SU1482522A3 - Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1482522A3
SU1482522A3 SU823426748A SU3426748A SU1482522A3 SU 1482522 A3 SU1482522 A3 SU 1482522A3 SU 823426748 A SU823426748 A SU 823426748A SU 3426748 A SU3426748 A SU 3426748A SU 1482522 A3 SU1482522 A3 SU 1482522A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
hydrogen
ether
alkyl
phenylcyclobutyl
Prior art date
Application number
SU823426748A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдвард Джеффри Джеймс
Козлик Антонин
Чарльз Вилмшерст Эрик
Original Assignee
Дзе Бутс Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1482522(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дзе Бутс Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Бутс Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1482522A3 publication Critical patent/SU1482522A3/ru
Priority to LTRP1010A priority Critical patent/LT2518B/xx
Priority to LV931266A priority patent/LV5453A3/xx
Priority to LV931267A priority patent/LV5454A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К АМИДАМ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-/1-ФЕНИЛЦИКЛОБУТИЛ/-АЛКИЛАМИНОВ ОБЩЕЙ ФОР-МЫ @ ГДЕ, ЕСЛИ N=0, ТО R1-C1C006 -АЛКИЛ, C3-C7 - ЦИКЛОАЛКИЛ, ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛ, 3-БУТЕНИЛ, ФЕНИЛ, ФТОРФЕНИЛ ИЛИ МЕТОКСИФЕНИЛ И ЕСЛИ N=1, ТО R1=H, R2-H, метил или формил, R3 и R4 /независимо/ - H или галоген, трифторметил, метил, изопропил, метоксигруппа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное C1 или заместител ми, образующими другое бензольное кольцо, или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R - H или метил, обладающих антидепрессантным действием. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соответственно замещенного 1-/1-фенилциклобутил/алканона с формамидом и муравьиной кислотой при 160-185°С. При необходимости, полученный замещенный N-/1-(1-фенилциклобутил/-алкил] формамид обрабатывают водным раствором HCL дл  получени  соединений формулы 1, где R2-H, или обрабатывают алюмогидридом лити  или бис/2-метоксиэтокси/алюмогидридом NA дл  получени  соединений фор-лы 1, где R2 -метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если R2-H или метил. 6 табл.

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных 1-(1-фе- нилциклобутил)-алкилам11нов общей форRt CH3 Н3ч-ггл Н9 (СН)П-Ш%
R4
где, если п
и если п
циклобутанкарбонитрила, т.кип. 108- 120°С при 0,15 мм рт.ст., который выдел ют перегонкой.
1-(3,4-Дихлорфенил)-1-циклобутан- карбонитрил (21,7 г) раствор ют в безводном эфире (50 мл) и раствор добавл ют в атмосфере азота к продукту реакции газообразного бромистого ме- Ю тила с магниевыми стружками (3,9 г) в безводном эфире (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем кип т т с обратным холодильником в течение 15 2ч. Добавл ют колотый лед, а затем концентрированную сол ную кислоту (100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эфирный слой отдел ют, промывают водой и вод- ген, трифторметил, ме- 20 ным бикарбонатом натри , высушивают тил, изопропил, меток-и выпаривают. Перегонкой выдел ют
сигруппа или фенил, или 16.5 г -ацетил-1-(3„4-дихлорфени )циклобутана , т.кип. 108-ИО°С при 0,2 мм рт.ст.
251-Ацетил-1-(3,4-дихлорфенил)-цик
лобутан (9,1 г), формамид (6,5 мл) и 98%-ную муравьиную кислоту (3 мл) нагревают при 180°С в течение 16 ч дл  получени  И-формил-1- 1-(3,4-ди 30 хлорфенил)-циклобутилЗэтиламина. Добавл ют концентрированную сол ную кислоту (20 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, Затем раствор охлаждают, промывают
0,то R 1- С j-C -алкил, С 3-С 7-циклоалкил, цик- логексилметил, 3-буте- нил, фенил, фторфенил или метоксифенил,
1,то RI - водород,Ra - водород, метил или фор- мил, РЗИ В4 (независимо ) - водород или галосовместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходи- мости замещенное хлором или заместител ми, образующими другое бензольное кольцо,
или их солей в случае, если R1 - водород или метил, обладающих антиде- прессантным действием.
Цель изобретени  - вы вление но
вых соединений в р ду замещенных фе- 35 ЭФИР°М и добавл ют раствор гидрооки- нилциклоалкиламинов, обладающих вы-си натри . Продукт экстрагируют эфиром , и эфирный экстракт промывают водой , высушивают и выпаривают. Перегонкой выдел ют 1-Ј1-(3,4-дихлорфе- 40 нил)-циклобутил этиламин, т.кип. 112раженными антидепрессантными свойствами и не оказывающих побочного действи  .
Пример 1. l-tl-(3,4-flHxnop фенил)-циклобутш этил-амина гидрохлорид .
Раствор 3,4-дихлорбензилцианида (25 г) и 1,3-дибромпропана (15 мл) в
118 С при 0,2 мм рт.ст. Амин раствор ют в пропан-2-оле и концентрированной сол ной кислоте и раствор упаривают досуха. Получают 2,7 г 1- 1безводном диметилсульфоксиде (150мл) 45 (3,4-дихлорфенил)-циклобутил этилами- добавл ют по капл м в атмосфере азо-на гидрохлорида, т.пл., 185-195 С.
Пример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.
та к перемешиваемой смеси гидрида натри  (7,5 г), диспергированного в минеральном масле (7,5 г) и диметилсульфоксиде (200 мл) при 30-35°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавл ют по капл м пропан-2-ол (8 мл), а затем воду (ПО мл). Смесь отфильтровываПример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.
В услови х примера 1 получают N- формил-1- ()-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутил этиламин, т.кип. 124-125°С.
Промежуточный продукт выдел ют фильтрованием после охлаждени  реакют через диатомовую землю (целит), и ционной смеси. Затем формамид гидротвердый остаток промывают эфиром. лизуют концентрированной сол ной .кислотой в метаноле. Получают гидрохлорид (3,4-дихлорфенил)-циклобуЭфирный слой отдел ют, промывают водой , высушивают и выпаривают, Получают 21,7 г 1-(3,4-дихлорфенил)-1тнл этил амина.
118 С при 0,2 мм рт.ст. Амин раство (3,4-дихлорфенил)-циклобутил этилами- на гидрохлорида, т.пл., 185-195 С.
Пример 2. (3,4-Дихлор- фенил)-циклобутил этиламина гидрохло- рид.
В услови х примера 1 получают N- формил-1- ()-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутил этиламин, т.кип. 124-125°С.
Промежуточный продукт выдел ют фильтрованием после охлаждени  реактнл этил амина.
Примеры 3-6. Аналогично примеру 2 получают другие соединени , которые приведены в табл. 1.
Пример 7. N-Формил-1 - 1 (4-хлорфенил)- циклобутил бутиламин,
1-(4-Хлорфенил)-1-циклобутанкарбо- нитрил (15 г), полученный аналогично 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутанкарбо- нитрилу в примере 1, в безводном эфиПолученный кетон (37,0 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (9 мл) добав л ют к формамиду (23,5 мл) при 170° и температуру поддерживают при 175- 180°С в течение 5 ч. Добавл ют допол нительную порцию муравьиной кислоты
ре (50 мл) добавл ют к продукту реакции магниевых стружек (3,18 г) и бромистого пропила (15,99 г) в безводном эфире (50 мл). Эфир замен ют тет- jj (4,5-,мл) и смесь поддерживают при рагидрофураном и смесь нагревают при175-180°С еще в течение 15 ч. Смесь
перемешивании с обратным холодильни-экстрагируют эфиром, экстракт после
ком в течение 18 ч. Смесь охлаждают и добавл ют лед, а затем концентрироупаривани  дает в зкое масло, которо кристаллизуетс  в петролейном эфире
ванную сол ную кислоту (.52 мл). Полу-20 (т.кип. 60-80СС). Получают 29,5 г
N-формил-1- 1-(3,4-дихлорфеннл)-цик- лобутил бутиламина, имеющего т.пл. ЮЗ-105°С.
ченную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 10 ч и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают, остаток перегон ют и получают 1-бутирил-1-(4-хлорфенил)-цик- лобутан, т.кип. 106-108°/0,3 ммрт.ст
Смесь кетона, полученного, как описано выше, (21 г) и 98% муравьино кислоты (6 мл) добавл ют в течение 1 ч 30 мин к формамиду (15 мл) при 160°С. После окончани  добавлени  температуру повышают до 180-185°С и поддерживают в этих пределах в течение 5 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Получают в зкую смолу, котора  при нагревании с пет- ролейным эфиром (т.кип. 60-80°С) дае бесцветное твердое вешество, которое перекристаллизовывают из петролейно- го эфира (т.кип. 60-80°С). Получают 0,47 г N-формил- - 1-(4-хлорфенил)- циклобутил бутиламин, т.пл. 97,5- 98,5вС.
Пример 8. N-Формил-l- l- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амин.
Раствор 1-(3,4-дихлорфенип)-1-цик лобутанкарбонитрила, полученного по примеру (35,2 г), в эфире (100 мл) добавл ют к раствору бромистого про- пилмагни , полученного реакцией бромистого пропила (32 г) со стружками магни  (6,36 г) в эфире (100 мл). Эфир замен ют безводным толуолом и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавл ют воду (200 мл), а затем концентрированную сол ную кислоту (120 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в
течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют эфиром и после промывки, высушивани  и упаривани  экстракта остаток перегон ют и получают 37,1 г 1-бутирил-1-(3,4-дихлорфенил)-цикло- бутана, т.кип. 120-128°С при 0,25 мм рт.ст.
Полученный кетон (37,0 г) и 98%- ную муравьиную кислоту (9 мл) добавл ют к формамиду (23,5 мл) при 170°С, и температуру поддерживают при 175- 180°С в течение 5 ч. Добавл ют дополнительную порцию муравьиной кислоты
(4,5-,мл) и смесь поддерживают при 175-180°С еще в течение 15 ч. Смесь
упаривани  дает в зкое масло, которое кристаллизуетс  в петролейном эфире
0 (т.кип. 60-80СС). Получают 29,5 г
О
5
5
0
5
0
5
N-формил-1- 1-(3,4-дихлорфеннл)-цик- лобутил бутиламина, имеющего т.пл. ЮЗ-105°С.
Примеры 9-12. Аналогично получают другие соединени  (табл. 2) общей формулы
CHR NHCHO
R5A Н
Пример 13. N-MeTnn-l- l- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амина гидрохлорид.
Продукт примера 7 (4,0 г) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) быстро добавл ют к перемешанной смеси алюмогидрида лити  (1 ,4 г) в безвод - ном тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч а затем охлаждают. Добавл ют воду (15 мл), а затем 10%-ный раствор гидроокиси натри  (3 мл). Смесь фильтруют через диатомовую землю. Продукт экстрагируют эфиром, затем экстрагируют 5 н. сол ной кислотой, водный слой подщелачивают и экстрагируют эфиром. После упаривани  эфирного экстракта получают масло, которое раствор ют в пропан-2-оле (5 мл) и добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 2. Упаривание полученного раствора дает белое твердое вещество , которое отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Продукт представл ет собой гидрохлорид N-метил-1 - 0 - (3,4-дихлорфенил)-цик- лобутил бутиламина и имеет т.пл. 234- 235°С.
5
Примеры 14, 15. Аналогично примеру 13 получают другие соединени  (табл. 3) общей формулы
CHRjNHCHj-HCl
Пример 16. И-Метил-1 П (3,4-дихлорфенил)-циклобутил бутил- амина гидрохлорид .
Продукт примера 7 (10 г) в эфирно растворе (50 мл) добавл ют к 703-ном раствору бис-(2-метоксиэтокси)алюмо- гидрида натри  в толуоле (40 мл) при 25-30°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. По капл м при охлаждении добавл ет воду (25 мл и смесь фильтруют через диатомовую землю. Добавл ют водную гидроокись натри  и получают эфирный экстракт. Эфирный экстракт промывают водой и продукт экстрагируют 5 н. сол ной кислотой. На поверхности раздела по вл етс  белое твердое вещество (т. пл. 232-235°С), которое отфильтровывают . Основание добавл ют к водной фазе и осуществл ют последующую эфирную экстракцию. Упаривание эфирного экстракта дает масло, которое раствор ют в ;пропан-2-оле (5 мл) и к смеси добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 2. После упаривани  досуха остаетс  белое твердое вещество (т.пл. 233-236°С). Его пе- рекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 25 г гидрохлорида N-метил- (3,4-дихлорфенил)-циклобутил 3 бутиламина, т.пл. 236-237°С.
Аналогично примеру 16 получают другие соединени  (табл. 4), в случае , если исходный формамид был нерастворим в эфире, к перемешиваемой суспензии формамида добавл ют раст- фор восстановител  формулы
И НМе-Ш
Ry
.1
Пример 31. Гидрохлорид 1- 1-(3,4-дихлорфенил)-циклобутил.
Продукт примера 8 (4 г), диметило- вый эфир диэтиленгликол  (25 мл), воду (10 мл) и концентрированную сол ную кислоту (10 мл) смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Раствор промывают эфиром и перед проведением эфирной экстракции добавл ют водный NaOH. Эфир
6
ный экстракт промывают рассолом и водой и при выпаривании получают масло. Масло (3,19 г) раствор ют в смеси пропан-2-ола (4 мл) и эфира (20 мл) и добавл ют концентрированную сол ную кислоту (1,5 мл). Растворитель упаривают под вакуумом. Повторное растворение в метаноле и упаривание под вакуумом дает смолу, котора  затвердевает при нагревании под вакуумом . Продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 100- 120°С). После кристаллизации он име5 ет точку плавлени  201-203°С. Получают 2,75 г гидрохлорида (3,4 ди клорфенил)-циклобутилЗбутиламина. Примеры 32-58. Аналогично описанному выше, получают другие соео динени  (по мере увеличени  размера группы R1 гидрохлориды целевых соединений станов тс  менее растворимыми в водной фазе и более растворимыми в органической фазе) формулы
СЩ,Шг НС1
5
приведенные в табл. 5.
Аналогично описанному выше получают 2,5 г (4-хлоро-2-фторфенил)-цик- лобутил бутиламин (56), т.кип. 99°С/ /0,05 мм рт.ст., гидрохлорид (2-фторфенил)-циклобутил бутиламина (57), т.пл. 175-177СС и гидрохлорид -(4-хлор-2-метил-циклобутил)бу- тиламина (58), т.пл, 188-190°С.
Пример 59. 2-Ј1-(4-Хлорфе- нил)-циклобутил -1-метилэтиламина гидрохлорид.
-(4-Хлорфенил)-циклобутилJ про- пан-2-он (25 г) и 98%-ную муравьиную
кислоту (10 мл) добавл ют к формами- ду (22 мл) при 160°С. Температуру повышают до 175°С и смесь выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают, экстрагируют и . ди- хлорметаном. Экстракт промывают водой и упаривают. Получают смолу, которую перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 40-60°С). Получают К-формил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил - -метилзтиламин , т.лл, 7173°С .
1 1-Формил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил )-1 -метил этил амин (11,06 г), полученный , как описано выше, нагревают
с обратным холодильником в течение 6 ч со смесью концентрированной сол ной кислоты (34 мл), воды (34 мл) и диметилового эфира диэтиленгликол  (40 мл). Смесь охлаждают, промывают эфиром и подщелачивают раствором гидроокиси натри . Полученный раствор экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, высушивают, упаривают и перегон ют. Получают (4-хлорфе- нил)-циклобутил J-1-метилэтиламин, т.кип. 119-121°С при 0,8 мм рт.ст.). Амин (2,65 г) раствор ют в пропан-2- оле (15 мл) и добавл ют- концентриро- ванную сол ную кислоту до рН 2. До-, бавл ют эфир (110 мл) и отфильтровывают кристаллы гидрохлорида (4-хлорфенил)-циклобутил J-1-кетил- этиламина, т.кип. 184-185 С.
П р и м е р - 60. Н-Метил-2- 1- (4-хло.рфенил)-циклобутил -1-метил- этиламина гидрохлорид.
70%-ный раствор бис-(2-метокси- этокси)алюмогидрида натри  в толуоле (35 мл) добавл ют по капл м к раствору Ы-формил-2- 1-(4-хлорфенил)-цик лобутид -1-метилэтиламина, полученного по примеру 31 (5 г), в безводном эфире (110 мл) при охлаждении, чтобы поддерживать температуру ниже 10е С. Температуру поднимают примерно до 25°С, а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч Реакционную смесь выливают в смесь колотого льда и концентрированной сол ной кислоты. Полученную смесь промывают эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натри  и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают и выпаривают . Получают жидкость, которую раствор ют в петролейном эфире (т. кип. 40-60°С). Через раствор барбо- тируют газообразный хлористый водород , чтобы осадить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из про пан-2-ола. Получают гидрохлорид N-ме тил-2- 1-(4-хлорфенил)-циклобутил J-
1-метилэтиламина, т.пл. 192-194 С.
Антидепрессантную активность предлагаемых соединений определ ют по
способности соединений обращать гипо
термический эффект резерпина (известным способом). Самцов мышей штамма Чарльз Ривер весом 18-30 г раздел ют на труппы (по п ть мышей) и им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измер 
л 0
5 где,
0
5
0
ют орально температуру тела каждой мыши и затем ввод т внутрибрюшинно резерпин (5 мг/кг ) в растворе в деио- низованной воде, содержащей аскорбиновую кислоту (50 мг/кг. Количество введенной жидкости составл ет 10 мл/кг живого веса. Через 9 ч после начала опыта кормление прекращают, но воду продолжают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измер ют темпера- туру у мышей и исследуемое соединение , суспендированное в 0,25%-ном растворе гидрооксиэтилцеллюлозы в деионизованной воде при объеме дозы 10 мл/кг живого веса. Через 3 ч у мышей снова измер ют температуру. Затем рассчитывают процент восстановлени  вызванного резерпином снижени  температуры тела по формуле: температура через 27 ч - температура через 24 ч х 100 , температура через 5 ч - температура через 24 ч.
Дл  каждой группы из п ти мышей рассчитывают значение средней дозы, котора  вызывает 50%-ное восстановление ().
Результаты экспериментов приведены в табл. 6.
Предлагаемые соединени   вл ютс  малотоксичными. В указанных дозах они про вл ют выраженное антидепрес- сантное действие, не вызыва  ингиби- ровани  моноаминооксидазы, в отличие от наиболее близкого известного структурного аналога - 1-фенил-2- аминоциклопропана.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенных 1-(1- фенилциклобутил)-алкиламинов общей формулы
    RtCH3 25 где,
    45
    R3 НС (CH)n-NHR2
    (I)
    0,то R, - С С -алкил, С3 -С -,-циклоалкил, цик- логексилметил, 3-буте- нил, фенил, фторфенил или метоксифенил
    1,то R, - водород, Fa - водород-, метил или фор- мил, К3и R«- (независимо ) водород или галоген , трифторметил, метил , изопропил, метоксигрзшпа или фенил, или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещенное хлором или заместител ми, образующими другое бензольное кольцо,
    или их фармакологически приемлемых солей в случае, если R, -. водород или метил, отличающийс  тем, что замещенный 1-(I-фенилцикло- бутил)-алканон общей формулы
    RI 9 .
    (CHXn-C-tts
    (II)
    СИНОД-НС
    Примечание. А- водна  НС1 в метаноле; В - 1-валерип-1-(4-хлорфенил)-циклобутан получают в тетрагидрофуране, гидролиз провод т, использу  концентрированную НС1 в метаноле; С - концентрированна  НС1, ди- метиловый эфир диэтиленглнкол ; D - концентрированна  НС1 в метаноле .
    Таблица2
    если m 0, то если m в 1, то
    - метил
    иК,-,
    водород, а
    R 3 и Р.4 име
    5
    0
    ют указанные значени , подвергают взаимодействию с формами- дом и муравьиной кислотой при 160- 185°С, после чего при необходимости полученный замещенный (I-фенил- циклобутил)алкилЗформамид обрабатыва ют водным раствором сол ной кислоты дл  получени  соединений общей форму лы (I), где R - водород, или обраг батывают алюмогидридом лити  или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натри  дл  получени  соединений общей формулы (I), где RI - метил, с последующим выделением в свободном виде или в виде соли, в случае, если RJ - атом водорода или метил.
    Таблица
    1
    Т,кип. свободного основани  превышает при 1,0 мм рт.ст. В виде свободного основани .
    Таблиц
    .1482522
    1 12 Таблица 3
    Таблица 4
    Примечание, а- температура кипени  свободного основани  168°С/
    /0,05 Мм рт.ст,
    Диметиловый эфир диэтиленгликол  замен ют на диметило- вый эфир этиленгликол 
    Таблица 6
SU823426748A 1981-04-06 1982-04-05 Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей SU1482522A3 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LTRP1010A LT2518B (lt) 1981-04-06 1993-09-20 (1-arilciklobutil)-alkaliminu arba ju farmaciskai priimtinu drusku gavimo budas
LV931266A LV5453A3 (lv) 1981-04-06 1993-11-25 Aizietotu 1-(1-fenilciklobutil)-alkilaminu vai to farmakologiski derigu salu iegusanas metode
LV931267A LV5454A3 (lv) 1981-04-06 1993-11-25 (1-Arilciklobutil)-alkilaminu vai to farmakologiski derigu salu iegusanas metode

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1482522A3 true SU1482522A3 (ru) 1989-05-23

Family

ID=26279045

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426748A SU1482522A3 (ru) 1981-04-06 1982-04-05 Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
SU853834158A SU1461372A3 (ru) 1981-04-06 1985-01-09 Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853834158A SU1461372A3 (ru) 1981-04-06 1985-01-09 Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (ru)
AT (1) AT382612B (ru)
AU (1) AU545595B2 (ru)
BG (2) BG40652A3 (ru)
CA (1) CA1248955A (ru)
CH (1) CH652117A5 (ru)
CS (1) CS244672B2 (ru)
CY (1) CY1408A (ru)
DD (1) DD208348A5 (ru)
DE (1) DE3212682A1 (ru)
DK (1) DK161770C (ru)
ES (5) ES8305678A1 (ru)
FI (1) FI77223C (ru)
FR (1) FR2504920B1 (ru)
GB (1) GB2098602B (ru)
GE (1) GEP19970661B (ru)
GR (1) GR76697B (ru)
HK (1) HK13888A (ru)
HU (1) HU186582B (ru)
IE (1) IE52768B1 (ru)
IL (1) IL65257A0 (ru)
IN (1) IN155773B (ru)
IT (1) IT1235758B (ru)
JO (1) JO1184B1 (ru)
KE (1) KE3753A (ru)
LU (1) LU84070A1 (ru)
MY (1) MY8800048A (ru)
NL (1) NL192201C (ru)
NO (1) NO156785C (ru)
NZ (1) NZ200178A (ru)
PH (1) PH22762A (ru)
PL (2) PL139120B1 (ru)
PT (1) PT74580B (ru)
RO (2) RO84802B (ru)
SE (1) SE452611B (ru)
SG (1) SG67287G (ru)
SU (2) SU1482522A3 (ru)
UA (2) UA7589A1 (ru)
YU (2) YU44336B (ru)
ZW (1) ZW4982A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479572C2 (ru) * 2008-04-08 2013-04-20 Бейджинг Йангу Сентури Фармаси Ко., ЛТД Получение и применение производных фенилциклобутиламида и их стереоизомеров
RU2642074C2 (ru) * 2011-12-30 2018-01-24 Ревива Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина
RU2783708C2 (ru) * 2017-08-11 2022-11-16 Норион Кемикалз Интернэшнл Б.В. Способ производства этиленаминовых соединений

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (da) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (da) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (de) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (bg) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Използване на n-заместени производни на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин за производство на лекарство за лечение на разстройства при храненето
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (ko) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR100606533B1 (ko) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100606534B1 (ko) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 생산성을 향상시킨 시부트라민의 개선된 합성방법
KR100618176B1 (ko) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М.: Мир, 1973, с. 480, 486, 497, Monoamine Oxidase (МАО) Inhibi- tors. - Ed.-Oilman A.C. et al. Drugs Used in the Treatment of Disorders of Mood. VI Ed, 1980, p. 427. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2479572C2 (ru) * 2008-04-08 2013-04-20 Бейджинг Йангу Сентури Фармаси Ко., ЛТД Получение и применение производных фенилциклобутиламида и их стереоизомеров
RU2642074C2 (ru) * 2011-12-30 2018-01-24 Ревива Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения производных фенилциклоалкилметиламина
RU2783708C2 (ru) * 2017-08-11 2022-11-16 Норион Кемикалз Интернэшнл Б.В. Способ производства этиленаминовых соединений

Also Published As

Publication number Publication date
NL8201347A (nl) 1982-11-01
RO84802B (ro) 1984-10-30
DD208348A5 (de) 1984-05-02
ES519029A0 (es) 1984-08-01
NO821087L (no) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (da) 1982-10-07
FR2504920B1 (fr) 1985-06-28
ES519030A0 (es) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (ru) 1989-02-23
IT8248157A0 (it) 1982-04-02
IT1235758B (it) 1992-09-28
NO156785B (no) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (fr) 1985-10-31
FI77223B (fi) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (es) 1983-04-16
ES8407002A1 (es) 1984-08-16
ES519032A0 (es) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (no) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (ru) 1992-03-26
FI821197A0 (fi) 1982-04-05
GR76697B (ru) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (uk) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (fi) 1989-02-10
NL192201C (nl) 1997-03-04
IN155773B (ru) 1985-03-09
LU84070A1 (fr) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (de) 1982-10-21
ES8406413A1 (es) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (nl) 1996-11-01
ATA132582A (de) 1986-08-15
FI821197L (fi) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (sv) 1987-12-07
DK161770C (da) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (uk) 1995-09-29
ES519031A0 (es) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (ro) 1984-09-29
AT382612B (de) 1987-03-25
DK161770B (da) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (es) 1984-08-01
FR2504920A1 (fr) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (ko) 1990-01-24
KR830010065A (ko) 1983-12-26
ES8305678A1 (es) 1983-04-16
SE8202166L (sv) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (ro) 1986-06-30
ES8403097A1 (es) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1482522A3 (ru) Способ получени замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US2653977A (en) Chxnx
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
IMMEDIATA et al. β-Naphthyl derivatives of ethanolamine and n-substituted ethanolamines
US3532749A (en) N'-propargyl-n**2-cyclopropyl-ethylenediamines and the salts thereof
US3471522A (en) N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines
US3365458A (en) N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives
IE930475A1 (en) Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof
KR20000053332A (ko) 시클로프로필아민의 제조 방법
US3637852A (en) 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
DK172113B1 (da) 5-Substituerede ornithinderivater samt farmaceutisk præparat heraf
US4258059A (en) Amino-benzamides
US4622430A (en) Derivatives of pentacyclo undecanes, processes for preparing these compounds, and pharmaceutical compositions thereof
JP2017526690A (ja) Ｎ−アルキルポリアミンの製造方法
NO162154B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av ureaderivater.
US10053420B2 (en) Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine
US3179665A (en) 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes
DK170040B1 (da) Phenoxyethylaminderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, disse forbindelsers fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne
US3903104A (en) 1-(2-{66 {HU 2{B -Imidazolinyl)-2,2-diarylcyclopropanes and process
US3228984A (en) 1, 4-bis-cyclic and aryl-amino-[2.2.2] bicyclooctane derivatives
US4337252A (en) 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-01 derivatives, compositions and use
US4010280A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives