CS244675B2 - Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby (1-arylcyklobutyl)alkylaminů vykazujících terapeutickou účinnost, zejména (ne však výlučně) antidepresivní účinnost.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby (1 -arylcyklobuty(L) alkylaminů obecného vzorce I ve kterém

1' (CHR₇)_n.NH₂ (I)

n má hodnotu 0 nebo 1,

R^ v případě, že n má hodnotu 0, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a v případě, že n má hodnotu 1, znamená R^ atom vodíku,

Rg a Rg bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormetylovou skupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Rg a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, tvoří druhý benzenový kruh, a

R₇ znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Shora popsané sloučeniny obecného vzorce

I je možno použít jako meziprodukty, které lze převést na sloučeniny obecného vzorce II

CHRj.. (CHR_?) _n.NRjRj (II) ve kterém

R^ a R^ jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R^ a R^ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh a

21' Rj' i

Rg a R^ mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce II lze rovněž používat k léčbě deprese.

Ve vzorcích obsažených v tomto textu představuje symbol

1,1-disubatituovanou cyklobutanovou skupinu vzorce

-c-ch₂ ch₂—ch₂

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příkaldy takovýchto solí je možno uvést hydrochloridy, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty a soli s kyselými aminokyselinami, jako s kyselinou asparagovou a glutamovou.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud n má hodnotu 0, obsahují sloučeniny obecného vzorce I chirální centrum. Takovéto sloučeniny existují ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje jak tyto enantiomerní formy, tak i jejich směsi. Pokud n má hodnotu 1, pak sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvě chirální centra a mohou existovat ve čtyřech diastereomerních formách. Vynález zahrnuje jak všechny tyto diastereomerní formy, tak i jejich směsi.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

K terapeutickému použití je možno účinné látky podle vynálezu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu mohou být tedy v libovolné známé farmaceutické formě vhodné pro orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče, vhodné pro přípravu takovýchto prostředků, jsou v oblasti farmacie dobře 2námé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnostních účinné látky. Prostředky podle vynálezu se obecně připravují v jednotkové dávkovači formě.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou preparáty k orálnímu podání, jimiž jsou známé lékové formy vhodné pro tuto aplikaci, jako napříkald tablety, kapsle, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. K přípravě těchto prostředků se používají obvyklé nosné a pomocné látky. Tablety je možno vyrobit smísením účinné látky s inertním ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu, a kluzných látek, například stearátu horečnatého, a zpracováním takto získané směsi známými metodami na tablety.

Tablety je možno o sobě známým způsobem připravovat tak, aby umožňovaly postupné uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takovéto tablety je možno popřípadě opatřovat známým způsobem povlaky, jež je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu, například za použití acetát-ftalátu celulózy. Obdobně je možno běžným způsobem připravovat kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku společně s pomocnými látkami nebo pouze samotnou účinnou látku, a tyto kapsle v případě potřeby opatřovat známým způsobem povlakem, jenž je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu.. Tablety a kapsle mohou účelně obsahovat 1 až 500 mg účinné látky.

Mezi další prostředky vhodné k orální aplikaci náležejí napříkald vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako natrium-karboxymetylcelulózy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, napříkald v podzemnicovém oleji.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro rektální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace, například Čípky se základem na bázi kakaového másla nebo polyetylenglykolu.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace, například sterilní suspenze ve vodném či olejovém prostředí nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Prostředky pro místní aplikaci mohou být tvořeny základem, v němž je dispergována farmakologicky účinná sloučenina podle vynálezu tak, že se tato sloučenina udržuje v kontaktu s kůží, čímž dochází k transdermální aplikaci. Alternativně je možno účinné látky dispergovat ve farmaceuticky upotřebitelném krémovém nebo masřovém základu.

podle vynálezu fluidním mletí.

V případě některých prostředků může být výhodné používat sloučeniny ve formě částeček o velmi malém rozměru, jak se například získávají při

V prostředcích podle vynálezu může být účinná látka podle vynálezu obsažena popřípadě v kombinaci s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými sloučeninami.

Farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě depresí u savců, včetně lidí. Při této léčbě se sloučenina obecného vzorce I podává v denní dávce pohybující se v rozmezí od 1 do 1 000 kg, s výhodou od 5 do 500 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce v

ve kterém

R_r a R, mají shora uvedený význam a

6

Z znamená skupinu vzorce -CR^=NY, kde Y představuje zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla, a R^ má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, nebo

Z znamená skupinu vzorce -CHR^.CR₇=NY, kde Y představuje zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla a Rj a mají shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1.

Mezi vhodná redukční činidla pro shora popsané reakce náležejí natriumborohydrid, natriumkyanborohydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo komplex boranu a dimetylsulfidu.

Symbol Y představuje s výhodou seskupení MgBr odvozené od Grignardova činidla.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I postupy dobře známými v daném oboru pro konverze primárních aminů na aminy sekundární nebo terciární, nebo pro konverze sekundárních aminů na aminy terciární.

V následující části jsou uvedeny příklady vhodných postupů.

a) Alkyláce primárních aminů obecného vzorce I na sekundární aminy obecného vzorce II, například tak, že se primární amin chrání vhodnou chránící skupinou, jako skupinou trifluoracetylovou, provede se alkylace alkylhalogenidem a chránící skupina se odštěpí, napříkald hydrolýzou.

b) Alkylace primárních aminů obecného vzorce I, například alkylhalogenidem, vedoucí k terciárním aminům obecného vzorce II, v němž zbytky ve významu symbolů a R₄ jsou stejné.

c) Alkylace sekundárních aminů obecného vzorce I, například působením alkylhalogenidů, vedoucí k terciárním aminům obecného vzorce II, v němž R₃ a R₄ mohou být rozdílné.

d) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s natriumborohydridem s kyselinou octovou za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž znamená etylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku.

e) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s formaldehydem a kyselinou mravenčí za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, v němž oba symboly R^ a znamenají vždy metylovou skupinu.

f) Reakce sekundárních aminů obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, s formal dehydem a kyselinou mravenčí za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, ve kterém

R₄ znamená metylovou skupinu.

g) Formylaoe primárních aminů obecného vzorce I, například reakcí s metyl-formiátem, a redukce vzniklých formaldehydů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená metylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku.

h) Formylaoe sekundárních aminů obecnéhb vzorce I, například reakcí s metyl-formiátem, a redukce vzniklých formamidů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, v němž R₄ znamená metylovou skupinu.

i) Acylace primárních aminů obecného vzorce I, například reakci s acylchloridem vzorce R₁₂COC1 nebo s anhydridem vzorce (R₁₂CO)₂0, v nichž R₁₂ znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, a redukce vzniklých aminů, například působením lithiumaluminiumhydri5 du, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž R₃ znamená skupinu “^CH2^Ri2 ^a R^ představuje atom vodíku,

j) Acylace sekundárních aminů obecného vzorce I, v němž znamená atom vodíku, například reakcí s acylchloridem vzorce R^COCl nebo s anhydridem vzorce (R^CCO^O, v nichž R^2 představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, a redukce vzniklých amidů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku terciárních aminů, v nichž znamená skupinu -^R^·

k) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s aldehydem vzorce R^CHO, v němž znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, nebo s ketonem vzorce R^^COR^^, v němž ze symbolů R^ a které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, nebo kde R^ a R^₅ společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, mohou tvořit alkylický kruh, a redukce vzniklých iminů nebo enaminů, např. natriumkyanborohydridem nebo, neznamenájí-li R-^r R-^ nebo R^ alkenylovou či alkinylovou skupinu, katalytická hydrogenace, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v nichž R^ 2namená zbytek R^CI^- resp.

,15

1) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s negeminálně disubstituovaným alkanem obsahujícím mezi uhlíkovými atomy nesoucími substituenty 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty mohou být atomy halogenů, výhodně bromu nebo p-toluensulfonyloxyskupiny, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh neobsahující kromě shora uvedeného atomu dusíku žádné jiné heteroatomy.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z znamená seskupení CR|=NY, je možno připravit reakcí organokovového činidla s kyanosloučeninou obecného vzorce VI (ví) ⁿ6

Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y=MgX).

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z znamená seskupení -CHI^ ,CR₇=NY, je možno připravit reakci organokovového činidla s kyanosloučeninou obecného vzorce Vil

CHRfCN

Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX, kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y=MgX).

Kyanosloučeniny vzorce VI je možno připravit reakcí kyanosloučenin obecného vzorce VIII

(VIII) s 1,3-disubstituovaným propanem, například s 1,3-dibrompropanem, a bází, jako s natriumhydridem.

Kyanosloučeniny vzorce VII, ve kterém R^ znamená atom vodíku, je možno připravit z kyanosloučenin vzorce VI například následujícím sledem reakcí:

a) hydrolýzou kyanoskupiny za vzniku karboxylové skupiny,

b) redukcí karboxylové kyseliny, např. lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boran-dimetylsulfid, za vzniku odpovídajícího alkoholu,

o) náhradou hydroxyskupiny v tomto alkoholu odštěpitelnou skupinou, např. p-toluensulfonyloxyskupinou a

d) náhradou odštěpitelné skupiny kyanoskupinou.

Terapeutická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjištuje zkoumáním schopnosti těchto sloučenin zvrátit hypothermické účinky reserpinu, a to následujícím způsobem. Samci myší kmene Charles River CD1, o hmotnosti mezi 18 a 30 g, se rozdělí do skupin po pěti zvířatech a pokusná zvířata se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. Po 5 hodinách se orálně zjistí tělesná teplota každé myši, načež se myším intraperitoneální injekcí podá 5 mg/kg reserpinu ve formě roztoku v deionisované vodě s obsahem askorbové kyseliny (50 mg/ml). Injekční kapalina se aplikuje v mnosžtví 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Za 9 hodin po zahájení testu se zvířatům odebere potrava, v příjmu vody se však nadále neomezují. Za 24 hodiny po zahájení testu se změří tělesná teplota každé myši a myším se podá testovaná sloučenina suspendovaná v 0,25% roztoku hydroxyetylcelulózy v deionisované vodě, a to v objemové dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti.

Po 3 hodinách se znovu změří tělesná teplota každé myši. Za použití následujícího vztahu se pak vypočítá procentická hodnota zvratu reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty pokusných zvířat:

(Teplota po 27 ho- Teplota po 24 hodinách dinách) x 100 (Teplota po 5 hodinách

Teplota po 24 hodinách)

Pro několik různě vysokých dávek testované sloučeniny se zjistí průměrná procentická hodnota a z výsledků se vypočte průměrná dávka způsobující 50% zvrat hypothermie (hodnota ^ED50>Všechny sloučeniny připravené v následujících příkladech provedení mají hodnoty ED_5Q 30 mg/kg nebo nižší. Je obecně známo, že tento test se používá k zjištování antidepresivní účinnosti látek v humánní medicíně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny vyrobené sloučeniny byly charakterizovány obvyklými analytickými technikami a měly uspokojivé elementární analýzy.

Příklad 1

K směsi tvořené 3,6 g natriumhydridu dispergovaného v 3,6 g minerálního oleje a 70 ml dimetylsulfoxidu se za míchání pod dusíkem při teplotě v rozmezí 30 až 35 °C přikape roztok 10 g 4-chlorbenzylkyanidu a 7,5 ml 1,3-dibrompropanu ve 12 ml suchého dimetylsulfoxidu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape 10 ml 2-propanolu a 150 ml vody. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeiiny a pevný zbytek se promyje éterem. Filtrát se extrahuje éterem, eterické fáze se spojí a po promytí vodou a vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-(4-chlorfenyl)-l-cyklobutankarbonitril vroucí při 116 až 120 °C/80 Pa. Tento postup je modifikací metody, kterou popsali Butler a Pollatz (J. Org. Chem. , 36, 9, 1871, str. 1 308).

K 2,4 g hořčíkových hoblin se v dusíkové atmosféře za chlazení přikape roztok 15,7 g brombenzenu v 50 ml éteru. K vzniklému roztoku fenylmagnesiumbromidu se přidá roztok 19,1 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu připraveného shora popsaným způsobem v 50 ml éteru a éter se nahradí 130 ml suchého toluenu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni. Vzorek výsledného roztoku, o objemu 20 ml, se přidá k roztoku 1 g natrium-* borohydridu v 60 ml dietylenglykoldimetyléteru, směs se 1,5 hodiny míchá, pak se k ní pomalu přidá 60 ml vody a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml metanolu, přidá se 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, roztok se zfiltruje a odpaří se. Triturací zbytku se suchým acetonem se získá a[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyljbenzylamin-hydrochlorid o teplotě tání 277 až 279 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená fenylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a R^ znamená atom chloru v poloze 4.

Příklad 2

Ke směsi 18 g hořčíkových hoblin a éteru se za míchání pod dusíkem během 1 3/4 hodiny přidá roztok 99 g isobutylbromidu ve 150 ml éteru, čímž se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu. Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se éter nahradí

300 ml toluenu a k takto získanému roztoku isobutylmagnesiumbromidu se během 30 minut přidá roztok 97,2 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu (připraven postupem popsaným v příkaldu 1) v 60 ml toluenu. Reakční směs se 19 hodin zahřívá zhruba na 90 °C, pak se ochladí a během 1 3/4 hodiny se k ní přikape suspenze 30 g natriumborohydridu v 750 ml etanolu.

Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se z ní odpaří 580 ml etanolu.

K odparku se přidá 70 ml vody a po 16 hodinách se přikape 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Toluenová fáze se promyje, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozmíchá se směsí éteru, petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a 16N vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje a po vysušení se odpaří. Ve formě hnědého oleje vroucího při 124 až 128 °C/27 Pa se získá l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutylJ-3-metylbutylamin odpovídající obecnému vzorci X, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a R$ znamená atom chloru v poloze 4.

102,7 g tohoto primárního aminu se za chlazení ledem smísí s 310 ml 98% kyseliny mravenčí a ke směsi se přidá 123 ml 37 až 40% vodného formaldehydu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 90 až 100 °C, pak se ochladí a vylije se do směsi 500 g ledu a 250 ml 16N vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje éterem, extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří. Získá se N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl*]-3-metylbutylamin o teplotě tání 53 až 55 °C, odpovídající obecnému vzorci II, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, R^ představuje atom vodíku, a R^ znamenají metylovou skupinu a R^ představuje atom chloru v poloze 4.

Příklad 3

K roztoku propylmagnesiumbromidu (připraven reakcí 6,7 g 1-brompropanu s 1,3 g hořčíku) v éteru (80 ml) se přidá roztok 8,0 g 1-(3-chlor-5-metylfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (připraven analogickým postupem jako v příkaldu 1) ve 40 ml éteru a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. 2/3 éteru se odpaří a po ochlazení odparku na 30 30 °C se přidá suspenze 3,5 g natriumborohydridu ve 150 ml etanolu. Směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, načež se k ní přidá nejprve 50 ml vody a pak 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Eterická vrstva se oddělí a po vysušení se odpaří. Pevný odparek poskytne po překrystalování z 2-propanolu l-[l-(3-chlor-5-metylfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 145 až 146 °C.

Shora připravený hydrochlorid se protřepe s éterem a 5N roztokem hydroxidu sodného, éterická vrstva se oddělí a odpaří. Získaný primární amin se reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí analogickým postupem jako v příkladu 2 převede na N,N-diemtyl-l-[^l-(3-chlor-5-metylfenyl)cyklobutyl]butylamin-hydrochlorid o teplotě tání 148 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, a R₄ znamenají metylovou skupinu, R_g představuje atom chloru v poloze 3 a R_g znamená metylovou skupinu v poloze 5.

Příklad 5

K disperzi 7,5 g natriumhydridu v 7,5 g minerálního oleje a 200 ml dimetylsulfoxidu se pod dusíkem při teplotě 30 až 35 °C za míchání přikape roztok 25 g 3,4-dichlorbenzylalkyanidu a 15 ml 1,3-dibrompropanu ve 150 ml suchého dimetylsulfoxidu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape nejprve 8 ml 2-propamolu a pak 110 ml vody. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a pevný zbytek se promyje éterem. Eterická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril o teplotě varu 108 až 120 °C/20 Pa.

Roztok 70 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 1, ve 200 ml alkoholu denaturovaného metanolem, se smísí s roztokem 3,7 g hydroxidu sodného v 5 ml vody a k směsi se přikape 30% roztok peroxidu vodíku. Směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, načež se další hodinu míchá spolu s 0,5 g 10% paladia na uhlí. Filtrací výsledné směsi a odpařením filtrátu k suchu se získá 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarboxamid.

Shora připravený karboxamid se rozpustí v 500 ml dioxanu a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přikape se roztok 35 g dusitanu sodného v 80 ml vody, směs se 16 hodin zahřívá na 85 až 95 °C, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje éterem, extrakt se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného, zásaditá fáze se promyje éterem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarboxylová kyselina o teplotě tání 120 až 121 °C.

K suspenzi 9,4 g lithiumaluminiumhydridu v 780 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkeih přikape roztok 64 g shora připravené kyseliny v 780 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá směs 5 % vody, a 95 % tetrahydrofuranu, výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a produkt se extrahuje éterem. Po promytí extraktu vodou a vysušení se éter odpaří, čímž se získá 1—Ql—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]metylalkohol o teplotě táni 60 až 62 °C.

Roztok 64 g alkoholu připraveného shora popsaným způsobem ve 47 ml pyridinu se za chlazení ledem přikape k roztoku 54,4 g p-toluensulfonylchloridu v 91 ml pyridinu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a na této výši se udržuje 18 hodin. Po vylití reakční směsi do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]metyl-p-toluensulfonát o teplotě tání 99 až 100 °C.

Roztok 116,5 g shora připraveného sulfonátu a 18,2 g kyanidu sodného ve 400 ml dimetylsulfoxidu se 18 hodin zahřívá na parní lázni, pak se reakční směs vylije do vody a extrahuje se éterem. Po promytí a vysušení se éter odpaří, čímž se jako pevný zbytek získá 2—Ql—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljacetonitril.

Roztok 23 g 2-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljacetonitrilu, připraveného shora popsaným postupem v 50 ml suchého éteru se vnese do roztoku etylmagnesiumbromidu, připraveného přikapáním 15,83 g etylbromídu v 80 ml suchého éteru k míchání směsi 3,53 g hořčíkových hoblin a 80 ml éteru. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se bez dalšího zahřívání míchá 16 hodin a potom ještě další 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Vzniklý l-£l-{3,4-dichlorfenyl)cyklobutylJ-2-butaniminylmagnesiumbromid se odfiltruje a vzorek tohoto pevného materiálu (zhruba 1 g) se přidá k roztoku 3 g natriumborohydridu ve 30 ml dietylenglykoldimetyléteru. Směs se 90 minut míchá při teplotě 45 °C, načež se extrahuje 5N kyselinou chlorovodíkovou.

Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se éterem. Éterický extrakt se vysuší a uváděním plynného chlorovodíku se z něj vysráží 1-^1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutylj-metylpropylamin-hydrochlorid o teplotě tání 223 až 224 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 1, R^ představuje atom vodíku, znamená atom chloru v poloze 4, ?₆ představuje atom chloru v poloze 3 a R_? znamená etylovou skupinu.

Příklad 6

Analogickým postupem jako výše, pouze s tím, že se redukce natriumborohydridem provádí v metanolu, se připraví 2-[1-(4-chlor-3-trifluormetyl)cyklobutyl]-l-metylamin-hydrochlorid o teplotě tání 178 až 182 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 1, R^ znamená atom vodíku, R$ představuje atom chloru v poloze 4, znamená trifluormetylovou skupinu v poloze 3 a R^ představuje metylovou skupinu.

Příklad 7

K roztoku propylmagnesiumbromidu, připravenému přidáním roztoku 17,6 g propylbromidu ve 25 ml éteru k míchané směsi 3,4 g hořčíkových hoblin a 50 ml éteru se přidá roztok 21,1 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného analogickým postupem jako v příkaldu 5, v 50 ml éteru. Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se éter nahradí 75 ml toluenu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 105 až 110 °C, pak se ochladí na 25 °C, přidá se k ní suspenze 8 g natriumborohydridu ve 400 ml etanolu, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se k ní nejprve 200 ml vody, a pak 5N kyselina chlorovodíková až do kyselé reakce.

Po přidání vodného roztoku hydroxidu sodného se organická rozpouštědla odpaří, zbytek se ochladí a extrahuje se éterem. Éterický extrakt se promyje, vysuší se, uvede se do něj plynný chlorovodík a výsledný extrakt se odpaří. Získá se 1 -Ql-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 200 až 201 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, R^ znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3.

Příklad 8

Z 16,44 g isobutylbromidu a 2,88 g hořčíkových hoblin v 55 ml éteru se připraví eterický roztok isobutylmagnesiumbromidu. Z tohoto roztoku se oddestilovává éter, přičemž se současně přidává roztok 15 g 1-(4-metoxyfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu £připraven analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu] v 60 ml toluenu.

Směs se 16 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a pomalu se k ní přidá 60 ml toluenu a suspenze 4,79 g natriumborohydridu ve 125 ml etanolu. Během přidávání vystoupí teplota směsi na 70 °C. Reakční směs se 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se etanol odpaří, odparek se ochladí, přidá se k němu nejprve 10 ml vody a pak směs 32 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 32 ml vody, a výsledná směs se 1 hodinu míchá. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Destilací zbytku se získá l-£l-(4-metoxyfenyl)cyklobutylJ-3-metylbutylamin o teplotě varu 124 až 127 °C/27 Pa, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku a R^ představuje metoxyskupinu v poloze 4.

Příklad 9

Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 8 pouze s tím rozdílem, že se produkt izoluje z vodné fáze reakční směsi, se připraví l-£l-(4-bromfenyl)cyklobutyl](cyklopropyl) metylamin o teplotě varu 136 až 140 °C/13 Pa, odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém n má hodnotu 0, znamená cyklopropylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a znamená atom bromu v poloze 4.

Příklad 10

Z 6,25 g butylbromidu, 1,135 g hořčíkových hoblin a 10 ml éteru se připraví eterický roztok butylmagnesiumbromidu. Éter se odpaří, nahradí se 20 ml suchého toluenu a přidá se roztok 6,13 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 5 ml suchého toluenu. Výsledná směs se za míchání 18 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspen-ze 1,89 g natriumborohydridu v 50 ml absolutního alkoholu.

Během přidávání vystoupí teplota reakční směsi ze 30 °C na 65 °C. Po skončeném přidávání se směs opatrně zahřeje k varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje 2,5 hodiny. Alkohol se odpaří a k zbytku se za chlazení přikape směs 12,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 112,5 ml vody. Po třicetiminutovém míchání se toluenová vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Toluenová fáze se spojí s fází éterovou a po promytí vodou se zalkalizuje.

produkt se extrahuje éterem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 1-[_1-(4-chlorfenyl) cyklobutyljpentylamin odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená butylovou skupinu, R^ představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.

Shora připravený amin se analogickým postupem jako v příkladu 2 převede reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí na N,N-dimetyl-l-£1-(4-chlorfenyl)cyklobutyljpentylamin-hydrochlorid o teplotě tání 182 až 184 °C.

Příklad 11

K roztoku propylmagnesiumbromidu jTpřipraven přidáním 6,2 g propylbromidu v 10 ml suchého éteru k 1,2 g hořčíkových hoblin v 80 ml suchého éteru při teplotě mísnostij se přikape za míchání roztok 7,4 g 1-(3-chlor-4-metylfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 40 ml suchého éteru. Původní rozpouštědlo se nahradí suchým toluenem a směs se 2 hodiny zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se z větší části odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá 50 ml absolutního etanolu. K této směsi se při teplotě místnosti přidá suspenze 3,22 g natriumborohydridu ve 100 ml absolutního etanolu, směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, pak se ochladí a přidá se k ní 30 ml vody a 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkové.

Výsledný roztok se extrahuje éterem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Olejovitý odparek se vysuší opakovanou azeotropickou destilací ve vakuu s 2-propanolem, čímž se získá l-[l-(3-chlor-4-metylfenyl)cyklobutylJbutylamin-hydrochlorid tající nad

300 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, Rj- představuje atom chloru v poloze 3 a Rg znamená metylovou skupinu v poloze 4.

Tento produkt se analogickým postupem jako v příkladu 2 převede reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí na N,N-dimetyl-l-[ 1-(3-chlor-4-metylfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 225 až 226 °C.

Příklad 12

Uváděním plynného metylbromidu do míchané směsi 0,65 g hořčíkových hoblin a 15 ml suchého éteru se připraví metylmagnesiumbromid. Po rozpuštění veškerého hořčíku se přidá roztok 3,9 g 1-(2-naftyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého éteru a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod 2pětným chladičem. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. K dokončení reakce se přidá další množství metylmagnesiumbromidu připraveného z plynného metylbromidu a 0,65 g hořčíku ve 20 ml suchého eteru, a reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání roztoku 3 g natriumborohydridu ve 150 ml absolutního etanolu se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní voda a kyselina chlorovodíková a etanol se odpaří. Zbytek se promyje éterem, zalkalizuje se, výsledný zásaditý roztok se extrahuje éterem a extrakt se vysuší. Do vysušeného extraktu se uvede plynný chlorovodík a reakční směs se odpaří. Získá se l-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]etylamin-hydrochlorid o teplotě tání 208 až 212 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená metylovou skupinu a R^ a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, tvoří druhý benzenový kruh.

Příklad 13

Přikapáním 15,34 g isobutylbromidu ve 20 ml suchého éteru k míchané směsi 2,9 g hořčíkových hoblin ve 20 ml suchého éteru se připraví isobutylmagnesiumbromid. Po rozpuštění veškerého hořčíku se přidá roztok 14,0 g 1-(4-fluorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 20 ml suchého éteru, éter se odpaří a současně se nahrazuje suchým toluenem (50 ml) tak dlouho, až teplota vystoupí na 110 °C. Směs se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá roztok 5,0 g natriumborohydridu ve 200 ml absolutního etanolu a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 50 ml vody, roztok se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a nadbytek se odpaří. Zbylý roztok se extrahuje éterem, extrakt se promyje a vysuší. Do tohoto vysušeného extraktu se uvádí plynný chlorovodík a směs se odpaří k suchu, čímž se získá pevný produkt, který po překrystalování z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne l-[l-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydrochlorido teplotě tání 203 až 210 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, R^ představuje atom fluoru v poloze 4 a Rg znamená vodík.

Příklad 14

K suspenzi 554 mg hořčíkových hoblin ve 20 ml suchého éteru se za míchání pod dusíkem přikape roztok 3,16 g isobutylbromidu ve 20 ml suchého éteru. V míchání se pokračuje ještě 30 minut, pak se éter nechá oddestilovat a k odparku se přikape 30 ml suchého toluenu.

Během 30 minut se přikape roztok 5,0 g 1-(4-bifenylyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého toluenu a po skončeném přidávání se směs 68 hodin míchá za zahřívání na parní lázni (teplota uvnitř reakční směsi 90 °C). Výsledná směs se ochladí na 30 °C a po částech se k ní přidá roztok 1,2 g natrium borohydridu v 60 ml absolutního etanolu. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu bez zahřívání při teplotě 70 °C, načež se ochladí na 10 °C a přikape se k ní 10 ml vody. Směs se nechá přes noc stát, pak se ochladí na 10 °C, za míchání se k ní přikape 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší se.

Vysušený extrakt se zahustí na oranžový olejovitý zbytek, který se 1 hodinu míchá se směsí 100 ml éteru, 100 ml petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a 100 ml 5N hydroxidu sodného. Eterická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje éterem. Spojené vrstvy se po promytí vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Destilací krémového zbytku při 174 až 178 °C/67 Pa se získá frakce, která se rozpustí v 50 ml éteru a přidá se k roztoku 1,31 g (0,011 mol) kyseliny maleinové ve 100 ml éteru. Vzniklý roztok se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí éterem se vysuší ve vakuu. Získá se l-£l-(4-bifenylyl)cyklobutylj -3-metylbutylamin-maleát o teplotě tání 135 až 138 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje fenylovou skupinu v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.

Příklad 15

Z 12,95 g isobutylbromidu, 2,3 g hořčíku a 50 ml suchého éteru se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu, k němuž se přikape roztok 13,05 g 1-(2-naftyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 30 ml suchého toluenu, přičemž se současně oddestilovává éter. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspenze 4,0 g natriumborohydridu ve 125 ml absolutního etanolu. Po skončeném přidávání se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát, etanol se odpaří a odparek se ochladí na teplotu místnosti. Přikape se směs 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, a produkt se extrahuje éterem. Ěterické extrakty se spojí, ochladí se v ledu a zalkalizují se 16N roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje éterem. Extrakty se spojí s oddělenou organickou vrstvou, směs se promyje a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek, který se podrobí destilací (143 až 160 ° C/53 Pa).

Do roztoku 3 g shora získaného olejovitého produktu v suchém éteru se uvádí plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří, bílý pevný zbytek se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pevný materiál, který vykrystaluje při ochlazení, se shromáždí a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 2,7 g produktu, který po překrystalování z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) s přefiltrováním za horka, poskytne l-£l-(2-naftyl)oyklobutylJ-3-metylbutylamin-hydrochlorid tající za rozkladu při 120 °C (jihne od 105 °C), odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, Rj znamená isobutylovou skupinu a Rg a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoři druhý benzenový kruh.

Přiklad 16

Z 21,78 g isobutylbromidu, 3,9 g hořčíkových hoblin a 30 ml suchého éteru se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu. Éter se oddestilovává a současně se nahražuje suchým toluenem (100 ml) tak dlouho, až teplota v destilační hlavě dosáhne trvalé výše 106 °C.

It-horké směsi se přidá roztok 25 g 1-(4-bromfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 20 ml suchého toluenu? směs se 1,5 hodily míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspenze 6,6 g natriumborohydridu ve 170 ml absolutního etanolu. Po skončeném přidávání se směs nechá 2 dny stát v dusíkové atmosféře, pak se 2' hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přikape se k ní směs 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, a etanol se oddestiluje.

Po ochlazení se vrstvy oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Extrakty se spojí s oddělenou toluenovou fází, ochladí se ve vodě s ledem a za míchání se k nim přidá 16N roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze sě extrahuje éterem. Všechny organické fáze se spojí, promyjí se vodou a po vysušení se odpaří na žlutý olejovitý zbytek, který se vyčistí destilací. Frakce destilující při 133 až 139 °C/27 Pa se rozpustí ve 200 ml éteru a do roztoku se uvede suchý plynný chlorovodík.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a bílý pěnovitý zbytek se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolem. Odparek poskytne triturací s malým množstvím suchého éteru bezbarvý pevný produkt, který se rozpustí v horké vodě.

Roztok se odpaří na malý objem a odparek se ochladí v ledu, čímž se získá l—Ql—(4— -bromfenyl)cyklobutyl}-3-metylbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 186 až 192 °c, odpovídající obecnému vzorci X, v němž n má hodnotu 0, R. znamená isobutylovou skupinu, R_ představuje atom bromu v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.

Příklad 17 *

K směsi 5,15 g hořčíku a 20 ml éteru se za míchání přidá roztok 29,45 g isobutylbromidu ve 30 ml éteru. Po 1 hodině se přidá roztok 35,8 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril ve 30 ml éteru, éter se nahradí 100 ml toluenu a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá nejprve 20 ml 2-propanolu a pak suspenze 6 g natriumborohydridu ve 126 ml 2-propanolu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá voda a nadbytek kyseliny chlorovodíkové.

Vodná vrstva se promyje éterem, éterické promývací kapaliny se spojí s organickou fází reakční směsi, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme éterem, roztok se zfiltruje, éter se odpaří a odparek se extrahuje petroléterem (teplota varu 40 až 60 °c). Po odpaření rozpouštědla se získá světležlutý pevný produkt, který se rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok se extrahuje éterem a extrakt se smísí s éterickým roztokem kyseliny maleinové, čímž se získá l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin-maleát o teplotě tání 153 až 154 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom chloru v poloze 3.

Claims (2)

1. Způsob výroby (1-arylcyklobutyl)alkylaminů obecného vzorce I ”5.

η»

CHR^. (CHR₇)_n.NH₂ (I) ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,

R^ v případě, že n má hodnotu 0, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a v případě, že n má hodnotu 1, znamená R^ atom vodíku,

Rg a Rg bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormetylovou skupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Rg a

Rg společně s uhlíkovými atomy, na kruh, a

R_, znamená alkylovou skupinu s 1 nebo a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, obecného vzorce V které jsou navázány, tvoří fclruhý benzenový

2 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se redukují sloučeniny

Z (V)

ve kterém

R₅ a Rg mají shora uvedený význam a

Z znamená skupinu vzorce -CR-pNY, kde Y představuje zbytek MgX, v němž X je chlor, brom nebo jod, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo

Z znamená skupinu vzorce -CHR^CR^=NY, kde

Rp R^ a Y mají shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě 1- 1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl -3-metylbutylaminu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Z znamená skupinu -CR^=NY, R^ představuje isobutylovou skupinu, R_c znamená atom chloru v poloze 4, Rg představuje atom vodíku a Y znamená skupinu MgBr, redukuje natriumborohydridem.