NL8201347A - Aromatische verbindingen, therapeutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en therapeutische preparaten. - Google Patents

Aromatische verbindingen, therapeutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en therapeutische preparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8201347A
NL8201347A NL8201347A NL8201347A NL8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compounds
group
ether
carbon atoms
Prior art date
Application number
NL8201347A
Other languages
English (en)
Other versions
NL192201C (nl
NL192201B (nl
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8201347(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of NL8201347A publication Critical patent/NL8201347A/nl
Publication of NL192201B publication Critical patent/NL192201B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192201C publication Critical patent/NL192201C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

‘é > 1
Aromatische verbindingen, therapeutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en therapeutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking,op verbindingen met een bruikbare therapeutische werking., in het bijzonder, hoewel niet uitsluitend, als antidepressiva, op farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten, en op werkwijzen 5 voor het bereiden van deze verbindingen en preparaten.
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule 1, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkyΙ-ΙΟ groep waarin het cycloalkylgedeelte.3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep of een alkinylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin en R1Q, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen 15 zijn, voorstelt en waarbij, indien n = 1, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt., waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-U 20 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep, waarin de ring 3-7 koolstofatomen bevat, een groep met formule R ^ CO, waarin R^ een waterstofatoom is, voorstellen, of waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht 25 een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 atomen in de ring die behalve het stikstofatoom verder nog vormen heteroatomen kan bevatten/, R^ en Rg, die al of met gelijk kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy-of alkylthio-30 groep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, 8201347 I > { - 2 - of waarin en Rg, tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht, een tweede benzeenring vormen, die door êén of een aantal halogeenatomen, alkyl en/of alkoxygroepen met 1-¾ koolstofatomen kunnen zijn gesubstitueerd, of waarin de 5 substituenten van.de tweede benzeenring tezamen met de twee koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht nog een benzeenring kunnen vormen en waarin R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten.
10 In de formules van deze beschrijving geeft het symbool met formule 1a een 1,1-digesubstitueerde cyclobutaangroep met formule 1bt en een.-CR1Rg(CR^Rg J^RR^R^ groep een groep met formule 1c weer.
In de aanbevolen verbindingen met formule 1 15 waarin n = 0 is R^ een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-¾ koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep, waarin de cycloalkylring 3-6 koolstofatomen bevat of een groep met formule 2, waarin R^ en/of R10 een waterstof- of fluoratoom of de methoxygroep voorstellen en 20 waarin Rg een waterstofatoom of de methylgroep is. Voorbeelden van bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn die waarin indien n * 0 en Rg een waterstofatoom weergeeft R^ de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, isobutyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, 25 cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexylmethyl- of fenylgroep voorstelt.
In de aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin.η * 1 geeft R een waterstofatoom of de methylgroep en * In
Rg een waterstofatoom weer. bijzonder aanbevolen verbindingen 30 met formule 1 waarin n = 1 .zijn beide substituenten R^ en Rg een waterstofatoom^
In aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen Rg en/of R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voor, of, indien Rg en R^ tezamen met het stikstof-35 atoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring vormen, 8201347 “1 : : ...... ^ < & - 3 - bevatten de aanbevolen verbindingen met formule 1 een heterocyclische groep die een stikstofatoom en 1+ of 5 koolstof atomen bevat (bijvoorbeeld pyrrolidinylen piperidino), die desgewenst gesubstitueerd is door éên of een aantal alkyl-(bijvoorbeeld 5 methyl) groepen (bijvoorbeeld pyrrolidinyl gesubstitueerd door twee methylgroepen), een heterocyclische groep die een tweede stikstofatoomtevat die desgewenst gealkyleerd is (bijvoorbeeld U-methylpiperazinyl) of een heterocyclische groep die een of een aantal dubbele bindingen (bijvoorbeeld 1y 2, 3, 6-tetra-10 hydropyridinyl) bevat. In vooral aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen R^ en/of R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voor.
In verbindingen met formule 1 die aanbeveling verdienen stellen R,_ en/of Rg een waterstof-, fluor- chloor-, 15 broom- of joodatoom, een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voor of vormen R^ en Rg tezamen met het koolstof-atoom waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring, die desgewenst door halogeen kan zijn gesubstitueerd.
met formule 1
Sen eerste groep aanbevolen verbindingen/ wordt 20 weergegeven door formule 3, waarin R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. In aanbevolen verbindingen met formule 3 geven R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep weer of 25 vormen R<- en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring die desgewenst door chloor kan zijn gesubstitueerd- In vooral aanbevolen verbindingen met formule 3 zijn R^ en/of Rg een waterstof-, fluor-, chloor-of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl- of fenylgroep of 30 vormen R^ en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring, die desgewenst door chloor kan zijn gesubstitueerd.
met.formule 1
Een tweede groep aanbevolen verbindingen/wordt weergegeven door formule k, waarin R^ een waterstof-, fluor-, 35 chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, 8201347 •i > - i* - r * methoxy- of fenylgroep voorstelt en waarin Rq een fluoratoom of een methylgroep is. In vooral aanbevolen verbindingen met formule b geeft R<- een waterstof- of chlooratoom weer.
In aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin 5 n = 1 stelt R^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voor en geeft Rq een waterstofatoom weer, terwijl in bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 Ry eén waterstofatoom of . een ethylgroep en Rq een waterstofatoom zijn.
De verbindingen met formule 1 kunnen als zouten IQ met farmaceutisch aanvaardbare zuren voorkomen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn de hydrochloriden, maleaten, acetaten, citraten, fumaraten, tartraten, succinaten en zouten met zure aminozuren, zoals asparaginezuur en glutaminezuur.
Verbindingen met formule 1 die een of een aantal 15 asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen in verschillende optisch aktieve vormen bestaan. Zijn en B^ verschillend of verschillen R^ en Rq, dan bezitten de verbindingen met formule 1 een chiraal centrum. Dergelijke verbindingen kunnen in twee enantiomere vormen voorkomen en de onderhavige uitvinding 20 omvat beide enantiomere vormen en mengsels daarvan. Verschillen zowel R.j en R^ als Bj en Rq, dan bezitten de verbindingen met formule 1 twee chirale centra en de verbindingen komen dan in vier diastereoisomere vormen voor. De onderhavige uitvinding omvat elk van deze diastereoisomere vormen en de mengsels 25 daarvan.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager bevatten. De uitvinding 30 is eveneens gericht op een werkwijze voor op een gebruikelijke wijze bereiden van farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding bevatten en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde therapeutische preparaten.
35 Voor therapeutisch gebruik kan de aktieve ver- 8201347 - 5 - * * binding oraal, rectaal, parenteraal of plaatselijk, bij voorkeur oraal, worden toegediend. De therapeutische preparaten volgens de uitvinding kunnen de vorm van alle bekende farmaceutische preparaten voor orale, rectale, parenterale of plaatselijke toe-5 diening hebben. Farmaceutisch aanvaardbare dragers die geschikt zijn om in deze preparaten te worden opgenomen zijn op farmaceutisch gebied bekend. De preparaten volgens de uitvinding kunnen 0,1-90 gev.% aktieve verbihding(en) bevatten, De preparaten volgens de uitvinding worden gewoonlijk in een eenheidsdoserings-10 vorm bereid of vervaardigd.
De preparaten voor orale toediening zijn de aanbevolen preparaten volgens de uitvinding en dit zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen en waterige of 15 olieachtige suspensies. De voor het bereiden van deze preparaten gebruikelijke excipienten zijn die welke op farmaceutisch gebied bekend zijn. Tabletten kunnen worden vervaardigd door de aktieve verbinding(en) te mengen met een inert verdunningsmiddel, zoals calciumfosfaat, in aanwezigheid van middelen die het uiteenvallen 20 bevorderen, bijvoorbeeld maïszetmeel, en smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat en het verkregen mengsel volgens bekende methoden tot tabletten te verwerken. De tabletten kunnen op een wijze die bekend is uit de stand der techniek zijn samengesteld, zodat de verbindingen volgens de uitvinding lang-25 zaam worden vrijgemaakt, Dergelijke tabletten kunnen, desgewenst, op een bekende wijze voorzien zijn van bekledingen waardoor ze hun werking in de ingewanden uitoefenen, bijvoorbeeld onder toepassing van celluloseacetaatfthalaat. Op overeenkomstige wijze kunnen capsules, bijvoorbeeld harde en zachte gelatine-30 capsules, die de aktieve verbinding(en) met of zonder excipienten bevatten, op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd en desgewenst op een bekende wijze van de hiervoor beschreven bekledingslagen zijn voorzien. De tabletten en capsules kunnen geschikt elk 1-500 mg aktieve verbinding bevatten. Voor-35 beelden van andere preparaten voor orale toediening zijn bijvoor- 8201347 - 6 - * * ( beeld waterige suspensies die de aktieve verbinding(en) in een waterig milieu in aanwezigheid van een niet-toxisch suspendeer-middel, zoals natriumcarboxymethylcellulose en olieachtige suspensies die een verbinding volgens de uitvinding in een 5 geschikte plantaardige olie, bijvoorbeeld arachide-olie, bevatten.
Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn voor rectale toediening zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, bijvoorbeeld zetpillen op 10 cacaobasis of polyethyleenglycolbasis.
Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn voor parenterale toediening zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, bijvoorbeeld steriele suspensies in waterige en olieachtige media of steriele ορίσει 5 singen ineen geschikt oplosmiddel.
Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen een matrix bevatten waarin de farmaceutisch aktieve verbindingen volgens de uitvinding zijn gedispergeerd, zodat de verbindingen in contact met de huid worden gehouden teneinde deze verbindingen 20 via de huid toe te dienen. De aktieve verbindingen kunnen eveneens in een farmaceutisch aanvaardbare crème of zalf-basis zijn gedispergeerd.
Voor sommige preparaten kan het gunstig zijn de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van deeltjes 25 met een zeer kleine afmeting, zoals bijvoorbeeld verkregen door malen met fluidale energie, toe te passen.
In de preparaten volgens de uitvinding kan de aktieve verbinding(en) desgewenst tezamen met andere verenigbare farmakologiseh aktieve, bestanddelen worden toegepast.
30 De farmaceutische preparaten die een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van êén of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bevatten kunnen worden toegepast voor het behandelen van depressies bij zoogdieren, waaronder mensen. Voor een dergelgke behandeling zal de hoeveelheid 35 verbinding(en) volgens de uitvinding met formule 1 die per dag 8201347 ( - τ - wordt toegediend tussen 1 en 1000 mg, bij voorkeur tussen 5 en 500 mg, liggen.
Verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep voorstelt kunnen worden bereid door reductieve 5 amidering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6, bij-voorbeeld met formamide en . mierezuur of ammoniumformiaat en mierezuur, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin R^ een -CHO groep voorstelt en R^ een waterstofatoom is, of met formamiden met formule 10 HCONHR^, waarin R^ een alkyl- of cycloalkylgroep voorstelt, en mierezuur of arninen met formule R^NH^, waarin R^ een alkyl- of cycloalkylgroep is, en mierezuur.
Verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep voorstelt kunnen worden verkregen door formylering 15 van verbindingen met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt met bijvoorbeeld methylformiaat.
Verbindingen met formule 1, waarin R^ een andere betekenis heeft dan waterstof en R^ een -CHO groep voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van een verbinding 20 met formule 1 waarin R^,een waterstofatoom is en R^ een -CHO groep voorstelt,met een verbinding met formule R^X, waarin X=een afsplitsbare groep, zoals halogeen, in aanwezigheid van een base.
Verbindingen met formule 1 kunnen worden ver-25 kregen door reductieve aminering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6. Voorbeelden van geschikte reductieve amineringswerkwijzen worden hierna gegeven.
a) voor verbindingen met formule 1 waarin R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, door reaktie van het 30 keton of aldehyde met een ammoniumzout, bijvoorbeeld ammonium- acetaat, en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, alkyl- of b) voor verbindingen met formule 1 waarin R^ een / cycloalkylgroep en R^ een waterstofatoom voorstellen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met formule R^-NH^ 35 en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, 82 0 1 3 47 -"8 - c) voor verbindingen met formule 1 waarin noch Rg, noch R^ een waterstofatoom voorstellen of waarin Rg en R^ tezamen met het stikstofatoom een heterocyclische ring vormen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met 5 formule HNR^R^ en hetzij mierezuur, hetzij een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, d) voor verbindingen met formule 1 waarin êén of beide substituenten R^ en R^ een waterstofatoom of een alkyl-of een cycloalkylgroep voorstellen of waarin en R^ tezamen 10 met het stikstofatoom een heterocyclische ring vormen, door katalytische hydrogenering bij een verhoogde temperatuur en druk van een mengsel van het keton of aldehyde en een amine met formule HNR^R^.
Verbindingen met' formule 1 waarin zowel Rg als 15 R^ alkylgroepen voorstellen kunnen worden bereid door reaktie van een keton met formule 5 of een keton of aldehyde met formule 6 met een dialkylformamide met formule HCONRgR^, bijvoorbeeld in aanwezigheid van mierezuur.
Verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid 20 door reductie van verbindingen met formule 7» waarin a) Z een groep met formule -CR^=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n * 0 en R^, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, 25 . „ , bj X een. groep-met formule “CH,=NRg weergeeft .waar in Ro een andere betekenis neeft dan een waterstofatoom of een CHO-groep waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n 8 0 en Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, c) Z een groep met formule -CR^NY is, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een organometaal- 30 reagens voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en R^, en R^ een waterstofatoom weergeven, d) Z een groep met formule -CR^R^CÏÏ voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin 35 n = 1 en R^, R^, Rj en Rg een waterstofatoom weergeven, 8201347 Λ ΐ s - 9 - e) Ζ een groep met formule -d^RgCR »N0H of een ester of ether daarvan weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom weergeven, 5 π f) Z ςβη groep met formule -CR R0CR =KR is,waarin R3 een andere betekenis heeft dan waterstof of'eien * CHO^groep, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n s 1 en en Rg een waterstofatoom zijn, g) Z een groep met formule -CR^R^CR^NY voorstelt , waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een 10 organometaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen en h) Z een groep met formule -CR^R^CONR^R^ weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen 15 waarin n = 1 en Rj en Rg een waterstofatoom voorstellen.
Geschikte reductiemiddelen voor de hiervoor beschreven reakties zijn bijvoorbeeld natriumboriumhydride, natriumcyaanboriumhydride, lithiumaluminiumhydride en het boraan-dimethylsulfidecomplex, 20 In (c) en (g) hiervoor is Y bij voorkeur MgBr afgeleid van een Grignard-reagens of Li afgeleid van een organolithiumverbinding.
Verbindingen met formule 1 waarin n = 0 kunnen worden verkregen door reaktie van een organometaalreagens,
25 bijvoorbeeld een Grignard-reagens met formule R^MgX, waarin X
een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, of een organolithiumverbinding met formule R^li, met een imine met formule 8, gevolgd door hydrolyse, waardoor een secundair amine met formule 1 wordt verkregen. Op overeenkomstige wijze kunnen iminen met 30 formule 9 in secundaire aminen met formule 1, waarin n = 1, worden omgezet.
Verbindingen met formule 1 waarin Rg en R^ een waterstofatoom weergeven kunnen worden bereid door decarboxala-tieve herarrangering, bijvoorbeeld onder toepassing van jodoso- 35 benzeen-bistrifluoracetaat of volgens een Hofmann-reaktie onder toepassing van broom in een alkalische oplossing, van 8201347
t X
- 10 - amiden met formule 10 of amiden met formule 11, waardoor aminen met formule 1 waarin resp n = 0 en n = 1 worden verkregen.
Verbindingen met formule 1 waarin R^ en een waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid door decarboxyla-5 tieve herarrangering van acylaziden bij de Curtius-reaktie.
De acylaziden kunnen bijvoorbeeld worden gevormd door reaktie van zuurchloriden met formule 12 of zuurchloriden met formule 13 met natriumazide.
Verbindingen met formule 1 waarin R^ en R^ een 10 waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid volgens een
Schmidt-reaktie, waarbij een carbonzuur met formule 1U of een carbonzuur met formule 15 reageert met stikstofwaterstofzuur.
Verbindingen met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt kunnen worden bereid door hydrolyse van ver-15 bindingen met formule 1 waarin een -CH0 groep voorstelt, bijvoorbeeld door zure hydrolyse.
Verbindingen met formule 1 waarin een methyl-groep is kunnen worden verkregen door reductie van verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep weergeeft, bijvoorbeeld 20 met lithiumaluminiumhydride of natriumbis(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydride.
Verbindingen met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof kunnen worden bereid· uit verbindingen met formule 1 waarin 25 een of beide substituenten R^ en R^ waterstof zijn, volgens methoden die bekend zijn uit de stand der techniek voor het omzetten van primaire in secundaire of tertiaire aminen of voor de omzetting van secundaire in tertiaire aminen. Hierna worden voorbeelden van geschikte werkwijzen gegeven: 30 a) alkylering van primaire aminen met formule 1 tot secundaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld volgens een werkwijze die de stappen van het beschermen van het primaire amine met een beschermende groep, zoals trifluoracetyl, alkylering met een alkylhalogenide en het verwijderen van de 35 beschermende groep, bijvoorbeeld door hydrolyse, omvat, 8201347 » - π - b) alkylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R^ en R^ gelijk zijn, c) alkylering van secundaire aminen met formule 5 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R^ en R^ verschillend kunnen zijn, d) reaktie van primaire aminen met formule 1 met natriumbóriumhydride en azijnzuur tot secundaire aminen met formule 1 waarin R^ een ethylgroep en een waterstofatoom 10 voorstellen, e) reaktie van primaire aminen met formule 1 met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met formule 1, waarin zowel R^ als R^ een methylgroep voorstellen, f) reaktie van secundaire aminen met formule 1, 15 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep voorstelt, g) formylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld doorieaktie met methylformiaat, en reductie van 20 de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminium- hydride tot secundiare aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep en R^ waterstof voorstellen, h) formylering van secnndaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld door reaktie met methylformiaat, 25 en reductie van de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride, tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep voorstelt, i) acylering van primaire aminen met formule. 1, bijvoorbeeld door reaktie ~~met een acylchloride met formule 30 R^COCl of een anhydride met formule (R^CO^O, waarin R^ een alkyl-, alkenyl-of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen amiden, bijvoorbeeld mett/Ö!imiiniumhydride, tot secundaire aminen met formule 1 waarin R^ een -CH^R^ groep en R^ een waterstofatoom voorstellen, 35 j) acylering van secundaire aminen met formule 1, 8201347 η - 12 - waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, bijvoorbeeld door reaktie met een acylchloride met formule R^COCl of een anhydride met formule (R^CO^O, waarin R^ een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen 5 amiden met bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride tot tertiaire % aminen, waarin R^ een CHgR^ groep weergeeft, k) reaktie van primaire aminen met formule 1 met een aldehyde met formule R^CHO, waarin R^ een alkylgroep, alkenylgroep of alkinylgroep of een keton met formule R^COR^, 10 waarin R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep weergeven of waarin R^ en R^ tezamen met het koolstofatoom waaraan ze zijn gehecht een alicyclische ring kunnen vormen, kan zijn en reductie van de verkregen iminen of enaminen met bijvoorbeeld natriumborium-15 hydride, of, indien R^, R^ of R^ geen alkenyl- of alkinylgroep voorstellen, door katalytische hydrogenering tot secundaire aminen met formule 1, waarin R^ resp. een R^CHg-, en R^** *15 .-CH- groep voorstellen, l) reaktie van nrimaire aminen met formule 1 met een niet geminaal digesubstitueerd alkaan met twee of drie koolstofatomen tussen de koolstofatomen die de substituenten % bevatten, bijvoorbeeld halogeen, bij voorkeur broom, of p-tolueensulfonyloxy, tot verbindingen met formule 1, waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring die geen andere heteroatomen dan bet stikstofatoom bevatten vormen.
De ketonen met formule 5 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 16, waarin Y een metaal-bevattend gedeelte dat is afgeleid van een organométaalreagens voorstelt. De iminen met formule 16 kunnen worden verkregen door reaktie van dit organometaalreagens met een cyaanver-binding met formule 17. Voorbeelden van geschikte organometaal-reagentia zijn Grignard-reagentia met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y = MgX) voorstelt en 8201347 - 13 - organolithiumverbindingen met formule R^Li (Y = Li).
De ketonen met formule 6 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 18, waarin Y een metaal-bevattend gedeelte afgeleid van een organometaalreagens voor-5 stelt, De iminen met formule 18 kunnen worden verkregen door reaktie van deze organometaalreagentiamet cyaanverbindingen met formule 19. Geschikte organometaalreagentia zijn bijvoorbeeld Grignard-reagentia met formule RyMgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y * MgX) voorstelt en organolithiumver-10 bindingen met formule R^Li (Y = Li).
Ketonen met formule 5 kunnen worden verkregen door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide of zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 20 met een Grignard-15 reagens met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij een lage temperatuur of door reaktie van een carbonzuur met formule 21 met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R^Li.
Ketonen met formule 6 kunnen worden bereid 20 door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide of zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 12 met een Grignard-reagens met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij esn lage temperatuur of door reaktie 25 van een carbonzuur met formule 1U met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R^Li,
Ketonen met formule 5 waarin R1 een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) voorstelt en ketonen met formule 6 waarin Rj een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) 30 weergeeft, kunnen worden bereid door reaktie van een diazo-alkaan (bijvoorbeeld diazomethaan) met aldehyden met resp. formules 22 en 6.
Aldehyden met formule 6 kunnen worden verkregen volgens in de stand der techniek bekende methoden. Hierna 35 worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: 8201347 - 11* - a) reductie van cyaanverbindingen met formule 19 ’ met bijvoorbeeld di-tert.butylaluminiumhydride of diisobutyl- aluminiumhydri de, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld: 5 i) door reductie van verbindingen met formule 7, waarin Z een CR^CONR^R^ groep voorstelt en R^ en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof, bijvoorbeeld met lithium-diethoxyaluminiumhydride, ii) door reductie van amiden gevormd door reaktie 10 van ethyleenimine met een zuurchloride met formule 12, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride als reductiemiddel, iii) door reductie van zuurchloriden met formule 12, bijvoorbeeld met lithiumtri-tert.butoxyalumino-hydride, 15 c) reaktie van alkoholen (gevormd door reductie van carbonzuren met. formule 1Π) met bijvoorbeeld het chroom-trioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan.onder watervrije omstandigheden.
Verbindingen met formule 7 waarin Z een groep 20 met formule -CR^=N0H of -CR^RgCR^NOH is of ethers of esters daarvan, kunnen worden verkregen door reaktie van hydroxyl-amine of een ether of ester daarvan met resp. ketonen met formule 5 of ketonen of aldehyden met formule 6.
Verbindingen met formule 7. waarin Z een groep 25 met formule -CR^NR- of -CR.R.CR =NR_ voorstelt kunnen worden 1 . o ic ( o resp.
bereid door reaktie van aminen met formule NH^R^ met/ketonen met formule 5 en ketonen of aldehyden met formule 6.
Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^=NY of -CR^RgCR^=NY is 30 is hiervoor met betrekking tot verbindingen met resp. formules 16 en 18 beschreven.
Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^R^CN voorstelt zal hierna met betrekking tot de cyaanverbindingen met formule 19 worden 35 beschreven.
8201347 - 15 -
Verbindingen met formule T waarin Z een groep met formule -CR^RgCONR^R^ voorstelt kunnen worden verkregen door reaktie van zuurderivaten, zoals esters en zuurhalogeniden (bijvoorbeeld de zuurchloriden met formule 12) met aminen met 5 formule HNR^R^. Verbindingen met formule 7 waarin Z een CR^RgCONHg groep weergeeft kunnen worden bereid uit cyaanver-bindingen met formule 19, bijvoorbeeld door hydratatie, met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base, 10 Iminen met de formules 8 en 9 kunnen worden verkregen door reaktie van aminen met formule R^NH^ met aldehydenmst resp. de formules 22 en 6.
Amiden met formule 10 kunnen worden verkregen door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld 15 zuurchloriden met formule 12, of uit cyaanverbindingen met formule 19, bijvoorbeeld door hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base._
Amiden met formule 11 kunnen worden bereid door 20 reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuiichloriden met formule 13 of kunnen worden verkregen uit cyaanverbindingen met formule 23, bijvoorbeeld door hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base.
25 Amiden met formule 10 waarin en Rg een waterstofatoom voorstellen en amiden met formule 11 waarin Rj en Rg een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid uit zuurchloriden met resp. formule 20 en 12 door reaktie met diazo-methaan, waardoor een diazoketon wordt gevormd dat in aanwezig-30 heid van ammoniak en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, tot het gewenste amide herarrangeert.
Carbonzuren met formules 1^, 15 en 21 kunnen worden bereid door hydrolyse, bijvoorbeeld basische hydrolyse, van cyaanverbindingen met resp. formules 19, 23 en 17· De 35 carbonzuren met formules 1U en 15 kunnen worden bereid door reaktie van amiden met resp. formules 10 en 11 met salpeterig — 8201347 -16-.
zuur. Carbonzuren met formule 21 kunnen worden verkregen door reaktie van salpeterig-zuur met de amiden gevormd door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuur-chloriden met formule 20, of door reaktie van cyaanverbindingen 5 met formule 1T met waterstofperoxyde^ in aanwezigheid van een base.
De carbonzuren met formule 1U waarin en Rg een waterstofatoom voorstellen en carbonzuren met formule 15 waarin R^ en Rg een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid 10 uit zuurchloriden met resg. formules 20 en 12 door reaktie met diazomethaan, onder vorming van diazoketonen die in aanwezigheid van water en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, herarrangeren tot het gewenste zuur.
De cyaanverbindingen met formule 17 kunnen worden 15 verkregen door reaktie van cyaanverbindingen met formule 2b met een 1,3-digesubstitueerd propaan, bijvoorbeeld 1,3-dibroom-
. I
propaan, en een base, zoals natriumhydride.
Cyaanverbindingen met formule 19, waarin R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen, kunnen worden bereid uit — 20 cyaanverbindingen met formule 17, bijvoorbeeld volgens de hierna volgende reeks reakties: a) hydrolyse van de cyaangroep tot een carbonzuur met formule 21, b) reaktie van het carbonzuur met bijvoorbeeld 25 lithiumaluminiumhydride of het boraan-dimethylsulfidecomplex tot de overeenkomstige alkohol, c) vervanging van de hydroxylgroep van de alkohol door een afsplitshare groep, bijvoorbeeld een p-tolueen-sulfonyloxygroep, en 30 d) vervanging van de afsplitshare groep door een cyaangroep.
Op overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit cyaanverbindingen met formule 19 worden verkregen.. Cyaanverbindingen met formule 19 waarin een of beide 35 substituenten en Rg een andere betekenis hebben dan water- 8201347 - 17 - stof kunnen uit de overeenkomstige cyaanverbindingen met formule 19, waarin R^ en/of Rg een waterstofatoom voorstellen, worden verkregen door bijvoorbeeld alkylering met een alkyl-1 halogenide in aanwezigheid van een base, zoals lithiumdiiso-5 propylamide.
Cyaanverbindingen met formule 19 waarin een waterstofatoom voorstelt kunnen eveneens worden bereid door reaktie van ketonen met formule 5 of een aldehyde met formule 22 met een reagens voor het invoeren van een cyaangroep, zoals » \ 10 p-tolueensulfonylmethylisocyanide. Op een overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit aldehyden of ketonen met formule 6 worden verkregen.
Zuurchloriden met de formules 20, 12 en 13 kunnen worden bereid door reaktie van carbonzuren met resp.
15 de formules 21, 1¾ en 15 met bijvoorbeeld thionylchloride.
Aldehyden met formule 22 kunnen volgens uit de stand der techniek bekende methoden worden verkregen. Hierna worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: a) reductie van cyaanverbindingen met formule 17 20 met bijvoorbeeld di-tert,butylaluminiumhydride of diisobutyl- aluminiumhydride, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld i) door reductie van tertiaire amiden gevormd 25 door reaktie van secundaire aminen met zuurchloriden met formule 20, bijvoorbeeld indien het secundaire amine een dialkylamine is onder toepassing van lithiumdiethoxyalumino-hydride als reductiemiddel of indien het secundaire amine ethyleenimine is onder toepassing van lithiumaluminiumhydride 30 als reductiemiddel, ii) door reductie van zuurchloriden met formule 20 met bijvoorbeeld lithiumtri-tert.butoxyaluminóhydride.
c) oxydatie van alkoholen (bereid door reductie van carbonzuren met formule 21) met bijvoorbeeld het chroom- 35 trioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan onder watervrije v ; 8201347 - 18 - omstandigheden.
Ketonen met formule 5, (behalve die waarin en~
Rg een waterstofatoom en R^ een methyl- of ethylgroep voorstellen), ketonen met formule 6 en aldehyden met formule 6 5 (behalve die waarin R^, Rg, R,. en Rg een waterstofatoom voor stellen), de verbindingen met formule 7 (behalve die waarin Z = CR_! = NY en R^ en Rg een waterstofatoom en een methyl-of ethylgroep voorstellen), de iminen met formule 8 (behalve die waarin R en Rg een waterstofatoom voorstellen), 9, 16 10 (behalve die waarin R^ en Rg een waterstofatoom en R1 een methyl- of ethylgroep voorstellen) en 18, de amiden met formules 10 en 11, de carbonzuren met formule 1^ (behalve die waarin R.j, Rg, Rj en Rg een waterstofatoom voorstellen) en 15, de cyaan-verbindingen met formules 19 en 23 en de zuurchloriden met 15 formule 12 (behalve die waarin R1t R2, R,. en Rg een waterstofatoom voorstellen) en 13 die hierin zijn beschreven als tussen-produkten, zijn nieuwe verbindingen. Sommige cyaanverbindingen met formules 17 en 2k zijn nieuwe verbindingen. Dergelijke nieuwe verbindingen vormen een ander aspect van de onderhavige 20 uitvinding.
Bieuwe formamiden met formule 25 zijn hierin beschreven als tussenprodukten bij het bereiden van verbindingen met formule 1 en dergelijke nieuwe formamiden maken een ander aspectvan de uitvinding uit.
25 De therapeutische werking van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding is geïndiceerd door op de volgende wijze het vermogen van deze verbindingen de hypothermische effekten van reserpine om te buigen te bepalen. Mannetjes-muizen van de Charles River CD1 stam met een gewicht tussen 30 18 en 30 g werden verdeeld in groepen van 5 en ad libitum voor zien van voedsel en water. Ba 5 dagen werd de lichaamstemperatuur van elke muis oraal opgenomen en de muizen werden intra-peritoneaal geinjekteerd met reserpine (5 mg/kg) opgelost in gedeioniseerd water dat ascorbinezuur (50 mg/ml) bevatte.
35 De geinjekteerde hoeveelheid vloeistof bedroeg 10 ml/kg 8201347 - 19 - lichaamsgewicht. 9 Uren na het begin van de proef werd het voedsel weggenomen, doch water was nog ad libitum beschikbaar.
2k Uren na het begin van de proef werden de temperaturen van de muizen weer opgenomen en aan de muizen werden de te onder-5 zoeken verbinding.gesuspendeerd in een 0,25 %'s oplossing van hydroxyethylcellulose (onder de handelsnaam Cellosize QP 15000 door Union Carbide in de handel gebracht)in gedeioniseerd water in een dosis van 10 ml/kg lichaamsgewicht toegediend, 3 Uren later werden de temperaturen van alle muizen weer 10 opgenomen. Het percentage omkering van het door reserpine geïnduceerde verlies aan lichaamstemperatuur werd daarna berekend met behulp van de formule·: (temperatuurm 27 uren - temperatuur na 2k uren) 1QQ (temperatuur na 5 uren - temperatuur na 2h uren) 1*
De gemiddelde waarde voor elke groep van 5 muizen wérd bij verschillende doseringen berekend, teneinde het te verkrijgen mogelijk te maken een waarde van de gemiddelde dosis/die een 50 %'s ombuiging (ED^q) veroorzaakt · Alle verbindingen, eindprodukten van de hierna volgende voorbeelden, gaven ED -waarden 20 . . .
van 30 mg/kg of minder. Het zal deskundigen duidelijk zijn dat uit deze proeven blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een antidepressive werking bij mensen uitoefenen.
In de hierna volgende tabel zijn verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 opgenomen die bij de hiervoor 25 beschreven proef ED^Q-waarden van 10 mg/kg of minder hebben. 1 8201347 - 20 -
Tabel A
1-/-1 -(3 ,H-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine hydrochloride, N-methyl-1-/~1-(3,Wdi c hloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydro- mt mm chloride, 5 N ,N-dimethyl-1 -/” 1 - (3, di chloorf enyl) cyclobutyl7 ethylamine, hydro- chloride, 1-/”1-(U-j oodfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, N-methyl-1-/"l-(joodfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, N,N-dimethyl-1-/“1-(h-joodfenyl)cyclobutyl7ethylamine,hydro-10 chloride, N-met byl-1-/"1-(2-naftyl)cyclobutyl7ethylamine.hydroc hloride, N, N-dimethyl-1-/~1-(b-c hloor-3-tri fluormethylfenyl)cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride, 1-/”'1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 15 N-methyl-1 -/"" 1 -(U-chloorf enyl) cyclobutyl7butylamine. hydro chloride, N,N-dimethyl-1-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1-/”1-(3,U—dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine.hydroc hloride, 20 N-methyl-1 -/“ 1 -(3,1i-di chloorf enyl )cyclobutyl7butylamine.
hydrochloride, N, N-dimethyl—1 -/“1 - (3, H-di chloorfenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1-/-1-(U-bifenylyl)cyclobutyl7butylamine.hydrochloride, 25 N,N-dimethyl-1-/“1-(U-bifenylyl)cyclobutyl7butylamine.hydro- chloride, 1 -/“ 1—(k-chloor-3-f luorf enyl )cyclobutyl7butylamine. hydroc hloride, N-formyl-1-/“1-(ij-chloor-3-f luorfenyl)cyclobutyl7butylamine, 1-Γ1 - (3-chloor-1i-met hylf enyl )cyclobutyl7butylamine. hydro-30 chloride, N-formyl-1-/"1-fenylcyclobutyl7butylamine, 1-/'”1-(3-trifluormet hylfenyl)cyclobutylamine.hydrochlori de, 1-/”1-(nafth-2-yl)cyclobutyl7butylamine.hydrochloride, 1-/ 1-(6-chloornafth-2-yl)cyclobutylTbutylamine, 35 N-methyl-1 -/" 1 - (^-chloorf enyl) cyclobutyl7-2-methylpropylamine.
8201347 - 21 - hydrochloride, 1-/“1-(h-c hloorfenyl)cyclobutyl7pentylamine.hydrochloride, N-methyl-1 -/“ 1 - (U-chloorfenyl) cyclobutyl7pentylamine -hydrochloride, 5 N ,i-dimethyl-1 -/” 1 -fenylcyclobutyl7-3-methylbutylamine.
*» hydrochloride, 1-Γ1 -(^-chloorf enyl) cyclobutyl7-3-methylbutylamine. hydrochloride, N-methyl-1-/“1-(hloorfenyl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine, hydrochloride, 10 N,N-dimethyl-1-/“1-(U-chloorfeny1)cyclobutyl/-3-methyl-butyl- amine.hydroc hloride, N-formyl-1-/"1-(U-c hloorfenyl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine, N ,N-dimethyl-1 -/” 1-(3, k-dic hloorf enyl) cyclobutyl7-3-methyl-butylamine.hydrochloride, 15 N-methyl-1-/”1-(nafth-2-yl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine. hydrochloride, N-methyl-1 -/” 1-(3, ^-dimet lylfenyl) cyclobutyl7-3-methyl-butyl-amine . hydrochloride, /“1 - (!+-chloorfenyl) cyclobutyl7 (cyclopropyl )methylamine. hydro-20 chloride, N-methyl-/”1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7(cyclopentyl)methyl-amine.hydroc hlori de, /”1-(U-c hloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)methylamine.hydrochloride, 25 N-methyl-/“l -(li-chloorfenyl) cyclobutyl7(cyclohexyl ^ethyl- amine .hydroc hloride, /”1-(3,^-di chloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)met hylamine. hydroc KLoride, N-methyl-/“1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)methyl-30 amine. hydrochloride, /“1-(4-c hLoorfenyl)cyclobutyl7(cyclohJtyl)methylamine.hydrochloride, 1-Γ1 - (c hloorf enyl) cy clobutyl7-2-cy clopropylet lylamine. hydrochloride, 35 8201347 - 22 - N,N-dimethyl-1-/~1-(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-cyclohexyl-ethylamine.hydrochloride, et-/” 1 - (^-chloorfenyl) cyclobutyl7benzylaraine. hydroc bloride, N-methyl-ct-/"1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl7benzylamine.hydro-5 chloride, 1 -/" 1 - (^-chloor-2-fluorfenyl) cyclobutyl7butylamine, ΒΓ,N-dimethyl-1-/”1-(h-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7butyl-amine.hydroc hloride, ,1-^/~1-(3,^-dic hloorfenyl)cyclobutyl7methyl^ propylamine.hydro-10 chloride, N,N-dimethyl-11-(3,^-dic hloorfenyl)cyclobutyl7methylj-propylamine. hydrochloride, N ,Ιί-dimet hyl-2-/~ 1 - (U- j oodf enyl) cy clobutyl7ethylamine. hydrochloride, 15 ïï-ethyl-1-/“1-(3,U-dic hloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydro- c hloride en N ,N-diethyl-1 -/" 1 - (3, ^-dic hloorfenyl) cyclobutyl7 ethylamine. hydrochloride.
8201347 , t ' - 23 -
In de volgende voorbeelden zi«jn alle verbindingen met gebruikelijke analytische methoden gekarakteriseerd en hiervan werden bevredigende elementair analyses verkregen.
Alle temperaturen en kookpunten zijn uitgedrukt in °C.
5 Voorbeeld I
Een oplossing van 25 g 3,^-dichloorbenzylcyanide en 15 ml 1,3-dibroompropaan in 150 ml droge dimethylsulfoxyde werd in een stikstofatmosfeer toege'druppeld aan een geroerd mengsel van 7,5 g natriumhydride gedispergeerd in 7,5 g minerale 10 olie en 200 ml dimethylsulfoxyde bij een temperatuur tussen 30en 35°C. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna werden 8 ml propanol-2 en daarna 110 ml water toegedruppeld. Het mengsel werd door diatomeeenaarde van het merk Celite gefiltreerd en het vaste residu werd gewassen met ether.
15 De etherlaag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd en ingedamptl°/cFestilleren werd 1 -(3,^-dichloorfenyl)-1 -cyclo- butaancarbonitril (kookpunt : 108 - 120°C bij 0,15 mm Hg) - . / gewonnen. Deze methode is een modificatie van die beschreven door Butler en Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, no. 9, 1971, 20 blz. 1308).
Het op de hiervoor beschreven wijze bereide 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril (21,7 g) werd opgelost in 50 ml droge ether en deze oplossing werd onder stikstof toegevoegd aan het produkt van de reaktie van 25 gasvormig methylbromide met 3,9 g magnesiumkrullen in 150 ml s droge ether. Daarna werd het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 2 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werden fijngemaakt ijs en daarna 100 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd 2 uren 30 onder terugvloeiing verhit. Daarna werd de etherlaag afgescheiden, gewassen met water en waterige natriumbicarbonaat, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-acetyl-1-(3,^-dichloor-fenyl)cyclobutaan (kookpunt: 108-110°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden.
Op de hiervoor beschreven wijze bereide 35 1-acetyl-1-(3,*+-dichloorfenyl)cyclobutaan (9,1 g), 6,5 ml 8201347 - 2h - formamide en 3 ml 98 %'s mierezuur werden 16 uren bij 180°C verhit, waardoor N-formyl-1-/7l-(3,^-dichloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine werd verkregen. Daarna voegde men 20 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel 3 uren 5 onder terugvloeiing. Vervolgens werd de oplossing afgekoeld gewassen met ether en voegde men een natriumhydroxydeoplossing toe. Het produkt werd geextraheerd met ether en het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-/"Ί - (3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (kookpunt: 10 112-118°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden. Het amine werd opgelost in propanol-2 en geconcentreerd zoutzuur en de verkregen oplossing werd drooggedampt, waardoor met 1-Γ1 -(3, ^-dichloor-fenyl )cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 185-195°C) verkreeg, (formule 1, n = 0? R^Me; R2, R^ en R^ = H; R,. =4-Cl 15 en Rg=3-Cl).
Voorbeeld Ia
De hiervoor beschreven bereiding van N-formyl-1-/-1-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (smeltpunt: 12k-125°C) (voorbeeld l(a), formule 1, n = 0; R^Me; RgaH; R^H; 20 R^=CH0; R *U-C1 en Rg=3-Cl) werd herhaald en het produkt werd afgescheiden door het reaktiemengsel af te koelen en het gevormde vaste produkt af te filtreren. Het formamide werd daarna gehydrolyseerd met geconcentreerd^!tofchloride in gedenatureerde alkohol, waardoor het hydrochloride van 1-/“1-(3,^-25 dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine werd verkregen.
Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven in voorbeeld Ia werden de volgende verbindingen bereid. Omstandigheden voor de hydrolyse van de formamiden die volgens geschikte methoden werden afgescheiden zijn vermeld in de voetnoten.
8201347 - 25 -
Verbindingen met formule
Voorbeeld R. R_ R^ kpt. (vrije base) smpt.van het noot 50 HC1 zout
1(b) methyl Cl H 107°/1,2 mm Hg A
5 1(c) n-butyl Cl H 138-139° B
1(d) methyl I H 205-207° C
1(e) methyl Cl CF3 216-217° D
A. . Waterige HCl-industriële gedenatureerde alkohol.
B. Het 1 -valeryl-1—(chloorfenyl)cyclobutaan werd bereid in 10 tetrahydrofuran. De hydrolyse werd uitgevoerd met geconcentreerde HCl-industriële gedenatureerde alkohol.
C. Geconcentreerde HCl-diethyleenglycoldimethylether (op overeenkomstige wijze als hierna beschreven in voorbeeld XII).
D* Geconcentreerde HCl-industriële gedenatureerde alkohol.
15 Voorbeeld II
Men mengde ^,0^ g van het produkt van voorbeeld I, 0,5 ml water en 3,6 ml 98 %'s mierezuur onder koelen. Daarna voegde men 3,8 ml 37-50 %'s waterige formaldehyde toe en verhitte de oplossing 5 uren op een temperatuur tussen 85 en 20 95°C. Vervolgens dampte men de oplossing droog, zuurde het residu aan met geconcentreerd zoutzuur en verwijderde het water door herhaalde malen toevoegen van propanol-2, gevolgd door indampen onder verminderde druk. De kristallen van W,W-dimethyl-1-/“1-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine 25 hydrochloride (smpt.: 211-213°C) (formule 1, n = 0; R^ Me;
Rg^H; R^, R^ = Me; R^=k-Cl; Rg= 3-Cl) werden afgescheiden.
Op een wijze die overeenkomt met die welke hiervoor is beschreven werden de verbindingen van de voorbeelden l(b) en l(d) omgezet in de hierna volgende verbindingen.
30 Verbindingen met formule 26
Voorbeeld uitgangs- R1 R„ Rg smpt.van kpt.van de materiaal 5 het HC1 vrije base zout
Il(a) l(b) methyl Cl H 9ö-100°/0,5 mm 35 11(b) 1(d) methyl J H 260-261° 8201347 r - 26 -
Voorbeeld III
Op analoge wijze aan die beschreven hiervoor in de voorbeelden I en II werd N, lï-dimethyl-1-/"*1-(U-bifenylyl) cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride (smeltpunt:.. 19ó-197°C) 5 bereid (formule 1 n=0; R^=Me; Rg^H; = ^e’ ®n R6 = H).
Voorbeeld IV
15 g 1-acetyl-1—(3 >^-di c hloorfenyl)cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, ^7»5 ml N-methylformamide, 10 10,3 ml 98 #'s mierezuur en 1,5 ml van een 25 %'s oplossing van methylamine in water werden gemengd en 8 uren onder roeren verhit op een temperatuur tussen 170 en 180°C. Daarna werd het mengsel af gekoeld en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor een lichtgele 15 olie werd verkregen die 2 uren onder terugvloeiing werd verhit met 50 ml geconcentreerd zoutzuur. Men voegde 50 ml industriële gedenatureerde alko’nol (IMS) toe en verhitte het mengsel 16 uren ónder terugvloeiing. Daarna koelde men het mengsel af tot 0°C, filtreerde het witte neerslag af, waste het met aceton 20 en droogde het. Het verkregen produkt, N-methyl-1—/-1—(3 dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride heeft een smeltpunt van 25^-256°C (formule 1 n - 0; R1 = Me; R^ = H; R_ = Me; R, = E; Rr = ^-01 en R,- =3-01).
3 4 5 o
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden 1 8201347 de volgende verbindingen met formule 1 bereid: - 27 -
Verbindingen met formule 27
Voorbeeld R R R^ kpt.van het amine smpt.van noot 1 -7 ö het HC1 zout IV(a) Me Cl H 98-100°/0,15 mm 2U0-24l° 5 IV(b) Me H Cl 269-272° IV(c) Me Br H 96-98°/0,1 mm XV(d) Me H Br 251-255° IV(e) Me CF3 H _ 219-221° IV(f) Me H CF3 225-228° 10 IV(g) Me -(CH * CH)g- 25^-257° IV(h) Me Cl CF3 198-200° IV(i) Et Cl H 238-2lv0o
rv(j) Fr Cl H 228-229° A
IV(k) Bu Cl H 152-153° A
15 IV(1) Me I H 2b2-2k3°
Noot A: het ketonuitgangsmateriaal werd in tetrahydrofuran in plaats van ether als oplosmiddel uitgevoerd.
Voorbeeld V
Een mengsel van 50 ml van een 70 %'s oplossing van 20 ethylamine in water en 100 ml water werd geleidelijk gemengd met een mengsel van 50 ml 98 #s mierezuur en 100 ml water, waardoor een neutrale oplossing werd verkregen die bij 100°C/ 100 mm Hg werd ingedampt totdat 180 ml water waren verzameld.
Het residu werd verhit op 1U0°C en 10,U g 1-acetyl-1-(H-chloor-25 fenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-acetyl-1-(3,4-di chloorfenyl)cyclobutaan, en 10 ml 98 %'s mierezuur werden toegevoegd. Men verhitte dit mengsel 16 uren in een oliebad op een temperatuur van 180-200°C. Daarna destilleerde men het mengsel totdat een 2o inwendige temperatuur van 170°C was bereikt en men hield het mengsel 2 uren op deze temperatuur. Eventueel aanwezig vluchtig materiaal werd door destilleren bij l60°C/20 mm verwijderd en het residu werd 3 uren onder terugvloeiing verhit met 15 ml geconcentreerd zoutzuur en 15 ml industriële gedenatureerde 35 alkohol (IMS), De IMS werd met een roterende verdampings- 8201347 - 28 - inrichting verdampt en het residu werd uitgewassen met ether.
De pH van de waterfase werd met natriumhydroxyde ingesteld op 12 en men extraheerde met ether. Het verkregen etherextract werd gedroogd en hieruit verkreeg men na verdampen een residu, 5 dat met zoutzuur werd behandeld. Aldus verkreeg men N-ethyl-1- Γ1-(H-chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 203-205°C) (formule 1 n * 0; R^ * Me; Rg = H; R3 = Et; R^ = H; R? = 1+-C1; Rg = H).
Voorbeeld VI
10 15 g 1-(^-Chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, op een wijze bereid analoog aan 1-(3,^-dichloorfenyl)-cyclo-butaancarbonitril van voorbeeld I, in 50 ml droge ether werden toegevoegd aan het produkt van de reaktie van 3,18 g magnesium-krullen en 15,99 g propylbromide in 50 ml droge ether. De 15 ether werd vervangen door tetrahydrofuran en het mengsel werd 18 uren onder roeren verhit onder terugvloeiing. Men koelde het mengsel af en voegde ijs en daarna 52 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men roerde het verkregen mengsel 10 uren onder terugvloeiing en extraheerde met ether. Uit de etherextracten'ver-20 kreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(U-chloorfenyl)- cyclobutaan (kookpunt: 106-108°C/0,3 mm Hg) werd gedestilleerd.
Men voegde een mengsel van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (21 g) en 6 ml 98 %'s mierezuur gedurende 1,5 uren en bij 160°C toe aan 15 ml form- t 25 amide. Ha het toevoegen verhoogde men de temperatuur tot 180-185°C en hield het reaktiemengsel 5 uren binnen dit trajekt. Men koelde het mengsel af en extraheerde met chloroform, waardoor men een dikke gom verkreeg, waaruit door verhitten met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) een kleurloos 30 vast produkt werd verkregen dat uit petroleumether (kookpunt: 6Q-80°C) werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-1-/"* 1 - (ii—chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine (smeltpunt: 97,5-9Ö,5°E (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg = H; R^ = H; = CH0; R^ =^-Cl; r6 * H)'
35 Voorbeeld VII
8201347 - - 29 - «!
Voorbeeld VII
Een oplossing van 35,2 1-(3,H-dichloorfenyl)-1- cyclobutaancarbonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I, in 100 ml ether werd toegevoegd aan een oplossing ^ van propylmagnesiumbromide, dat was bereid door reaktie van 32 g propylbromide met 6,36 g magnesiumkrullen in 100 ml ether. Men verving de ether door droge tolueen en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men 200 ml water en vervolgens 120 ml geconcentreerd zoutzuur toe en •jq verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Het reaktiemengsel werd geextraheerd met ether en na wassen en drogen van het extract verkreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(3,U-di-chloorfenyl)cyclobutaan (kpt.: 120—128°C bij 0,25 mm) werd gedestilleerd.
^ 37,0 G van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid en 9 ml 93 %'$ mierezuur werden bij 170°C toegevoegd aan 23,5 ml formamide, waarna men de temperatuur 5 uren op 175-180°C hield. Men voegde nog een portie van U,5 ml mierezuur toe en hield het mengsel nog 15 uur 2Q op een temperatuur tussen 175 en 180°C. Men extraheerde het mengsel met ether, waaruit men door verdampen een dikke olie verkreeg, die uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N—forroyl— 1 —1—(3 9 dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine met een smeltpunt van 25 103-105°C (formule I, n = 0; » propyl; Rg a H; R^ a H; R^ = CHD; R5 * k-Cl en Rg = 3-Cl).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 28 2q Voorbeeld R^ R^ Rg smpt. (°C) VII(a) isobutyl Cl H 110-112°
Vll(b) propyl Cl F . 115-116° VIl(c) fenyl Cl H 9^-96°
Vll(d) propyl Η H 98-102° 8201347 - 30 -
Voorbeeld VIII
Men voegde i+,0 g van het produkt van voorbeeld VII in 25 ml droge tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer snel toe aan een geroerd mengsel van 1,U g lithiumaluminium-5 hydride in 25 ml droge tetrahydrofuran. Daarna verhitte men het mengsel 5 uren onder terugvloeiing en koelde het vervolgens af. Men voegde 15 ml water en daarna 3 ml van een 10 %'s natrium-hydroxydeoplossing toe en filtreerde het mengsel door diatomeeën-aarde van het merk Celite. Het produkt werd geextraheerd met 10 ether, teruggeextraheerd met 5N-zoutzuur en de waterlaag werd alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Men verkreeg uit het etherextract een olie, die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Door indampen van de verkregen oplossing verkreeg men een wit produkt, 15 dat werd verzameld, gewassen met aceton en gedroogd. Het produkt was N-methy-1 -/“ 1 - (3 ,^-dichloorfenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride en had een smeltpunt van 23^-235°C. (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg - H; R^ “ H; R^ - Me; R,. - 1*-C1 en Rg = 3-Cl).
20 Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 27
Voorbeeld R1 R^ Rg smpt.(°C) VIIl(a) fenyl Cl H 275-278° 25 VIIl(b) propyl Cl H 223-228°
Voorbeeld IX
Men voegde bij een temperatuur tussen 25 en 30°C een oplossing van 10 g van het produkt van voorbeeld VII in 50 ml ether toe aan Uo ml van een 70 %'s oplossing van natriurqbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, van het merk Red-al, in tolueen. Daarna roerde men het mengsel b uren bij deze temperatuur. Vervolgens druppelde men onder koelen 25 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite). Daarna voegde men waterige natriumhydroxyde toe en 35 extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water 8201347 -31-- en teruggeextraheerd met 5N-zoutzuur. Op het scheidingsvlak scheidde zich een wit, vast produkt (smeltpunt: 232-235°C) af, dat werd verzameld. Men voegde aan de waterfase een base toe en extraheerde verder met ether. Door indampen van het ether-5 extract verkreeg men een olie, die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2.
Door droogdampen verkreeg men een wit, vast produkt (smeltpunt: 233-23ö°C). Men voegde de-witte vaste produkten samen en her-kristalliseerde uit propanol-2. Aldus verkreeg men.N-metlyl-1-10 /”1-(3,1+-dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride (smeltpunt: 236-237°C) (formule 1n = 0; = propyl; = H; R3 = H; * Me; R5 = 1+-C1 en Rg - 3-Cl).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid. Indien het formyluit-15 gangsmateriaal onoplosbaar was in ether, werd een oplossing van het reductiemiddel. aan een geroerde suspensie van de formylverbinding toegevoegd. Ham de afmeting van de R^-groep toe,, dan werden de hydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de organische 20 fase, zodat geschikte modificaties van de afscheidingswerkwijze nodig waren, zoals deskundigen duidelijk zal zijn.
Verbindingen met formule 27
Voorbeeld R1 ^5 ^6 smpt.
IX(a) isopropyl Cl H 257-259° 25 IX(b) sec.butyl Cl H 209-212° IX(c) isobutyl Cl H 225-233° IX(d) cyclopentyl Cl H 252-256° IX(e) n-hexyl Cl H 117-118° IX(f) il-methoxyfenyl Cl H 26U-266° 30 ÏX(g) 3-methoxyfenyl Cl H 25^-255° IX(h) 2-methoxyfenyl Cl H 11+9-153° IX(i) cyclohexyl Cl H 170-172° IX(j) isobutyl -(CH - CH)2- 256-259° IX(k) cyclohexyl Cl Cl 223-221+° 35 IX(l) isobutyl Me Me (1) 8201347 ·* t - 32 -
Voorbeeld R,. Rg smpt.
IX(m) propyl OMe H 173-175° IX(n) methyl fenyl H 116-118° (1) kookpunt van de vrije base >150° bij 1,0 mm Hg.
5 Voorbeeld X
Men mengde b g van het produkt van voorbeeld VII, 25 ml van dimethylether van dietlyleenglycol, 10 ml water en 10 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 9 uren onder terugvloeiing. Daarnaawaste men de oplossing met 10 ether en voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe voordat geextraheerd werd met ether. Men waste het etherextract met een natriumchlorideoplossing en water en verkreeg bij indampen een olie. Men loste 3,19 g van deze olie op in een mengsel van 4 ml propanol-2 en 20 ml ether en voegde 1,5 ml 15 geconcentreerd zoutzuur toe. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Door herhaald oplossen in industriële gedenatureerde alkohol en verdampen onder verminderde druk verkreeg men een gom, die bij verwarmen onder verminderde druk vast werd. Het produkt werd herkristalliseerd uit petroleum-20 ether (kookpunt: 100-120°C) en had een smeltpunt van 201-203°C.
Bet produkt was 1-/"1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride (formule 1 n =? 0; R^ 3 propyl; R^ 3 H; R^, R^ = H; R5 “ h-Cl en Rg 3 3-Cl).
Op analoge wijze als beschreven hiervoor werden 25 de volgende-verbindingen bereid. Indien de afmeting van de R^-groep toenam, werden de lydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de organische fase, zodat geschikte modificaties bij de afscheidingswerkwijzevnodig varen.
30 8201347 ~ " . . Λ - 33 -
Verbindingen met formule 34
Voorbeeld Rj. Rg smpt.
X(a) isopropyl Cl H 200-202° X(b) sec-butyl Cl H 178-179° 5 X(c) isobutyl Cl H 163-165° X(d) cyclopentyl Cl H 185-210° (ontl.) X(e) fenyl Cl H 271-276° X{f) 4-methoxyfenyl Cl . H 214-219° X(g) cyclohexyl Cl H 206-210° 10 X(h) isobutyl Η H 210-212° X(i) cyclopropyl Cl H 204-206° X(j) propyl Ph ïï 235-236° X(k) propyl Me Cl 214-217° X(l) propyl -(C£= CH)2« 157-159° 15 X(m) cycloheptyl Cl H 156-162° X(n) cyclohexyl Cl Cl 215° X(p) methyl Cl F 215-217° X(g) propyl OMe H 178-179° X(r) propyl Cl F 186-188° 20 X(s) propyl Cl H 174-175° X(t) cyclohexylmethyl Cl H 148-150° X(u) cyclopropylmethyl Cl fl 184-185° X(v) propyl -CB=CH-CC1=CH- (a) X(w) propyl H CF^ 126-128° 25 X(x) 4-fluor fenyl Cl H 279° X{y) methyl -C**C-CB=CH- 248-262°
CH CH ^ U CH-CH
(a) kookpunt van de vrije base l68°C/0,05 mm~Hg.
30 (b) diethyleenglycoldimethylether vervangen door ethyleen- glycoldimethylet her.
Op analoge wijze als hiervoor beschreven veHen 1-/”1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7butylaffiine (kpt.: 99°C/ 0,05 mm) (formule 1 n * 0; 3 propyl; Rg» en R4 ~ 35 H = 4-C1; Rg = 2-F), 1-/'1-(2-fluorfenyl)cyclobutyl7butylamine.
8201347 - - hydrochloride (smeltpunt: 175-177°C). (formule 1 η = 0; R1 * propyl; R2, R^, R^, R^ = H en Rg = 2-F) en 1-/“l-(l*-chloor-2-methyl )eyclobutyl7butylamine.hydrochloride (smpt.: 188-190°C) (formule 1 n = 0; = propyl; Rg, R^ en R^ = H; R,. = ^-Cl en 5 Rg = 2-Me) bereid als in resp. de voorbeelden X(z), X(aa) en X(bb).
Voorbeeld XI
Men mengde 3,3 g van het produkt van voorbeeld X(c) in de vorm van de vrije base, 2,99 g mierezuur en 1 ml 10 water onder koelen. Daarna voegde men 3,93 ml 37-^0 %'s waterige formaldehyde toe en verhitte het mengsel 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C. Men voegde een overmaat verdund zoutzuur toe en dampte de oplossing droog. Het residu werd met een 5 N-natriumhydroxydeoplossing alkalisch 15 gemaakt en het produkt werd in ether geextraheerd. Verdamping van de ether gaf een lichtgele olie, die werd. opgelost in een mengsel van ^ ml propanol-2 en 20 ml ether, waaraan men 2 ml geconcentreerd zoutzuur toedruppelde. Men dampte de oplossing in en loste het residu herhaalde malen op in ether 20 en dampte het onder verminderde druk droog, waardoor men een gom verkreeg,, die men met petroleumether (kookpunt: 6o-8cPc) behandelde. Aldus verkreeg men een geel, vast produkt, dat men uit aceton herkristalliseerde. Dit produkt was Ν,Ν-dimethyl-1-/”1-(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-3-met hylbutylamine.hydro-25 chloride (smeltpunt: 195-197°C). (formule 1 n = 0; R^ = isobutyl; R2 - H; R3, R^ * Me; R5 = Η-Cl en Rg = H),
Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbindingen met formule 1 bereid.
8201347 * - 35 -
Verbindingen met formule 26 voorbeeld uitgangs- R_ Rg smpt.
materiaal 7 XI (a) X(h) isobutyl Η H 195-198° 5 Xl(b) X(j) propyl Ph H 19^-196°
Xl(c) X(n) cyclohexyl Cl Cl 22T-2280
Xl(d) X(q.) propyl OMe Η 187-I880
Xl(e) X(s) propyl Cl H 19U-1960
Xl(f) X(t) ' cyclohexyl Cl H 191+-196° methyl
Xl(g) X(u) cyclopropyl Cl Η 165-167° methyl
Xl(h) X(r) propyl -CH-CH-CC1=C H- (a)
Xl(i) - isobutyl Cl Cl 225-226° 15 XI(j) X(x) Wluorfenyl Cl H 23U0-
Xl(k) ' propyl iso- Η 211-213° propyl (a) kookpunt van de vrije base <250°C/0,05 mm Hg.
Voorbeeld XI(l) 20 Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men N,U-dimethyl-1-/”1-(^-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7 butylamine. lydrochLoride (smpt,: 183°C) bereid . (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg = H; R^, = Me; R^ = U-Cl en Rg = 2-F),
Voorbeeld XII
25 Men mengde 8,3 g van het prodükt van voorbeeld VII, 50 ml van de dimetbylether van dietfcyleenglycol, 20 ml water en 20 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men bet mengsel uit in water, voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe en 30 extraheerde het produkt in ether. Door indampen verkreeg men een donkere olie. Men mengde een monster van deze olie (7»9 g), 0,7 ml water en 6,5 ml mierezuur en voegde 6,5 ml formaldeiyde toe. Men verhitte dit mengsel 2 uren onder terugvloeiing en concentreerde het daarna, waarna men 10 ml geconcentreerd 35 zoutzuur en 10 ml propanol-2 toevoegde. Door droogdampen verkreeg men ïï ,ΐί-dimet hyl-1 -/“ 1 - (3, ^-di chloorfenyl) cyclobutyl7. butylamine.hydrochloride (smeltpunt: 195—196°C) als een wit, vast 8201347 * i - 36 - produkt (formule 1 n = 0; * propyl; Rg = H; R2, R^ = Me; R5 = U-Cl en Rg = 3-C1).
Voorbeeld XIII
Men voegde 37*6 g 1-(^-chloorfenyl)-1-cyclo-5 butaancarbonitril, op analoge wijze bereid als 1-{*3,^-dichloor- fenyl)-1-cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, toe aan een oplossing van 32,U g kaliumhydroxyde in 370 ml diethyleen-glycol en verhitte dit mengsel 3,5 uren onder terugvloeiing.
Daarna goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van ijs 10 en water en waste de verkregen oplossing met ether. Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ijs en verzamelde het verkregen neerslag van 1—(U—chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur (smeltpunt: 86-Ö8°C), waste met water en droogde het.
15 Men druppelde een oplossing van 10,5 g van het zuur, bereid als hiervoor beschreven, in 150 ml tetra-hydrofuran in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 2 g litbiumaluminiumhydride in 150 ml tetralydro-furan. Daarna roerde men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing 20 en voegde water toe. Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeên-aarde (Celite - RTM) en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en drogen en verdampen van de ether verkreeg men een residu, dat uit petroleumether (kookpunt: 60-8cPc) werd berkristalliseerd. Het produkt was 1-/"1-(Ij—chloorfenyl)-25 cyclobutyl7-methylalkohol (smeltpunt: 60-ó2°C).
Men druppelde een oplossing van 60 g van de alkohol,. bereid op de hiervoor beschreven wijze, in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van 60 g p-tolueensulfonyl-chloride in 100 ml pyridine, die met ijs werd gekoeld. Men 30 liet de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren op deze temperatuur. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-/“1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7methyl p-tolueensulfonaat (smeltpunt'99-100°C) neer.
35 Men verhitte een oplossing van 97 g wan de 8201347 - 37 - sulfonaatverbinding, die op de hiervoor beschreven wijze was bereid, en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethyl-sulfoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel op water en extraheerde met ether, iia wassen en drogen werd 5 de ether verdampt, waardoor een vast residu van 2-/"*1-(4~ chloorfenyl)-cyclobutyl7acetonitril (smeltpunt: 63-65°C) achterbleef.
Men roerde een oplossing van 16,5 g di-iso-propylamine in 50 ml tetrahydrofuran.in een stikstofatmosfeer 10 bij 0°C en druppelde 100 ml van een 1,6 M oplossing van n-butyllithium in 100 ml hexaan toe. Men roerde het reaktiemengsel 30 min. en koelde het daarna af tot -78°C. Daarna druppelde men een oplossing van 9,5 g 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7 acetonitril, op de hiervoor beschreven wijze bereid, in 25 ml 15 droge tetrahydrofuran toe. Men liet de temperatuur van het reaktiemengsel oplopen tot 0°C en roerde het mengsel daarna eerst 10 min., alvorens men een oplossing van 10 ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran toevoegde. Vervolgens voegde men 75 ml • tetrahydrofuran toe, waardoor men een homogene oplossing verkreeg, 20 waarna men nog een oplossing van ^ ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran toevoegde. Men roerde het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en voegde daarna 50 ml water toe. De waterige fase werd gewassen met ether en de ether werd gecombineerd met de organische fas<* van het reaktiemengsel. De gecombi-25 neerde organische fasen werden drietalen gewassen met 5N- zoutzuur,. driemalen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die vast werd en werd herkristalliseerd uit industriële gedenatureerde alkohol. Aldus verkreeg men 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methylpropionitril 30 (smeltpunt: 73-75°C).
Men verhitte k g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide nitril onder terugvloeiing met 8 g kaliumhydroxyde gedurende 2h uren in ^0 ml diethyleenglycol. Daarna koelde men het reaktiemengsel af, voegde het toe aan 50 ml water en 35 waste de waterfase tweemalen met ether. De waterfase werd aange- 8201347 - 38 - zuurd met 5N zoutzuur en geextraheerd met drie porties ether.
De samengevoegde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een wit vast produkt verkreeg, dat werd herkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C). 5 Aldus verkreeg men 2-/”1-(ii-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methyl- propionzuur (smeltpunt: 95-110°C).
Men voegde 10 ml oxalylchloride toe aan 2 g van het zuur dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid.
Nadat de aanvankelijke troebeling was verdwenen werd het 10 mengsel 1 uur onder terugvloeiing verhit. De overmaat oxalylchloride werd afgedestilleerd en de achterblijvende olie werd toegevoegd aan 75 ml geconcentreerde ammonia. Er vormde zich een olieachtig vast produkt, dat in ethylacetaat werd geextraheerd. Het extract werd gewassen met water, gedroogd en inge-15 dampt, hetgeen 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methyl propionamide opleverde.
Men loste 1,3¼ g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide op in een mengsel van 8 ml acetonitril n i .do .
en 8 ml water, voegde 3,¼ g jc/zobenzeenbistnfluoracetaat toe 20 en roerde het mengsel 5 9 5 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 75 ml water en 8 ml geconcentreerd zoutzuur toe en extraheerde het mengsel met ether. Het etherextract werd gewassen met 5N zoutzuur en de waterfase werd alkalisch gemaakt en geextraheerd met verdere porties ether, die werden gedroogd 25 en ingedampt. Aldus verkreeg men een olie, die men in petroleum ether (kookpunt : 80-100°C) oploste, waarna men droog waterstof-chloridegas door de oplossing leidde. Door affiltreren verkreeg men 1-/~1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 257-259°C). (formule 1n = 0; R^, Rg = Me; 30 R3, R^ = H; R5 = U-Cl en Rg = H).
Voorbeeld XIV
Men mengde 3,¼ g van het produkt van voorbeeld IV(h) met 0,72 g watervrije natriumformiaat, 10 ml 98 %'s mierezuur en 5 ml van een 37-^0 %'s waterige formaldehyde-35 oplossing en verhitte dit mengsel 16 uren op een temperatuur 8201347 - 39 - tussen 85 en 95°C. Daarna verdunde men het mengsel met 50 ml water en stelde de pH ervan met een waterige natriumhydroxyde-oplossing in op 10. Men extraheerde de basische waterige oplossing met ether, waste met water en droogde boven magnesium-5 sulfaat. Vervolgens borrelde men droog waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor men een wit neerslag van N,Ν-dimethyl-1-/”1-(h-chloor-3-trifluormethylfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 2¼6-2¼70C) (formule 1 n = 0; R^ = Me;
Rg = ïï; R^, R^ = Me; R,. 3 U-Cl en Rg 3 3-CF^) verkreeg,
10 Voorbeeld XV
De bereiding van zouten van de verbindingen volgens de uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin equimolaire hoeveelheden van de base en het zuur in een oplosmiddel werden opgenomen. Het zout werd daarna volgens 15 gebruikelijke methoden uit de oplossing verkregen.
Voorbeeld base zuur oplosmiddel smpt. van het zout XV(a) X(s) citroenzuur waterige aceton 158-I600 XV(b) X(s) maleïnezuur ether 155-157° XV(c) X(s) barnsteenzuur ether 152-155° XV(d) II L(+)wijnsteenzuur I.M.3. 150-153° XV(e) noot(a) citroenzuur ether-methanol 163-16¼0 (ontl) (a) De base was 1-/"Ί-(3,U-dimethylfenyl)cyclobutyl7-3- methylbutylamine die op een overeenkomstige wijze was bereid 25 als beschreven in voorbeeld X.
Voorbeeld XVI
Een oplossing van 15,T g broombenzeen in 50 ml ether werd in een stikstofatmosfeer onder koelen toegedruppeld aan 2,¼ g magnesiumkrullen. Daarna werd een oplossing van 30 19,1 g 1-^-chloorfenyl)-cyclobutaancarbonitril, op overeen komstige wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-(3 s ^dichloorfenyl)cyclobutaancarbonitril, in 50 ml ether toegevoegd en de ether werd vervangen door 130 ml droge tolueen. Vervolgens verhitte men het reaktiemengsel een uur 35 op een stoombad. Men voegde een monster (20 ml) van de verkregen 8201347 - HO - oplossing toe aan een oplossing van 1 g natriumboriumhydride in 60 ml van de dimethylether van diethyleenglycol en roerde het mengsel 1,5 uur. Daarna voegde men langzaam 60 ml water toe en extraheerde de waterlaag met tolueen. De tolueenextracten 5 werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat in 50 ml methanol werd opgelost. Daarna voegde men 5 ml éN-zoutzuur toe, filtreerde de oplossing en dampte in. Door behandelen met droge aceton verkreeg men α -/” 1 - (H-chloorf enyl) cyclobutyl7'oenzylamine. hydrochloride 10 (smeltpunt: 277-279°C) (formule 1 n=0; R^Ph; Rg * H; R^R^H; R? - UClj Rg - H).
Voorbeeld XVII
Men druppelde 62 ml methylformiaat onder roeren en met een dusdange snelheid aan 85,5 ml isopropylamine toe, 15 dat het reaktiemengsel zachtjes bleef terugvloeien. Na het toevoegen roerde men nog gedurende 2 uren. Men destilleerde de methanol bij 100°C af en verkreeg N-isopropylformamide (kookpunt: 108-109°C/25 mm Hg), door destilleren.
Men voegde 10,h g 1 -acetyl-1-(H-chloorfenyl)-20 cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voor beeld. I voor 1-acetyl-1-(3,H-dichloorfenyl)cyclobutaan, en 5 ml 98 %'s mierezuur toe aan Π3,5 g N-isopropylformamide en verhitte het mengsel U uren op 180°C. Men destilleerde de overmaat uitgangsmateriaal onder verminderde druk (20 mm.Hg) af, 25 waardoor een viskeus residu achterbleef, dat men 6 uren onder terugvloeien verhitte met 30 ml geconcentreerd zoutzuur. Vervolgens waste men het reaktiemengsel met ether totdat een kleurloze oplossing werd verkregen, De waterfase werd alkalisch gemaakt ,geextraheerd met ether,. gedroogd en ingedampt, waardoor 30 men een olie verkreeg die men oploste in 5N-zoutzuur. Door \ verdampen verkreeg men een gele olie, die met petroleumether (kookpunt: 62-68°C) werd behandeld, waardoor men .N-isopropyl-1 -/"* 1 - (H-chloorf enyl) cy clobutyl7 ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 170-17H°C) verkreeg, (formule 1 n * 0; R * Me; 35 Rg = H; R^ = isopropyl; R^=H; R^= Η-Cl en Rg = H).
82 α13 47 *
Voorbeeld XVIII
- Ui -
Men voegde 7,0 g 1-acetyl-1-(3,^-dichloorfenyl)- cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, langzaam toe aan een mengsel van 25 ml pyrrolidine en 15 ml 98 %-ls 5 mierezuur, dat 5 uren op 130-135°C was verhit. Men roerde het mengsel en verhitte het 16 uren op 160-165°C. IJa afkoelen goot men het mengsel uit op 200 ml 5N-zoutzuur. Men waste de oplossing met ether, maakte met een waterige natriumhydroxyde- oplossing alkalisch en extraheerde met ether. Het etherextract men^ 10 werd gewassen met water, gedroogd en/leidde waterstofchloride-gas in het extract, dat daarna werd drooggedampt. Het residu werd behandeld met droge ether, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit propanol-2 werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-1 -/*" 1 - (3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylpyrroli-15 dine.hydrochloride (smeltpunt: 233-235°C) (formule In s 0; R^ = Me; Rg = H; en R^ vormen tezamen met een stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; R^ » 1+-C1 en R6 = 3-C1).
Voorbeeld XIX
20 10,5 g 1-(U-cMLoorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur, bereid als beschreven in voorbeeld XIII, werd 2,5 uren onder terugvloeiing verhit in 20 ml thionylchloride. Men destilleerde de overmaat thionylchloride af en destilleerde het zuurchloride van het hiervoor genoemde zuur (kookpunt: 82-9é°C bij 0,2 mm Hg).
25 Men voegde een oplossing van 23,0 g van het zuur- chLoride in 100 ml droge tetrahydrofuran langzaam toe aan het produkt van de reaktie van 3,0 g magnesiumkrullen en 12,0 g ethylbromide in droge tetrahydrofuran bij een temperatuur van -70 tot -60°C. Men hield het reaktiemengsel een uur op 30 -60°C, waarna men de temperatuur liet oplopen tot 0°C.
Daarna voegde men 50 ml water en vervolgens onder koelen 15 0 ml 5N-zoutzuur toe. Men extraheerde het reaktiemengsel met ether, waste met water en een natriumbicarbonaatoplossing en droogde.
Het oplosmiddel werd verdampt en men verkreeg door destilleren 35 1-propiony1-1-(^-chloorfenyl)cyclobutaan (kookpunt: 96-10k°C
8201347 bij 0,25 mm Hg).
- k2 -
Het op de hiervoor beschreven wijze verkregen keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XII omgezet in N,N-dimethyl-1-/”1-(U-chloorfenyl)cyclobutylpropyl-5 amine.hydrochloride (smeltpunt: 213-215°C) (formule 1 n a 0; R1 = Et'| R2 = H; R3, R^ = Me; R * b-Ql en Rg s H).
Voorbeeld XX
Men bracht in een autoclaaf 61 g 1-acetyl-1-(U-chloorfenyl)cyclobutaan (op overeenkomstige wijze bereid als 10 beschreven in voorbeeld .1 voor 1-acetyl-1-(3,k-dichloorfenyl)- cyclobutaan)>0,75 g platina-oxyde, 60 g van een 33 ^1s oplossing van methylamine in ethanol en 30 ml ethanol. Men vulde de autoclaaf met waterstof en hield haar 10 uren op ongeveer 60°C en een druk van 20 bar. Daarna fiLtreerde men het reaktiemengsel 15 door houtskool en waste de vaste produkten met absolute alkohol.
Daarna verdampte men de oplosmiddelen en schudde een monster van bet residu (10 g) met 50 ml 2M-zoutzuur en 50 ml ether.
De waterlaag werd alkalisch gemaakt en met ether geextraheerd. Uit de etherextracten verkreeg men bij verdamping een vloeistof, t 20 diejwerd gedestilleerd bij 109°C en 0,3 mm Hg. Aldus verkreeg men N-methyl-1-/"1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (formule 1 na 0; R^ = Me; Rg = H; R^ = Me; R^ a H; Rj. = Η-Cl en Hg = H).
Voorbeeld XXI
25 Men voegde 2,0 g natriumboriumhydride toe aan een oplossing van 1,5 g 1-/“l-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7 etbylamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld I met waterige natriumhydroxyde) in 30 ml ijsazijn. Daarna verhitte men het mengsel 16 uren op een temperatuur tussen 30 95 en 100°C en koelde daarna af. Men voegde een oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde het reaktiemengsel met ether. Men schudde het etherextract met 5N-zoutzuur, waste de waterlaag met ether, maakte alkalisch en extraheerde met ether. Vervolgens leidde men waterstofchloridegasin het 35 etherextract, dat men vervolgens droogdanrpte. Door behandelen met 8201347 - 1+3 - met aceton verkreeg men N-ethyl-1 -/"* 1 - (3, l+-dichloorf enyl) cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 211-212°C). (formule 1n = 0; = Me; Rg = H; = Et» a H; R,. = 1+-C1 en
Rg = 3-C1.).
5 Voorbeeld XXII
Een mengsel van 0,5 g N-ethyl-1-/”l-(3,l+-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld XXI met een waterige oplossing van natriumhydroxyde) en 1 ml azijnzuuranhydride werd 30 min.
10 verhit op een temperatuur tussen 1+0 en 1+5°C. Daarna werd het reaktiemengsel alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether.
Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men N-acetyl-N-ethyl-1-Γ1 - (3,l+-di chloorfenyl) cyclobutyl7 ethylamine als een olie verkreeg.
15 Men loste deze olie op in 10 mltetrahydrofuran en druppelde hieraan 0,5 ml van het boraan-dimethylsulfoxyde-complex toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verhitte het vervolgens 30 min. op een temperatuur tussen 35 en 1+0°C. Ha afkoelen maakte men het 20 reaktiemengsel alkalisch en extraheerde met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het gedroogde etherextract, dat men daarna droogdampte. Door behandeling met ether verkreeg men H,Ii-diethyl-1-/“1-(3 ,l+-dichloorf enyl) cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, smeltpunt: 199-201°C. (formule 1 n - 0; R - Me; 25 R2 * H; R3, R^ a Et; R? * 1+-C1 en Rg = 3-Cl).
Voorbeeld XXIII
Een mengsel van 2,2 g 1-acetyl-1-( 3, l+-dichloor-fenyl)cyclobutaan (bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I), 7 g ammoniumacetaat, 0,1+ g natriumcyaanboriumhydride 30 en 28 ml methanol werd 1+ dagen bij kamertemperatuur geroerd.
Daarna werd het reaktiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water en het verkregen mengsel werd geextraheerd met etter. Het etherextract werd gewassen met water en gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 1-/""1-(3,l+-dichloorfenyl) 35 cyclobutyl7ethylamine als een olie verkreeg. Deze werd in de vorm 8201347 - IA - van de vrije base geïdentificeerd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I.
Voorbeeld XXIV
Men verhitte een mengsel van U,86 g 1-acetyl-1-5 (3, U-diehloorfenyl )cyclobutaan., bereid als beschreven in voor beeld I, 1,6 g bydroxylamine.hydrochloride, 3,3 g natriumacetaat. trihydraat, 15 ml industriële gedenatureerde alkohol en 2 ml water 20 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het afgekoelde reaktiemengsel uit in water en koelde de afgescheiden olie af, 10 waardoor men een vast produkt verkreeg, dat men uit industriële gedenatureerde alkohol herkristalliseerde. Aldus verkreeg men 1-acetyl-1-(3,^-dic KLoorfenyl)cyclobutaanoxim (smeltpunt: 120-121°C),
Men voegde een oplossing van het op de hiervoor 15 beschreven^ereide oxim (^,0 g) in 50 ml ether in aan stikstof-atmosfeer langzaam toe aan een geroerde suspensie van 0,9 g lithinmaliiminiumhydride in 50 ml ether. Daarna verhitte men dit mengsel een uur onder terugvloeiing en voegde, na afkoelen, eerste water en daarna 27 ml van een~20 %'s oplossing van 20 Rochelle's zout (kaliumnatriumtartraat.tetrahydraat) in water en 6 ml van een 10 %'s oplossing van natriumhydroxyde in water toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel gedurende 1 uur en extraheerde daarna continu met ether gedurende 18 uren.
Men droogde het etherextract en verwijderde de ether, waardoor 25 een vast produkt achterbleef waaruit 1-/”1-(3,^-61chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine door onder hoge druk uitgevoerde vloeistof chromatografie werd afgescheiden. Dit produkt werd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I in de vorm van de vrije base geïdentificeerd.
30 Voorbeeld XXV
Men voegde een 1M oplossing van diisobutylalumino-hydride in 200 ml hexaan in een stikstofatmosfeer, en bij een temperatuur lager dan -30°C toe aan een oplossing van 31,^ g 1-fenyl-1-cyclobutaancarbonitril in 100 ml ether. Men hield 35 de temperatuur 30 min. onder 0°C en voegde bij een temperatuur 8201347 -^5- van -10°C 200 ml 5N-zoutzuur toe. Daarna waste men het reaktie-mengsel met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) en verwarmde vervolgens tot hO°C. Men extraheerde het reaktiemengsel met petroleumether (kookpunt: 60-80°C), droogde het extract en 5 dampte in, waardoor men 1-fenyl-1-cyclobutaan-carbaldehyde als een olie verkreeg.
Men borrelde met fcyl amine door een oplossing van 9,1» g van het aldehyde dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid in 100 ml tolueen, terwijl men de temperatuur van het 10 reaktiemengsel beneden 0°C hield. Daarna voegde men 20 g magnesiumsulfaat, dat boven een vlam was gedroogd en daarna in een stikstofatmosfeer was afgekoeld, aan het reaktiemengsel toe, dat men 16 uren op kamertemperatuur hield alvorens men het filtreerde. Daarna verwijderde men de tolueen'door verdampen 15 en loste het residu op in 50 ml ether. Men voegde deze oplossing toe aan een oplossing van propyllithium, die bereid was door langzaam een overmaat (12,8 g) propylbromide toe te voegen aan een suspensie van 1,26 g lithium in 50 ml ether. De verkregen oplossing liet men 16 uren staan bij kamertemperatuur.
20 Men filtreerde een spoor niet-gereageerd lithium af en waste het filter met ether, water en daarna met 5N-zoutzuur. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gedurende 1 uur verhit op een stoombad. Na afkoelen werd het reaktiemengsel gewassen met ether en de waterlaag werd alkalisch gemaakt met een 25 oplossing van natriumhydroxyde in water. Het reaktiemengsel werd geextraheerd met ether en het extract werd gedroogd en de ether werd verwijderd. Aldus verkreeg men een residu, waaruit N-methyl-1-(l-fenylcyclobutyl)butylamine, kookpunt: 80-86°C bij 0,1 mm Hg, werd gedestilleerd. Het amine (2,3 g) dat op de Eervoor beschreven 30 wijze was bereid, werd opgelost in HO ml ether en men leidde door deze oplossing waterstofchloridegas. Aldus sloeg •N-methyl-1-(1-fenylcyclobutyl^butylamine,hydrochloride met een smeltpunt van 196-197°C neer. (formule 1 n = 0; = propyl*, Rg = H; R^ = Me; R^, R,. en Rg zijn H).
35 Voorbeeld XXVI
8201347 - k6 -
Voorbeeld XXVI
Men voegde een oplossing van 8,0 g 1-(3-cMoor- 5-methyl)-1-cyclobutaancarbonitril in Uo ml ether toe aan een oplossing van propylmagnesiumbromide /“bereid door reaktie van 5 6,7 g 1-broompropaan_en 1,3 g magnesium7 in 80 ml ether en verhitte dit mengsel 2,5 uren onder terugvloeiing. Tweederde van de ether werden afgedestilleerd en daarna voegde men, na koelen, een oplossing van 3,5 g natriumboriumhydride in 150 ml ethanol toe. Men Meld het mengsel 1 uur op 50°C en 10 voegde eerst 50 ml water en daarna 50 ml 5 N-zoutzuur toe.
De et terlaag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat men uit propanol-2 her-kristalliseerde. Aldus verkreeg men 1-/“1-(3-c hloor-5-methyl)-cyclobutyl7butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 15 11i5-1H6°C.
Men schudde het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydroc ïioridezout met ether en een 5N-natriumhydroxyde-oplossing en dampte de etherlaag in, waardoor men het primaire amine verkreeg, dat in Ν,ϊΤ-dimet ]yl-1-/“l-(3-chloor-5-methyl)-20 cyclobutyl7butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 1^8°C werd omgezet (formule 1 n * 0; = propyl; R^ = H; R^ en R^ » Me; R^ » 3-C1 en Rg = 5-Me), op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II.
Voorbeeld XXVII
25 37,6 g 1-(l+-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbo- nitril, op analoge wijze bereid als 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, werd toegevoegd aan een oplossing van 32,^ g kalium iydroxyde in 370 ml diethyleenglycol en dit mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing 30 verhit. Daarna goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van water en ijs en waste de verkregen oplossing met ether.
Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ij s en verzamelde het verkregen neerslag van 1 -(c hloorfenyl)-1 -cyclobutaancarbonzuur, smeltpunt 35 86-88°C, waste het met water en droogde het.
8201347
-. X
- Vr -
Men druppelde in een stik stofatmosfeer een oplossing van 10,5 g van het hiervoor beschreven zuur in 150 ml t et ra hydro furan toe aan een geroerde suspensie van 2 g lithium-aluminiumhydride in 150 ml tetraiydrofuran. Daarna roerde men 5 het mengsel 2 uren onder terugvloeiing en voegde water toe.
Men filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite - RTM) en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en drogen werd de ether verdampt, waardoor een residu werd verkregen dat uit petroleumether, kookpunt 60-Ö0°C, werd herkristalliseerd.' 10 herkregen produkt is 1-/-1~(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-methyl- alkohol, smeltpunt 60-62°C.
Men druppelde een oplossing van βθ g van de hiervoor beschreven alkohol in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van βθ g p-tolueensulfonylchloride-in 100 ml pyridine, 15 die in ijs was gekoeld. Daarna liet men de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren daarop. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-/~1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7methyl p-tolueensulfonaat, smeltpunt: 20 99-100°C, neer.
Men verhitte een oplossing van 9T g van de hiervoor beschreven sulfonaatverbinding en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethylsulfoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel uit op water en extraheerde met ether. Na 25 wassen en drogen verdampte men de ether, waardoor een vast residu van 2-/~1-(fc-chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, smeltpunt 63 - Ó5°C, achterbleef. Men loste 20 g van het hiervoor genoemde acetonitril op in 120 ml ether en druppelde de verkregen oplossing in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde 30 suspensie van 5,8U g lithiumaluminiumhydride in 80 ml ether.
Daarna roerde men het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur en verhitte het vervolgens nog 2 uren onder terugvloeiing. Vervolgens druppelde men water toe en filtreerde het verkregen mengsel door diatomeeënaarde. Het residu werd gewassen met ether. Men 35 extraheerde het filtraat met ether, waste de samengevoegde 8201347 - 1+8 - etherporties met water en extraheerde met 5N-zoutzuur. De zure oplossing werd met ether gewassen en men voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe. Vervolgens extraheerde men het produkt in ether, waste het extract met water, droogde het en 5 verdampte het, waardoor men een residu verkreeg., waaruit door destillatie 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine, kookpunt: 119-121°C bij 1,5 mm Hg, werd verkregen.
Men verhitte 6,9 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide ethylamine, 6,6 ml 98 %'s mierezuur, 10 0,9 g water en 9 ml van een 37-40%’s oplossing van formaldehyde in water 18 uren op een stoombad. Daarna koelde men het mengsel af en voegde een overmaat geconcentreerd zoutzuur toe. Door droog-dampen verkreeg men een geel,, vast residu. Dit vaste produkt werd verdeeld tussen dichloormethaan en een 5N-natriumhydroxyde-15 oplossing en de waterlaag werd met een extra portie dichloor- methaan geextraheerd. De dichloormethaanporties werden samengevoegd, gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vast residu verkreeg dat in 15 ml propanol-2 werd opgelost en waaraan men geconcentreerd zoutzuur toevoegde tot 20 pH 2. Tenslotte dampte men het mengsel droog en herkristalli-seerde het residu uit ethylacetaat, waardoor men kleurloze kristallen van N,N-dimethyl-2-/"" 1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 220-222°C verkreeg (formule 1n = 1; R^, R^ = H; R^, R^ - Me; R,. = 4-C1 en 25 Rg, R^ en Rg = Ή).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 29
Voorbeeld R,. Rg smpt.van het HC1 zout 30 XXVIl(a) Cl Cl 218-220° XXVIl(b) I H 263-265° XXVIl(c) -CH=CH - CH=CH- 23^-236° XXVIl(d) Op overeenkomstige wijze werd N,N-dimethyl-2-/ 1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.uydro-35 chloride (smpt. 232-233°C (ontl.) bereid* 8201347 - b9 -
Voorbeeld XXVIII
Men mengde 12 g van het volgens voorbeeld XXVII bereide 2-/“l-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine, 12,1* g 1,U-dibroombutaan en 1U s 3 g watervrije natriumcarbonaat in 5 100 ml xyleen en verhitte dit mengsel 16 uren onder terug- vloeiing en onder roeren. Daarna werd het mengsel afgekoeld, gefiltreerd en de xyleen verdampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit men door destilleren Iï-2-/“l-(l*-chloorfenyl) cyclobutyl7ethylpyrrolidine, kookpunt: 1U8-150°C bij 1,5 mm Hg, 10 afscheidde, (formule 1 η = Ί; R^, Rg = H; R^ en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering, R,- = b-Cl; Rg, R^ en r8 = h)·
Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochloride-15 zouten afgescheiden.
Verbindingen met formule 30
Voorbeeld R,_ Rg srnpt. van het HC1 zout XXVIIl(a) Cl Cl 213° XXVIII(b) -CH»CH-CH=CH-· 232-233°
20 Voorbeeld XXIX
Men voegde een oplossing van 30 g 2-/”l-(U- chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII, in 100 ml ether toe aan het reaktieprodukt van methylbromidegas en 5,95 g magnesiumkrullen 25 in 80 ml ether. Daarna verhitte men het mengsel if· uren onder terugvloeiing. Vervolgens voegde men ijs en daarna 105 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel onder terugvloeiing totdat al het vaste materiaal was opgelost. Men waste de waterlaag met ether en combineerde de ether toegepast voor 30 het wassen met de etherfase van het reaktiemengsel. De samen gevoegde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een residu achterbleef, dat tweemaal werd gedestilleerd., Aldus verkreeg men 1-/“1-(U-chloorfenyl)cyclo-butyl7propaan-2-on (kookpunt: 133-13é°C bij 2,5 mm Hgl.
35 Men mengde het op de hiervoor beschreven wijze 8201347 - 50 - bereide keton (5,¾ s) met 18 ml N-methylformamide, b ml 98 %'s mierezuur en 0,6 ml 25 $'s waterige methylamine en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het mengsel uit in water en extraheerde met dichloormethaan. Het 5 extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men 6 uren onder terugvloeiing verhitte \ met 10 ml geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd droogge-dampt en het residu werd gedroogd door herhaalde malen toevoegen en verdampen onder verminderde drukran een mengsel van industriële 10 gedenatureerde alkohol en tolueen. Het vaste residu werd her-kristalliseerd uit propanol-2, waardoor N-methyl-2-/"*1 ~(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 193-19^°C werd verkregen, (formule 1 n = 1; R1, R2 = H; R3 = Me; R^ = H; R? = U-Cl; Rg = H; R^ = Me en 15 Rg H).
Voorbeeld XXX
Men druppelde een mengsel van 15 g 1 -/"" 1 - (l+-chloor-fenyl)cyclobutyl7propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en ^ ml 98 %'s mierezuur bij 160°C toe 20 aan 12 ml formamide. De temperatuur werd verhoogd tot 180°C
en 10 uren op deze temperatuur gehouden. Daarna koelde men het mengsel af, verdunde met water en extraheerde met dichloormethaan. Het extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een gele olie verkreeg, die werd gehydrolyseerd 25 met geconcentreerd zoutzuur onder terugvloeiing. De na verdunnen met water verkregen waterige oplossing werd gewassen met ether, waterige natriumhydroxyde werd toegevoegd en de waterige oplossing werd geextraheerd met ether. De extracten werden gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit 30 men door destilleren 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine , kookpunt: 105-107°C bij 0,7 mm Hg, isoleerde.
Men loste het hiervoor verkregen amine (2,65 g op in 15 ml propanol-2 en druppelde geconcentreerd zoutzuur toe totdat de pH 2 was. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe 35 en isoleerde de kleurloze kristallen van 2-/”1-(U-chloorfenyl)- 8201347 , 51 .
cyclobutyl7-1-methylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 18U185°C. (formule 1 n * 1; R^, = H; R^, ^ ” H* R^ - U-Cl;
Rg = H; R^ s Me en Rg = H).
Voorbeeld XXXI
5 Men mengde g 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclo butyl/- 1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXX, 3,82 g 1,^-dibroombutaan, g watervrije nat'riumcarbonaat en 30 ml xyleen en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Het mengsel werd af gekoeld, gefiltreerd 1 o en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men twe^nalen destilleerde (kookpunt: 130-132°C bij 0,5 mm Hg). Het destilla-tieprodukt werd opgelost in 5 ml propanol-2 en TO ml ether en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd her-15 kristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N-^2-/ 1-(U- chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methyl^ethylpyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 151-152°C verkreeg., (formule 1 n = 1; R^, Rg = H; Rg en R^, vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; R^ = U-Cl; Rg = H; R^ = Me en Rg = H);
20 Voorbeeld XXXII
25 g 1-Γ1 -(U-chloorfenyl)cyclobutyl7propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en 10 ml 98 %'s mierezuur werden bij 160°C toegevoegd aan 22 ml form-amide. Daarna verhoogde men de temperatuur tot 1T5°C en hield 25 het mengsel 16 uren op deze temperatuur. Vervolgens koelde men het mengsel af en extraheerde met dichloormethaan. Eet extract werd gewassen met water en ingedampt, waardoor men een gom verkreeg die uit petroleumether (kookpunt: U0-b0°c) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-2-/™1-(U-30 chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine met een smeltpunt van 71-T3°C.
Men verhitte 11,06 g N-formyl-2-/~1-(U-chloor-fenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine, dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 6 uren onder terugvloeiing met 35 een mengsel van 3.k ml geconcentreerd zoutzuur, 3k ml water 8201347 - 52 - en Uo ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd afgekoeld, gewassen met water en met waterige natrium-'nydroxyde alkalisch gemaakt. De alkalische oplossing werd geextraheerd in ether, gewassen met water, gedroogd, ingedampt 5 en gedestilleerd, waardoor men 2-/“l-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1- methylethylamine met een kookpunt van 119-121°C hij 0,8 mm Hg verkreeg. Het amine (2,65 g) werd opgelost in 15 ml propanol-2 en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe en isoleerde de kristallen van 10 2-Γ1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1 -methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 18U-185°C. (formule 1 n = 1; = H; R3,-R^ = H; R5 = U-Cl; R^ = H; R^ = Me en Rg = H).
Voorbeeld XXXIII
Men mengde 1,8 g 2—/""1 —(U—chloorfenyl)cyclobutyl7-15 1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voor beeld XXXII, met U,5 ml mierezuur. Daarna voegde men 6 ral van een 37-J+0 %' s oplossing van formaldehyde in water toe en verhitte het mengsel eerst 30 min. op ^5-50°C en daarna 2 uren onder terug-vloeiing. Het mengsel werd afgekoeld, met waterige natriumhydro-20 xyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether en het ether- extract werd gewassen met water en geextraheerd met 5N-zoutzuur. Het zure extract werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt met waterige natriumhydroxyde en geextraheerd met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor een 25 wit, vast produkt werd gevormd. Het vaste produkt werd afgescheiden en herkristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N,iï-dimethyl-2-Γ1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 108-110°C verkreeg (formule 1 n = 1; R^, Rg = H; R^. R^ = Me; R^ = U-Cl; Rg = H; 30 Ry = Me en Rg - H).
Voorbeeld XXXIV
Men druppelde 35 ml van een 70 %'s oplossing van natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in tolueen ( in de handel gebracht onder het merk Red-al) toe aan een 35 oplossing van 5 g H-formyl-2-/”1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1- 8201347 - 53 - methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII), in 110 ml droge ether, waarbij men door koelen de temperatuur lager dan 10°C hield. Daarna liet men de temperatuur oplopen tot ongeveer 25°C, waarna men het mengsel 2 uren 5 onder terugvloeiing verhitte. Het reaktiemengsel werd uitgegoten op eennengsel van fijngeklopt ijs en geconcentreerd zoutzuur.
Het verkregen mengsel werd gewassen met ether, met waterige natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether.
Het etherextract werd gewassen met een natriumchlorideoplossing, 10 gedroogd en ingedampt, waardoor men een vloeistof verkreeg die werd opgelost in petroleumether (kookpunt: ^0-6o°C). Men borrelde waterstofchloridegas door de oplossing, waardoor een vast produkt werd neergeslagen dat uit propanol-2 werd herkristalli-seerd. Aldus verkreeg men N-methyl-2-/ 1-(U-chloorf enyl)cyclo-15 butyl7-1-methylethylamine.hydrochloride (formule 1 n - 1; R^, R2 * H; R3 = H; R^ = Me; R$ = U-Cl; Rg * H; R^. - Me en Rg = H) (smeltpunt: 192-19^°C);
Voorbeeld XXXV
Men voegde een oplossing van 23 g 2-/ 1-(3,^-20 dichloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXVII voor 2-/~1-(4-chloor-fenyl)cyclobutyl7acetonitril, in 80 ml ether onder roeren toe aan het produkt van de reaktie van 3,53 g magnesiumkrullen en 10,8 ml ethylbrómide in 80 ml ether, terwijl men op een stoombad 25 verhitte. Men verwijderde de ether en verving dit door tolueen en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men water toe en voegde het mengsel toe aan een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd 1 uur op een stoombad verhit en door diatomeeënaarde van het merk Celite gefil-30 treerd. Het filtraat werd geextraheerd met dichloormethaan en het extract werd gewassen met water en een natriumbicarbonaat-oplossing en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt _ en het residu werd gedestilleerd, waardoor men 1-/ 1-(3,U-dichloorfenyl) cyclobutyl7butaan-2-on met een kookpunt van 1^9-150°C bij 35 1,1 mm Hg verkreeg.
8201347 - 5¾ -
Het op de hiervoor beschreven wijze bereide keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXII omgezet in 1-|/""1-(3,l+-dichloorfenyl)cyclobutyl7methyl^propylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 225-22ö°C. (formule 1 n = 1; 5 R,, R2, R3, R^ = H; R5 = U-Clj Rg = 3-C1; = Et ai RQ = H).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werd 2-/“1-(3,^-di chloor-fenyl)cyclobutyl7- 1-methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 179^0 bereid (voorbeeld XXXVa, formule 1 n = 1; R1, R2, R3 en R^ = H; R? = lf-Cl; Rg = 3-C1; Ηγ = Me en Rg - H).
10 Voorbeeld XXXVI
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIII werden verbindingen die op analoge wjze waren bereid als beschreven in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N jN-dimethylverbindingen.
15 Verbindingen met formule 31
Voorbeeld uitgangsmateriaal R,. Rg R^ smpt.
XXXVI(a) XXXV Cl Cl Et 177-178° XXXVl(b) XXXV(a) Cl Cl Me 20^-205°
Voorbeeld XXXVII
20 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIV werden N-formylverbindingen bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII uit ketonen bereid als beschreven i in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N-methylver-bindingen.
25 Verbindingen met formule 32
Voorbeeld R^ Rg R^ smpt.
XXXVIl(a) Cl H Et 170-172° XXXVII(b) Cl Cl Et 193-19^°
Voorbeeld XXXVIII
30 Men-verhitte een mengsel van 10,1 g 2-/ 1-(H-chloor- fenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII, 8,1 g kaliumhydroxyde en 92 ml diethyleen-glycol 3,5 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het mengsel uit op een mengsel van ijs en water, waste de verkregen oplossing 35 driemalen met ether en voegde haar toe aan een mengsel van ijs 8201347 - 55 - en geconcentreerd zoutzuur. Bij afkoelen scheidde zich een vast produkt af, dat werd herkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 62-68°C) met behulp van houtskool. Hetherkristalliseer-de produkt was 2-/“1-(l-chloorfenyl)-cyclobutyl7azijnzuur met 5 een smeltpunt van 83-8^°C.
Het op de hiervoor beschreven wijze bereide zuur (5 g) werd toegevoegd aan 20 ml thionylchloride en een uur onder terugvloeiing verhit, De overmaat thionylchloride werd verwijderd en het residu werd uitgegoten in een oplossing 10 van 3,3 g piperidine in 20 ml ether. Het mengsel werd 30 min.
geroerd en daarna werd water toegevoegd teneinde het piperidine, hydrochloride op te lossen. De etheriaag werd afgescheiden en de waterige laag werd gewassen met ether. De samengevoegde etherporties werden gewassen met water, gedroogd en ingedarapt, 15 waardoor men een bruine olie verkreeg die door destilleren (kookpunt: 168°C bij 1 mm Hg) en kristalliseren uit petroleumether (kookpunt: ho-6o°c) werd gezuiverd. Het vaste produkt was· N-2/“1 - (hloorfenyl) cyclobutyl7acetylpiperidine met een smeltpunt van 66-6T°C.
20 Men druppelde een oplossing van de hiervoor bereide verbinding (2,7 g) in 20 ml ether toe aan ben geroerd mengsel van 0,7 g lithiumaluminiumhydride en ether in een stikstof atmosfeer.. Men roerde nog 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte daarna 2 uren onder terugvloeiing. Ha. koelen in 25 ijs ontledde men door toevoegen van water de overmaat lithium aluminiumhydride, Het mengsel werd door diatomeeënaarde (Celite) gefiltreerd. Het waterige gedeelte van het filtraat werd gewassen met een portie ether en deze portie werd gecombineerd met de etherporties die waren gebruikt voor het wassen 30 van het vaste residu. De samengevoegde etherporties werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd door destilleren gezuiverd. Aldus verkreeg men N-2-/“l-(U-chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylpiperidine met een kookpunt van 152-1560C bij 1,5 mm Hg (formule 1 n = 1; R^, - H; R^ en R^ vormen tezamen 35 met een stikstofatoom een piperidinering; R^ = h-Cl; Rg, R^ en 8201347 - 56 -
Hg * Η).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochloridezouten geïsoleerd door droog waterstofchloridegas door een oplossing 5 van de base in petroleumether (kookpunt: 62-ó8°C) te leiden.
Verbindingen met formule 33
Voorbeeld R Rg NR^ -smpt.(0C) 5 Me XXXVIIl(a) Cl Η -Ν'**'"! i6T-169° 10
Me /—\ xxxvm(b) ci h -N N-Me 281-283 W (ontl.) 15 mviïl(c) Cl H . 2U6-2U80
Voorbeeld XXXIX
Men roerde een mengsel van 9 g natriumhydride, 9 g minerale olie en 150"ml droge dimethylformamide in een 20 stikstofatmosfeer bij 0°C. Daarna voegde men gedurende 30 min.
een oplossing van 2b,6 g p-tolueensulfonylmethylisocyanide, in de handel gebracht onder het merk TosMIC,in 50 ml dimethyl-formamide toe. Vervolgens voegde nien gedurende een uur 18 g absolute alkohol bij 0°C aan het mengsel toe. Vervolgens voegde men 25 2k g 1-acetyl-1-(U-chloorfenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1 -acetyl-1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutaan, opgelost in 20 ml droge dimethyl-formamide toe en roerde het mengsel gedurende 16 uren, waarbij de temperatuur opliep tot kamertemperatuur. Het mengsel werd 30 . viskeus en men voegde 25 ml petroleumether (kookpunt:80-100°C) toe. Daarna goot men het mengsel in water en stelde de pH door toevoegen van 5N-zoutzuur in op·6. Het verkregen mengsel werd geextraheerd met ether en het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en ten dele verdampt. Er scheidde zich een bruin, 35 vast produkt af, dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd 8201347 i jr - 57 - ingedampt, waaruit men door destilleren 2-/~1-(H-chloorfenyl)-cyclobutyl7propionitril met een kookpunt van 128-136°C bij 0,6 mm afscheidde.
Mei} druppelde bij een temperatuur tussen 5 15 en 20°C(een oplossing van het propionitril dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (3,5 g) in 20 ml droge ether toe aan een geroerd mengsel van 0,9 g lithiumaluminium-bydride in 20 ml droge ether. Men roerde dit mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verhitte het daarna nog 3 uren onder 10 terugvloeiing. Vervolgens voegde men 20 ml van een 5N-natrium- bydroxydeoplossing en 50 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite). De filtermassa werd gewassen met ether en de wasvloeistoffen werden gecombineerd met de ether van het reaktiemengsel. De samengevoegde extrac-15 ten werden geextraheerd met 5N-zoutzuur. Op de grenslaag vormde zich een vast produkt, dat werd afgefiltreerd, gewassen met aceton en gedroogd. Het vaste produkt was 2-/~1-(U-chloor-fenyl)cyclobutyl7propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 210-230°C.
20 Men loste 1,0 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydrochloridezout op in water, voegde een 5N oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde de oplossing met ether.· Het etherextract werd gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die men 6 uren onder terugvloeiing 25 verhitte met 0,82 g 1,k-dibroombutaan, 0,96 g watervrije natriumcarbonaat en 6,5 ml xyleen. Het mengsel werd afgekoeld, gefiltreerd door diatomeeënaarde (Celite) en drooggedampt.
Het residu werd opgelost in 10 ml propanol-2 en men voegde 5 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Het mengsel werd drooggedampt 30 en het residu werd geïsoleerd, gewassen met ether en gedroogd.
Het produkt was N-2-/~ 1 - (!*-c hloorfenyl) -cyclobutyl7propyl-pyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 238-2U8°C.
(formule 1 n = 1; = Me; = H; en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; 35 R5 * U-Cl; Hg, R7 en Rq = H), 8201347 - 58 -
Voorbeeld XL
Men. mengde een oplossing van 70 g 1-(3 > ^-dichloor-fenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, bereid op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I, in 200 ml industriële, gedenatureerde 5 alkohol met een oplossing van 3,7 g natriumhydroxyde in 5 ml water en druppelde hieraan een 30 %'s waterstofperoxyde oplossing toe. Daarna verhitte men het mengsel 1 uur op 50°C en roerde daarna 1 uur met 0,5 g 10 %'s palladium op houtskool. Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en drooggedam.pt, waardoor 10 men 1 - (3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarboxamide verkreeg.
Het hiervoor bereide carboxamide werd opgelost in 500 ml dioxaan en men druppelde hieraan 100 ml geconcentreerd zoutzuur en daarna een oplossing van 35 g natriumnitriet in 80 ml water toe. Vervolgens verhitte men het mengsel 16 uren 15 op een temperatuur tussen 85 en 95°C en goot het daarna uit in water. Het mengsel werd geextraheerd met ether en het extract werd teruggeextraheerd met waterige kaliumcarbonaat. Het basische extract werd gewassen met ether en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waardoor men 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaan-20 carbonzuur met een smeltpunt van 120-121°C verkreeg.
Het hiervoor bereide zuur werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVII omgezet in de verbinding van voorbeeld XXVII (a) en op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVIII omgezet in de verbinding van voorbeeld XXVIIl(a). 25 Voorbeeld XLI
Een oplossing van 23 g 2-/“l-(3,1+-dichloorfenyl)-cyclobutyl7-acetonitril (op analoge wijze bereid als 2-/~1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril beschreven in voorbeeld XXVII) in 50 ml droge ether werd toegevoegd aan een oplossing van 30 ethylmagnesiumbromide dat was bereid door het toedruppelen van 15,83 g ethylbromide in 80 ml droge ether aan een geroerd mengsel van 3,53 g magnesiumkrullen en 80 ml ether. Het mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing verhit en 16 uren, zonder verder verhitten, geroerd en daarna 2 uren onder terugvloeiing verhit.
35 Door filtreren verkreeg men 1-/"1-(3,k-di chloorfenyl)cyclobutyl7- 8201347 -59- 2-butaanindnylmagnesiumbromide en men voegde een monster van ongeveer 1 g van dit vaste produkt toe aan een oplossing van 3 g natriumbóriumhydride in 30 ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd 90 min, bij 1+5°C geroerd.
5 Vervolgens werd het reaktiemengsel geexfcraJheerd met 5N-zoutzuur.
De waterige fase werd met een waterige oplossing van natrium-hydroxyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstofchloridegas door het extract teneinde 1-|/”l-(3^-dichloorfenyl)cyclobutyl7-10 methyl^-propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 223-22h°C neer te slaan(formule 1 n = 1; R2, en s H; R5 = U-Cl; Rg * 3-C1; R^ » Et; Rg = H).
Voorbeeld XLII
Men druppelde bij een temperatuur tussen 15 135 en 1^0°C 7 ml mierezuur toe aan 15 ml pyrrolidine. Daarna druppelde men’ 3 g 1-/“l-(3,l+-dicHLoorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXV, toe en verhitte het mengsel 1 uur op lhO°C. Vervolgens verhoogde men de temperatuur gedurende 16 uren op 185-190°C. Het reaktiemengsel 20 werd daarna af gekoeld en uitgegoten in 5N-zoutzuur. De oplossing werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstof-chloridegas door bet extract. Door droogdampen verkreeg men een vast produkt, dat werd behandeld met droge ether en werd 25 herkristalliseerd uit een mengsel van petroleumether en propaan-2- ol. Aldus verkreeg men H-1-j/”l-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7 methyl^ propylpyrrolidine. lydrochloride met een smeltpunt van 157-i60°C. (formule 1 η ~ 1; R^, Rg a H; R^ en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; R^ = U-Cl; 30 R^ = 3-C1; H = Et en RQ = H).
Voorbeeld XLIII
Men verhitte 25 g 1-Γ1 -(3,U-dichloorfenyl)cyclo-butyl7-2-butaniminylmagnesiumbromide, bereid als beschreven in voorbeeld XLI, 2 uren op een temperatuur van 90 tot 95°C met 35 een mengsel van 20 ml geconcentreerd zoutzuur en 30 ml water.
8201347 - 6o -
Het reaktiemengsel werd geëxtraheerd met ether en het ether-extract werd gedroogd en drooggedampt. Eet 1-/“1-(3,^-diclioor-fenyl)cyclobutyl7butaan-2-on met een kookpunt van 122— 12h-°C bij 0,1 mm Hg werd gedesfcilleerd.
5 Men roerde een mengsel van U,3 g 1-/"*1-(3,^- dichloorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de hiervoor beschreven wijze,. 2,65 g lydroxylaminesulfaat, U,0 g natrium-acetaat, 56 ml industriële gedenatureerde alkohol en 23 ml water 16 uren bij kamertemperatuur. Daarna extraheerde men het 10 reaktiemengsel met ether.. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en drooggedam.pt, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit petroleumether (kookpunt: 80-100°C) werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 1-/~1-(3,^-dichloorfenyl)-cyclobutyl7butaan-2-on oxim met een smeltpunt van 106-110°C.
15 Men voegde gedurende 5 min. een oplossing van 2,33 ml trifluorazijnzuur in 5 ml tetraiydrofuran toe aan een geroerde suspensie van 1,13 g natriumboriumhydride in 30 ml tetratydrofuran. Daarna druppelde men een oplossing van 1,7 g van het oxim, dat op-de hiervoor beschreven wijze was bereid, 20 in 25 ml tetralydrofuran toe en verhitte het mengsel 6 uren onder terugvloeiing. Daarna werd het mengsel afgekoeld en werden eerst 25 ml water en daarna 25 ml van een 5N natriumhydroxyde-oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geextrabeerd met ether en het extract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, 25 waardoor men een residu verkreeg dat in 25 ml petroleumether werd opgelost. Door inleiden van droog waterstofchloridegas door de etheroplossing verkreeg men 1-j/-’l-(3,k-dichloorfenyl)cyclo-butyl7metbyl^ propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 222-22H°C j(formule In* 1; R1, Rg, R3 en R^ = H; R5 - U-Cl; 30.' Rg - 3—Cl; R7 = Et en RQ = H)..
Voorbeeld XLIV
Men verhitte een oplossing van 5,0 g 1 —/~1—(3 dichloorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XLIII, en 1,63 g methoxyamine.hydrochloride 35 in een mengsel van 60 ml pyridine en 60 ml ethanol 72 uren 8201347 ' - 61 - onder terugvloeiing. Daarna dampte men het reaktiemengsel droog en voegde een mengsel van water en ether aan het residu toe.
De etherlaag werd gewassen met een natriumbicarbonaatoplossing en water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 1-/~1-(3,l*-dichloor-5 fenyl)cyclobutyl7butaan-2-on oxim O-methylether verkreeg.
De op de hiervoor beschreven wijze bereide oxim-ether (15 g) werd daarna op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XLIII met 0,95 g natriumboriumhydride gereduceerd tot een produkt van voorbeeld XLIII.
10 Voorbeeld XLV
Men voegde 0,1* g natriumcyaanboriumhydride toe aan een oplossing van 2,1*5 g 1-/”1-(3,l*-di chloor fenyl)cyclobutyl7 'outaan-2-on, dat op de wijze als beschreven in voorbeeld XLII was bereid en 7 g ammoniumacetaat in 28 ml methanol en 15 roerde dit mengsel k dagen bij kamertemperatuur. Daarna druppelde men onder koelen 25 ml water toe. Men extraheerde het waterige mengsel met ether en waste de etherlaag met water en 50 ml 5N-zoutzuur, De verbinding van voorbeeld XLIII.sloeg als een wit, vast produkt neer.
20 Voorbeeld XLVT
Men verhitte 1,5 g 2-/~1-(l*-chloorf enyl)cyclo-butyl7azijnzuur, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXVIII, onder terugvloeiing met thionylchloride. Daarna verwijderde men de overmaat thionylchloride onder verminderde 25 druk en druppelde het residu toe aan een oplossing van 0,9k g cyclopropylamine in 10 ml ether en roerde dit mengsel gedurende 30 min. Vervolgens voegde men water toe en extraheerde de waterige fase met ether. Het etherextract werd gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 2-/~1-(U-chloorfenyl)-30 cyclobutyl7-N-cyclopropylaceetamide verkreeg.
Men druppelde een oplossing van 1,1*5 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide in 15 ml ether in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 0,1*2 g lithiumaluminiumhydride in 7,5 ml ether. Daarna 35 roerde men het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte 8201347 - 62 - het daarna nog 2 uren onder terugvloeiing. Na afkoelen voegde men eerst 0,1*5 ml water, daarna 0,1*5 ml van een 15 %'s natriumhydroxydeoplossing en tenslotte 1,35 ml water toe en roerde het mengsel 15 min. Het mengsel werd gefiltreerd en 5 geextraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met N-zoutzuur, waardoor een vast produkt in de waterlaag werd gevormd. Dit produkt was N-cyclopropyl-2-/"" 1 - (U-chloorfenyl) -cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 166-170°C.
10 Men verhitte een mengsel van 0,U1 g van het hydrochloridezout dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 0,1 g natriumformiaat, 1 ml 98 %'s mierezuur en 0,5 ml van een 37-^0 %'s waterige formaldehydeoplossing 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 90°C. Daarna koelde men het reaktiemengsel af 15 en extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en gefiltreerd. Door waterstofchloridegas door het filtraat te leiden dat daarna werd verwarmd verkreeg men een vast produkt, dat N-cyclopropyl-N-methyl-2-/“l-(l*-chloor- fenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van <*· ...
20 lh-9—153°G was. (formule 1 n = 1; en R^ - H; R^ “ cyclopropyl; R^ = Me; R = 1*-C1; Rg, R^ en RQ * H).
Voorbeeld XLVII
Farmaceutische preparaten die een of een aantal van de verbindingen met formule 1 beschreven in de voorbeelden 25 I-XLVI bevatten werden op de volgende wijze bereid of vervaardigd. Voorbeeld XLVII (a)
Tabletten werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd: gew.delen 30 aktief bestanddeel 50,0 lactose 78,5 polyvinylpyrroli don 5,0 maïszetmeel 15,0 magnesiumstearaat 1,5 35 Het aktieve bestanddeel, de lactose en een 8201347 - 63 - gedeeltevan het zetmeel worden gemengd en verkorreld met een oplossing van het polyvinylpyrrolidon in ethanol. Het korrelvormige produkt werd gemengd met het stearinezuur en de rest van het zetmeel en het aldus verkregen mengsel werd in een 5 tabletteermachine geperst tot tabletten die 50*0 mg aktief bestanddeel bevatten.
Voorbeeld XLVIl(b)
Capsules werden op de volgende wijze vervaardigd. Een mengsel van het aktieve bestanddeel (U5 gew.delen) en 10 lactosepoeder (205 gew.delen) werden in harde gelatinecapsules gebracht, waarbij elke capsule b5 mg van het aktieve bestanddeel bevatte,
Voorbeeld XLVIl(c)
Voor het vervaardigen van beklede tabletten 15 die in het spijsverteringsstelsel uiteenvallen voorzag men de tabletten beschreven in voorbeeld XLVIl(a) met een dunne bekledingslaag van een s^ellak vernis, gevolgd door 20 bekledings-lagen van celluloseacetaatftalaat, op een wijze die bekend is uit de stand der techniek.. Op overeenkomstige wijze kunnen 20 de capsules van voorbeeld XLVIl(b) voorzien worden van een dergelijke bekledingslaag.
Voorbeeld XLVIl(d)
Flesjes die een oplossing van in water oplosbare bestanddelen.volgens de uitvinding geschikt voor injektie-25 doeleinden bevatten worden uit de volgende bestanddelen ver kregen: aktief bestanddeel 1100 g mannitol 1100 g water, vers gedestilleerd tot 11 liter 30 Het aktieve bestanddeel en mannitol werden in wat water opgelost en het volume van de oplossing werd gebracht op 11 liter. De verkregen oplossing werd door filtreren gesteriliseerd en gebracht in steriele flesjes, die elk 1,65 ml oplossing bevatten,.
35 8201347 - 6k -
Voorbeeld XLVIl(e)
Voor het vervaardigen van zetpillen werden 100 gew.delen van het fijngemaakte aktieve bestanddeel opgenomen in 121^ gew.delen triglyceride zetpilbasis en dit mengsel 5 werd gevormd tot zetpillen die elk 1 CO mg aktief bestanddeel bevatte.
In de voorgaande voorbeelden zijn nieuwe ketonen met formule 5 beschreven waarin R^, R^ en Rg de in de voorbeelden I, 1(a) tot 1(e), III, IV, IV(a) tot IV(e), VI, 10 VII, VII(a) tot Vll(d), IX, IX(a) tot IX(n), X, X(a) tot X(z), X(aa), X(bb), Xl(i), Xl(k) en Xl(l) aangegeven betekenissen hebben. Deze nieuwe ketonen met formule 5 werden bereid door hydrolyse van nieuwe iminen met formule XVI, waarin Y = MgBr en R ^, R^ en Rg de in de hiervoor genoemde voorbeelden vermelde 15 betekenissen hebben.
In de voorgaande voorbeelden zijn eveneens nieuwe ketonen met formule 6 beschreven, waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de in de voorbeelden XXIX, XXXV, XXXVI en XLIII vermelde betekenissen hebben. Deze nieuwe ketonen met formule 6 werden 20 bereid door hydrolyse van nieuwe iminen met formule 18, waarin Y = MgBr en waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de in de voorbeelden XXIX,.XXXV, XXXVI en XLIII vermelde betekenissen hebben.
In de voorgaande voorbeelden zijn eveneens nieuwe cyaanverbindingen met formule 17 beschreven, waarin R^ 25 en Rg de in de voorbeelden I, 1(d), 1(e)·, IV(g), IX(e), IX(m), X(k), X(e), X(p), X(r), X(v), X(y), X(z), X(aa), X(bb),
Xl(k), Xl(l) en XXVI vermelde betekenissen hebben.
Tenslotte zijn in de voorgaande voorbeelden eveneens nieuwe formamiden met formule 28 beschreven, waarin 30 R^, R^, R^, Rg, Ry» Rg en n de in de voorbeelden I, 1(a) tot 1(e), III,. IV, IV(a) tot IV(e), VI, VII, Vll(a) tot Vll(d), IX, IX(a) tot IX(n), X,, X(a) tot X(z), X(aa), X(bb), Xl(i), XI(k), xi(l), XXIX, XXXII, XXXV en XXXVI vermelde betekenissen hebben.
35 8201347

Claims (35)

1 Ί - 65 -
1, Verbindingen met formule 1, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstofatomen, een cy c 1 oalkylgroep met 3-7 5 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep waarvan het cycloalkyl- gedeelte 3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep of een alkinylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin R^ en R^, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom 10 of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, voorstelt, waarbij, indien n = 1, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, Rg en R^, die al of niet gelijk zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of 15 vertakte keten en 1-¾ koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep waarvan de ring 3-7 koolstofatomen bevat of een groep met formule R11C0, waarin R11 een waterstofatoom is\ 11 11 waaraan ze zijn gehecht voorstellen, of waarin Rg en R^ tezamen met de stikstofatomen/een 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 8201347 desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 2 gewenst 3 atomen in de ring vormen die behalve het stikstofatoom verder des/ 4 nog heteroatomen bevat , R^ en Rg, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom,. een trifluormethylgroep, 5 een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy-of alkylthio- 6 groep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen,of 7 waarin R,- en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn 8 gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst gesubstitu 9 eerd is door één of een aantal halogeenatomen, een alkylgroep 10 ,of een alkoxygroep met 1-¾ koolstofatomen of waarin de 11 sübstituenten van de tweede benzeenring tezamen met de twee 12 koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht nog een benzeenring 13 vormen en R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn., een 14 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voor 15 stellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 16
2. Verbindingen met formule t volgens conclusie 1, - 66 - waarin η = O, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-U koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstof-atomen, een cycloalkylmethylgroep waarvan de cycloalkylring 3-6 koolstofatomen bevat of een groep met formule 2, waarin 5 Rp en een waterstof- of fluoratoom of een methoxygroep weergeven en R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen,
3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2, waarin R^ een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, 10 isobutyl-, sec.butyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cycloheptyl-, cyclohexyl-,/cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, cyclo-pentylmethyl-, cyclohexylmethyl- of fenylgroep voorstelt. U. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin η = 1, een waterstofatoom of een methylgroep en 15 Rg een waterstofatoom voorstellen.
5- Verbindingen met formule 1 volgens een der voorgaande conclusies, waarin Rg en R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voorstellen.
6. Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 20 1-^, waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring met een stikstofatoom en ^ of 5 koolstofatomen die desgewenst door een of een aantal alkylgroepen is gesubstitueerd, een heterocyclische ring met een tweede stikstofatoom die desgewenst is gealkyleerd of een 25 heterocyclische ring die een of een aantal dubbele bindingen bevat vormen.
7. Verbindingen met formule 1 waarin R,- en Rg een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voorstellen 30 of waarin R^ en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst door halogeen is gesubstitueerd.
8. Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 1, 5, 6, 7 of 8, waarin R^ een waterstofatoom of 35 een methyl- of ethylgroep en Rg een waterstofatoom voorstellen. 8201347 c· -67-.
9. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 3, waarin R^, R2, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben.
10. Verbindingen volgens conclusie 9 waarin
5 Rcj en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom, een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voorstellen of waarin R,. en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst door chloor is gesubstitueerd. 10 11, Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies met formule waarin R^, R2, R^, R^, R^, R^ en Rg en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en Rg een fluoratoom of een methylgroep voorstelt.
12. Verbindingen met formule k volgens conclusie 15 11 waarin R^ een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep en Rg een fluoratoom of een methylgroep voorstdien, 13« Verbindingen met formule 1 vermeld in tabel A. — 20 1^. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 als gedefinieerd in êên der voorgaande conclusies bevat.
15. Farmaceutisch, preparaat dat één of een aantal verbindingen met formule 3 volgens conclusie 9 of 10 bevat.
16. Farmaceutisch preparaat dat één of een aan tal verbindingen met formule k volgens conclusie 11 of 12 bevat.
17· Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 1U, 15 of 16 ineen eenheidsdoseringsvorm.
18. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens conclusie 13 bevat.
19. Werkwijze voorhet bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt door reductïeve amidering van een keton met formule 5 35 tot een verbinding waarin a,s 0, 3 ïï en = CHO en R^, R^ en 8201347 - 68 - aldehyde Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben., of van een / of keton met formule 6 tot de verbinding waarin n = 1, R^ = CHO, Rg = H en R^ Rg, R^, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben,
20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt door reductieve aminering.van een keton met formule 5 tot verbindingen waarin n * 0, Rg een waterstofatoom voorstelt en R.j, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of 1. van een keton met formule 6 tot een verbinding, waarin n = 1, Rg een waterstofatoom voorstelt en R^, Rg, R^, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
21. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 15 bereidt door reductie van een verbinding met formule 7, waarin a) Z een groep met formule -CR=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt,, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, 20 b) Z een groep met formule -CR^=NRg voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, c) Z een groep met formule -CR^ =NY voorstelt, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een organo- 25 metaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, d) Z een groep met formule -CR^RgCN voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin 30 n = 1 en Rg, Rj^, R^. en Rg een waterstofatoom voorstellen, e) Z een groep met formule -CR^RgCR^=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen, 35 f) Z een groep met formule -CR^RgCR^=NRg 8201347 ς f - 69 - % voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n s 1 en en Rg een waterstofatoom voorstellen, g) Z een groep met formule -CR ^RgCR^NY voorstelt, waarin Y een met aalbe vat tend, gedeelte afgeleid van een 5 organometaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin n= 1 en R^, R^_en Rg een waterstofatoom voorstellen, h) _ Z een groep met formule -CR^R^CONR^R^ voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin » r 10 n = 1 en R„ en R0 een waterstofatoom weergeven. [ _ ö
22. Werkwijze volgens conclusie 21 waarin \ Y magnesiumbromide of lithium is.
23. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 15 volgens de uitvinding bereidt door a) reaktie van een organometaalreagens met een imine met formule 8 en b) hydrolyse van het verkregen produkt tot een verbinding met formule 1 waarin n= 0. 20 2k. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat men als organometaalreagens een Grignard-reagens met formule R^MgBr of een organolithiumverbinding met formule R^Li toepast.
25. Werkwijze volgens een der voorgaande 25 conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 bereidt door a) reaktie van een organometaalreagens met een imine met formule 9 en b) hydrolyse van het verkregen produkt tot een 30 verbinding met formule 1 waarin n = 1.
26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men als organometaalreagens een Grignard-reagens met formule R^MgBr of een organolithiumverbinding met formule R^Li toepast.
27. Werkwijze volgens een der voorgaande 8201347 4 - 70 - conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 bereidt door decarboxylatieve her-arrangering van a) een amide met formule 10. tot een amine waarin 5 n = 0, b) een amide met formule 11 tot een amine waarin n = 1i9 c) een acylazide gevormd door reaktie van natriumazide met een zuurchloride met formule 12 tot een amine 1. waarin n 3 0 en d) een acylazide gevormd door reaktie van natriumazide met een zuurchloride met formule 13 tot een amine waarin n= 1.
28. Werkwijze volgens een der voorgaande 15 conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 bereidt door reaktie van stikstof-waterstofzuur met a) een carbonzuur met formule 11+ tot een amine waarin n = 0,of 20 b) een carbonzuur met formule 15 tot een amine waarin n - 1.
29. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies., met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt 25 bereidt door hydrolyse van een verbinding met formule 1 waarin R^ een CHO groep voorstelt. 30. 'Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin R^ een methylgroep voorstelt 3. bereidt door reductie van een verbinding met formule 1 waarin R^ een CHO groep voorstelt.
31. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ 35 en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof bereidtdoor 8201347 - 71 - omzetting van een verbinding met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen tot de gewenste verbinding.
32. Verbindingen met formule 1, verkregen 5 volgens een werkwijze van êén van de conclusies 19-31.
33. Verbindingen met formule 5, waarin R^, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij indien R^ een methyl-of ethylgroep voorstelt een andere betekenis heeft dan waterstof. 10 3^. Verbindingen met formule 6, waarin , Rg, Rt-, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
35. Verbindingen met formule 25 , waarin R^, Rg, R^, Rj^, R^, Rg, R^., Rg en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebbeirr
36. De nieuwe verbindingen met formule 17·
37· De in de voorbeelden beschreven verbindingen volgens de uitvinding met formule 1.
38. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 3· —
39. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule i*. U0. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 5· in. De in de voorbeelden beschreven verbindingen 25 met formule 6, h2. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 25.s 1*3, Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de conclusies 37 * 38 en/of 39 30 bevatten, hk., Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
45. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat men 35 een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met 8201347 ·» l - 72 - formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. h6. Werkwijze volgens conclusie ^5, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens 5 een der voorgaande conclusies toepast, Vf. Gevormde therapeutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, ^^8201347
NL8201347A 1981-04-06 1982-03-31 Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten. NL192201C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8201347A true NL8201347A (nl) 1982-11-01
NL192201B NL192201B (nl) 1996-11-01
NL192201C NL192201C (nl) 1997-03-04

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201347A NL192201C (nl) 1981-04-06 1982-03-31 Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (nl)
AT (1) AT382612B (nl)
AU (1) AU545595B2 (nl)
BG (2) BG40652A3 (nl)
CA (1) CA1248955A (nl)
CH (1) CH652117A5 (nl)
CS (1) CS244672B2 (nl)
CY (1) CY1408A (nl)
DD (1) DD208348A5 (nl)
DE (1) DE3212682A1 (nl)
DK (1) DK161770C (nl)
ES (5) ES8305678A1 (nl)
FI (1) FI77223C (nl)
FR (1) FR2504920B1 (nl)
GB (1) GB2098602B (nl)
GE (1) GEP19970661B (nl)
GR (1) GR76697B (nl)
HK (1) HK13888A (nl)
HU (1) HU186582B (nl)
IE (1) IE52768B1 (nl)
IL (1) IL65257A0 (nl)
IN (1) IN155773B (nl)
IT (1) IT1235758B (nl)
JO (1) JO1184B1 (nl)
KE (1) KE3753A (nl)
LU (1) LU84070A1 (nl)
MY (1) MY8800048A (nl)
NL (1) NL192201C (nl)
NO (1) NO156785C (nl)
NZ (1) NZ200178A (nl)
PH (1) PH22762A (nl)
PL (2) PL139120B1 (nl)
PT (1) PT74580B (nl)
RO (2) RO84802B (nl)
SE (1) SE452611B (nl)
SG (1) SG67287G (nl)
SU (2) SU1482522A3 (nl)
UA (2) UA7589A1 (nl)
YU (2) YU44336B (nl)
ZW (1) ZW4982A1 (nl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
FI77223B (fi) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (nl) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (nl) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
IN155773B (nl) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
DK161770B (da) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8201347A (nl) Aromatische verbindingen, therapeutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en therapeutische preparaten.
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US4814352A (en) Therapeutic agents
JP4754494B2 (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
KR100524159B1 (ko) 모노아민 재흡수 억제제로서 유용한 비아릴 에테르 유도체
US3267110A (en) Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketones
WO2008037881A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
da Silva et al. Multigram-scale synthesis of building block nitro-imine derivative by using classical method and ultrasound irradiation and conversion to imino-alcohol derivative, using camphor as starting material
JP2000072744A (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
Smaliy et al. Synthesis of CF3-bearing pyrrolidines by hydrogenation of trifluoroacetylated pyrrole derivatives
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
Shuler Synthesis of unprotected nitrogen-containing heterocycles via Aza Heck reactions
JP5749258B2 (ja) １−ヒドロキシ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NO165724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arylcyklobutylkylaminer.
MXPA06004274A (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
AK Correction of former applications already laid open

Free format text: P.BUL.21/82,HEADING A,SEC 1,2,3: "A" AFTER THIS SPECIFICATION SHOULD BE DELETED

DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BOOTS COMPANY PLC. THE -

A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: KNOLL AG

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20020331

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20020331