HU186582B - Process for preparing 1,1-disubstituted cyclobutane derivatives - Google Patents

Process for preparing 1,1-disubstituted cyclobutane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186582B
HU186582B HU821040A HU104082A HU186582B HU 186582 B HU186582 B HU 186582B HU 821040 A HU821040 A HU 821040A HU 104082 A HU104082 A HU 104082A HU 186582 B HU186582 B HU 186582B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ether
hydrogen
cyclobutyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU821040A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
James E Jeffery
Antonia Kozlik
Eric C Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU186582(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of HU186582B publication Critical patent/HU186582B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, elsősorban, de nem kizárólag antideprcsszánsként használható gyógyászati hatású vegyületek, és a belőlük készülő gyógyszerészeti készítmények előállítására.
A találmány szerint az 1 általános képletű 1,1-diszubsztituált ciklobután-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat állítjuk elő n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, akkor
R| jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil· -csoport, a cikloalkil-csoportban 3-6 szénatomot és az alkil csoportban 1-3 szénatomot tartalmazó cikioalkil-alkil-csoport, vagy II általános képletű csoport, amelyben
R9 és R.q jelentése egymástól függetlenül h i drogénatom/nalogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, haíogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, illetve ha n értéke 1, akkor
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá ' ,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alzkil cső port,
Rg és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-7 gyűrűs szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, formilcsoport, vagy Rg és R4 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidiníl-,piperidinil-, tetrahidropiranil- vagy piperazinilgyűrűt alkotnak,
Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ° halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, vagy Rg és Rg azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolóéinak, egy második benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy- vagy több halogénatómmal lehet helyettesítve, vagy a második benzolgyűrű szubsztituensei azzal a két szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy további benzolgyűrűt alkothatnak,
Rj és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A leírásban szereplő kötetekben az (a) jelölés részletesebben egy (b) képletű 1,1-diszubsztituált ciklobután-csoportot, a -CRjR^-fCRjRc^-NRgR^ csoport pedig részletesebben egy (c) altalános képletű csoportot jelent.
Az I altalános képletű vegyületek közül, amelyek képletében n értéke 0, előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében
Rj jelentése 14 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, a cikloalkil gyűrűben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport, vagy valamely II általános képletű csoport, amelyben
Rg és/vagy R.O jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metoxiesoport, és
Rj jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, zKülönöscn előnyösek azon I általános képletű vegyületek, amelyek képletében, ha n értéke 0, és
Rj jelentése hidrogénatom, akkor
Rj jelentése metil-, etil-, propil-, ί-propil-, butil-, sec.-butil-, i-butil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil ·, ciklohexil-metil-, vagy fenil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében, ha n értéke 1, akkor Rj és Rgjelentése hidrogénatom,
Az I altalános képletű vegyületek közül az előnyös vegyületek jellemzője továbbá, hogy képletükben R3 és/vagy R^ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vagy formilcsoport, vagy amennyiben Rg és R4 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidiníl·, piperidnilgyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal (például metilcsoporttal) lehet szubsztituálva (például két metilcsoporttal helyettesített pirrolidinil-csoport), továbbá amely egy második nitrogénatomot is tartalmazd heterociklusos csoportot tartalmaz, amely nitrogénatom adott esetben alkilezve van, például 4-metil-piperazínil- csoport, vagy amely kettőskötést is tartalmazó heterociklusos csoportot tartalmaz, például 1,2,3,-6-tetrahidropiridinil-csoport, és
Rg és/vagy Rg jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, orom-, jócfatom, trifluor-metil-, metil-, metoxi-, fenil-csoport, vagy
Rg és R^ azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy második benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képterében
Rg és/vagy R^ jelentése hidrogénatom, metil-, etilvagy formil-csoport.
Az előnyös vegyületek egyik csoportját a III általános képlet jellemzi, amely képletben Rg és Rg jelentése a korábban megadott.
A III általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rg és Rz-jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nuor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluormetil-, metil-, metoxi- vagy fenilcsoport vagy Rg és azzal a szénatommal együtt amelyhez kapcsolódnak, egy második benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben klóratommal van helyettesítve.
A III általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében Rg és/vagy R6 jelentése hidrogénatom, fluor-, klórvagy jódatom, trifluormetil·, metil- vagy fenilcsoport.
Az előnyös vegyületek második csoportját a IV általános képlet jellemzi, amely képletben R- jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm vagy jódatom, trifluor-metil-, metil-, metoxi- vagy fenil-csoport és
R, jelentése fluoratom, vagy metiiesoport.
A°IV általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében
Rg jelentése hidrogénatom vagy klóratom.
JÁz I általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében n értéke 1, az előnyös vegyületek jellemzője továbbá, hogy képletükben
R- jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
RA jelentése' hidrogénatom, a Különösen előnyös vegyületek jellemzője pedig, hogy képletükben
Rt jelentése hidrogénatom, vagy etil-csoport és RÁ jelentése hidrogénatom.
öAz 1 általános képietű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett sóik formájában is felhasználhatók. Ilyen sók például a hidrokloridok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, valamint aminosavakkal, például ,aszparaginsawal vagy glutaminsawal képzett sók.
Azok az I általános képietű vegyületek, amelyek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, különböző optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Ha R, és R-jelentése különböző, vagy Ry és Rg jelentése különböző, az I általános képietű vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek két enantiomer formában létezhetnek, és a jelen leírás mind az enantiomer formák, mind keverékeik előállítására kiterjed. Ha mind Rí és Rt, mind Ry és Rg jelentése különböző, az I altalános képietű vegyüleiek két királis centrumot tartalmaznak és a vegyületek négy diasztereomer formában létezhetnek.
A jelen találmány valamennyi diasztereomer forma, illetve keverékeik előállítására is kiterjed.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi azon gyógyászati készítmények előállítása, amelyek az I általános képietű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító és hordozóanygokkal együtt tartalmazzák.
A gyógyászati felhasználás során a hatóanyag perorálisan, rektálisan, parenterálisan, vagy helyileg, előnyösen perorálisan kerül felhasználásra. így a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények a perorális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt ismert gyógyszerészeti készítmények formájában állíthatók elő. Az ilyen készítményekben felhasznált, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók ismeretesek. A találmány szerinti készítmények 0,1—90% hatóanyagot tartalmaznak, és általában adagolási egységek formájában kerülnek kiszerelésre.
A találmány szerinti készítmények közül a perorá-. lis alkalmazásra szánt készítmények előnyösek, amelyeket az ilyen alkalmazásra szánt ismert gyógyszerészeti készítmények, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók formájában készítünk el. Az ezen készítmértyekben felhasznált segédanyagok a gyógyszerészet számára ismertek.
Tabletták készítésekor úgy járunk el, hogy a hatóanyagot inért higítóanyaggal, például kalcium-foszfáttal keverjük össze, a keveredést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő és csúsztató anyagok, például magnézi um-sztearát jelenlétében, majd a keveréket ismert módon tablettázzuk. A tabletták ismert eljárások útján oly módon is készíthetők, hogy a találmány szerinti vegyületek lassú felszívódását tegyék lehetővé. Ilyen esetben a tabletták bélben felszívódó bevonattal láthatók el ismert módszerek segítségével. A bevonat például cellulóz-acetát-italát alkalmazásával készülhet. Hasonló módon kapszulák, például kemény és lágy zselatin kapszulák ugyancsak ismeri módszerekkel készíthetők a találmány szerinti hatóanyagból ismert módon bélben felszívódó bevonatokkal láthatók el. A tabletták és kapszulák előnyösen egyenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. További, perorális alkalmazásra szánt készítmények például: vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák valamely nem toxikus szuszpendáló szer, például karboximetil-cellulóz-nátrium jelenlétében, vagy olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas növényi olajban szpszpendálva tartalmazzák.
A rektális alkalmazásra szánt, találmány szerinti készítmények az ilyen felhasználásra kerülő ismert gyógyszerészeti formákban, például kakaóvaj vagy polietilén-glikol alapú kúpok formájában készíthetők.
A találmány szerinti, parenterális alkalmazásra kerülő készítmények ugyancsak az ilyen célú ismert gyógyszerészeti formákban készíthetők, például vizes vagy olajos közegű steril szuszpenziók, vagy alkalmas oldószerben készült steril oldatok formájában.
A helyi alkalmazásra szánt készítmények a találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket oly módon diszpergálva tartalmazzák, hogy a bőrrel való érintkezés során bőrön át történő felszívódás történjék. A hatóanyagok valamely gyógyszerészetileg elfogadható -krémben vagy kenőcsben lehetnek diszpergálva.
Bizonyos készítményekben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket igen apró méretű részecskék formájában felhasználni, mint amilyen például fluid-őrlés révén érhető el.
A találmány szerinti készítményekben a találmány szerinti hatóanyag adott esetben más kompatibilis, farmakológiailag aktív összetevőkkel együtt is alkalmazható.
Az I általános képietű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerészeti készítmények depresszió kezelésére alkalmazhatók, emlősökben és emberben. Ilyen kezelés céljára az I általános képietű vegyület alkalmazandó napi adagja 1-1000 mg, előnyösen 5—500 mg.
R.j helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képietű vegyületek V általános képietű ketonok vagy VI általános képietű ketonok vagy aldehidek reduktív amidálásával állíthatók elei.
A reakciót hangyasav jelenlétében formamid vagy ammónium-formiát alkalmazásával végezzük, olyan I általános képietű vegyületek előállítása céljából, amelyek képletében
R4 jelentése formilcsoport, és
Rt jelentése hidrogénatom, illetve hangyasav jelenlétében HCONHRj általános képietű formamidok vagy RjNHt általános képietű aminok alkalmazásával olyan 1 általános képietű vegyületek előállítása céljából, amelyek képletében
Rj jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport.
’R. helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képlerű vegyületek előállíthatók továbbá helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képietű vegyületek formilezése útján, amelyet például metil-for mí át tál végezhetünk.
Olyan I általános képietű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése hidrogénatomtól eltérő atom- vagy cso3port, és
R4 jelentése formilcsoport, oly módon állíthatók ejő, .hogy valamely Rj helyén
186 582 hidrogénatomot és R4 helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely RjX általános képletű vegyülettel reagáltatunk - amely képletben
X jelentése lehasadó csoport, például halogénatom. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre.
I általános képletű vegyületek V általános képletű ketonok vagy VI általános képletű ketonok vagy aldehidek reduktív aminálásával is előállíthatók. Az alkalmazható reduktív aitiinálási eljárások néhány példáját az alábbiakban soroljuk fel:
a) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R j és R. jelentése hidrogénatom, a Ketont vagy aldehidet valamely ammóniumsóval, például ammóniumacetáttal és egy redukálószerrel, például nátriumciano-bórhidriddel reagáltatjuk,
b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében jelentése alkil- vagy eikloalkil-csoport, és
R* jelentése hidrogénatom, a ketont vagy aldehidet valamely RjNIL· általános képletű aminnal és egy redukáló szerrel, például nátrium-ciano-bórhidriddel reagáltatjuk,
c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében sem
R2 sem R4 jelentése nem hidrogénatom, vagy amelyekben
Rj és R, a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkot, a ketont vagy aldehidet valamely NHRjR4 általános képletű aminnal és vagy hangyasavval vagy valamely redukáló szerrel, például nátrium-ciano-bórhidriddel reagáltatjuk,
d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj és R^ egyikének vagy mindkettőnek jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy cikloalkil-csoport, vagy
Rj és a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkot,
A ketont vagy aldehidet valamely NHRjRj általános képletű amin jelenlétében magasabb nőmér-, sékleten és nyomáson katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá.
Olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben mind Rj mind jelentése alkilcsoport, olymódon állíthatok elő, hogy valamely V általános képletű ketont vagy VI általános képletű ketont vagy aldehidet vagy HCONRjR. általános képletű dialkil-forniamiddal reagáltatuiiK, például hangyasav jelenlétében.
I általános képletű vegyületek előállíthatók VII általános képletű vegyületek redukciója útján, amelyek képletében
a) ha Z jelentése CRj=NOH általános képletű csoport vagy annak észtere vagy annak észtere vagy étere, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 0, és
Rj, Rj, és R4 jelentése hidrogénatom,
b) ha Z jelentése -CRj=NRj általános képletű csoport, melyben
Rj jelentése hidrogénatomtól vagy formílcsoport10 tói eltérő, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 0, és
Rj és R4 jelentése hidrogénatom,
c) haXZ jelentése -CRj=NY általános képletű csoport, melyben
Y jelentése valamely szerves fémvegyületből származó fém-tartalmú csoport, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 0, és
R?, Rj és R4 jelentése hidrogénatom,
d) ha Z jelentése -CRiRj-CN általános képletű csoport, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 1, és
Rt, R,, R-, és Rrjelentése hidrogénatom,
e) ha Z jelentése -CRjRj-CRj =N0H általános képletű csoport, vagy annak1észtere vagy étere, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 1, és
R-,, R, és Rs jelentése hidrogénatom,
f) ha Z jelentése -CRj Rj-CR-,=NR, általános képletű csoport, akkor az I altalános Képletű redukciós termék képletében n értéke 1, és
R4 és Ro jelentése hidrogénatom, gj ha Z jelentése -CRjRj-CRj=NY általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése valamely szerves fémvegyületből származó fém-tartalmú szerkezet, akkor az I általános képletű redukciós termék képletében n értéke 1, és
Rj, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, h) na Z jelentése -CRjR-,-CONRjR4 általános képletű csoport, akkor aí I áltálános képletű redukciós termék képletében n értéke 1, és
Rj és Rg jelentése hidrogénatom.
A c) és g) változatoknál említett Y jelentése előnyösen valamely Grignard-reagensből származó MgBr-csoport, vagy valamely szerves litium-vegyületből származó litiumatom.
A fenti reakciók alkalmas redukáló szerei például nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, litium-alumínium-hidrid vagy borán — dimetil-szulfid komplex.
Olyan I általános képletű szekunder aminok, amelyekben n értéke 0, oly módon állíthatók elő, hogy valamely VIII általános képletű imin-vegyületet szerves fémvegyülettel, például R.MgX általános képletű Grignard reagenssel, melynek képletében
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy RjU általános képletű szerves litiumvegyülettel reagáltatunk, majd a közbenső terméket hidrolizáljuk. Hasonló módon IX általános képletű imin-vegyületek olyan I általános képletű szekunder aminokká alakíthatók, amelyekben n értéke 1.
Olyan 1 általános képletű aminok, amelyek képletében n értéke 0 illetve 1, és amelyekben mind Rj mind R. jelentése hidrogénatom, valamely X vagy XI általános képletű amidvegyület dekarboxilezése útján állíthatók elő, például Hofmann reakcióban.
alkálikus oldatban bróm felhasználásával.
Olyan I általános képletü vegyületek, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom, R4 helyén formil-csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületek hidrolízise, például savas hidrolízise útján állíthatók elő.
Olyan I általános képletü vegyüketek, amelyekben
R4 jelentése metilcsoport, oly módon állíthatók elő, hogy R4 helyén formiícsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületeket például litium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz/2-metoxi-etoxi/alumínium-hidriddel redukálunk.
Olyan 1 általános képletü vegyületek, amelyekben mind Rj mind R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, oly módon állíthatunk elő, hogy valamely I általános képletü vegyületet, amelyben mind R^.mind R4 jelentése hidrogénatom, az irodalomból primer aminoknak szekunder vagy tercier aminokká, illetve szekunder aminoknak tercier aminokká való átalakítására ismert módszereknek vetjük alá. Az alkalmazható eljárások példái az alábbiak:
a) I általános képletü szekunder aminok előállítására
I általános képletü primer aminokat alkilezünk, mely eljárás magában foglalja a primer amin csoport védelmét valamely védőcsoporttal, például trifluor-acetil-csoporttal, valamely alkilhalogeniddel történő alkilezést, és a védőcsoportnak például hidrolízissel történő eltávolítását,
b) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében R3 és lejelentése azonos, valamely I általános képletü primer amint alkilezünk, például egy alkilhalogeniddel,
c) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében Rj és R4 jelentése különböző, valamely I általános képletü szekunder amint, például egy alkil-halogeniddel alkilezünk,
d) Olyan 1 általános képletü szekunder amin előállítására, amelyek képletében R, jelentése etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, valamely I általános képletü primer amint nátrium-bórhidriddel és ecetsavval reagáltatunk,
e) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében mind Ro mind R4 jelentése metilcsoport, valamely 1 áltálános képletü primer amint formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk,
f) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében R4 jelentése metilcsoport, valamely R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó 1 általános képletü szekunder amint formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk,
g) Olyan J általános képletü szekunder aminok előállítására, amelyek képletében R^ jelentése metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, valamely I általános, képletü primer amint formilezünk, például metil-formiáttal reagáltatva, majd a kapott formamidot például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk,
h) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében R4 jelentése metil-csoport, valamely I általános képletü szekunder amint formilezünk, például metilformiáttal reagáltatva, majd a kapott formamidot például litium-alumínium-hidriddel redukáljuk,
i) Olyan 1 általános képletü szekunder aminok előállítására, amelyek képletében R, jelentése Rj2-CH-,-csoport és R4 jelentése·5 hidrogénatom, valamely I általános képletü primer amint acilezünk, például valamely R .^COCl általános képletü savkloriddal, vagy valamely (R.-COj-O általános képletü savanhidriddel, amelyek kémeiében
Rj 2 jelentése alkil-csoport, maid a kapott amidot például! litium-alumínium-hidrjddel redukáljuk,
í) Olyan I általános képletü tercier aminok előállítására, amelyek képletében R4 jelentése Rj^CH--csoport, valamely I általános képletü szekunder amint acilezünk, például valamely Rj^COCl általános képletü savkloriddal vagy (κ,,^θ^θ általános képletü savanhidriddel, majd a kapott amidot például litium-alumínium-hidriddel redukáljuk,
k) Olyan I általános képletü szekunder aminok előállítására, amelyek képletében R3 jelentése R, ,-CH2- vagy Rj4R.jCH- csoport, valamely I általános képletü primer amint egy R.jCHO általános képletü aldehiddel - amelynek képletében
R13 jelentése alkil-csoport, vagy egy R^CORjj általános képletü ketonnal amelynek képletében
R)4 és Rjj jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, vagy
Rj4 és R.e azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnák: aliciklusos gyűrűt képez — reagáltatunk, majd a kapott imint vagy enamint például nátrium-ciano-bórhidiiddel, vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk,
l) Olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R4 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben megnevezett heterogyűrűt alkotnak, amely heterogyűrű az említett nitrogénatomon -kívül más heteroatomot nem tartalmaz, valamely I általános képletü amint valamely nem-geminálisan diszubsztituált alkánnal reagáltatunk, amely 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, a szubsztituenseket hordozó szénatomok között, amely szubsztituensek például hallogénatomok, előnyösen brómatomok, vagy p-toluol-szulfonil-oxi -csoportok lehetnek.
Az V általános képletü ketonokat a XVI általános képletü iminek hidrolízisével állítjuk elő, amelyek képletében
Y jelentése valamely szerves fémvegyületből származó fémtartalmú csoport.
A XVI általános képletü imideket a XVII általános képletü ciánvegyületek és az említett szerves fémvegyületek reakciójában állítjuk elő. Alkalmas szerves fémvegyületek például az RjMgX általános képletü Grignard reagensek, amelyek képletében X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, (ezesetben Y jelentése MgX-csoport), vagy RjLi általános képletü szerves litiurri-vegyületek (ez esetben Y jelentése litiumatom). A VI általános képletü ketonok a XVIII általános képletü iminek hidrolízisével állíthatók elő, amelyek képletében
Y jelentése valamely szerves fémvegyületből származó fémtartalmú csoport.
XVIII általános képletü imineket a XIX általános képletü ciánvegyületek és az említett szerves femvegvületek reakciójával állítjuk elő. Alkalmas szerves fémvegyületek például az R^MgX általános képletü Grignard reagensek, amelyek képletében λ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom (ez esetben Y jelentése MgX-csoport), vagy RjLi általános képietű szerves litiumvegyületek (ez esetben Y jelentése litiumatom).
Az V általános képietű ketonok karbonsav-származékok, például amidok vagy savhalogenidek és szerves fémvegvületek reakciójával állíthatók elő, például valamely XX általános képietű savkloridot egy R.MgX általános képietű Grignard reagenssel - amelynek képletében
X jelentése klór-, brónr-, vagy jódatom alacsony hőmérsékleten reagáltatva, vagy valamely XXI általános képietű karbonsavat egy szerves femvegyülettel, például R.Li általános képietű szerves litium-vegyülettel reagáltatva.
A VI általános képietű ketonokat karbonsav-származékok, például amidok vagy savkloridok és szerves féinvegyületek reakciójával állítjuk elő, például egy XII általános képietű savkloridot valamely RyMgX általános képietű Grignard reagenssel — amelynek képletében
X jelentése klór-, bróm-, vagy jódatom alacsony hőmérsékleten reagáltatva, vagy egy XIV általános képietű karbonsavat valamely szerves fémvegyülette], például R?Li általános képietű szerves litium-vegyülettel reagáltatva.
Olyan V általános képietű ketonokat, amelyek képletében R jelentése alkil- (például metil) csoport, illetve olyak VI általános képietű ketonokat, amelyek képletében Ry jelentése alkil- (például metil-) csoport, valamely XXII, illetve VI általános képietű aldehid és egy diazoalkán (például diazometán) reakciójával állítunk elő.
A VI általános képietű aldehideket irodalomból ismert eljárások útján állít juk elő. Például:
a) valamely XIX általános képietű ciánvegyületet például di-(-terc-butil-alumínium-hidriddel vagy di-(izobutil)-alumínium-hidriddel reagáltatunk,
b) valamely karbonsav-származékot redukálunk, például
i) valamely VII általános képietű vegyületet amelynek képletében
Z jelentése -CR^RyCONRjR^-csoport, és Rj és jelenteseTiidrogénafointól eltérő — például litium-dietoxi-alumínium-hidriddel redukálunk, ii) valamely XII általános képietű savkloridot etilén-iminnel reagáltatunk, majd a kapott amidot például litium-aluminium-hidriddel redukáljuk, iii) valamely XII általános képietű savkloridot például litium-tri-(terc-butoxi)-aluinínium-hidriddei redukálunk,
c) valamely XIV általános képietű karbonsav redukciójával kapott alkoholt például vízmentes diklórmetánban krómtrioxid-piridin komplexszel reagáltatunk.
Olyan VII általános képietű vegyületeket - amelyek képletében
Z jelentése -CRj=NOH vagy -CR]RjCR-y-NOH általános képietű ketont illetve VI általános képietű ketont vagy aldehidet hidroxil-aminnal vagy annak éterével vagy észterével reagáltatunk.
Olyan Vll általános képietű vegyületeket amelyek képletében
Z jelentése -CR,=NR7 vagy -CR,R?=NR, általános képietű csoport oly módon állítunk elő, hogy valamely V általános képietű ketont illetve VI általános képietű ketont vagy aldehidet valamely RjNIL· általános képietű aminnal reagáltatunk.
Olyan VII általános képietű vegyületeket - amelyek képletében
Z jelentése -CRj=NY vagy -CR.Rj-CR^NY általános képietű csoport a korábban a XVI illetve XVIII általános képietű vegyületek előállítására leírt módon állítunk elő.
Olyan VII általános képietű vegyületeket — amelyek képletében
Z jelentése -CR1R-,CN általános képietű csoport — a későbbiekben a ΧΪΧ általános képietű cián-vegyületek e leírt módon állítunk elő.
Olyan VII általános képietű vegyületeket — amelyek képletében
Z jelentése -CRj RjCONRjR^ általános képietű csoport - karbonsav-származékok, például észterek vagy savhalogenidek (például XII általános képietű savkloridok) és RjRjNH általános képietű aminok reakciójával állítunk elő.
Olyan VII általános képietű vegyületeket - amelyek képletében
Z jelentése CRjRyCONHj általános képietű csoport - XIX általános képietű ciánvegyületekből állítunk elő, például vizes savakkal történő hidratálás, vagy bázis jelenlétében hídrogén-peroxiddal történő reakció 'ltján.
A VIII illetve IX általános képietű imineket XXII illetve VI általános képietű aldehidek és RjNHj általános képietű aminok reakciójában állítjuk eló.
A X általános képietű amidokat karbonsav-származékok, például XII általános képietű savkloridok és ammónia reakciójával, vagy XIX általános képietű cián vegyületekböl, például vizes savakkal történő hidrntálással, vagy bázis jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatva állítjuk elő.
A XI általános képietű amidokat karbonsav-származékok, például XIII általános képietű savkloridok és ammónia reakciójával, vagy XXIII általános képietű ciánvegyületekből, például vizes savakkal történő liidratálással, vagy bázis jelenlétében hídrogénperoxiddal reagáltatva állítjuk elő.
Olyan X általános képietű amidokat, amelyek képletében
R. é; Rj jelentése hidrogénatom, illetve olyan Xl általános képietű amidokat, amelyek képletében
Ry és Rg jelentése hidrogénatom, oly rróaon állítjuk elő, hogy valamely XX vagy XXII általános képietű savkloridot diazometánnal reagáltatunk, majd a képződött diazoketont ammónia és egy katalizátor, például ezüst katalizátor jelenlétében alakítjuk át a kívánt amid-vegyületté.
A XIV, XV és XXI általános képietű karbonsavakat a XIX, XXIII, illetve XVII általános képietű cián vegyületek hidrolízise, például lúgos hidrolízise utján állítjuk elő. A XIV és XV általános képietű karbonsavak előállíthatok továbbá a X, illetve XI általános képietű savamidok és salétromossav reakcójával is. A XXI általános képietű karbonsavakat ugyancsak előállíthatjuk a megfelelő amidvegyületek és salétromossav reakciójával. Ezen amidvegyületekct valamely karbonsav-származék, például egy XX általános képietű savklorid és ammónia reakció-61 jával, vagy valamely XVII általános képletű ciánvegyületet bázis jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatva állítjuk elő.
Olyan XIV általános képletű karbonsavak, amelyek képletében
R, és R, jelentése hidrogénatom, valamim olyan XV általános képletű karbonsavakat, amelyek képletében Ry és Rn jelentése hidrogénatom, oly módon állítunk elő, hogy valamely XX, illetve XII általános képletű savkloridot diazometánnal reagáltatunk, majd a képződött diazoketont víz és egy katalizátor, például ezüstkatalizátor jelenlétében alakítjuk elő a kívánt savvá.
A XVII általános képletű ciánvegyületeket a XXIV általános képletű ciánvegyületek és valamely 1,3-diszubsztituált propánvegyület, például 1,3-dibrómpropán, bázis, például nátriumhidrid jelenlétében való reakciója útján állítjuk elő.
Olyan XIX általános képletű ciánvegyületeket, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, a *XVII altalános képletű ciánvegyületekből például az alábbi reakciósor útján állítjuk elő:
a) a ciáncsoport hidrolízisével egy XXI általános 'képletű karbonsavat állítunk elő,
b) a karbonsavat például litium-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetiiszulfíd komplexszel a megfelelő alkohollá redukáljuk,
c) az alkohol hidroxilcsoportját valamely lehasadó csoportra, például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportra cseréljük, és
d) a lehasadó csoportot ciáncsoporttal helyettesítjük. A XXIII általános képletű ciánvegyületek hasonló módon állíthatók elő a XIX általános képletű ciánvegyületekből.
Olyan XIX általános képletű ciánvegyületek, amelyek képletében
R, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, olyan XIX általános képletű ciánvegyületekből állíthatók elő, amelyek képletében
R, és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, például valamely alkil-halogeniddel történő alkilezés útján, bázis, például litium-diizopropilámid jelen-, léiében.
Olyan XIX általános képletű ciánvegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatok továbbá V általános képletű ketonokból vagy XXII általános képletű aldehidekből valamely, cián csoport bevitelére alkalmas reagens, például p-toluol-szulfonilmetil-izocianid segítségével. Hasonló módon a XXIII általános képletű ciánvegyületek a VI általános képletű aldehidekből vagy ketonokból is előállíthatok.
A XX, XII és Χ1Π általános képletű savkloridokat a XXI, XIV és XV általános képletű karbonsavak és például tionilklorid reakciójával állítjuk elő.
A XXII általános képletű aldehidek az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az alkalmas eljárások példái az alábbiak:
a) valamely XVII általános képletű ciánvegyületet például di-(terc-butil)-aluinínium-hidriddel vagy di-iz.i»-butil-alumínium hidriddel redukálunk,
b) valamely karbonsavszármazékot redukálunk, például
i) valamely XX általános képletű savklorid és egy szekunder amid reakciójával előállított tercier-amidot redukálunk, ha például a szekunder amin egy dialkilamin, akkor litium-dietoxi-alumínium-hidrídet, ha a szekunder amin etilén-imin, akkor litium-alumínium-hidridet alkalmazunk redukálószerként.
ii) valamely XX általános képletű savkloridot például litium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel redukálunk,
c) valamely XXI általános képletű karbonsav redukciójával előállított alkoholt például vízmentes körülmények között diklórmetánban, króm-trioxid - piridin komplexszel oxidálunk.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását azon megállapítás jelzi, hogy a vegyületek alkalmasak a rezerpinnel kiváltott hiptermikus hatások ellensúlyozására. A vizsgálatokat az alábbi módon végeztük: 18—30 g súlyú hím egereket (Charles River CDI törzs) öttagú csoportokba osztottunk és élelemmel és vízzel ad Iibitum elláttunk. 5 óra után az egerek testhőmérsékletét perorálisan mértük, majd intraperitoniálisan 5 mg/kg rezerpint injektáltunk (az injekciós oldatot 50 mg/ml aszkorbinsavat tartalmazó ioimentesített vízzel készítettük). Az injektált folyadék mennyisége 10 ml/kg testsúly volt. A vizsgást kezdete után 9 órával az élelmet megvontuk, de víz továbbra is ad Iibitum állt a kísérleti állatok rendelkezésére. A vizsgálat kezdete után 24 órával mértük az egerek testhőmérsékletét, majd az állatokat a vizsgált anyaggal kezeltük, amelyet 0,25% hidroxi-etil-cdlulóz (kereskedelmi név: Cellosize OP 15000Union Carbide) és ionmentesített víz elegyében szuszpendálva, 10 ml/kg testsúly dózistérfogatban alkalmaztunk. 3 órával később ismét mértük valamennyi egér testhőmérsékletét. A rezerpin-in dukált testhőmérséklet-csökkenés kivédésének százalékos értékét az alábbi képlet alapján számítottuk:
testhőmérséklet — testhőmérséklet óra után 24 óra után χ 100 testhőmérséklet — testhőmérséklet óra után 24 óra után
Minden egyes, 5 egérből álló csoport átlag-értékét több különböző dózis alkalmazásával felvettük, azon átlagos dózisérték megállapítására, amely 50%-os védelmet biztosít (ED™). Mindazon vegyületek, amelyek a következő példákban végtermékekként szerepelnek, 30 mg/kg vagy annál kisebb ED™ értékeket adtak. Ismeretes az irodalomból, hogy ez a teszt jellemző az emberen aritidepresszáns hatással rendelkező vegyületekre. Az 1. táblázatban azon I általános képletű vegyületeket soroljuk fel, amelyek a fenti teszten 10 nig/kg vagy annál kisebb ED™ értéket adtak.
I. Táblázat
-/1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-eti1-a min-hidroklorid N-metil-1 -/1 -(3,4-di klór-feni1)-cildobutil/-etil -a rnin-bidroklorid
N,N-di metil-1 -/1 -(3,4-diklór-feni l)-ciklobutil/-c til -a min-hidroklorid
-/1 -(4-jód-fenil)-ciklobutil/-etíl-amÍn -hidroklorid N-:metiÍ-l -/1 -(4-jód-fenil)-ciklobutil/-etil -a min -hidroklorid
N,N-dimetil-l -/I -(4-jód-fcnil)-dI(lobutil/-etil-amin-hid-71 roklorid
N-metil-1 -/1 -(2-naftil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklond Ν,Ν-dimetil-l -/1 -(4-klór-3-trifluormetil-fenil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklorid 1 -/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutÍl/-butil-amln-hidroklorid N-me til -1 -/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
N,N-dimetil-l -J1 -(4-kJ ór-fenil)-ciklobutil/-butil-a min -hidroklorid
I-/1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
N-me t il -1 -/1 -(3)4-diklór-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
Ν,Ν-dimetil-l-/1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
-/1 -(4-bifenilil)-eiklobutil/-butil-amln-hidroklorid Ν,Ν-dimetil-l-/l-(4-bifenilil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
-/1 -(4-klór-3-fluor-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidro
-klorid
N-formil-1 -/1 -(4-klór-3-fluor-fenil)-ciklobutil/-butil-amin
-/1 -(3-klór4-metil-fenil)-ciklobutil/-butil-aln-hidroklorid
N-formil-1 -/1 -fenil-cildobutil/-butil-amin
-/1 -(3-trifluormetil-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
-/1 -(2-naftil)-ciklobutil/-butil-amin-hidrokloríd 1 -/1 -(6-klór-2-naftil)-ciklobutil/-2-metil-propil-amin-hidroklorid
-/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-pentii-amin-hidroklorid N-metil-1 -/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-pentil-amin-hidroklorid
N,N-dimetil-l -/1 -fenil-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid
-/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid
N-metil-1 -|1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid
Ν,Ν-dimetil-l -/1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil/-3-metil-bu-. til-amin-hidroklorid
N-formil-1 -/1 -(4-ldór-fenil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin
Ν,Ν-dimetil-l-/1-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid
N-metil-1 -/1 -(2-naftil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid
N-metil-1-/1-(3,4-dimetil-fenil)-ciklobutil/-3-metil-butil-amin-hidroklorid /l-(4-kIór-fenil)-ciklobutil/-(ciklopropil)-metil-amin-hidroklorid
N-metil-/1 (4-klór-fenil)-ciklobutil/-(ciklopentil)-metil-amin-hidroklorid /l<4-klór-fenn);ciklobutil/-(cÍklohexil)-metiI-amin-hidroklorid
N-metil-/l-(4-klór-fenil)-ciklobutil/-(ciklohexil)-metil-amin-hidroklorid /1 -(3,4-dik]ór-fenil)-ciklobutil/-(ciklohexil)-metil-amin-hidroklorid
N-metil-/l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-(ciklohexil)-metil-aniin-hidroklorid /l-(4-klór-fenil)-ciklobutil/-(cÍklohexÍl)-metil-amin
-hidroklorid
-/1 -(4-klör-fenil)-ciklobutil/-2-ciklopropil-etil-amin-hidroklorid
Ν,Ν-dimetil-l -jl -(4-klór-fenil)-cik]obutii/-2-ciklohexil-e til-amin-hidroklorid »lfa-/l-(4-klór-fenil)-ciklobutil/-benzil-aniln-hidroklorid
N-metíl-alfa-/l-(4-klór-fenil)-ciklobutil/-benzil-amin-hidroklorid
-/! -(4-k]ór-2-fluor-fenil)-ciklobutil/-butil-amin Ν,Ν-dimetil-l -/1 -(4-klór-2-fluor-fenil)-ciklobutil/-butil-amin-hidroklorid
1- χ /1 -(3,4-di klór-fenil)-ciklobutil/-metil j -propil-amln-hidroklorid
N N -di metil -1 - f /1-(3,4-diklór -fe nil)-ciklobutil/-metil j propil -a mlmhidroldori d N,N-dimetil-2-/l-(4-jód-fenil)-cik]obutil/-etil-amin-hidro-klorid
N-etil-1 -/1 -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklorid
Ν,Ν-dietil-l -/1 -(3,4-diklór-fenil)-eiklobutil/-etilamln-hidroldorid
Találmányunkat az alábbi példákkal mutatjuk be, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő valamennyi vegyület a szokásos analitikai módszerekkel vizsgálva, megfelelő elemi analízissel rendelkezik. Valamennyi olvadás és forráspont C -bán van kifejezve.
1. példa g 3,4-diklórbenzil-cianid és 15 ml 1,3-dibrómpropán 150 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát nitrogén alatt be csepegtetjük 7,5 e ásvínyolajban diszpergált 7,5 g nátriumhidrid és 200 ml dimetilszulfoxid elegyébe, keverés közben 3035PC hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 8 ml izopropanolt és ezután 110 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet diatómaföld szűrőn át szüljük (márkanév CELITE), és a szilárd maradékot éterrel mossuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 21,7 g 1 -/3,4-diklórfenil/-1-ciklobutánkarbonitrilt, amely 0,15 Hgmm-en 10812C°C között forr, desztilláció útján izoláljuk. Ez az eljárás a Butler és Polatz által leírt (J. Org. Chem. 36/9 (1971) 1308) módszer változata.
A fentiek szerint előállított 1-/3,4-diklór-fenil/-1-ciklobután-karbonitril, 21,7 gját 50 ml vízmentes ételben oldjuk és az oldatot nitrogén alatt hozzáadjuk 3,9 g magnéziumforgács és metil-bromid gáz 150 ml vízmentes éterben végrehajtott reakciójának termékéhez. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítve keverjük. Jeget, majd 100 ml tömény sósavat adunk hozzá és további 2 órán át forraljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-hidrogén karbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 16,5 g 1-acetil-1 -/3,4-diklór-fenil/-ciklobutánt, amely 0,2 Hgmm-en 908-110°C-on forr, desztillációval izoláljuk.
A fentiek szerint készített 1-acetil-1-/3,4-diklórfenity-ciklobután 9,1 g-ját 6,5 ml formanáddal és 3 ml 98%-os hangyasawal 16 órán át 180°C-on melegítve N-formil-1 -(1 -/3,4-diklórfenil/ ciklobutil)-etilamint állítunk elő Op. 124-125°C). 20 mi tömény sósav hozzáadása után az elegyet 3 érán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot hűtjük, éterrel mossuk és nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktu-81
186 582 mot vízzel riiossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 7,2 g 1-(1 -13,4-diklór-fenl)/-ciklobutil)-etilamint, amely 0,2 Ilgmm-en 112—118°C-on forr, desztillációval izoláljuk. Az amint 3,2 g izopropanol és tömény sósav elegyében oldjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A fenti amin 2,9 g sósavas sóját kapjuk, amely 185-190°C-on olvad, fi általános képlet, n=O, R,=metil-csoport, R2=Rj=nidrogénatom, R^= hidrogénatom, R$=4-klóratoin, Rg=3-klóratom).
(a) Példa
Az 1. példában leírt módon 15 g ketonból előállított N-formil-1 -(1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilamint a reakcióelegy hűtése, majd a 10 g szilárd termék szűrése útján izoláljuk. A formarníd (8 g) vegyületet tömény sósav és ipari alkohol elegyében hidrollzálva nyerjük a 2,5 g l-0-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)etilamin-hidrokloridot.
Az l(a) példában leírtakhoz hasonló módon, az alábbi XXVI általános képletű vegyületeket állítot; tűk elő. Az ismert módszerekkel izolált formamidok hidrolízisénél alkalmazott körülményeket a táblázat láb-jegyzetében adjuk meg.
jük. 3,8 ml 37—40%-os vizes formaldehid oldatot adunk hozzá és az elegyet 5 órán át 85-95°C-on tartjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot tömény sósavval megsavanyítjuk és a vizet izopropanol ismételt hozzáadása és vákuumdesztillálása útján eltávolítjuk. Kristályos 3,4 g Ν,Ν-dimeti 1-1 (1 -/3,4-diklórfenÍl/-ciklobutil)-etilamin-hidrokloridot nyerünk, amely 211—213°C-on olvad.
A fentiekhez hasonló módon az 1/b/ és 1/d/ példa szerinti vegyületeket az alábbi XXVII általános kép letű vegyületekké alakítottuk.
Példa kiind. Rj Rg Rg anyag
2'a/ 1/b/ metil klór H
2'b/ 1/d/ metil jód H hidro- szabad klorid bázis
98-100° 0,5 Hgmm
Pél- R1 R R6 f.p. (sza- O.p. Meg-
da 5 bad bá- (hidro- jegy·
Keton zis) (g) klorid) zés
(8) (g)
1/b/ metil Cl H 107°/ A
1,2 Hgmm
31,3 20,1
1/c/ n-butil Cl H 138-0,86 ’B
15 39
1/d/ metil I H 11 205-4,1* C
14,1 0,7
1/e/ metil Cl CF. 216-1,2 D
2,85 3 17
3. Példa
Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonló módon 0.35 g Ν,Ν-dimetil-l -/1 -4-bifeniIil/-ciklobutil/-etilajnin-hidrokloridot 1 g primer aminból állítunk elő, amely 196-197°C-on olvad (I általános képlet, n=0, Rj=metil cső port, Ryhidrogénatom, R3=R^= metilcsoport, Rg=4-fenilcábport és Rg=hidfogénalom). A primer amint 1,6 g mennyiségben 17 g megfelelő formamidból állítjuk elő.
* 5 g aminból
A. vizes sósav és ipari alkohol elegye,
B. az l-valeroil-l-/4-klórfenil/-clklobutánt tetrahidrofuránban állítottuk elő, hidrolízisét tömény sósav és ipari alkohol elegyében végeztük,
C. tömény sósav és dietilénglikol-dimetiléter (a később, a 12. példában leírtakhoz hasonló módon),
D. tömény sósav és ipari alkohol elegye.
2. Példa
Az 1. példa termékének 4,04 g-ját hűtés közben
0,5 ml vízzel és 3,6 ml 98%-os hangyasawal elegyít 4. Példa
Az 1. példában leírt módon előállított 15 g 1-acetil-1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutánt 47,5 ml N-metilformamiddal, 10,3 ml 98%-os hangyasawal és 1,5 ml 25%-os vizes metílamin oldattal összekeverve 8 órán á: keverés közben 170—180°C-on melegítünk. Az e’egyet hűtés után éterrel extraháljuk. Áz éterex35 trafctumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék világossárga olajat visszafolyató hűtő alatt 2 órán át 50 ml tömény sósawal forraljuk. 50 ml Ipari alkoholt adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alatt további 16 órán át forraljuk. 0°C-ra hűtjük
4« és a fehér csapadékot szűrjiik, acetonnal mossuk és szárítjuk. A termék 13,1 g N-metil-l-(l-/3,4-dlklórfenil/-ciklobutil)-etilamin-hidroklorid 254-256°Con olvad.
A fentiekhez hasonló módon az alábbi, az I általános képlet alá tartozó XXVIII általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
Példa Keton Rj R5 R6 (8)
f.p. (amin) O.p. Megj.
/hidroklorid/ Kitermelés (HCl,g)
4/a/ , 50 Me Cl H . .98—100°/0,15 Hgmm 240-41° 36,9 (amin)
4/b/ 15 Me H Cl ' 96—98°/0,l Hgmm 269—72° 11,2
4/c/ 60,7 Me Br H
4/d/ 10,5 Me H Br 251-255° 5,87
4/e/ 18,0 Me cf3 H 219-21° 11,7
4/f/ 12,0 Me H CFj 225-28° 4,4
4/g/ 11,4 Me -/CH = ch/2- 254-57° 1,5
4/h/ 15,0 Me Cl cf3 198-200° 11,25
4/i/ 14,0 Et Cl Η 238-240° 0,85
4/j/ 5,74 Pr Cl H 228-29° 0,56 (A)
4/k/ 4,9 Bu Cl H 152-53° 0,34 (A)
4/1/ 6,0 Me I H 242-43° 3,03
A. A kiindulási ketont éter helyett tetrahidrofurán oldószerben állítottuk elő.
A. A kiindulási ketont éter helyett tetrahidrofurán oldószerben állítottuk elő.
5. Példa ml 70%-os vizes etilamin és 100 ml víz elegyét 50 ml 98%-os hangyasav és 100 ml víz elegy ével kezeljük részletekben. A kapott semleges oldatot 100on és 100 Hgmm-nyomáson bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított
10,4 g l-acetil-l-/4-klórfenil/-ciklobutánnal 140°Cra melegítjük és 10 ml 98%-os hangyasavat adunk hozzá. Az elegyet ezután 16 órán át 180—200°Cos olaifürdőn melegítjük A reakcióelegy egv részét ledesztilláljuk, amíg a belső hőmérséklet 170°Cía csökken, majd további 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk 160°Con és 20 Hgmm nyomáson, majd a maradékot visszafolyató hűtő alatt 15 ml tömény sósav és 15ml ipari alkohol elegyében 3 órán át forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját nátriumhidroxiddal 12-re állítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot vizes sósavval kezeljük. A termék 0,8 g N-etil-1 -(1 -/4-klórfenity-ciklobutilj-etilamin-hidroklorid 203—205°C-on olvad.
6. Példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 15 g l-/4-klórfenil/-l-ciklobután-karbonitril 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát 3,18 g magnéziumforgács és 15,99 g propilbromid 50 inl vízmentes éterben végrehajtott reakciójának termékéhez adjuk. Az étert ezután tetrahidrofuránra cseréljük és a réakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben 18 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd jeget és 52 írd tömény sósavat adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 10 órán át keverés közben forraljuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldat bepárlásával nyert 13,25 g l-butiril-l-/4-klórfenil/-ciklobutánt desztilláljuk (forrpont: 106-108/ 0,3 Hgmm).
A fent leírt módon előállított 21 g keton és 6 ml 98%-os hangyasav elegyét 1,5 óra alatt 15 ml formarnidhoz adagoljuk 160°C-on. A beadagolás után a hőmérsékletet 180—185°C-ra emeljük, és az elegyet 5 órán át ezeii a hőmérsékleten tartjuk. Ezután hűtjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlása után kapott kemény gumiszerű maradékot petroléterrel (fp. 60—80°C) kiforralva 19,2 g színtelen szilárd anyagot kapunk, 0,5 g-ot petroléterrel átkristályosítunk. A termék 0,47 g N-formil-l-(l -/4-klórfenil/-ciklobutil)-butilamint 97,5-98,5°C-on olvad.
' 7. Példa
Az 1, példában leírt módon előállított 35,2 g l-/3,4-diklórfenil/-l-ciklobután-karbonitril 100 nd éterrel készített oldatát propil-magnézium-bromid oldathoz adjuk, amelyet 6,36 g magnézium-forgács és 32 g propil-bromid 100 ml éterben végrehajtott reakciójával állítunk elő. Az étert ezután vízmentes toluollal helyettesítjük és a reakcióelegyet visszafolyató bűtő alatt 1 órán át forraljuk. 200 nd vizet, majd 120 nd tömény sósavat adunk hozzá és a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk. Éterrel extrahágjuk, majd az éteres extraktumot mosás és szárítás után bepároljuk. A maradék desztillációja útján 37,1 g 1-butiril-l-/3,4-diklórfeni]/-ciklobutánt nyerünk, amely 0,25 Hgmm-en 120-128°Con forr.
A fenti módon előállított 37,0 g keton és 9 ml 98%-os hangyasav elegyét 23,5 nd formamidhoz adjuk 170°C-on és az elegy hőmérsékletét 5 órán át 175-180°C-on tartjuk. További 4,5 nd hangyasav hozzáadása után újabb 15 órán át melegítjük 175—180°C-on. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlásával nyert sűrű olajat petroléterből (fp. 60-80°C) kristályosítjuk.
A termék 29,5 g N-formil-1 -(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-butilamin 103-105°Con olvad.
A fentiekhez hasonló módon az alábbi XXIV álta'ános képletű vegyületeket állítottuk elő:
Példa Keton Rj R5 Rg op Kitermelés
55,6 izo- butil “ΊΤ TT ~m=~ 112
7/6/ __ pro- pil Cl F 115- 116 4,2
7/c/ 22,9 fenil Cl H 94— 96 23,75
7/d/ 5 pro- pil H H 98- 102 5,7
8. Példa
A 7. példa termékét (4,0 g) 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva nitrogén alatt gyorsan hozzáadjuk 1,4 g litiumalumíniun-hidrid és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez, keverés közben. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. 15 ml vizet, majd 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet diatomaföld szűrőn (márkanév CELITE) szűrjük. A terméket éterrel extraháljuk, majd 5 N sósavval visszaextraháljuk, a vizes fázist meglúgosítjck és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlásával nyert olajat 5 nd izopropanolban oldjuk és tömény sósavval pH=2-re állítjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a fehér szilárd maradékot acetonnal mossuk, szűqük és szárítjuk. A termék 0,75 g N-metil-1 -(1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-butilamin h>droklorid 234—235°C-on olvad.
A fentihez hasonló módon az alábbi XXVIII általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
Példa Form- R1 R5 R6 op. Kitermelés
amid (g) (%) (HCl.g)
l'a/ 4,4 fenil Cl H 275-
278
8lb/ 6,23 propil Cl H 223- 2,9
228
9, Példa
A 7. példa termékét (10 g) 50 ml éterben oldva nátrium-bisz-/2-metoxi-etoxi/-alumínium-hidrid (márkanév: Red-al) 70%-os toluolos oldatához (40 nd) adjuk 25-20°C-on. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután hűtés közben 25 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet diatoinaföld szűrőn (CELITE) szűrjük. Vizes nátriumbidroxidot adunk a szürlethez és éterrel extrahálj ik. Az éteres extraktumot vízzel mossuk és 5 N só10
-101 savval visszáextraháljuk. A fázis-felületen képződő
2,4 g fehér szilárd anyagot (op.: 232—235°C) szűrjük. A vizes fázist meglúgositjuk és ismét éténél extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlásával nyert olajat 5 ml izopropanolban oldjuk és tömény sósavval pH=2-re állítjuk Bepárlás után 0,8 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amely 233—236°C-on olvad. A fehér szilárd anyagokat egyesítve izopropanolból átkristályosítjuk. A termék 2,5 g N-metil-l-(l/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-butilamin-hidroklorid 236—237°C-on olvad.
A fentiekhez hasonló módon az alábbi XXVIII általános képletü vegyületeket állítottuk elő:
Példa Form- R1 R5 R6 op. Kiter- vC) melés HCkg)
amid (g)
1,5 izopropil Cl H 257-259 0,2
9/b/ 2,78 szék. Cl butil H 209-212 0,05
9/c/ 3 izobutil Cl H 225-233 '1,32
9/d/ 1 ciklopen- Cl til H 252-256 0,6
9/e/ 5 n-hexil Cl H 117-118 2,4
9/f/ 7,2 4-metoxi- Cl fenil H 264-266 1,37
9/r/ 15,8 3-metoxi- Cl fenil H 254-255 6,4
9/h/ 5,0 2-metoxi- Cl fenil H 149-153 0,75
9/i/ 6 ciklohexil Cl H 170-172 0,7
9/j/ 2,5 izobutil -/CH= 256-259 0,73
9/k/ 8 CH) ciklohexil Cl ΐι 223-224 0,6
9/1/ 1,2 izobutil Me Me (1) 0,39
(bázis)
9/m/ 5 propil O- H 173-175 4,5
Me
9/n/ 10 metil fenil H 116-118 4,65
Megjegyzések a 43. oldali táblázathoz:
(1) a bázis fonpontja 1,0 Hgmm-en nagyobb, mint
150°C.
Ha a formil kiindulási anyag éterben oldhatatlan, akkor a redukálószer oldatát a formil-vegyület szuszpenziójához adagoljuk, keverés közben. Az Rí -csoport méretének növekedésével a termékek sosavas sóinak vízoldékonysága csökken és a szerves fázisban való oldékonysága növekszik, így az elválasztási eljárásban megfelelő változtatások szükségesek, amelyek szakember számára ismertek.
10. Példa
A 7, példa fermékéhez (4 g) 25 ml dietilén-glikol-dimetilétert, 10 ml vizet és 10 ml tömény sósavat adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 9 órán át forraljuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd vizes nátriumhidroxid hozzáadása után éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk és bepároljuk. A maradék 3,19 g olajat 4 ml izopropanol és 20 ml éter elegyében oldjuk és 1,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot többször ipari alkoholban feloldjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék guná-szerű anyag vákuumban melegítve megszilárdul. Petroléterből (fp. 100— 120°C) átkristályosítva a termék 2,75 g 1-(1-/3,4-diklónenil/-ciklobutil)-butilamin-hidroklorid 201 2-3°C-on olvad.
A fentiekhez hasonló módon az alábbi XXVI általános képletü vegyületeket állítottuk elő. Az Rj csoport méretének növekedésével a termékek sosavas sóinak vízoldékonysága csökken és a szerves fázisban való oldékonysága növekszik, így az elválasztási eljárásban a szakember számára ismert megfelelő változtatások szükségesek.
Példa Formamid R1 R5 R6 op. Kitérve) melés (HCl, g)
10/a/ 2,4 izopropil Cl H 200-202 0,74
10/b/ 2 szek-butil Cl H 178-179 0,05
10/c/ 8,7 izobutil Cl H 163-165 7,5
10/d/ 7,2 ciklopentil Cl H 185--210 0,5 (b) 271-276 3
10/e/ - fenil Cl H
10/f/ 13,6 4-metoxi- -fenil Cl H 214-219 15,5
10/g/ 10,5 ciklohexil Cl H 206-210 0,4
10/h/ 4,2 izobutil FI H 210-212 3,3
10/i/ 2,7 propil Ph H 235-236 1,77
10/k/ 3,4 propil Me Cl 214-217 2,06
10/1/ 3,2 propil <CH= 157—259 0,11
CHK
10/m/2,l cikloheptil Cl ti 156-162 0,12
10/n/ 2,35 ciklohexil Cl Cl 215 0,4
10/p/ 2,2 metil Cl F 215-217 1,55
10/q/ 9,0 propil OMeH 178-179 2* .
10/r/ 3,5 propil Cl F 186-188 3,1
10/s/ 9,0 propil Cl H 174-175 7,0
10/t/ 2,0 ciklohexil- Cl H 148-150 -metil 1,0
10/u/ 6,6 ciklopropil-Cl H 184-185 -metil 0,6*ú
ÍO/VÍ - propil -CH=CH-(a) 2,0
-CC1=CH- (bázis)
10/w/- propii H CF, 126-28 1,02
10/x/ 6,84 4-fluorfenil Cl H 279 1,7***
10/y/ (b) metil -(LH.- 248—262 1,55
3,8 -CH=CH(a) a bázis forráspontja 0,05 Hgmm-en 168°C (b) dietilén-glikol-dimetil-éter helyett etilénglikol-dime til -étert alkalmazva.
* 2,5 g szabad bázisból. A bázis kitermelése 6,9 g ** 1,0 g szabad bázisból. A bázis kitermelése 9,0 g ***3,6 szabad bázist is kaptunk.
A fentiekhez hasonló módon l-(l-/4-klór-2-fluor-fenity-ciklobutiiybutilamint (fp. 99üC/0,05 Hgmm, 10/z/ példa), l-(l-/2-fluor-fenil/-ciklobutil)-butilamin-hidrokioridot (op. 175—177°C, 10/aa/ példa) és l-(l-/4-k!ór-2-metil-fenil/-ciklobutil)-butilamin-hidrokioridot (op. 188—190öC, 10/bb/ példa) állítottunk elő.
11. Példa
A 10/c/ példa 3,3 g termékéből felszabadított bázishoz 8,99 g hangyasavat és 1 ml vizet adunk hűtés közben. Ezután 3,93 ml 37-40%-os vizes formaldehidet adunk hozzá és» a reakcióelegyet 18
II
-111
186 582 örán át 85—95°C között tartjuk. Híg sósav hozzáadása után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 5 N nátriumhidroxid oldattal meglúgositjuk 5 és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázis bepárlásával nyert világossárga olajat 4 ml izopropanol és 20 ml éter elegyében oldjuk és 2 ml tömény sósavai csepegtetünk hozzá. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot etanolban ismételten oldjuk és bepároljuk. A gumi-szerű maradékot petroléterrel (fp. 60-80°C) kiforralva sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet acetonból átkristályosítunk, A termék 1,12 g N,N-dimetil-l-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-3-metil-butilamÍ!i-hidroklorid 195-197°C-on olvad.
A fentiéhez hasonló módon az alábbi XXVIl-es általános képietű vegyületeket állítottuk elő:
Példa Primer amin (g) Kiind. anyag Rí
11/a/ 2 10/h/ izobutil
11/b/ 1 10/j/ propil
11/c/ 3,6 10/n/ ciklohexil
H/d/ 4,4 10/q/ propil
11/e/ 2 (HCl) 10/s/ propil
31/f/ 0,65 (HCl) iont ciklohexil-metil
11/g/ 2,25 10/u/ ciklopropil-metil
11/h/ 1,4 10/v/ propil
11/i/ 3,5 — izobutil
ll/i/ 3,65 10/x/ 4-fluor-fenil
11/k/ 1,3 (HCl) - propil
Rs R6 op(°C) Kitermelés (HCl, g)
Η H 195-198 2,21
Ph H 194-196 0,74
Ci Cl 227-228 3,08
OMe H 187-188 3,8
Cl H 194-196 0,9
Cí H 194—196 0,46
Cl H 165-167 1,6
-CH=CH—CC1=CH- /a/ 0,68 (bázis)
Ci Cl 225-226 1,9
Ci H 234 2,6
i-prcpil H 211-213 0,6
megjegyzés a 47. oldali táblázathoz:
(a) a bázis forráspontja 0,05 Hgmm-en < 250°C 11 (1). Példa
All. példában leírtakhoz hasonló módon' 1,4 g N,N-dimetil-l-(1-/4-klór-2-fluor-fenil/-ciklobutil)-butilamin-hidrokloridot 1,6 g primer aminból állítunk elÖ, amely 183°C-on olvad.
12. Példa
A 7. példa termékének 8,3 g-jához 50 ml dietilénglikol-dimetilétert, 20 ml vizet és 20 ml tömény sósavat adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. Vízre öntés után vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá, és a terméket-éténél extraháljuk. Az éteres fázis bepárlásával nyert 7,9 g sötét olaj, 7,9 g-jához 0,7 ml vizet, 6,5 rnl hangyasavat,, majd 6,5 ml formaldehidet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10 ml tömény sósavat és 10 ml izopropanolt adunk hozzá. A bepárlási maradék fehér szilárd anyag, 7,15 g N,N-dimetil-l-(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-butilamin-hidioklorid, 195-196°C-on olvad.
13. Példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 37,6 g l-/4-klórfenil/-l-ciklobután-karbonitrilt
32,4 g káliumhidroxid 370 ml dietilén-glikollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 órát forraljuk, majd jeges vízre öntjük és a képződő oldatot éterrel mossuk. A vizes fázist 100 nü tömény sósav és jég elegyéhez adjuk, a keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 36,77 g 1 -/4-klór-fenil/-l-ciklobután-karbonsav 86-88°C-on olvad.
A fentiekben előállított sav 10,5 g-ját 150 ml tetrahidrofuránban oldva, nitrogén alatt, keverés közben csepegtetjük 2 g litium-alumíniumhidrid 150 ml tetrabidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá és diatoma-föld szűrőn (CELITP' szűrjük. A szürletet éterrel extraháljuk, az étéi fázist vizes mosás és szárítás után bepároljuk. A ma radékot petroléterböl (íp. 60-80öC) átkristályosítva 7,37 g 1-(1-/4-klór-fenil/-ciklobutil)-metilalkoholt nyerünk, amely 60-62°C-on olvad.
A fentiek szerint előállított alkohol 60 g-ját 52 ml piridinben oldjuk és jeges hűtés közben 60 g p35 -tcluol-szulfonsav-klorid 100 ml piridinnel készített ohlatához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 18 órán át állni hagyjuk. lég és 200 ml tömény sósav elegyére öntve 97,3 g 1-(1-/4-klór-fenil/-ciklobutil)-metií-p-toluol-sí ulfonát válik ki, amely 99-100°C-on olvad.
A fent leírt módon előállított szulfonát-vegyület 97 g-jához 16,6 g nátriumcianidot és 370 ml dimetilsz ilfoxidot adunk és az elegyel 18 órán át vízfürdőn melegítjük, Vízreöntés után éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot mosás és szárítás után bepároljuk. A szilárd maradék 5299 g 2-(l -/4-klórfenil/-c klobutil)-acetonitril 63—65°C-on olvad.
16,5 g diizopropilamin 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához nitrogén alatt, keverés közben 0°C-on n-butil-litium 1,6 M-os hexános oldatát (100 ml) csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig
5Q keverjük, majd -78uC-ra hűtjük. A fentiek szerint előállított 2-(l-/4-kiórfenil/-cikíobutil)-acetonitril 9,5 g-ját 25 ml vízmentes tetrahidrof uránban oldva a fenti reakcióelegyhez csepegtetjük. A hőmérsékletet ezután 0°C-ra hagyjuk emelkedni és az elegyet 10 percig keverjük, maid 10 ml metíl-jodid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. További 75 ni tetrahidrofurán hozzáadásával homogén oldatot készítünk, majd újabb 4 ml metiljodid 10 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist éterrel mossuk és az étert a reakcióelegy szerves fázisával egyesítjük. Az egyesí12
-121
186 582 tett Szerves fázisokat háromszor mossuk 5 N sósavval, majd háromszor vízzel, ezután szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó megszilárduló olajat ipari alkoholból átkristályosítjuk. A termék 4,5 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-2-metil-propionitril 73— 75°Con olvad.
A fentiek szerint készített nitril 4 g-ját 40 mi dietílén-glikolban oldva 8 g kálium-hidroxiddal hűtő alatt 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez hűtés után 50 ml vizet adunk és a vizes fázist 2x30 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 5 N sósawal megsavanyítjuk és 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék fehér, szilárd anyagot petroléterből (fp: 60-80°C) átkristályosítjuk. A termék 1,34 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-2-metil-propionsav 95-110uC-on olvad.
A fenti módon előállított 2 g savhoz 10 ml oxalil-kloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A felesleges oxalil-kloridot ledesztilláljuk és a maradék olajat 75 ml tömény vizes ammónia-oldathoz adjuk. A keletkező olajos szilárd anyagot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-2-metil-propionsav-amid.
Az előbbiek szerint előállított 1,34 g amidot 8 ml acetonitril és 8 ml víz elegyében oldjuk, 3,4 g jodozo-benzol-bisz-trifluor-acetátot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. 75 ml víz és 8 ml tömény sósav hozzáadása után éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 5 N sósavval mossuk, a vizes fázist meglúgosítjuk és többször éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum szárítása és bepárlása után kapott olajat petroléterben (fp: 80100°C) oldjuk és száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba. A szűréssel elválasztott termék 0,34 g l-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-l-metil-etilamin-hidroklorid 257-259°C-on olvad.
14, példa
A 4/h/ példa 3,4 g termékéhez 0,72 g vízmentes nátrium-formiátot, 10 ml 98%-os hangyasavat és 5 ml 37—40%-os vizes formaldehid oldatot, adunk és a reakcióelegyet 16 órán át 85-95°C-on tartjuk. 50 ml viz hozzáadása után az elegy pH-ját nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk. A lúgos-vizes oldatot éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Száraz sósavgáz bevezetésével fehér csapadékként választjuk le a 2,96 g N,N-dimetil-l-(l-/4-klór-3-trifluor-metil-fenil/-ciklobutil)-etil-amin-hidrokloridot, amely 246— 247öC-on olvad.
15. Példa
A találmány.szerinti vegyületek sóinak előállítását az alábbi példa mutatja be, amelyben ekvimoláris mennyiségű bázist és savat valamely oldószerben reagáitatunk. A képződött sók ismert módon nyerhetők ki az oldatból.
Példa Bázis Sav Oldószer op°C
15/a/ 10/s/ citromsav vizes aceton 158-160
15/b/ 10/s/ maleinsav éter 155-157
15/c/ 10/s/ borostyánkő- sav éter 152-155
15/d/ > L(*)-boi kősav metanol 150-153
15/e/ (a) citromsav éter- metanol 163-164 bomlik
Megjegyzés az 52. oldali táblázathoz (a) Az l-(l-/3,4-dimetil-fenil/-eiklobutil)-3-metil-butilamin bázist a 10. példában leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő.
16. Példa ml metil-formiátot 85,5 ml izopropil-aminKoz csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az elegy .θ enyhe forrásban legyen. További 2 órán át keverjük, υ majd a metanolt ledesztilláljuk és a termék N-izopropil-formamidot desztilláljuk (fp. 108-109°C/
Hgmm),
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 10,4 g l-acetil-l-/4-klórfenil/-ciklobután és 5 ml
98%-os hangyasav elegyét 435 g N-izopropil-formanidhoz adjuk, és az elegyet 4 órán át 180°C-on melegítjük. Az elreagálatlan kiindulási anyagot 20 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk, a maradék sűrű olajat 30 ml tömény sósawal 6 órán át forraljuk. A reakcielegyet éterrel mossuk, amíg színtelen oldatot kapunk. A vizes oldatot meglúgosítjuk, éténél extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 5 N sósavban oldjuk, az oldat bepárlásávil kapott sárga olajat petroléterrel (fp: 62-68°C) kiforraljuk. A termék 2,61 g N-izopropil-l-(l-/4__ -klórfenil/-ciklobutil)-etilamin-hidroklorid 1702Ö j 74°(\on olvad.
17. Példa
Az 1, példa szerint előállított 7,0 g l-acetil-l-3,4-diklórfeniV-cíklobutánt 25 ml pirrolidin és 15 ml 98%-os hangyasav elegyéhez adagoljuk 5 óra alatt 130-135°C-on. A reakcióelegyet ezután 160— 165°C-on 16 órán át keverjük. Lehűtés után 200 ml 5 N sósavra öntjük. Az oldatot éterrel mossuk, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és sósavgáz bevezetése után szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel kiforraljuk és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. A termék 1,15 g N-l-(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etil-pirrolidin-hidroklorid 233—235 C-on olvad.
18. Példa
A 13. példában előállított 10,5 g 1 -/4-klórfenil/-1-ciklobután-karbonsavat 20 ml tionil-kioriddal 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fölös tionilklorid bepárlása után a termék savkloridot desztilláljuk (fp. 82—96°C/0,2 Hgmm).
23,0 g hasonló módon előállított savklorid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —70— -60°C-on hozzáadagoljuk 3,0 g magnéziumforgács és 12,0 g etil-bromid vízmentes tetrahidrofuránban végzett reakciójának termékéhez. Az elegy hőmérsékletét 1 órán át -60°C-on tartjuk, majd 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután hűtés közben 50 ml vizet és 150 ml 5 N sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist vizzel majd nát55 ri rm-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 13,2 g 1 -ptopionil-l -/4-klórfenil/-ciklobutánt desztillációval tisztítjuk (fp: 96—104°C/ 0,25 Hgmm).
Az előbbiek szerint előállított ketont a 12. példáén bán leírtakhoz hasonló módon alakítjuk át 2,1 g
N,N-dimetil-l -(1 -/4-klórfenil/-cildobutil)-propilamin-ludrokloriddá, amely 213-215°C-on olvad.
-131
19. példa
Hidrogénező autoklávban az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított l-acetil-l-/4-klórfenilj-ciklobután 61 g-jához 0,75 g platina-oxidot és 60 g 33%-os etanolos metilamin oldatot, majd 30 ml etanolt adagolunk. Az autóklávot hidrogénnel töltjük és kb. 60°C-on és 20 bar nyomáson 10 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet aktív szénen -átszűrjük, a szűrőt alkohollal mossuk. Az, oldószert ledesztilláljuk és a maradék 10 g-ját 50 ml 2 M-os sósavval és 50 ml éterrel kiiázzuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlásával nyert folyadékot desztilláljuk. A termék N-metil-1 -(1 -/4-klórfenil/-ciklobutil)-etilamin 0,3 Hginm nyomáson 109°C-on forr.
20. Példa
Az 1. példa termékének vizes nátriumhidroxidos kezelésével előállított 1 -(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilamin 1,5 g-jának 30 ml jégecettel készített oldatához 2,0 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyét 16 órán át 95 I00°C-on melegítjük, majd lehűtjük, Vizes nátriumhidroxid hozzáadása után a reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 5 N sósavval kirázzuk, a vizes fázist éterrel mossuk, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres'extraktumot sósavgáz bevezetése után szárazra pároljuk. Acetonnal való kiforralás után 0,7 g N-etil-1-(1-/3-4-díklórfen;Í/-ciklobutil)-etilamin-hidrokloridot nyerünk, amely 21 l-212°C-on olvad.
21. példa
A 20. példa termékének vizes nátriumhidroxiddal való kezelése útján előállított N-etil-1 -(1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilamin 0,5 g-ját 1 rrű ecetsavanhidriddel 30 percig 40-50°C-on melegítjük. Az reakcióelegyet meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék 0,52 g olaj N-acetil-N-etil-1-(1-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilamin.
Az olajat 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,5 ml borán-dimetil-szulfid komplexet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 30 percig 35-40°C-on. melegítjük. Lehűtés után meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szárított éteres extraktumot sósavgáz. bevezetése után szárazra pároljuk. Éterrel kiforralva 0,095 g N,N-dietil-l-(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutiB-etilamin-hidrokloridot nyerünk, amely 199201 C-on olvad.
22. Példa
Az 1. példában leírt módon előállított 1-acetil-l-/3,4-diklórfepil/-ciklobután 2,2 g-jához 7 g ammónium-acetátot, 0,4 g nátrium-ciano-borhidridet és 28 ml metanolt adunk és az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges-vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A maradék 1 g olajat l-(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilaminként azonosítottuk. A termék az 1. példában leírt vegyület bázisa.
23. Példa
Az 1. példában leírt módon előállított 4,86 g 1-acetil-l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutánhoz 1,6 g hidroxiLmin-hidrokloridot, 3,3 g nátrium-acetát-trihidrátot, 15 ml metilezett ipari alkoholt és 2 ml vizet adunk és visszafolyató hűtő alatt az elegyet 20 órán át forraljuk. Lehűtés után vízreöntjük és az elkülönülő olajat hűtve kristályosítjuk. (5 g). A szilárd termék 1 g-nyi mennyiségének átkristályosítása után l-acetil-l-/3,4-diklórfeniI/-ciklobután-oximot nyerünk, amely 120-121°C-on olvad.
A fentiek szerint előállított nem átkristályosított oxim 4 g-ját 50 ml éterben oldva nitrogén alatt 0,9 g litium-alumínium-hidrid 50 ml éteres szuszpenziójához adagoljuk, keverés közben. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd hűtjük és vizet, majd 27 mi 20%-os vizes Rochelle-só (kálium-nátrium-tartarát tetrahidrát) oldatot és 6 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 18 órán át folyamatosan extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék 3,3 g szilárd termékből az l-(l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-etilamint nagynyomású folyadékkromatográfiás úton nyerjük ki. A érmék standard analitikai módszerekkel azonosítva az 1. példa szerinti vegyület bázisa.
24. Példa
200 ml 1 M-os hexános diizobutil-alumínium-hidrid oldatot nitrogén alatt 31,4 g 1-fenil-l-ciklobután-karbonitril 100 ml éteres oldatához adagolunk -30°C alatt. Az elegy hőmérsékletét 30 percig 0°C alatt tartjuk, majd 200 ml -10°C-ra hűtött 5 N sósivat adunk hozzá. A reakcióelegyet petroléterrel (fp: 60—80°C) mossuk majd 40°C-ra melegítjük. Petroléterrel (fp. 60-80°C) extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék 20,1 g óla, l-fenil-l-ciklobután-karboxaldehid.
„ \ fenti módon előállított aldehid 9,5 g-ját 100 ml toluolban oldjuk és az oldaton metil-amin-gázt -buborékoltatunk át, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0uC alatt tartjuk. Nyűt lángon szárított, ma,d nitrogén alatt lehűtött 20 g magnéziumszulfátot adunk a reakcióelegyhez, 16 órán át szobahőmé sékleten állni hagyjuk, majd szűrjük. A toluolt ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml éterben oldjuk. Ezt az oldatot 1,26 g lítium 50 ml éterrel készült szuszpenziója és 12,8 g propubromid reakciójával elő állított propil-litium oldathoz adjuk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmé'sékleten állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrőt éterrel, vízzel majd 5 N sósavval mossuk. A szürletet és a mosó folyadékokat 1 órán át vízfürdőn melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet éterrel mossuk, a vizes fázist nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum szárítása és bepárlása után a maradék 2,3 g N-metil-1-/1-fenil-ciklobutil/-butilamint desztilláljuk (0,1 Hgmm-en 80— 86c'C-on forr).
A leírt módon előállított 2,3 g amint 40 ml éterben oldjuk. Sósavgáz bevezetésével N-metil-1-/1-fei!il-ciklobutil/-butilamin-hidrokloridot választunk le, amely 196— 197°C-on olvad.
25. Példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállítót' 37,5 g l-/4-klórfenil/-l-ciklobután-karbonitrilt 32,4 g kálium-hidroxid 370 ml dietilén-glikollal készített oldatához adunk és az elegyet visszafolyató
-141
186 582 hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jeges-vízre öntjük és a kapott oldatot éterrel mossuk. A vizes fázist 100 ml tömény sósav és jég elegyéliez adjuk és a képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 3677 g 1-/4-klórfenil/-1-ciklobután-karbonsav 86-88üC-on olvad.
A fentiek szerint előállított 10,5 g savat 150 ml tetrahidrofuránban oldva nitrogén alatt 2 g litiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Diatomaföld-szűrőn (CELITE) szűrjük és a terméket éterrel extraháljuk. Vizes mosás szárítás után az éteres fázist bepároljuk és a maradékot petroléterből (fp: 60-80°C) átkristályositjuk. A termék 7,37 g 1 -(1 -/4-klór feni]/ciklobutiQ-inetil-alkohol 60—62°C-on olvad.
A fent leírt módon előállított alkohol 60 g-ját 52 ml piridinben oldva 60 g p-toluol-szulfonsav-klorid 100 ml piridines oldatához csepegtetjük jeges hűtés közben. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és 18 órán át így tartjuk.
97,3 g 1-(l-/4-kiórfenil/ciklobutil)-metil-p-toluol-szulfonát (op. 99-100°C) válik ki a reakcióelegynek 200 ml tömény sósav és jég elegyére való öntésekor.
A fenti módon előállított szulfonát vegyület 97 g-ját 16,6 g nátrium-cianiddal 370 ml dimetilszulfoxidban oldva 18 órán át vízfürdőn melegítjük, majd vízre öntjük és éténél extraháljuk.-Mosás és szárítás után az éteres fázist bepároljuk. A maradék
52,9 g szilárd anyag, 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-acetonitril 63-65°C-on olvad.
A fentiek szerint előállított 20 g acetonitril-vegyületet 120 ml éterben oldva 5,84 g litluin-alumínium-hidrid 80 ml-éteres szuszpenziójához csepegtetjük nitrogén alatt, keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd forrás-hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Víz hozzácsepegtetése után a kapott elegyet diatoma-föld szűrőn szűrjük, a maradékot éterrel mossuk. A szürletet éterrel extraháljuk és az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk és vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 19,1 g 2-(1-/4-klórfenil/-ciklobutil)-etilamint desztillációval tisztítjuk (fp: 119-121 °C/1,5 Hgmm/.
A fenti etilamin vegyület 6,9 g-jához 6,6 ml 98%-os hangyasavat, 0,9 g vizet és 9 ml 37—40%-os vizes formaldehid oldatot adunk és az elegyet 18 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtés után fölös tömény sósavat adunk hozzá. Szárazra pároljuk és a sárga szilárd maradékot diklórmetánnal és 5 N nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 15 ml izopropanolban áldjuk és pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályositjuk. Színtelen kristályok formájában 3,0 g N,N-dimetil-2-(l -/4-klórfenil/ciklobutÜ)etilamin-hidrokloridot nyerünk, amely 220—222°C on olvad.
A fent leírtakhoz hasonló módon az alábbi XXX általános képietű vegyületeket állítunk elő:
Példa Acetonitril- Primer amin Rs R6 vegyület (g) kitermelése (g) Primer amin sósavas-só op-ja Terc-amin riennyisége (g) (°C) kitermelése (g)
25/a/ 57 39x Cl Cl 2,7X 218-220
25/b/ 6 3,5 I H 2,5 263-265
25/c/ 6,2 2,5 -CH=CH-CH=CH- 2,1 234-236
x HC1 alakjában
Hasonló módon állítottunk elő N,N-dimetil-2-(1 -/4-klór-2-fiuor-fenil/-ciklobutil)-etil-amin-hidrokloridot, amely 232—233°C-on bomlás közben olvad.
26. Példa
A 25. példában leírt módon előállított 12 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-etilamint, 12,4 g 1,4-dibrómbutánt és 14,3 g vízmentes nátrium-karbonátot 100 ml xilolban visszafolyató hűtő alatt és keverés közben 16 órán át forraljuk. Az elegyet hűtjük, szűrjük és a xilolt ledesztilláljuk. A maradék 9,16 gN-2-(l-/4-klórfenil/-ciklobuti1)-etil -pirrolidin t desztilláljuk (fp: 148-150°C/l ,5 Hgmm/.
A fentiekhez hasonló módon az alábbi XXXI általános képietű vegyületeket állítottuk elő, amelyeket sósavas sóik formájában izoláltunk.
Példa Primer amin R5 R6 sósavassó op-ja (°C) Kiter- melés (g)
26a/ 31,3 Cl Cl 213 21,5
26/b/ 1 -CHCH-CH- 232-233 1,55
-CH27. Példa
A 25. példában leírt módon előállított 30 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-acetonitrilt 100 ml éterben oldva 5,95 g magnézium-forgács és metil-bromidgáz 80 ml éterben végzett reakciójának termékéhez adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Jég, majd 105 ml tömény sósav hozzáadása után a reakcióelegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig forraljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, és a mosó étert a reakcióelegy éteres fázisával egyecq sítjük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 15,5 g l-(l-/4-klór-fenil/-ciklobutil)-propán-2-ont kétszer desztillálva tisztítjuk (fp:
133—136°C/2,5 Hgmm/.
A fenti keton 5,4 g-ját 18 ml N-metil-formamlddal, 4 ml 98%-os hangyasawal és 0,6 inl 25%-os vi55 .'es meíilaniin oldattal 16 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az. elegyet vízre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. Mosás és szárítás után az extraktumot bepároljuk és a maradékot 10 ml tömény sósavval visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forsaljuk. Bepárlás után a maradékot ipari alkohol és toluol elegyének többszöri vákuum-lepárlásával szántjuk, majd izopropanolból átkristályositjuk. A ter15
-151 mék 3,31 ’ g N-metil-2-(l-/4-klórfenil/-clk]obutil)-1-metil-etil-amin-hidroklorid 193—194°C-on olvad.
28. példa
A 27. példában leírt módon előállított 15 g 1-(1-/4-klórfeniI/-ciklobutil)-propán-2-on és 4 ml 98%-os hangyasav elegyét 160°C-on 12 ml formamidhoz csepegtetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 10 órán át 180°C-on tartjuk, maid lehűtjük, vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháíjuk. Mosás és szárítás után az extraktumot bepároljuk és a maradék sárga olajat tömény sósavval forralva hidrolizáljuk. A kapott vizes oldatot vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, majd vizes nátrium-hidroxid hozzáadása után éterrel extraháljuk. Az extraktumot mosás és szárítás után bepároljuk. A maradék desztillációja útján 7,64 g 2-(l -/4-klórfenil/-ciklobutil)-l -metil-etil-aminí nyerünk, amely 0,7 Hgmm-en 105-107°-on forr.
A fenti amin 2,65 g-ját 15 ml izopropanolban oldjuk és pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. 110 ml éter hozzáadása után a színtelen kristályokat szűrjük. A termék 1,66 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-1-metil-etil-amin-hidroklorid 184—185°C-on olvad.
29. Példa
A 28. példában leírt módon előállított 3,94 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-l-metil-etil-amint 3,82 g 1,4-dibrómbután, 4,4 g vízmentes nátrium-karbonát és 30 ml xilol elegyében 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűtjük, szűrjük és bepároljuk, a maradékot kétszer desztilláljuk (fp: 130— 132°C/0,5 Hgmm). A desztillált terméket 5 ml izopropanol és 70 ml éter elegyében oldjuk és ρΗ-2-ig tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 2,1 g N- 1 2-/1-4-klórfenil/-ciklobutil)-l-metil!] -etil-pirrolidin-hidrokloridot nyerünk, mely 151 — 142öC-on olvad.
30. Példa
A 27. példában-leírt módon előállított 25 g 1-(1-/4-klórfenil/-ciklobutil)-propán-2-on és 10 ml 98%-os hangyasav elegyét 160öC-on 22 ml formamidhoz adjuk. A hőmérsékletet 175°C-ra emeljük és 16 órán, át így tartjuk, majd az elegyet hűtjük s diklórmetánnal extraháíjuk; Vizes mosás után az extraktumot bepároljuk és a gumiszerű maradékot petroléterből (fp. 40-60°C) kristályosítva 17,67 g N-formil-2-(l-/4-klórfen il/-ci klob util)-l -metil-etil-amint nyerünk, mely 71 — 73°C-on olvad.
A fenti vegyület 11,06 g-ját 34 ml tömény sósav, 34 ml víz és 40 ml dielilénglikol-dimetil-éter elegyével visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet Jehűtjük, éterrel mossuk és vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 7,5 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-l-metil-etil-amint (fp. 119—121°C/ 0,8 Hgmm) desztilláljuk. 2,65 g amint 15 ml izopropanolban oldunk és pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. 110 ml éter hozzáadása után 1,66 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutíl)-l -metil-etil-amin-hidrokloridot szűrjük (op. 184-185°C).
31. Példa
A 30. példa szerint előállított 1,8 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-l-metil-etil-amint, 4,5 ml hangyasavval elegyítjük, majd 6 ml 37—40%-os vizes formaldehid oldat hozzáadása után az elegyet 30 percig 4550°C-on, majd 2 órán át forrás hőmérsékletén tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, éterrel extraháíjuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk és 5 N sósavval extraháljuk. A savas extraktumot éterrel mossuk, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumba sósavgázt vezetünk és a keletkező fehér szilárd anyagot szüljük és etilacetátból átkristályosítjuk. A 0,9 g termék NJ4-dÍmetfl-2-(l-/4-klórfenil/-cik]obutil)-l-metil-etil-amin-hidroklorid 108-110°C-on olvad.
32. Példa
A 30. példában leírt módon előállított N-formil-2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-l-mctil-etil-amin 5 gját 110 ml vízmentes éterben oldjuk, Hűtés közben 10“C alatt 35 ml 70%-os toluolos nátrium-bisz-/2-metoxi-etoxi/-alumínium-hidrid oldatot (Red-al) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 25°Cra hagyjuk emelkedni, majd visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Ezután tömény sósav és jég elegyére öntjük. A kapott elegyet éterrel mossuk, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 4,24 g maradékot petroléterben (fp: 40—60°C) oldjuk és sósavgázt buborékoltatunk át rajta. A szilárd csapadékot szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. A termék 3,38 g N-metil-2-(l /4-klórfenil/-ciklobutil)/-l-metil-etil-amin-hidroklorid 192-194°C-on olvad
33. példa
A 25. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 23 g 2-(l/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-acetonitril 30 ml éteres oldatát keverés közben 3,53 g magnézium-forgács és 10,8 ml etilbromid 80 ml vízmentes éterben végrehajtott reakciójának termékéhez adjuk. Az étert ezután toluollal helyettesítjük és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Víz hozzáadása után a reakcióelegyet tömény sósav és jég keverékéhez öntjük, és vízfürdőn 1 órát melegítjük. Diatoma-föld szűrőn (CELITE) szűrjük, a szürletet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel és nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot desztilláljuk. A termék 1 -(1 -/3,4-diklórfeni!/-ciklobutil)-bután-2-on 1,1 Hgmm-en 149150°C-on forr.
A fentiek szerint előállított 1,92 g ketont a 30. példában leírtakhoz hasonló módon 1- (1-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-metíl -propil-amin-hidrokloriddá alakítjuk, mely 225-226°C-on olvad.
A fentiekhez hasonló módon 1,76 g ketonból (33/t) példa) 0,52 g 2-(l-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-í-metil-etil-amin-hidrokloridol állítunk elő, amely 179°C-on olvad.
34. példa
A 33. példában leírtakhoz hasonló módon előállított vegyületeket a 31. példában megadotthoz hasonló módon alakítjuk a megfelelő, XXXII általános képletű N,N-dimetil-származékokká.
-161 példa Ki- Pri- Rg. RA R7 Op. Kiterind. mer CC) melés anyag amin (g)
WT35 S~~CÍ Cl Et 177-178 1,0 :
34/b/35/a/ 3,4 Cl Cl Me 204-205 1,3
35. példa
A 33. példa szerint előállított ketonokból a 30. példában leírt módon előállított N-formil vegyületeket a 32. példában leírthoz hasonló módon alakítjuk át a megfelelő, XXXIII általános képletű N-metil vegyületekké.
Példa N-formil· Rg Rg Rj op (°C) Kivegyülct . terme- , _ (g) lés (g)
35W 2TC1 H Et35/bl 5,0 Cl Cl Et 193-194 0,93
36. Példa
A 25. példa szerint előállított 10,1 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-acetonitril és 8,1 g kálium-hidroxid keverékét 92 ml dietilénglikolban visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Az elegyet jeges vízre öntjük és a kapott oldatot háromszor éterrel mossuk, majd tömény sósav és jég elegyéhez adjuk. A hűtésre kiváló szilárd terméket petroléterből (fp: 62-68°C) aktív-szenes derítéssel átkristályosítjuk. A 9,6 g termék 2-(l-/4-klór-fenil/-ciklobutil)-ecetsav 83~84OC-on olvad.
A fentiek szerint előállított 5 g savat 20 ml tionilkloridhoz adjuk és visszafolyató hűtő alatt 1 :órán át melegítjük. A fölös tionilkloridot lepároljuk és a maradékot 3,8 g piperidin 20 ml éterrel készített oldatába öntjók. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a piperidin-hidroklorid feloldása céljából vizet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajat desztilláljuk (fp: 168°C/1 Hgmm) és a desztillátumot petroléterből (fp: 40-60°C) kristályosítjuk. A szilárd 2,76 g termék N-2-(l -/4-klórfenil/-ciklobutilj-acetil-piperidin 66-67°C-on olvad.
A fent leírt módon előállított vegyület 2,7 g-ját 20 ml éterben oldjuk és az oldatot 0,7 g litium-alumínium-hidrid éteres sz.uszpenzíójához csepegtetjük, keverés közben, nitrogén atmoszférában. További 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át forrás hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Jeges hűtés után a fölös litium-alumínium-hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet diatomaföld (CELITE) sz.ú'ró'n szűrjük. A szőriét vizes fázisát é< ..cl mossuk és az. cteres mosó-folyadékot a szilárd maradék mosására használt cteres oldatokkal egyesítjük. Az. egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillációval tisztítjuk. A termék 1,87 g N-2-(l-/4-klórfenill-ciklobutil)-etil-pi peridin 1,5 Hgmm-en 152-156°C-on forr.
A fent leírtakhoz hasonló módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő. A vegyületeket sósavas sóik formájában izoláltuk a bázisok petroléteres (fp: 62 68ÖC) oldatába történő száraz sósavgáz bevezetéssel. Az előállított vegyületeket a XXXIV általános képlettel jeleméz.zük.
Példa AmidRr Rfi NR,R. op Kiter(g) fC) melés
36/a/ 1,62 Cl H STTmetil- 167-159 öS
-pipetidinil
36/b/ 3 Cl H N-metil- 281-283 2
-morfolinil bomlik
36/c/ 1,0 Cl Η 1,2,5,6-tetra- 246-248 0,2 hidro-píridíl
37. Példa g nátrium-hidrid, 9 g ásványolaj és 150 ml dimetilformamid elegyét nitrogén atmoszférában 0°Con keverjük. 24,6 g p-toluol-szulfonil-metil-izocianid (TosMIC) 50 ml dinietilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt. Ezután 18 g absz. alkoholt adunk az elegyhez 0°C-on 1 óra alatt. Az
1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 24 g l-acctil-l-/4-klórfenil/-ciklobután 20 ml vízmentes dimetilformamidos oldatát adjuk a fenti reakcióelegyhez és 16 órán ál keverjük, miközben a hőmérsékletet szobahőfokra hagyjuk emelkedni. A viszkózussá váló elegyhez 25 ml petrolétert (fp: 80—100°C) adunk, majd vízre öntjük és pH-ját 5 N sósavval 6-ra állítjuk. A kapott elegyet éterrel extra1 áljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítj ik és részlegesen bepároljuk. A kivált barna, szilárd anyagot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A termék
10,4 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-propionitri]t (fp: 128—136°C/0,6 Hgmm) desztillációval tisztítjuk.
A fent leírt módon előállított propionitril 3,5 g-ját 20 ml vízmentes élv.ben oldva keverés közben 0,9 g litiumalumínium-hidrid és 20 ml vízmentes éter elegyéhez csepegtetjük 15-20°C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd forrás hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. 20 ml 5 N nátrium-hidroxid oldat és 50 ml víz hozzáadása után az elegyet diatomaföld szűrőn (CELITE) szűrjük. A szűrőt éterrel mossuk és a mosó folyadékot a reakcióelegy éteres fázisával egyesítjük. Az egyesített éteres extraktumokat 5 N sósavval extraháljuk. A fázis-felületen keletkező szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. A szilárd termék 0,6 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-propil-amin-hidroklorid, mely 210-230°C-on olvad.
A fenti módon előállított sósavas só 1,0 g-ját ízben oldjuk, 5 N nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat 0,82 g 1,4-dibróm-bután 0,96 g vízmentes nátium-karbonát és 6,5 ml xilol hozzáadása után 6 órán ít visszafolyató hűtő' alatt forraljuk. Hűtés után az elegyet diatomaföld szűrőn szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban oldjuk és 5 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet izárazra pároljuk, a maradékot éterrel mossuk, is szárítjuk. A termék 0,67 g N-2-(l -/4-kIórfenil/-ciklobutil)-propil-pirrolidin-hidroklorid 238-248°Cm olvad.
38. Példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon előállított 70 g 1-/3,4-diklórfenil/ 1-ciklobután-karbonitril 200 ml ipari alkohollal készített oldatához 3,7 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk,
-171 majd 30%-os Jiídrogén-peroxid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 50 C-on 1 órán át melegítjük, majd 1 órán át 0,5 g csontszenes palládiummal (10%-os) keverjük. A reakeióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk.
A fenti módon előállított 1 -/3,4-diklórfentl/-l-ciklobután-karboxamidot 500 ml dioxán és 100 ml tömény sósav elegyével oldjuk és 35 g nátríum-nitrit 80 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 85-96°C-on 16 órán át melegítjük, majd vízre öntjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot vizes kálium-karbonáttal visszaextraháljuk. A lúgos extraktumot éterrel mossuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A termék 67,2 g 1 -/3 4-diklórfenil/-1 -ciklobután-kar bonsav 120121°C-on olvad.
A fent leírt módon előállított savat a 25. példában megadotthoz hasonló módon alakítjuk a 25/a példa szerinti vegyületté, illetve a 26. példában leírtakhoz hasonló módon a 26/a példa szerinti vegyületté. '
39. példa ml pirrolidinhez 135-140°C-on 7 ml hangyasavat csepegtetünk. A 33. példa szerint előállított 3 g l-(l/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-bután-2-on-t csepegtetünk hozzá és az elegyet 1 órát 140°C-on melegítjük, majd további 16 órán át 185-190°C-on tartjuk. Hűtés után a reakeióelegyet 5 N sósavba öntjük. Az oldatot éterrel mossuk, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumba szárítás után sósavgázt vezetünk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízmentes éterrel kiforraljuk, és petroléter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. A termék 0,11 g N-l- (l-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-metil -propil-ptrrolidin-hidroklorid 157—160°C-on olvad.
40. példa g l-(l-/3,4-dildórfenil/-ciklobutil)-2-butáP-íniinil-magnézium-bromidot 20 ml tömény sósav és 30 ml víz elegyével 2 órán át 90—95°C-on melegítünk. A reakeióelegyet éterrel extrahálva, az éteres extraktumot szárítva és bepárolva 18,1 g 1-(1-/3,4diklórfenil/-ciklobutil)-bután-2-on-t nyerünk, amelyet desztillációval tisztítunk (fp: 122—124°C/0,l Hgmm).
A fenti módon előállított 4,3 g keton, 2,65 g hidroxil-amin-szulfát, 4,0 g nátrium-acetSt, 56 ml ipari alkohol és 23 ml víz elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterből (fp: 80-100°C) átkristályosítva 3,4 g 1 -(1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-bután-2-on-oximot nyer;i' k, amely 106-110°C-on olvad.
2,33 ml trifluor-ecetsav 5 ml tetrahidrofurános oldatát keverék közben 1,13 g nátrium-bórhidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adjuk 5 perc alatt. A fent leírt módon előállított oxim 1,7 g-iát 25 ml tetrahidrofuránban oldva hozzácsepegtetjük és a reakeióelegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Hűtés után 25 ml vizet, majd 25 mi 5 N nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 ml petroléterben oldjuk. Száraz sósavgáz bevezetésével 0,32 g l-{ (1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-metilJ -propil-amin-hidrokloridot választunk le, amely 222224C-on olvad.
41. Példa
A 40. példa szerint előállított 5 g 1-(10/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-bután-2-on és 1,63 g metoxi-amin-hidroklorid 60 ml piridin és 60 ml etanol elegével készített oldatát 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakeióelegyet szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet és étert adunk. Az éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A fenti módon előállított 3,49 g 1 -(1 -/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-bután-2-on-oxim-0-metil-éter 1,5 g-ját 0,95 g nátrium-bórhidriddel a 40. példában leírtakhoz hasonló módon redukáljuk a 40. példa 0,23 g-nyi termékévé.
42. Példa
A 39. példában leírt módon előállított 2,45 g lfl-/3,4-diklórfenil/-ciklobutíl)-bután-2-on és 7gammónium-acetát 28 ml metanollal készített oldatához 0,4 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk és a reakcicelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. Ezután hűtés közben 25 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel és 5 N sósavval mossuk. A 40. példa szerinti termék 8,0 g fehér, szilárd anyagként válik ki.
43. Példa
A 36. példában leírt módon előállított 1,5 g 2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-ecetsavat visszafolyató hűtő alat* tionil-klorid dal forralunk. A fölös tionilkloridot vákuumban ledesztiiiáljuk, a maradékot 0,94 g ciklopropil-amin 10 ml éteres oldatához csepegtetjük. A reakeióelegyet 30 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítás után bepárolva 1,6 g 2-(l-|4-klórfenil/-cÍklobutíl)-N-ciklopropil-acetamidot nyerünk.
* A fenti amid 1,45 g-jának 15 ml éteres oldatát keverés közben 0,42 g Íitrum-alumínium-hidrid 7,5 ml éténél készített szuszpenziójához csepegtetjük nitrogén alatt. A reakeióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 2 órán át visszafolyaió hűtő alatt forraljuk. Hűtés után 0,45 ml vizet, majd 0,45 ml 15%-os nátriumhidroxid oldatot, végül 1,35 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Szűrés után éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot 1 N sósavval összerázzuk. A vizes fázisban kiváló 0,59 g szilárd anyag N-ciklopropil-2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-etil-amin-hidroklord, mely 166-170°C-on olvad.
A fenti sósavas só 0,41 g-jához 0,1 g nátríum-formiátot 1 ml 98%-os hangyasavat és 0,5 ml 37—40%-os vizes formaldehid oldatot adunk és a reakeióelegyet 18 órán át 85-90°C-on melegítjük. Hűtés után az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűriethez sósavgázt vezetünk, majd felmelegítjük. A keletkező 0,17 g szilárd anyag N-ciklopropiI-N-metil-2-(l-/4-klórfenil/-ciklobutil)-etil-amin-hidiOklorid, mely 149-153°C-on olvad.
44. Példa g 4-klór-benzil-cianid és 7,5 ml 1,3-dibróm-propán 12 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben 30-35°C-on hozzácsepegtetjük 3,6 g ásványolajban diszpergált
3,6 g nátrium-hidrid és 70 ml dimetii-szulfoxid elegyéhez. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten
-181 keverjük, majd hozzácsepegtetünk 10 ml 2-propanolt és 150 ml vizet. Az elegyet kovaföldön (CELITE) szűrjük és a szilárd maradékot éterrel mossuk. A szüredéket éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1-/4-klór-fenil/-l-ciklobután-karbonitri]t (forráspontja 0,6 Torr nyomáson 116-12O°C) desztillálással kapunk. Ez a módszer Butler és Polatz módszerének (J. Org. Chem., 36/9/, 1308 /1971/) módosítása.
15.7 g bróm-benzolt 50 ml éterben hűtés közben nítrogéngáz alatt hozzácsepegtetünk 2,4 g magnézium-reszelékhez, így fenil-magnézium-bromidot kapunk, 19,1 g fenti módon előállított 1 -/4-klór-fepil/-l-ciklobután-karbonitrilt 50 ml éterben hozzáadunk a fenti oldathoz és az étert 130 ml vízmentes toluollal cseréljük kj. A reakcióelegyet egy óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatból 10 ml-t hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridnek 60 ml dietilén-glikol-dimetil-éterrel készült oldatához, majd 1,5 óra hosszat keverjük. Lassan 60 ml vizet adunk hozzá és a vizes réteget toluollal extraháljuk. A toluolos kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepárolva maradékot kapunk, amelyet 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 5 ml 6 n sósavat adunk, majd az oldatot szűrjük és bepároljuk. Vízmentes acetonnal eldörzsölve 0,75 g a-(l-(4-klór-fenil/-ciklobutil)-benzil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 277—279°C-on olvad.
45. példa g izobutil-bromidnak 150 ml éterrel készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben 1,75 óra alatt hozzáadjuk 18 g magnézium-reszelék és éter keverékéhez., Az elegyet visszafolyatás közben 30 percig melegítve izobutil-magnézium-bromidot kapunk. Az étert 300 ml toluollal cseréljük ki és 30 perc alatt az izobutil-magnézium-bromid oldatához 97,2 g l-/4-klór-fenil/-ciklobután-karbonitrilnek (készül az 1. példa szerint) 60 ml toluollal készült oldatát kapjuk. A reakcióelegyet 19 óra hosszat 90°C körül melegítjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 1,75 óra alatt nozzacsepegtetjük 300 g nátrium-bórhidridnek 750 ml etanollal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 70°C-on tartjuk, majd 580 ml etanolt elpárologtatunk. Hozzáadunk, 70 ml vizet és 16 óra múlva hozzácsepegtetünk 200 ml tömény sósavat. A reakcióelegy toluolos fázisát mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatva a kapott maradékot éter és petroléter (fp. 40-60°C), valamint 16 n vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével összekeverjük. A szerves réteget mossuk, szárítjuk és bepárolva l-(l-/4-klór-fenil/-ciklobutil)-3-metil-butil-amint kapunk barna olajként, amely 0,2 Torr nyomáson 124-128°C-on forr.
102.7 g fenti primer amint és 310 ml 98%-os hangyasavat jeges hűtés közben összekeverünk és hozzáadunk 123 ml 37-40%-os vizes formaldehidet. Az elegyet 16 óra hosszat 90- 100 C-on melegítjük, majd lehűtjük, 500 g jég és 250 ml 16 n vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékére öntjük. A terméket éterrel extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 117,5 g N,N-dimetil-l-(1-/4-kl· ,-fenil/-ciklobutil)-3-metil-butil-amint kapunk, amely 5355°C-on olvad.
46. példa
8,0 g l-/3-klór-5-metil-fenil/-l-ciklofcután-karbonitrilnek (készül az 1. példa szerint) 40 ml éterrel készült oldatát hozzáadjuk propil-magnézium-bromid éteres oldtához (készül 6,7 g 1-bróm-propán és 1,3 magnézium- reagáltatásával 80 ml éterben 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben való forralással). Az éter 2/3-át elpárologtatjuk, majd 30°C-ra való hűtés után hozzáadjuk 3,5 g nátrium-bórhidridnek 150 snl etanollal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 50°C-on tartjuk, 50 ml vizet, majd 50 ml 5 n sósavat adunk hozzá. Az éteres réteget elválasztjuk és szárítjuk. Bepárlás után 6.5 g szilárd anyagot kapunk, amelyből 1,4 g-ot 2-propanolból átkristályosítva 1,0 g l-(l-/3-klór-5-metil-fenil/-ciklobütll)-an^n-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 145—146 C.
A fentiek szerint előállított hidroldorid-sót éterrel és 5 n nátrium-hidroxjd-oldattal kirázva, majd az éteres réteget bepárolva a primer amint kapjuk, amelyből 3 g-ot a 2. példában leírt módon formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva 1,36 g N,N-dimetil-l-(l-/3-klór-5-metil-fenil/-ciklobutÍÍ-butil-amin4iidrokloidot kapjuk. Olvadáspontja 148°C.
47. példa
A 3. példában leírt módon 15,1 g 1 -(1-(3,4-dik’ór-fenil/-ciklobutil)-etil-amin-hidrokloridot állítunk elő 45,2 g kiindulási anyagból. Olvadáspontja: 185— 195°C.
48. példa g 3,4-diklór-benzil-cianidnak és 15 ml 1,3dibróm-propánnak 150 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 30 35°C-on keverés közben nitrogéngdz alatt hozzácsepegtetjük 7,5 g ásványolajban diszpergált 7,5 g nátrium-hidrid és 200 ml dimetil-szulfoxid keverékéhez. A keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 8 ml propan-2-olt és 110 ml vizet. Az elegyet kovaföldön (CELITE) szűrjük és a szilárd maradékot éterrel mossuk. Az éteres réteget elválasztva vízzel mosva, szárítva és bepárolva, majd desztillálva l-/3,4-diklór-fenil/-l-ciklobután-karbonÍtrilt kapunk, amely 0,15 Torr nyomáson 108-120°C-on forr.
g l-/3,4-diklór-fenil/-l-ciklobután-karbonitrilnek (készül az 1. példa szerim;), 200 ml ipari metanollal készült oldatát összekeverjük 3,7 g nátrium-hidroxidnak 5 ml vízzel készült oldatával, majd hozzácsepegtetünk 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot. Az elegyet egy óra hosszat 50’3C-on melegítjük, majd egy óra hosszat 0,5 g 10%-os palládiumszénnel keverjük. Az elegyet szűrve és szárazra bepárolva 1-/3,4-diklóT-fenil/-l -ciklobután-karboxamidot kapunk,
A kapott karboxamidot feloldjuk 500 ml dioxán és 100 ml tömény sósav elegyében, majd hozzácsepegtetjük 35 g nátrium-nitrítnek 80 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 16 óra hosszat 85-90°C-on melegítjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk és a kivonatot ’dzes kálium-karbonáttal visszaextraháljuk. A bázikus kivonatot éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítva 1-/3,4-diklór-fenil/-l-ciklobután-karbonsavat kapunk, amely 120—121 °C-on olvad.
g fenti savat 870 ml tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 9,4 g litium-alumínium-hidridnek 780 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet 2 óra hosszat
-191 visszafolyatás közben lorraljuk, majd 5% víz és 95% tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. Ezután kovaföldön (CEL1TE) szűrjük és éterrel extraháljuk· Vízzel való mosás, szárítás, az éter elpárologtatása után 1(1-/3,4-diklórfenil/-ciklobutil)-metil-alkoholt kapunk. Olvadáspontja 60-62°C.
g fenti alkoholnak 47 ml piridinnel készült oldatát jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 54,4 g p-toluol-szulfonil-kloridnak 91 ml piridinnel készült oldatához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet jég és tömény sósav keverékére öntve 1(1-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-metil-p-toluolszulfonátot kapunk, amely 99—100°C-on olvad.
116,5 g fenti szulfonát vegyület és 18,2g nátrium-cianid 400 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 18 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Mosás és az éter elpárologtatása után szilárd maradékként 2-(1-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-acetonitrilt kapunk.
Az előzőek szerint előállított 23 g 2(1-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-acetonitrjlnek 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát hozzáadjuk etil-magnézium-bromid oldatához, amely 15,83 g etil-bromidnak 80 ml éterben 3,53 g magnézium-reszelékhez 80 ml éterben keverés közben való hozzácsepegtetésével készült. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 óra hosszat keverjük és további 2 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Az 1 (1 -/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-2-bután-iniinil-magnézium-bromidot kiszűrjük és a szilárd anyagból körülbelül 1 g-ot hozzáadunk 3 g nátrium-bórhidridnek 30 ml dietilén-glikol-dimetíl-éterrel készült oldatához. Az elegyet 90 percig'45°C-on keverjük, majd 5 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és a kivonatba hidrogén-kloridot vezetve 0,63 g l(l-/3,4-diklór-fenil/-ciklobutil)-metil-propil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 223— 224öC-on olvad.
49. példa
Az előző példában leírtak szerint eljáfva 10 g kiindulási vegyületből de a nátrium-bórhidrides redukciót metanolban végezve 1,07 g 2(l-/4-klór-3-trifluor-metil/-ciklobutil)-l-metil-etil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 178—182°C-on olvad.
50. nélda
21,1 g l-/3,4-diklór-fenil/-l-ciklobután-karbonitrilnek (készül az 5. példában leírt módon) 50 ml éterrel készült oldatát hozzáadjuk propil-magnczium-bromid oldatához, amely 17,6 g propil-bromid 25 ml éterrel készült oldatának 3,4 g magnézium-reszelék és 50 ml éter eiegyéhez keverés közben való hozzáadásával készül. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az étert 75 ml toluolra cseréljük ki. Ezután az elegyet 1 óra hosszat 105-110°C-on melegítjük. 25°C-ra való lehűtés után hozzáadjuk 8 g nátrium-bórhidridnek 400 ml etanollal készült szuszpenzióját és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Ezután lehűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá és 5 n sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és a szerves oldószert elpárologtatjuk. A maradékot lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivona*ot mossuk, szárítjuk és a kivonaton hidrogén-kloridot vezetünk keresztül, majd szárazra bepároljuk. 9,7 g l-(l-/3,4-diklór-feni1/-eiklobutiD-butil-amin-hidrokloridot kapunk, amely 200-201 öC-on olvad.
51. példa
16,44 g izobutil-bromidból és 2,88 g magnézium-reszelékből 55 ml éterben éteres izobutil-magnézium-bromid-oldatot készítünk. Az étert ledesztilláljuk és egyidejűleg 15 g l-/4-metoxi-fenil/-l-cikiobután-karbonitrilnek (készül az 1. példában az l-/4-klór-fenil/-l -ciklobután-karbonitril előállítására ismertetet módon) 60 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után 60 ml toluolt és lassan 4,79 g nátrium-bórhidridnek 25 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk hozzá. A hozzáadás közben 70°C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Az etanolt végül elpárologtatjuk. Lehűlés után hozzácsepegtetünk 10 ml vizet, majd hozzáadjuk 32 ml tömény sósav és 32 ml víz elegyét és 1 óra hosszat keverjük. Az elegy szerves fázisát vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot desztillálva 13 g 1 (1 -/4-metoxi-fenil/-cÍk]obutil)-2-metn-butil-amint kapunk, amely 0,2 Torr nyomáson 124-127°C-on fór·.
52. példa
A 9. példában leírt módon (l-/4-bróm-fenil/-ciklobutil)-ciklopropil-metil-amint állítunk elő, de a terméket a reakcióelegy vizes fázisából különítjük el. Forráspontja 0,5 Torr nyomáson 136-140°C.

Claims (2)

  1. i. Eljárás l általános képletü 1,1-diszubsztituált ciklobután származékok ebben a képletben n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, akkor
    Rj jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a cikloalkil-csoportban 3-6 szénatomot és az alkil-csoportban 1-3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, vagy II általános képletü csoport, amelynek képletében
    J<9 és Rjq jelentése egymástól függetlenül hidrorogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoport, illetve, ha n értéke 1, akkor
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, tovább
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    Rj és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    3-7 gyűrű szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, forinilcsoport, vagy Rj és azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben 1-4 szénatomos alkilacsoporttal szubsztituált pirrolidinil-, piperidinii-, tetrahidropiridilvagy piperazinilgyűrűt alkotnak,
    -201
    186 582
    Rj és R^ Jelentése egy mástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifiuormetil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi- 5 •csoport, fenilcsoport, vagy R, és R. azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy második benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve, vagy a második benzolgyűrű szubsztituensei azzal a két szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódna^, egy további benzolgyűrűt alkothatnak,
    R7 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy , c
    a) olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében, ha n értéke 0, R- hidrogénatom,
    R,, R,, és R. a tárgyi körben megadott, V általános kepletu ketont — Rj, R, és R. a tárgyi köbben megadott -, vagy ha n értéke 1, Ro hidrogénatom, R,,
    R-, Rj, R. és R7 a tárgyi körben megadott, VI al- 20 talános képletü ketont vagy aldehidet ~ Rp Rj,
    R,, R^ és R7 a tárgyi körben megadott (f)ha°az I altalános képletben R- hidrogénatom és
    R4 formilcsoport, formamiddar vagy ammónium-formiáttal, valamint hangyasavval, (2) ha az I általános képletben Rj 1-4 szénatomos al- 25 kilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és R4 formilcsoport, HCONHR- általános képletü formam'ddal vagy R-NH- altalános képletü aminnal - R3 az itt meghatározott alkil- vagy Cikloalkilcsoport (3) ha az I általános képletben R- és R4 hidrogén- 30 atom, ammóniumsóval és redukáiószerrel, (4) ha az I általános képletben 14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és R4 hidrogénatom, RjNHj általános képletü aminnal - R3 az itt meghatározott alkil-, vagy cik- θθ loalkilcsoporf — és redukálószerrel, (5) ha az I általános képletben Rj és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy együtt a tárgyi körben meghatározott, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot alkotják, R NHR^ általános 4Q képletü aminnal - R3 és R4 azltt meghatározott alkil-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport és redukáiószerrel, (6) ha az I általános képletben Rj és Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport, HCONRjR. általános képletü formamiddal - R3 és K4 r4 szénatomos 45 alkilcsoport - és hangyasawal reagáltatunk, vagy (7) ha az I általános képletben és/vagy R, hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R-, és R cn a tárgyi körben meghatározott, adott esetbert ' ou szubsztituált heterociklusos csoport, az V vagy
    VI általános képletü vegyület és R^NHR. általános képletü amin — Rj és R^ az itt meghatározott - elegyét katalitikusán hidrogénezzük, vagy
    b) olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, 55 amelyek képletében ha n értéke 0, (1) R2,R o és R^ nitrogénatom, vagy (2) R2 ósT<4 hidrogénatom, Rj a tárgyi körben meghatározott,
    Rj és a tárgyi körben megadott, 60 (2) (3) ha n értékel (3) Rj, R4, Rj és Ro hidrogénatom, (4) R3; R/és Rg hidrogénatom, (5) R4 és Rg hidrogénatom, a hidrogénatomtól eltérő jelkép, valamint R,, Rj és R. a tárgyi körben megadott,
    VII általános képletü vegyületet — R. és R. a tárgyi körben megadott és Z az előállítandó I általános képletü vegyület fenti (1)-(5) csoportosításának megfelelően a következő jelentésű lehet, (1) -CR.-NOH általános képletü csoport vagy észtere1 vagy étere, -CR,=NY általános képletü csoport, ahol Y szerves fémvegyületből származó fémtartalmú csoport, előnyösen -MgBr vagy Li, Rj a fenti,
    -CR,*NRj általános képletü csoport, ahol R, es Rj a fenti,
    -CR, RjCN általános képletü csoport, ahol Ri és KL a fenti, (4) -CRjR2CR7=‘NOH általános képletü csoport vagy észtere vagy étere, vagy -CR,R7CR7NY általános képletfí csoport, ahol R7, RÁ, R-, és Y a fenti jelentésű, (5) -CRi R7CR7=NRj általános képletü csoport, ahoFRj, RjÁ R3 es R , a fenti jelentésű redukálunk, előnyösén níitrium-bórhidriddel, nátrium-cianobórhidriddel, litium-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetil-szulfid-komplexszel, vagy
    c) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, Rj, Rj, Re és R. a tárgyi körben megadott, RjMgBr általános Képletü Grignardvegyületet vagy R,Li általános képletü szerves litiumvegyületet - Rj a tárgyi körben megadott VIII általános képletü lminnel — Rj, R, és R/a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a Kapott vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    d) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, R4 és Rg jelentése hidrogénatom, Rj, Rj, Rj, R., RÍ és R? jelentése a tárgyi körben megadott, KyMgBr áltálánós képletü Grignard-vegyületet vagy R7Li általános képletü szerves litiumvegyületet — R7 a tárgyi körben megadott -IX általános képletü imlnnel - Rl, Rj, R3, R. és Rő a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hiiiroli záljuk, vagy
    e) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és R4 hidrogénatom, R,, Rj, Rj és R. a tárgyi Körben megadott, n értéke 0, illetve n érteje 1, R- és Rg a tárgyi körben megadott, X, illetve XI általán osöképletű amidot — Rj, Rj, Rj, R, valamint R7 és R„ a fenti jelentésű — dckarboxilezünk, kívánt esetben az a)-e) eljárások bármelyikével kapott olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében R4 formilcsoport, olyan I általános képletü vegyületté hidrolizáljuk, amelynek képletében R4 hidrogénatom, illetve olyan I általános képletü vegyületté redukáljuk, amelynek képletében R4 metilcsoport, kívánt esetben az előző eljárások bármelyikével kapott olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében R j és/vagy R. hidrogénatom, olyan I általános képletü vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rj és/vagy R4 a tárgyi körben megadott a hidrogénatom kivételével,
    -211
    186 582 kívánt esetben az előző eljárások bármelyikével kapott I általános képietű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 5
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képietű 1,1diszubsztituált dklobután-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 1 1 e m ez‘v e, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képietű vegyületet - R,, R-, R~, R,, R-, R/, R- Rg és n a fenti jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerészeiben ismert hígító-, hordozó-, töltő- és/vagy egyéb adalékanyagokkal együtt kikészítjük.
HU821040A 1981-04-06 1982-04-05 Process for preparing 1,1-disubstituted cyclobutane derivatives HU186582B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186582B true HU186582B (en) 1985-08-28

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821040A HU186582B (en) 1981-04-06 1982-04-05 Process for preparing 1,1-disubstituted cyclobutane derivatives

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (hu)
AT (1) AT382612B (hu)
AU (1) AU545595B2 (hu)
BG (2) BG40652A3 (hu)
CA (1) CA1248955A (hu)
CH (1) CH652117A5 (hu)
CS (1) CS244672B2 (hu)
CY (1) CY1408A (hu)
DD (1) DD208348A5 (hu)
DE (1) DE3212682A1 (hu)
DK (1) DK161770C (hu)
ES (5) ES511152A0 (hu)
FI (1) FI77223C (hu)
FR (1) FR2504920B1 (hu)
GB (1) GB2098602B (hu)
GE (1) GEP19970661B (hu)
GR (1) GR76697B (hu)
HK (1) HK13888A (hu)
HU (1) HU186582B (hu)
IE (1) IE52768B1 (hu)
IL (1) IL65257A0 (hu)
IN (1) IN155773B (hu)
IT (1) IT1235758B (hu)
JO (1) JO1184B1 (hu)
KE (1) KE3753A (hu)
LU (1) LU84070A1 (hu)
MY (1) MY8800048A (hu)
NL (1) NL192201C (hu)
NO (1) NO156785C (hu)
NZ (1) NZ200178A (hu)
PH (1) PH22762A (hu)
PL (2) PL139120B1 (hu)
PT (1) PT74580B (hu)
RO (2) RO84802B (hu)
SE (1) SE452611B (hu)
SG (1) SG67287G (hu)
SU (2) SU1482522A3 (hu)
UA (2) UA7838A1 (hu)
YU (2) YU44336B (hu)
ZW (1) ZW4982A1 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
RS53827B1 (en) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. DIOKSA-BICYCLE DERIVATIVES [3.2.1] OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL192201B (nl) 1996-11-01
DD208348A5 (de) 1984-05-02
CA1248955A (en) 1989-01-17
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
ES519032A0 (es) 1984-03-01
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
NO156785B (no) 1987-08-17
KE3753A (en) 1987-10-02
DK161770C (da) 1992-02-10
BG40652A3 (en) 1986-01-15
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
PT74580A (en) 1982-04-01
SE452611B (sv) 1987-12-07
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
SE8202166L (sv) 1982-11-25
NO821087L (no) 1982-10-07
ES519030A0 (es) 1984-08-01
ES519031A0 (es) 1984-08-16
FI77223C (fi) 1989-02-10
KR830010065A (ko) 1983-12-26
GR76697B (hu) 1984-08-28
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
IT1235758B (it) 1992-09-28
RO84802B (ro) 1984-10-30
ES511152A0 (es) 1983-04-16
SG67287G (en) 1988-02-19
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
DE3212682C2 (hu) 1992-03-26
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201C (nl) 1997-03-04
FI821197L (fi) 1982-10-07
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
CS245782A2 (en) 1985-08-15
PT74580B (en) 1983-12-23
AU8221382A (en) 1982-10-14
AT382612B (de) 1987-03-25
FI77223B (fi) 1988-10-31
NL8201347A (nl) 1982-11-01
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
ES519029A0 (es) 1984-08-01
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
YU44253B (en) 1990-04-30
IN155773B (hu) 1985-03-09
DK161770B (da) 1991-08-12
GB2098602A (en) 1982-11-24
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
IE820481L (en) 1982-10-06
NO156785C (no) 1987-11-25
CY1408A (en) 1988-04-22
IE52768B1 (en) 1988-02-17
YU44336B (en) 1990-06-30
HK13888A (en) 1988-02-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23
RO84802A (ro) 1984-09-29
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
PH22762A (en) 1988-12-12
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
AU545595B2 (en) 1985-07-18
CS244672B2 (en) 1986-08-14
DK146482A (da) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
PL139120B1 (en) 1986-12-31
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
PL235832A1 (en) 1983-09-12
ATA132582A (de) 1986-08-15
YU6385A (en) 1985-08-31
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
MY8800048A (en) 1988-12-31
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
PL240079A1 (en) 1983-09-12
RO89436A2 (ro) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186582B (en) Process for preparing 1,1-disubstituted cyclobutane derivatives
US4746680A (en) Therapeutic agents
AU706839B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
JP2755560B2 (ja) 三環式ピラゾール誘導体
JPH04230362A (ja) 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物
CS238617B2 (en) Preparation method of new derivatives of cis-phenyl-1,2,3,4-tetra-hydro-1-naphtaleneamines
NO147243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalanderivater.
IE55798B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
JP2007508360A (ja) Ｎ−［フェニル（アルキルピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
DK145260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf
US4140713A (en) Phenylethanolamine therapeutic agents
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
IE49339B1 (en) New 3h-naphth(1,2-d)imidazoles,processes for preparing them,compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
US4833143A (en) Antidepressant amines
Sulkowski et al. 2, 5-Benzodiazocines and intermediates
CA1098527A (en) 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles
US4840950A (en) 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles
US4874761A (en) 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles
Martin et al. (.+-.)-4-Aryl-4, 5-dihydro-3H-1, 3-benzodiazepines. 2. Nuclear substituted analogs of (.+-.)-4, 5-dihydro-2, 3-dimethyl-4-phenyl-3H-1, 3-benzodiazepine and (.+-.)-4, 5-dihydro-2-ethyl-3-methyl-4-phenyl-3H-1, 3-benzodiazepine as potential antidepressant agents
Lahiri et al. Synthesis and pharmacology of some pyrroles and indan amines: Hexahydro indeno (1, 2‐c) pyrroles and indan amines
JPS61254569A (ja) １，３−二置換イミダゾリウム塩
Godefroi et al. Angularly Arylated Decahydroquinolines, Hexahydroindolines, and Octahydropyrindine
CS244675B2 (cs) Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů
JPS62270581A (ja) ３−ジフエニル置換オクタヒドロインドリジン鎮痛性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628