CS244672B2 - Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines - Google Patents

Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines Download PDF

Info

Publication number
CS244672B2
CS244672B2 CS822457A CS245782A CS244672B2 CS 244672 B2 CS244672 B2 CS 244672B2 CS 822457 A CS822457 A CS 822457A CS 245782 A CS245782 A CS 245782A CS 244672 B2 CS244672 B2 CS 244672B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
ether
hydrogen
Prior art date
Application number
CS822457A
Other languages
English (en)
Other versions
CS245782A2 (en
Inventor
James E Jeffery
Antonin Kozlik
Eric Ch Wilmshurst
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS244672(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Priority to CS831735A priority Critical patent/CS244675B2/cs
Publication of CS245782A2 publication Critical patent/CS245782A2/cs
Publication of CS244672B2 publication Critical patent/CS244672B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

má hodnotu 0 nebo 1, v případě, že n má hodnotu 0, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo methoxyfenylovou skupinu, a v případě, že n má hodnotu 1, znamená R^ atom vodíku, znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R5 a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu či fenylovou skupinu, nebo R,. a Rg společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří druhý benzenový kruh, který je popřípadě substituován atomem chloru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady takovýchto solí je možno uvést hydrochloridy, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty a soli s kyselými aminokyselinami, jako s kyselinou asparagovou a glutamovou.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický atom uhlíku a existují ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak tyto enantiomerní formy, tak i jejich směsi.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahujíc terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
K terapeutickému použití je možno účinné látky podle vynálezu podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně,' s výhodou orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu mohou být tedy v libovolné známé farmaceutické formě vhodné pro orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci.
Farmaceuticky upotřebitelné nosiče, vhodné pro přípravu takovýchto prostředků, jsou v oblasti farmacie dobře známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnostních účinné látky. Prostředky podle vynálezu se obecně připravují v jednotkové dávkovači formě.
Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou preparáty k orálnímu podání, jimiž jsou známé lékové formy vhodné pro tuto aplikaci, jako například tablety, kapsle, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. K přípravě těchto prostředků se používají obvyklé nosné a pomocné látky. Tablety je možno vyrobit smísením účinné látky s inertním ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu, a kluzných látek, například stearátu hořečnatého, a zpracováním takto získané směsi známými metodami na tablety.
Tablety je možno o sobě známým způsobem připravovat tak, aby umožňovaly postupné uvolňování sloučenin podle vynálezu. Takovéto tablety je možno popřípadě opatřovat známým způsobem povlaky, jež je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu, například za použití acetát-ftalátu celulózy.
Obdobně je možno běžným způsobem připravovat kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou látku společně s pomocnými látkami nebo pouze samotnou účinnou látku, a tyto kapsle v případě potřeby opatřovat známým způsobem povlakem, jenž je chrání před působením prostředí v zažívacím traktu.
Tablety a kapsle mohou účelně obsahovat 1 až 500 mg účinné látky. Mezi další prostředky vhodné k orální aplikaci náležejí například vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako natrium-karboxymethylcelulózy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například v podzemnicovém oleji.
Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro rektální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace;, například čípky se základem na bázi kakaového másla nebo polyetylenglykolu.
Prostředky podle vynálezu, vhodnými pro parenterální podání, jsou známé lékové formy pro tento způsob aplikace, například sterilní suspenze ve vodném či olejovém prostředí nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.
Prostředky pro místní aplikaci mohou být tvořeny základem, v němž je dispergována farmakologicky účinná sloučenina podle vynálezu tak, že se tato sloučenina udržuje v kontaktu s kůží, čímž dochází k transdermální aplikaci. Alternativně je možno účinné látky dispergovat ve farmaceuticky upotřebitelném krémovém nebo maskovém základu.
V případě některých prostředků může být výhodné používat sloučeniny podle vynálezu ve formě částeček o velmi malém rozměru, jak se například získávají při fluidním mletí.
V prostředcích podle vynálezu může být účinná látka podle vynálezu obsažena popřípadě v kombinaci s jinými kompatibilními farmakologicky účinnými sloučeninami.
Farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě depresí u savců, včetně lidí. Při této léčbě se sloučenina obecného vzorce I podává v denní dávce pohybující se v rozmezí od 1 do 1 000 mg, s výhodou od 5 do 500 mg.
obecSloučeniny obecného vzorce se v souladu s vynálezem připravují tak, že se ketony něho vzorce Va
(CHR^COR'
(Va) podrobí reduktivníamidaci působením formamidu obecného vzorce
HCONHR3 a kyseliny mravenčí, za vzniku sloučenin obecného vzorce IA
CHR.(CHCH3) N
3 n
(IA) tyto sloučeniny obecného vzorce IA se pak hydrolýzují za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž Rr znamená atom vodíku, načež se popřípadě ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a R. znamenají atomy vodíku, převedou reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a Rj znamenají methylové skupiny.
Ve shora uvedených sloučeninách mají R., R5, R^, R3 a n shora uvedený význam.
V ketonech obecného vzorce Va má m hodnotu 0 nebo 1. Pokud m má hodnotu 0, pak R' má význam uvedený výše pro R. a pokud m má hodnotu 1, pak R' znamená methylovou skupinu. Vhodnými výchozími látkami jsou tedy ketony obecného vzorce V a ketony obecného vzorce VI
(V) (VI)
Ketony obecného vzorce V je možno připravit hydrolýzou iminů obecného vzorce VII ve kterém
(VII) znamená zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla.
Iminy obecného vzorce VII je možno připravit reakcí shora zmíněného organokovového činidla s kyanosloučeninou obecného vzorce VIIT’
(VIII)
Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce RMgX, kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y = MgX) a organolithné sloučeniny obecného vzorce RLi (Y = lithium) .
Ketony obecného vzorce VI je možno připravit hydrolýzou iminů obecného vzorce IX ve kterém
(IX) znamená zbytek obsahující kov, odvozený od organokovového činidla.
Iminy obecného vzorce IX je možno připravit reakcí shora uvedených organokovových činidel s kyanosloučeninami obecného vzorce X (X)
Mezi vhodná organokovová činidla náležejí Grignardova činidla obecného vzorce CHjMgX, kde X znamená chlor, brom nebo jod (Y = MgX) a organolithné sloučeniny obecného vzorce CH^Li (Y = lithium).
Ketony obecného vzorce V je možno připravit reakcí derivátů karboxylové kyseliny, jako amidů nebo halogenidů kyseliny, s organokovovými činidly, například reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce XI
(XI) s Grignardovým činidlem obecného vzorce RMgX, kde x je chlor, brom nebo jod, při nízké teplotě, nebo reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce XII
(XII) s organokovovým činidlem, například s organolithnou sloučeninou vzorce R^Li
Ketony obecného vzorce VI je možno připravit reakcí derivátů karboxylové kyseliny, jako amidů nebo halogenidů kyseliny, s organokovovým činidlem, například reakcí chloridu kyseliny vzorce XIII
CHgCOCI (XIII) s Grignardovým činidlem obecného vzorce
CH^MgX kde znamená chlor, brom nebo jod, při nízké teplotě, nebo reakcí karboxylové kyseliny vzorce XIV
CH2COOH
(XIV) s organokovovým činidlem, například s organolithnou sloučeninou obecného vzorce CH^Li.
Ketony obecného vzorce V, v němž znamená methylovou skupinu a ketony obecného vzorce VI je možno připravit reakcí diazomethanu s aldehydy obecného vzorce XV.
CHO
(XV)
Kyanosloučeniny vzorce VIII je možno připravit reakcí kyanosloučenin obecného vzorce XVI
(XVI) s 1,3-disubstituovaným propanem, hydridem.
Kyanosloučeniny vzorce X je následujícím sledem reakcí:
například s 1,3-dibrompropanem, a bází, jako s natriummožno připravit z kyanosloučenin vzorce VIII například
a) hydrolýzou kyanoskupiny za vzniku karboxylové kyseliny vzorce XII,
b) redukcí karboxylové kyseliny například lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boran -
- dimethylsulfid, za vzniku odpovídajícího alkoholu,
c) náhradou hydroxyskupiny v tomto alkoholu odštěpitelnou skupinou, například p-toluensulfonyloxyskupinou a
d) náhradou odštěpitelné skupiny kyanoskupinou.
Chloridy kyselin vzorce XI je možno připravit reakcí karboxylových kyselin vzorce XII například s thionylchloridem.
Aldehydy vzorce XV je možno připravit o sobě známými metodami. V následující Části je uveden příklad vhodné metody.
Redukce kyanosloučenin vzorce VIII například di-terc.butylaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem. ,
Terapeutická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišťuje zkoumáním schopnosti těchto sloučenin zvrátit hypothermické účinky reserpinu, a to následujícím způsobem. Samci myší kmene Charles River CD1, o hmotnosti mezi 18 až 30 g, se rozdělí do skupin po pěti zvířatech a pokusná zvířata se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. Po 5 hodinách se orálně zjistí tělesná teplota každé myši, načež se myším intraperitoneální injekcí podá 5 mg/kg reserpinu ve formě roztoku v deionizované vodě s obsahem askorbové kyseliny (50 mg/ml).
Injekční kapalina se aplikuje v množství 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Za 9 hodin po zahájení testu se zvířatům odebere potrava, v příjmu vody se však nadále neomezují. Za 24 hodiny po zahájení testu se změří tělesná teplota každé myši a myším se podá testovaná sloučenina suspendovaná v 0,25% roztoku hydroxyethylcelulózy v deionisované vodě, a to v objemové dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti.
Po 3 hodinách se znovu změří tělesná teplota každé myši. Za použití následujícího vztahu se pak vypočítá procentická hodnota zvratu reserpinem vyvolaného poklesu tělesné teploty pokusných zvířat:
(teplota po 27 - teplota po 24 hodinách hodináhh) x 100 (teplota po 5 - teplota po 24 hodinách hodinchh)
Pro několik různě vysokých dávek testované sloučeniny se zjistí průměrná procentická hodnota a z výsledků se vypočte průměrná dávka způsobující 50% zvrat hypothermie (hodnota ED5o)' Všechny sloučeniny připravené v následujících příkladech provedení mají hodnoty ED50 30 mg/kg nebo nižší. Je obecně známo, že tento test se používá k zjišťování antidepresivní účinnosti látek v humánní medicíně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny vyrobené sloučeniny byly charakterizovány obvyklými analytickými technikami a měly uspokojivé elementární analýzy.
Příklad 1
Ke směsi 7,5 g natriumhydridu dispergovaného v 7,5 g minerálního oleje a 200 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě 30 až 35 °C přikape pod (tos^em za míchání roztok 25 g 3,4-dichlorbenzylkyanidu a 15 ml 1,3-dibrompropanu ve 150 ml suchého dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape 8 ml 2-propanolu a potom 110 ml vody.
Směs se zfiltruje přes křemelinu a pevný zbytek se promyje etherem. Etherická . vrstva se oddělí a po promytí vodou a vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarboni.tril o teplotě varu 108 až 120 °C/20 Pa. Tento postup je modifikací metody, kterou popsali Butler a Pollatz v J. Org. Chem., sv. 36, č. 9, 1971, str. 1 308.
21,7 g shora připraveného 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu se rozpustí v 50 ml suchého etheru a tento roztok se pod dusíkem přidá k produktu reakce plynného methylbromidu s 3,9 g hořčíkových hoblin ve 150 ml suchého etheru. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá drcený led a potom 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Etherická vrstva se oddělí, promyje se vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Destilací se izoluje 1-acetyl-l-(3,4-dichlorfenyl) cyklobutan vroucí při 108 až 110 °C/27 Pa.
9,1 g shora připraveného l-acetyl-2-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutanu se spolu s 6,5 ml formamidu a 3 ml 98% kyseliny mravenčí 16 hodin zahřívá na 180 °C za vzniku N-formyl-1-fl-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethylaminu.
Po přidání 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se výsledná směs 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se reakční roztok ochladí a po promytí etherem se к němu přidá roztok hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje etherem, etherický extrakt se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Destilací se izoluje 1-[1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethylamin vroucí při 112 až 118 °C/27 Pa.
Tento amin se rozpustí ve 2-propanolu a koncentrované kyselině chlorovodíkové, a roztok se odpaří к suchu. Získá se 1-fl-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl] ethylamin-hydrochlorid o teplotě tání 185 až 195 °C. Produkt odpovídá obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená methylovou skupinu, Rg a R^ představují atomy vodíku, Rg znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3.
Příklad la
Opakuje se shora popsaná příprava N-formyl-l-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethylaminu o teplotě tání 124 až 125 °C [příklad 1(a), sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, Rg představuje methylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, R^ představuje skupinu CHO, Rg znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3], přičemž produkt se izoluje ochlazením reakční směsi a odfiltrováním pevného materiálu. Formamid se pak hydrolýzuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v denaturovaném ethanolu, čímž se získá 1-fl-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl]ethylamin.
Analogickým způsobem, jaký je popsán výše v příkladu la, se připraví následující sloučeniny. Podmínky hydrolýzy formamidů izolovaných příslušnými metodami jsou uvedeny v poznámkách.
příklad R1 R5 CHR.NH? . HC1
6 R6 teplota varu volné báze
teplota tání hydrochloridu poznámka
l(b) methyl Cl H 107 < DC/160 Pa A
Kc) n-butyl Cl H 138-139 °C В
1 (d) methyl I H 205-207 °C C
l(e) methyl Cl CF3 216-217 °C D
?oznámky:
A vodná kyselina chlorovodíková/denaturovaný ethanol
В 1-valeryl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutan se připraví v tetrahydrofuranu. Hydrolýza se provádí za použití směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a denaturovaného alkoholu.
C koncentrovaná kyselina chlorovodíková/diethylenglykoldimethylether (pracuje se analogickým způsobem, jaký je popsán dále v příkladu 12)
D koncentrovaná kyselina chlorovodíková/denaturovaný ethanol.
Příklad 2
Za chlazení se smísí 4,04 g produktu z příkladu 1, 0,5 ml vody a 3,6 ml 98% kyseliny mravenčí, přidá se 3,8 ml 37 až 40% vodného formaldehydu a roztok se 5 hodin zahřívá na 85 až 95 °C. Reakční roztok se odpaří k suchu, zbyt.ek se okyselí koncentrovanou kyseHnou ch^rovodíkovou a voda se odstraní opakovaným přidáváním 2-propanolu následovaným vždy odpařením ve vakuu. . .
Získá se krystalický N,N-dimethyl-l-[1~(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyljethylamin-hydrochlo~ rid o teplotě tání 211 až 213 °C\ odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R|, Rj a Rj znamenají methylové skupiny, Rg znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3. .
Analogickým způsobem, jaký je popsán výše, se sloučeniny z příkladů 1(b) a 1(d) převedou na následující sloučeniny.
příklad výchozí materiál R1 R5 R6 teplota tání hydrochloridu teplota varu volné báze
2 (a) l(b) methyl Cl H 98-100 °C/67 Pa
2 (b) l(d) methyl I H 260-261 °C
P ř í k lad 3
Analogickým způsobem, jaký je popsán výše v příkladech 1 a 2, se připraví N,N-dimethyl-1- (l-(4-bifenylyl)cylklobut^Jethylai^n^^roc^or^ o teplotě tání 196 až 197 °C , obecný vzorec I, v němž n má hodnotu O, Rj, Rg a Rj znamenají methylové skupiny, Rg znamená 4-fenylovou skupinu a Rg představuje atom vodíku.
Příklad 4
Smísí se 15 g 1-acetyl-l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutanu připraveného postupem popsaným v příkladu 1, 47,5 ml N-methylformamidu, 10,3 ml 98% kyseliny mravenčí a 1,5 ml 25% vodného roztoku methylaminu, směs se za míchání 8 hodin zahřívá na 170 až 180 °C, pak se ochladí a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se promyje a po vysušení se odpaří na mírně nažloutlý olejovitý zbytek, který se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 50 ml denaturovaného ethanolu se reakční směs 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným c^a^^n^ pak se och^^ na 0 °3 vyloučená. bílá sraženina se odfiltruje a po promytí acetonem se vysuší.
Získá se N-methyl-l-^fl^-( í3,4-dichlorfenyl)cyklobut;yl]ethylamin-hydrochlorid o teplotě tání 254 až 256 °C, odpovídající obecnému vzorci. I, v němž n má hodnotu O, Rj a Rg znamenají methylové skupiny, Rj představuje atom vodíku, Rg znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3.
Analogickým způsobem, jaký je popsán výše, se připraví následující sloučeniny obecného vzorce I.
CHR1NHMe2 . HC1
příklad R1 R5 R6 teplota varu aminu teplota tání hydrochloridu poznámka
4 (a) Me Cl H 98-100 °C/20 Pa 240-241 °C
4(b) Me H Cl 269-272 °C
4(0 Me Br H 96-98 °C/13 Pa
4 (d) Me H Br 251-255 °C
4(e) Me CFg H 219-221 °C
4 (f) Me H CF3 255-228 °C
4 (g) Me -(CH=CH)2- 254-257 °C
4(h) Me Cl CF3 189-200 °C
4 (i) Et Cl H 238-240 °C
4 (j) Pr Cl H 228-229 °C A '
4(k) Bu Cl H 152-153 °C A
4(1) Me I H 242-243 °C
Poznámky:
A výchozí keton se připravuje v tetrahydrofuranu jako reakčním rozpouštědle (namísto
etheru).
V předchozích i následujících tabulkách a vzorcích znamená Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu, Pr propylovou skupinu, Bu butylovou skupinu, Ph fenylovou skupinu.
Příklad 5
Směs 50 ml 70% vodného ethylaminu a 100 ml vody se postupně smísí se směsí 50 ml 98% kyseliny mravenčí a 100 ml vody za vzniku neutrálního roztoku, který se odpařuje při teplotě 100 °C za tlaku 13'33 kPa až do odebrání 1.80 ml vody.
Zbytek se zahřeje na 140 °C a přidá se k němu 10,4 g l-acetyl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutanu [připraven analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro pHpravu 1-acetyl-l-(3,4 -dichlorfenyl)cyklobutanu ] a 10 ml 98% kyseliny mravetáí.
Směs se 16 hodin zahřívá na olejové lázni o teplotě 180 až 200 °C, pak se destiluje až k dosažení. vnitřní t.eploty 170 °C a na této teplotě se udržuje 2 hodiny. Všechny těkavé podíly se oddestilují při 160 °C za t^ku 2 666 Pa a zbytek se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15 ml denaturovaného ethanolu.
Denaturovaný ethanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se promyje etherem. Vodná fáze · >e hydroxid''; sodným zalkalizuje na pH 12 a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se vysuší, odpaří . . ·.· a zbytek se působením vodné kyseliny chlorovodíkové převede na N-ethyl-1-f1-(4-chlorfenyl)cyklot>utyl] eth^amin^^roc^or^ o teplotě tání 203 až 205 °C, odpovídající obecnému^ vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R. znamená methylovou skupinu, R^ a Rg představují atomy vodíku, Rg znamená ethylovou skupinu a Rg představuje atom chloru v poloze 4.
Pří к lna 6 .
g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 1-(3,4-dichlorfdnyl)cyklobutankarbonitrilu, v 50 ml suchého etheru se přidá k produktu reakce 3,18 g hořčíkových hoblin a 15,99 g propylbromidu v 50 ml suchého etheru.
Ether se nahradí tetrahydrofuranem, směs se 18 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, přidá se k ní led a 52 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 10 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se extrahuje etherem. Z etherického extraktu se po odpaření získá zbytek, který destilací poskytne 1-butyryl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutan vroucí při 106 až 108 °C/40 Pa.
К 15 ml formamidu se při teplotě l60 °C během 1,5 hodiny přidá směs 21 g shora připraveného ketonu a 6 ml 98% kyseliny mravenčí. Po skončeném přidávání se teplota zvýší na 180 až 185 °C a v tomto rozmezí se udržuje 5 hodin.
Reakční směs se ochladí a po extrakci chloroformem se z ní získá hustý pryskyřičnatý zbytek, který záhřevem s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne bezbarvý pevný produkt.. po překrystalování z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se z^ká N-formyl~1“ ' - [l-(4-chlorfeny1)cyklobutyl]butylamin o teplotě tání 97,5 až 98,5 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, znamená propylovou skupinu, R^ představuje atom vodíku, R4 zmanemá . formylovou skupinu, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku.
Příklad 7
Roztok 35,2 g 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu, připraveného postupem popsaným v příkladu 1, ve 100 ml etheru se přidá k roztoku propylmagnesiumbromidu připravenému reakcí 32 g propylbromidu s 6,36 g hořčíkových hoblin ve 100 ml etheru. Ether se nahradí suchým toluenem a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Po přidání nejprve 200 ml vody a pak 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se směs 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se extrahuje etherem. Extrakt se po promytí a vysušení odpaří na zbytek, z něhož se destilací získá 1-butyryl-1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutan vroucí při 120 až 128 °C/33 pa.
K 23,5 ml formamidu o teplotě 170 °C se přidá 37,0 g sliora připraveného ketonu a 9 ml 98% kyseliny mravenčí. Směs se 5 hodi.n zahřívá na 175 až 180 °C, pak se k ní přidá dalších 4,5 ml kyseMny mravenčí a směs se ješto dalších 15 hodto zahřívá na I75 až 180 OC.
Reakční směs se extrahuje . etherem a etherický extrakt se odpaří na hustý olejovitý zbyte^ který po krystalizaci z ^ro^^eru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne N-formyl-l-fl-(3,4-dichlorfenyl)cyklot>utyl.] butylamin o teplotě toní 103 až 105 °^ odpovídajtoí obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, R3 znamená propylovou skupinu, R3 představuje atom vodíku, R4 znamená skupinu CHO, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom chloru v poloze 3.
Analogickým způsobem jako výše se připraví následující sloučeniny:
příklad R1 R5 R6 teplota tání (°C)
7 (a) isobutyl Cl H 110 - 112
7 (b) propyl Cl F 115 - 116
7 (c) fenyl Cl H 94 - 96
7 (d) propyl H H 98 - 102
Příklad 8
Směs 4 g produktu z příkladu 7, 25 ml diethylenglykoldimethyletheru, 10 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se promyje etherem, přidá se k němu vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se.promyje roztokem chloridu sodného a vodou, a odpaří se na olejovitý zbytek.
3,19 g tohoto olejovitého zbytku se rozpustí ve směsi 4 ml 2-propanolu a 20 ml etheru, a ke směsi se přidá 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Po opakovaném rozpuštění zbytku v denaturovaném ethanolu, následovaném vždy odpařením ve vakuu, se získá pryskyřičnatý zbytek, který po zahřívání ve vakuu ztuhne.
Po překrystalování z petroletheru (teplot varu 100 až 120 °C) se z^ká -dichlorfenyl)cyklobutyl]butylamin-hydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 °C,
1-(1-(3,4odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu atomy vodíku, Rg znamená atom chloru v
0, R^ znamená propylovou skupinu, R a R^ představují poloze 4 a Rg představuje atom chloru v poloze 3.
připraví následující sloučeniny. Se vzrůstající velise snižuje rozpustnost hydrochloridů těchto látek ve vodné
Analogickým postupem jako výše se kostí zbytku ve významu symbolu Rr fázi a zvyšuje se jejich rozpustnost ve fázi organické, takže je třeba vždy příslušně modifikovat izolační postup, což pro odborníka nepředstavuje žádný problém. CHRjNHj . HC1
příklad R1 *5 R6 teplota tání (°C)
8(a) isopropyl Cl H 220 - 222
8 (b) sek-butyl Cl H 178 - 179
8 (c) isobutyl Cl H 163 - 165
8(d) cyklopentyl Cl H 185 - 210
8(e) fenyl Cl H (rozklad) 271 - 276
8(f^) 4-methoxyfenyl Cl H 214_- 219
8 (g) cyklohexyl Cl H 206 - 210
8(h) isobutyl H H 210 - 212
8 (i) cyklopropyl Cl H 204 - 206
8 (j) propyl Ph H 235 - 236
8(k) propyl Me Cl 214 - 217
8(1) propyl - (CH= =CH)2- 157 - 159
8(m) cykloheptyl Cl H 156 - 162
8 (n) cyklohexyl Cl Cl 215
8(p) methyl Cl F 215 - 217
8(q) propyl OMe H 178 - 179
8(r) propyl Cl F 186 - 188
8(s) propyl Cl H 174 - 175
8 (t) cyklohexylmethyl Cl H 148 - 150
8(u) cyklopropylmethyl Cl H 184 - 185
8 (v) propyl ’ -CH=CH· -CC1=CH- (a)
8(w) propyl H CF3 126 - 128
8(x) 4-fluorfenyl Cl H 279
Legenda:
(a) (b) činí 168 °C/6,7 Pa teplota varu volné Wze diethylenglykoldimethylether nahrazen ethylenglykoldimethyletherem.
Analogickým způsobem jako výše se připraví rovněž 1-(1-(4-chlor-2-fluorfenyljcyklobutyl]butylarnin o teplotě varu 99 °C/6,7 Pa fpříklad 10(z); obecný vzorec I, v němž n má hodnotu 0, Rg představuje propylovou skupinu, Rg a Rr znamenají atomy vodíku, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom fluoru v poloze 2.J, r-ri-(2-fluorfenyl)cyklobutyl]butylaimin-hydrochlorid o teplotě tání 175 až 177 °C [ příklad 10(aa); obecný vzorec I, v němž n má hodnotu 0, Rg znamená propylovou skupinu, R3' R4 a R5 Představují atomy vodíku a Rg znamená atom fluoru v poloze 2] a 1-[1-(4chlor-2-methyl)cyklobutylJbutylamin-hydrochlorid o teplotě tání 188 až 190 °C /příklad 10(bb); obecný vzorec I, v němž n má hodnotu 0, Rg znamená propylovou skupinu, Rg a R4 představují atomy ' vodíku, Rg znamená atom chloru v poloze 4 a Rg představuje methylovou skupinu v poloze 2] .
Příklad 9
Za chlazení se smísí 3,3 g produktu z příkladu 8(c) ve formě volné báze, 2,99 g kyseliny mravenčí a 1 ml vody, přidá se 3,93 ml 37-40% vodného formaldehydu a směs se 18 hodin zahřívá na teplotu 85 až 95 °C. Po přidání nadbytku zředěné kyseliny chlorovodíkové se reakční roztok odpaří k suchu, zbytek se zalkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného a_produkt se extrahuje etherem.
Po odpaření etheru se získá světle žlutý olejovitý materiál, který se rozpustí ve směsi 4 ml 2-propanolu a 20 ml etheru, a k roztoku se přikapou 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří a odparek se opakovaně rozpustí v ethanolu vždy s následujícím odpařením ve vakuu. Získá se pryskyřičnatý materiál, který se triturací s petroletherem (tep^ta varu 60 až 80 °C) převede na žlutý pevný produkt, který po překrystalcvání z acetonu poskytne N,N-dimethyl-l-/l-(4-chlcrfenyl)cyklcbutyl]-3-methylbutylamin-hydrcchlorid o teplotě tání 195 až 197 °C, od^vídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, Rg znamená isobutyl, Rg představuje atom vodíku, R4 a Rg znamenají methylové skupiny a Rg představuje atom chloru v poloze '.
Analogickým postupem jako výše še připraví následující sloučeniny obecného vzorce I:
příklad výchozí látka (č. příkladu)
Rg teplota tání (°C)
9(a) 8 (h) isobutyl H H 195 - 198
9 (b) 8 < j) propyl Ph H 194 - 196
9(c)‘ 8(n) cyklohexyl Cl Cl 227 - 228
9 (d) 8 (q) propyl OMe H 187 - 188
9(e) 8(s) propyl Cl H 194 - 196
9 (f) 8(t) cyklohexylmethyl Cl H 194 - 196
9 (g) 8(u) cyklopropylmethyl Cl H 165 - 167
9 (h) 8 (v) propyl -CH=CH-CC1= =CH- (a)
9(i) - isobutyl Cl C1 225 - 226
9(j) 8(x) 4-fluorfenyl Cl H 234
9 (k) - propyl isopropyl H 211 - 213
Legenda:
(a) volná báze vře pod 250 °C/6,7 Pa.
Příklad 9(1)
Analogickým způsobem jako výše se připraví N,N-dimethyl-l-[l-(4chlor-2-fluorfenyl)cyklobutyl] butylamin-hydrochlorid o teplotě tání 183 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu 0, Rr znamená propylovou skupinu, Rg a R^ znamenají methylové skupiny, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom fluoru v poloze 2.
Příklad 10
Směs 8,3 g produktu z příkladu 7, 50 ml diethylenglykoldimethyletheru, 20 ml ' vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody, přidá se vodný roztok hydroxidu sodného a produkt se extrahuje etherem. Po odpaření extraktu se získá tmavě zbarvený olejovitý zbytek.
7,9 g tohoto olejovitého materiálu se smísí s 0,7 ml vody a 6,5 ml kyseliny mravenčí, a přidá se 6,5 ml formaldehydu.
Směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml 2-propanolu. Po odpaření k suchu se získá N,N-dimethyl-l-flHl^-dJLchírfeny^cy^obutylJbut^amí-hydrocMcrid ve formě. bílé pevné látky o teplotě tání 195 až 196 °C [vzorec I, v němž n má hodnotu 0, Rg znamená prop^ovou sapinu, Rg a R4 znamenají methylové skupiny, Rg představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom chloru v poloze 3].
Příklad 11 ‘
Přípravu solí sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady, v nichž se ve vhodném rozpouštědle uvádějí do styku ekvimolární množství báze a kyseliny. Vzniklá sůl se pak z roztoku získá běžným způsobem. Připravené soli jsou shrnuty do následujícího přehledu:
příklad báze kyselina
(příklad číslo)
rozpouštědlo teplota tání sdi (OC)
11 (a) 8(s) citrónová vodný aceton 158 - 160
11 (b) 8 (s) maleinová ether 155 - 157
ll(c) 8 (s) jantarová ether 152 - 155
11 (d) 2 L( + ) -vinná denaturovaný
ethanol 150 - 153
11 (e) pozn.(a) citrónová ether/methanol 163 - 164
(rozklad)
Legenda:
(a) jako báze se používá 1-[1-(3,4-dřmethylfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylbutylamin připravený analogicky jako je popsáno v příkladu 8.
Příklad 12
K 85,5 ml isopropylaminu se za míchání přikape 62 ml methyl-formiátu takovou rychlostí, aby směs neustále mírně vřela pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se v míchání pokračuje ještě 2 hodiny načež se methand oddestduje při teplot 100 °C. Destilad zbytku se získá N-isopropylformamid vroucí při 108 až 109 °C/3,33 kPa.
K 43,5 g N-isopropylformamidu se přidá 10,4 g 1-acetyl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutanu [připraven analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu l-acetyl- l-[(3,4-dichlorfen^^^íbutanuQ a 5 ml 98% kyseliny mravenčí.
Směs se 4 hodiny zahřívá na 180 °C, načež se nadbytek výchozího materiálu oddestiluje za tlaku 2,7 kPa. Viskózní odparek se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem s 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs promývá etherem až do získání bezbarvého roztoku. Vodná fáze se zalkalizuje, extrahuje se etherem, extrakt se vysuší a odpaří se na olejovitý odparek, který se rozpustí v 5N kyselině chlorovodíkové.
Po odpaření se získá žlutý olej, který po trituraci s petroletherem (teplota varu 62 až 68 °C) poskytne N-isopropyl-1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl] ethylamin-hydrochlorid o teplotě tání 170 až 174 °C, odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém n má hodnotu 0, R1 znamená methylovou skupinu, a Rg představují atomy vodíku, Rg znamená isopropylovou skupinu a Rg představuje atom chloru v poloze 4.
Příklad 13
37,6 g 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu fpřipraven analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 1-(3,4-dichlorfenyl)-1-cyklobutankarbonitrilu] se přidá к roztoku 32,4 g hydroxidu draselného ve 370 ml diethylenglykolu a směs se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se vylije do vody s ledem, roztok se promyje etherem a vodná vrstva se vnese do směsi 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ledu. Vysrážená 1-(4-chlorfenyl) -1-cyklobutankarboxylová kyselina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Produkt taje při 86 až 88 °C.
Roztok 10,5 g shora připravené kyseliny ve 150 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem přikape к míchané suspenzi 2 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidá voda, výsledná směs se zfiltruje přes křemelinu a produkt se extrahuje etherem.
Po promytí vodou a vysušení se ether odpaří a zbytek se překrystaluje z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C). Získá se l-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]methylalkohol o teplotě tání 60 až 62 °C.
Roztok 60 g shora připraveného alkoholu v 52 ml pyridinu se přikape к roztoku 60 g p-toluensulfonylchloridu ve 100 ml pyridinu, chlazenému v ledu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a na této výši se udržuje 18 hodin. Reakční směs se vylije io směsi ledu a 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží 1-[1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl] methyl-p-toluensulfonát o teplotě tání 99 až 100 °C.
Roztok 97 g shora připraveného sulfonátu a 16,6 g kyanidu sodného ve 370 ml dimethylsulfoxidu se 18 hodin zahřívá na parní lázni. Směs se vylije do vody a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje, vysuší se a ether se odpaří. Jako pevný zbytek se získá 2-[1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl] acetonitril o teplotě tání 63 až 65 °C.
Roztok 30 g 2-L1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]acetonitrilu, připraveného postupem popsaným výše, ve 100 ml etheru se přidá к reakčnímu produktu plynného methylbromidu a 5,95 g hořčíkových hoblin v 80 ml etheru. Směs se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní-přidá led a 105 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a výsledná směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem až do rozpuštění všeho pevného materiálu.
Vodná vrstva se promyje etherem a tento ether použitý к promývání se spojí s etherickou fází reakční směsi. Spojení etherické fáze se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Zbytek poskytne po dvojnásobné destilaci 1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]propan-2-on o teplotě varu 133 až 136 °C/333 Pa.
5,4 g shora připraveného ketonu se smísí s 18 ml N-methylformamidu, 4 ml 98% kyseliny mravenčí a 0,6 ml 25% vodného methylaminu, a směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se vylije do vody a ^ttaahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje, vysuší a odpaří. ,
Zbytek se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem ' s 10„ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se odpaří k suchu a zbytek se vysuší opakovaným přidáváním směsi denaturovaného ethanolu s toluenem, následovaným vždy odpařením ve vakuu. Pevný odparek poskytne po překrystalování z propan-2-olu N-methyl-2- [l-(4-chlorfenyl)cyklobutylj-1-methylethylamťn-hydrochlorid q teplotě tání 193 194 teplotě tání 193 až 194 °C,
Rg představují atomy vodíku, Rg znamená methylovou skupinu poloze 4.
odpovídajícím obecnánu vzorci. I, v němž n má hodnotu 1, R a R4 Rg představuje atom chloru říklad 14
K 12 ml formamidu se při teplotě 160 °C přikape směs 15 propan-2-onu, připraveného postupem popsaným v příkladu 13 a Teplota se zvýší na 180 °C a na této hodnotě se udržuje 10 hocUn. Rea^ní směs se ochodí, zředí se vodou a extrahuje se dichlormethanem.
1-[1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]ml 98% kyseliny mravenčí.
Extrakt se promyje, vysuší a odpaří se na žlutý olejovitý zbytek, který se hydrolyzuje za varu pod zpětným chladičem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pq zředění vodou se roztok promyje etherem, přidá se k němu vodný roztok hydroxidu sodného a vodná směs se extrahuje etherem. Extrakty se promyjí a po vysušení se odpaří. Zbytek 2-fl-(4-chlorfenyl)cyklobutylj-l-methylethylamin vroucí při I05 až I07 poskytne destilací °C/93 Pa.
2,65 g shora připraveného aminu se rozpustí v 15 ml 2-propanolu a k roztoku se ] koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 2. Po přidání 110 ml etheru se získá ] krystalický 2-f1-(4-ch1orfety1)cyк1obuty1]-1-methy1ethy1amin-hydroch1orid o teplotě 1 184 až 185 °C, odpovídající obecnému vzorci I, v němž n má hodnotu Rg, Rg , R4 a Rg představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru v poloze 4.
Příklad 15 přidává bezbarvý tání l60 °C přidá 25 g l-[l-(4-chlorfetyl)cyklobutyl]propanv příkladu 13 a 10 ml 98% kyseliny mravenčí. Teplota
K 22 п1 formanu-ai se při teplotě
-2-onu připraveného postupem popsaným směsi se zvýší na 175 °C a na této výši se udržuje K hodin. Reakční sjěs se ochlad^ extrahuje se dichlormethanem, extrakt se promyje vodou a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) poskytne ^^^^-2-^.-(4o teplotě tání 71 až 73 °C.
11,06 g N-formyl-2-fl-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-1-methylethylaminu, připraveného shora zpětným chladičem se směsí 34 ml koncentrodiethylenglykoldimethyletheru.
popsaným způsobem, se 6 hodin vané kyseliny chlorovodíkové, zahřívá k varu pod ml vody a 40 ml promyje se etherem se extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší se
Reakční směs se ochladí, sodného. Zalkalizovaný roztok a odpaří. Zbytek poskytne destilací 2-[l-(4-chlorfenyl) cyJklobutylT-l-rnethy^thy^lai^n vroucí při 119 až 121 °C/1°7 pa. 2,65 g tohoto amm se rozpustí v 15 п1 2-propanolu a k roztoku se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až - do pH 2.
a zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu
Po přidání 110 m1 etheru se získá krystalický 2-[l-(4-ch1orfety1)cyk1obuty1]-1-methy1e^^am^-h^roch^tád q teplotě tání 184 až 185 °C, odpovídající obecnému vzorci' I, v němž n má hodnotu 1, R4, Rg, R4 a Rg představují atomy vodíku a R4 znamená atom chloru v poloze 4.
Příklad 16 1,8 g (4-chlorfenyIJcyklobutylJ-l-methylethylarninu, připraveného postupem podle příkladu 15, se smísí s 4,5 ml kyseliny mravenčí, přidá se 6 ml 37-40% vrdnéhr frztrku fofma^ldehydu a směs se zahřívá nejpfve 30 minut na 45 až 50 °C a pak 2 hrdiny k vafu prd zpětným chladičem.
Výsledná směs se rchladí, zalkalizuje se vrdným frztrkem hydfrxidu srdnéhr, extrahuje se etherem, ethefický extrakt se promyje vrdru a extrahuje se 5N kyselinru chlorovodík^c^v^c^u^. Kyselý extrakt se promyje etherem, zalkalizuje se vrdným roztokem hydroxidu scdnéhr a extrahuje se etherem.
Dr etherickéhr rrztrku se uvádí plynný chlorovodíku, vylcučený pevný materiál se odfiltruje a překrytsaluje se z ethylacetátu. Získá se N^cdimethylc-cLl-^cchlrrfenylCcyklrc butyl clcmethylethylaminchydfochorfid o teplctě tání l08 až И0 °C, rdprvídající rbecnému vzcrci I, v němž n má hodnotu 1, Rr a Rr představují atomy vodíku, Rr a R^ znamenají methylové skupiny a R^ představuje atom chloru v poloze 4.

Claims (2)

1. Způsob výroby (l-arylcyklobutylCalkylaminů obecného vzorce I ve kterém
CHR1 (CHCHp nNR3R4 (I) má hodnotu 0 nebo 1, R1 v případě, že n má hodnotu 0, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy skupinu nebo methoxy1, znamená Rr uhlíku, cyklohexylmethylovou skupinu, fenylovou fenylovou skupinu, a v případě, že n má hodnotu ku, atom vodíR3 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebr isoprrpylrvru skupinu, R4 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu R5 a R6' které mohou být stejné nebr rozdílné, představují vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skuinu, methoxyskupinu či fenylovou skupinu, nebo R$ a Rr společně s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří druhý benzenový kruh, který je popřípadě substituován atomem chloru, vyznačující se tím, že se podrobí reduktivní amidaci působením amidu obecného vzorce
HCQNHRj kde
Rr má shora uvedený význam, a kyseliny mravenčí ketony obecného vzorce Va (CHR,) COR' m (Va) ve kterém R1'
Rg a Rg mají shora uvedený význam a bud m má hodnotu 0 a R' má význam uvedený výše pro Rg, v vzniknou sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce 0 a R|, Rg, Rg a Rg mají shora uvedený význam.
kterémžto
IA, kde n případě má hodnotu nebo m má hodnotu 1 a R' znamená methylovou skupinu, - v kterémžto případě vzniknou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rj. a Rg mají shora uvedený význam.
n má hodnotu 1, a Rg, Rg, za vzniku sloučenin obecného vzorce IA R3
CHR, (CHCHJ N
3 n
CHO (IA) odpovídajících sloučenin :4 znamená atom vodíku, načež se popřípadě ty sloučeniny obecného g a Rg znamenají na sloučeniny obecného tyto sloučeniny obecného vzorce IA se pak hydrolýzují za vzniku obecného vzorce I, v němž Rvzorce I, ve kterém R linou mravenčí skupiny.
atomy vodíku, převedou reakcí s formaldehydem a kysevzorce I, ve kterém Rg a Rg znamenají methylové
1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-3-methylbutylaminu, , ve kterém m má hodnotu 0, R~ znamená isobutylovou skupinu, R$ představuje atom chloru v poloze 4 a Rg znamená atom vodíku, nechá reagovat s formamidem a kyselinou mravenčí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém n má hodnotu 0 a R- značí isobutyl, Rg značí vodík, Rg a Rg mají shora uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce IA se pak hydrolýzuje kyselinou.
2. Způsob vyznačující se
CS822457A 1981-04-06 1982-04-06 Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines CS244672B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS831735A CS244675B2 (cs) 1981-04-06 1982-04-06 Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS245782A2 CS245782A2 (en) 1985-08-15
CS244672B2 true CS244672B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS822457A CS244672B2 (en) 1981-04-06 1982-04-06 Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (cs)
AT (1) AT382612B (cs)
AU (1) AU545595B2 (cs)
BG (2) BG40652A3 (cs)
CA (1) CA1248955A (cs)
CH (1) CH652117A5 (cs)
CS (1) CS244672B2 (cs)
CY (1) CY1408A (cs)
DD (1) DD208348A5 (cs)
DE (1) DE3212682A1 (cs)
DK (1) DK161770C (cs)
ES (5) ES511152A0 (cs)
FI (1) FI77223C (cs)
FR (1) FR2504920B1 (cs)
GB (1) GB2098602B (cs)
GE (1) GEP19970661B (cs)
GR (1) GR76697B (cs)
HK (1) HK13888A (cs)
HU (1) HU186582B (cs)
IE (1) IE52768B1 (cs)
IL (1) IL65257A0 (cs)
IN (1) IN155773B (cs)
IT (1) IT1235758B (cs)
JO (1) JO1184B1 (cs)
KE (1) KE3753A (cs)
LU (1) LU84070A1 (cs)
MY (1) MY8800048A (cs)
NL (1) NL192201C (cs)
NO (1) NO156785C (cs)
NZ (1) NZ200178A (cs)
PH (1) PH22762A (cs)
PL (2) PL139120B1 (cs)
PT (1) PT74580B (cs)
RO (2) RO84802B (cs)
SE (1) SE452611B (cs)
SG (1) SG67287G (cs)
SU (2) SU1482522A3 (cs)
UA (2) UA7589A1 (cs)
YU (2) YU44336B (cs)
ZW (1) ZW4982A1 (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
CA2138998A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 James W. Young Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure(-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) * 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
RU2238084C2 (ru) * 1999-08-11 2004-10-20 Сепракор Инк. Композиции, содержащие ингибиторы обратного захвата допамина, и способы их применения
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
US6610887B2 (en) 2001-04-13 2003-08-26 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
EP1846359A4 (en) 2005-01-06 2010-03-31 Cj Cheiljedang Corp INORGANIC ACID SALTS OF SIBUTRAMINE
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
MX2009002781A (es) 2006-09-15 2009-03-30 Reviva Pharmaceuticals Inc Sintesis, metodos de uso y composiciones de cicloalquilmetilaminas .
CN101555214B (zh) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
AU2012362105B2 (en) * 2011-12-30 2017-09-07 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SU1482522A3 (ru) 1989-05-23
YU44253B (en) 1990-04-30
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
DK146482A (da) 1982-10-07
BG40651A3 (en) 1986-01-15
YU6385A (en) 1985-08-31
ES519032A0 (es) 1984-03-01
IN155773B (cs) 1985-03-09
AT382612B (de) 1987-03-25
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
IL65257A0 (en) 1983-12-30
PT74580B (en) 1983-12-23
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
NO821087L (no) 1982-10-07
IE52768B1 (en) 1988-02-17
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
ES519030A0 (es) 1984-08-01
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
ES519031A0 (es) 1984-08-16
GB2098602B (en) 1984-08-22
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
YU44336B (en) 1990-06-30
KE3753A (en) 1987-10-02
PL136242B1 (en) 1986-02-28
NO156785B (no) 1987-08-17
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
PH22762A (en) 1988-12-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
NL192201B (nl) 1996-11-01
NL192201C (nl) 1997-03-04
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
FI821197L (fi) 1982-10-07
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
DK161770C (da) 1992-02-10
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
SE452611B (sv) 1987-12-07
DE3212682C2 (cs) 1992-03-26
CS245782A2 (en) 1985-08-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
PL235832A1 (en) 1983-09-12
HK13888A (en) 1988-02-26
DD208348A5 (de) 1984-05-02
HU186582B (en) 1985-08-28
CA1248955A (en) 1989-01-17
SE8202166L (sv) 1982-11-25
SG67287G (en) 1988-02-19
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
AU545595B2 (en) 1985-07-18
GB2098602A (en) 1982-11-24
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
AU8221382A (en) 1982-10-14
GR76697B (cs) 1984-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
GEP19970661B (en) 1997-01-04
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
CY1408A (en) 1988-04-22
PT74580A (en) 1982-04-01
YU75082A (en) 1985-08-31
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
RO84802A (ro) 1984-09-29
RO84802B (ro) 1984-10-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
ES511152A0 (es) 1983-04-16
IE820481L (en) 1982-10-06
FI77223B (fi) 1988-10-31
MY8800048A (en) 1988-12-31
NL8201347A (nl) 1982-11-01
KR830010065A (ko) 1983-12-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
PL240079A1 (en) 1983-09-12
DK161770B (da) 1991-08-12
NO156785C (no) 1987-11-25
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
IT1235758B (it) 1992-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244672B2 (en) Production method of(1-arylcyclobutul)alkylamines
CA2220389C (en) Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one
EP0805790B1 (en) Improved synthesis of cyclopropylacetylene
JPS5953895B2 (ja) 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体
JPS6017778B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体およびその塩，並びにこれらの製造方法
US3326916A (en) N-phenylpiperazine compounds
EP1025097A1 (en) 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
US3132179A (en) Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
US3637852A (en) 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
FI91858B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
US5214047A (en) Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents
NZ219069A (en) Amine derivatives useful as a systemic antimycotic or an agrofungicide
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US5185362A (en) Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
US4755601A (en) Nonyl prenyl-N heterocyclics
JPS6055505B2 (ja) 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法
IE49997B1 (en) Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(aminomethyl)-(1,1&#39;-biphenyl)-2-ol compounds;processes for their production;and pharmaceutical compositions containing the compounds
FI80451C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav.
NL8400376A (nl) Basische oximethers.