 si) ^urde tropfenweise züge-» setzt« Die Temperatur -wurde bis auf 0 0G erhöht und das Gemisch zehn Minuten lang gerührt». Danach üurde eine Lösung aus Methylgodid (10 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Tetrahydrofuran^ (75 ml') wurde zugesetzt, um eine homogene Lösung zu bilden, eine weitere Lösung aus Methyljodid (4 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) vsurde hinzugegeben» Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur z^ei Stunden lang gerührt, anschließend. Wasser (50 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase ^urde mit Ether gewaschen und der Sther mit der organischen Phase des Beaktionsgemiscb.es vereint* Die verbundenen organischen Phasen wurden dreimal mit 5® Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein öl zu liefern, das erstarrte und aus handelsüblichen Brennspiritus umkristallisiert Wurde, um 2~^~-(4-Ghlorphenyl)zyklobutyl7-2~ methylpropionitril (Schmelzpunkt 73 bis 75 0O) zu, bilden»
Das bereits hergestellte Hitril (4 g) isurde unter Hückfluß 24 Stunden lang mit Ealiiimhydroscyd (8 g) in Diethylenglykol (40 ml) erhitzt» Das Eeaktionsgeaisch ^urde gekühlt3 hinzugegeben zu Wasser (50 ml) und die ^äBrige Phase zweimal mit Sther gewaschen» Die wäßrige Phase wurde mit ^E Chlorwasserstoff säure gesäuert und mit drei Anteilen Ether extrahiert* Die vereinigten Stherextrakte.wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um einen reißen Stoff zu bilden, der aus Petrolether (Siedepunkt, 60 bis BO °) umkristallisiert wurde, um 2-/T-(4-Chlorphenyl)zyklobui^l7--2-.methylpropionsäa-re (Schmelzpunkt 95 bis 110 0C) zu bilden^
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14,7.33 .
Qxalylchlorid (10 ml) vjurde zu der oben beschriebenen Säure (2 g) hinzugegeben, und nachdem sich das anfängliche Aufschäumen gegeben hatte, 7?urde die Mischung unter Rügkflaß eine Stunde lang erhitzt*
Überschüssiges Qxalylchlorid TJurde durch Destillation entfer: und das zurückbleibende Öl wurde einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniak: zugesetzt (75 ml).. .Sin öliger Stoff isurde gebildet j der mit Ethylazetat extrahiert Tiurde, Der Extrakt Tflurde mit Wasser gewaschen*, getrocknet und verdampfts um 2~J/T~(4—Ghlorphen7l)z7klobut7l7-2-aeth7lpropionamid zu bilden*
Das nach obiger Beschreibung hergestellte Amid (IjS2+ s) wurde in einem Gemisch aus Acetonitril (8 ml) und Wasser (8 ml) gelöst, üodosobenaolbistrifluorasetat (3?^ g) wurde zugege~ ben und das Gemisch, bei Umgebungstemperatur fünfeinhalb Stunden lang gerührt* Wasser (75 Eil) und konzentrierte Chlorsas~ serstoffsäure (8 ml) wurden· zugesetzt und das Gemisch mit Ether estrahiert, Der Stherestrakt wurde mit '^E Chlorsasserstoffsäure gewaschen und die wäßrige Phase zur Base umgewandelt und mit weiteren Anteilen von Ether extrahiert, getrocknet ijnd verdampft5 ψιas zur Bildung eines Öls führte.. Das öl ^urde in petrolether (Siedepunkt 80 bis 100 0C) gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet.
Durch filtrieren entstand 1-£1-(4-Chlo,i^hen.7l)a7klobutyl7~^-" methylethylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 257 bis 259 0C), (Formel I S1, S2 - Methyl; H5 = 4-01; H5 = H).
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Beispiel 6
Die Gewinnung von Salzen der "Verbindungen dieser Erfindung wird durch folgende Beispiele dargestellt, bei denen äquimoloare Mengen der Base und der Säure in ein Lösungsmittel aufgenommen wurden·" Das Salz ^urde mittels konventioneller Verfahren aus der Lösung gewonnen·
Beispiel Base Säure
Lösungsmittel
Sc hme 1 sp unkt d. Salzes
6(a) 4(s) Zitronensäure ^äBriges Azeton
6(b) 4(s) Maleinsäure Ether
6.Co) 4(s) Succinsäure Ether
6(d) (a) Zitronensäure Ether/Methanoi
158 - 160 υ 155 - 157 ° 152 - 155 ° 163 - 164. ° (Perhydronaphthalin)
Ca) Die Base hierzu war 1-/i'--(3,4~Dimethylpheiiyl)3yklobutyl7-3-m.ethylbutylami2i5 hergestellt auf ähnliche Weise -^ie in BeisOiel 4 beschrieben*.
Beispiel 7
liner Lösung von Brombenzol 0-5*7 g) in Ether (50 ml) unter Suhlen Magnesiumspänen (2S4 g) in einer Stickstoffat- . mosphäre tropfenweise zugesetzt» Eine Lösung aus 1—(4-Chlorphenyl) zyklpbut.ankarbonitril (19,1 g) , hergestellt nach ähnlichem Muster wie in Beispiel 1 für das 1-(354-Dichlorphenyl)· zyklobutankarb.onitril beschriebens in Ether (50 ml) 7Jurde zugegeben und der Ether durch trockenes Toluol (130 ml) ersetzt. Das Heaktionsgemisch ^urde im Dampfbad eine Stunde lang erhitzt» Sine Probe (20 ml) der sich bildenden Lösung
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14.7*83
wurde einer Lösung aus Natriumborhydrid (1 g) in Diethylenglykoldimethylether (60 ml) zugesetzt und das Gemisch eineinhalb Stunden lang gerührt· Danach vsurde langsam Wasser (60 ml) zugegeben und die wäßrige Schicht mit Toluol extrahiert» Die Toluolestrakte wurden mit Wasser gewaschen5 getrocknet und verdampft und ergaben einen Hückstand} der in Methanol (50 ml) gelöst wircle» 6N Chlorwasserstoff säure (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung filtriert und verdampft. Durch Zerreiben mit trockenem Azeton erhielt man ^-/T-(4-Chlorphe-· nyl)zyklobutyl/beBzylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 277 bis· 279 0Oj (formel I H„ = Ph; B0 = H5 E,- = 4~C1; B,- = H),
Beis-pjel 8
Sin Gemisch aus 1-Azetyl-1-(3,4-dichlorphen7l)zykiobutan (2,2 g) , hergestellt nach Beschreibung von Beispiel 1,. Ammoniumazetat (7 g)3 iiatriuiaayanborhydrid (O3A g) und Methanol (28 ml) wurden bei Zimmertemperatur vier Tage lang gerührt. Das He akti ons gemisch n'urde in ein Gemisch aus lis und Wasser gegossen, und die sich ergebende Mischung wirde mit Ether estrahierta Der 3t her extrakt ?Jurde mit Wasser gewaschen s getrocknet und der Ether entfernt, um 1-/T-(3,4—Dichlorphenyl)~ 25yklobutyl7ethylaπlin In Porm eines Öls zurückzulassen, welches durch übliche analytische Methoden als die Verbindung aus Beispiel 1 in der Form ihrer freien Base nachgewiesen wurde*
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1—Azetyl-1-(3j4—dichlorphenyl)zyklobu"tan (4j36 g)j hergestellt nach der Beschreibung von Beispiel 1, Hydrosylaminhydrochlorid (1,8 g), Natriuiaasetattrihydrat C3?3 g)t handelsüblicher Brennspiritus (15 si) und Wasser (2 ml) wurden unter RückfluB zwanzig Stränden lang erhitzt,,
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14.7.83
Das abgekühlte Beaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das sich abscheidende Öl ^urde abgekühlt, tun einen Feststoff zu bilden, der aus handelsüblichem Brennspiritus umkristallisiert wurde, um 1-A3etyl-1~(3,4-dichlo:rphenyl)zy:klobutanQ£im (Schmelzpunkt 120 bis 121 0G) au bilden*
line Lösung des nach vorheriger Beschreibung erzeugten Osims (4,0 g) in Ether (50 ml) üsurde langsam einer gerührten Suspension von Lithiumsluminiumhydrid (0,9 g) in Ether (5Q ml}_ unter Stickstoff zugesetzt» Das Gemisch wurde unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt, gekühlt und danach Wasser und anschließend eine 20 %ige Lösung von Bochellsals in Wasser (Kalium-Eatriumtrartrattetrahydrat) (27 ml) sowie eine 10 %ige wäßrige Lösung von ffatriurchydroxyd (β ml) zugesetzt, Das Eeaktionsgemisch ^urde eine Stunde lang gerührt und anschließend kontinuierlich mit Ether extrahiert im Zeitraum von achtzehn Stundene
Der !tierextrakt -wirde getrocknet und der Ether-dann entfernt, um einen Stoff zu hinterlassen,, aus dem durch Hoch-, druckflüssig-Chromatographie 1-/T~(3,4-Dichlorphenyl)ayklobutyl/ethylamin abgeschieden lurde« Das Produkt ?iurde durch die üblichen analytischen Methoden als die Yerbindung aus Beispiel 1 in Jona ihrer freien Base nachgewiesen,
Beispiel 10
Bine Lösung von 1— (3'~Chlor-5-siethylphen7l)-1-zyklobutankarbonitril (8,0 g) in Ether (40 ml) ?furde einer Lösung.-aus Propylmagnesiümbroiriid (hergestellt durch die Eeaktion arischen 1-3rompropan (6,7 g) und Magnesium (1S3 s) ) 3~a Ether (80 ml) zugesetzt^ das Gemisch ftiurde unter HückfluB zweiein-·
- 29 - 60 552 12
14,7.83
halb Stunden lang erhitzt. Zwei Drittel des Ethers wurden verdampft und nach Abschluß des Eühlvorganges wurde eine Lösung aus ITatrlumborhydrid (3S5 g) in Ethanol (150 ml) hinzugegeben* Das Gemisch ^urde eine Stunde lang bei einer Temperatur von 50 0C gehalten und Wasser (50 ml) und dann 5$" Chlorwasserstoff säure (50 al) zugesetzte Die Stherschicht wurde abgetrennt j getrocknet und verdampft, um einen Feststoff zu bilden, der aus Propan—2-ol umkriatallisiert wurde und so zur Bildung von 1-/T—(3—Chlor—5~meth7lphenyl)z7klobut7l7-butylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 14-5 bis 146 0C) führte,»:
-si»
1 P
BeisOiel 11
Eine Lösung von 10. g i^Chlorbenzylcyanid und 7,5 ml 1?3~ Dibrompropan in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise unter Stickstoff su einer gerührten Lösung von 3,6 Matriumhydridj dispergiert in 3?6 g Mineralöl } und 70 ml Dimethylsulfoxid bei einer !Temperatur im Bereich von 30° bis 35° C gegeben* Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang geführt und anschließend wurden 10 ml Propan—2—ol und 150 ml Hasser tropfenweise hinzugegeben. Dann vrurde das Gemisch durch Diatomeenerde (CSLlES) filtriert und der feste Best mit Ether gewaschen· Das Piltrat wurde mit Ether extra«* hiert und die Etherphasen miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschenj getrocknet und eingeengt. Durch Destillation wurde 1—(4*-*Chlorphenyl)~1—zyklobutankarbonitril (Siedepunkt 116—120° be: Ο,6 mm Hg) isoliert«
Bine Lösung von Isobutylmagnesiumbromid wurde durch Zugabe unter Stickstoff von 99 g Isobutylbromid in 150 ml Bther zu einem gerührten Gemisch von '13g Magnesiumspäneη und Ether über einen Zeitraum von 105 Minuten hergestellt* Das Gemisch wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, Der Ether wurde durch 300 ml Toluol ersetzt und eine Lösung von 1—(4—Chlorphenyl)- 1—zyklo— butankarbonitril (97?2 g, wie ooen beschrieben hergestellt) in 60 ml Toluol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Lösung von Iscbutylmagnesiumbromid gege'oen. das wie oben beschrieben hergestellt worden war» Das Heaktionsgesiisch wurde bei etwa 90° 0 19 Stunden lang erhitzt -and dann abgekühlt, Sine Suspension von 30 g jffatriumborhydrid- in 750 ml Ethanol wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 105 Minuten hinzugegeben« Das Heaktionsgemisch wurde bei 70° C zwei Stunden gehalten und dann das Ethanol (580 ml) durch Verdampfen ent™ fernt» 70' al Wasser wurden hinzugegeben und 16 Stunden später 200 ml Salzsäure tropfenweise. Die Toluoltihase des E aktionsgemisches wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt j um zu einem Eest zu gelangen» der mit einem Gemisch
60 552 12
von Ether und petrolether (Siede"bereich 40 - 60° C ) und 16 N wäßriger Natriumhydroxidlösung geröhrt wurde* Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft» Man erhielt 1-^-(4-Chlorphenyl)zyklobuty£7~3~methylbutylamin (Siedepunkt 124-128° C bei 0,2 mm Hg) als ein braunes öl (Formel I; R1 = Isobutyl: E2 = H; R5 = 4-Cl und R5 = H),
BeisOiel 12
Eine Lösung von 21,1 g 1-(3.4—Dichlorphenyl)—1-zyklobutan— karbonitril, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben/ in 50 ml Ether wurde zu einer Lösung von Prop3-lmagn.esiu1nbro.n1id gegeben. Letztere wurde durch Zusatz einer Lösung von 1736 g Propylbromid in 25 ml Ether zu einem gerührten G-emisch von 3,4 g Magnesiumspänen und 50 ml Ether hergestellt« Das Gemisch ?/urde am Rückflui3 30 Minuten erhitzt und das Ether—-Lösungsmittel dirch 75 ml Toluol ersetzt. 3as Heaktionsgemisch ?/urde dann eine Stunde bei 105 bis 110 C erhitzt. jtfach dem. Abkühlen auf 25° C wurde eine Suspension aus S g liatriumbOrhydrid in 400 ml_ Ethanol hinzugegeben und das Gemisch unter Eückf-luß 3 Stunden lang erhitzt, Oann wurde das Gemisch abgekühlt j 200 ml Wasser wurden hinzugesetzt und das Gemisch .ans chi ie !Bend mit 5 ϊΓ Salzsäure angesäuert. Wäßriges Natriumhydroxid wurde hinzugegeben und die organischen Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert* Der Etierextrakt wurde gewaschen, getrocknet und Chlorwasserstoffgas durch den Sxfcraki hindurangeleitet, der anschließend bis zur Trockne eingeengt wurde» Man erhielt 1—/T— (3/4—I)ichlorphenyl)syklobutylX butylamin-Hydr0Chlorid (Schmelzpunkt 200 - 201° C) (Formel Propyl; R0 = H ; E,- = 4—Cl und R^ =
Beispiel 13
Eine etherisehe Lösung von Jsobutyimagnesiumorouiid wurde aus I6j44 g Isobutyibroniiä und 2,38 g Magnesiumspäne in
'60 552 12
55 ml Ether hergestellt, Der Ether wurde durch Destillation entfernt und. gleichzeitig eine Lösung von 15 g 1—(4~Methcxy— phenyl)—1—zyklobutanlcarbonitril (hergestellt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 11 für 1—(4—Chlorphe.nyl)—1—zykIobutan«? karbonitril beschrieben) in 60 ml Toluol hinzugegeben* Das-Gemisch wurde auf dem Dampfbad 16 Stunden erhitzt. Nach .dem Abkühlen wurden langsam 60 ml Toluol und eine Suspension von 4j79 g Natriumborhydrid in 125 ml Ethanol hinzugesetzt» Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 70° C an und das Gemisch wurde unter Rückfluß 90 Minuten erhitzt, lach dem Abkühlen wurden tropfenweise 10 ml ¥lasser hinzugegeben und anschließend ein Gemisch aus 32 ml konzentrierter Salzsäure und 32 ml Wasser» Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt } die organische Phase des Gemisches mit wäßriger Natriumhydroxidlösung- gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, Der Rest wurde destilliert, und man erhieli -Iethoxyphenyl)zyklobutyl7-»3"methylbutylamin (Siede—
R0= H; Rc = 4~Cüie und Rc = H)
punkt 124-127° C bei Ό,2 mm Hg) (Pormel Ii R^Isobutyl;
Beispiel 14
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 13 beschrieben wurde /T«(4^Bromphenyl)~zyklobutyj;7(zyklopropyl)*»aiethylamin (Siedepunkt 136-140° C / 0,1 mm Hg) hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Produkt aus der wäßrigen Phase des Reaktionsgemische isoliert .wurde' (!Formel I: R1 = Zyklopropyl; R0 β Ξ: R^ = 4-3r und R6- = H).

Claims (1)

  1. AP G 07 G /238 787/0' 60 552 12
    "/"erfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    H. eine ge rad— oder verzv/eigtkettige Alkylgruppe? die- 1 bis. 6 Kohlenstoffstome enthält, eine Sykloalky!gruppe rait 3 bis 7 Kohlenstoff at omen., eine Zykloalkylalkylgruppe, bei der die Zykioalkylgruppe 3 bis δ Kohlenstoffatome enthält und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome? eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylsruotss mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
    bei der H^ und H,n, die gleich oder "erschieden sind/ H7 Halogen oder eine Alkojcygruppe sit I bis 3 Kohlenstoff atomen
    vrorin
    R9 7/asserstoff ist;
    R,- und Rr} die gleich oder verschieden sind/ H.Halogen, Tri — fluorine thyi-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,' ο ; y^ o -Ji ι if .^· -τ— τ*β. (*\ γ\ — T^ Li '- ' "TT* ' "T" O ~ (^ ί^* "^1* ~ '"Λ "^*1' ^i ΓΛ 1 T" ' λ ^ Q -4 λ Λ ο ; ο 'Ί γ "^" /**\ ~" T" Η
    atomen, Phsnvl, oder worin H- und R,- ^reneinsan nit den
    nd» eine
    Kohlenstcffatοίϋβη- an die sis gebunden si 3ensolring, wah-Lweise substituiert durch eine oder mehrere Halogsngruppsn bilden, oder sie sind eine Alkyl™ oder Alkozygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder wo die Substituenten
    60 552 12
    des zweiten 3enzolringes zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen.,, an die sie gebunden sind? einen weiteren Benzolring bilden; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. gekennzeichnet durch
    I) Hydrolyse von Formamldverbindungen der Formel III
    ΓιΙΗτ Λ
    III
    II) reduktive Aminierung von Ketonen
    mit einen Ammoniumsals und einem,Redu bindungen der Formel I zu gelangen, wc wie oben definiert sind,
    ionsmittei^ um zu Yi
    bei der
    i 2
    ί / —'
    üther davon ist, um Teroindun^
    bilden5 be:
    denen R.-.-J R- und 3.* :.7ie oben definiert si'^di
    b) Z eine Gruppe der Formel -CR1=HT ist. bai der T einen metallhaltigen Anteil3 abgeleitet von einen metallorganisch; Reagens der Formel R^MsiBr oder R.Li da:
    ellt, um Yerbindun;
    87
    60 552 12
    der Formel I au blläen, bei der R2, R^ und Rg wie oben definiert sind; .. -
    IY) Umgruppierung durch Dekarbo:<:vlierung von (a) Amiden de: Formel VI
    π τ? ρ η ι
    YI
    zur Bildung von Aminen, bei denen R^ R^, R1- und Rr
    oben genannte Bedeutung haben; und
    b) Azylaziden, die durch Reaktion eines rlatriumasids mit
    Säurechlöriden der Formel vrii
    hergestellt T/erden, um zu Aminen su gelangen, worin R,, R0, Rj- und Rr die oben genannte Bedeutung haben;
    eaKTüiOn von u^icics^oxzwa äure de ^ Por^iel TIU
    )tfsäure mit einer I-Csroc
    VIII
    —>
    ^ δ
    ob β "^ sepsnn"^!0 Be^eutu"^0* "πσ^Ί— '-ί
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