NL192201C - Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL192201C
NL192201C NL8201347A NL8201347A NL192201C NL 192201 C NL192201 C NL 192201C NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 192201 C NL192201 C NL 192201C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
ether
mixture
group
cyclobutyl
Prior art date
Application number
NL8201347A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8201347A (nl
NL192201B (nl
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL192201(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of NL8201347A publication Critical patent/NL8201347A/nl
Publication of NL192201B publication Critical patent/NL192201B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192201C publication Critical patent/NL192201C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

1 192201
Farmacologisch aktieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1-fenyl-1-aminoalkylcyclobutaanveibindingen met farmacolo-5 gische werking.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit het Britse octrooischrift 973887. Deze literatuurplaats beschrijft 1-fenyl-1-aminomethylcycloalkaanverbindingen met een centraal analeptische werking. In deze verbindingen kan de fenylrest één of twee substituenten hebben die willekeurig gekozen worden uit hydroxy, methyl of methoxy, of gesubstitueerd zijn met een methyleendioxygroep, bevat de cydoalkaanring 3 tot 5 koolstof-10 atomen, zoals de cydobutaanring die op de 2 plaats gesubstitueerd kan zijn met een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen, en kan het stikstofatoom gesubstitueerd zijn met één of twee groepen willekeurig gekozen uit verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofgroepen met tot 4 koolstofatomen, of gesubstitueerd zijn met een cycloalkylgroep met 4 tot 6 koolstofatomen of kan het stikstofatoom deel uitmaken van een verzadigde ring die nog een heteroatoom kan bevatten.
15 Voor de verbindingen met deze struktuur wordt geen anti-depressieve werking vermeld. Er zijn nu nieuwe 1-fenyl-1-aminoalkylcydobutaanverbindingen gevonden die een anti-depressieve werking vertonen.
Derhalve voorziet de uitvinding in een veibinding die wordt gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, Rt een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, cycloalkylalkylgroep waarvan het cycloalkylge-20 deelte 3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep of een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin R9 en R10, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, voorstelt, waarbij, indien n = 1, R., een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R3 en R* die al of niet gelijk zijn, een waterstof-25 atoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep waarvan de ring 3-7 koolstofatomen bevat of een groep met formule R^CO, waarin Rn een waterstofatoom is, voorstellen, of waarin R3 en R4 tezamen met de stikstofatomen waaraan ze zijn gebonden een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 atomen in de ring vormen die behalve het stikstofatoom verder 30 desgewenst nog heteroatomen bevat, Rs en R6, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy- of alkylthiogroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, of waarin R5 en R6 tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst gesubstitueerd is met één of een aantal halogeenatomen, een alkylgroep of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of waarin de substituenten van 35 de tweede benzeenring tezamen met de twee koolstofatomen waaraan ze zijn gebonden nog een benzeenring vormen en R7 en R8, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, en door een antidepressieve werking alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
In de formules van deze beschrijving geeft het symbool met formule 1a een 1,1-digesubstitueerde 40 cyclobutaangroep met formule 1b en een -Cr.,R2(CR7R 8)nNR3R 4 groep een groep met formule 1c weer.
In de aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin n = 0 is R1 een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep waarin de cycloalkylring 3-6 koolstofatomen bevat of een groep met formule 2, waarin R9 en/of R10 een waterstof- of fluoratoom of de methoxygroep voorstellen en waarin R2 een waterstofatoom of de methyl-45 groep is. Voorbeelden van bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn die waarin indien n = 0 en R2 een waterstofatoom weergeeft R., de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, isobutyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cydoheptyl-, cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexylmethyl- of fenylgroep voorstelt.
In de aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin n = 1 geeft R1 een waterstofatoom of de methyl-50 groep en R2 een waterstofatoom weer, in het bijzonder zijn beide substituenten R1 en R2 een waterstofatoom.
In aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen R3 en/of R4 een waterstofatoom of een methyl-, ethyl-of formylgroep voor, of, indien R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring vormen, bevatten de aanbevolen verbindingen met formule 1 een heterocyclische groep 55 die één stikstofatoom en 4 of 5 koolstofatomen bevat, die desgewenst gesubstitueerd is door één of een aantal alkylgroepen, een heterocyclische groep die een tweede stikstofatoom bevat die desgewenst gealkyleerd is of een heterocyclische groep die één of een aantal dubbele bindingen bevat. In vooral 192201 2 aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen R3 en/of R4 een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voor.
Verbindingen met formule 1 die aanbeveling verdienen worden weergegeven door formules 3 en 4, met formule 1 waarin Rs en R6, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of 5 joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep weer of vormen Rs en Re tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring die desgewenst door chloor kan zijn gesubstitueerd. In vooral aanbevolen verbindingen met formule 3 zijn R5 en/of R6 een waterstof-, fluor-, chloor- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl- of fenylgroep of vormen R5 en R6 tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring, die desgewenst door chloor kan zijn 10 gesubstitueerd en in formule 4, is Rs een waterstof-, fluor-, chloor, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep R6 een fluoratoom of een methylgroep. In het bijzonder geeft R5 een waterstof- of chlooratoom weer in formule 4.
In aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin n = 1 stelt R7 een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voor en geeft R8 een waterstofatoom weer, terwijl in bijzonder aanbevolen verbindingen met 15 formule 1 R7 een waterstofatoom of een ethylgroep en R8 een waterstofatoom zijn.
De verbindingen met formule 1 kunnen als zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren voorkomen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn de hydrochloriden, maleaten, acetaten, citraten, fumaraten, tartraten, succinaten en zouten met zure aminozuren, zoals asparaginezuur en glutaminezuur.
Verbindingen met formule 1 die één of een aantal asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen in 20 verschillende optisch aktieve vormen bestaan. Zijn R-, en R2 verschillend of verschillen R7 en Re, dan bezitten de verbindingen met formule 1 een chiraal centrum. Dergelijke verbindingen kunnen in twee enantiomere vormen voorkomen en de onderhavige uitvinding omvat beide enantiomere vormen en mengsels daarvan. Verschillen zowel R1 en R2 als R7 en R8, dan bezitten de verbindingen met formule 1 twee chirale centra en de verbindingen komen dan in vier diastereoisomere vormen voor.
25 De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen met formule 1, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager bevatten.
Voor therapeutisch gebruik kan de aktieve verbinding oraal, rectaal, parenteraal of topicaal, bij voorkeur oraal, worden toegediend. De therapeutische preparaten volgens de uitvinding kunnen de vorm van alle bekende farmaceutische preparaten voor orale, rectale, parenterale of topicaal toediening hebben.
30 Farmaceutisch aanvaardbare dragers die geschikt zijn om in deze preparaten te worden opgenomen zijn op farmaceutisch gebied bekend. De preparaten volgens de uitvinding kunnen 0,1-90 gew.% aktieve verbindin-g(en) bevatten. De preparaten volgens de uitvinding worden gewoonlijk in een eenheidsdoseringsvorm bereid of vervaardigd.
De preparaten voor orale toediening zijn de aanbevolen preparaten volgens de uitvinding en dit zijn de 35 bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening.
De tabletten en capsules kunnen geschikt elk 1-500 mg aktieve verbinding bevatten.
Voor sommige preparaten kan het gunstig zijn de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van deeltjes met een zeer kleine afmeting, zoals bijvoorbeeld verkregen door malen met stromingsenergie, toe te passen.
40 In de preparaten volgens de uitvinding kan de aktieve verbinding(en) desgewenst tezamen met andere verenigbare farmakologisch aktieve, bestanddelen worden toegepast.
De farmaceutische preparaten die een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bevatten kunnen worden toegepast voor het behandelen van depressies bij zoogdieren, waaronder mensen. Voor een dergelijke behandeling zal de hoeveelheid 45 verbinding(en) volgens de uitvinding met formule 1 die per dag wordt toegediend tussen 1 en 1 000 mg, bij voorkeur tussen 5 en 500 mg, liggen.
Verbindingen met formule 1 waarin R4 een -CHO groep voorstelt kunnen worden bereid door reductieve amidering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6, bijvoorbeeld met formamide en mierezuur of ammoniumformiaat en mierezuur, waardoor verbindingen met formule 1 worden 50 verkregen waarin R4 een -CHO groep voorstelt en R3 een waterstofatoom is, of met formamiden met formule HCONHR3, waarin R3 een alkyl- of cycloalkylgroep voorstelt, en mierezuur of aminen met formule R3NH2, waarin R3 een alkyl- of cycloalkylgroep is, en mierezuur
Verbindingen met formule 1 waarin R4 een -CHO groep voorstelt kunnen worden verkregen door formulering van verbindingen met formule 1, waarin R4 een waterstofatoom voorstelt met bijvoorbeeld 55 methylfoimiaat.
Verbindingen met formule 1, waarin R3 een andere betekenis heeft dan waterstof en R4 een -CHO groep voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van een verbinding met formule 1 waarin R3, een waterstof- 3 192201 atoom is en R4 een -CHO groep voorstelt, met een verbinding met formule R3X, waarin X= een afsplitsbare groep, zoals halogeen, in aanwezigheid van een base.
Verbindingen met formule 1 kunnen worden verkregen door reductieve aminering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6. Voorbeelden van geschikte reductieve aminerings-5 werkwijzen worden hierna gegeven.
a) voor verbindingen met formule 1 waarin R3 en R4 een waterstofatoom voorstellen, door reaktie van het keton of aldehyde met een ammoniumzout, bijvoorbeeld ammoniumacetaat, en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, b) voor verbindingen met formule 1 waarin R3 een alkyl- of cycloalkylgroep en R4 een waterstofatoom 10 voorstellen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met formule R3NH2 en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, c) voor verbindingen met formule 1 waarin noch (¾. noch R4 een waterstofatoom voorstellen of waarin R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom een hetrocyclische ring vormen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met formule HNR3R4 en hetzij mierezuur, hetzij een reductiemiddel, zoals 15 natriumcyaanboriumhydride, d) voor verbindingen met formule 1 waarin één of beide substituenten R3 en R4 een waterstofatoom of een alkyl- of een cycloalkylgroep voorstellen of waarin R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom een hetrocyclische ring vormen, door katalytische hydrogenering bij een verhoogde temperatuur en druk van een mengsel van het keton of aldehyde en een amine met formule HNR3R4.
20 Verbindingen met formule 1 waarin zowel R3 als R4 alkylgroepen voorstellen kunnen worden bereid door reaktie van een keton met formule 5 of een keton of aldehyde met formule 6 met een dialkylformamide met formule HCONR3R4, bijvoorbeeld in aanwezigheid van mierezuur.
Verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door reductie van verbindingen met formule 7, waarin a) Z een groep met formule -CR^NOH of een ester of ether daarvan voorstelt, waardoor verbindingen met 25 formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en R2, R3 en R4 een waterstofatoom voorstellen, b) Z een groep met formule -CH1=NR3 weergeeft, waarin R3 een andere betekenis heeft dan een waterstofatoom of een CHO-groep waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en R2 en R4 een waterstofatoom voorstellen, c) Z een groep met formule -CR^NY is, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een 30 organometaalreagens voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en R2, R3 en R4 een waterstofatoom weergeven, d) Z een groep met formule -CR1R2CN voorsteit, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en R3, R4, R7 en R8 een waterstofatoom weergeven, e) Z een groep met formule -CH1R2CR7=NOH of een ester of ether daarvan weergeeft, waardoor verbindin-35 gen met formule 1 worden verkregen waarin n= 1 en R3, R4 en R8 een waterstofatoom weergeven, f) Z een groep met formule -CR1R2CR7=NR3 is, waarin R3 een andere betekenis heeft dan waterstof of een CHO-groep, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en R4 en Re een waterstofatoom zijn, g) Z een groep met formule -CR1R2CR7=NY voorstelt, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van 40 een organometaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en R3, R4 en Re een waterstofatoom voorstellen en h) Z een groep met formule -CR1R2CONR3R4 weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en R7 en R8 een waterstofatoom voorstellen.
Geschikte reductiemiddelen voor de hiervoor beschreven reakties zijn bijvoorbeeld natriumboriumhydride, 45 natriumcyaanboriumhydride, lithiumaluminiumhydride en het boraan-dimethylsulfidecomplex.
In (c) en (g) hiervoor is Y bij voorkeur MgBr afgeleid van een Grignard-reagens of Li afgeleid van een organolithiumverbinding.
Verbindingen met formule 1 waarin n = 0 kunnen worden verkregen door reaktie van een organometaalreagens, bijvoorbeeld een Grignard-reagens met formule R,MgX, waarin X een chloor-, broom- of jood-50 atoom voorstelt, of een organolithiumverbinding met formule R.,Li, met een imine met formule 8, gevolgd door hydrolyse, waardoor een secundair amine met formule 1 wordt verkregen. Op overeenkomstige wijze kunnen iminen met formule 9 in secundaire aminen met formule 1, waarin n = 1, worden omgezet.
Verbindingen met formule 1 waarin R3 en R4 een waterstofatoom weergegeven kunnen worden bereid door decarboxylerende omlegging, bijvoorbeeld onder toepassing van jodoso-benzeen-bistrifluoracetaat of 55 volgens een Hofmann-reaktie onder toepassing van broom in een alkalische oplossing, van amiden met formule 10 of amiden met formule 11, waardoor aminen met formule 1 waarin resp. n = 0 en n = 1 worden verkregen.
192201 4
Veibindingen met formule 1 waarin R3 en R4 een waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid door decatboxylerende omlegging van acylaziden bij de Curtius-reaktie. De acylaziden kunnen bijvoorbeeld worden gevormd door reaktie van zuurchloriden met formule 12 of zuurchloriden met formule 13 met natriumazide.
5 Verbindingen met formule 1 waarin R3 en R4 een waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid volgens een Schmidt-reaktie, waarbij een carbonzuur met formule 14 of een carbonzuur met formule 15 reageert met waterstofazide.
Verbindingen met formule 1 waarin R4 een waterstofatoom voorstelt kunnen worden bereid door hydrolyse van verbindingen met formule 1 waarin R4 een -CHO groep voorstelt, bijvoorbeeld door zure 10 hydrolyse.
Verbindingen met formule 1 waarin R4 een methylgroep is kunnen worden verkregen door reductie van verbindingen met formule 1 waarin R4 een -CHO groep weergeeft, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride of natriumbis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydride.
Verbindingen met formule 1 waarin één of beide substituenten R3 en R4 een andere betekenis hebben 15 dan waterstof kunnen worden bereid uit verbindingen met formule 1 waarin één of beide substituenten Rg en R4 waterstof zijn volgens methoden die bekend zijn uit de stand der techniek voor het omzetten van primaire in secundaire of tertiaire aminen of voor de omzetting van secundaire in tertiaire aminen. Hierna worden voorbeelden van geschikte werkwijzen gegeven: a) alkylering van primaire aminen met formule 1 tot secundaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld volgens 20 een werkwijze die de stappen van het beschermen van het primaire amine met een beschermende groep, zoals trifluoracetyl, alkylering met een alkylhalogenide en het verwijderen van de beschermende groep, bijvoorbeeld door hydrolyse, omvat, b) alkylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R3 en R4 gelijk zijn, 25 c) alkylering van secundaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R3 en R4 verschillend kunnen zijn, d) reaktie van primaire aminen met formule 1 met natriumboriumhydride en azijnzuur tot secundaire aminen met formule 1 waarin R3 een ethylgroep en R4 een waterstofatoom voorstellen, e) reaktie van primaire aminen met formule 1 met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met 30 formule 1, waarin zowel R3 als R4 een methylgroep voorstellen, f) reaktie van secundaire aminen met formule 1, waarin R4 een waterstofatoom voorstelt, met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R4 een methylgroep voorstelt, g) formulering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld door reaktie met methylformiaat, en reductie van de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride tot secundaire aminen met formule 35 1, waarin R3 een methylgroep en R4 waterstof voorstellen, h) formulering van secundaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld door reaktie met methylformiaat, en reductie van de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhdride, tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R4 een methylgroep voorstelt, i) acylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld door reaktie met een acylchloride met formule 40 R12COCI of een anhydride met formule (R12CO)2Ot waarin R12 een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen amiden, bijvoorbeeld met lithium aluminiumhydride, tot secundaire aminen met formule 1 waarin R3 een -CH2R12 groep en R4 een waterstofatoom voorstellen, j) acylering van secundaire aminen met formule 1, waarin R4 een waterstofatoom voorstelt, bijvoorbeeld door reaktie met een acylchloride met formule R12COCI of een anhydride met formule (R12C0)20, waarin 45 R12 een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen amiden met bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride tot tertiaire aminen, waarin R4 een CH2R12 groep weergeeft, k) reaktie van primaire aminen met formule 1 met een aldehyde met formule R13CHO, waarin R13 een alkylgroep, alkenylgroep of alkinylgroep of een keton met formule R14COR15, waarin R14 en R1S, die al of niet gelijk kunnen zijn, een alkyl-, alkenyl-alkinylgroep weergeven of waarin R14 en R1S tezamen met het 50 koolstofatoom waaraan ze zijn gehecht een alicyclische ring kunnen vormen, kan zijn en reductie van de verkregen iminen of enaminen met bijvoorbeeld natriumboriumhydride, of, indien R13, R14 of R15 geen alkenyl- of alkinylgroep voorstellen, door katalytische hydrogenering tot secundaire aminen met formule 1, waarin R3 resp. een R^CH^ en R14-(R15)CH-groep voorstellen, l) reaktie van primaire aminen met formule 1 met een niet geminaal digesubstitueerd alkaan met twee of 55 drie koolstofatomen tussen de koolstofatomen die de substituenten bevatten, bijvoorbeeld halogeen, bij voorkeur broom, of p-tolueensulfonyloxy, tot verbindingen met formule 1, waarin Rg en R4 tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een hetrocyclische ring die geen andere heteroatomen dan het 5 192201 stikstofatoom bevatten vormen.
De ketonen met formule 5 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 16, waarin Y een metaalbevattend gedeelte dat is afgeleid van een organometaalreagens voorstelt. De iminen met formule 16 kunnen worden verkregen door reaktie van dit organometaalreagens met een cyaanverbinding 5 met formule 17. Voorbeelden van geschikte organometaalreagentia zijn Grignard-reagentia met formule R.,MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y = MgX) voorstelt en organolithiumverbinding met formule R,Li (Y=Li).
De ketonen met formule 6 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 18, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een organometaalreagens voorstelt. De iminen met formule 18 10 kunnen worden verkregen door reaktie van deze organometaalreagentia met cyaanvert>indingen met formule 19. Geschikte organometaalreagentia zijn bijvoorbeeld Grignard-reagentia met formule R7MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y = MgX) voorstelt en organolithiumvesbindingen met formule R^i (Y = Li).
Ketonen met formule 5 kunnen worden verkregen door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide 15 of zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 20 met een Grignard-reagens met formule RtMgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij een lage temperatuur of door reaktie van een carbonzuur met formule 21 met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R^i.
Ketonen met formule 6 kunnen worden bereid door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide of 20 zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 12 met een Grignard-reagens met formule R7MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij een lage temperatuur of door reaktie van een carbonzuur met formule 14 met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R7Li.
Ketonen met formule 5 waarin R., een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) voorstelt en ketonen 25 met formule 6 waarin R7 een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) weergeeft kunnen worden bereid door reaktie van een diazo-alkaan (bijvoorbeeld diazomethaan) met aldehyden met resp. formules 22 en 6.
Aldehyden met formule 6 kunnen worden verkregen volgens in de stand der techniek bekende methoden. Hierna worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: a) reductie van cyaanverbindingen met formule 19 met bijvoorbeeld d-tert.butylaiuminiumhydride of 30 diisobutylaluminiumhydride, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld: i) door reductie van verbindingen met formule 7, waarin Z een CR1R2CONR3R4 groep voorstelt en R3 en R4 een andere betekenis hebben dan waterstof, bijvoorbeeld met lithiumdiethoxyaluminiumhydride, ii) door reductie van amiden gevormd door reaktie van ethyleenimine met een zuurchloride met formule 12, 35 bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride als reductiemiddel, iii) door reductie van zuunchloriden met formule 12, bijvoorbeeld met lithiumtri-tert.butoxyaluminohydride, c) reaktie van alcoholen (gevormd door reductie van carbonzuren met formule 14) met bijvoorbeeld met chroomtrioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan onder watervrije omstandigheden.
Verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^NOH of -CR1R2CR7=NOH is of ethers 40 of esters daarvan, kunnen worden verkregen door reaktie van hydroxylamine of een ether of ester daarvan met resp. ketonen met formule 5 of ketonen of aldehyden met formule 6.
Verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^NRg of -CR^gCR^NRg voorstelt kunnen worden bereid door reaktie van aminen met formule NH2R3 met resp. ketonen met formule 5 en ketonen of aldehyden met formule 6.
45 Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CRn=NY of -CR^^NY is hiervoor met betrekking tot verbindingen met resp. formules 16 en 18 beschreven.
Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR.,R2CN voorstelt zal hierna met betrekking tot de cyaanverbindingen met formule 19 worden beschreven.
Verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^CONRgR 4 voorstelt kunnen worden 50 verkregen door reaktie van zuurderivaten, zoals esters en zuurhalogeniden (bijvoorbeeld de zuurchloriden met formule 12) met aminen met formule HNR3R4. Verbindingen met formule 7 waarin Z een CR1R2CONH2 groep weergeeft kunnen worden bereid uit cyaanverbindingen met formule 19, bijvoorbeeld door hydratatie, met waterige zuren of door reaktie met waterstofpero^de in aanwezigheid van een base.
Iminen met de formules 8 en 9 kunnen worden verkregen door reaktie van aminen met formule RaNH2 55 met aldehyden met resp. de formules 22 en 6.
Amiden met formule 10 kunnen worden verkregen door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuurchloriden met formule 12, of uit cyaanveibindingen met formule 19, bijvoorbeeld door 192201 6 hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base.
Amiden met formule 11 kunnen worden bereid door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuurchloriden met formule 13 of kunnen worden verkregen uit cyaanverbindingen met formule 23, bijvoorbeeld door hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid 5 van een base.
Amiden met formule 10 waarin R1 en R2 een waterstofatoom voorstellen en amiden met formule 11 waarin R7 en R8 een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid uit zuurchloriden met resp. formule 20 en 12 door reaktie met diazomethaan, waardoor een diazoketon wordt gevormd dat in aanwezigheid van ammoniak en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, tot het gewenste amide herarrangeert.
10 Carbonzuren met formules 14, 15 en 21 kunnen worden bereid door hydrolyse, bijvoorbeeld basische hydrolyse, van cyaanverbindingen met resp. formules 19, 23 en 17. De carbonzuren met formules 14 en 15 kunnen worden bereid door reaktie van amiden met resp. formules 10 en 11 met salpeterigzuur. Carbonzuren met formule 21 kunnen worden verkregen door reaktie van salpeterigzuur met de amiden gevormd door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuurchloriden met formule 20, of door reaktie 15 van cyaanverbindingen met formule 17 met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base.
De carbonzuren met formule 14 waarin R1 en R2 een waterstofatoom voorstellen en carbonzuren met formule 15 waarin R7 en R8 een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid uit zuurchloriden met resp. formules 20 en 12 door reaktie met diazomethaan, onder vorming van diazoketonen die in aanwezigheid van water en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, herarrangeren tot het gewenste zuur.
20 De cyaanverbindingen met formule 17 kunnen worden verkregen door reaktie van cyaanverbindingen met formule 24 met een 1,3-digesubstitueerd propaan, bijvoorbeeld 1,3-dibroompropaan, en een base, zoals natriumhydride.
Cyaanverbindingen met formule 19, waarin R1 en R2 een waterstofatoom voorstellen, kunnen worden bereid uit cyaanverbindingen met formule 17, bijvoorbeeld volgens de hierna volgende reeks reakties: 25 a) hydrolyse van de cyaangroep tot een carbonzuur met formule 21, b) reaktie van het carbonzuur met bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride of het boraan-dimethylsulfidecomplex tot de overeenkomstige alcohol, c) vervanging van de hydroxylgroep van de alcohol door een afsplitsbare groep, bijvooibeeld een p-tolueensulfonyloxygroep, en 30 d) vervanging van de afsplitsbare groep door een cyaangroep.
Op overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit cyaanverbindingen met formule 19 worden verkregen. Cyaanverbindingen met formule 19 waarin één of beide substituenten R1 en R2 een andere betekenis hebben dan waterstof kunnen uit de overeenkomstige cyaanverbindingen met formule 19, waarin R1 en/of R2 een waterstofatoom voorstellen, worden verkregen door bijvoorbeeld alkylering met een 35 alkylhalogenide in aanwezigheid van een base, zoals lithiumdiisopropylamide.
Cyaanverbindingen met formule 19 waarin R2 een waterstofatoom voorstelt kunnen eveneens worden bereid door reaktie van ketonen met formule 5 of een aldehyde met formule 22 met een reagens voor het invoeren van een cyaangroep, zoals p-tolueensulfonylmethylisocyanide. Op een overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit aldehyden of ketonen met formule 6 worden verkregen.
40 Zuurchloriden met de formules 20, 12 en 13 kunnen worden bereid door reaktie van carbonzuren met resp. de formules 21,14 en 15 met bijvoorbeeld thionylchloride.
Aldehyden met formule 22 kunnen volgens uit de stand der techniek bekende methoden worden verkregen. Hierna worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: a) reductie van cyaanverbindingen met formule 17 met bijvoorbeeld di-tert.butylaluminiumhydride of 45 diisobutylaluminiumhydride, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld i) door reductie van tertiaire amiden gevormd door reaktie van secundaire aminen met zuurchloriden met formule 20, bijvoorbeeld indien het secundaire amine een dialkylamine is onder toepassing van lithium-diethyoxyaluminohydide als reductiemiddel of indien het secundaire amine ethyleenimine is onder toepas- 50 sing van lithiumaluminiumhydride als reductiemiddel, ii) door reductie van zuurchloriden met formule 20 met bijvoorbeeld lithiumtri-ter.butoxyaluminohydride.
c) oxydatie van alcoholen (bereid door reductie van carbonzuren met formule 21) met bijvoorbeeld het chroomtrioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan onder watervrije omstandigheden.
De therapeutische werking van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding is geïndiceerd door 55 op de volgende wijze het vermogen van deze verbindingen de hypothermische effekten van reserpine om te buigen te bepalen. Mannetjesmuizen (van de Charles River CDI stam) met een gewicht tussen 18 en 30 g werden verdeeld in groepen van 5 en ad libitum voorzien van voedsel en water. Na 5 dagen werd de 7 192201 lichaamstemperatuur van elke muis oraal opgenomen en de muizen werden intraperitoneaal geïnjekteerd met reserpine (5mg/kg) opgelost in gedeioniseerd water dat ascorbinezuur (50 mg/ml.) bevatte. De geïnjekteerde hoeveelheid vloeistof bedroeg 10 ml/kg lichaamsgewicht. 9 Uren na het begin van de proef werd het voedsel weggenomen, doch water was nog ad libitum beschikbaar. 24 Uren na het begin van de 5 proef werden de temperaturen van de muizen weer opgenomen en aan de muizen werden de te onderzoeken verbinding gesuspendeerd in een 0,25%’s oplossing van hydroxyethylcellulose (onder de handelsnaam Cellosize QP 15 000 door Union Carbide in de handel gebracht) in gedeioniseerd water in een dosis van 10 ml/kg lichaamsgewicht toegediend. 3 Uren later werden de temperaturen van alle muizen weer opgenomen. Het percentage omkering van het door reserpine geïnduceerde verlies aan lichaamstemperatuur weid 10 daarna berekend met behulp van de foimule: (temperatuur na 27 uren - temperatuur na 24 uren) 1QQ (temperatuur na 5 uren - temperatuur na 24 uren) *
De gemiddelde waarde voor elke groep van 5 muizen werd bij verschillende doseringen berekend, teneinde 15 het mogelijk te maken een waarde van de gemiddelde dosis te verkrijgen die een 50 %’s ombuiging (EDS0) veroorzaakt. Alle verbindingen, eindprodukten van de hierna volgende voorbeelden, gaven ED^-waarden van 30 mg/kg of minder. Het zal deskundigen duidelijk zijn dat uit deze proeven blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een antidepressieve werking bij mensen uitoefenen.
In de hierna volgende tabel zijn verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 opgenomen die bij de 20 hiervoor beschreven proef ED50-waarden van 10 mg/kg of minder hebben.
TABEL
Voorbeeld 25 - I 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine hydrochloride, IV N-methyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, II N,N-dimethyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, l(d) 1 -[1 -(4-joodfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, 30 IV(l) N-methyl-1 -[1 -(4-joodfenyl)cydobutyl]ethylamine.hydrochloride, ll(b) Ν,Ν-dimethyM -[1 -(4-joodfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, IV(g) N-methyl-1 -[1 -(2-naftyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, XIV Ν,Ν-dimethyM -[ 1 -(4-chloor-3-trif uormethylfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, X(s) 1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, 35 IV(j) N-methyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride,
Xl(e) N,N-dimethyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, X 1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, VIII N-methyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, XII N,N-dimethyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, 40 X(j) 1-[1-(4-bifenylyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride,
Xl(e) Ν,Ν-dimethyM -[1-(4-bifenylyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, X(r) 1 -[1 -(4-chloor-3-fluorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride,
Vll(b) N-formyl-1 -[1 -(4-chloor-3-fiuorfenyl)cyclobutyl]butylamine, X(k) 1 -[1 -(3-chloor-4-methylfenyl)cyclobutyl]butylamine .hydrochloride, 45 Vll(d) N-formyl-1-[1-fenylcyclobutyl]butylamine, X(w) 1 -[1 -(3-trifluormethylfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, X(l) 1 -[1 -(nafth-2-yl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, X(v) 1 -[1 -(6-chloomafth-2-yl)cyclobutyl]butylamine, IX(a) N-methyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-2methylpropylamine.hydrochloride, 50 l(c) 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]pentylamine.hydrochloride, IV(k) N-methyl-1 -[ (4-chloorfenyl)cyclobutyl]pentylamine.hydrochloride,
Xl(a) Ν,Ν-dimethyM -[1 -fenylcyclobutyl]-3-methylbutylamine.hydrochloride, X(c) 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine.hydrochloride, IX(e) N-methyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine.hydrochloride, 55 XI N,N-dimethyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-3-methyl-butylamine.hydrochloride,
Vlll(a) N-formyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine, 192201 8 TABEL (vervolg)
Voorbeeld 5 Xl(i) N,N-dimethyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]-3-methyl-butylamine.hydrochloride, IX(j) N-methyl-1 -[1 -(nafth-2-yl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine.hydrochloride, IX(I) N-methyl-1 -[1 -(3,4-dimethylfenyl)cyclobutyl]-3-methyl-butylamine.hydrochloride, X(i) {1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl](cyclopropyl)methylamine.hydrochloride, IX(d) N-methyl-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl](cyclopentyl)methylamine.hydrochloride, 10 X(g) {1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl](cyclohexyl)methylamine.hydrochloride, IX(i) N-methyl-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl](cyclohexyl)methylamine.hydrochloride, X(n) {1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl](cyclohexyl)methylamine.hydrochloride, IX(k) N-methyl-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl](cyclohexyl)methylamine.hydroch!oride, X(m) {1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl](cycloheptyl)methylamine.hydrochloride, 15 X(u) 1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-2-cyclopropylethylamine.hydrochloride,
Xl(f) N,N-dimethyl-1 -[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-2-cyclohexyl-ethylamine.hydrochloride, X(e) a-[1-(4-chloorienyl)cyclobutyl]benzylamine.hydrochloride,
Vlll(a) N-methyl-a-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]benzylamine.hydrochloride, X(z) 1 -[1 -(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl]butylamine, 20 Xl(l) N,N-dimethyl-1 -[1 -(4-chloor-2-tluorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride, XLI 1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]methyl}propylamine,hydrochloride, XXXV(a) N,N-dimethyl-1 -{{1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]methyl}propylamine.hydrochloride, XXVII(b) N,N-dimethyl-2-[1-(4-joodfenyl)cyclobutyl]ethylamine,hydrochloride, XXI N-ethyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine,hydrochloride en 25 XXII N,N-diethyl-1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride.
In de volgende voorbeelden zijn alle verbindingen met gebruikelijke analytische methoden gekarakteriseerd en hiervan werden bevredigende elementair analyses verkregen. Alle temperaturen en kookpunten zijn 30 uitgedrukt in °C, met ether is diethylether bedoeld.
Voorbeeld I
Een oplossing van 25 g 3,4-dichloorbenzylcyanide en 15 ml 1,5-dibroompropaan in 150 ml droge dimethyl-sulfoxyde werd in een stikstofatmosfeer toegedruppeld aan een geroerd mengsel van 7,5 g natriumhydride 35 gedispergeerd in 7,5 g minerale olie en 200 ml dimethylsulfoxyde bij een temperatuur tussen 30 en 35°C. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna werden 8 ml propanol-2 en daarna 110 ml water toegèdruppeld. Het mengsel werd door diatomeeënaarde gefiltreerd en het vaste residu werd gewassen met ether. De etheriaag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril (kookpunt: 108-120°C bij 0,15 mm Hg) 40 gewonnen. Deze methode is een modificatie van die beschreven door Butler en Pollatz (J. Org. Chem., 36, (9, 1971), 1308-1309).
Het op de hiervoor beschreven wijze bereide 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril (21,7 g) werd opgelost in 50 ml droge ether en deze oplossing werd onder stikstof toegevoegd aan het produkt van de reaktie van gasvormig methylbromide met 3,9 g magnesiumkrullen in 150 ml droge ether. Daarna werd het 45 mengsel 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 2 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werden fijngemaakt ijs en daarna 100 mi geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd 2 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd de etheriaag afgescheiden, gewassen met water en waterige natriumbicarbonaat, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan (kookpunt: 108-110°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden.
50 Op de hiervoor beschreven wijze bereide 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan (9,1 g), 6,5 ml formamide en 3 ml 98%’s mierezuur werden 16 uren bij 180°C verhit, waardoor N-formyl-1 -[-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine werd verkregen. Daarna voegde men 20 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel 3 uren onder terugvloeiing. Vervolgens werd de oplossing afgekoeld gewassen met ether en voegde men een natriumhydroxydeoplossing toe. Het produkt werd geëxtraheerd met ether en het 55 etherextract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1 -[1-(3,4- dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine (kookpunt: 112-118°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden. Het amine werd opgelost in propanol-2 en geconcentreerd zoutzuur en de verkregen oplossing werd drooggedampt, y Ί92Ζ0Ί waardoor men 1-(1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 185-195°C) verkreeg, (formule 1, η = O; R., = Me; R2, R3 en R4 = H; R5 =4-CI en R6=3-CI).
5 Voorbeeld la
De hiervoor beschreven bereiding van N-formyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine (smeltpunt: 124-125°C) (voorbeeld l(a), formule 1, η = 0; R1 = Me; R2=H; R3=H; R4=CHO; RS=4-CI en R6=3-CI) werd herhaald en het produkt werd afgescheiden door het reaktiemengsel af te koelen en het gevormde vaste produkt af te filtreren. Het formamide werd daarna gehydrolyseerd met geconcentreerd waterstofchloride in 10 gedenatureerde alcohol, waardoor het hydrochloride van 1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine werd verkregen.
Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven in voorbeeld la werden de volgende verbindingen bereid. Omstandigheden voor de hydrolyse van de formamiden die volgens geschikte methoden werden afgescheiden zijn vermeld in de voetnoten.
15
Verbindingen met formule 34
Voorbeeld R., Rs R$ kpt. (vrije smpt.van noot
base) het HCI
20 zout
l(b) methyl Cl Η 107°/1,2 A
mm Hg
l(c) n-butyl Cl H 138-139° B
25 l(d) methyl I H 205-207° C
l(e) methyl Cl CF3 218-217° D
A. Waterige HCI-industriële gedenatureerde alcohol.
30 B. Het 1-valeryl-1-(4-chloorfenyl)cyclobutaan werd bereid in tetrahydrofuran. De hydrolyse werd uitgevoerd met geconcentreerde HCI-industriële gedenatureerde alcohol.
C. Geconcentreerde HCI-diethyieenglycoldimethylether (op overeenkomstige wijze ais hierna beschreven in voorbeeld XII).
D. Geconcentreerde HCI-industriële gedenatureerde alcohol.
35
Voorbeeld II
Men mengde 4,04 g van het produkt van voorbeeld I, 0,5 ml water en 3,6 ml 98 %’s mierezuur onder koelen. Daarna voegde men 3,8 ml 37-50 %’s waterige formaldehyde toe en verhitte de oplossing 5 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C. Vervolgens dampte men de oplossing droog, zuurde het residu aan 40 met geconcentreerd zoutzuur en verwijderde het water door herhaalde malen toevoegen van propanol-2, gevolgd door indampen onder verminderde druk. De kristallen van N,N-dimethyl-1-(1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smpt.: 211-213°C) (formule 1, n = 0; R, = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-CI; R6 = 3-CI) werden afgescheiden.
Op een wijze die overeenkomt met die welke hiervoor is beschreven werden de verbindingen van de 45 voorbeelden l(b) en l(d) omgezet in de hierna volgende verbindingen.
Verbindingen met formule 26
Voorbeeld uitgangs- RΛ Rs R 6 smpt.van kpt. van de 50 materiaal het HCI vrije base zout 55 ll(b) l(d) methyl J H 260-261° ll(a) l(b) methyl Cl H 98-100°/0,5 mm Hg 192201 10
Voorbeeld III
Op analoge wijze aan die beschreven hiervoor in de voorbeelden I en II werd N,N-dimethyl-1 -[1-(4-bifenylyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 196-197°C) bereid (formule 1 n = 0; R, = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-fenyl en R6 = H).
5
Voorbeeld IV
15 g 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan, bereid als beschreven in vooibeeld I, 47,5 ml N-methylformamide, 10,3 ml 98 %’s mierezuur en 1,5 ml van een 25 %’s oplossing van methylamine in water werden gemengd en 8 uren onder roeren verhit op een temperatuur tussen 170 en 180°C. Daarna 10 werd het mengsel afgekoeld en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor een lichtgele olie werd verkregen die 2 uren onder terugvloeiing werd verhit met 50 ml geconcentreerd zoutzuur. Men voegde 50 ml industriële gedenatureerde alcohol technische spiritus; (IMS) toe en verhitte het mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna koelde men het mengsel af tot 0°C, filtreerde het witte neerslag af, waste het met aceton en droogde het. Het verkregen produkt, N-methyl-1-[1-15 (3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride heeft een smeltpunt van 254-256°C (formule 1 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen met formule 1 bereid:
Verbindingen met formule 27 20 -
Voorbeeld R1 R5 R6 kpt. van het smpt. van het amine HCI zout IV(a) Me Cl H 98-100°/0,15 240-241° 25 mm Hg IV(b) Me H Cl 269-272° IV(c) Me Br H 96-98°/0,1 mm Hg IV(d) Me H Br 251-255° 30 IV(e) Me CF3 H 219-221° IV(f) Me H CF3 225-228° IV(g) Me -(CH = CH)2- 254-257° IV(h) Me Cl CF3 198-200° IV(i) Et Cl H 238-240° 35 IV(j) Pr Cl H 228-229° A) IV(k) Bu Cl H 152-153° A) IV(I)) Me I H 242-243°
Noot A: het ketonuitgangsmateriaal werd in tetrahydrofuran in plaats van ether als oplosmiddel uitgevoerd.
40
Vooibeeld V
Een mengsel van 50 ml van een 70 %’s oplossing van ethyiamine in water en 100 ml water werd geleidelijk gemengd met een mengsel van 50 ml 98 %’s mierezuur en 100 ml water, waardoor een neutrale oplossing werd veikregen die bij 100°C/100 mm Hg werd ingedampt totdat 180 ml water waren verzameld. Het residu 45 werd verhit op 140°C en 10,4 g 1-acetyl-1-[(4-chloorfenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-acetyM-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan, en 10 ml 98 %’s mierezuur weiden toegevoegd. Men verhitte dit mengsel 16 uren in een oliebad op een temperatuur van 180-200°C. Daarna destilleerde men het mengsel totdat een inwendige temperatuur van 170°C was bereikt en men hield het mengsel 2 uren op deze temperatuur. Eventueel aanwezig vluchtig materiaal werd door destilleren bij 50 160°C/20 mm Hg verwijderd en het residu werd 3 uren onder teiugvloeiing verhit met 15 ml geconcentreerd zoutzuur en 15 ml industriële gedenatureerde alcohol (IMS). De IMS werd met een roterende verdamping-sinrichting verdampt en het residu werd uitgewassen met ether. De pH van de waterfase werd met natriumhydroxide ingesteld op 12 en men extraheerde met ether. Het verkregen etherextract werd gedroogd en hieruit verkreeg men na verdampen een residu, dat met zoutzuur werd behandeld. Aldus verkreeg men 55 N-ethyl-1-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]éthylamine.hydrochloride (smeltpunt: 203-205°C) (formule 1 n = O; R, = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-CI; R6 = H).
11 192201
Voorbeeld VI
15 g 1-(4-Chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, op een wijze bereid analoog aan 1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutaancarbonitril van voorbeeld I, in 50 mi droge ether werden toegevoegd aan het produkt van de reaktie van 3,18 g magnesiumkrullen en 15,99 g propylbromide in 50 ml droge ether. De ether werd 5 vervangen door tetrahydrofuran en het mengsel werd 18 uren onder roeren verhit onder terugvloeiing. Men koelde het mengsel af en voegde ijs en daarna 52 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men roerde het verkregen mengsel 10 uren onder terugvloeiing en extraheerde met ether. Uit de etherextracten verkreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(4-chloorfenyl)cyclobutaan (kookpunt: 106-108°C/0,3 mm Hg) werd gedestilleerd.
10 Men voegde een mengsel van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (21 g) en 6 mi 98%’s mierezuur gedurende 1,5 uren en bij 160°C toe aan 15 ml formamide. Na het toevoegen verhoogde men de temperatuur tot 180-185°C en hield het reaktiemengsel 5 uren binnen dit trajekt. Men koelde het mengsel af en extraheerde met chloroform, waardoor men een dikke gom verkreeg, waaruit door verhitten met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) een kleurloos vast produkt werd verkregen dat uit petroleumether 15 (kookpunt: 60-80°C) werd geherkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-1 -(1-(4- chloorfenyl)cyclobutyl]butylamine (smeltpunt: 97,5-98,5°C (formule 1 n = 0; R, = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-CI; R6 = H).
Voorbeeld VII
20 Een oplossing van 35,2 g 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I, in 100 ml ether werd toegevoegd aan een oplossing van propylmagnesiumbromide, dat was bereid door reaktie van 32 g propylbromide met 6,36 g magnesiumkrullen in 100 ml ether. Men verving de ether door droge tolueen en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men 200 ml water en vervolgens 120 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. 25 Het reaktiemengsel werd geëxtraheerd met ether en na wassen en drogen van het extract verkreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan (kpt.: 120-128°C bij 0,25 mm Hg werd gedestilleerd.
37,0 G van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid en 9 ml 98%’s mierezuur werden bij 170°C toegevoegd aan 23,5 ml formamide, waarna men de temperatuur 5 uren op 175-180°C hield. Men 30 voegde nog een portie van 4,5 ml mierezuur toe en hield het mengsel nog 15 uur op een temperatuur tussen 175 en 180°C. Men extraheerde het mengsel met ether, waaruit men door verdampen een dikke olie verkreeg, die uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-1 -{1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butylamine met een smeltpunt van 103-105°C (formule I, n = O; R1 = propyl; Ra = H; R3 = H; R4 = CHO; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI) 35 Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 28
Voorbeeld Rt Rs Re smpt. (°C) 40 -
Vll(a) isobuty! Cl H 110-112°
Vll(b) propyl Cl F 115-116°
Vll(c) fenyl Cl H 94-96° 45 Vll(d) propyl Η H 98-102°
Voorbeeld VIII
Men voegde 4,0 g van het produkt van voorbeeld VII in 25 ml droge tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer 50 snel toe aan een geroerd mengsel van 1,4 g lithiumaluminiumhydride in 25 ml droge tetrahydrofuran.
Daarna verhitte men het mengsel 5 uren onder terugvloeiing en koelde het vervolgens af. Men voegde 15 ml water en daarna 3 ml van een 10%’s natriumhydroxydeoplossing toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde. Het produkt werd geëxtraheerd met ether, teruggeëxtraheerd met 5N-zoutzuur en de waterlaag werd alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether. Men verkreeg uit het etherextract een olie, 55 die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Door indampen van de verkregen oplossing verkreeg men een wit produkt, dat werd verzameld, gewassen met aceton en gedroogd. Het produkt was N-methyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]buthylamine.hydrochloride en had een 192201 12 smeltpunt van 234-235°C. (formule 1 n = O; R-, = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI). Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 27 5 -
Voorbeeld R., Rs R6 smpt. (°C)
Vlll(a) fenyl Cl H 275-278°
Vlll(b) n-propyl Cl H 223-228° 10 -:-
Voorbeeld IX
Men voegde bij een temperatuur tussen 25 en 30°C een oplossing van 10 g van het produkt van voorbeeld VII in 50 ml ether toe aan 40 ml van een 70%’s oplossing van natrium bis (2-methoxyethoxy)aluminium-15 hydride merkgerechtigd in tolueen. Daarna roerde men het mengsel 4 uren bij deze temperatuur. Vervolgens druppelde men onder koelen 25 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde. Daarna voegde men waterige natriumhydroxyde toe en extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water en teruggeëxtraheerd met 5N-zoutzuur. Op het scheidingsvlak scheidde zich een wit, vast produkt (smeltpunt: 232-235°C) af, dat werd verzameld. Men voegde aan de waterfase een base toe en extra-20 heerde verder met ether. Door indampen van het etherextract verkreeg men een olie, die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2.
Door droogdampen verkreeg men een wit, vast produkt (smeltpunt: 233-236°C). Men voegde de witte vaste produkten samen en herkristalliseerde uit propanol-2. Aldus verkreeg men N-methyl-1 -(1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride (smeltpunt: 236-237°C) (formule 1n = O; R, = propyl; R2 = 25 H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-CI en Re = 3-CI).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid. Indien het formyluit-gangsmateriaa! onoplosbaar was in ether, werd een oplossing van het reductiemiddel aan een geroerde suspensie van de formylverbinding toegevoegd. Nam de afmeting van de R.,-groep toe, dan werden de hydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de 30 organische fase, zodat geschikte modificaties van de afscheidingsweikwijze nodig waren, zoals deskundigen duidelijk zal zijn.
Verbindingen met formule 27 35 Voorbeeld R., R5 R6 smpt. (°C) IX(a) isopropyl Cl H 257-259° IX(b) sec.butyl Cl H 209-212° IX(c) isobutyl Cl H 225-233° 40 IX(d) cyclopentyl Cl H 252-256° IX(e) n-hexyl Cl H 117-118° IX(f) 4-methoxyfenyl Cl H 264-266° IX(g) 3-methoxyfenyl Cl H 254-255° IX(h) 2-methoxyfenyl Cl H 149-153° 45 IX(i) cyciohexyl Cl H 170-172° IX(j) isobutyl -(CH = CH2)- 256-259° IX(k) cyciohexyl Cl Cl 223-224° IX(I) isobutyl Me Me (1) IX(m) n-propyl OMe H 173-175° 50 IX(n) methyl fenyl H 116-118° (1) kookpunt van de vrije base >150° bij 1,0 mm Hg.
Voorbeeld X
55 Men mengde 4 g van het produkt van voorbeeld Vli, 25 ml van dïmethylether van diethyleenglycol, 10 ml water en 10 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 9 uren onder terugvloeiing. Daarna waste men de oplossing met ether en voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe voordat geëxtraheerd 13 192201 werd met ether. Men waste het etherextract met een natriumchlorideoplossing en water en verkreeg bij indampen een olie. Men loste 3,19 g van deze olie op in een mengsel van 4 ml propanol-2 en 20 ml ether en voegde 1,5 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Door herhaald oplossen in industriële gedenatureerde alcohol en verdampen onder verminderde druk 5 verkreeg men een gom, die bij verwarmen onder verminderde druk vast werd. Het produkt werd geherkris-talliseerd uit petroleumether (kookpunt: 100-120°C) en had een smeltpunt van 201-203°C. Het produkt was 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]buthylamine.hydrochloride (formule 1 n = 0; R., = propyl; R2 = H; R3, R4 = H; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI).
Op analoge wijze als beschreven hiervoor werden de volgende verbindingen bereid. Indien de afmeting 10 van de Rt-groep toenam, werden de hydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de organische fase, zodat geschikte modificaties bij de afscheidings-werkwijze nodig waren.
Verbindingen met formule 34 15 -:-
Voorbeeld R1 Rs R6 smpt.
X(a) isopropyl Cl H 200-202° X(b) sec-butyl Cl H 178-179° 20 X(c) isobutyl Cl H 163-165° X(d) cyclopentyl Cl H 185-210°(ontl.) X(e) fenyl Cl H 271-276° X(f) 4-methoxyfenyl Cl H 214-219° X(g) cyclohexyl Cl H 206-210° 25 X(h) isobutyl Η H 210-212° X(i) cyclopropyl Cl H 204-206° X(j) n-propyl Ph H 235-236° X(k) n-propyl Me Cl 214-217° X(l) n-propyl -(CH= CH)2- 157-159° 30 X(m) cycloheptyl Cl H 156-162° X(n) cyclohexyl Cl Cl 215° X(p) methyl Cl F 215-217° X(q) n-propyl OMe H 178-179° X(r) n-propyl Cl F 186-188° 35 X(s) n-propyl Cl H 174-175° X(t) cyclohexylmethyl Cl H 148-150° X(u) cyclopropylmethyl Cl H 184-185° X(v) n-propyl -CH=CH- CCI=CH- (a) X(w) n-propyl H CF3 126-128° 40 X(x) 4-fluorfenyl Cl H 279° X(y) methyl -C=C- 248-262° — C=C — CH = CH — / \
CH CH
\ /
j /— CH—CH
45 --——-- (a) kookpunt van de vrije base 168°C/0,05 mm Hg.
(b) diethyleenglycoldimethylether vervangen door ethyleenglycoldimethylether.
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden 1-[1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl]butylamine (kpt.: 50 99°C/0,05 mm) (formule 1 n = 0; R, = propyl; R2, R3 en R4 = H; R5 = 4-CI; R6 = 2-F), 1-(1-(2- fluorfenyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride (smeltpunt: 175-177°C). (formule 1 n = 0; R, = propyl; R2, R3, R4, R5 = H en R6 = 2-F) en 1-[1-(4-chloor-2-methyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride (smpt.: 188-190°C) (formule 1 n = 0; R, = propyl; R2, R3 en R4 = H; Rs = 4-CI en Re = 2-Me) bereid als in resp. de voorbeelden X(z), X(aa) en X(bb).
192201 14
Voorbeeld XI
Men mengde 3,3 g van het produkt van voorbeeld X(c) in de vorm van de vrije base, 2,99 g mierezuur en 1 ml water onder koelen. Daarna voegde men 3,93 ml 37-40%’s waterige formaldehyde toe en verhitte het mengsel 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C. Men voegde een overmaat verdund zoutzuur toe 5 en dampte de oplossing droog. Het residu werd met een 5 N-natriumhydroxydeoplossing alkalisch gemaakt en het produkt werd in ether geëxtraheerd. Verdamping van de ether gaf een lichtgele olie, die werd opgelost in een mengsel van 4 ml propanol-2 en 20 ml ether, waaraan men 2 ml geconcentreerd zoutzuur toedruppelde. Men dampte de oplossing in en loste het residu herhaalde malen op in ether en dampte het onder veiminderde druk droog, waardoor men een gom verkreeg, die men met petroleumether (kookpunt: 10 60-80°C) behandelde. Aldus verkreeg men een geel, vast produkt, dat men uit aceton herkristalliseerde. Dit produkt was N,N-dimethyl-1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamine.hydrochloride (smeltpunt: 195-197°C).(formule 1 n=0; R, = isobutyl; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-CI en R6 = H ).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbindingen met formule 1 bereid.
15 Verbindingen met formule 26
Voorbeeld uitgangs- R, Rs R6 smpt.
materiaal 20 Xl(a) X(h) isobutyl Η H 195-198°
Xl(b) X(j) n-propyl Ph H 194-196°
Xl(c) X(n) cyclohexyl Cl Cl 227-228°
Xl(d) X(q) n-propyl OMe H 187-188°
Xl(e) X(s) n-propyl Cl H 194-196° 25 Xl(f) X(t) cyclohexyl- Cl H 194-196° methyl
Xl(g) X(u) cyclopropyl- Cl H 165-167° methyl
Xl(h) X(v) n-propyl -CH=CH-CCI=CH- (a) 30 XI (i) - isobutyl Cl Cl 225-226° XI0) X(x) 4-fluorfenyl Cl H 234°
Xl(k) - propyl isopropyl Η 211-213° (a) kookpunt van de vrije base <250°C/o,05 mm Hg.
35 Voorbeeld Xl(1)
Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men N,N-dimethyl-1-[1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl]bu-tylamine.hydrochloride (smpt.: 183°C) bereid, (formule 1 n = O; R, = propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-CI en R6 = 2-F).
40 Voorbeeld XII
Men mengde 8,3g van het produkt van voorbeeld VII, 50 ml van de dimethylether van diethyleenglycol, 20 ml water en 20 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het mengsel uit in water, voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe en extraheerde het produkt in ether. Door indampen verkreeg men een donkere olie. Men mengde een monster van deze olie 45 (7,9 g), 0,7 ml water en 6,5 ml mierezuur en voegde 6,5 ml formaldehyde toe. Men verhitte dit mengsel 2 uren onder terugvloeiing en concentreerde het daarna, waarna men 10 ml geconcentreerd zoutzuur en 10 ml propanol-2-toevoegde. Door droogdampen verkreeg men N,N-dimethyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobu-tyljbutylamine.hydrochloride (smeltpunt: 195-196°C) als een wit, vast produkt (formule 1 n = 0; R., = propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI).
50
Voorbeeld XIII
Men voegde 37,6 g 1-(4-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, op analoge wijze bereid als 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, toe aan een oplossing van 32,4 g kaliumhydroxyde in 370 ml diethyleengylcol en verhitte dit mengsel 3,5 uren onder terugvloeiing. Daarna 55 goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van ijs en water en waste de verkregen oplossing met ether. Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ijs en 15 192201 verzamelde het verkregen neerslag van 1 -(4-chloorfenyl)-1 -cyclobutaancarbonzuur (smeltpunt: 86-88°C), waste met water en droogde het.
Men druppelde een oplossing van 10,5 g van het zuur, bereid als hiervoor beschreven, in 150 ml tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 2 g lithiumaluminiumhydride in 5 150 ml tetrahydrofuran. Daarna roerde men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing en voegde water toe. Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en drogen en verdampen van de ether verkreeg men een residu, dat uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C) werd geherkristalliseerd. Het produkt was 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]methylalcohol (smeltpunt: 60-62°C).
10 Men druppelde een oplossing van 60 g van de alcohol, bereid op de hiervoor beschreven wijze, in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van 60 g p-tolueensulfonylchloride in 100 ml pyridine, die met ijs werd gekoeld. Men liet de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren op deze temperatuur. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]methyl p-tolueensulfonaat (smeltpunt: 99-100°C) neer.
15 Men verhitte een oplossing vari 97 g van de sulfonaatverbinding, die op de hiervoor beschreven wijze was bereid, en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethylsulfoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel op water en extraheerde met ether. Na wassen en drogen werd de ether verdampt, waardoor een vast residu van 2-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]acetonitril (smeltpunt: 63-65°C) achterbleef.
Men roerde een oplossing van 16,5 g di-iso-propylamine in 50 ml tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer 20 bij 0°C en druppelde 100 ml van een 1,6 M oplossing van n-butyllithium in 100 ml hexaan toe. Men roerde het reaktiemengsel 30 min. en koelde het daarna af tot -78°C. Daarna druppelde men een oplossing van 9,5 g 2-[1-(4-dichloorfenyl)cyclobutyljacetonitril, op de hiervoor beschreven wijze bereid, in 25 ml droge tetrahydrofuran toe. Men liet de temperatuur van het reaktiemengsel oplopen tot 0°C en roerde het mengsel daarna eerst 10 min., alvorens men een oplossing van 10 ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran 25 toevoegde. Vervolgens voegde men 75 ml tetrahydrofuran toe, waardoor men een homogene oplossing verkreeg, waarna men nog een oplossing van 4 ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran toevoegde. Men roerde het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en voegde daarna 50 ml water toe. De waterige fase werd gewassen met ether en de ether werd gecombineerd met de organische fase van het reaktiemengsel. De gecombineerde organische fasen werden drie malen gewassen met 5N-zoutzuur, drie malen met water, 30 gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die vast werd en werd herkristalliseerd uit industriële gedenatureerde alcohol. Aldus verkreeg men 2-[1 -(4-dichloorfenyl)cyclobutyl]-2-methylpropionitril (smeltpunt: 73-75eC).
Men verhitte 4 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide nitril onder terugvloeiing met 8 g kaliumhydroxyde gedurende 24 uren in 40 ml diethyleenglycol. Daarna koelde men het reaktiemengsel af, 35 voegde het toe aan 50 ml water en waste de waterfase twee malen met ether. De waterfase werd aangezuurd met 5N zoutzuur en geëxtraheerd met drie porties ether. De samengevoegde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een wit vast produkt verkreeg, dat werd geherkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C). Aldus verkreeg men 2-[1 -(4-dichloorfenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropionzuur (smeltpunt: 95-110°C).
40 Men voegde 10 ml oxalylchloride toe aan 2 g van het zuur dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid. Nadat de aanvankelijke troebeiing was verdwenen werd het mengsel 1 uur onder terugvloeiing verhit. De overmaat oxalylchloride werd afgedestilleerd en de achterblijvende olie werd toegevoegd aan 75 mi geconcentreerde ammonia. Er vormde zich een olieachtig vast produkt, dat in ethylacetaat werd geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, hetgeen 2-[1-(4-45 chloorfenyl)cyclobutyl]-2-methyl propionamide opleverde.
Men loste 1,34 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide op in een mengsel van 8 ml acetonitril en 8 ml water, voegde 3,4 g jodozobenzeenbistrifluoracetaat toe en roerde het mengsel 5,5 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 75 ml water en 8 ml geconcentreerd zoutzuur toe en extraheerde het mengsel met ether. Het etherextract werd gewassen met 5N zoutzuur en de waterfase werd 50 alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met verdere porties ether, die werden gedroogd en ingedampt. Aldus verkreeg men een olie, die men in petroleumether (kookpunt: 80-100°C) oploste, waarna men droog waterstofchloridegas door de oplossing leidde. Door affiltreren verkreeg men 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-1-methylethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 257-259°C). (formule 1 n = 0; R1f R2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-CI en Re = H).
192201 16
Voorbeeld XIV
Men mengde 3,4 g van het produkt van voorbeeld IV(h) met 0,72 watervrije natriumformiaat, 10 ml 98 %’s mierezuur en 5 ml van een 37-40%’s waterige formaldehyde-oplossing en verhitte dit mengsel 16 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C. Daarna verdunde men het mengsel met 50 ml water en stelde de pH 5 ervan met een waterige natriumhydroxyde-oplossing in op 10. Men extraheerde de basische waterige oplossing met ether, waste met water en droogde boven magnesiumsulfaat. Vervolgens borrelde men droog waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor men een wit neerslag van N,N-dimethyl-1-[1-(4-chloor- 3-trifluormethylfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 246-247°C) (formule 1 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-CI en R6 = 3-CF3) verkreeg.
10
Voorbeeld XV
De bereiding van zouten van de verbindingen volgens de uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin equimolaire hoeveelheden van de base en het zuur in een oplosmiddel werden opgenomen. Het zout werd daarna volgens gebruikelijke methoden uit de oplossing verkregen.
15
Voorbeeld base zuur oplosmiddel smpt. van het zout XV(a) X(s) citroenzuur waterige aceton 158-160° 20 XV(b) X(s) maleïnezuur ether 155-157 ° XV(c) X(s) bamsteenzuur ether 152-155° XV(d) II L(+)wijnsteenzuur technische spiritus 150-153° XV(e) noot(a)) citroenzuur ether-methanol 163-164°(ontl.) 25 (a) De base was 1-[1-(3,4-dimethylfenyl)cyclobutyl]-3-methylbuthylamine die op een overeenkomstige wijze was bereid als beschreven in voorbeeld X.
Voorbeeld XVI
30 Een oplossing van 15,7 g broombenzeen in 50 ml ether werd in een stikstofatmosfeer onder koelen toegedruppeld aan 2,4 g magnesiumkrullen. Daarna werd een oplossing van 19,1 g 1-(1-(4-chloorfenyl)cyclobutaancarbonitril, op overeenkomstige wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaancarbonitril, in 50 ml ether toegevoegd en de ether werd vervangen door 130 ml droge tolueen. Vervolgens verhitte men het reaktiemengsel een uur op een stoombad. Men voegde een 35 monster (20 ml) van de verkregen oplossing toe aan een oplossing van 1 g natriumboriumhydride in 60 ml van de dimethylether van diethyleenglycol en roerde het mengsel 1,5 uur. Daarna voegde men langzaam 60 ml water toe en extraheerde de wateriaag met tolueen. De tolueenextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat in 50 ml methanol werd opgelost. Daarna voegde men 5 ml 6N-zoutzuur toe, filtreerde de oplossing en dampte in. Door behandelen met droge aceton 40 verkreeg men a-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]benzylamine.hydrochloride (smeltpunt: 277-279°C) (formule 1 n = 0; R, = Ph; R2 = H; R3,R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = H).
Voorbeeld XVII
Men druppelde 62 ml methylformiaat onder roeren en met een dusdanige snelheid aan 85,5 ml isopropyl-45 amine toe, dat het reaktiemengsel zachtjes bleef temgvloeien. Na het toevoegen roerde men nog gedurende 2 uren. Men destilleerde de methanol bij 100°C af en verkreeg N-isopropylformamide (kookpunt: 108-109°C/25 mm Hg) door destilleren.
Men voegde 10,4 g 1 -acetyl-1 -(4-chloorfenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan, en 5 ml 98%’s mierezuur toe aan 43,5 g 50 N-isopropylformamide en verhitte het mengsel 4 uren op 180°C. Men destilleerde de overmaat uitgangsmateriaal onder verminderde druk (20 mm.Hg) af, waardoor een viskeus residu achterbleef, dat men 6 uren onder terugvloeien verhitte met 30 ml geconcentreerd zoutzuur. Vervolgens waste men het reaktiemengsel met ether totdat een kleurloze oplossing werd verkregen. De waterfase werd alkalisch gemaakt, geëxtraheerd met ether, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg die men oploste in 5N-zoutzuur. 55 Door verdampen verkreeg men een gele olie, die met petroleumether (kookpunt: 62-68°C) werd behandeld, waardoor men N-isopropyl-1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 170-174°C) verkreeg, (formule 1 n = 0; R1 = Me; R2 = H; R3 = isopropyl; R4 = H; Rs = 4-CL en R6 = H).
17 192201
Voonbee/c/ XVIII
Men voegde 7,0 g 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, langzaam toe aan een mengsel van 25 ml pyrrolidine en 15 ml 98%’s mierezuur, dat 5 uren op 130-135°C was verhit. Men roerde het mengsel en verhitte het 16 uren op 160-165°C. Na afkoelen goot men het mengsel uit op 5 200 ml 5N-zoutzuur. Men waste de oplossing met ether, maakte met een waterige natriumhydroxyde-oplossing alkalisch een extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en men leidde waterstofchloridegas in het extract, dat daarna werd drooggedampt. Het residu werd behandeld met droge ether, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit propanol-2 werd geherkristalliseerd.
Aldus verkreeg men N-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylpyrrolidine.hydrochloride (smeltpunt: 233-10 235°C) (formule 1 n = 0; R, = Me; R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met een stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI).
Voorbeeld XIX
10,5 g 1-(4-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur, bereid als beschreven in voorbeeld XIII, werd 2,5 uren 15 onder terugvloeiing verhit in 20 ml thionylchloride. Men destilleerde de overmaat thionylchloride af en destilleerde het zuurchloride van het hiervoor genoemde zuur (kookpunt: 82-96°C bij 0,2 mm Hg).
Men voegde een oplossing van 23,0 g van het zuurchloride in 100 ml droge tetrahydrofuran langzaam toe aan het produkt van de reaktie van 3,0 g magnesiumkrullen en 12,0 g ethylbromide in droge tetrahydro-furan bij een temperatuur van -70 tot -60°C. Men hield het reaktiemengsel een uur op -60°C, waarna men 20 de temperatuur liet oplopen tot 0°C. Daarna voegde men 50 ml water en vervolgens onder koelen 150 ml 5N-zoutzuur toe. Men extraheerde het reaktiemengsel met ether, waste met water en een natriumbicarbonaatoplossing en droogde. Het oplosmiddel werd verdampt en men verkreeg door destilleren 1-propionyl-1-(4-chloorfenyl)cyclobutaan (kookpunt: 96-104°C bij 0,25 mm Hg).
Het op de hiervoor beschreven wijze verkregen keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 25 XII omgezet in N,N-dimethyl-1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]propylamine.hydrochloride (smeltpunt: 213-215°C) (formule 1 n = 0; P1 = Et; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-CI en R6 = H).
Voorbeeld XX
Men bracht in een autoclaaf 61 g 1-acetyl-1-(4-chloorfenyl)cyclobutaan (op overeenkomstige wijze bereid als 30 beschreven in voorbeeld I voor 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cydobutaan), 0,75 g platina-oxyde, 60 g van een 33%’s oplossing van methylamine in ethanol en 30 ml ethanol. Men vulde de autoclaaf met waterstof en hield haar 10 uren op 60°C en een druk van 20 bar. Daarna filtreerde men het reaktiemengsel door houtskool en water de vaste produkten met absolute alcohol. Daarna verdampte men de oplosmiddelen en schudde een monster van het residu (10 g) met 50 ml 2M-zoutzuur en 50 ml ether. De waterlaag werd 35 alkalisch gemaakt en met ether geëxtraheerd. Uit de etherextracten verkreeg men bij verdamping een vloeistof, die werd gedestilleerd bij 109°C en 0,3 mm Hg. Aldus verkreeg men N-methyl-1 -(1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine (formule 1 n = 0; R, = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-CI en R6 = H).
Voorbeeld XXI
40 Men voegde 2,0 g natriumboriumhydride toe aan een oplossing van 1,5 g 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutylj-ethyiamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld I met waterige natriumhydroxyde) in 30 ml ijsazijn. Daarna verhitte men het mengsel 16 uren op een temperatuur tussen 95 en 100°C en koelde daarna af. Men voegde een oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde het reaktiemengsel met ether. Men schudde het etherextract met 5N-zoutzuur, waste de waterlaag met ether, maakte 45 alkalisch en extraheerde met ether. Vervolgens leidde men waterstofchloridegas in het etherextract, dat men vervolgens droogdampte. Door behandelen met aceton verkreeg men N-ethyl-1-(1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 211-212°C). (formule 1n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-CI en Rg = 3-CI).
50 Voorbeeld XXII
Een mengsel van 0,5 g N-ethyl-1-[1-3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld XXI met een waterige oplossing van natriumhydroxyde) en 1 ml azijnzuuranhydride werd 30 min. verhit op een temperatuur tussen 40 en 45°C. Daarna werd het reaktiemengsel alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor 55 men N-acetyl-N-ethyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine als een olie verkreeg.
Men loste deze olie op in 10 ml tetrahydrofuran en druppelde hieraan 0,5 ml van het boraan-dimethylsulfoxyde-complex toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur en 192201 18 verhitte het vervolgens 30 min. op een temperatuur tussen 35 en 40°C. Na afkoelen maakte men het reaktiemengsel alkalisch en extraheerde met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het gedroogde etherextract, dat men daarna droogdampte. Door behandeling met ether verkreeg men N,N-diethyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride, smeltpunt: 119-201°C. (formule 1 n = 0; R1 = Me; R2 = H; 5 R3, R4 = Et; Rs = 4-CI en R6 = 3-CI).
Voorbeeld XXIII
Een mengsel van 2,2 g 1-acetyl-1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan (bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I), 7 g ammoniumacetaat, 0,4 g natriumcyaanboriumhydride en 28 ml methanol werd 4 dagen bij 10 kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het reaktiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water en het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met water en gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine als een olie verkreeg. Deze werd in de vorm van de vrije base geïdentificeerd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I.
15
Voorbeeld XXIV
Men verhitte een mengsel van 4,86 g 1-acetyl-1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, 1,6 g hydroxylamine.hydrochloride, 3,3 g natriumacetaat.trihydraat, 15 ml industriële gedenatureerde alcohol en 2 ml water 20 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het afgekoelde reaktiemengsel 20 uit in water en koelde de afgescheiden olie af, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat men uit industriële gedenatureerde alcohol herkristalliseerde. Aldus verkreeg men 1 -acetyl-1 -(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutaanoxim (smeltpunt: 120-121 °C).
Men voegde een oplossing van het op de hiervoor beschreven wijze bereide oxim (4,0 g) in 50 ml ether in een stikstofatmosfeer langzaam toe aan een geroerde suspensie van 0,9 g lithiumaluminiumhydride in 50 25 ml ether. Daarna verhitte men dit mengsel een uur onder terugvloeiing en voegde, na afkoelen, eerst water en daarna 27 ml van een 20%’s oplossing van Rochelle’s zout (kaliumnatriumtartraat.tetrahydraat) in water en 6 ml van een 10%’s oplossing van natriumhydroxyde in water toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel gedurende 1 uur en extraheerde daarna continu met ether gedurende 18 uren. Men droogde het etherextract en verwijderde de ether, waardoor een vast produkt achterbleef waaruit 1-[1-(3,4-dichloor-30 fenyl)cyclobutyl]ethylamine door onder hoge druk uitgevoerde vloeistofchromatografie werd afgescheiden.
Dit produkt werd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I in de vorm van de vrije base geïdentificeerd.
Voorbeeld XXV
35 Men voegde een 1M oplossing van diisobutylaluminohydride in 200 ml hexaan in een stikstofatmosfeer en bij een temperatuur lager dan -30°C toe aan een oplossing van 31,4 g 1-fenyl-1-cyclobutaancarbonitril in 100 ml ether. Men hield de temperatuur 30 min. onder 0°C en voegde bij een temperatuur van -10°C 200 ml 5N-zoutzuurtoe. Daarna waste men het reaktiemengsel met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) en verwarmde vervolgens tot 40°C. Men extraheerde het reaktiemengsel met petroleumether (kookpunt: 40 60-80°C), droogde het extract en dampte in, waardoor men 1-fenyl-1-cyclobutaan-carbaldehyde als een olie verkreeg.
Men borrelde methylamine door een oplossing van 9,4 g van het aldehyde dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid in 100 ml tolueen, terwijl men de temperatuur van het reaktiemengsel beneden 0°C hield. Daarna voegde men 20 g magnesiumsulfaat, dat boven een vlam was gedroogd en daarna in een 45 stikstofatmosfeer was afgekoeld, aan het reaktiemengsel toe, dat men 16 uren op kamertemperatuur hield alvorens men het filtreerde. Daarna verwijderde men de tolueen door verdampen en loste het residu op in 50 ml ether. Men voegde deze oplossing toe aan een oplossing van propyllithium, die bereid was door langzaam een overmaat (12,8 g) propylbromide toe te voegen aan een suspensie van 1,26 g lithium in 50 ml ether. De verkregen oplossing liet men 16 uren staan bij kamertemperatuur. Men filtreerde een spoor 50 niet-gereageerd lithium af en waste het filter met ether, water en daarna met 5N-zoutzuur. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gedurende 1 uur verhit op een stoombad. Na afkoelen werd het reaktiemengsel gewassen met ether en de waterlaag werd alkalisch gemaakt met een oplossing van natriumhydroxyde in water. Het reaktiemengsel werd geëxtraheerd met ether en het extract werd gedroogd en de ether werd verwijderd. Aldus verkreeg men een residu, waaruit N-methyl-1-[1-(1-fenylcyclobutyl)butylamine, kookpunt: 55 80-86°C bij 0,1 mm Hg, werd gedestilleerd. Het amine (2,3 g) dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, werd opgelost in 40 ml ether en men leidde door deze oplossing waterstofchloridegas. Aldus sloeg N-methyl-1-(1-fenylcyclobutyl)butylamine, hydrochloride met een smeltpunt van 196-197°C neer. (formule 1 19 192201 η = 0; R, = propyl; Ra = H; R3 = Me; R4, Rs zijn H).
Voorbeeld XXVI
Men voegde een oplossing van 8,0 g 1-(3-chloor-5-methyl)-1-cyclobutaancarbonitril in 40 ml ether toe aan 5 een oplossing van propylmagnesiumbromide [bereid door reaktie van 6,7 g 1-broompropaan en 1,3 g magnesium] in 80 ml ether en verhitte dit mengsel 2,5 uren onder terugvloeiing. Tweederde van de ether werden afgedestilleerd en daarna voegde men, na koelen, een oplossing van 3,5 g natriumboriumhydride in 150 ml ethanol toe. Men hield het mengsel 1 uur op 50°C en voegde eerst 50 ml water en daarna 50 ml 5N-zoutzuur toe. De etherlaag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vast produkt 10 verkreeg, dat men uit propanol-2 herkristalliseerde. Aldus verkreeg men 1-[1-(3-chloor-5-methyl)cyclobutyl]-butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 145-146°C.
Men schudde het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydrochloridezout met ether en een 5N-natriumhydroxydeoplossing en dampte de etherlaag in, waardoor men het primaire amine verkreeg, dat in N,N-dimethyl-1-[1-(3-chloor-5-methyl)cyclobutyl]butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 148°C 15 werd omgezet (formule 1 n = 0; R1 = propyl; R2 = H; R3 en R4 = Me; R5 = 3-CI en R6 = 5-Me), op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II.
Voorbeeld XXVII
37,6 g 1-(4-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, op analoge wijze bereid als 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-20 cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, werd toegevoegd aan een oplossing van 32,4 g kalium-hydroxyde in 370 ml diethleenglycol en dit mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing verhit. Daarna goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van water en ijs en waste de verkregen oplossing met ether.
Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ijs en verzamelde het verkregen neerslag van 1-(4-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur, smeltpunt 86-88°C, waste het met 25 water en droogde het.
Men druppelde in een stikstofatmosfeer een oplossing van 10,5 g van het hiervoor beschreven zuur in 150 ml tetrahydrofuran toe aan een geroerde suspensie van 2 g lithiumaluminiumhydride in 150 ml tetrahydrofuran. Daarna roerde men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing en voegde water toe. Men filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en 30 drogen werd de ether verdampt, waardoor een residu werd verkregen dat uit petroleumether, kookpunt 60-80°C, werd geherkristalliseerd. Het verkregen produkt is 1-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]methylalcohol, smeltpunt 60-62°C.
Men druppelde een oplossing van 60 g van de hiervoor beschreven alcohol in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van 60 g p-tolueensulfonylchloride in 100 ml pyridine, die in ijs was gekoeld. Daarna liet men de 35 temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren daarop. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyljmethyl p-tolueensulfonaat, smeltpunt: 99-100°C, neer.
Men verhitte een oplossing van 97 g van de hiervoor beschreven sulfonaatverbinding en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethylsufoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel uit op 40 water en extraheerde met ether. Na wassen en drogen verdampte men de ether, waardoor een vast residu van 2-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]acetonitril, smeltpunt 63-65°C, achterbleef. Men loste 20 g van het hiervoor genoemde acetonitril op in 120 ml ether en druppelde de verkregen oplossing in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 5,84 g lithiumaluminiumhydride in 80 ml ether. Daarna roerde men het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur en verhitte het vervolgens nog 2 uren onder 45 terugvloeiing. Vervolgens druppelde men water toe en filtreerde het verkregen mengsel door diatomeeënaarde. Het residu werd gewassen met ether. Men extraheerde het filtraat met ether, waste de samengevoegde etherporties met water en extraheerde met 5N-zoutzuur. De zure oplossing werd met ether gewassen en men voegde een waterige natriumhydnoxydeoplossing toe. Vervolgens extraheerde men het produkt in ether, waste het extract met water, droogde het en verdampte het, waardoor men een residu 50 verkreeg, waaruit door destillatie 2-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine, kookpunt: 119-121 °C bij 1,5 mm Hg, werd verkregen.
Men verhitte 6,9 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide ethylamine, 6,6 ml 98%’s mierezuur, 09 g water en 9 ml van een 37-40%’s oplossing van formaldehyde in water 18 uren op een stoombad. Daarna koelde men het mengsel af en voegde een overmaat geconcentreerd zoutzuur toe. Door droog-55 dampen veikreeg men een geel, vast residu. Dit vaste produkt werd verdeeld tussen dichloormethaan en een 5N-natriumhydroxydeoplossing en de waterlaag werd met een extra portie dichloormethaan geëxtraheerd. De dichlooimethaanporties werden samengevoegd, gewassen met water, gedroogd en ingedampt, 192201 20 waardoor men een vast residu verkreeg dat in 15 ml propanol-2 werd opgelost en waaraan men geconcentreerd zoutzuur toevoegde tot pH 2. Tenslotte dampte men het mengsel droog en herkristalliseerde het residu uit ehtylacetaat, waardoor men kleurloze kristallen van N,N-dimethyl-2-[-1 -(4-chloorfenyl)cyclobutylj-ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 220-222°C veikreeg (formule 1 n = 1; R,, R2 = H; Ra, R4 = 5 Me; R5 = 4-CI en R6, R7 en R8 = H).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Verbindingen met formule 29 10 Voorbeeld R5 Re smpt. van het HCI zout XXVII (a) Cl Cl 218-220° XXVII(b) I H 263-265° XXVII(c) -CH=CH- CH=CH- 234-236° 15 XXVII(d) Op overeenkomstige wijze werd N,N-dimethyl-2-[1-(4-chloor-2- fluorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride (smpt. 232-233° ontl.) bereid.
Voorbeeld XXVIII
20 Men mengde 12 g van het volgens voorbeeld XXVII bereide 2-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyi]ethylamine, 12,4g 1,4-dibroombutaan en 14,3 g watervrije natriumcarbonaat in 100 ml xyleen en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing en onder roeren. Daarna werd het mengsel afgekoeld, gefiltreerd en de xyleen verdampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit men door destilleren N-2[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]ethylpyrrolidine, kookpunt: 148-150°C bij 1,5 mm Hg, afscheidde, (formule 1 n = 1; 25 R1( R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering, R5 = 4-CI; R6, R7 en R8 = H).
Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochloridezouten afgescheiden.
30 Verbindingen met formule 30
Voorbeeld Rs R6 smpt. van het HCI zout XXVIII(a) Cl Cl 213° 35 XXVIII(b) -CH-CH-CH=Ch- 232-233°
Voorbeeld XXIX
Men voegde een oplossing van 30 g N-2-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]aceton'rtril, bereid op de wijze als 40 beschreven in voorbeeld XXVII, in 100 ml ether toe aan het reaktieprodukt van methylbromideas en 5,95 g magnesiumkrullen in 80 ml ether. Daarna verhitte men het mengsel 4 uren onder terugvloeiing. Vervolgens voegde men ijs en daarna 105 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel onder terugvloeiing totdat al het vaste materiaal was opgelost. Men waste de wateriaag met ether en combineerde de ether toegepast voor het wassen met de etherfase van het reaktiemengsel. De samengevoegde etherextracten 45 werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een residu achterbleef, dat tweemaal werd gedestilleerd. Aldus verkreeg men 1-[-1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]propaan-2-on (kookpunt: 133-136°C bij 2,5 mm Hg).
Men mengde het op de hiervoor beschreven wijze bereide keton (5,4 g) met 18 ml N-methylformide, 4 ml 98%’s mierezuur en 0,6 ml 25%’s waterige methylamine en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. 50 Daarna goot men het mengsel uit in water en extraheerde met dichloormethaan. Het extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men 6 uren onder terugvloeiing verhitte met 10 ml geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd drooggedampt en het residu werd gedoogd door herhaalde malen toevoegen en verdampen onder verminderde druk van een mengsel van industriële gedenatureerde alcohol en tolueen. Het vaste residu werd herkristalliseerd uit propanol-2, waardoor 55 N-methyl-2-[-1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-1 -methylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 193-194°C werd verkregen, (formule 1 n = 1;R1,R2 = H;R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = H; R7 = Me en R8 = H).
21 192201
Voorbeeld XXX
Men druppelde een mengsel van 15 g 1-[-1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en 4 ml 98%’s mierezuur bij 160°C toe aan 12 ml formamide. De temperatuur werd verhoogd tot 180°C en 10 uren op deze temperatuur gehouden. Daama koelde men het mengsel 5 af, verdunde met water en extraheerde met dichloormethaan. Het extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een gele olie verkreeg, die werd gehydrolyseerd met geconcentreerd zoutzuur onder terugvloeiing. De na verdunnen met water verkregen waterige oplossing werd gewassen met ether, waterige natriumhydroxyde werd toegevoegd en de waterige oplossing werd geëxtraheerd met ether. De extracten werden gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit men door 10 destilleren 2-[-1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-1-methylethylamine, kookpunt: 105-107°C bij 0,7 mm Hg, isoleerde.
Men loste het hiervoor verkregen amine (2,65 g op in 15 ml propanol-2 en druppelde geconcentreerd zoutzuur toe totdat de pH 2 was. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe en isoleerde de kleurloze kristallen met 2-[1 -(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1 -methylethylamine.hydrocloride met een smeltpunt van 15 184-185°C. (formule 1 n = 1; R,, fl2 = H; R3, R4 = H; R5 = 4-CI; R6 = H; R7 = Me en R8 = H).
Voonbee/d XXXI
Men mengde 3,94 g 2-[1-(4-chloorfenyl)cydobutyl]-1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXX, 3,82 g 1,4-dibroomutaan, 4,4 g watervrije natriumcarbonaat en 30 ml xyleen en verhitte dit 20 mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Het mengsel werd afgekoeld, gefiltreerd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men twee malen destilleerde (kookpunt: 130-132°C bij 0,5 mm Hg). Het destillatie-produkt werd opgelost in 5 ml propanol-2 en 70 ml ether en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N-{2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methyl}ethylpyrrolidine.hydrochloride met 25 een smeltpunt van 151-152°C verkreeg, (formule 1 n = 1; R1( R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; Rs = 4-CI; Re = H; R7 = Me en Re = H).
Voorbeeld XXXII
25 g 1-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en 30 10 ml 98%’s mierezuur werden bij 160°C toegevoegd aan 22 ml formamide. Daarna verhoogde men de temperatuur tot 175°C en hield het mengsel 16 uren op deze temperatuur. Vervolgens koelde men het mengsel af en extraheerde met dichloormethaan. Het extract werd gewassen met water en ingedampt, waardoor men een gom verkreeg die uit petroleumether (kookpunt: 40-60°C) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine met een smeltpunt van 71-73°C. 35 Men verhitte 11,06 g N-2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine, dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 6 uren onder terugvloeiing met een mengsel van 34 ml geconcentreerd zoutzuur, 34 ml water en 40 ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd afgekoeld, gewassen met water en met waterige natriumhydroxyde alkalisch gemaakt. De alkalische oplossing werd geëxtraheerd in ether, gewassen met water, gedroogd, ingedampt en gedestilleerd, waardoor men 2-[1-(4-chloortenyl)-40 cyclobutyl]-1-methylethylamine met een kookpunt van 119-121 °C bij 0,8 mm Hg verkreeg. Het amine (2,65g) werd opgelost in 15 ml propanol-2 en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe en isoleerde de kristallen van 2-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-1 -methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 184-185°C. (formule 1 n = 1; R„ Ra = H; R3, R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = H; R7 = Me en Ra = H).
45
Voorbeeld XXXIII
Men mengde 1,8 g 2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII, met 4,5 ml mierezuur. Daama voegde men 6 ml van een 37-40%’s oplossing van formaldehyde in water toe en verhitte het mengsel eerst 30 min. op 45-50°C en daama 2 uien onder 50 terugvloeiing. Het mengsel werd afgekoeld, met waterige natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether en het etherextract werd gewassen met water en geëxtraheerd met 5N-zoutzuur. Het zure extract werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt met waterige natriumhydroxyde en geëxtraheerd met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor een wit, vast produkt werd gevormd. Het vaste produkt werd afgescheiden en geherkristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N,N-dimetheyl*2-55 [1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 108-110°C verkreeg (formule 1 n = 1; R„ R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-CI; R6 = H; R7 = Me en R8 = H).
192201 22
Voorbeeld XXXIV
Men druppelde 35 ml van een 70%’s oplossing van natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in tolueen toe aan een oplossing van 5 g N-formyl-2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII, in 110 ml droge ether, waarbij men door koelen de 5 temperatuur lager dan 10°C hield. Daarna liet men de temperatuur oplopen tot ongeveer 25°C, waarna men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing verhitte. Het reaktiemengsel werd uitgegoten op een mengsel van fijngeklopt ijs en geconcentreerd zoutzuur. Het verkregen mengsel werd gewassen met ehter, met waterige natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met een natriumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vloeistof verkreeg die werd opgelost 10 in petroleumether (kookpunt: 40-60°C). Men borrelde waterstofchloridegas door de oplossing, waardoor een vast produkt werd neergeslagen dat uit propanol-2 werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-methyl-2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamine.hydrochloride (formule 1 n = 1; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; R5 = 4-CI; R6 = H; R7 = Me en R8 = H) (smeltpunt: 192-194°C).
15 Voorbeeld XXXV
Men voegde een oplossing van 23 g 2-[1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutyl]acetonitril, bereid op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXVII voor 2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]acetonitril, in 80 ml ether onder roeren toe aan het produkt van de reaktie van 3,53 g magnesiumkrullen en 10,8 ml ethylbromide in 80 mi ehter, terwijl men op een stoombad verhitte. Men verwijderde de ether en verving dit door tolueen en 20 verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men water toe en voegde het mengsel toe aan een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd 1 uur op een stoombad verhit en door diatomeeënaarde gefiltreerd. Het filtraat werd geëxtraheerd met dichloormethaan en het extract werd gewassen met water en een natriumbicarbonaatoplossing en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd gedestilleerd, waardoor men 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutyl]butaan-2-on met een 25 kookpunt met 149-150°C bij 1,1 mm Hg verkreeg.
Het op de hiervoor beschreven wijze breide keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXII omgezet in 1-{[1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutyl]methylethylamine}propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 225-226°C. (formule 1 n = 1; R1; R2, R3, R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = 3CI; R7 = Et en Re = H).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werd 2-[1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutyl]-1-30 methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 179°C bereid (voorbeeld XXXVa, formule 1 n = 1;
Rv R2, R3 en R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = 3-CI; R7 = Me en R8 = H).
Voorbeeld XXXVI
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIII werden verbindingen die op analoge wijze waren 35 bereid als beschreven in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N,N-dimethylverbindingen.
Verbindingen met formule 31
Voorbeeld uitgangs- R5 R6 R7 smpt.
40 materiaal XXX(a) XXXV Cl Cl Et 177-178° XXXVI(b) XXXV(a) Cl Cl Me 204-205° 45
Voorbeeld XXXVII
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIV werden N-formylverbindingen bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII uit ketonen bereid als beschreven in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N-methylveibindingen.
50
Verbindingen met formule 32
Voorbeeld R5 R6 R7 smpt.
55 XXXVII(a) Cl H Et 170-172° XXXVII(b) Cl Cl Et 193-194° 23 192201
Voorbeeld XXXVIII
Men verhitte een mengsel van 10,1 g 2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]acetonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII, 8,1 g kaliumhydroxyde en 92 ml diethyleenglycol 3,5 uren onder terug-vloeiing. Daarna goot men het mengsel uit op een mengsel van ijs en water, waste de verkregen oplossing 5 drie malen met ether en voegde haar toe aan een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur. Bij afkoelen scheidde zich een vast produkt af, dat werd herkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 62-68°C) met behulp van houtskool. Het herkristalliseerde produkt was 2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]azijnzuur met een smeltpunt van 83-84°C.
Het op de hiervoor beschreven wijze bereide zuur (5 g) werd toegevoegd aan 20 ml thionylchloride en 10 een uur onder terugvloeiing verhit. De overmaat thionylchloride werd verwijder en het residu werd uitgegoten in een oplossing van 3,8 g piperidine in 20 ml ether. Het mengsel werd 30 min. geroerd en daarna werd water toegevoegd teneinde het piperidine.hydrochloride op te lossen. De etherlaag werd afgescheiden en de waterige laag werd gewassen met ether. De samengevoegde etherporties werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een bruine olie verkreeg die door destilleren (kookpunt: 168°C bij 15 1 mm Hg) en kristalliseren uit petroleumether (kookpunt: 40-60°C) werd gezuiverd. Het vaste produkt was 2-[1-(4-ch!oorfenyl)-cyclobutyl]acetylpiperidine met een smeltpunt van 66-67°C.
Men druppelde een oplossing van de hiervoor bereide verbinding (2,7 g) in 20 ml ether toe aan een geroerd mengsel van 0,7 g lithiumaluminiumhydride en ether in een stikstofatmosfeer. Men roerde nog 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte daarna 2 uren onder terugvloeiing. Na koelen in ijs ontleedde men door 20 toevoegen van water de overmaat lithiumaluminiumhydride. Het mengsel werd door diatomeeënaarde gefiltreerd. Het waterige gedeelte van het filtraat werd gewassen met een portie ether en deze portie werd gecombineerd met de etherporties die waren gebruikt voor het wassen van het vaste residu. De samengevoegde etherproties werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd door destilleren gezuiverd. Aldus verkreeg men N-2-[1 -(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]ethylpiperidine met een kookpunt van 25 152-156°C bij 1,5 mm Hg (formule 1 n = 1; R1( R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met een stikstofatoom een piperidinering; Rs = 4-CI; R6, R7 en R8 = H).
Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochioridezouten geïsoleerd door droog waterstofchloridegas door een oplossing van de base in petroleumether (kookpunt: 62-68°C) te leiden.
30
Verbindingen met formule 33
Voorbeeld Rs R6 NR3R4 smpt. (°C) 35 Μβ XXXVIII(a) Cl H 167-169°
Me 40 /—\ XXXVIII(b) Cl H -N^N-Me 281-283° (ontl.) XXXVIII(c) Cl H -N0 246-248°
50 Voorbeeld XXXIX
Men roerde een mengsel van 9 g natriumhydride, 9 g minerale olie en 150 ml droge dimethylformamide in een stikstofatmosfeer bij 0°C. Daarna voegde men gedurende 30 min. een oplossing van 24,6 g p-tolueensulfonylmethylisocyanide, in 50 ml dimethylformamide toe. Vervolgens voegde men gedurende 18g absolute alcohol bij 0°C aan het mengsel toe. Vervolgens voegde men 24 g 1-acetyl-1-(-4-55 chloorfenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1 -acetyl-1 -(3,4- dichloorfenyl)cyclobutaan, opgelost in 20 ml droge dimethylformamide toe en roerde het mengsel gedurende 16 uren, waarbij de temperatuur opliep tot kamertemperatuur. Het mengsel werd viskeus en men voegde 25 192201 24 ml petroleumether (kookpunt: 80-100°C) toe. Daarna goot men het mengsel in water en stelde de pH door toevoegen van 5N-zoutzuur in op 6. Het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met ether en het ether-extract werd gewassen met water, gedroogd en ten dele verdampt. Er scheidde zich een bruin, vast produkt af, dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt, waaruit men door destilleren 2-[1-(4-chloorfenyl)-5 cyclobutyljpropionitril met een kookpunt van 128-136°C bij 0,6 mm afscheidde.
Men druppelde bij een temperatuur tussen 15 en 20°C een oplossing van het propionitril dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (3,5 g) in 20 ml droge ether toe aan een geroerd mengsel van 0,9 g lithiumaluminiumhydride in 20 ml droge ether. Men roerde dit mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verhitte het daarna nog 3 uren onder terugvloeiing. Vervolgens voegde men 20 ml van een 10 5N-natriumhydroxydeoplossing en 50 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde. De filtermassa werd gewassen met ether en de wasvloeistoffen werden gecombineerd met de ether van het reaktiemengsel. De samengevoegde extracten werden geëxtraheerd met 5N-zoutzuur. Op de grenslaag vormde zich een vast produkt, dat werd afgefiltreerd, gewassen met aceton en gedroogd. Het vaste produkt was 2-[1-(4-chloorfenyl)-cyclobutyl]propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 210-230°C.
15 Men loste 1,0 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydrochloridezout op in water, voegde een 5N oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde de oplossing met ether. Het ether-extract werd gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die men 6 uren onder terugvloeiing verhitte met 0,82 g 1,4-dibroombutaan, 0,96 watervrije natriumcarbonaat en 6,5 ml xyleen. Het mengsel werd afgekoeld, gefiltreerd door diatomeeënaarde en drooggedampt. Het residu werd opgelost in 10 ml 20 propanol-2 en men voegde 5 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Het mengsel werd drooggedampt en het residu werd geïsoleerd, gewassen met ether en gedroogd. Het produkt was N-2-[1-(4-chloorfeny!)-cyclobutyljpropylpyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 238-248°C. (formule 1 n = 1; R., = Me; R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; Rs = 4-CI; Re, R7 en R8 = H).
25
Voorbeeld XL
Men mengde een oplossing van 70 g 1-(3,4-dichloorfenyl)-cyclobutaancarbonitril, bereid op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I, in 200 ml industriële, gedenatureerde alcohol met een oplossing van 3,7 g natriumhydroxyde in 5 ml water en druppelde hieraan een 30%’s waterstofperoxyde oplossing toe. Daarna 30 verhitte men het mengsel 1 uur op 50°C en roerde daarna 1 uur met 0,5g 10%’s palladium op houtskool. Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en drooggedampt, waardoor men 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarboxamide verkreeg.
Het hiervoor bereide carboxamide werd opgelost in 500 ml dioxaan en men druppelde hieraan 100 ml geconcentreerd zoutzuur en daarna een oplossing van 35 g natriumnitriet in 80 ml water toe. Vervolgens 35 verhitte men het mengsel 16 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C en goot het daarna uit in water. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether en het extract werd teruggeëxtraheerd met waterige kalium-carbonaat. Het basische extract werd gewassen met ether en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waardoor men 1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutaan-cait>onzuur met een smeltpunt van 120-121 °C verkreeg.
Het hiervoor bereide zuur werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVII omgezet in de 40 verbinding van voorbeeld XXVII (a) en op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVIII omgezet in de verbinding van voorbeeld XXVIII(a).
Voorbeeld XLI
Een oplossing van 23 g 2-[1-(3,4-dichloorfenyl)-1-cyclobutyl]-acetonitril (op analoge wijze bereid als 45 2-[1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-acetonitril beschreven in voorbeeld XXVII) in 50 ml droge ether werd toegevoegd aan een oplossing van ethylmagnesiumbromide dat was bereid door het toedruppelen van 15,83 g ethylbromide in 80 ml droge ether aan een geroerd mengsel van 3,53 g magnesiumkrullen en 80 ml ether. Het mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing verhit en 16 uren, zonder verder verhitten, geroerd en daarna 2 uren onder terugvloeiing verhit. Door filtreren verkreeg men 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]-2-50 butaaniminylmagnesiumbromide en men voegde een monster van ongeveer 1 g van dit vaste produkt toe aan een oplossing van 3 g natriumboriumhydride in 30 ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd 90 min. bij 45°C geroerd. Vervolgens werd het reaktiemengsel geëxtraheerd met 5N-zoutzuur. De waterige fase werd met een waterige oplossing van natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstofchloridegas door het 55 extract teneinde 1-{[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]methyl}-propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 223-224°C neer te slaan (formule 1 n = 1; R1, R2, R3 en R4 = H; Rs = 4-CI; R6 = 3-CI; R7 = Et; R8 = H).
25 192201
Voorbeeld XLII
Men druppelde bij een temperatuur tussen 135 en 140°C 7 ml mierezuurtoe aan 15 ml pyrrolidine. Daarna druppelde men 3 g 1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXV, toe en verhitte het mengsel 1 uur op 140°C. Vervolgens verhoogde men de temperatuur 5 gedurende 16 uren op 185-190°C. Het reaktiemengsel werd daarna afgekoeld en uitgegoten in 5N-zoutzuur. De oplossing werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstofchloridegas door het extract. Door droogdampen verkreeg men een vast produkt, dat werd behandeld met droge ether en werd geherkristalliseerd uit een mengsel van petroleumether en propaan-2-ol. Aldus verkreeg men N-1-{ [1-(3,4-10 dichloorfenyl)cyclobutyl]methyl}propylpyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 157-160°C (formule 1 n = 1; Rv R2 = H; R3 en R4 vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; Rs = 4-CI; R6 = 3-CI; R7 Et en R8 = H).
Voorbeeld XLIII
15 Men verhitte 25 g 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]-2-butaniminylmagnesiumbromide, bereid als beschreven in voorbeeld XLI, 2 uren op een temperatuur van 90 tot 95°C met een mengsel van 20 ml geconcentreerd zoutzuur en 30 ml water. Het reaktiemiddel werd geëxtraheerd met ether en het etherextract werd gedroogd en drooggedampt. Het 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on met een kookpunt van 122-124°C bij 0,1 mm Hg werd gedestilleerd.
20 Men roerde een mengsel van 4,3 g 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on, bereid op de hiervoor beschreven wijze, 2,65 g hydroxylaminesulfaat, 4,0 g natriumacetaat, 56 ml industriële gedenatureerde alcohol en 23 ml water 16 uren bij kamertemperatuur. Daarna extraheerde men het reaktiemengsel met ether. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en drooggedampt, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit petroleumether (kookpunt: 80-100°C) werd geherkristalliseerd. Aldus verkreeg men 25 1 -[1 -(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on oxim met een smeltpunt van 106-110°C.
Men voegde gedurende 5 min. een oplossing van 2,33 ml trifulorazijnzuur in 5 ml tetrahydrofuran toe aan een geroerde suspensie van 1,13 g natriumboriumhydride in 30 ml tetrahydrofuran. Daarna druppelde men een oplossing van 1,7 g van het oxim, dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, in 25 ml tetrhydrofu-ran toe en verhitte het mengsel 6 uren onder terugvloeiing. Daarna werd het mengsel afgekoeld en werden 30 eerst 25 ml water en daarna 25 ml van een 5N natriumhydroxyde-oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether en het extract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat in 25 ml petroleumehter werd opgelost. Door inleiden van droog waterstofchloridegas door de etheroplossing verkreeg men 1-{[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]methyl}propylamine.hydrocWo-ride met een smeltpunt van 222-224°C (formule 1 n = 1; R1, R2, R3 en R4 = H; R5 = 4-CI; R6 = 3-CI; R7 = 35 Et en R8 = H).
Voorbeeld XUV
Men verhitte een oplossing van 5,0 g 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XLIII, en 1,63 g methoxyamine.hydrochloride in een mengsel van 60 ml pyridine en 40 60 ml ethanol 72 uren onder terugvloeiing. Daarna dampte men het reaktiemengsel droog en voegde een mengsel van water en ether aan het residu toe. De etheriaag werd gewassen met een natriumbicarbonaat-oplossing en water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 1-[1-(3,4-dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on oxim O-methylether verkreeg.
De op de hiervoor beschreven wijze bereide oximether (15 g) werd daarna op analoge wijze als 45 beschreven in voorbeeld XLIII met 0,95 g natriumboriumhydride gereduceerd tot een produkt van voorbeeld XLIII.
Voorbeeld XLV
Men voegde 0,4 g natriumcyaanboriumhydride toe aan een oplossing van 2,45 g 1-[1-(3,4-50 dichloorfenyl)cyclobutyl]butaan-2-on, dat op de wijze als beschreven in voorbeeld XLII was bereid en 7 g ammoniumacetaat in 28 ml methanol en roerde dit mengsel 4 dagen bij kamertemperatuur. Daarna druppelde men onder koelen 25 ml water toe. Men extraheerde het waterige mengsel met ether en waste de etheriaag met water en 50 ml 5N-zoutzuur. De verbinding van voorbeeld XLIII sloeg als een wit, vast produkt neer.

Claims (2)

192201 26 Voorbeeld XLVI Men verhitte 1,5 g 2-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl] azijnzuur, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXVIII, onder terugvloeiing met thionylchloride. Daama verwijderde men de overmaat thionylchloride onder verminderde druk en druppelde het residu toe aan een oplossing van 0,94 g cyclopropylamine in 10 ml 5 ether en roerde dit mengsel gedurende 30 min. Vervolgens voegde men water toe en extraheerde de waterige fase met ether. Het etherextraat werd gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 2-[1 -(4-chloorfenyl)cyclobutyl]-N-cyclopropylaceetamide verkreeg. Men druppelde een oplossing van 1,45 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide in 15 ml ether in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 0,42 g lithiumaluminiumhydride in 7,5 10 ml ether. Daama roerde men het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte het daama nog 2 uren onder terugvloeiing. Na afkoelen voegde men eerst 0,45 ml water, daama 0,45 ml van een 15%’s natrium-hydroxydeoplossing en tenslotte 1,35 ml water toe en roerde het mengsel 15 min. Het mengsel werd gefiltreerd en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met N-zoutzuur, waardoor een vast produkt in de wateriaag werd gevormd. Dit produkt was N-cyclopropyl-2-[1 -(4-15 chloorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 166-170°C. Men verhitte een mengsel van 0,41 g van het hydrochloridezout dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 0,1 g natriumformiaat, 1 ml 98%’s mierezuur en 0,5 ml van een 37-40%'s waterige fomnaldehyde-oplossing 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 90°C. Daama koelde men het reaktiemengsel af en extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en gefiltreerd. Door waterstof* 20 chloridegas door het filtraat te leiden dat daama werd verwarmd verkreeg men een vast produkt, dat N-cyclopropyl-N-methyl-2-[1-(4-chioorfenyl)cyclobutyl]ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 149-153°C was. (formule 1 n = 1; R1 en R2 = H; R3 = cyclopropyl; R4 = Me; Rs = 4-CI; R6, R7 en Re = H).
25 Conclusies 1. 1 -Fenyl-1 -aminoalkylcyciobutaanverbinding met farmacologische werking, met het kenmerk, dat zij een anti-depressieve werking heeft en voldoet aan de formule 1 op het formuleblad, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, R, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstof atomen, een cycloalkylgroep 30 met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep waarvan het cycloalkylgedeelte 3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkynylgroep of een alkynylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin R9 en R10, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, voorstelt, waarbij, indien n = 1, R, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom of een alkylgroep met 35 1-3 koolstofatomen voorstelt, R3 en R4, die al of niet gelijk zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-4 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkynyl-groep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep waarvan de ring 3-7 koolstofatomen bevat of een groep met formule R^CO, waarin R^ een waterstofatoom is, voorstellen, of waarin R3 en R4 tezamen met de stikstofatomen waaraan ze zijn gebonden een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 40 atomen in de ring vormen die behalve het stikstofatoom verder desgewenst nog heteroatomen bevat, Rs en R6, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy- of alkylthiogroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, of waarin R5 en R6 tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gebonden een tweede benzeenring vormen die desgewenst gesubstitueerd is met één of een aantal halogeenatomen, een alkylgroep of een 45 alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of waarin de substituenten van de tweede benzeenring tezamen met de twee koolstofatomen waaraan ze zijn gebonden nog een benzeenring vormen en R7 en R8, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Farmaceutisch preparaat met anti-depressieve weiking, met het kenmerk, dat het een therapeutisch 50 effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 en een farmaceutisch aanvaardbare drager of een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel bevat. Hierbij 2 bladen tekening
NL8201347A 1981-04-06 1982-03-31 Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten. NL192201C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8201347A NL8201347A (nl) 1982-11-01
NL192201B NL192201B (nl) 1996-11-01
NL192201C true NL192201C (nl) 1997-03-04

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201347A NL192201C (nl) 1981-04-06 1982-03-31 Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten.

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (nl)
AT (1) AT382612B (nl)
AU (1) AU545595B2 (nl)
BG (2) BG40652A3 (nl)
CA (1) CA1248955A (nl)
CH (1) CH652117A5 (nl)
CS (1) CS244672B2 (nl)
CY (1) CY1408A (nl)
DD (1) DD208348A5 (nl)
DE (1) DE3212682A1 (nl)
DK (1) DK161770C (nl)
ES (5) ES8305678A1 (nl)
FI (1) FI77223C (nl)
FR (1) FR2504920B1 (nl)
GB (1) GB2098602B (nl)
GE (1) GEP19970661B (nl)
GR (1) GR76697B (nl)
HK (1) HK13888A (nl)
HU (1) HU186582B (nl)
IE (1) IE52768B1 (nl)
IL (1) IL65257A0 (nl)
IN (1) IN155773B (nl)
IT (1) IT1235758B (nl)
JO (1) JO1184B1 (nl)
KE (1) KE3753A (nl)
LU (1) LU84070A1 (nl)
MY (1) MY8800048A (nl)
NL (1) NL192201C (nl)
NO (1) NO156785C (nl)
NZ (1) NZ200178A (nl)
PH (1) PH22762A (nl)
PL (2) PL139120B1 (nl)
PT (1) PT74580B (nl)
RO (2) RO84802B (nl)
SE (1) SE452611B (nl)
SG (1) SG67287G (nl)
SU (2) SU1482522A3 (nl)
UA (2) UA7589A1 (nl)
YU (2) YU44336B (nl)
ZW (1) ZW4982A1 (nl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL8201347A (nl) 1982-11-01
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
FI77223B (fi) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (nl) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (nl) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
IN155773B (nl) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
DK161770B (da) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192201C (nl) Farmacologisch actieve fenylaminoalkylcyclobutaanverbindingen en preparaten die deze verbindingen bevatten.
US4522828A (en) Therapeutic agents
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
DE19525137A1 (de) 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US4443449A (en) Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
JP2017526690A (ja) Ｎ−アルキルポリアミンの製造方法
DE10235312A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Aminoalkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte
DE60107292T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin
Burger et al. Amino Derivatives of 2, 2-Diphenylcyclohexanone. I1
SU786885A3 (ru) Способ получени производных бензиламина
US3555093A (en) 2,alpha-dimenthyl-beta-ethyl-beta-(p-fluorophenyl)-ethylamines and the salts thereof
DE60111349T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl)cyclohexanol
Zuech et al. The Synthesis of Aldehydes from the Reaction of Amines with Butadiene
Wada et al. The Reaction of Enamines with N-Dialkylchloramines
CS215118B2 (en) Method of making the cis-bicyclooktylamines
JPS62226949A (ja) 含窒素ノルボルネン誘導体
DE19545875A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminen aus Olefinen an Zeolithen des Typs SSZ-26, SSZ-33, CIT-1 oder deren Gemischen
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
JPS63310854A (ja) １−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコ−ル類の製造方法
HU202478B (en) Process for producing cis- and trans-2-(aminomethyl)-cycloalkanols
DE1143511B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexanderivate
DE1048592B (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
AK Correction of former applications already laid open

Free format text: P.BUL.21/82,HEADING A,SEC 1,2,3: "A" AFTER THIS SPECIFICATION SHOULD BE DELETED

DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BOOTS COMPANY PLC. THE -

A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: KNOLL AG

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20020331

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20020331