CS244675B2

CS244675B2 - Production method of(-arylcyclobutyl)alkamines

Info

Publication number: CS244675B2
Application number: CS831735A
Authority: CS
Inventors: James E Jeffery; Antonin Kozlik; Eric Ch Wilmshurst
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1981-04-06
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1986-08-14
Also published as: CS173583A2

Description

Vynález popisuje způsob výroby (1-arylcyklobutyl)alkylaminů vykazujících terapeutickou účinnost, zejména (ne však výlučně) antidepresivní účinnost.The present invention provides a process for the preparation of (1-arylcyclobutyl) alkylamines having therapeutic efficacy, in particular (but not exclusively) antidepressant activity.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby (1 -arylcyklobuty(L) alkylaminů obecného vzorce I ve kterémAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of (1-arylcyclobutyl (L) alkylamines of formula I wherein:

1' (CHR₇)_n.NH₂ (I)1 '(CHR ₇ ) _n. NH ₂ (I)

n má hodnotu 0 nebo 1,n is 0 or 1,

R^ v případě, že n má hodnotu 0, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a v případě, že n má hodnotu 1, znamená R^ atom vodíku,R ^ when n is 0 is straight or branched (C 4-C alky) alkyl, 3-carbon cycloalkyl or phenyl, and when n is 1, R ^ is hydrogen,

Rg a Rg bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormetylovou skupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Rg a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, tvoří druhý benzenový kruh, aR 8 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 8 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring, and

R₇ znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.R ₇ represents an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Shora popsané sloučeniny obecného vzorceThe compounds of the general formula described above

I je možno použít jako meziprodukty, které lze převést na sloučeniny obecného vzorce III can be used as intermediates which can be converted to compounds of formula II

CHRj.. (CHR_?) _n.NRjRj (II) ve kterémCHRj .. _(CHR) _n .NRjRj (II) wherein

R^ a R^ jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R^ a R^ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh aR ^ and R R are either the same or different and are in each case a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or an alkynyl group having 3 to 6 carbon atoms, or R ^ and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring; and

21' Rj' i21 'Rj' i

Rg a R^ mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.R 8 and R 8 are as defined above, and their pharmaceutically acceptable salts.

Sloučeniny obecného vzorce II lze rovněž používat k léčbě deprese.The compounds of formula II can also be used to treat depression.

Ve vzorcích obsažených v tomto textu představuje symbolIn the formulas contained herein, represents

1,1-disubatituovanou cyklobutanovou skupinu vzorce1,1-disubatitued cyclobutane group of formula

-c-ch₂ ch₂—ch₂ -c-ch ₂ ch ₂ —ch ₂

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příkaldy takovýchto solí je možno uvést hydrochloridy, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty a soli s kyselými aminokyselinami, jako s kyselinou asparagovou a glutamovou.The compounds of formula (I) may form salts with pharmaceutically acceptable acids. Examples of such salts include hydrochlorides, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates, succinates and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud n má hodnotu 0, obsahují sloučeniny obecného vzorce I chirální centrum. Takovéto sloučeniny existují ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje jak tyto enantiomerní formy, tak i jejich směsi. Pokud n má hodnotu 1, pak sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvě chirální centra a mohou existovat ve čtyřech diastereomerních formách. Vynález zahrnuje jak všechny tyto diastereomerní formy, tak i jejich směsi.Compounds of formula I which contain one or more asymmetric carbon atoms may exist in various optically active forms. When n is 0, the compounds of formula I contain a chiral center. Such compounds exist in two enantiomeric forms and the invention encompasses both these enantiomeric forms and mixtures thereof. When n is 1, the compounds of formula I contain two chiral centers and may exist in four diastereomeric forms. The invention encompasses all of these diastereomeric forms as well as mixtures thereof.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.The invention also provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

K terapeutickému použití je možno účinné látky podle vynálezu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu mohou být tedy v libovolné známé farmaceutické formě vhodné pro orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče, vhodné pro přípravu takovýchto prostředků, jsou v oblasti farmacie dobře 2námé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnostních účinné látky. Prostředky podle vynálezu se obecně připravují v jednotkové dávkovači formě.For therapeutic use, the active compounds of the invention may be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally. Thus, the therapeutic compositions of the invention may be in any known pharmaceutical form suitable for oral, rectal, parenteral or topical administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of such compositions are well known in the pharmaceutical art. The compositions according to the invention may contain from 0.1 to 90% by weight of active ingredient. The compositions of the invention are generally prepared in unit dosage form.

Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou preparáty k orálnímu podání, jimiž jsou známé lékové formy vhodné pro tuto aplikaci, jako napříkald tablety, kapsle, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. K přípravě těchto prostředků se používají obvyklé nosné a pomocné látky. Tablety je možno vyrobit smísením účinné látky s inertním ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu, a kluzných látek, například stearátu horečnatého, a zpracováním takto získané směsi známými metodami na tablety.Preferred compositions according to the invention are oral preparations which are known dosage forms suitable for such administration, such as tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. Conventional carriers and excipients are used to prepare these compositions. Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with an inert diluent, such as calcium phosphate, in the presence of disintegrating agents, for example corn starch, and glidants, for example magnesium stearate, and processing the mixture thus obtained into known tablets.

Tablety je možno o sobě známým způsobem připravovat tak, aby umožňovaly postupné uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takovéto tablety je možno popřípadě opatřovat známým způsobem povlaky, jež je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu, například za použití acetát-ftalátu celulózy. Obdobně je možno běžným způsobem připravovat kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku společně s pomocnými látkami nebo pouze samotnou účinnou látku, a tyto kapsle v případě potřeby opatřovat známým způsobem povlakem, jenž je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu.. Tablety a kapsle mohou účelně obsahovat 1 až 500 mg účinné látky.Tablets may be prepared in a manner known per se to permit the sustained release of the compounds of the invention. Such tablets may optionally be coated in known manner to protect them from the gastrointestinal tract, for example using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, for example hard or soft gelatin capsules containing the active ingredient together with the excipients or the active ingredient alone, can be prepared in a conventional manner and, if necessary, provided with a coating known in the known manner to protect them from the gastrointestinal tract. The tablets and capsules may conveniently contain 1 to 500 mg of the active ingredient.

Mezi další prostředky vhodné k orální aplikaci náležejí napříkald vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako natrium-karboxymetylcelulózy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, napříkald v podzemnicovém oleji.Other compositions suitable for oral administration include, for example, aqueous suspensions containing the active ingredient in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent, such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound of the invention in a suitable vegetable oil, for example in peanut oil.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro rektální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace, například Čípky se základem na bázi kakaového másla nebo polyetylenglykolu.Compositions of the invention suitable for rectal administration are known dosage forms for this mode of administration, for example suppositories with a base based on cocoa butter or polyethylene glycol.

Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace, například sterilní suspenze ve vodném či olejovém prostředí nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.Compositions of the invention suitable for parenteral administration are known dosage forms for this mode of administration, for example sterile suspensions in aqueous or oily media or sterile solutions in a suitable solvent.

Prostředky pro místní aplikaci mohou být tvořeny základem, v němž je dispergována farmakologicky účinná sloučenina podle vynálezu tak, že se tato sloučenina udržuje v kontaktu s kůží, čímž dochází k transdermální aplikaci. Alternativně je možno účinné látky dispergovat ve farmaceuticky upotřebitelném krémovém nebo masřovém základu.Topical compositions may be formulated in which the pharmacologically active compound of the invention is dispersed by maintaining the compound in contact with the skin, thereby providing transdermal administration. Alternatively, the active ingredients may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or massage base.

podle vynálezu fluidním mletí.according to the invention by fluid grinding.

V případě některých prostředků může být výhodné používat sloučeniny ve formě částeček o velmi malém rozměru, jak se například získávají přiFor some formulations, it may be advantageous to use the compounds in the form of particles of very small size, such as those obtained in the art

V prostředcích podle vynálezu může být účinná látka podle vynálezu obsažena popřípadě v kombinaci s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými sloučeninami.The compositions of the invention may optionally be present in combination with other compatible pharmacologically active compounds.

Farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě depresí u savců, včetně lidí. Při této léčbě se sloučenina obecného vzorce I podává v denní dávce pohybující se v rozmezí od 1 do 1 000 kg, s výhodou od 5 do 500 mg.The pharmaceutical compositions contain a therapeutically effective amount of a compound of Formula I for use in treating depression in mammals, including humans. In this treatment, the compound of formula I is administered at a daily dose ranging from 1 to 1000 kg, preferably from 5 to 500 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce vCompounds of formula I are prepared by reducing the compound of formula v

ve kterémin which

R_r a R, mají shora uvedený význam aR _r and R are as defined above and

66

Z znamená skupinu vzorce -CR^=NY, kde Y představuje zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla, a R^ má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, neboZ represents a group of formula -CR 1 = NY, wherein Y is a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent, and R 1 is as defined above, to give compounds of formula I wherein n is 0, or

Z znamená skupinu vzorce -CHR^.CR₇=NY, kde Y představuje zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla a Rj a mají shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1.Z represents a group of the formula -CHR 1 .CR ₇ = NY, wherein Y is a metal-containing radical derived from an organometallic reagent and R 1 and as defined above, to give compounds of formula I wherein n is 1.

Mezi vhodná redukční činidla pro shora popsané reakce náležejí natriumborohydrid, natriumkyanborohydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo komplex boranu a dimetylsulfidu.Suitable reducing agents for the above reactions include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, or borane-dimethyl sulfide complex.

Symbol Y představuje s výhodou seskupení MgBr odvozené od Grignardova činidla.Preferably, Y is an MgBr moiety derived from a Grignard reagent.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce I postupy dobře známými v daném oboru pro konverze primárních aminů na aminy sekundární nebo terciární, nebo pro konverze sekundárních aminů na aminy terciární.The compounds of formula (II) above may be prepared from compounds of formula (I) by procedures well known in the art for the conversion of primary amines to secondary or tertiary amines, or for the conversion of secondary amines to tertiary amines.

V následující části jsou uvedeny příklady vhodných postupů.The following are examples of suitable procedures.

a) Alkyláce primárních aminů obecného vzorce I na sekundární aminy obecného vzorce II, například tak, že se primární amin chrání vhodnou chránící skupinou, jako skupinou trifluoracetylovou, provede se alkylace alkylhalogenidem a chránící skupina se odštěpí, napříkald hydrolýzou.a) Alkylation of primary amines of formula I to secondary amines of formula II, for example by protecting the primary amine with a suitable protecting group such as trifluoroacetyl, alkylating with an alkyl halide and cleaving the protecting group, for example by hydrolysis.

b) Alkylace primárních aminů obecného vzorce I, například alkylhalogenidem, vedoucí k terciárním aminům obecného vzorce II, v němž zbytky ve významu symbolů a R₄ jsou stejné.b) Alkylation of primary amines of formula I, for example with an alkyl halide, to give tertiary amines of formula II wherein the radicals and R ₄ are the same.

c) Alkylace sekundárních aminů obecného vzorce I, například působením alkylhalogenidů, vedoucí k terciárním aminům obecného vzorce II, v němž R₃ a R₄ mohou být rozdílné.c) Alkylation of secondary amines of formula I, for example by treatment with alkyl halides, leading to tertiary amines of formula II in which R ₃ and R ₄ may be different.

d) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s natriumborohydridem s kyselinou octovou za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž znamená etylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku.d) Reaction of the primary amines of the formula I with sodium borohydride with acetic acid to give the secondary amines of the formula II in which it represents an ethyl group and R ₄ represents a hydrogen atom.

e) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s formaldehydem a kyselinou mravenčí za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, v němž oba symboly R^ a znamenají vždy metylovou skupinu.e) Reaction of the primary amines of the formula I with formaldehyde and formic acid to form tertiary amines of the formula II, in which both R ^ and R are each methyl.

f) Reakce sekundárních aminů obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku, s formal dehydem a kyselinou mravenčí za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, ve kterémf) Reaction of secondary amines of formula I in which R 1 is hydrogen with formaldehyde and formic acid to form tertiary amines of formula II in which:

R₄ znamená metylovou skupinu.R ₄ represents a methyl group.

g) Formylaoe primárních aminů obecného vzorce I, například reakcí s metyl-formiátem, a redukce vzniklých formaldehydů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená metylovou skupinu a R₄ představuje atom vodíku.g) Formation of primary amines of the formula I, for example by reaction with methyl formate, and reduction of the formed formaldehydes, for example lithium aluminum hydride, to give secondary amines of the formula II in which R 1 represents a methyl group and R ₄ represents a hydrogen atom.

h) Formylaoe sekundárních aminů obecnéhb vzorce I, například reakcí s metyl-formiátem, a redukce vzniklých formamidů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku terciárních aminů obecného vzorce II, v němž R₄ znamená metylovou skupinu.h) Formation of secondary amines of formula I, for example by reaction with methyl formate, and reduction of the resulting formamides, for example lithium aluminum hydride, to give tertiary amines of formula II wherein R ₄ is methyl.

i) Acylace primárních aminů obecného vzorce I, například reakci s acylchloridem vzorce R₁₂COC1 nebo s anhydridem vzorce (R₁₂CO)₂0, v nichž R₁₂ znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, a redukce vzniklých aminů, například působením lithiumaluminiumhydri5 du, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v němž R₃ znamená skupinu “^CH2^Ri2 ^aR^ představuje atom vodíku,i) Acylation of primary amines of formula I, for example by reaction with an acyl chloride of formula R ₁₂ COCl or with an anhydride of formula (R ₁₂ CO) ₂ O in which R ₁₂ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group, and reduction of the amines formed, e.g. to form secondary amines of formula (II) wherein R ₃ is " ^CH 2 ^{R 12} " ^and R 6 is hydrogen,

j) Acylace sekundárních aminů obecného vzorce I, v němž znamená atom vodíku, například reakcí s acylchloridem vzorce R^COCl nebo s anhydridem vzorce (R^CCO^O, v nichž R^2 představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, a redukce vzniklých amidů, například lithiumaluminiumhydridem, za vzniku terciárních aminů, v nichž znamená skupinu -^R^·j) Acylation of secondary amines of formula I in which H is hydrogen, for example by reaction with an acyl chloride of formula R RCOCl or an anhydride of the formula (R ^CCO OO in which R R R represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group, and reduction of the resulting amides, such as lithium aluminum hydride, to form tertiary amines in which the moiety is - (R R).

k) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s aldehydem vzorce R^CHO, v němž znamená alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, nebo s ketonem vzorce R^^COR^^, v němž ze symbolů R^ a které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, nebo kde R^ a R^₅ společně s atomy uhlíku, na které jsou navázány, mohou tvořit alkylický kruh, a redukce vzniklých iminů nebo enaminů, např. natriumkyanborohydridem nebo, neznamenájí-li R-^r R-^ nebo R^ alkenylovou či alkinylovou skupinu, katalytická hydrogenace, za vzniku sekundárních aminů obecného vzorce II, v nichž R^ 2namená zbytek R^CI^- resp.k) Reaction of primary amines of the formula I with an aldehyde of the formula R RCHO, in which it represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group, or with a ketone of the formula R^^OR ^CH^ in which of the symbols R ^ a and which may be the same or different, is in each case an alkyl, alkenyl or alkynyl group, or wherein R @ 1 and R @ ₅ together with the carbon atoms to which they are attached may form an alkyl ring, and a reduction of the imines or enamines formed, e.g., sodium cyanoborohydride or R @ 1 or R @ 2 alkenyl or alkynyl, catalytic hydrogenation, to form secondary amines of formula II in which R @ 2 is not a radical R @ 1 Cl @ 2 - or R @ 2 R @ 2.

,15, 15

1) Reakce primárních aminů obecného vzorce I s negeminálně disubstituovaným alkanem obsahujícím mezi uhlíkovými atomy nesoucími substituenty 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž substituenty mohou být atomy halogenů, výhodně bromu nebo p-toluensulfonyloxyskupiny, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh neobsahující kromě shora uvedeného atomu dusíku žádné jiné heteroatomy.1) Reaction of primary amines of formula I with a non -ememinously disubstituted alkane containing between 2 or 3 carbon atoms bearing carbon atoms, wherein the substituents may be halogen atoms, preferably bromine or p-toluenesulfonyloxy, to give compounds of formula II wherein R 6 and together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring containing no other heteroatoms other than the above nitrogen atom.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z znamená seskupení CR|=NY, je možno připravit reakcí organokovového činidla s kyanosloučeninou obecného vzorce VI (ví) ⁿ6Compounds of formula V wherein Z is CR 1 = NY may be prepared by reacting an organometallic reagent with a cyano compound of formula VI (vi) ⁿ 6

Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y=MgX).Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of the formula wherein X is chlorine, bromine or iodine (Y = MgX).

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Z znamená seskupení -CHI^ ,CR₇=NY, je možno připravit reakci organokovového činidla s kyanosloučeninou obecného vzorce VilCompounds of formula V in which Z is -CH 2, CR ₇ = NY can be prepared by reacting an organometallic reagent with a cyano compound of formula Vil

CHRfCNCHRfCN

Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce R^MgX, kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y=MgX).Suitable organometallic reagents include Grignard reagents of the general formula R 1 MgX, where X is chlorine, bromine or iodine (Y = MgX).

Kyanosloučeniny vzorce VI je možno připravit reakcí kyanosloučenin obecného vzorce VIIIThe cyano compounds of formula VI can be prepared by reacting the cyano compounds of formula VIII

(VIII) s 1,3-disubstituovaným propanem, například s 1,3-dibrompropanem, a bází, jako s natriumhydridem.(VIII) with 1,3-disubstituted propane, for example 1,3-dibromopropane, and a base such as sodium hydride.

Kyanosloučeniny vzorce VII, ve kterém R^ znamená atom vodíku, je možno připravit z kyanosloučenin vzorce VI například následujícím sledem reakcí:Cyano compounds of formula VII in which R R represents a hydrogen atom may be prepared from cyano compounds of formula VI, for example, by the following sequence of reactions:

a) hydrolýzou kyanoskupiny za vzniku karboxylové skupiny,a) hydrolysis of the cyano group to form a carboxyl group,

b) redukcí karboxylové kyseliny, např. lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boran-dimetylsulfid, za vzniku odpovídajícího alkoholu,(b) reduction of a carboxylic acid, such as lithium aluminum hydride or borane-dimethylsulfide complex, to give the corresponding alcohol,

o) náhradou hydroxyskupiny v tomto alkoholu odštěpitelnou skupinou, např. p-toluensulfonyloxyskupinou a(o) replacing the hydroxy group in the alcohol with a leaving group, such as p-toluenesulfonyloxy; and

d) náhradou odštěpitelné skupiny kyanoskupinou.(d) replacement of the leaving group with a cyano group.

Terapeutická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjištuje zkoumáním schopnosti těchto sloučenin zvrátit hypothermické účinky reserpinu, a to následujícím způsobem. Samci myší kmene Charles River CD1, o hmotnosti mezi 18 a 30 g, se rozdělí do skupin po pěti zvířatech a pokusná zvířata se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. Po 5 hodinách se orálně zjistí tělesná teplota každé myši, načež se myším intraperitoneální injekcí podá 5 mg/kg reserpinu ve formě roztoku v deionisované vodě s obsahem askorbové kyseliny (50 mg/ml). Injekční kapalina se aplikuje v mnosžtví 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Za 9 hodin po zahájení testu se zvířatům odebere potrava, v příjmu vody se však nadále neomezují. Za 24 hodiny po zahájení testu se změří tělesná teplota každé myši a myším se podá testovaná sloučenina suspendovaná v 0,25% roztoku hydroxyetylcelulózy v deionisované vodě, a to v objemové dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti.The therapeutic efficacy of the compounds of the invention is determined by examining the ability of these compounds to reverse the hypothermic effects of reserpine, as follows. Male Charles River CD1 mice, weighing between 18 and 30 g, are divided into groups of five animals, and the animals are not restricted to food and water intake. After 5 hours, the body temperature of each mouse was orally determined and then mice were injected intraperitoneally with 5 mg / kg of reserpine as a solution in deionized water containing 50 mg / ml ascorbic acid. Injectable liquid is administered at a rate of 10 ml / kg body weight. Foods are taken 9 hours after the start of the test but are no longer restricted in water intake. 24 hours after the start of the test, the body temperature of each mouse is measured and the mice are dosed with a test compound suspended in a 0.25% solution of hydroxyethylcellulose in deionized water at a volume dose of 10 ml / kg body weight.

Po 3 hodinách se znovu změří tělesná teplota každé myši. Za použití následujícího vztahu se pak vypočítá procentická hodnota zvratu reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty pokusných zvířat:After 3 hours, the body temperature of each mouse is measured again. Using the following equation, the percent reversal of the reserpine-induced decrease in body temperature of the test animals is then calculated:

(Teplota po 27 ho- Teplota po 24 hodinách dinách) x 100 (Teplota po 5 hodinách(Temperature after 27 hours - Temperature after 24 hours din) x 100 (Temperature after 5 hours

Teplota po 24 hodinách)Temperature after 24 hours)

Pro několik různě vysokých dávek testované sloučeniny se zjistí průměrná procentická hodnota a z výsledků se vypočte průměrná dávka způsobující 50% zvrat hypothermie (hodnota ^ED50>Všechny sloučeniny připravené v následujících příkladech provedení mají hodnoty ED_5Q30 mg/kg nebo nižší. Je obecně známo, že tento test se používá k zjištování antidepresivní účinnosti látek v humánní medicíně.For several different high doses of test compounds are determined the mean percentage and the results are averaged dose causing a 50% reversal of hypothermia ^(ED50> All compounds prepared in the following Examples have an ED _5Q 30 mg / kg or less. It is generally known that this test is used to determine the antidepressant efficacy of substances in human medicine.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny vyrobené sloučeniny byly charakterizovány obvyklými analytickými technikami a měly uspokojivé elementární analýzy.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. All produced compounds were characterized by conventional analytical techniques and had satisfactory elemental analyzes.

Příklad 1Example 1

K směsi tvořené 3,6 g natriumhydridu dispergovaného v 3,6 g minerálního oleje a 70 ml dimetylsulfoxidu se za míchání pod dusíkem při teplotě v rozmezí 30 až 35 °C přikape roztok 10 g 4-chlorbenzylkyanidu a 7,5 ml 1,3-dibrompropanu ve 12 ml suchého dimetylsulfoxidu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape 10 ml 2-propanolu a 150 ml vody. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeiiny a pevný zbytek se promyje éterem. Filtrát se extrahuje éterem, eterické fáze se spojí a po promytí vodou a vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-(4-chlorfenyl)-l-cyklobutankarbonitril vroucí při 116 až 120 °C/80 Pa. Tento postup je modifikací metody, kterou popsali Butler a Pollatz (J. Org. Chem. , 36, 9, 1871, str. 1 308).To a mixture of 3.6 g of sodium hydride dispersed in 3.6 g of mineral oil and 70 ml of dimethylsulfoxide, a solution of 10 g of 4-chlorobenzyl cyanide and 7.5 ml of 1,3- of dibromopropane in 12 ml of dry dimethylsulfoxide. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 10 ml of 2-propanol and 150 ml of water were added dropwise. The reaction mixture was filtered through a pad of silica and the solid residue was washed with ether. The filtrate was extracted with ether, the ethereal phases were combined, washed with water and dried and evaporated. 1- (4-Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile is isolated by distillation, boiling at 116-120 ° C / 80 Pa. This procedure is a modification of the method of Butler and Pollatz (J. Org. Chem., 36, 9, 1871, p. 1 308).

K 2,4 g hořčíkových hoblin se v dusíkové atmosféře za chlazení přikape roztok 15,7 g brombenzenu v 50 ml éteru. K vzniklému roztoku fenylmagnesiumbromidu se přidá roztok 19,1 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu připraveného shora popsaným způsobem v 50 ml éteru a éter se nahradí 130 ml suchého toluenu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni. Vzorek výsledného roztoku, o objemu 20 ml, se přidá k roztoku 1 g natrium-* borohydridu v 60 ml dietylenglykoldimetyléteru, směs se 1,5 hodiny míchá, pak se k ní pomalu přidá 60 ml vody a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml metanolu, přidá se 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, roztok se zfiltruje a odpaří se. Triturací zbytku se suchým acetonem se získá a[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyljbenzylamin-hydrochlorid o teplotě tání 277 až 279 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená fenylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a R^ znamená atom chloru v poloze 4.A solution of 15.7 g of bromobenzene in 50 ml of ether was added dropwise under cooling to 2.4 g of magnesium shavings under nitrogen. To the resulting phenylmagnesium bromide solution was added a solution of 19.1 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile prepared as described above in 50 mL of ether and replaced with 130 mL of dry toluene. The reaction mixture was heated on a steam bath for 1 hour. A sample of the resulting 20 ml solution was added to a solution of 1 g of sodium borohydride in 60 ml of diethylene glycol dimethyl ether, stirred for 1.5 hours, then 60 ml of water was slowly added and the aqueous layer was extracted with toluene. The toluene extracts were washed with water and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 50 ml of methanol, 5 ml of 6N hydrochloric acid was added, the solution was filtered and evaporated. Trituration of the residue with dry acetone yielded α [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine hydrochloride, m.p. 277-279 ° C, corresponding to the general formula I, wherein n is 0, is phenyl, R 8 is hydrogen and R is ^ represents a chlorine atom at the 4-position.

Příklad 2Example 2

Ke směsi 18 g hořčíkových hoblin a éteru se za míchání pod dusíkem během 1 3/4 hodiny přidá roztok 99 g isobutylbromidu ve 150 ml éteru, čímž se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu. Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se éter nahradíA solution of 99 g of isobutyl bromide in 150 ml of ether was added to a mixture of 18 g of magnesium shavings and ether with stirring under nitrogen for 13/4 hours to prepare a solution of isobutylmagnesium bromide. The mixture was heated to reflux for 30 minutes, then the ether was replaced

300 ml toluenu a k takto získanému roztoku isobutylmagnesiumbromidu se během 30 minut přidá roztok 97,2 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu (připraven postupem popsaným v příkaldu 1) v 60 ml toluenu. Reakční směs se 19 hodin zahřívá zhruba na 90 °C, pak se ochladí a během 1 3/4 hodiny se k ní přikape suspenze 30 g natriumborohydridu v 750 ml etanolu.300 ml of toluene and a solution of 97.2 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared as described in Example 1) in 60 ml of toluene are added to the isobutylmagnesium bromide solution thus obtained over 30 minutes. The reaction mixture is heated at about 90 ° C for 19 hours, then cooled and a suspension of 30 g of sodium borohydride in 750 ml of ethanol is added dropwise over 13/4 hours.

Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se z ní odpaří 580 ml etanolu.The resulting mixture was heated at 70 ° C for 2 hours and then 580 mL of ethanol was evaporated.

K odparku se přidá 70 ml vody a po 16 hodinách se přikape 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Toluenová fáze se promyje, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozmíchá se směsí éteru, petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a 16N vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje a po vysušení se odpaří. Ve formě hnědého oleje vroucího při 124 až 128 °C/27 Pa se získá l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutylJ-3-metylbutylamin odpovídající obecnému vzorci X, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a R$ znamená atom chloru v poloze 4.70 ml of water are added to the residue and after 16 hours 200 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise. The toluene phase is washed, dried and the solvent is evaporated. The residue was stirred with a mixture of ether, petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) and 16N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed and evaporated to dryness. 1- [1- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -3-methyl-butylamine corresponding to the general formula (X) in which n is 0, R @ 1 is isobutyl, R @ 8 is obtained as a brown oil boiling at 124 DEG-128 DEG C./27 mbar. represents a hydrogen atom and R8 represents a chlorine atom at the 4-position.

102,7 g tohoto primárního aminu se za chlazení ledem smísí s 310 ml 98% kyseliny mravenčí a ke směsi se přidá 123 ml 37 až 40% vodného formaldehydu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 90 až 100 °C, pak se ochladí a vylije se do směsi 500 g ledu a 250 ml 16N vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje éterem, extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří. Získá se N,N-dimetyl-l-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl*]-3-metylbutylamin o teplotě tání 53 až 55 °C, odpovídající obecnému vzorci II, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, R^ představuje atom vodíku, a R^ znamenají metylovou skupinu a R^ představuje atom chloru v poloze 4.102.7 g of this primary amine are mixed with 310 ml of 98% formic acid under ice-cooling, and 123 ml of 37-40% aqueous formaldehyde are added to the mixture. The reaction mixture was heated at 90-100 ° C for 16 hours, then cooled and poured into a mixture of 500 g of ice and 250 ml of 16N aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted with ether, the extracts were washed and evaporated to dryness. N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl *] -3-methylbutylamine, m.p. 53-55 ° C, corresponding to the general formula II, in which n is 0, is an isobutyl group, R 6 represents a hydrogen atom, and R 6 represents a methyl group, and R 6 represents a chlorine atom at the 4-position.

Příklad 3Example 3

K roztoku propylmagnesiumbromidu (připraven reakcí 6,7 g 1-brompropanu s 1,3 g hořčíku) v éteru (80 ml) se přidá roztok 8,0 g 1-(3-chlor-5-metylfenyl)-1-cyklobutankarbonitril (připraven analogickým postupem jako v příkaldu 1) ve 40 ml éteru a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. 2/3 éteru se odpaří a po ochlazení odparku na 30 30 °C se přidá suspenze 3,5 g natriumborohydridu ve 150 ml etanolu. Směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, načež se k ní přidá nejprve 50 ml vody a pak 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Eterická vrstva se oddělí a po vysušení se odpaří. Pevný odparek poskytne po překrystalování z 2-propanolu l-[l-(3-chlor-5-metylfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 145 až 146 °C.To a solution of propyl magnesium bromide (prepared by reacting 6.7 g of 1-bromopropane with 1.3 g of magnesium) in ether (80 mL) was added a solution of 8.0 g of 1- (3-chloro-5-methylphenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared in a manner analogous to Example 1) in 40 ml of ether and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. 2/3 of ether was evaporated and after cooling the residue to 30 ° C a suspension of 3.5 g of sodium borohydride in 150 ml of ethanol was added. The mixture was heated at 50 ° C for 1 hour, then 50 ml of water was added, followed by 50 ml of 3N hydrochloric acid. The ether layer was separated and evaporated to dryness. The solid residue was recrystallized from 2-propanol to give 1- [1- (3-chloro-5-methylphenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, m.p. 145-146 ° C.

Shora připravený hydrochlorid se protřepe s éterem a 5N roztokem hydroxidu sodného, éterická vrstva se oddělí a odpaří. Získaný primární amin se reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí analogickým postupem jako v příkladu 2 převede na N,N-diemtyl-l-[^l-(3-chlor-5-metylfenyl)cyklobutyl]butylamin-hydrochlorid o teplotě tání 148 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, a R₄znamenají metylovou skupinu, R_g představuje atom chloru v poloze 3 a R_g znamená metylovou skupinu v poloze 5.The above hydrochloride is shaken with ether and 5N sodium hydroxide solution, the ether layer is separated and evaporated. The obtained primary amine is converted to N, N-diemtyl-1- [4- (3-chloro-5-methylphenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, by treatment with formaldehyde and formic acid, analogous to Example 2, m.p. 148 ° C. corresponding to general formula I wherein n is 0, R₁ is propyl, and R ₄ represent a methyl group, R _g represents a chlorine atom in position 3, and R _g represents a methyl radical in position 5th

Příklad 5Example 5

K disperzi 7,5 g natriumhydridu v 7,5 g minerálního oleje a 200 ml dimetylsulfoxidu se pod dusíkem při teplotě 30 až 35 °C za míchání přikape roztok 25 g 3,4-dichlorbenzylalkyanidu a 15 ml 1,3-dibrompropanu ve 150 ml suchého dimetylsulfoxidu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape nejprve 8 ml 2-propamolu a pak 110 ml vody. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a pevný zbytek se promyje éterem. Eterická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril o teplotě varu 108 až 120 °C/20 Pa.To a dispersion of 7.5 g of sodium hydride in 7.5 g of mineral oil and 200 ml of dimethylsulfoxide, a solution of 25 g of 3,4-dichlorobenzylalkyanide and 15 ml of 1,3-dibromopropane in 150 ml is added dropwise under stirring at 30 to 35 ° C. of dry dimethylsulfoxide. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then 8 ml of 2-propamol was added dropwise, followed by 110 ml of water. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the solid residue was washed with ether. The ether layer was separated, washed with water and evaporated to dryness. 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, b.p. 108-120 ° C / 20 Pa, was isolated by distillation.

Roztok 70 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného analogickým postupem jako v příkladu 1, ve 200 ml alkoholu denaturovaného metanolem, se smísí s roztokem 3,7 g hydroxidu sodného v 5 ml vody a k směsi se přikape 30% roztok peroxidu vodíku. Směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, načež se další hodinu míchá spolu s 0,5 g 10% paladia na uhlí. Filtrací výsledné směsi a odpařením filtrátu k suchu se získá 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarboxamid.A solution of 70 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared analogously to Example 1, in 200 ml of methanol denatured with methanol, is mixed with a solution of 3.7 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and added dropwise. 30% hydrogen peroxide solution. The mixture was heated at 50 ° C for 1 hour and stirred with 0.5 g of 10% palladium on carbon for an additional hour. Filtration of the resulting mixture and evaporation of the filtrate to dryness gave 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxamide.

Shora připravený karboxamid se rozpustí v 500 ml dioxanu a 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přikape se roztok 35 g dusitanu sodného v 80 ml vody, směs se 16 hodin zahřívá na 85 až 95 °C, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje éterem, extrakt se promyje vodným roztokem uhličitanu draselného, zásaditá fáze se promyje éterem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarboxylová kyselina o teplotě tání 120 až 121 °C.The above carboxamide is dissolved in 500 ml of dioxane and 100 ml of concentrated hydrochloric acid, a solution of 35 g of sodium nitrite in 80 ml of water is added dropwise, and the mixture is heated at 85 DEG-95 DEG C. for 16 hours. The aqueous mixture is extracted with ether, the extract is washed with aqueous potassium carbonate solution, the basic phase is washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid. 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid, m.p. 120-121 ° C, is obtained.

K suspenzi 9,4 g lithiumaluminiumhydridu v 780 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkeih přikape roztok 64 g shora připravené kyseliny v 780 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá směs 5 % vody, a 95 % tetrahydrofuranu, výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a produkt se extrahuje éterem. Po promytí extraktu vodou a vysušení se éter odpaří, čímž se získá 1—Ql—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]metylalkohol o teplotě táni 60 až 62 °C.A solution of 64 g of the above acid in 780 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 9.4 g of lithium aluminum hydride in 780 ml of tetrahydrofuran under stirring. The mixture was heated under reflux for 2 hours, then a mixture of 5% water and 95% tetrahydrofuran was added thereto, the resulting mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth and the product was extracted with ether. After washing the extract with water and drying, the ether was evaporated to give 1-Q1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl alcohol, m.p. 60-62 ° C.

Roztok 64 g alkoholu připraveného shora popsaným způsobem ve 47 ml pyridinu se za chlazení ledem přikape k roztoku 54,4 g p-toluensulfonylchloridu v 91 ml pyridinu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a na této výši se udržuje 18 hodin. Po vylití reakční směsi do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]metyl-p-toluensulfonát o teplotě tání 99 až 100 °C.A solution of 64 g of the alcohol prepared as described above in 47 ml of pyridine was added dropwise to a solution of 54.4 g of p-toluenesulfonyl chloride in 91 ml of pyridine under ice-cooling. The mixture was allowed to warm to room temperature and maintained at this temperature for 18 hours. After pouring the reaction mixture into ice / concentrated hydrochloric acid, 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl p-toluenesulfonate is precipitated, m.p. 99-100 ° C.

Roztok 116,5 g shora připraveného sulfonátu a 18,2 g kyanidu sodného ve 400 ml dimetylsulfoxidu se 18 hodin zahřívá na parní lázni, pak se reakční směs vylije do vody a extrahuje se éterem. Po promytí a vysušení se éter odpaří, čímž se jako pevný zbytek získá 2—Ql—(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljacetonitril.A solution of 116.5 g of the above sulfonate and 18.2 g of sodium cyanide in 400 ml of dimethyl sulfoxide was heated on a steam bath for 18 hours, then the reaction mixture was poured into water and extracted with ether. After washing and drying, the ether was evaporated to give 2-Q1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile as a solid residue.

Roztok 23 g 2-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljacetonitrilu, připraveného shora popsaným postupem v 50 ml suchého éteru se vnese do roztoku etylmagnesiumbromidu, připraveného přikapáním 15,83 g etylbromídu v 80 ml suchého éteru k míchání směsi 3,53 g hořčíkových hoblin a 80 ml éteru. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se bez dalšího zahřívání míchá 16 hodin a potom ještě další 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Vzniklý l-£l-{3,4-dichlorfenyl)cyklobutylJ-2-butaniminylmagnesiumbromid se odfiltruje a vzorek tohoto pevného materiálu (zhruba 1 g) se přidá k roztoku 3 g natriumborohydridu ve 30 ml dietylenglykoldimetyléteru. Směs se 90 minut míchá při teplotě 45 °C, načež se extrahuje 5N kyselinou chlorovodíkovou.A solution of 23 g of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile, prepared as described above in 50 ml of dry ether, is added to a solution of ethyl magnesium bromide prepared by dropwise addition of 15.83 g of ethyl bromide in 80 ml of dry ether to stir the mixture g of magnesium shavings and 80 ml of ether. The reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes, then stirred for 16 hours without further heating and then for a further 2 hours at reflux. The resulting 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -2-butaniminylmagnesium bromide was filtered off and a sample of this solid material (about 1 g) was added to a solution of 3 g of sodium borohydride in 30 ml of diethylene glycol dimethyl ether. The mixture was stirred at 45 ° C for 90 minutes, then extracted with 5N hydrochloric acid.

Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se éterem. Éterický extrakt se vysuší a uváděním plynného chlorovodíku se z něj vysráží 1-^1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutylj-metylpropylamin-hydrochlorid o teplotě tání 223 až 224 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 1, R^ představuje atom vodíku, znamená atom chloru v poloze 4, ?₆ představuje atom chloru v poloze 3 a R_? znamená etylovou skupinu.The aqueous phase was basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract is dried and 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -methylpropylamine hydrochloride, m.p. 223 DEG-224 DEG C., corresponding to the general formula (I) in which n is 1, is precipitated by hydrogen chloride gas, R1 represents a hydrogen atom, represents a chlorine atom at the 4-position; ₆ represents the chlorine atom at the 3-position and R ₆ is C _? represents an ethyl group.

Příklad 6Example 6

Analogickým postupem jako výše, pouze s tím, že se redukce natriumborohydridem provádí v metanolu, se připraví 2-[1-(4-chlor-3-trifluormetyl)cyklobutyl]-l-metylamin-hydrochlorid o teplotě tání 178 až 182 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 1, R^ znamená atom vodíku, R$ představuje atom chloru v poloze 4, znamená trifluormetylovou skupinu v poloze 3 a R^ představuje metylovou skupinu.In analogy to the above procedure except that the reduction with sodium borohydride is carried out in methanol, 2- [1- (4-chloro-3-trifluoromethyl) cyclobutyl] -1-methylamine hydrochloride is obtained, m.p. 178-182 ° C. R is hydrogen, R @ 4 is chlorine at the 4-position, trifluoromethyl at the 3-position, and R @ 6 is methyl.

Příklad 7Example 7

K roztoku propylmagnesiumbromidu, připravenému přidáním roztoku 17,6 g propylbromidu ve 25 ml éteru k míchané směsi 3,4 g hořčíkových hoblin a 50 ml éteru se přidá roztok 21,1 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného analogickým postupem jako v příkaldu 5, v 50 ml éteru. Směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se éter nahradí 75 ml toluenu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 105 až 110 °C, pak se ochladí na 25 °C, přidá se k ní suspenze 8 g natriumborohydridu ve 400 ml etanolu, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se k ní nejprve 200 ml vody, a pak 5N kyselina chlorovodíková až do kyselé reakce.To a solution of propyl magnesium bromide prepared by adding a solution of 17.6 g of propyl bromide in 25 ml of ether to a stirred mixture of 3.4 g of magnesium shavings and 50 ml of ether is added a solution of 21.1 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared as in Example 5, in 50 ml of ether. The mixture was heated under reflux for 30 minutes, then the ether was replaced with 75 ml of toluene. The reaction mixture was heated at 105-110 ° C for 1 hour, then cooled to 25 ° C, a suspension of 8 g of sodium borohydride in 400 ml of ethanol was added, and the resulting mixture was heated under reflux for 3 hours with stirring. After cooling, 200 ml of water was added first, followed by 5N hydrochloric acid until acidic.

Po přidání vodného roztoku hydroxidu sodného se organická rozpouštědla odpaří, zbytek se ochladí a extrahuje se éterem. Éterický extrakt se promyje, vysuší se, uvede se do něj plynný chlorovodík a výsledný extrakt se odpaří. Získá se 1 -Ql-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 200 až 201 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, R^ znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3.After addition of aqueous sodium hydroxide solution, the organic solvents are evaporated, the residue is cooled and extracted with ether. The ethereal extract was washed, dried, hydrogen chloride gas was introduced and the resulting extract was evaporated. There is obtained 1-Q1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride having a melting point of 200 DEG-201 DEG C. corresponding to the general formula (I) in which n is 0, R @ 1 is propyl, R @ 4 is chlorine. 4 and Rg represents a chlorine atom at the 3-position.

Příklad 8Example 8

Z 16,44 g isobutylbromidu a 2,88 g hořčíkových hoblin v 55 ml éteru se připraví eterický roztok isobutylmagnesiumbromidu. Z tohoto roztoku se oddestilovává éter, přičemž se současně přidává roztok 15 g 1-(4-metoxyfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu £připraven analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu] v 60 ml toluenu.An ethereal solution of isobutylmagnesium bromide was prepared from 16.44 g of isobutyl bromide and 2.88 g of magnesium shavings in 55 ml of ether. Ether was distilled off from this solution, at the same time adding a solution of 15 g of 1- (4-methoxyphenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile připraven prepared analogously to Example 1 for the preparation of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile]. in 60 ml of toluene.

Směs se 16 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a pomalu se k ní přidá 60 ml toluenu a suspenze 4,79 g natriumborohydridu ve 125 ml etanolu. Během přidávání vystoupí teplota směsi na 70 °C. Reakční směs se 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se etanol odpaří, odparek se ochladí, přidá se k němu nejprve 10 ml vody a pak směs 32 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 32 ml vody, a výsledná směs se 1 hodinu míchá. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Destilací zbytku se získá l-£l-(4-metoxyfenyl)cyklobutylJ-3-metylbutylamin o teplotě varu 124 až 127 °C/27 Pa, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku a R^ představuje metoxyskupinu v poloze 4.The mixture was heated on a steam bath for 16 hours, then cooled and slowly treated with 60 ml of toluene and a suspension of 4.79 g of sodium borohydride in 125 ml of ethanol. During the addition, the temperature of the mixture rose to 70 ° C. The reaction mixture was heated to reflux for 90 minutes, then the ethanol was evaporated, the residue was cooled, first treated with 10 ml of water and then with a mixture of 32 ml of concentrated hydrochloric acid and 32 ml of water, and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The organic phase was washed with aqueous sodium hydroxide solution, dried and the solvent was evaporated. Distillation of the residue yields 1- [1- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine having a boiling point of 124-127 [deg.] C / 27 Pa, corresponding to the general formula I in which n is 0 is isobutyl, Rg is atom and R R is methoxy at the 4-position.

Příklad 9Example 9

Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 8 pouze s tím rozdílem, že se produkt izoluje z vodné fáze reakční směsi, se připraví l-£l-(4-bromfenyl)cyklobutyl](cyklopropyl) metylamin o teplotě varu 136 až 140 °C/13 Pa, odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém n má hodnotu 0, znamená cyklopropylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku a znamená atom bromu v poloze 4.In an analogous manner to that described in Example 8 except that the product is isolated from the aqueous phase of the reaction mixture, 1- [1- (4-bromophenyl) cyclobutyl] (cyclopropyl) methylamine is obtained having a boiling point of 136-140 ° C. (13 Pa), corresponding to the general formula (I) in which n is 0, represents a cyclopropyl group;

Příklad 10Example 10

Z 6,25 g butylbromidu, 1,135 g hořčíkových hoblin a 10 ml éteru se připraví eterický roztok butylmagnesiumbromidu. Éter se odpaří, nahradí se 20 ml suchého toluenu a přidá se roztok 6,13 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 5 ml suchého toluenu. Výsledná směs se za míchání 18 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspen-ze 1,89 g natriumborohydridu v 50 ml absolutního alkoholu.An ethereal butylmagnesium bromide solution was prepared from 6.25 g of butyl bromide, 1.135 g of magnesium shavings and 10 mL of ether. The ether was evaporated, replaced with 20 ml of dry toluene and a solution of 6.13 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 5 ml of dry toluene was added. The mixture was heated on a steam bath with stirring for 18 hours, then cooled to room temperature and a suspension of 1.89 g of sodium borohydride in 50 ml of absolute alcohol was slowly added.

Během přidávání vystoupí teplota reakční směsi ze 30 °C na 65 °C. Po skončeném přidávání se směs opatrně zahřeje k varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje 2,5 hodiny. Alkohol se odpaří a k zbytku se za chlazení přikape směs 12,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 112,5 ml vody. Po třicetiminutovém míchání se toluenová vrstva oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Toluenová fáze se spojí s fází éterovou a po promytí vodou se zalkalizuje.During the addition, the temperature of the reaction mixture rose from 30 ° C to 65 ° C. After the addition was complete, the mixture was carefully heated to reflux and maintained at this temperature for 2.5 hours. The alcohol is evaporated and a mixture of 12.5 ml of concentrated hydrochloric acid and 112.5 ml of water is added dropwise to the residue under cooling. After stirring for 30 minutes, the toluene layer was separated and the aqueous phase was extracted with ether. The toluene phase was combined with the ether phase and basified after washing with water.

produkt se extrahuje éterem, extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 1-[_1-(4-chlorfenyl) cyklobutyljpentylamin odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená butylovou skupinu, R^ představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.the product is extracted with ether, the extracts are washed with water and, after drying, evaporated. 1- [4- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -pentylamine of formula (I) in which n is 0 is butyl, R @ 1 is chlorine at 4 and R @ 8 is hydrogen.

Shora připravený amin se analogickým postupem jako v příkladu 2 převede reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí na N,N-dimetyl-l-£1-(4-chlorfenyl)cyklobutyljpentylamin-hydrochlorid o teplotě tání 182 až 184 °C.The amine prepared above was converted to N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] pentyl amine hydrochloride, m.p. 182-184 ° C by treatment with formaldehyde and formic acid in analogy to Example 2.

Příklad 11Example 11

K roztoku propylmagnesiumbromidu jTpřipraven přidáním 6,2 g propylbromidu v 10 ml suchého éteru k 1,2 g hořčíkových hoblin v 80 ml suchého éteru při teplotě mísnostij se přikape za míchání roztok 7,4 g 1-(3-chlor-4-metylfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 40 ml suchého éteru. Původní rozpouštědlo se nahradí suchým toluenem a směs se 2 hodiny zahřívá na parní lázni. Rozpouštědlo se z větší části odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá 50 ml absolutního etanolu. K této směsi se při teplotě místnosti přidá suspenze 3,22 g natriumborohydridu ve 100 ml absolutního etanolu, směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, pak se ochladí a přidá se k ní 30 ml vody a 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkové.To a solution of propyl magnesium bromide was prepared by adding dropwise a solution of 7.4 g of 1- (3-chloro-4-methylphenyl) by adding 6.2 g of propyl bromide in 10 ml of dry ether to 1.2 g of magnesium shavings in 80 ml of dry ether at room temperature. Of 1-cyclobutanecarbonitrile in 40 mL of dry ether. The original solvent was replaced with dry toluene and the mixture was heated on a steam bath for 2 hours. The solvent is largely evaporated in vacuo and 50 ml of absolute ethanol are added to the residue. To this mixture, a suspension of 3.22 g of sodium borohydride in 100 ml of absolute ethanol was added at room temperature, the mixture was heated at 50 ° C for 1 hour, then cooled and 30 ml of water and 30 ml of 5N hydrochloric acid were added.

Výsledný roztok se extrahuje éterem, extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Olejovitý odparek se vysuší opakovanou azeotropickou destilací ve vakuu s 2-propanolem, čímž se získá l-[l-(3-chlor-4-metylfenyl)cyklobutylJbutylamin-hydrochlorid tající nadThe resulting solution was extracted with ether, the extract was washed with water and evaporated to dryness. The oily residue was dried by repeated azeotropic distillation in vacuo with 2-propanol to give 1- [1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, m.p.

300 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená propylovou skupinu, Rj- představuje atom chloru v poloze 3 a Rg znamená metylovou skupinu v poloze 4.300 ° C, corresponding to formula I wherein n is 0, R 1 is a propyl group, R 1 is a chlorine atom at the 3-position, and R g is a methyl group at the 4-position.

Tento produkt se analogickým postupem jako v příkladu 2 převede reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí na N,N-dimetyl-l-[ 1-(3-chlor-4-metylfenyl)cyklobutyljbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 225 až 226 °C.This product was converted to N, N-dimethyl-1- [1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, m.p. 225 DEG-226 DEG C., by treatment with formaldehyde and formic acid in an analogous manner to Example 2.

Příklad 12Example 12

Uváděním plynného metylbromidu do míchané směsi 0,65 g hořčíkových hoblin a 15 ml suchého éteru se připraví metylmagnesiumbromid. Po rozpuštění veškerého hořčíku se přidá roztok 3,9 g 1-(2-naftyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého éteru a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod 2pětným chladičem. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. K dokončení reakce se přidá další množství metylmagnesiumbromidu připraveného z plynného metylbromidu a 0,65 g hořčíku ve 20 ml suchého eteru, a reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání roztoku 3 g natriumborohydridu ve 150 ml absolutního etanolu se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní voda a kyselina chlorovodíková a etanol se odpaří. Zbytek se promyje éterem, zalkalizuje se, výsledný zásaditý roztok se extrahuje éterem a extrakt se vysuší. Do vysušeného extraktu se uvede plynný chlorovodík a reakční směs se odpaří. Získá se l-[l-(2-naftyl)cyklobutyl]etylamin-hydrochlorid o teplotě tání 208 až 212 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená metylovou skupinu a R^ a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, tvoří druhý benzenový kruh.Methyl magnesium bromide was prepared by introducing methyl bromide gas into a stirred mixture of 0.65 g magnesium shavings and 15 mL dry ether. After all the magnesium had dissolved, a solution of 3.9 g of 1- (2-naphthyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 50 ml of dry ether was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. An additional amount of methylmagnesium bromide prepared from methyl bromide gas and 0.65 g magnesium in 20 mL dry ether was added to complete the reaction, and the reaction mixture was refluxed for 3 hours. After addition of a solution of 3 g of sodium borohydride in 150 ml of absolute ethanol, the mixture is refluxed for 3 hours, cooled, water and hydrochloric acid are added and the ethanol is evaporated. The residue was washed with ether, basified, the resulting basic solution was extracted with ether and the extract dried. Hydrogen chloride gas was introduced into the dried extract and the reaction mixture was evaporated. There was obtained 1- [1- (2-naphthyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, m.p. 208-212 ° C, corresponding to formula I, wherein n is 0, R 1 is methyl and R 1 and R 6 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring.

Příklad 13Example 13

Přikapáním 15,34 g isobutylbromidu ve 20 ml suchého éteru k míchané směsi 2,9 g hořčíkových hoblin ve 20 ml suchého éteru se připraví isobutylmagnesiumbromid. Po rozpuštění veškerého hořčíku se přidá roztok 14,0 g 1-(4-fluorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 20 ml suchého éteru, éter se odpaří a současně se nahrazuje suchým toluenem (50 ml) tak dlouho, až teplota vystoupí na 110 °C. Směs se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá roztok 5,0 g natriumborohydridu ve 200 ml absolutního etanolu a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 50 ml vody, roztok se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a nadbytek se odpaří. Zbylý roztok se extrahuje éterem, extrakt se promyje a vysuší. Do tohoto vysušeného extraktu se uvádí plynný chlorovodík a směs se odpaří k suchu, čímž se získá pevný produkt, který po překrystalování z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne l-[l-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin-hydrochlorido teplotě tání 203 až 210 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, R^ představuje atom fluoru v poloze 4 a Rg znamená vodík.Isobutylmagnesium bromide is prepared by dropwise addition of 15.34 g of isobutyl bromide in 20 ml of dry ether to a stirred mixture of 2.9 g of magnesium shavings in 20 ml of dry ether. After dissolution of all of the magnesium, a solution of 14.0 g of 1- (4-fluorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 20 ml of dry ether is added, the ether is evaporated and simultaneously replaced with dry toluene (50 ml) until the temperature rises to 110 ° C. After stirring at reflux for 2 hours, a solution of 5.0 g of sodium borohydride in 200 ml of absolute ethanol was added and the resulting mixture was heated at reflux for 2 hours. After cooling, 50 ml of water are added, the solution is acidified with 5N hydrochloric acid and the excess evaporated. The remaining solution was extracted with ether, the extract was washed and dried. The dried extract was treated with hydrogen chloride gas and evaporated to dryness to give a solid which, after recrystallization from petroleum ether (bp 60-80 ° C), gave 1- [1- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -3 methylbutylamine hydrochloride, m.p. 203 DEG-210 DEG C., corresponding to formula (I), wherein n is 0, R @ 1 is isobutyl, R @ 4 is fluorine at the 4 position and R @ 8 is hydrogen.

Příklad 14Example 14

K suspenzi 554 mg hořčíkových hoblin ve 20 ml suchého éteru se za míchání pod dusíkem přikape roztok 3,16 g isobutylbromidu ve 20 ml suchého éteru. V míchání se pokračuje ještě 30 minut, pak se éter nechá oddestilovat a k odparku se přikape 30 ml suchého toluenu.A solution of 3.16 g of isobutyl bromide in 20 ml of dry ether is added dropwise with stirring under nitrogen to a suspension of 554 mg of magnesium shavings in 20 ml of dry ether. Stirring was continued for 30 minutes, then the ether was distilled off and 30 ml dry toluene was added dropwise.

Během 30 minut se přikape roztok 5,0 g 1-(4-bifenylyl)-1-cyklobutankarbonitrilu v 50 ml suchého toluenu a po skončeném přidávání se směs 68 hodin míchá za zahřívání na parní lázni (teplota uvnitř reakční směsi 90 °C). Výsledná směs se ochladí na 30 °C a po částech se k ní přidá roztok 1,2 g natrium borohydridu v 60 ml absolutního etanolu. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu bez zahřívání při teplotě 70 °C, načež se ochladí na 10 °C a přikape se k ní 10 ml vody. Směs se nechá přes noc stát, pak se ochladí na 10 °C, za míchání se k ní přikape 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, toluenová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší se.A solution of 5.0 g of 1- (4-biphenylyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 50 ml of dry toluene is added dropwise over 30 minutes, and after the addition is completed, the mixture is stirred under heating on a steam bath (internal temperature 90 ° C) for 68 hours. The resulting mixture was cooled to 30 ° C and a solution of 1.2 g of sodium borohydride in 60 ml of absolute ethanol was added portionwise. The resulting mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour without heating, then cooled to 10 ° C and 10 ml of water was added dropwise. The mixture was allowed to stand overnight, then cooled to 10 ° C, 300 ml of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with stirring, the toluene layer was separated and the aqueous phase was extracted with ether. The combined organic layers were washed with water and dried.

Vysušený extrakt se zahustí na oranžový olejovitý zbytek, který se 1 hodinu míchá se směsí 100 ml éteru, 100 ml petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a 100 ml 5N hydroxidu sodného. Eterická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje éterem. Spojené vrstvy se po promytí vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Destilací krémového zbytku při 174 až 178 °C/67 Pa se získá frakce, která se rozpustí v 50 ml éteru a přidá se k roztoku 1,31 g (0,011 mol) kyseliny maleinové ve 100 ml éteru. Vzniklý roztok se ochladí, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí éterem se vysuší ve vakuu. Získá se l-£l-(4-bifenylyl)cyklobutylj -3-metylbutylamin-maleát o teplotě tání 135 až 138 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R^ znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje fenylovou skupinu v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.The dried extract was concentrated to an orange oily residue which was stirred for 1 hour with a mixture of 100 ml of ether, 100 ml of petroleum ether (b.p. 40-60 ° C) and 100 ml of 5N sodium hydroxide. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined layers were washed and the solvent was evaporated. Distillation of the cream residue at 174-178 ° C / 67 Pa yielded a fraction which was dissolved in 50 ml of ether and added to a solution of 1.31 g (0.011 mol) of maleic acid in 100 ml of ether. The resulting solution was cooled, the precipitated solid material was filtered off and, after washing with ether, dried in vacuo. 1- [1- (4-Biphenylyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine maleate, m.p. 135 DEG-138 DEG C., corresponding to the general formula I, in which n is 0, R @ 1 is isobutyl, R @ 8 is phenyl at the 4-position and R 8 is hydrogen.

Příklad 15Example 15

Z 12,95 g isobutylbromidu, 2,3 g hořčíku a 50 ml suchého éteru se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu, k němuž se přikape roztok 13,05 g 1-(2-naftyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 30 ml suchého toluenu, přičemž se současně oddestilovává éter. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 95 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspenze 4,0 g natriumborohydridu ve 125 ml absolutního etanolu. Po skončeném přidávání se směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát, etanol se odpaří a odparek se ochladí na teplotu místnosti. Přikape se směs 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, a produkt se extrahuje éterem. Ěterické extrakty se spojí, ochladí se v ledu a zalkalizují se 16N roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje éterem. Extrakty se spojí s oddělenou organickou vrstvou, směs se promyje a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek, který se podrobí destilací (143 až 160 ° C/53 Pa).A solution of isobutylmagnesium bromide is prepared from 12.95 g of isobutyl bromide, 2.3 g of magnesium and 50 ml of dry ether, to which a solution of 13.05 g of 1- (2-naphthyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 30 ml of dry toluene is added dropwise. at the same time distilling off the ether. The mixture was stirred at 95 ° C for 18 hours, then cooled to room temperature and a suspension of 4.0 g of sodium borohydride in 125 ml of absolute ethanol was slowly added. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 3 hours, then allowed to stand overnight, the ethanol was evaporated and the residue was cooled to room temperature. A mixture of 50 ml of concentrated hydrochloric acid and 50 ml of water is added dropwise, and the product is extracted with ether. The ethereal extracts were combined, cooled in ice and basified with 16N sodium hydroxide solution. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with ether. The extracts were combined with a separate organic layer, washed and dried to evaporate to an oily residue which was distilled (143-160 ° C / 53 Pa).

Do roztoku 3 g shora získaného olejovitého produktu v suchém éteru se uvádí plynný chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří, bílý pevný zbytek se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pevný materiál, který vykrystaluje při ochlazení, se shromáždí a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 °C. Získá se 2,7 g produktu, který po překrystalování z petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) s přefiltrováním za horka, poskytne l-£l-(2-naftyl)oyklobutylJ-3-metylbutylamin-hydrochlorid tající za rozkladu při 120 °C (jihne od 105 °C), odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, Rj znamená isobutylovou skupinu a Rg a Rg společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoři druhý benzenový kruh.A solution of 3 g of the oily product obtained above in dry ether was treated with hydrogen chloride gas. The solvent was evaporated, the white solid residue was dissolved in water and concentrated hydrochloric acid was added. The solid material which crystallized upon cooling was collected and dried under vacuum at 60 ° C. 2.7 g of product are obtained which, after recrystallization from petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) with hot filtration, yields 1- [1- (2-naphthyl) -ocyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride, melting at 120 DEG C. with decomposition. ° C (south of 105 ° C), corresponding to formula I wherein n is 0, R 1 is an isobutyl group, and R 8 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring.

Přiklad 16Example 16

Z 21,78 g isobutylbromidu, 3,9 g hořčíkových hoblin a 30 ml suchého éteru se připraví roztok isobutylmagnesiumbromidu. Éter se oddestilovává a současně se nahražuje suchým toluenem (100 ml) tak dlouho, až teplota v destilační hlavě dosáhne trvalé výše 106 °C.An isobutylmagnesium bromide solution was prepared from 21.78 g of isobutyl bromide, 3.9 g of magnesium shavings and 30 ml of dry ether. The ether was distilled off and simultaneously replaced with dry toluene (100 ml) until the temperature in the distillation head reached a constant level of 106 ° C.

It-horké směsi se přidá roztok 25 g 1-(4-bromfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu ve 20 ml suchého toluenu? směs se 1,5 hodily míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá suspenze 6,6 g natriumborohydridu ve 170 ml absolutního etanolu. Po skončeném přidávání se směs nechá 2 dny stát v dusíkové atmosféře, pak se 2' hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, přikape se k ní směs 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, a etanol se oddestiluje.A solution of 25 g of 1- (4-bromophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 20 ml of dry toluene was added to the hot mixture. The mixture was stirred at reflux for 1.5 hours, then cooled to room temperature and a suspension of 6.6 g of sodium borohydride in 170 ml of absolute ethanol was slowly added. After the addition was complete, the mixture was allowed to stand under a nitrogen atmosphere for 2 days, then refluxed for 2 hours, cooled, a mixture of 50 ml concentrated hydrochloric acid and 50 ml water was added dropwise, and ethanol was distilled off.

Po ochlazení se vrstvy oddělí a vodná fáze se extrahuje éterem. Extrakty se spojí s oddělenou toluenovou fází, ochladí se ve vodě s ledem a za míchání se k nim přidá 16N roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze sě extrahuje éterem. Všechny organické fáze se spojí, promyjí se vodou a po vysušení se odpaří na žlutý olejovitý zbytek, který se vyčistí destilací. Frakce destilující při 133 až 139 °C/27 Pa se rozpustí ve 200 ml éteru a do roztoku se uvede suchý plynný chlorovodík.After cooling, the layers were separated and the aqueous phase was extracted with ether. The extracts were combined with the separated toluene phase, cooled in ice water and treated with 16N sodium hydroxide solution with stirring. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ether. All organic phases were combined, washed with water and, after drying, evaporated to a yellow oily residue which was purified by distillation. The fractions distilling at 133 to 139 ° C / 27 Pa are dissolved in 200 ml of ether and dry hydrogen chloride gas is added to the solution.

Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a bílý pěnovitý zbytek se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolem. Odparek poskytne triturací s malým množstvím suchého éteru bezbarvý pevný produkt, který se rozpustí v horké vodě.The solvent was evaporated in vacuo and the white foam residue was dried by azeotropic distillation with 2-propanol. The residue was triturated with a small amount of dry ether to give a colorless solid which was dissolved in hot water.

Roztok se odpaří na malý objem a odparek se ochladí v ledu, čímž se získá l—Ql—(4— -bromfenyl)cyklobutyl}-3-metylbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 186 až 192 °c, odpovídající obecnému vzorci X, v němž n má hodnotu 0, R. znamená isobutylovou skupinu, R_ představuje atom bromu v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.The solution is evaporated to a small volume and the residue is cooled in ice to give 1-Q1- (4-bromophenyl) cyclobutyl} -3-methylbutylamine hydrochloride, m.p. 186-192 ° C, corresponding to the general formula (X): n is 0, R. is an isobutyl group, R1 is a bromine atom at the 4-position, and Rg is a hydrogen atom.

Příklad 17 *Example 17 *

K směsi 5,15 g hořčíku a 20 ml éteru se za míchání přidá roztok 29,45 g isobutylbromidu ve 30 ml éteru. Po 1 hodině se přidá roztok 35,8 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitril ve 30 ml éteru, éter se nahradí 100 ml toluenu a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá nejprve 20 ml 2-propanolu a pak suspenze 6 g natriumborohydridu ve 126 ml 2-propanolu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá voda a nadbytek kyseliny chlorovodíkové.To a mixture of 5.15 g of magnesium and 20 ml of ether was added, with stirring, a solution of 29.45 g of isobutyl bromide in 30 ml of ether. After 1 hour, a solution of 35.8 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 30 ml of ether was added, the ether was replaced with 100 ml of toluene and the resulting mixture was heated under reflux for 2 hours. To the mixture was first added 20 ml of 2-propanol and then a suspension of 6 g of sodium borohydride in 126 ml of 2-propanol. Water and excess hydrochloric acid were added to the reaction mixture, which was then heated at reflux for 3 hours.

Vodná vrstva se promyje éterem, éterické promývací kapaliny se spojí s organickou fází reakční směsi, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyjme éterem, roztok se zfiltruje, éter se odpaří a odparek se extrahuje petroléterem (teplota varu 40 až 60 °c). Po odpaření rozpouštědla se získá světležlutý pevný produkt, který se rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok se extrahuje éterem a extrakt se smísí s éterickým roztokem kyseliny maleinové, čímž se získá l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutylamin-maleát o teplotě tání 153 až 154 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená isobutylovou skupinu, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom chloru v poloze 3.The aqueous layer was washed with ether, the ethereal washes were combined with the organic phase of the reaction mixture, dried and the solvent was evaporated. The residue is taken up in ether, the solution is filtered, the ether is evaporated and the residue is extracted with petroleum ether (b.p. 40-60 ° C). Evaporation of the solvent gave a pale yellow solid which was dissolved in dilute sodium hydroxide solution. The aqueous solution was extracted with ether and the extract was mixed with an ethereal solution of maleic acid to give 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine maleate, m.p. 153-154 ° C, corresponding to the formula I in which n is 0 is an isobutyl group, R g is a chlorine atom at the 4-position and R g is a chlorine atom at the 3-position.

Claims

A process for the preparation of (1-arylcyclobutyl) alkylamines of the general formula I-5.

η »

CHR ^. (CHR ₇ ) _n. NH ₂ (I) wherein n is 0 or 1,

R ^ when n is 0 is straight or branched (C 4-C alky) alkyl, 3-carbon cycloalkyl or phenyl, and when n is 1, R ^ is hydrogen,

R 8 and R 8 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or R 8 and

Rg together with carbon atoms, on the ring, and

R @ 1 represents an alkyl group having 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the general formula V to which they are attached forms a second benzene

2 carbon atoms, characterized in that the compounds are reduced

Z (V)

in which

R ₅ and R 8 are as defined above and

Z represents a group of the formula -CR-pNY, wherein Y represents a MgX radical in which X is chlorine, bromine or iodine, to give compounds of formula I in which n is 0, and the remaining general symbols are as defined above, or

Z represents a group of the formula -CHR 6 CR 6 = NY, where

Rp, R ^ and Y are as defined above, to give compounds of formula I wherein n is 1, and the remaining formulas are as defined above, whereupon the compound of formula I obtained is optionally converted to its pharmaceutically acceptable salt.

2. A process according to claim 1, for the preparation of 1- 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl-3-methylbutylamine and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula V wherein Z is -CR5 = NY R 6 is isobutyl, R _c is chlorine at the 4-position, R 8 is hydrogen and Y is MgBr, reduced with sodium borohydride.