JPS63310854A - １−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコ−ル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明ｊマ１−アルコキシフヱニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法に関し、詳しくは一般式（１） （式中、Ｒ１は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基を、ＲｈＲ３は低級アルキル基を、ｎはθ〜４の整数
を表わす。） で示されるアミノケトンを遊離の状態で接触水素化させ
ることによる一般式（１） （式中、Ｒ１＊　Ｒ，Ｉ　Ｒ３＊　ｎ　は前記と同じ意
味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法に関するものである。

〈従来の技術〉 １−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコール
類は医薬品、不斉還元における不斉配位子として有用で
あり（例えば特公昭８６−２１７６号公報、特開昭６２
−１００２４号公報、特開昭６１−１８６８５０号公報
）、その製造方法としては下記の方法が提案されている
。

（ａ）８．４−ジアルコキシ−α−オキシ主ノブロビオ
フエノンをアルコールアルカリ溶媒、加圧下接触水素化
する方法（米国特許第２、７８４．２２８号）。

（ｂ）２．５−ジアルコキシ−α−オキシ主ノブロピオ
フェノンを酸性条件下で接触水素化させ、生成した２、
５−ジアルコキシ−α−アミノプロピオフェノンの塩酸
塩を一旦取出して精製した後に、活性な触媒を用いて更
に接触水素化させる方法（米国特許第２，８５９．７０
７号）。

（ｃ）２．５−ジアルコキシ−α−フタールイ定ドーブ
ロピオフエノンを分解して得られる２゜５−ジアルコキ
シ−α−アミノプロピオフェノンの塩酸塩をアルミニウ
ムイソプロポキシドを用いてミアヴアイン・ポンドルフ
還元する方法（特公昭８６−２１７６号公報）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、オキシミノケトンを塩基性条件下に接触
水素化させる前記（ａ）の方法は、目的物であるアミノ
アルコールの収率が極めて低いという欠点があり、一方
アミノケトンを酸性条件下に接触水素化させる（′ｂ）
の方法では水素化を受けにくい１−アルコキシフェニル
−２−アミノケトン類と酸との塩が生成する（Ｊ、Ａｍ
。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、７４．５９２７（１９５２））の
で、これを一旦分離した後に、新に活性な触媒を用いて
更に接触水素化せねばならず、工程が極めて繁雑になる
という欠点があった。

また上記のアミノケトン類は隣接してカルボニル基とア
ミノ基を有するため、そのままでは分子間反応によって
イミンを生成するので、通常、上記のように酸との塩の
形で保存され使用されるが、これを接触水素化させる場
合は反応が遅いのみならず生成するアミノアルコールの
エリメロ／スレオ比も低いという欠点があり、一方ミャ
ヴアイン・ポンドルフ還元する（Ｃ）の方法の場合は高
価なアルミニウムイソプロポキシドを多量使用するとい
う欠点があり、公知方法はいずれも工業的に充分満足し
得るものではない。

〈問題を解決するための手段〉 本発明者らはこのような現状に鑑み、より優れた１−ア
ルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコール類の製
造方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（１
）で示されるアミノケトンを遊離の状態で接触水素化せ
しめることにより意外にも窩収率でしかも高エリスロ／
スレオ比で目的とするアミノアルコールが得られること
を見い出すとともに、更に種々の検討を加え本発明を完
成した。

すなわち本発明は （１）一般式（１） （式中、Ｒ１は低級アルキル基もしくは　低級アルコキ
シ基を、Ｒ３，Ｒ８は低級アルキル基を、ｎはＯ〜４の
整数を表わす。）で示されるアミノケトンを貴金属触媒
の存在下、遊離アミンの状態にて接触水素化させること
を特徴とする一般式（′Ｉ） （式中、Ｒ１＊　Ｒ１ｅ　Ｒ３ｅ　ｎ　は前記と同じ意
味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法および、（２）一般式（２） （式中、Ｒ１ｅ　Ｒ１＊　Ｒ３ｅ　ｎ　は前記と同じ意
味を、Ｒ４は水素原子もしくは低級アルキル基を表わす
。） で示されるオキシミノケトンを貴金属触媒の存在下、酸
性条件下に接触水素化させて、一般式（１） （式中、ＲＩ　＊　Ｒ２ｅ　Ｒ３ｅ　ｎは前記と同じ意
味を表わす。） で示されるアミノケトンと酸との塩を一旦生成せしめ、
次で咳塩を塩基と反応させることにより遊離アミンの状
態にし、しかる後に更に接触水素化させることを特徴と
する一般式（式中、Ｒ１ｅ　Ｒ１＊　Ｒ３ｅ　ｎ　は前
記と同じ意味を表わす。） で示されるｌ−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法を提供するものである。

先ず（１）の方法について説明する。

一般式（１）で示されるアミノケトンの置換基Ｒ１とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の低
級アルキル←基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ等の低級アルコキシ基が挙げられる。

またＲ、としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル等の低級アルキル基が、Ｒ３としてはＲ２と同様の
低級アルキル基等が例示できる。

より具体的化合物としては例えば２．５−ジメトキシ−
α−アミノプロピオフェノン、２−メチル−４−メトキ
シ−α−アミノプロピオフェノン、２−メトキシ−４−
メチル−α−アミノプロピオフェノン、４−メトキシ−
α−アミノプロピオフェノン、２−イソブローＪ４シー
α−アミノプロピオフェノン２−メトキシ−α−アミノ
プロピオフェノン、４−メトキシ−α−アミノブチロフ
ェノン、４−メトキシ−α−アミノバレロフエノン、３
．４−ジメトキ潟−アミノプロピオフェノン、３．４−
ジメトキシ−α−アミノテブチロフエノン、８．４−ジ
メトキシ−α−アミノｆパレロフェノン、３．５−ジメ
チル−４−メトキシ−α−アミノ−プロピオフェノン、
２．５−ジェトキシ−α−アミノプロピオフェノン、２
．４−ジメトキシ−α−アミノプロピオフェノン、２−
エトキシ−α−アミノプロピフェノン等のアミノケトン
が挙げられる。

かかるアミノケトンは、通常塩酸、硫酸などの酸との塩
の形で得られるので、この場合は塩基を加えて遊離アミ
ンの状態にして水素化反応を実施する。塩基としては例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ
、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアル
カリアルコキシドが挙げられる。その使用量は酸に対し
通常１．０〜１．０５当量である。大過剰加えることは
、アミノケトンの分子間によろイミンの生成を惹起せし
めるので好ましくない。

また接触水素化の触媒としてはパラジウム、白金、ニッ
ケル、ロジウム等の貴金属触媒が用いられる。その形態
は担持型のものが好ましく、中でも活性炭に担持したも
のが好ましい。Ｍ［の使用量は一般式（１）のアミノケ
トンに対し通常１〜２５　Ｗ　ｔ％である。

溶媒としてはケトンの接触水素化に用いられる一般的な
溶媒が用いられるが、メタノール、エタノール、プロパ
ツール等のアルコール系溶媒が好ましい。その使用量は
アミノケトンに対し通常２〜２０Ｗｔ倍である。

水素化反応を行うにあたっては、加熱、加圧することも
できるが、常温、常圧下でも反応は十分進行し、目的と
するアミノアルコール（１）が高収率でしかも高いエリ
スロ／スＱオ比で生成する。目的物は常法により単離す
ることができ、また再結晶、蒸留等を行うことにより精
製することもできる 次に、一般式（１）で示されるオキシミノケトンを出発
原料とする（２）の方法について説明する。

一般式（１）における置換基Ｒ４としては、例えば水素
原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アル
キル基が挙げられ、Ｒ１ｅＲ，、Ｒ３としては一般式（
１）におけると同様の置換基が挙げられる。

かかる置換基を有するオキシミノケトンを水素化させる
にあたり、用いられる酸としては塩酸、硫酸等が通常用
いられ、その使用量はオキシミノケ）・ンに対し通常等
量以上である。触媒としては例えばパラジウム、白金、
ロジウム等の貴金属触媒が例示でき、その使用量は通常
オキシミノケトンに対し１〜２５ｗｔ％である。

溶媒としてはケトンの接触水素化に用いられる一般的な
溶媒が用いられるが、メタノール、エタノール、プロパ
ツール等のアルコール系溶媒が好ましい。その使用量は
オキシミノケトンに対し通常２〜２０Ｗｔ倍である。水
素化反応は加熱、加圧下で実施することもできるが、常
温、常圧下でも十分進行し、オキシミノケトンの２モル
倍の水素を吸収した段階で反応は自然に止まる。

かくしてアミノケトン（１）と酸との塩が生成するが、
この塩を一旦取り出した後、前記した（１）の方法によ
り接触水素化を実施しても良いし、また塩を取り出すこ
となしに、直接反応マスに塩基を加えて塩を遊離アミン
の状態にすることにより、水素化反応が再開するので、
この方法を採用しても良い。

後者の場合、塩基としては（１）の方法におけると同様
のものが挙げられる。その使用量は、前工程で使用した
酸に対して当量以上であり、その過剰量はアミノケトン
（１）に対して通常０．０５当量以下である。また反応
は（１）の方法におけると同様に常温常圧でも十分進行
し、目的とするアミノアルコール（Ｉｔ）が高校率でし
かも高いエリメロ／スレオ比で生成する。目的物は常法
により単離、精製することができる。

〈発明の効果〉 かくして目的とするアミノアルコール類（′Ｉ）が製造
されるが、本発明によれば高収率でしかも高いエリメロ
／スレオ比の目的物が得られる。

またオキシミノケトン（ＩＩ）を出発原料とした場合、
中間体であるアミノケトン（１）を系外に一旦取出すこ
となしに、−挙に目的とするアミノアルコール（′ｌ）
を製造することができ、反応工程の簡素化を計ることが
できる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明の詳細な説明するが、本発明
はこれらのみに限定されるものではない。

実施例１ （１−１）２．５−ジメトキシ−α−ア主ノブロピオフ
エノン塩酸塩の製造 ２．５−ジメトキシ−α−オキシミノプロピオフェノン
１．０１１をメタノール１０Ｗ７に溶解した後、３６％
塩酸１．２ｇ／、５％白金−炭素０．１５９を加え、常
圧用接触水素化装置を用いて、室温常圧下に水素化を行
ったところ１．５時間後に水素の吸収が止った。水素の
吸収量は２０４ｍ１であった。

反応マスより触媒を濾過した後、溶媒を減圧留去し、次
で水２０ｔ＊ｔｓエーテル１０＃＋７を加えて抽出した
。水層を分液し、これに２０％水酸化ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性にした侵、クロロホルム２０　ｍｌ
を加え抽出した。有機層を分液し、これを減圧濃縮した
後、メタノールＬｏｇ／を加え溶解し、次で３６％塩酸
を加え塩酸塩とした後、溶媒を減圧留去した。得られた
固体をアセトン１０Ｌ％ｌで洗浄、乾燥して２．５−ジ
メトキシ−α−アミノプロピオフェノン塩酸塩１．０９
Ｎを得た。

収率９８％、融点１７２〜１７８°Ｃ （１−２）１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−
アミノ−１−プロパツールの 製造 １−１で得た２、５−ジメトキシ−α−アミノプロピオ
フェノン塩酸塩０．５６９をメタノール５　ｍｌに溶解
した後、水酸化ナトリウム０．０９８Ｆの０．８　ｙｔ
ｌ水溶液を加えて遊離アミンの状態にし、次で５％白金
−炭素０．０９５ノを加え、室温常圧下に水素化を行っ
た。８時間後５６ｓ＋どの水素を吸収して反応が止まっ
た。

触媒を炉別した後、８６％塩酸０．８　ｇ／を加えて塩
酸塩とし、溶媒を留去した。次で得られた固体をアセト
ン１０ｍ１で洗浄、乾燥して、１−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−２−アミノ−１−プロパツール塩酸塩Ｃ
３，５４ｆ（収率９５％）を得た。液体クロマトグラフ
で分析した結果、エリメロ／スレオ比は９倭７％であっ
た。

実施例２ ２．５−ジメトキシ−α−オキシミノプロピオフェノン
ｏ、５ｙをメタノール５　ｍｌに溶解し、次で８６％塩
酸０．６ｇ＋／１５％白金−炭素０、０５９を加え室温
常圧下に水素下を行ったところ１．５時間後に水素の吸
収が止った。水素の吸収量は１０８　ｍｌであった。こ
こで反応液に０．２９９の水酸化ナトリウムと水０．６
　ｍｌとからなる溶液を加えたところ、再び水素の吸収
が開始され４時間で５５ｇ／の水素を吸収した。

触媒をＰ別後、８６％塩酸０．３　ｔｑｌを加えて溶媒
を減圧下に留去し、次で水１５ゴ、エーテル１０ｍ／を
加え抽出した。水層を分液し、これに２０％水酸化ナト
リウム水溶液５　ｔｘｌを加えた後、クロロホルム２０
　肩／で１回、１Ｏｙｔｌで１回抽出した。得られたク
ロロホルム層を合わせ、これを減圧濃縮した後、メタノ
ール１０ｍ１，８６％塩酸０．２　ｍｌを加えて塩酸塩
とし、次で溶媒を減圧留去した。得られた固体をアセト
ン１０ｇ／で洗浄、乾燥して１−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−２−アミノ−１−プロパツール塩酸塩０．
５　Ｏｆ　（収率９０％）を得た。エリメロ／スレオ比
は９７／３であった。

実施例８ 実施例２において５％白金−炭素の代りに５％パラジウ
ム−炭素０．１１を用いる以外は実施例２と同様に実施
し、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノ
−１−プロパツール塩酸塩０．４ＩＣ収率７２％）を得
た。

エリメロ／スレオ比は９４／６であった。

尚、１段目の反応は２時間で１０６　ｗｅの水素を吸収
し止まった。また２段目の反応は水酸化ナトリウム水溶
液を添加後７時間で４５諺ｔの水素を吸収した。

実施例４ 実施例２において、５％ロジウム−炭素０．０５ノを用
いる以外は実施例２と同様に実＆し、１−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパツール塩
酸塩０．５３２（収率９６％）を得た。エリメロ／スレ
オ比は９７／８であった。

尚、１段目の反応は８．５時間で１１０ｍ／の水素を吸
収し止まった。また２段目の反応は水酸化ナトリウム水
溶液を添加後２時間で５７１の水素を吸収した。

実施例５〜８ 実施例２において、２．５−ジメトキシ−α−オキシミ
ノプロピオフェノンの代りに２−メチル−４−メトキシ
−α−オキシミノプロピオフェノン、４−メトキシ−α
オキシミノパレロフェノン、２−メトキシ−４−メチル
−α−オキヒ争ロピオフエノン、２．５−ジメトキシ−
α−メトキシミノブロビオフヱノンをそれぞれ用い、５
％白金炭素０．１５ｙを用いる以外は実施例２と同様に
実施した。

その結果を表１に示した。

比較例１ 溶解した後、５％白金−炭素０．１５９を加え、室温、
常圧下に水素化を行ったところ、８時間で６０ｍ１の水
素を吸収した。１−１と同様の後処理を行い１−（２，
５−ジメトキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパツ
ール塩酸塩０．４９ｙ（収率９５％）を得た。エリメロ
／スレオ比は８８／１２であった。

比較例２ 実施例２において５％白金炭素の代りに５％パラジウム
−炭素０．１２５９を用いる以外は実施例２と同様に水
素化を開始したところ、２時間で１０２　ｍｌの水素を
吸収し、水素の吸収が止まった。

次で５０°Ｃに加熱したところ７時間で８８ｍ１の水素
を吸収した。実施例２と同様に後処理を行い、１−（２
，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパ
ツール塩酸塩０．８７ｆ（収率６７％）を得た。エリス
ロ／スレオ比は８５／１５であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基もしくは低級アルコキ
   シ基を、Ｒ＿２、Ｒ＿３は低級アルキル基を、ｎは０〜
   ４の整数を表わす。） で示されるアミノケトンを貴金属触媒の存在下遊離アミ
   ンの状態にて接触水素化させることを特徴とする一般式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎは前記と同じ意味
   を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
   アルコール類の製造方法。
2. （２）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基もしくは低級アルコキ
   シ基を、Ｒ＿２、Ｒ＿３は低級アルキル基を表わし、Ｒ
   ＿４は水素原子もしくは低級アルキル基を、ｎは０〜４
   の整数を表わす。） で示されるオキシミノケトンを貴金属触媒の存在下、酸
   性条件下に接触水素化させて、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎは前記と同じ意味
   を表わす。） で示されるアミノケトンと酸との塩を一旦生成せしめ、
   次で該塩を塩基と反応させることにより遊離アミンの状
   態にし、しかる後に更に接触水素化させることを特徴と
   する一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（
   II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎは前記と同じ意味
   を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
   アルコール類の製造方法。