DK161770B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyklobutylaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyklobutylaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161770B
DK161770B DK146482A DK146482A DK161770B DK 161770 B DK161770 B DK 161770B DK 146482 A DK146482 A DK 146482A DK 146482 A DK146482 A DK 146482A DK 161770 B DK161770 B DK 161770B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
ether
group
compound
cyclobutyl
Prior art date
Application number
DK146482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK146482A (da
DK161770C (da
Inventor
James Edward Jeffery
Antonin Kozlik
Eric Charles Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161770(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of DK146482A publication Critical patent/DK146482A/da
Publication of DK161770B publication Critical patent/DK161770B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161770C publication Critical patent/DK161770C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

DK 161770 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cyklobutylaminderi-vater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser har den i krav 11 s indledning viste almene formel 1 o o λ R *7 ft 5 I, hvor R , , R , R4, R , R , R , R° og n har de samme steds angivne betydninger; forbindelserne har terapeutisk virkning, navnlig men ikke udelukkende som antidepressanter. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne, 10 I formlerne i nærværende beskrivelse betegner symbolet 15 en 1,1-disubstitueret cyklobutangruppe med formlen #—C-CH0 I I 2 CH2-CH2 20 og -CR^R^(CR^R^)nNR^R^ en gruppe med formlen ?VA ^r3 25 IW- ^ n I de foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0 er R^ en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 kul- stofatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 kulstofatomer, en cykloalkylmetylgruppe hvor cykloalkyIringen indeholder 3-6 g kulstofatomer eller en gruppe med formlen II hvor R og/el-ler R·*"0 er H, fluor eller metoxy og hvor R^ er H eller metyl. Eksempler på særlig foretrukne forbindelser med formel I 2^ er dem hvor, når n = 0 og R = H, R er metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, 2 !
DK 161770 B
cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl eller fenyl.
I de foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 1 1 2 er R =-H eller metyl og R = Η. I særlig foretrukne forbindel- 1 2 ser med formel I hvor n = 1 er både R og R hydrogen.
3 5 I foretrukne forbindelser med formel I er R og/eller R4 hydrogen, metyl, ætyl eller formyl eller, såfremt R1 og 4 R sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en heterocyklisk ring, indeholder de foretrukne forbindelser med formel I en heterocyklisk gruppe indeholdende ét nitroso genatom og 4 eller 5 kulstofatomer (fx pyrrolidinyl eller piperidino), der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, fx metyl (fx pyrrolidinyl substitueret med to metylgrupper), en heterocyklisk gruppe indeholdende et andet nitrogenatom som eventuelt er alkyleret (fx 4-metylpi-]_5 perazinyl) eller en heterocyklisk gruppe indeholdende en eller flere dobbeltbindinger (fx 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl).
I ganske særligt foretrukne forbindelser med formlen I er R3 og/eller R4 H, metyl, ætyl eller formyl.
5 I foretrukne forbindelser med formel I er R og/eller g 20 R hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, metyl, 5 6 metoxy eller fenyl, eller danner R og R sammen med det kulstofatom hvortil de er knyttet en anden benzenring der eventuelt kan være halogensubstitueret.
En første gruppe foretrukne forbindelser er sådanne 25 med den almene formel III ; ,_. CR1R2(CR2R3) nr3r4 R?^ryj_ R4 30 1 ft hvor R -R og n har de foran angivne betydninger. I foretrukne 6 forbindelser med formel III er R og R , der kan være ens eller forskellige, hydrogen, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, metyl, metoxy eller fenyl, eller tilsammen og sam- 35 men med det kulstofatom hvortil de er knyttet en anden ben- ............
2 5 3 I særligt foretrukne forbindelser med formlen III er R og/el- 4 zenring som eventuelt kan være substitueret med et kloratom.
DK 161770 B
3 g ler R hydrogen, fluor, klor, jod, trifluormetyl, metyl eller fenyl.
En anden klasse foretrukne forbindelser er sådanne med den almene formel IV 5 R5 ._. CR1R2(CR7R8) NR3R4 _ R6
10 R
18 5 hvor R -R og n har de angivne betydninger og R specielt kan være H, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, metyl,
C
metoxy eller fenyl, og hvor R er fluor eller metyl. I sær- 5 ligt foretrukne forbindelser med formel IV er R hydrogen 15 eller klor.
I foretrukne forbindelser med formel I, hvor n = 1 7 8 er R hydrogen, metyl eller ætyl og R hydrogen, og i særligt foretrukne sådanne forbindelser med formel I er R7 hy- g drogen eller ætyl og R hydrogen.
20 Forbindelser med den almene formel I kan eksistere som salte med farmaceutisk acceptable syrer. Eksempler på sådanne salte er hydroklorider, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, succinater og salte med sure aminosyrer såsom asparaginsyre og glutaminsyre.
25 Forbindelser med den almene formel I som indeholder et eller flere asymmetriske kulstofatomer kan eksistere i o 1 2 forskellige optisk aktive former. Når R og R er forskellige eller R og R er forskellige, indeholder forbindelserne med formlen I et chiralcentrum. Sådanne forbindelser eksiste- 30 rer i to enantiomere former og den foreliggende opfindelse tager sigte på fremstilling både af de enantiomere former og blandinger deraf. Når både R og R er forskellige og 7 8 R og R er forskellige indeholder forbindelserne med formlen I to chiralcentre og forbindelsen eksisterer i fire dia-35 stereoisomere former. Opfindelsen tager sigte på fremstilling af alle disse diastereoisomere former og blandinger deraf.
DK 161770B
4
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceutiske præparater der indeholder en terapeutisk effektiv mængde forbindelse I sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
5 Til terapeutisk anvendelse kan den virksomme forbindel se indgives oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt og fortrinsvis oralt. Således kan farmaceutiske præparater af de omhandlede forbindelser have en hvilken som helst kendt farmaceutisk form til oral, rektal, parenteral eller lokal admini-10 stration. Farmaceutisk acceptable bærere som egner sig til sådanne præparater er velkendte. Præparaterne kan indeholde 0,1-90 vægt% af det virksomme stof. Disse præap-rater fremstilles i almindelighed i dosisenhedsform.
Fortrinsvis fremstilles der præparater til oral ind-P5 gift i kendte farmaceutiske former såsom tabletter, kapsler, saft eller vandige eller olieagtige suspensioner.
De farmaceutiske præparater indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I kan bruges til behandling af depressioner hos pattedyr og mennesker.
2q Ved en sådan behandling indgives en forbindelse med formlen I om dagen i en mængde i området 1-1000 mg, fortrinsvis 5-500 mg.
Den reduktive amidering i henhold til reaktion a) af ketoner V eller ketoner eller aldehyder VI kan fx 25 ske med formamid og myresyre eller ammoniumformiat og myresyre, hvorved der dannes en forbindelse med formel I hvor R4 er CHO og R1 er H; eller med formamider med formlen 3 3 HCONHR , hvor R er en alkyl- eller cykloalkylgruppe som de- 3 fineret og myresyre; eller aminer med formlen R NEL·, hvor 3 . ^ ' R er en alkyl- eller cykloalkylgruppe som defineret og myresyre.
Forbindelser med formel I, hvor R4 er CHO, kan fremstilles ved formylering af forbindelser med formel I hvor R4 er H, fx ved omsætning med metylformiat.
. 3
Forbindelser med formel I hvor R er forskellig fra 35 4 H og R er CHO, kan fremstilles ved omsætning af forbindelser 4 med formlen I, hvor R er H og R er CHO, med en forbindelse 3 5
DK 161770 B
den almene formel R X, hvor X er en fraspaltelig gruppe såsom et halogenatom, i nærværelse af en base.
Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved reduktiv aminering af ketoner med formlen V eller af ketoner eller 5 aldehyder med formlen VI. Eksempler på reduktive amineringsprocesser er anført i det følgende: a) Til fremstilling af forbindelser med formlen I hvor 3 4 R og R er H, omsætning af ketonen eller aldehydet med et ammoniumsalt, fx ammoniumacetat, og et reduktionsraiddel såsom 10 natriumcyanborhydrid, b) til fremstilling af forbindelser med formlen I hvor 3 4 R er alkyl og R er H, ved omsætning af ketonen eller aldehy- 3 det med en amin med formlen R NI^ og et reduktionsmiddel såsom natriumcyanborhydrid, 15 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I hvor 3 4 3 4 hverken R eller R er hydrogen, eller hvor R og R sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring, ved omsætning 3 4 af ketonen eller aldehydet med en amm med formlen HNR R og enten myresyre eller et reduktionsmiddel såsom natriumbor-20 hydrid, og d) til fremstilling af forbindelser med formlen I hvor 3 / 4 R og/eller R er hydrogen eller en alkyl- eller cykloalkyl- 1 4 gruppe, eller hvor R og R sammen med nitrogenatomet danner en heterocyklisk ring, katalytisk hydrogenering ved forhøjet 25 temperatur og tryk af en blanding af ketonen eller aldehydet 3 4 og en amin med den almene formel HNR R .
Forbindelser med formlen I, hvor både R^ og R^ er en alkylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en keton med formlen V eller en keton eller et aldehyd med formlen 3 4 30 VI med et dialkylformamid med formlen HCONR R , fx i nærværelse af myresyre.
Egnede reduktionsmidler til reduktion af en forbindelse med formel VII i henhold til reaktion c) er bl.a. na-triumborhydrid, natriumcyanborhydrid, litiumaluminiumhydrid og 35 boran-dimetylsulfid-kompleks.
I de i krav 1 under c (ii) og c (iv) nævnte reaktioner er Y fortrinsvis MgBr afledet af et Grignard-reagens,
OK 161770 B
6 eller Li afledet af en organolitiumforbindelse.
. 3 4
Forbindelser med formel I hvor R og R er hydrogen kan i henhold til reaktion d> fremstilles ved en dekarboxy-lativ omlejring, fx ved hjælp af jodosobenzen-bistrifluor-5 acetat eller ved en Hofman-reaktion med anvendelse af brom i alkalisk opløsning, af amider med formel XI til frembringelse af aminer med formlen I hvor n er 0 eller 1.
4
Forbindelser med formel I hvor R er hydrogen kan i henhold til reaktion e) fremstilles ved hydrolyse af forbin- 4 10 delser med formlen I hvor R er CHO, fx ved sur hydrolyse.
4
Forbindelser med formlen I hvor R er metyl kan i henhold til reaktion f) fremstilles ved reduktion af for- 4 bmdelser med formel I hvor R er CHO, fx med litiumalumi-niumhydrid eller med natrium-bis- (2-metoxyætoxy) -aluminium-15 hydrid.
Forbindelser med formlen I hvor R3 og/eller R4 er forskellig fra H kan i henhold til reaktion g) fremstilles ud fra forbindelser med formlen I hvor R3 og/eller R4 er hydrogen ved i og for sig kendte metoder til omdannelse af 20 primære aminer til sekundære eller tertiære aminer eller til omdannelse af sekundære til tertiære aminer. I det følgende gives nogle eksempler på egnede processer: a) Alkylering af primære aminer med formel I til dannelse af sekundære aminer med formel I, fx ved en proces som 25 omfatter trinnene beskyttelse af den primære amin med en beskyttelsesgruppe såsom trifluoracetyl, alkylering med et alkylhalogenid og fjernelse af beskyttelsesgruppen fx ved hydrolyse; b) _ alkylering af primære aminer med formel I, fx med 30 et alkylhalogenid til dannelse af en tertiær amin med formel 3 4 I hvor R og R er ens; c) alkylering af sekundære aminer med formel I, fx med et alkylhalogenid til dannelse af tertiære aminer med formel
DK 161770 B
7 3 4 I hvor R og R kan være forskellige; d) omsætning af primære aminer med formel I med natrium- borhydrid og eddikesyre til dannelse af sekundære aminer 3 4 med formel I hvor R er ætyl og R er hydrogen; 5 e) omsætning af primære aminer med formel I med formalde hyd og myresyre til dannelse af tertiære aminer med formel o 3 4 I hvor bade R og R er metyl; f) omsætning af sekundære aminer med formel I, hvor 4 R er hydrogen, med formaldehyd og myresyre til dannelse 4 10 af tertiære aminer med formel I hvor R er metyl; g) formylering af primære aminer med formel I, fx ved omsætning af metylformiat, og reduktion af det resulterende formamid, fx med litiumaluminiumhydrid til dannelse af sekun- 3 4 dære aminer med formel I hvor R er metyl og R er hydrogen; 15 h) formylering af sekundære aminer med formel I, fx ved omsætning med metylformiat, og reduktion af det resulterende formamid, fx med litiumaluminiumhydrid, til dannelse af 4 en tertiær amin med formel I hvor R er metyl; i) acylering af primære aminer med formel I, fx ved 12 20 omsætning med et acylklond med formlen R COC1 eller et 12 12 anhydrid med formlen (R CO)20, hvor R er en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, og reduktion af det resulterende amid fx med litiumaluminiumhydrid til dannelse af en sekundær 3 12 4 amin med formel I hvor R er -Cl^R og R er hydrogen; 25 j) acylering af sekundære aminer med formel I hvor R4 12 er H, fx ved omsætning med et acylklond med formlen R COC1 12 12 eller et anhydrid med formlen (R CO)20, hvor R er en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe, og reduktion af det resulterende amid med fx litiumaluminiumhydrid til dannelse af en ter- 4 12 30 tiær amin hvor R er CH2R ; k) omsætning af en primær amin med formlen I med et alde- 13 13 hyd med formlen R CHO, hvor R er en alkyl-, alkenyl- 14 15 eller alkynylgruppe, eller en keton med formlen R COR , 14 15 hvor R og R kan være ens eller forskellige og hver er 14 15
35 en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe eller R og R
sammen med det kulstofatom hvortil de er knyttet danner en alicyklisk ring, og reduktion af den resulterende imin eller
DK 161770 B
8 13 14 enamin med fx natnumcyanborhydrid eller, hvis R , R eller R·*"^ ikke er alkenyl eller alkynyl, ved katalytisk hydrogene-ring til dannelse af en sekundær amin med formlen I hvor R^ er henholdsvis R^CH-- og R^-CH-;
5 l1S
1) ved omsætning af en primær amin med formel I med en ikke-geminalt disubstitueret alkan indeholdende 2 eller 3 kulstofatomer mellem de kulstofatomer som bærer substituen- terne, der fx kan være halogen og fortrinsvis brom, eller 10 p-toluensulfonyloxy, til dannelse af en forbindelse med for- 3 4 mel I hvor R og R sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet danner en heterocyklisk ring der ikke indeholder andre heteroatomer end nitrogenatomet.
Ketonerne med formel V kan fremstilles ved hydrolyse 15 af iminer med formlen XVI
R^\-- CR1=NY
\-- XVI
r6-- 20
hvor Y er en metalholdig rest afledet af en organometallisk reagens. Iminerne med formlen XVI kan fremstilles ved omsætning af nævnte organometalreagens med en cyanforbindelse med formlen XVII
25
rIzt-^ CN
^ - XVII
— 2Q Egnede organometalreagenser er bl.a. Grignard-reagenser med formlen R^MgX hvor X er Cl, Br eller I (Y = MgX) og organo-litiumforbindelser med formlen R^Li (Y = Li).
Ketonerne med formel VI kan fremstilles ved hydrolyse af iminer med formlen XVIII
35
DK 161770 B
9
d5 __. CR1R2CR7=NY
^ \__ XVIII
R6 -
5 hvor Y er en metalholdig rest afledet af et organometalreagens. Iminerne med formel XVIII kan fremstilles ved omsætning af organometalreagenset med cyanforbindelser med formlen XIX
10 5 ___ CR1R2CN
ψΛ I XIX
R6 -
Egnede organometalreagenser er bl.a. Grignard-reagenser med 15 formlen R7MgX hvor X er Cl, Br eller I (Y = MgX) og organo-litiumforbindelser med formlen R^Li (Y = Li).
Ketonerne med formel V kan fremstilles ved omsætning af karboxylsyrederivater såsom amider eller syrehalogenider med et organometalreagens, fx ved omsætning af et syreklorid 20 med formlen XX
5 -- C0C1 25 R6
med et Grignard-reagens med formlen R1MgX hvor X er Cl, Br eller I ved lav temperatur, eller ved omsætning af en karb-oxylsyre med formlen XXI
30 R5 , COOH
fy±_ R6 _ '-' med et organometalreagens som fx en organolitiumforbindelse •5C 1 med formlen R Li.
10
DK 16177 OB
Ketoner med formel VI kan fremstilles ved omsætning af karboxylsyrederivater såsom amider eller syrehalogenider med et organometalreagens, fx ved omsætning af et syreklorid 7 med formlen XII med et Grignard-reagens med formlen R MgX 5 hvor X er Cl,. Br eller I ved lav temperatur, eller ved omsæt- . ning af en karboxylsyre med formlen XIV med et organometal- 7 reagens, fx en organolitiumforbindelse med formlen R Li.
Ketoner med formel V hvor R^ er alkyl (fx metyl) og ketoner med formlen VI hvor R er alkyl (fx metyl) kan 10 fremstilles ved omsætning af en diazoalkan (fx diazometan) med aldehyder med formlerne henholdsvis XXII og VI:
R^ ,-, CHO
„ £H=i
R
Aldehyder med formel . VI kan fremstilles ved velkendte metoder. Nogle egnede eksempler er anført i det følgende: a) Reduktion af cyanforbindelser med formel XIX med 20 fx di-t-butylaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid; b) reduktion af karboxylsyrederivater som fx i) reduktion af forbindelser med formlen VII hvor Z er CR^R2CONR2R^ og R2 og R^ er forskellige fra hydrogen, fx ved hjælp .af litiumdiætoxyaluminohydrid; 25 ii) reduktion af amider dannet ved omsætning af ætylenimin med et syreklorid med formlen XII· e cr1r2coci 30 ^y<~J xiif
JlV — '* fx ved hjælp af litiumaluminiumhydrid som reduktionsmiddel; iii) reduktion af syreklorider med formel XII, fx med litium-tr i-t-butoxyaluminohydr id; 35 c) omsætning af alkoholer (dannet ved reduktion af karb- oxylsyrer med formlen XIV) 11 UK Ί bV/'/Ub 5 cr1r2cooh > ,£>h
R
med fx kromtrioxyd-pyridin-kompleks i diklormetan under vandfri betingelser.
10 Forbindelser med formel VII hvor Z er en gruppe med formlen -CR^=NOH eller -CR^R2CR^=N0H eller ætere eller estere deraf kan fremstilles ved omsætning af hydroxylamin eller en æter eller ester deraf med henholdsvis ketoner med formlen V og ketoner eller aldehyder med formlen VI.
15 Forbindelser med formel VII hvor Z er en gruppe med formlen -CR^=NR^ eller -CR^R2CR^=NR^ kan fremstilles ved 3 omsætning af aminer med formlen NE^R med ketoner med formlen V og ketoner eller aldehyder med formlen VI.
Fremstilling af forbindelser med formel VII hvor 1 127 20 z er en gruppe med formlen -CR =NY eller -CR R CR =NY er beskrevet foran med hensyn til forbindelser med formlen henholdsvis XVI og XVIII.
Fremstilling af forbindelser med formel VII hvor 1 2 Z er en gruppe med formlen -CR R CN vil blive beskrevet senere 25 med hensyn til cyanforbindelser med formel XIX.
Forbindelser med formel VII hvor z er en gruppe med 12 3 4 formlen -CR R CONR R kan fremstilles ved omsætning af syrederivater såsom estere eller syrehalogenider (fx syreklorider 3 4 med formel XII) med aminer med formlen HNR R . Forbindelser 2 3Q med formel VII hvor Z er CR R CONH2 kan fremstilles ud fra cyanforbindelser med formlen XIX fx ved hydratisering, med vandige syrer eller ved omsætning med hydrogenperoxyd i nærværelse af en base.
2
Amider med formel XI, hvor n = 0 kan fremstilles ved 35 omsætning af ammoniak med karboxylsyrederivater, fx syreklorider med formel XII, eller de kan fremstilles ud fra cyanforbindelser med formel XIX fx ved hydratisering med vandig 12
DK 16177 OB
syre eller ved omsætning med hydrogenperoxyd i nærværelse af en base.
Amider med formel XI hvor n = 1 kan fremstilles ved omsætning af ammoniak med karboxylsyrederivater, fx syre-5 klorider med formel XIII, eller de kan fremstilles ud fra cyanforbindelser med formlen XXIII fx ved hydratisering med vandig syre eller ved omsætning med hydrogenperoxyd i nærværelse af en base: r;* ,—. cr1r2cr7r8cn
10 TI
i! Ί-- XXIII
— 1 2
Amider med formel XI hvor R og R er hydrogen kan 15 fremstilles ud fra syreklorider med formel XX eller XII ved omsætning med diazometan til dannelse af en diazoketon, der omlejres i nærværelse af ammoniak og en katalysator som fx sølv, hvorved der dannes det ønskede amid.
Karboxylsyrer med formlerne XIV og XXI kan fremstil-20 les ved hydrolyse, fx basisk hydrolyse, af cyanforbindelser med formlerne XIX og XVII. Karboxylsyrer med formel XIV kan fremstilles ved omsætning af amider med formel X med salpetersyrling. Karboxylsyrer med formel XXI kan fremstilles ved omsætning af salpetersyrling med amider dannet ved omsætning 25 af ammoniak med karboxylsyrederivater som fx syreklorider med formel XX, eller ved omsætning af en cyanforbindelse med formel XVII med hydrogenperoxyd i nærværelse af en base.
1 2
Karboxylsyrer med formel XIV hvor R og R er hydrogen kan fremstilles ud fra syreklorider med formel XX ved 30 omsætning med diazometan til dannelse af diazoketoner som omlejres i nærværelse af vand og en katalysator såsom sølv til dannelse af den ønskede syre.
Cyanforbindelser med formel XVII kan fremstilles ved omsætning af cyanforbindelser med formlen XXIV 35 i-t I \ i υ i / / v_< u-> 13 med en 1,3-disubstitueret propan såsom 1,3-dibrompropan og 5 en base såsom natriumhydrid.
1 2
Cyanforbindelser med formlen XIX hvor R og R er hydrogen kan fremstilles ud fra cyanforbindelser med formlen XVII fx ved følgende reaktioner: a) hydrolyse af cyangruppen til dannelse af en karboxyl-10 syre med formel XXI; b) reduktion af karboxylsyren med fx litiumaluminiumhy-drid eller boran-dimetylsulfid-kompleks til dannelse af den tilsvarende alkohol; c) udskiftning af hydroxygruppen i alkoholen med en fra-15 spaltelig gruppe som fx en p-toluensulfonyloxygruppe; og d) udskiftning af den fraspaltelige gruppe med en cyangruppe.
På lignende måde kan cyanforbindelser med formel XXIII fremstilles ud fra cyanforbindelser med formel XIX.
1 2 20 Cyanforbindelser med formlen XIX hvor R og/eller R er forskellig fra hydrogen kan fremstilles ud fra de tilsvarende 1 2 cyanforbindelser med formlen XIX hvor R og/eller R er hydrogen, fx ved alkylering med et alkylhalogenid i nærværelse af en base såsom litiumdiisopropylamid.
25 Cyanforbindelser med formel XIX hvor R = H kan også fremstilles ved omsætning af en keton med formel V eller et aldehyd med formel XII med et reagens til indførelse af en cyangruppe såsom p-toluensulfonylmetylisocyanid. På lignende måde kan cyanforbindelsen med formel XIII fremstil-30 les ud fra aldehyder eller ketoner med formel VI.
Syreklorider med formel XX kan fremstilles ved '^omsætning af karboxylsyrer med formel XXI med fx trinylklo-rid.
Aldehyder med formel XXII kan fremstilles ved velkend-35 te fremgangsmåder. De følgende anføres som eksempler på egnede metoder: 14
DK 161770 B
a) reduktion af cyanforbindelser med formlen XVII med fx di-t-butylaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid; b) reduktion af karboxylsyrederivater, fx i) reduktion af tertiære amider dannet ved omsætning 5 af sekundære aminer med syreklorid med formlen XX, fx når den sekundære amin er en dialkylamin under anvendelse af li-tiumdiætoxyaluminiumhydrid som reduktionsmiddel, eller når den sekundære amin er ætylenimin under anvendelse af litium-aluminiumhydrid som reduktionsmiddel; ii) reduktion af syreklorider med formel XX, fx med litium-tri-t-butoxyaluminohydrid; c) oxydation af alkoholer (fremstillet ved reduktion af karboxylsyrer med formel XXI) med fx kromtrioxyd-pyridin- kompleks i diklormetan under vandfri betingelser.
15. Ketoner med formel V (undtagen sådanne hvor og
6 X
R er hydrogen og R er metyl eller ætyl), ketoner med formel VI og aldehyder med formel VI (undtagen sådanne hvor R^, 2 5 6
R , R og R er hydrogen), forbindelserne med formel VII I
o X 5 6 (undtagen sådanne hvor Z = CR -NY og R og R er hydrogen 20 og R^ er metyl og ætyl), iminerne med formel XVI (undtagen sådanne 5 6 1 hvor R og R er hydrogen og R er metyl eller ætyl) og XVIII,
amider med formel X og XI, karboxylsyrer med formel XIV
o X 2 5 6 (undtagen sådanne hvor R , R , R og R er hydrogen), 25 cyanforbindelser med formel XIX og XXIII og syreklorider med formel XII (undtagen sådanne hvor Rx, R2, R~* og R^ er hydrogen) og XIII der er beskrevet i nærværende beskrivelse som mellemprodukter, er hidtil ukendte forbindelser. Nogle af cyanforbindelserne med formel XVII og XXIV er hidtil ukend- 30 te forbindelser.
Fra GB patentskrift nr. 973887 kendes fenylcykloal-kanmetylaminer som angives at have centralanaleptiske egenskaber og har den almene formel 35
DK 161770 B
15 pa .Rd \_C-ch9_n \ JW7\ VRe' 5 ch9 chrc \2/ CH2 hvor Ra og Rd hver er hydrogen, hydroxy, metyl eller met- 10 oxy eller tilsammen metylendioxy, R er hydrogen eller β d.
alkyl og R og R hver betegner hydrogen, en mættet eller umættet alifatisk _^kulbrintegruppe eller en cykloalkylgruppe, eller tilsammen og med N-atomet en mættet ring som kan være afbrudt af et yderligere heteroatom.
15 En række af disse forbindelser er afprøvet ved den senere i nærværende beskrivelse beskrevne reser-pin-reverseringstest. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I, der viser at ingen af forbindelserne ved en dosis på 30 mg/kg gav en procentuel reversering på 50% 20 eller derover. Det betyder at ED^-g er over 30 mg/kg. Det' var ikke muligt at beregne en værdi for ED^g fordi virkningen ikke indtrådte i mange tilfælde der kunne dosisrelateres. Man ville vente at den procentuelle reversering ville være større når der blev indgivet en dosis på 25 60 mg/kg end når der blev indgivet en dosis på 30 mg/kg.
Dette kunne ikke verificeres på grund af forbindelsers toxicitet ved den højere dosis, hvilket især ses for forbindelsen C, hvor 2 af de 10 forsøgsdyr døde under forsøget.
30 På baggrund af disse forsøgsresultater kan man ik ke vente at de fra GB 973887 kendte forbindelser har an-tidepressiv virkning hos mennesker. Alle de i henhold til omstående eksempler fremstillede forbindelser har, som det ses senere i beskrivelsen, en ED,, g værdi på 30 mg/kg el-35 ler derunder og mange af dem på 10 mg/kg eller derunder, hvilket viser at de har antidepressiv virkning hos mennesker.
16
DK 161770 B
Tabel I CH2NRdRe.HX
5 R1^ -1
Ra Rd NRdRe X dosis, % reverse- gns.
- ____mg/kg ring__ A H OMe NH2 Cl 30 25,8,5 13 10 60 1,0 1 B H OMe Cl 10 2 2
N
30 46,41,37,24 37 60 27,15 21 15 Λ- C H OH ' Cl 30 22,15,17 18 60 1 D Η H NH2 Cl 30 9,1 1 ,-7 4 20 60 12,22 17 E OMe OMe NH2 Cl 30 3,3,6 4 60 6,12 9 25 F OMe OMe NPr2 Cl 30 2,11 7 60 28,11 20 G OH OH NH2 Br 30 4,4 4 60 -3,2 -1 30 H OH OH NPr2 Br 30 6,-1 3 60 0,3 2 35
Toxiske virkninger set, så 2 af 10 dyr døde.
DK 161770 B
17
Fra Israel J.Chem 5(5), 223-229 (1967, i det følgende kaldt afhandling I, jfr. Chemical Abstracts bind 68, 19170 j, kendes der 1-fenylcykloalkylaminderivater. Der siges intet om at de har farmakologisk virkning, men der-5 imod at de skal afprøves for farmakologisk virkning; af hvilke art anføres ikke. Man kan således ikke herfra slutte noget om de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelsers antidepressive virkning.
Nævnte afhandling er fulgt op med to senere, den 10 ene i J.Med.Chem. J_2, 473-477, 1969 (i det følgende kaldt afhandling II), den anden i Israel Journal of Chemistry 13, nr. 1, 125-136, 1975 (i det følgende kaldt afhandling III).
Hvad angår afhandling II er det vanskeligt at for-15 stå hvilken type forbindelser den beskriver, da tabellerne ikke er forsynet med nogen formel til hvilken kolonnernes overskrifter kan henføres. Man har imidlertid sluttet at formlerne for forbindelserne i de to tabeller må være henholdvis 20
Ar^NR'R" Ar \ NR'R" 0 „ 6
Tabel 1 Tabel 2 25 altså cyklohexyl- og cyklopentylderivater, der ikke er nær beslægtede med de foreliggende forbindelser eller med forbindelsen II (n=3) i afhandling I.
Afhandling III angår fenylcyclidinanaloger med formlen
30 Ar NR R
((Οί,)η' 2 n hvor n kan være 3 (forbindelserne nr. 3 og 4). Disse for-35 bindeiser er klart forskellige fra de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede (cyklobutylringen er forbundet direkte med aminogruppen), og forbindelserne nr.
DK 161770 B
18 34 og 35 er inaktive ved de i afhandling III rapporterede farmakologiske prøver.
De fra den anførte litteratur kendte forbindelse giver således ikke anledning til at formode at de ved 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbin delser har antidepressiv virkning.
Den terapeutiske virkning af forbindelserne med formlen I er bestemt ved bedømmelse af forbindelsernes evne til at reversere de hypothermiske virkninger af reserpin på følgen-]_q de måde. Hanmus af stammen Charles River CD1 med en vægt mellem 18 og 30 g opdeltes i grupper på 5 og forsynedes med føde og vand ad libitum. Efter 5 timer blev alle musenes legemstemperatur taget oralt og musene fik intraperitoneale injektioner af reserpin (5 mg/kg) i opløsning i deioniseret vand indehol-^5 dende askorbinsyre (50 mg/ml). Den injicerede væskemænde var 10 ml/kg legemsvægt. 9 Timer efter forsøgets begyndelse blev dyrene afskåret fra føde mens vand stadig var til rådighed ad libitum. 24 Timer efter forsøgets begyndelse blev musenes temperatur atter taget og dyrene fik testforbindelsen suspen-20 deret i en 0,25%s opløsning af hydroxyætylcellulose (der for handles under det i Danmark ikke indregistrerede varemærke "Cellosize QP 15000") i deioniseret vand i et dosisrumfang på 10 ml/kg legemsvægt. 3 Timer senere blev alle dyrenes temperatur taget på ny. Den procentuelle reversering af den af 25 reserpin inducerede nedgang i legemsvægten beregnes derefter efter formlen (temp, efter 27 timer - temp, efter 24 timer) . 100 (temp, efter 5 timer - temp, efter 24 timer) 30
Gennemsnitsværdien for hver gruppe på 5 mus blev bestemt ved flere forskellige dosisstørrelser for at tillade beregning af en værdi for den gennemsnitlige dosis, der bevirker en reversering på 50% (ED^q). Alle de forbindelser der er slutpro-35 dukter af de senere i beskrivelsen anførte eksempler giver værdier for ED,-0 på 30 mg/kg eller derunder. Det er klart for sagkyndige at denne test angiver forbindelser med antide- 19
DK 16177 0 B
pressiv virkning hos mennesker.
I tabel II er der anført forbindelser med formlen I som gav en værdi for ED5Q ved ovennævnte prøve på 10 mg/kg eller derunder.
5 Tabel II
1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, 10 N,N-dimetyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, l-[1-(4-jodfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(4-j odfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, N,N-dimetyl-1-[1-(4-jodfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, 15 N-metyl-1-[1-(2-naftyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, N,N-dimetyl-1-[1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid, 1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 20 N,N-dimetyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 25 N,N-dimetyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 1-[1-(4-bifenylyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, N,N-dimetyl-1-[1-(4-bifenylyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 30 1-[1-(4-klor-3-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, N-formyl-1-[1-(4-klor-3-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin, l-[1-(3-klor-4-metylfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, N-formyl-l~[1-fenylcyklobutyl]-butylamin, 1-[1-(3-trifluormetylfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 35 1-[1-(naft-2-yl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 1-[1-(6-klornaft-2-yl)-cyklobutyl]-butylamin,
DK 161770 B
20 N-metyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-metylpropylamin-hydro-klorid, 1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-pentylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-pentylamin-hydroklorid, 5 N,N-dimetyl-1-[1-fenylcyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydroklorid, 1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydroklorid, N,N-dimetyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-10 hydroklorid, N-formyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin, N,N-dimetyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydroklorid, N-metyl-1-[1-(naft-2-yl)-cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydro-15 klorid, N-metyl-1-[1-(3,4-dimetylfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbutulamin-hydroklorid, [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklopropyl)-metylamin-hydroklo-rid, 20 N-metyl-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklopentyl)-metylamin-hydroklorid, [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklohexyl)-metylamin-hydroklo-rid, N-metyl-[1-(4-klorfeny1)-cyklobutyl]-(cyklohexyl)-metylamin-25 hydroklorid, [1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklohexyl)-metylamin-hydro-klorid, N-metyl-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklohexyl)-metyl-amin-hydroklorid, 30 [1"(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-(cyklohexyl)-metylamin-hydroklo- rid, l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-cyklopropylætylamin-hydroklo-rid, N,N-dimetyl-1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-cyklohexylætyl-35 amin-hydroklorid, a-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-benzylamin-hydroklorid,
DK 161770 B
21 N-metyl-α- [1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-benzylamin-hydroklorid, 1-[1-(4-klor-2-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin, N,N-dimetyl-1-[1-(4-klor-2-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid, 5 1- ([ 1- (3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl}-propylamin-hydro- klorid, N,N-dimetyl-1-£[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl}-propyl-amin-hydroklorid, N,N-dimetyl-2-[1-(4-jodfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklo-rid, N-ætyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklo-rid, N,N-diætyl-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydro-klorid.
15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive belyst ved nogle eksempler. Alle forbindelserne blev karakteriseret ved konventionel analyseteknik og gav tilfredsstillende elementæranalyse.
20
Eksempel 1
En opløsning af 25 g 3,4-diklorbenzylcyanid og 15 ml 1,3-dibrompropan i 150 ml tørt dimetylsulfoxyd sattes dråbevis 25 under nitrogen til en omrørt blanding af 7,5 g natriumhydrid dispergeret i 7,5 g mineralsk olie og 200 ml dimetylsulfoxyd ved en temperatur i området 30-35°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer hvorpå der dråbevis tilsattes 8 ml propan-2-on og derefter 110 ml vand. Blandingen filtreredes 2Q gennem diatoméjord, forhandlet under navnet "Celite" ® , og den faste remanens vaskedes med æter. Æterlaget fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. 1-(3,4-Diklorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (kp. 108-120°C/0,15 mm Hg) isoleredes ved destillation. Denne metode er en modifikation af den der 35 er beskrevet af Butler og Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36 nr. 9, 1971, side 1308).
DK 161770 B
22 21,7 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede 1-(3,4-diklorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril opløstes i 50 ml tør æter og opløsningen sattes under nitrogen til produktet af omsætning af gasformigt metylbromid med 3,9 g magnium-5 spåner i 150 ml tør æter. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og derefter under tilbagesvaling i 2 timer.
Der tilsattes knust is og derpå 100 ml koncentreret saltsyre og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Æterlaget fraskiltes, vaskedes med vand og vandigt natriumbikarbo-10 nat, tørredes og inddampedes. 1-Acety1-1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan (kp. 108-110uC/0,2 mm Hg) isoleredes ved destillation.
9,1 g l-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, fremstillet som beskrevet ovenfor, 6,5 ml formamid og 3 ml 98%s myre-15 syre opvarmedes til 180°C i 16 timer hvorved der vandtes N-formyl-l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin. Der til-sattes 20 ml koncentreret saltsyre og blandingen opvarmedes I
under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter afkøledes opløsningen og vaskedes med æter og der tilsattes natriumhydroxydopløsning.
20 Produktet ekstraheredes med æter og æterekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. l-[l-(3,4-Diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin (kp. 112-118°C/0,2 mm Hg) isoleredes ved destillation. Aminen opløstes i propan-2-on og koncentreret saltsyre og opløsningen inddampedes til tørhed, hvorved 25 der vandtes l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydro-klorid med smp. 185-195°C. (Formel I, n = 0; R3, = Me; R2 = R3 = R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = 3-Cl).
Eksempel la 30
Den ovenfor beskrevne fremstilling af N-formyl-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin med smp. 124-125°C (eksempel la, formel I: n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R3 = 4-C1 og R3 = 3-C1) blev gentaget og produktet isoleredes ved afkøling af reaktionsblandingen og opsamling af 3 5 det faste produkt ved filtrering. Formamidet blev derefter hydrolyseret med koncentreret saltsyre i industrielt metyle-
DK 161770 B
23 ret ætanol, og der vandtes hydrokloridsaltet af l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin.
På lignende måde som beskrevet i eksempel la blev følgende forbindelser fremstillet. Betingelserne for hydrolysen 5 af formamiderne, der isoleredes ved passende metoder, er anført i fodnoter.
__. CHR1NH0,HC1 - l£H=i
Eksempel R R6 kp. (fri base) HCl-saltets Note smp.
15 1 (b) metyl Cl H 107°C/1,2 mm Hg A
1 (c) n-butyl Cl H 138-139°C B
1 (d) metyl I H 205-207°C C
1 (e) metyl Cl CP3 216-217°C D
2q A. Vandig saltsyre/industriel metyleret ætanol.
B. 1-Valeryl-l-(4-klorfenyl)-cyklobutan fremstilledes i tetrahy-drofuran; hydrolyse udførtes med koncentreret HCL/industri-el metyleret ætanol.
C. Koncentreret HCl/diætylenglykoldimetylæter (på lignende 2^ måde som beskrevet nedenfor i eksempel 12).
D. Koncentreret HCl/industriel metyleret ætanol.
Eksempel 2 4,04 g af produktet fra eksempel 1, 0,5 ml vand og 30 3,6 ml 98%s myresyre blandedes under afkøling. Der tilsattes 3,8 ml 37-40%s vandig formaldehyd og opløsningen ovparmedes til 85-95°C i 5 timer. Derefter inddampedes opløsningen til tørhed og remanensen syrnedes med koncentreret saltsyre og vandet fjernedes ved gentagen tilsætning af propan-2-ol efter-fulgt af inddampning i vakuum. Der isoleredes krystaller af N,N-dimetyl-1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydro- 24
DK 16177O B
klorid med smp. 211-213°C. (Formel I: n = 0; R3" = Me; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1).
På lignende måde omdannedes forbindelserne ifølge eksempel 1(b) og 1(d) til de nedenfor anførte forbindelser.
5 ,_. CHR1NMe^,HCl Π r6>>— .......
10 15 6
Eksempel Udgangs- R R R HCl-saltets Fri bases kp., _materiale_smp., °C °C/mm· Hg_ 2 (a) 1 (b) metyl Cl H 98-100/0,5 2 (b) 1 (d) metyl I H 260-261
Eksempel 3 på lignende måde som beskrevet foran i eksemplerne 1 og 2 fremstilledes N,N-dimetyl-l-[l-(4-bifenylyl)-cyklobu-tyl]-ætylamin-hydroklorid med smp. 196-197°C. (Formel I, n = 20 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-fenyl og R6 = H) .
Eksempel 4 15 g l-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 47,5 ml N-metylformamid, 10,3 25 ml 98%s myresyre og 1,5 ml 25%s vandig opløsning af metylamin sammenblandedes og opvarmedes under omrøring ved 170-180°C i 8 timer. Blandingen afkøledes og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes til en lysegul olie som opvarmedes under tilbagesvaling med 50 ml koncentre-30 ret saltsyre i 2 timer. Der tilsattes 50 ml industrielt mety-leret ætanol (IMS) og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Derefter afkøledes blandingen til 0°C og det hvide bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes. Produktet, N-metyl-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-35 cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid havde smp. 254-256°C (formel______ 25
DK 161770 B
I: n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = Me; R^ = H; R5 = 4-C1 og R6 = 3-Cl).
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser med formel I: 5 1 .-. CHR NHMe ,HC1 1 c c 10 Eksempel R R R aminens kp. HCl-saltets Note _______ smp._
4 (a) Me Cl H 98-100°C/0,15mm Hg 240-241°C
4 (b) Me H Cl 260-272°C
4 (c) Me Br H 96-98°C/0,1 mm Hg
4 (d) Me H Br 251-255°C
15 4 (e) Me CF3 H 219-221°C
4 (f) Me H CF3 225-228°C
4 (g) Me -(CH=CH)2- 254-257°C
4 (h) Me Cl CF3 198-200°C
4 (i) Et Cl H 238-240°C
20 4 (j) Pr Cl H 228-229°C A
4 (k) Bu Cl H 152-153°C A
4 (1) Me I H 242-243°C
Note A: Den som udgangsmateriale anvendte keton fremstilledes 25 i tetrahydrofuran som reaktions-opløsningsmiddel i stedet for æter.
30 35 26
DK 161770 B
Eksempel 5
En blanding af 50 ml 70%s vandig ætylamin og 100 ml j vand blandedes gradvis med en blanding af 50 ml 98%s myresyre og 100 ml vand til frembringelse af en neutral opløsning·, 5 der inddampedes ved 100°C/100 ml Hg indtil der var opsamlet 180 ml vand. Remanensen opvarmedes til 140°C og der tilsattes 10,4 g l-acetyl-l-(4-klorfenyl)-cyklobutan (fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for l-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan) og 10 ml 98%s myresyre. Blandingen 10 opvarmedes på et oliebad til temperaturen 180-200°C i 16 timer. Blandingen destilleredes indtil der var opnået en indre temperatur på 170°C, og denne temperatur opretholdtes i 2 timer.
Alt flygtigt materiale fjernedes ved destillation ved 160°C/ 20 mm Hg og remanensen opvarmedes under tilbagesvaling med 15 15 ml koncentreret saltsyre og 15 ml IMS i 3 timer. Den indu strielt metylerede ætanol afdampedes på en roterende vaporator og remanensen vaskedes med æter. Den vandige fase bragtes til pH 12 med natriumhydroxyd og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes og efter inddampning gav den en remanens 20 som behandledes med vandig saltsyre til frembringelse af N-ætyl-l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid med srnp. 203-205°C. (Formel I: n = 0? R"4 = Me; R^ = H; R^ =
Et; R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 =H).
25 30 __________ 35
DK 161770 B
27
Eksempel 6 15 g l-(4-klorfenyl)-l-cyklobutankarbonitril, fremstillet på lignende måde som l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutankarbo-nitril i eksempel 1, i 50 ml tør æter sattes til produktet 5 af reaktionen mellem 3,18 g magniumspåner og 15,99 g propyl-bromid i 50 ml tør æter. Æteren erstattedes med tetrahydrofu-ran og blandingen opvarmedes under omrøring ~og tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen afkøledes og der tilsattes is og derpå 52 ml koncentreret saltsyre. Den resulterende blanding omrørtes 10 under tilbagesvaling i 10 timer og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten gav en remanens hvorfra der destilleredes 1-butyryl-1-(4-klorfenyl)-cyklobutan med smp. 106-108°C/0,3 mm Hg.
En blanding af 21 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede keton og 6 ml 98%s myresyre sattes i løbet 15 af en periode på 1 1/2 time til 15 ml formamid ved 160°C.
Efter fuldførelse af tilsætningen hævedes temperatur til 180-185°C og holdtes her i 5 timer. Blandingen afkøledes og ekstraheredes med kloroform til frembringelse af en tyk gummi, der ved opvarmning med petroleumsæter (kp. 60-80°C) gav et farve-20 løst fast stof som omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 60-80°C) til frembringelse af N-formyl-l-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin med smp. 97,5-98°C (formel I: n = 0; R1= propyl; R2 = R3 = H; R4 =CHO; R5 = 4-C1; R6 = H).
25 Eksempel 7
En opløsning af 35,2 g l-(3,4-diklorfenyl)-l-cyklobutan-karbonitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, i 100 ml æter sattes til en opløsning af propylmagniumbromid frem-stillet ved omsætning af 32 g propylbromid med 6,36 g magniumspåner i 100 ml æter. Æteren udskiftedes med tørt toluen og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Der tilsattes 200 ml æter og derpå 120 ml koncentreret saltsyre og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 1 time. Reaktions-^ blandingen ekstraheredes med æter og efter vask og tørring gav ekstrakten en remanens hvorfra der destilleredes 1-butyryl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan med smp. 120-128°C/0,25 mm Hg.
DK 161770 B
28 37.0 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede keton og 9 ml 98%s myresyre sattes til 23,5 ml formamid ved 170°C og temperaturen holdtes på 175-180°C i 5 timer.
Der tilsattes en yderligere portion på 4,5 ml myresyre og 5 blandingen holdtes på 175-180°C i endnu 15 timer. Blandingen ekstraheredes med æter som efter afdampning gav en tyk olie der krystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 60-80°C) til frembringelse af N-formyl-l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin med smp. 103-105°C (formel I: n = 0; = propyl; 10 R2 = R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 og R6 = 3-C1).
På lignende måde som netop beskrevet fremstilledes følgende forbindelser:
_____ CHR1NHCHO
Eksempel R^ R3 R^ smp. (°C) 20 7 (a) isobutyl Cl H 110-112 7 (b) propyl Cl F 115-116 7 (c) fenyl Cl H 94-96 7 (d) propyl Η H 98-102 25 Eksempel 8 4.0 g af produktet fra eksempel 7 i 25 ml tørt tetrahy-drofuran sattes hurtigt til en omrørt blanding af 1,4 g liti-umaluminiumhydrid i 25 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen.
^ Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer og afkøledes derefter. Der tilsattes 15 ml vand og derpå 3 ml 10%s natriumhydroxydppløsning, og blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Celite" ® ). Produktet ekstraheredes over i æter og tilbageekstraheredes med 5N saltsyre hvorpå det vandige lag gjordes basisk og ekstraheredes med æter. ffiterekstrak- 35 ten gav en olie som opløstes i 5 ml propan-2-ol og der tilsattes saltsyre til pH 2. Inddampning af den resulterende opløsning gav et hvidt fast stof som opsamledes, vaskedes med acetone og tørredes. Produktet var N-metyl-l-[l-(3,4-diklorfenyl)-
DK 161770 B
29 cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid og havde smp. 234-235°C (formel I: n = 0; R^ = propyl; R^ = R^ = H; R^ = Me; R5 = 4-Cl og R6 = 3-C1).
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser: 5 ,_. CHR^NHMe,HCl »5 ΓΛ | - 1°
Eksempel Rx R3 R° Smp. (°C) 8 (a) fenyl Cl H 275-278 8 (b) propyl Cl H 223-228 15 Eksempel 9 10 g af produktet fra eksempel 7 i opløsning i 50 ml æter sattes til 40 ml 70%s toluenopløsning af natrium-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminiumhydrid der forhandles under det i 2Q Danmark ikke indregistrerede varemærke "Red-al", ved en temperatur i området 25-30°C. Blandingen omrørtes ved denne temperatur i 4 timer. Der tilsattes dråbevis og under afkøling 25 ml vand og blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Ce-lite" ® ). Der tilsattes vandigt NaOH og udførtes ekstrakti- on med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand og tilbageekstra-heredes med 5N saltsyre. Der viste sig i grænselaget et hvidt fast stof med smp. 232-235°C, og det opsamledes. Der sattes base til den vandige fase og ekstraheredes endnu en gang med æter. Inddampning af æterekstrakten gav en olie som opløstes i 5 ml propan-2-ol og der tilsattes koncentreret saltsyre til pH 2. Inddampning til tørhed gav et hvidt fast stof med smp. 233-236°C. De hvide faste stoffer forenedes og omkrystalliseredes fra propan-2-ol, hvorved der vandtes N-metyl-l-[1-(3,4-diklorfeny1)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid med smp. 236-237°C (formel I: n = 0; R^ = propyl; R^ = R^ = H; 4 5 6 R = Me; R = 4-C1 og R = 3-C1.
På lignende måde som ovenfor beskrevet fremstilledes følgende forbindelser. Hvor formyl-udgangsmaterialet var uop-
DK 161770 B
30 løseligt i æter sattes der en opløsning af reduktionsmidlet til en omrørt suspension af formylforbindelsen. Efterhånden j som størrelsen af gruppen stiger bliver hydrokloridsaltene af de ønskede forbindelser mindre opløselige i den vandige i 5 fase og mere opløselige i den organiske fase, så at passende modifikationer er nødvendige i isolationsprocessen, som det vil være klart for de sagkyndige.
........ CHR1 2 3 4NHMe, HC1 “ *5-Ofi
Eksempel R^ R^ Smp. (°C) 9 (a) isopropyl Cl H 275-259 15 9 (b) s-butyl Cl H 209-212 9 (c) isobutyl Cl H 225-233 9 (d) cyklopentyl Cl H 252-256 9 (e) n-hexyl Cl H 117-118 9 (f) 4-metoxyfeny1 Cl H 264-266 9 (g) 3-metoxyfenyl Cl H 254-255 9 (h) 2-metoxyfenyl Cl H 149-153
9 (i) cyklohexyl Cl H 170-172 I
9 (j) isobutyl -(CH = CH)^ 256-259 9 (k) cyklohexyl Cl Cl 223-224 25 9 (i) isobutyl Me Me (1) 9 (m) propyl OMe H 173-175 9 (n) metyl fenyl H 116-118
Kogepuhkt over 150°C/1,0 mm Hg for den fri base.
2 3° 3
Eksempel 10 4 4 g af produktet fra eksempel 7, 25 ml diætylenglykol- 5 dimetylæter, 10 ml vand og 10 ml koncentreret saltsyre sammen-35 blandedes og opvarmedes under tilbagesvaling i 9 timer. Opløsningen vaskedes med æter og der tilsattes vandigt NaOH før der foretoges ekstraktion med æter. Æterekstrakten vaskedes med saltlage og gav ved inddampnning en olie. 3,19 g af olien
DK 161770 B
31 opløstes i en blanding af 4 ml propan-2-ol og 20 ml æter og der tilsattes 1,5 ml koncentreret saltsyre. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum. Gentagen opløsning i industriel metyleret ætanol og inddampning i vakuum gav en gummi som størknede 5 ved opvarmning i vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 100-120°C) og havde smp. 201-203°C. Produktet var 1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydro-klorid (formel I: n = 0; R^ = propyl; = H; = 4-Cl og R6 = 3-Cl).
10 På lignende måde som netop beskrevet fremstilledes følgende forbindelser. Efterhånden som størrelsen af gruppen R^ stiger bliver de ønskede forbindelsers hydrokloridsalte mindre opløselige i den vandige fase og mere opløselige i den organiske fase, således at der behøves passende modifika-15 tioner af isolationsprocessen, hvilke modifikationer vil være åbenbare for de sagkyndige.
-- απΑϊΗ,,ΗΟΙ R6^ -
Eksempel R1 R5 R6 Smp. (°C) 10 (a) isopropyl Cl H 200-202 10 (b) s-butyl Cl H 178-179 25 10 (c) isobutyl Cl H 163-165 10 (d) cyklopentyl Cl H 185-210 10 (e) fenyl Cl H 271-276 10 (f) 4-metoxyfenyl Cl H 214-219 10 (g) cyklohexyl Cl H 206-210 10 (h) isobutyl Η H 210-212 10 (i) cyklopropyl Cl H 204-206 10 (j) propyl Ph H 235-236 10 (k) propyl Me Cl 214-217 10 (1) propyl -(CH = CH)2~ 157-159 10 (m) cykloheptyl Cl H 156-162 10 (n) cyklohexyl Cl Cl 215 10 (p) metyl Cl F 215-217
DK 161770 B
32 10 (q) propyl OMe H 178-179 10 (r) propyl Cl F 186-188 10 (s) propyl Cl H 174-175 10 (t) cyklohexylmetyl Cl H 148-150 5 10 (u) butényl Cl H 184-185 , 10 (v) propyl -CH=CH-CC1-CH- (a) 10 (w) propyl H CF^ 126-128 10 (x) 4-fluorfenyl Cl H 279 10 (y) (b) metyl -C—C-CH=CH- 248-262
10 CH CH
\ //
CH-CH
(a) Kogepunkt af den fri base 168°C/0,05 mm Hg.
(b) Diætylenglykoldimetylæter erstattet med ætylenglykoldime- . r tylæter.
Ib På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes l-[l-(4-klor-2-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butylamin med kp. 99°C/ 0,05 mm Hg (formel I: n = 0; R^ = propyl; R2 = R2 = R4 = H; R^ = 4-C1; R^ = 2-F), l-[1-(2-fluorfenyl)-cyklobutyl]-butyl- ZU τ : amin-hydroklorid med smp. 175-177°C (formel I: n = 0; Rx = propyl; R2 = R3 = R4 = R5 = H; R6 = 2-F) og l-[1-(4-klor-2-
metyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid med smp. 188-190°C
(formel I:n=0;R^= propyl; R2 = R2 = R4 = H; R2 - 4-C1; R6 = 2-Me) som eksempel 10 (z), 10 (aa) og 10 (bb)* 25
Eksempel 11 3,3 g af produktet ifølge eksempel 10(c) i form af den fri base, 2,99 g myresyre og 1 ml vand blandedes under afkøling. Der tilsattes 3,93 ml 37-40%s vandigt formaldehyd 0* ' 0 og blandingen opvarmedes i 18 timer ved en temperatur pa 85- ' -
.. N
95°C. Der tilsattes overskud af fortyndet saltsyre og opløsningen inddampedes til tørhed. Remanensen gjordes basisk med 5N natriumhydroxydopløsning og produktet ekstraheredes med æter. Afdampning af æteren gav en lysegul olie som opløstes i en blanding af 4 ml propan-2-ol og 20 ml æter, og der tilsattes dråbevis 2 ml koncentreret saltsyre. Opløsningen inddam-
DK 161770 B
33 pedes og remanensen opløstes gentagne gange i ætanol og inddampedes i vakuum til frembringelse af en gummi der triturere-des med petroleumsæter (kp. 60-80°C) til frembringelse af et gult fast stof som omkrystalliseredes fra acetone. Produk-5 tet var N,N-dimetyl-l-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-3-metylbu-tylamin-hydroklorid med smp. 195-197°C (formel I: n = 0; R"*" = isobutyl; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = H).
På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes følgende forbindelser med formel I: 10 CHR-'-NMe^HCl --Pfi R6"^ - 15
Eksempel Udgangs- R^ R^ R^ Smp.(°C) materiale 11 (a) 10 (h) isobutyl Η H 195-198 11 (b) 10 (j) propyl Ph H 194-196 20 11 (c) 10 (n) cyklohexyl Cl Cl 227-228 11 (d) 10 (q) propyl OMe H 187-188 11 (e) 10 (s) propyl Cl H 194-196 11 (f) 10 (t) cyklohexyl- Cl H 194-196 metyl 11 (g) 10 (u) bute- Cl H 165-167 25 nyl 11 (h) 10 (v) propyl -CH=CH-CC1=CH- (a) 11 (i) - isobutyl Cl Cl 225-226 11 (j) 10 (x) 4-fluorfenyl Cl H 234 11 (k) - propyl isopropyl Η 211-213 30 (a) Den fri bases kogepunkt under 250°C/0,05 mm Hg.
Eksempel 11 (1) 35 På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes N,N-dimety1-1-[1-(4-klor-2-fluorfenyl)-cyklobuty1]-butylamin-hydroklorid med smp. 183°C (formel I: n = 0; R3" = propyl; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = 2-F).
DK 161770 B
34
Eksempel 12 8,3 g af produktet fra eksempel 7, 50 ml dimetylengly-kol-dimetylæter, 20 ml vand og 20 ml koncentreret saltsyre blandedes og opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Blan-5 dingen udhældtes i vand, der tilsattes vandigt NaOH og produk- ! tet ekstraheredes med æter. Inddampning gav en mørk olie.
En prøve på 7,9 g af denne olie, 0,7 ml vand og 6,5 ml myresyre blandedes og der tilsattes 6,5 ml formaldehyd. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer og derefter 10 tilsattes der 10 ml koncentreret saltsyre og 10 ml propan- 2-ol. Inddampning til tørhed gav N,N-dimetyl-l-[l-(3,4-diklor-
fenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid med smp. 195-196°C
1 2 som et hvidt fast stof (formel I: n = 0; R = propyl; R = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1).
15 I
Eksempel 13 ! 37,6 g l-(4-klorfenyl)-l-cyklobutankarbonitril, fremstillet på lignende måde som beskrevet for 1-(3,4-diklorfenyl)-2Q 1-cyklobutankarbonitril i eksempel 1, sattes til en opløsning af 32,4 g kaliumhydroxyd i 370 ml diætylenglykol og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af is og vand og den resulterende opløsning vaskedes med æter. Det vandige lag sattes til en blanding af 100 ml koncentreret saltsyre og is og det 25 resulterende bundfald af l-(4-klorfenyl)-l-cyklobutankarboxyl-syre (smp. 86-88°C) opsamledes, vaskedes med vand og tørredes.
En opløsning af 10,5 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede syre i 150 ml tetrahydrofuran sattes dråbe-^ vis under nitrogen til en omrørt suspension af 2 g litiumalu-miniumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer og der tilsattes vand. Blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Celite" ® ), og produktet ekstraheredes med æter. Efter vask med vand og tørring afdampe-^ des æteren og der fremkom en remanens som omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 60-80°C).Produktet var l-[1-(4-klor-fenyl)-cyklobutyl]-metylalkohol med smp. 60-62°C.
DK 161770 B
35
En opløsning af 60 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede alkohol i 52 ml pyridin sattes dråbevis til en opløsning af 60 g p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyridin, afkølet i is. Temperaturen fik lov at stige til stuetem-5 peratur og blive der i 18 timer. l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-metyl-p-toluensulfonat med smp. 99-100°C udfældedes ved udhæld-ning af reaktionsblandingen i en blanding af is og koncentreret saltsyre (200 ml). En opløsning af 97 g af sulfonatforbin-delsen, fremstillet på den ovenfor beskrevne måde, og 16,6 10 g natriumcyanid i 370 ml dimetylsulfoxyd opvarmedes på et dampbad i 18 timer. Blandingen udhældtes i vand og ekstrahere-des med æter. Efter vask og tørring afdampedes æteren og efterlod en fast remanens af 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-aceto-nitril med smp. 63-65°C.
15 En opløsning af 16,5 g diisopropylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran omrørtes under nitrogen ved en temperatur på 0°C og der tilsattes dråbevis en 1,6M opløsning af n-butyl-litium i 100 ml hexan. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter og afkøledes derefter til -78°C. Der tilsattes dråbevis 20 en opløsning af 9,5 g (2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-acetoni-tril, fremstillet på den ovenfor beskrevne måde, i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingens temperatur fik lov at stige til 0°C og blandingen omrørtes i 10 minutter før der tilsattes en opløsning af 10 ml metyljodid i 10 ml tetrahydrofuran.
25 Der tilsattes 75 ml tetrahydrofuran for at give en homogen opløsning og yderligere tilsattes der en opløsning af 4 ml metyljodid i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 2 timer og der tilsattes derefter 50 ml vand. Den vandige fase vaskedes med æter og æteren fore-30 nedes med reaktionsblandingens organiske fase. De forenede organiske faser vaskedes tre gange med 5N saltsyre og tre gange med vand, tørredes og inddampedes til frembringelse af en olie som størknede og omkrystalliseredes fra IMS til frembringelse af 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-metylpropio-35 nitril med smp. 73-75°C.
4 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede nitril opvarmédes under tilbagesvaling med 8 g kaliumhydroxyd i 40 ml diætylenglykol i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøle-
DK 161770 B
36 des og sattes til 50 ml vand og den vandige fase vaskedes to gange med æter. Den vandige fase syrnedes med 5N saltsyre og ekstraheredes med 3 portioner æter. De forenede æterekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav et hvidt 5 fast stof som omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 60- 80°C), hvorved der vandtes 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-metylpropionsyre med smp. 95-110°C.
Der sattes 10 ml oxalylklorid til 2 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede syre, og efter at den 10 oprindelige brusning var ophørt opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 1 time. Overskydende oxalylklorid fjernedes ved destillation og den tilbageværende olie sattes til 75 ml koncentreret ammoniakvand. Der dannedes sig et olieagtigt fast stof som ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakten vaske- j 15 des med vand, tørredes og inddampedes til frembringelse af ! 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-2-metylpropionamid. j 1,34 g af det på denne måde fremstillede amid opløstes j i i en blanding af 8 ml acetonitril og 8 ml vand, og der tilsat- j tes 3,4 g jodosobenzen-bistrifluoracetat hvorpå blandingen 20 omrørtes ved stuetemperatur i 5 1/2 time. Der tilsattes 75 ml vand og 8 ml koncentreret saltsyre og blandingen ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med 5N saltsyre og den vandige fase gjordes basisk og ekstraheredes med yderligere portioner æter,der tørredes og inddampedes til frembringelse 25 af en olie. Olien opløstes i petroleumsæter (kp. 80-100°C) og der førtes tør hydrogenkloridgas gennem opløsningen. 1-[1-(4-Klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin-hydroklorid med smp. 257-259°C opsamledes ved filtrering (formel I: n = 0; R1 = R2 = Me; R3 = R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H).
30
Eksempel 14 3,4 g af produktet fra eksempel 4(h) blandedes med 0,72 g vandfrit natriumformiat, 10 ml 98%s myresyre og 5 ml 37-40%s vandig formaldehydopløsning, og blandingen opvarmedes 35 o o til en temperatur på 85-95 C i 16 timer. Blandingen fortyndedes med 50 ml vand og gjordes basisk til pH 10 med vandig natriumhydroxydopløsning. Den basiske vandige opløsning ekstra-
DK 161770 B
37 heredes med æter, vaskedes med vand og tørredes med magniumsulfat. Der bobledes tørt hydrogenklorid gennem æterekstrakten til frembringelse af et hvidt bundfald af N,N-dimetyl-1-[1-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydro-5 klorid med smp. 246-247°C (formel I: n = 0; = R2 = R^ = Me; R2 = H; R5 = 4-Cl og R6 = 3-CF3).
Eksempel 15
Fremstilling af salte af forbindelsen med formlen I belyses ved følgende eksempler, hvor ækvimolære mængder af basen og syren blev optaget i et opløsningsmiddel. Saltet vandtes derefter fra opløsningen på konventionel måde.
Opløsnings- Smp. af saltet
Eksempel Base Syre middel (°C) 15 . .....................— - 15 (a) 10 (s) citron- vandig acetone 158-160 15 (b) 10 (s) malein- æter 155-157 15 (c) 10 (s) rav- æter 152-155 15 (d) 2 L(+)vin- IMS 150-153 20 15 (e) Note (a) citron- æter/metanol 163-164 (sønder deling) (a) Basen var 1-[l-(3,4-dimetylfenyl)-cyklobutylJ-3-metylbutyl-amin, fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 10.
25
Eksempel 16
En opløsning af 15,7 g brombenzen i 50 ml æter sattes dråbevis under afkøling til 2,4 g magniumspåner under en atmos-30 fære af nitrogen. Der tilsattes en opløsning af 19,1 g l-(4-klorfenyl)-cyklobutankarbonitril, fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutankarbonitril, i 50 ml æter og æteren udskiftedes med 130 ml tørt toluen. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad 35 il time. Der tilsattes en prøve på 20 ml af den resulterende opløsning til en opløsning af 1 g natriumborhydrid i 60 ml diætylenglykoldimetylaster, og blandingen omrørtes i 1 1/2 time. Der tilsattes langsomt 60 ml vand og det vandige lag DK 161770 B ! j 38 j ekstraheredes med toluen. Toluenekstrakterne vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav en remanens som opløstes i 50 ml metanol. Der tilsattes 5 ml 6N saltsyre og opløsningen filtreredes og inddampedes. Triturering med tør acetone gav 5 a-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-benzylamin-hydroklorid med smp. 277-279°C (formel I: n = 0; R1 = Ph; R2 = R3 = R4 = H; R5 = 4-Cl; R6 = H).
Eksempel 17 10 : 62-ml metylformiat sattes dråbevis til 85,5 ml isopro-pylamin under omrøring med en hastighed som sikrede opretholdelse af forsigtig tilbagesvalingsbetingelser. Omrøringen fortsattes i 2 timer efter tilsætningen. Metanolen afdestille- ! redes ved 100°C og der vandtes N-isopropylformamid med kp. ! 108-109°C/25 mm Hg) ved destillation.
Der sattes 10,4 g 1-acetyl-l-(4-klorfenyl)-cyklobutan, fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, og 5 ml 98%s myresyre j til 43,5 g N-isopropylformamid, og blandingen opvarmedes til «U ^ 18Q°C i 4 timer. Overskydende udgangsmateriale afdestilleredes under nedsat tryk (20 mm Hg) og efterlod en viskos remanens som opvarmedes under tilbagesvaling med 30 ml koncentreret saltsyre i 6 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med æter indtil der var vundet en farveløs opløsning. Den vandige fase 25 gjordes basisk, ekstraheredes med æter, tørredes og inddampedes til en olie som opløstes i 5N saltsyre. Ved inddampning vandtes der en gul olie som tritureredes med petroleumsæter (kp. 62-68°C) til dannelse af N-isopropyl-l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobu-tyl]-ætylamin-hydroklorid med smp. 170-174°C (formel I: n = 0; R1 = Me; R2 = R4 = H; R3 = isopropyl; R5 = 4-C1; R6 = H).
Eksempel 18 7,0 g 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, fremsti1-35 iet som beskrevet i eksempel 1, sattes langsomt til en blanding af 25 ml pyrrolidin og 15 ml 98%s myresyre opvarmet til 130-135°C i 5 timer. Blandingen omrørtes og opvarmedes til 39
DK 161770 B
160-165°C i 16 timer. Efter afkøling udhældtes blandingen i 200 ml 5N saltsyre. Opløsningen vaskedes med æter, gjordes basisk med vandig natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand og tørredes og 5 der førtes hydrogenkloridgas ind i ekstrakten, som derpå inddampedes til tørhed. Remanensen tritureredes med tør æter og gav et fast stof som omkrystalliseredes fra propan-2-ol og gav N-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylpyrrolidin- hydroklorid med smp. 233-235°C (formel I: n = 0; R"^ = Me; R2 = 3 4 , 10 H; R plus R danner sammen med det tilknyttede nitrogenatom 5 6 en pyrrolidinring; R = 4-C1; R = 3-C1).
Eksempel 19 10,5 g 1-(4-klorfenyl)-1-cyklobutankarboxylsyre, frem-15 stillet som beskrevet i eksempel 13, opvarmedes under tilbagesvaling med 20 ml tionylklorid i 2 1/2 time. Overskydende tionylklorid afdampedes og syrekloridet af ovennævnte syre destilleredes (kp. 82-96°C/0,2 mm Hg).
En opløsning af 23,0 g af syrekloridet i 100 ml tørt tetrahydrofuran sattes langsomt til reaktionsproduktet af 3,0 g magniumspåner og 12,0 g ætylbromid i tørt tetrahydrofuran ved en temperatur på -70 til -60°C. Temperaturen holdtes på -60°C i 1 time og fik derefter lov til at stige til 0°C.
2^. Der tilsattes 50 ml vand efterfulgt af 150 ml 5N saltsyre under afkøling. Reaktionsblandingen ekstraheredes med æter, vaskedes med vand og natriumbikarbonatopløsning og tørredes. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning og 1-propionyl-l-(4-klorfenyl)-cyklobutan vandtes ved destillation og havde kp. 96-104°C/0,25 mm Hg.
30
Den i henhold til det foranstående fremstillede keton omdannedes til N,N-dimetyl-l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutylpropyl- amin-hydroklorid med smp. 213-215°C på lignende måde som den der er beskrevet i eksempel 12 (formel I: n=0;R^=Et; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = H).
Eksempel 20 61 g l-acetyl-l-(4-klorfenyl)-cyklobutan, fremstillet 35 i 40
DK 161770 B
på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, 0,75 g platinoxyd, 60 g 33%s opløsning af metylamin i ætanol og 30 ml ætanol indfyldtes i en autoklav. Autoklaven fyldtes med hydrogen og holdtes på 5 ca. 60 C og et tryk pa 20 bar i 10 timer. Reaktionsblandingen filtreredes gennem trækul og de faste stoffer vaskedes med absolut alkohol. Opløsningsmidlerne fjernedes ved afdampning og en prøve på 10 g af remanensen rystedes med 50 ml 2M saltsyre og 50 ml æter. Det vandige lag gjordes basisk og ekstra-10 heredes med æter. Æterekstrakten gav ved inddampning en væske som destilleredes ved 109°C/0,3 mm Hg til frembringelse af N-metyl-l-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin (formel I: n = 0; R1 = R3 = Me; R2 = R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H).
15 Eksempel 21 i
2,0 g natriumborhydrid sattes til en opløsning af 1,5 I
i g 1-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin (fremstillet ! i ved behandling af produktet fra eksempel 1 med vandigt natrium-2g hydroxyd) i 30 ml iseddikesyre. Blandingen opvarmedes til j 95-100°C i 16 timer og afkøledes derefter. Der tilsatttes vandig natriumhydroxydopløsning og reaktionsblandingen ekstra- i heredes med æter. Æterekstrakten rystedes med 5N saltsyre og det vandige lag vaskedes med æter, gjordes basisk og ekstra-heredes med æter. Der førtes hydrogenkloridgas ind i æterekstrakten, der inddampedes til tørhed. Triturering med acetone gav N-ætyl-1-[1-(3,4-diklorfenylj-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid med smp. 211-212°C (formel I: n = 0; R^ = Me; R2 = r4 = H; R3 - Et; R5 = 4-Cl; R6 = 3-C1).
30
Eksempel 22
En blanding af 0,5 g N-ætyl-1-[1—(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin (fremstillet ved behandling af produktet fra eksempel 21 med vandigt natriumhydroxyd) og 1 ml eddikesyre-35 anhydrid opvarmedes til 40-45°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen gjordes basisk og eksrraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes til N-acetyl-N-ætyl-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin som en olie.
DK 161770 B
41
Denne olie opløstes i 10 ml tetrahydrofuran og der tilsattes dråbevis 0,5 ml boran-dimetylsulfid-kompleks. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og opvarmedes derefter til 35-40°C i 30 minutter. Efter afkøling 5 gjordes reaktionsblandingen basisk og ekstraheredes med aster. Der førtes hydrogengas ind i den tørredes æterekstrakt, der inddampedes til tørhed. Triturering med æter gav N,N-diætyl-l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid med smp. 199-201°C (formel I: n = 0; R1 = Me; R2 = H; R^ = R^ = 10 Et; R5 = 4-Cl; R6 = 3-C1).
Eksempel 23
En blanding af 2,2 g 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklo- butan (fremstillet som beskrevet i eksempel 1), 7 g ammonium-15 acetat, 0,4 g natriumcyanborhydrid og 28 ml metanol omrørtes ved stuetemperatur i 4 dage. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af is og vand og den resulterende blanding ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand og tør-redes og æteren fjernedes og efterlod 1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl)-ætylamin som en olie der identificeredes ved stan-dardanalyseteknik som forbindelsen ifølge eksempel 1 i form af den frie base.
Eksempel 24 λ 3 ___________
En blanding af 4,86 g 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 1,6 g hydroxylamin-hydroklorid, 3,3 g natriumacetat-trihydrat, 15 ml industriel metyleret ætanol og 2 ml vand opvarmedes under o η , υ tilbagesvaling i 20 timer. Den afkølede reaktionsblanding udhældtes i vand og den olie der udskilte sig afkøledes til frembrin gelse af et fast stof som omkrystalliseredes fra industriel metyleret ætanol og gav 1-acetyl-l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutan-oxim med smp. 120-121°C.
En opløsning af 4,0 g af den som ovenfor beskrevet fremstillede oxim i 50 ml æter sattes langsomt til en omrørt suspension af 0,9 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml æter under nitrogen. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time
DK 161770 B
42 og efter afkøling tilsattes der vand og derpå 27 ml af en 20%s vandig opløsning af Rochelle's salt (kaliumnatriumtartrat-tetrahydrat) og 6 ml af en 10%s vandig opløsning af natrium-hydroxyd. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time og ekstrahere- i 5 des derefter kontinuerligt med æter gennem 18 timer. Æterekstrakten tørredes og æteren fjernedes og efterlod et fast stof hvorfra l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin fraskiltes ved højtryks-væskekromatografi. Produktet identificeredes ved standardanalyseteknik som forbindelsen ifølge eksempel ]_g li form af den frie base.
Eksempel 25 200 ml af en 1M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i hexan sattes under nitrogen til en opløsning af 31,4 g 1-
fenyl-l-cyklobutankarbonitril i 100 ml æter ved en temperatur I
under -30°C. Temperaturen holdtes under 0°C i 30 minutter og der tilsattes 200 ml 5N saltsyre ved en temperatur på -10°C. Reaktionsblandingen vaskedes med petroleumsæter (kp.
60-80°C) og opvarmedes derpå til 40°C. Reaktionsbalndingen ekstraheredes med petroleumsæter (samme kogepunktområde) og ekstrakten tørredes og inddampedes til frembringelse af 1- fenyl-l-cyklobutan-karbaldehyd som en olie.
Der bobledes metylamin gennem en opløsning af 9,4 g af det på den ovenfor beskrevne måde fremstillede aldehyd 25 i 100 ml toluen mens reaktionsblandingens temperatur holdes under 0°C. Der sattes 20 g magniumsulfat, der var blevet tørret over en flamme og derefter afkølet under nitrogen, til reaktionsblandingen som henstod i 16 timer ved stuetemperatur før den filtreredes. Toluenet fjernedes derefter ved afdamp-30 nxng og remanensen opløstes i 50 ml æter. Denne opløsning sattes til en opløsning af propyllitium, fremstillet ved langsom tilsætning af overskud af propylbromid (12,8 g) til en suspension af 1,26 g litium i 50 ml æter. Den resulterende blanding henstod i 16 timer ved stuetemperatur. Spor af uom-35 sat litium fjernedes ved filtrering og filteret vaskedes med æter, vand og derpå 5N saltsyre. Filtratet og vaskevæskerne opvarmedes på et dampbad i 1 time. Efter afkøling vaskedes reaktionsblandingen med æter og det vandige lag gjordes basisk
DK 161770 B
43 ved hjælp af en vandig natriumhydroxydopløsning. Reaktionsblandingen ekstraheredes med æter og ekstrakten tørredes og æteren fjernedes til frembringelse af en remanens hvorfra N-metyl-l-[l-fenylcyklobutyl)-butylamin med kp. 80-86°C/0,l mm Hg 5 destilleredes.
2,3 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede amin opløstes i 40 ml æter og der førtes hydrogenkloridgas gennem opløsningen for at udfælde N-metyl-1-(1-fenylcyklobutyl)-butylamin-hydroklorid med smp. 196-197°C (formel I: n = 0; Rx = 10 propyl; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = Me).
Eksempel 26
En opløsning af 8,0 g 1-(3-klor-5-metylfenyl)-1-cyklobutan-^ karbonitril i 40 ml æter sattes til en opløsning af propylmag-niumbromid (fremstillet ved reaktion af 6,7 g 1-brompropan og 1,3 g magnium) i 80 ml æter, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. 2/3 af æteren afdampedes og efter afkøling tilsattes der derpå en opløsning af 3,5 g natriumbor-2Q hydrid i 150 ml ætanol. Blandingen holdtes på 50°C i 1 time og der tilsattes 50 ml vand og derpå 50 ml 5N saltsyre. Æterlaget fraskiltes, tørredes og inddampedes og gav et fast stof som omkrystalliseredes fra propan-2-ol til frembringelse af 1-[1-(3-klor-5-metylfenyl)-cyklobutyl]-butylamin-hydroklorid 25 med smp. 145-146°C.
Det på den ovenfor beskrevne måde fremstillede hydroklo-ridsalt rystedes med æter og 5N natriumhydroxydopløsning og æterlaget inddampedes til frembringelse af den primære amin, der omdannedes til N,N-dimetyl-l-[ l-(3-klor-5-metylfenyl)-cyklobu-2Q tyl]-butylamin-hydroklorid med smp. 148°C på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 (formel I: n = 0; R3- = propyl; R2 = H; R3 = R4 = Me; R5 = 3-C1; R6 = 5-Me).
Eksempel 27 35 37,6 g 1-(4-klorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (fremstillet på lignende måde som l-(3,4-diklorfenyl)-l-cyklobutan-karbonitril beskrevet i eksempel 1) sattes til en opløsning af 32,4 g kaliumhydroxyd i 370 ml diætylenglykol, og blandin- 44 ' -
DK 161770 B
>
gen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af is og vand og den resulterende opløsning vaskedes med æter. Det vandige lag sat- I
tes til en blanding af 100 ml koncentreret saltsyre og is 1 5 og det resulterende bundfald af l-(4-klorfenyl)-l-cyklobutan-karboxylsyre med smp. 86-88°C opsamledes, vaskedes med vand og tørredes. En opløsning af 10,5 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede syre i 150 ml tetrahydrofuran sattes dråbevis under nitrogen til en omrørt suspension af 10 2 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 2 timer og der tilsattes i S) i vand. Blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Celite" w ) og produktet ekstraheredes med æter. Efter vask med vand og tørring afdampedes æteren og gav en remanens som omkrystalli-15 seredes fra petroleumsæter (kp. 60-80°C). Produktet var ΙΕ 1- (4 -klor feny 1) -cyklobutyl] -metylalkohol med smp. 60-62°C. j
En opløsning af 60 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede alkohol i 52 ml pyridin sattes dråbevis til en opløsning af 60 g p-toluensulfonylklorid i 100 ml pyri-20 din afkølet i is. Temperaturen fik lov til at stige til stuetemperatur og forblive der i 18 timer. Der udfældede 1-[1- j (4-klorfenyl)-cyklobutyl]-metyl-p-toluensulfonat med smp. j o i 99-100 C ved udhældnmg af reaktionsblandingen i en blanding af is og koncentreret saltsyre (200 ml). i ! 25 En opløsning af 97 g af sulfonatforbindelsen fremstil let som ovenfor og 16,6 g natriumcyanid i 370 ml dimetylsulf-oxyd opvarmedes på et dampbad i 18 timer. Blandingen udhældtes i vand og ekstraheredes med æter. Efter vask og tørring afdampedes æteren og efterlod en fast remanens af 2-[l-(4-klorfe-30 nyl)-cyklobutyl]-acetonitril med smp. 63-65°C.
20 g af den således fremstillede acetonitril opløstes 1 120 ml æter og opløsningen sattes dråbevis under nitrogen til en omrørt suspension af 5,84 g litiumaluminiumhydrid i 80 ml æter. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur 35 il 1/2 time og derefter under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Der tilsattes vand dråbevis og den resulterende blanding filtreredes gennem diatoméjord. Remanensen vaskedes med æter. Filtratet ekstraheredes med æter og de forenede æter-
DK 161770 B
45 ekstrakter vaskedes med vand og ekstraheredes med 5N saltsyre.
Den sure opløsning vaskedes med æter og der tilsattes vandigt NaOH. Produktet ekstraheredes med æter og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav en remanens der ved 5 destillation gav 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin med kp. 119-121°C/1,5 mm Hg.
6,9 g af den således fremstillede ætylamin, 6,6 ml 98%s myresyre, 0,9 g vand og 9 ml 37-40%s vandig formaldehydopløsning opvarmedes på et dampbad i 18 timer. Blandingen 10 afkøledes og der tilsattes overskud af koncentreret saltsyre.
Ved inddampning til tørhed vandtes der en gul fast remanens.
Det faste stof fordeltes med diklormetan og 5N natriumhydroxyd-opløsning, og det vandige ekstraheredes med en yderligere portion diklormetan. Deklormetanfaserne forenedes, vaskedes 15 med vand, tørredes og inddampedes og gav en fast remanens som opløstes i 15 ml propan-2-ol hvorpå der tilsattes koncentreret saltsyre til pH 2. Blandingen inddampedes til tørhed og remanensen omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav farveløse krystaller af N,N-dimetyl-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-20 ætylamin-hydroklorid med smp. 220-222°C (formel I: n = 1; R3, = R2 = R6 = R7 = R8 = H; R3 = R4 = Me? R5 = 4-C1) .
På lignende måde som netop beskrevet fremstilledes følgende forbindelser: 25 ,-. CH~CH0NMe0,HC1 »s ΓΛ i 2 2 R6 30 Eksempel R5 R8 Smp. af HCl-saltet (°C) 27 (a) Cl Cl 218-220 27 (b) I H 263-265 27 (c) -CH=CH-CH=CH- 234-236 27 (d) På lignende måde fremstilledes N,N-dimetyl-2-[1-(4-klor-2-fluorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid med smp. 232-233°C under sønderdeling.
46
DK 161770 B
Eksempel 28 12 g 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 27, 12,4 g 1,4-dibrombutan og 14,3 g vandfrit natriumkarbonat blandedes i 100 ml xylen og ' 5 blandingen opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 16 timer. Blandingen afkøledes og filtreredes og xylenet fjernedes ved afdampning og gav en remanens som ved destillation førte til N-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylpyrrolidin med kp. 148-150°C/1,5 mm Hg (formel I: n = 1; = R2 = R^ = 7 8 3 4 10 R = R = H; R plus R plus nitrogenatomet en pyrrolidin-ring; R5 = 4-C1).
På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser, der isoleredes som deres hydrokloridsalte:
/N
rlT\P 2 vJ L—I
Eksempel R5 R6 Smp. af HCl-saltet (°C) 20 -— 28 (a) Cl Cl 213 28 (b) -CH=CH-CH=CH- 232-233
Eksempel 29 ^ En opløsning af 30 g 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]- acetonitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 27, i 100 ml æter sattes til reaktionproduktet af metylbromidgas og 5,95 g magniumspåner i 80 ml æter. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer. Der tilsattes is og derpå 105 ml o η koncentreret saltsyre og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling indtil alt det faste materiale var opløst. Det vandige lag vaskedes med æter og den til vasken brugte æter forenedes med æterfasen af reaktionsblandingen. De forenede æterekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav en rema-3·* nens der destilleredes to gange til frembringelse af 1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-propan-2-cn med kp. 133-136°C/2,5 mm Hg.
DK 161770 B
47 5,4 g af den således fremstillede keton blandedes med 18 ml N-metylformamid, 4 ml 98%s myresyre og 0,6 ml 25%s vandig metylamin, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen udhældtes i vand og ekstraheredes med 5 diklormetan. Ekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes og gav en remanens der opvarmedes under tilbagesvaling med 10 ml koncentreret saltsyre i 6 timer. Blandingen inddampedes til tørhed og remanensen tørredes ved gentagen tilsætning og vakuumafdampning af en blanding af IMS og toluen. Den faste 10 remanens omkrystalliseredes fra propan-2-ol og gav N-metyl-2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin-hydroklorid med smp. 193-194°C (formel I: n = 1; R^ = R2 = R4 = R^ = R8 = H; R3 = R7 = Me; R5 = 4-C1).
15 Eksempel 30
En blanding af 15 g l-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-pro-pan-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 29, og 4 ml 98%s myresyre sattes dråbevis til 12 ml formamid ved 160°C. Temperaturen hævedes til 180°C og holdtes på denne temperatur
u V
i 10 timer. Blandingen afkøledes, fortyndedes med vand og ekstraheredes med diklormetan. Ekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes til en gul olie der hydrolyseredes med koncentreret saltsyre under tilbagesvaling. Den resulterende vandige opløsning efter fortynding med vand vaskedes med æter, der 25 tilsattes vandigt NaOH og den vandige opløsning ekstraheredes med æter. Ekstrakten vaskedes, tørredes og inddampedes og gav en remanens som ved destillation gav 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin med kp. 105-107°C/0,7 mm Hg.
2,65 g af den i henhold til den foranstående vundne amin opløstes i 15 ml propan-2-ol og der tilsattes dråbevis koncentreret saltsyre til pH var 2. Der tilsattes 110 ml æter og opsamledes farveløse krystaller af 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl] -1-metylætylamin-hydroklorid med smp. 184-185°C (formel 35 I: n = 1; R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = R8 = H; R5 = 4-C1; R7 = Me).
Eksempel 31 3,94 g 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin,
DK 161770B
48 fremstillet som beskrevet i eksempel 30, 3,82 g 1,4-dibrombu-tan, 4,4 g vandfrit natriumkarbonat og 30 ml xylen blandedes og opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen afkøledes, filtreredes og inddampedes og gav en remanens som 5 destilleredes to gange og så havde kp. 130-132°C/0,5 mm Hg. Destillationsproduktet opløstes i 5 ml propan-2-ol og der tilsattes 70 ml æter og koncentreret saltsyre til pH 2. Opløsningen inddampedes i vakuum og remanensen omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav N-if2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-Ι-ΙΟ metylj-ætylpyrrolidin-hydroklorid med smp. 151-152°C (formel I: n = 1; R^" = R^ = R8 = R8 = H; R8 plus R^ plus nitrogenato- 5 7 met danner en pyrrolidinnng; R = 4-Cl; R = Me).
Eksempel 32 15 25 g 1-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-propan-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 29, og 10 ml 98%s myresyre sattes til 22 ml formamid ved 160°C. Temperaturen hævedes til 175°C og holdtes på denne temperatur i 16 timer. Blandin-gen afkøledes og ekstraheredes med diklormetan. Ekstrakten vaskedes med vand og inddampedes til en gummi der krystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 40-60°C) og gav N-formyl-2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin med smp. 71-73°C.
11,06 g N-formyl-2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin, fremstillet som beskrevet ovenfor, opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer med en blanding af 34 ml koncentreret saltsyre, 34 ml vand og 40 ml diætylenglykoldimetylæter. Blandingen afkøledes, vaskedes med æter og gjordes basisk med vandigt natriumhydroxyd. Den basegjorte opløsning ekstrahere-2Q des med æter, vaskedes med vand, tørredes, inddampedes og destilleredes og gav 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-l-metyl-ætylamin med kp. 119-121°C/0,8 mm Hg. 2,65 g af aminen opløstes i 15 ml propan-2-ol og der tilsattes koncentreret saltsyre til pH 2. Der tilsattes 110 ml æter og opsamledes krystal-ler af 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-l-metylætylamin-hydroklo-rid med smp. 184-185°C (formel I: n = 1; R^" = R^ = R8 = R^ = R6 = R8 = H; R5 = 4-Cl; R7 = Me).
DK 161770B
49
Eksempel 33 1,8 g 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-l-metylætylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 32, blandedes med 4,5 ml myresyre. Der tilsattes 6 ml 37-40%s vandig formaldehyd-5 opløsning og blandingen opvarmedes først til 45-50°C i 30 minutter og derpå under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen afkøledes, gjordes basisk med vandigt natriumhydroxyd og ekstraheredes med æter hvorpå æterekstrakten vaskedes med vand og ekstraheredes med 5N saltsyre. Den sure ekstrakt vaskedes med æter, gjordes 10 basisk med vandigt natriumhydroxyd og ekstraheredes med æter.
Der førtes hydrogenkloridgas gennem æterekstrakten og der dannedes et hvidt fast stof. Det faste stof opsamledes og omkrystalliseredes fra ætylacetat, hvorved der fremkom N,N-dimetyl-2-[1-(4-klorfeny1)-cyklobutyl]-1-metylætylamin-hydro-15 klorid med smp. 108-110°C (formel I: n = 1; = R2 = R8 = R8 = H; R3 = R4 = R7 = Me; R5 = 4-C1).
Eksempel 34 35 ml af en 70%s opløsning af natrium-bis-(2-metoxy- α v ætoxy)-aluminiumhydrid i toluen ("Red-al") sattes dråbevis til en opløsning af 5 g N-formyl-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 32, i 110 ml tør æter under afkøling til opretholdelse af en tem-2^ peratur på under 10°C. Temperaturen fik lov til at stige til ca. 25°C og derefter opvarmedes blandingen under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældtes i en blanding af knust is og koncentreret saltsyre. Den resulterende blanding vaskedes med æter, gjordes basisk med vandigt natriumhydroxyd 2Q og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med saltlage, tørredes og inddampedes og gav en væske som opløstes i petroleumsæter (kp. 40-60°C). Der bobledes hydrogenkloridgas gennem opløsningen for at udfælde et fast stof der omkrystalliseredes fra propan-2-ol og gav N-metyl-2-[l-(4-klorfenyl)-25 cyklobutyl]-1-metylætylamin-hydroklorid (formel I: n = 1; R^ = R2 = R3 = R6 = R8 = H; R4 = R7 = Me; R5 = 4-C1) med smp. 192-194°C.
Eksempel 35 50
DK 161770 B
En opløsning i 80 ml æter af 23 g 2-[l-(3,4-diklorfe-nyl)-cyklobutyl]-acetonitril (fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 27 for 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]- ’ 5 acetonitril) sattes til produktet af reaktionen mellem 3,53 g magniumspåner og 10,8 ml ætylbromid i 80 ml tør æter under omrøring og opvarmning på et dampbad. Æteren fjernedes og erstattedes med toluen og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Der tilsattes vand og blandingen sattes 10 til en blanding af is og koncentreret saltsyre. Blandingen opvarmedes på et dampbad i 1 time og filtreredes gennem diatoméjord ("Celite"® ). Filtratet ekstraheredes med diklorme-tan og ekstrakten vaskedes med vand og natriumbikarbonatop-løsning og tørredes. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning 15 og remanensen destilleredes og gav 1-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on med kp. 149-150°C/l,.l mm Hg.
Den således fremstillede keton omdannedes til 1-£[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl} -propylamin-hydroklorid med smp. 225-2260C på lignende måde som beskrevet i eksempel 20 32 (formel I: n = 1; R1» R2 = R3 = R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = 3-Cl; R7 = Et; R8 = H).
På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes 2-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-1-metylætylamin-hydroklo- 1 2 rid med smp. 179°C (eksempel 35a, formel I: n = 1; R1 = R = 25 R3 = R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Me; R8 = H).
Eksempel 36 På lignende måde som beskrevet i eksempel 33 omdannedes 2Q forbindelser fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 35 til de.tilsvarende Ν,Ν-dimetylforbindelser.
__. CH„CHR7NMe0,HCl
RiJllL 2 35 R6"^ * ’
DK 161770 B
51
Eksempel Udgangs- R7 Smp., (°C) materiale 36 (a) 35 Cl Cl Et 177-178 36 (b) 35 (a) Cl Cl Me 204-205 5
Eksempel 37 På lignende måde som beskrevet i eksempel 34 omdannedes N-formylforbindelser, fremstillet som beskrevet i eksem-pel 32 ud fra ketoner fremstillet i eksempel 35, til de tilsvarende N-metylforbindelser.
,-. CH0CHR7NHMe,HCl 15 r6^~ I-1
Eksempel r5 r® r7 Smp., (°C) 37 (a) Cl H Et 170-172 2Q 37 (b) Cl Cl Et 193-194
Eksempel 38
En blanding af 10,1 g 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-
acetonitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 27, 8,1 9 S
g kaliumhydroxyd og 92 ml diætylenglykol opvarmedes under tilbagesvaling i 3 1/2 time. Blandingen udhældtes i en blanding af is og vand og den resulterende opløsning vaskedes tre gange med æter og sattes til blanding af is og koncentreret saltsyre. Ved afkøling udskilte der sig et fast produkt som omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 62-68°C) under anvendelse af trækul. Det omkrystalliserede produkt var 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-eddikesyre med smp. 83-84°C.
5 g af den således fremstillede syre sattes til 20 ml tionylklorid og opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time.
Derpå fjernedes overskydende tionylklorid og remanensen udhældtes i en opløsning af 3,8 g piperidin i 20 ml æter. Blandingen omrørtes i 30 minutter og derefter sattes vand for at opløse piperidin-hydrokloridet. Æterlaget fraskiltes og - 52 . ! UK TbT/'/U-b i det vandige lag vaskedes med æter. De forenede æterfaser vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav en brun olie j som rensedes ved destillation (kp. 168°C/1 mm Hg) og omkrystallisation fra petroleumsæter (kp. 40-60°C). Det faste pro-5 dukt var N-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-acetylpiperidin med smp. 66-67°C. i
En opløsning af 2,7 g af den således fremstillede for- j
bindelse i 20 ml æter sattes dråbevis til en omrørt blanding I
af 0,7 g litiumaluminiumhydrid og æter under nitrogenatmosfære.
10 Omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur og derefter ! under opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling i is blev overskud af litiumaluminiumhydrid nedbrudt ved til- j i sætning af vand. Blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Celite"® ). Filtratets vandige del vaskedes med en portion 15 æter og denne portion forenedes med de æterportioner der var i blevet anvendt til vask af den faste remanens. De forenede æterportioner vaskedes med vand, tørredes og inddampedes.
Remanensen rensedes ved destillation. Produktet var W-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylpiperidin med kp. 152-156°C/1,5 20 mm Hg (formel Is n = 1; R1= R2 = R6 = R7 = R8 = H; R3 plus i 4 5 i R plus nitrogenatomet danner en piperidinring; R = 4-C1). j På lignende måde som beskrevet ovenfor fremstilledes i følgende forbindelser og isoleredes som deres hydrokloridsalte ved at tør hydrogenkloridgas bobledes gennem en opløsning 25 af basen i petroleumsæter (kp. 62-68°C).
OCH0CH0NR3R4,HC1 —li - 30 R6
Eksempel R5 R6 NR3R4 Smp., (°C)
Me 38 (a) Cl H -lf] 167-169
V
35 Me 38 (b) Cl H -N* VN -Me 281-283 (sønder- \—/ deling)
DK 161770 B
53 38 (c) Cl H -O 246-248
Eksempel 39 5 En blanding af 9 g natriumhydrid, 9 g mineralsk olie og 150 ml tørt dimetylformamid omrørtes under nitrogen ved 0°C. I løbet af 20 minutter tilsattes der en opløsning af 24,6 g p-toluensulfonylmetylisocyanid (forhandlet under det i Danmark ikke indregistrerede handelsnavn TosMIC) i 50 ml 10 dimetylformamid. Derpå sattes der 18 g absolut alkohol til blandingen ved 0°C i løbet af 1 time. Der tilsattes 24 g 1-acetyl-1-(4-klorfenyl)-cyklobutan (fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 for l-acetyl-l-(3,4-diklorfe-nyl)-cyklobutan)opløst i 20 ml dimetylformamid, og blandingen 15 omrørtes i 16 timer i løbet af hvilken periode temperaturen steg til omgivelsernes. Blandingen blev viskos og der tilsattes 25 ml petroleumsæter (kp. 80-100°C). Blandingen udhældtes i vand og pH reguleredes til 6 ved tilsætning af 5N saltsyre.
Den resulterende blanding ekstraheredes med æter og æterekstrak-20 ten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes partielt. Der udskilte sig et brunt fast stof og det fjernedes ved filtrering hvorpå filtratet inddampedes og 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklo-butyl]-propionitril med kp. 128-136°C/0,6 mm Hg opsamledes ved destillation.
25 En opløsning af 3,5 g af den på den ovenfor beskrevne måde fremstillede propionitril i 20 ml tør æter sattes dråbevis til en omrørt blanding af 0,9 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tør æter ved en temperatur i området 15-20°C. Blandingen omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 2 timer og deref-30 ter under opvarmning og tilbagesvaling i yderligere 3 timer.
Der tilsattes 20 ml 5N natriumhydroxydopløsning og 50 ml vand og blandingen filtreredes gennem diatoméjord ("Celite" ® ). Filtermediet vaskedes med æter og vaskevæskerne forenedes med reaktionsblandingens æter. De forenedes ekstrakter ekstra-35 heredes med 5N saltsyre. Der dannede sig et fast stof i kontaktfladen og det opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes. Det faste stof var 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-propylamin-hydroklorid med smp. 210-230°C.
DK 161770 B
54 1,0 g af det som ovenfor beskrevet fremstillede hydro-kloridsalt opløstes i vand, der tilsattes 5N vandig natrium-hydroxydopløsning og opløsningen ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes og inddampedes og gav en olie der opvarme-5 des under tilbagesvaling i 6 timer med 0,82 g 1,4-dibrombutan, 0,96 g vandfrit natriumkarbonat og 6,5 ml xylen. Blandingen afkøledes, filtreredes gennem diatoméjord ("Celite" ® ) og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i 10 ml propan-2-ol og der tilsattes 5 ml koncentreret saltsyre. Blandingen 10 inddampedes til tørhed og remanensen opsamledes, vaskedes med æter og tørredes. Produktet var N-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklo-butyl]-propylpyrrolidin-hydroklorid med smp. 238-248°C (formel I: n = 1; R1 = Me? R2 = R6 = R7 = R8 = H? R3 plus R4 plus ni- 5 trogenatomet danner en pyrrolidinrmg; R = 4-C1).
15
Eksempel 40
En opløsning af 70 g l-(3,4-diklorfenyl)-l-cyklobutan- karbonitril, fremstillet på lignende måde som beskrevet i 2Q eksempel 1, i 200 ml industriel metyleret ætanol blandedes med en opløsning af 3,7 g natriumhydroxyd i 5 ml vand og der tilsattes dråbevis 30%s hydrogenperoxydopløsning. Blandingen opvarmedes til 50°C i 1 time og omrørtes derefter med 0,5 g 10%s palladium på kul i 1 time. Blandingen filtreredes og inddampedes til tørhed og gav l-(3,4-diklorfenyl)-l-cyklobutan-25 karboxamid.
Det således fremstillede karboxamid opløstes i 500 ml dioxan og der tilsattes dråbevis 100 ml koncentreret saltsyre og derpå en opløsning af 35 g natriumnitrit i 80 ml vand.
^ Blandingen opvarmedes til 85-95°C i 16 timer og udhældtes derpå i vand. Blandingen ekstraheredes med æter og ekstrakten tilbageekstraheredes med vandigt kaliumkarbonat. Den basiske ekstrakt vaskedes med æter og syrnedes med koncentreret salt-‘ syre til frembringelse af l-(3,4-diklorfenyl)-l-cyklobutankarb-oxylsyre med smp. 120-121°C.
Den således fremstillede syre omdannedes til forbindelsen ifølge eksempel 27 (a) på lignende måde som beskrevet i eksempel 27, og til forbindelsen ifølge eksempel 28 (a) på lignende måde som beskrevet i eksempel 28.
DK 161770 B
Eksempel 41 55
En opløsning af 23 g 2-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-acetonitril (fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 27 for 2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-acetonitril) 5 i 50 ml tør æter sattes til en opløsning af ætylmagniumbromid, fremstillet ved dråbevis tilsætning af 15,83 g ætylbromid i 80 ml tør æter til en omrørt blanding af 3,53 g magniumspåner og 80 ml æter. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter og omrørtes uden yderligere opvarmning i 16 10 timer og derpå under tilbagesvaling i endnu 2 timer. Der opsamledes 1-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-2-butaniminyl-magniumbromid ved filtrering, og en prøve på ca. 1 g af det faste stof sattes til en opløsning af 3 g natriumborhydrid i 30 ml diætylenglykoldimetylæter. Blandingen omrørtes ved 15 45°C i 90 minutter. Reaktionsblandingen ekstraheredes med 5N saltsyre. Den vandige fase gjordes basisk med vandig natri-umhydroxydopløsning og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes og der førtes hydrogenkloridgas gennem ekstrakten til udfældning af l-{[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl)-20 propylamin-hydroklorid med smp. 223-224°C (formel I: n = 1; R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = H; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Et).
Eksempel 42 7 ml myresyre sattes dråbevis til 15 ml pyrrolidin ved en temperatur i området 135-140 C. Der tilsattes dråbevis 3 g l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 35, og blandingen opvarmedes til 140°C i 1 time. Temperaturen hævedes til 185-190°C i 16 timer.
^ Reaktionsblandingen afkøledes og udhældtes i 5N saltsyre.
Opløsningen vaskedes med æter, gjordes basisk og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes og der førtes hydrogenkloridgas ind i ekstrakten. Inddampning til tørhed gav et fast stof der tritureredes med tør æter og omkrystalliseredes ^ fra en blanding af petroleumsæter og propan-2-ol til frembringelse af N-l-£[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl}-propyl-pyrrolidin-hydroklorid med smp. 157-160°C (formel I: n = 1; R1 = R2 = R8 = H; R3 plus R4 plus nitrogenatomet danner en pyr- 56
DK 161779B
rolidinring; R° = 4-C1; R° = 3-Cl; R7 = Et).
Eksempel 43 5 25 g 1—[1—(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-2-butaniminyl- magniumbromid, fremstillet som beskrevet i eksempel 41, opvarmedes til 90-95°C i 2 timer med en blanding af 20 ml koncentreret saltsyre og 30 ml vand. Reaktionsblandingen ekstrahé-redes med æter og æterekstrakten tørredes og inddampedes til 10 tørhed. Der destilleredes l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on med kp. 122-124°C/0,1 mm Hg.
En blanding af 4,3 g 1-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on, fremstillet som beskrevet ovenfor, 2,65 g hydroxyl-aminsulfat, 4,0 g natriumacetat, 56 ml industriel metyleret 15 ætanol og 23 ml vand omrørtes ved omgivelsernes temperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampedes og gav et fast stof der omkrystalliseredes fra petroleumsæter (kp. 80-100°C) til frembringelse af l-[l-(3,4-diklorfenyl)-cyklobu-20 tyl]-butan-2-on-oxim med smp. 106-110°C.
En opløsning af 2,33 ml trifluoreddikesyre i 5 ml tetra-hydrofuran sattes til en omrørt suspension af 1,13 g natrium-borhydrid i 30 ml tetrahydrofuran i løbet af en periode på 5 minutter. Der tilsattes dråbevis en opløsning af 1,7 g af 25 oximen fremstillet som beskrevet ovenfor i 25 ml tetrahydrofuran, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer. Blandingen afkøledes og der tilsattes 25 ml vand og derpå 25 ml 5N natriumhydroxydopløsning. Blandingen ekstraheredes med æter og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og inddampe-30 des og gav en remanens der opløstes i 25 ml petroleumsæter.
Der førtes tør hydrogenkloridgas gennem æteropløsningen til frembringelse af 1- {[ 1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-metyl} -propylamin-hydroklorid med smp. 222-224°C (formel I: n = 1; R1 = R2 = R3 = R4 = R8 = H; R5 = 4-C1; R6 = 3-Cl; R7 = Et).
35
Eksempel 44
En opløsning af 5,0 g 1-(1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 43, og 1,63
DK 161770 B
57 g metoxyamin-hydroklorid i en blanding af 60 ml pyridin og 60 ml ætanol opvarmedes under tilbagesvaling i 72 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed og der sattes en blanding af vand og æter til reamensen. Æterlaget vaskedes med 5 natriumbikarbonatopløsning og vand, tørredes og inddampedes og gav l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on-oxim-O-metylæter.
15 g af den således fremstillede oximæter blev derpå reduceret til produktet ifølge eksempel 43 ved hjælp af 0,95 10 g natriumborhydrid på lignende måde som beskrevet i eksempel 43.
Eksempel 45 __ 0,4 g natriumcyanborhydrid sattes til en opløsning 15 af 2,45 g l-[1-(3,4-diklorfenyl)-cyklobutyl]-butan-2-on, fremstillet som beskrevet i eksempel 42, og 7 g ammoniumacetat i 28 ml ætanol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 dage. Der tilsattes dråbevis og under afkøling 25 ml vand.
Den vandige blanding ekstraheredes med æter og æterlaget va-
V
skedes med vand og 50 ml 5N saltsyre. Forbindelsen ifølge eksempel 43 udfældedes som et hvidt fast stof.
Eksempel 46 25 1,5 g 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-eddikesyre, frem stillet som beskrevet i eksempel 38, opvarmedes under tilbagesvaling med tionylklorid. Overskydende tionylklorid fjernedes i vakuum og remanensen sattes dråbevis til en opløsning af 0,94 g cyklopropylamin i 10 ml æter hvorpå blandingen om-5® rørtes i 30 minutter. Der tilsattes vand og den vandige fase ekstraheredes med æter. Æterekstrakten tørredes og æteren fjernedes og gav 2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-N-cyklopropyl-acetamid.
En opløsning af 1,45 g af det således fremstillede 55 amid i 15 ml æter sattes dråbevis til en omrørt suspension af 0,42 g litiumaluminiumhydrid i 7,5 ml æter under nitrogen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og opvarmedes derefter under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Efter 58
DK 161770 B
afkøling tilsattes der 0,45 ml vand, derpå 0,45 ml 15%s na-triumhydroxydopløsning og så 1,35 ml vand, og blandingen om-rørtes i 15 minutter. Blandingen filtreredes og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten rystedes med N-saltsyre og der danne-5 de sig et fast stof i det vandige lag. Det faste stof var , N-cyklopropyl-2-[1-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydro-klorid med smp. 166-170°C.
En blanding af 0,41 g af det således fremstillede hydro-kloridsalt, 0,1 g natriumformiat, 1 ml 98%s myresyre og 0,5 10 ml 37-40%s vandig formaldehydopløsning opvarmedes til 85-90°C i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og ekstraheredes med æter. Æterekstrakten vaskedes med vand, tørredes og filtreredes. Der førtes hydrogerikloridgas gennem filtratet, der derpå opvarmedes og gav et fast stof som var N-cyklopropyl-15 N-metyl-2-[l-(4-klorfenyl)-cyklobutyl]-ætylamin-hydroklorid med msp. 149-153°C (formel I: n = 1; R1 = R2 = R6 = R7 = R8 = H; R3 = cyklopropyl; R4 = Me; R5 = 4-C1).
20 25 30 35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cyklobutyl-aminderivater med den almene formel I 5 R5 ___ CR1R2(CR7R8) NR1R2 3 ,£>b hvor n er 0 eller 1 og 10 hvor, såfremt n = 0, R1" er en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-6 kulstofatomer, en cykloalkylgruppe med 3-7 kulstofatomer, en cykloalkylalkylgruppe hvis cykloalkyldel indeholder 3-6 kulstofatomer og alkyldelen 1-3 kulstofatomer, en alkenylgruppe med 2-6 kulstofatomer eller en gruppe med 15 formlen II ,-. R10 -GC, 20 9 10 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, halogen eller en alkoxygruppe med 1-3 kulstofatomer, og hvor, såfremt n = 1, R1 er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, 2 25. er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, 4 R og R , der er ens eller forskellige, hver er hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 2 en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3-6 kulstofatomer, en cykloalkylgruppe hvis ring indeholder 3-7 kulstofatomer, el- 30 ler en gruppe CHO, eller 3 4 hvor R og R tilsammen og sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt substitueret heterocyklisk ring med 5 eller 6 atomer i ringen, der kan indeholde yderligere heteroatomer foruden nitrogenatomet, 3 6 35. og R , der er ens eller forskellige, hver er hydrogen, halogen, trifluormetyl, en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, en alkoxy- eller alkyltiogruppe med 1-3 kulstofatomer eller 60 | DK 161770 B j C g en fenylgruppe, eller hvor R og R tilsammen og sammen med det kulstofatom hvortil de er bundet danner en yderligere benzenring der eventuelt kan være substitueret med et eller flere halogenatomer eller en alkyl- eller alkoxygruppe med 5 1-4 kulstofatomer, eller hvor substituenterne på den yderlige- i re benzenring sammen med de to kulstofatomer hvortil de er bundet danner endnu en benzenring, 7 8 og hvor R og R , der er ens eller forskellige hver er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer, 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man a) reduktivt amiderer en keton med den almene formel V ,,5 --- COR1 i is · i R6 - I 2 i til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 0, R = H, R4 = CHO og R1, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydnin-20 ger, eller en keton eller et aldehyd med den almene formel VI R5 ___ CR1R2COR7 I 25 , 4 til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 1, R = 8 1 2 5 6 7 CHO, R = H og R , R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller b) reduktivt aminerer en keton med den almene formel V .
2 30 til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 0, R = 15 6 H og R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller-.en keton eller et aldehyd med den almene formel VI til dannelse af en forbin- o 12 5 6 delse med formlen I hvor n = 1, R = H og R , R , R , R og 7 R har de ovenfor angivne betydninger, eller 35 c) reducerer en forbindelse med den almene formel VII R5 --1 Z \-- VII DK 161770 B 61 hvor i) Z er en gruppe med formlen -CRUNCH eller en ester eller æter deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 0 og R2, R3 og R4 er hydrogen, eller 5 ii) Z er en gruppe med formlen -CR1=NY, hvor Y er en metal holdig rest afledet af et organometalreagens til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 0 og hvor 2 3 4 R , R og R er hydrogen, eller 12 7 iii) Z er en gruppe med formlen -CR R CR =NOH eller en ester 10 eller æter deraf til dannelse af en forbindelse med 3 4 8 formlen I hvor n = 1 og R , R og R er hydrogen, eller 12 7 iv) Z er en gruppe med formlen -CR R CR =NY, hvor Y er en metalholdig rest afledet af et organometalreagens, til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor n = 1 3 4 8 15 og R , R og R er hydrogen, eller v) Z er en gruppe med formlen -CR1R2CONR3R4 til dannelse 7 af en forbindelse med formlen I hvor n = 1 og R og g R er hydrogen, eller 1 2 vi) Z er en gruppe med formlen -CR R CN til dannelse af 3 4 20 en forbindelse med formlen I hvor n = 1 og R , R , 7 8 R og R er hydrogen, eller d) foretager dekarboxylativ omlejring af et amid med den almene formel XI 25. cr1h2(ce7r'’] conh n r6-A_/T_ 30 hvor R1, R2, R5, R6, R7, R8 og n har ha ovenfor angivne betyd-ninger, til dannelse af en amin med formel I hvor R =R =H, eller 4 e) hydrolyserer en forbindelse med formlen I, hvor R er CHO, til dannelse af en forbindelse med formlen I hvor R4 1K er hydrogen, eller DK 161770 B 62 f) reducerer en forbindelse med formlen I, hvor R4 er CHO, til dannelse af en forbindelse med formi en I hvor R4 er en metylgruppe, eller g) omdanner en forbindelse med den almene formel I, hvor 3 ^ ' 5. og/eller R er hydrogen, til dannelse af en forbindelse 3 λ med formlen I hvor R og/eller R er forskellige fra hydrogen, hvorpå man om ønsket omdanner den ved en hvilken som helst af fremgangsmåderne a)-f) vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 10 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1(c), kendetegnet ved at Y er MgBr eller Li. j ! 1
DK146482A 1981-04-06 1982-03-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyklobutylaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK161770C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK146482A DK146482A (da) 1982-10-07
DK161770B true DK161770B (da) 1991-08-12
DK161770C DK161770C (da) 1992-02-10

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK146482A DK161770C (da) 1981-04-06 1982-03-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyklobutylaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (da)
AT (1) AT382612B (da)
AU (1) AU545595B2 (da)
BG (2) BG40652A3 (da)
CA (1) CA1248955A (da)
CH (1) CH652117A5 (da)
CS (1) CS244672B2 (da)
CY (1) CY1408A (da)
DD (1) DD208348A5 (da)
DE (1) DE3212682A1 (da)
DK (1) DK161770C (da)
ES (5) ES8305678A1 (da)
FI (1) FI77223C (da)
FR (1) FR2504920B1 (da)
GB (1) GB2098602B (da)
GE (1) GEP19970661B (da)
GR (1) GR76697B (da)
HK (1) HK13888A (da)
HU (1) HU186582B (da)
IE (1) IE52768B1 (da)
IL (1) IL65257A0 (da)
IN (1) IN155773B (da)
IT (1) IT1235758B (da)
JO (1) JO1184B1 (da)
KE (1) KE3753A (da)
LU (1) LU84070A1 (da)
MY (1) MY8800048A (da)
NL (1) NL192201C (da)
NO (1) NO156785C (da)
NZ (1) NZ200178A (da)
PH (1) PH22762A (da)
PL (2) PL139120B1 (da)
PT (1) PT74580B (da)
RO (2) RO84802B (da)
SE (1) SE452611B (da)
SG (1) SG67287G (da)
SU (2) SU1482522A3 (da)
UA (2) UA7589A1 (da)
YU (2) YU44336B (da)
ZW (1) ZW4982A1 (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8201347A (nl) 1982-11-01
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
FI77223B (fi) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (da) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (da) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
IN155773B (da) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161770B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyklobutylaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4522828A (en) Therapeutic agents
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
IE911683A1 (en) &#34;New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them&#34;
PL82184B1 (da)
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
CA2450271A1 (en) Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
KR900005256B1 (ko) 페닐사이클로부틸메틸아민 유도체의 제조방법
JP2017526690A (ja) Ｎ−アルキルポリアミンの製造方法
DK170040B1 (da) Phenoxyethylaminderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, disse forbindelsers fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne
NO325029B1 (no) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-derivater, deres fremstilling, anvendelse, og et legemiddel omfattende disse
Burger et al. Amino Derivatives of 2, 2-Diphenylcyclohexanone. I1
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
MXPA01008316A (es) Nuevas 3-fenoxi- y 3-fenilalquiloxi-2-fenil-propilaminas sustituidas
NO119989B (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired
PUP Patent expired