PL168090B1 - Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Info

Publication number
PL168090B1
PL168090B1 PL92294358A PL29435892A PL168090B1 PL 168090 B1 PL168090 B1 PL 168090B1 PL 92294358 A PL92294358 A PL 92294358A PL 29435892 A PL29435892 A PL 29435892A PL 168090 B1 PL168090 B1 PL 168090B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxamide
benzisothiazole
formula
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
PL92294358A
Other languages
English (en)
Other versions
PL294358A1 (en
Inventor
Nicholas J Hrib
John G Jurcak
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL294358A1 publication Critical patent/PL294358A1/xx
Publication of PL168090B1 publication Critical patent/PL168090B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych benzoizótiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilo- wa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa albo grupe o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 lub 19, R3 ozna- cza wodór, A oznacza nizsza grupe alkilenowa, gru- p e o w zo rze -C H R 4C H = C H C H R 4- lub -CHR4 C=CCHR4 , R4 oznacza wodór, X oznacza atom O lub S, W oznacza atom N lub grupe CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, nizsza grupe al- koksylowa lub chlorowiec, n oznacza liczbe 1, ciagla lin ia / - / odnosi sie do punktu przylaczenia grupy do W z ó r 1 wskazanego czlonu wzoru, ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 3, w którym R 1 , A, X, Y i n m aja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza chlor, brom lub jod albo grupe OSO,R6 , w której R6 oznacza grupe alki- lowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R2 i W m aja wyzej podane znaczenie. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzoizotioazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 lub 19, R3 oznacza wodór, A oznacza niższą grupę alkilenową, grupę o wzorze -CHR4CH=CHCHR4lub -CHR4C=CCHR4, R4 oznacza wodór, X oznacza atom O lub S, W oznacza atom N lub grupę CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, n oznacza liczbę 1 a ciągła linia I-I odnosi się do punktu przyłączenia grupy do wskazanego członu wzoru, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, użyteczne w leczeniu psychoz, same lub w połączeniu z obojętnymi dodatkami.
168 090
Podgrupami benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki w których:
a/ R2 oznacza grupę o wzorze 12, 13 lub 16; b/ R2 oznacza grupę o wzorze 14, 17 lub 19; c/ R2 oznacza grupę o wzorze 15; d/ R2 oznacza grupę o wzorze 18.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie grupa alkilowa odnosi się do rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym nie zawierającym wiązań nienasyconych, które zawierają 1-7 atomów węgla, takich jak grupa metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 1-pentylowa, 2-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, i podobne. Określenie grupa alkoksylowa odnosi się do jednowartościowego podstawnika, zawierającego grupę alkilową związaną poprzez tlen eterowy i zawierającego wolną wartościowość przy tlenie eterowym, takiego jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, 1,1-dimetyloetoksylowa, pentoksylowa, 3-metylopentoksylowa, 2-etylopentoksylowa i podobne. Określenie chlorowiec odnosi się do członka rodziny obejmującej chlor, fluor, brom lub jod. Określenie niższy stosuje się do każdej z wymienionych wyżej grup, mających szkielet węglowy zawierający do 6 atomów węgla.
Związki o wzorze 1, którym brakuje elementu symetrii, występują jako antypody optyczne i ich postaci racemiczne. Antypody optyczne można wytwarzać z postaci racemicznych za pomocą standardowych technik rozdzielania optycznego, obejmujących np. rozdzielanie diastereomerycznych soli związków charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu, albo za pomocą syntezy z optycznie czynnych prekursorów.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie optyczne izomery i ich postaci racemiczne. Załączone wzory związków obejmują wszystkie możliwe izomery optyczne przedstawionych związków
Oznaczenie E i Z odnosi się do usytuowania podstawników przyłączonych do podwójnego wiązania węgiel-węgiel 1-piperazynylo-2-butenów wytwarzanych sposobem według wynalazku. Dla butenów oznaczonych E atomy wodoru znajdują się po przeciwległych stronach podwójnego wiązania, czyli we wzajemnym położeniu trans. Dla butenów oznaczonych Z atomy wodoru są po tej samej stronie podwójnego wiązania, czyli we wzajemnym położeniu cis.
Sposób według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 3, w którym R1, A, Y, X i n maaą wyżej podane znaczenie, a R' oznacza chlor, brom lub jod, ze związkiem o wzorze 2, w którym R2 i W mają wyżej podane znaczenie. Reakcja- przebiega w podwyższonej temperaturze w zakresie około 50-200°C, korzystnie około 120-190°C, w N-metylopirolidonie, dipolamym rozpuszczalniku bezprotonowym. Można też poza N-metylopirolidonem, stosować inne dipolame rozpuszczalniki bezprotonowe, takie jak np. dimetyloacetamid, dimetyloformamid, heksametylofosforamid oraz dimetylosulfotlenek, w temperaturze kondensacji wystarczającej do zapewnienia realnej szybkości reakcji mieszczącej się w zakresie temperatury, w którym może być zastosowany rozpuszczalnik.
Zasadę takąjak np. węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan lub kwaśny węglan litu, sodu łub potasu można zastosować samą lub razem z promotorem alkilowania, takim jak np. jodek metalu alkalicznego, np. jodek litu, sodu lub potasu. Korzystną zasadą i promotorem kondensacji są węglan potasu i jodek sodu.
Jeśli do przeprowadzenia alkilowania stosuje się zasadę i promotor alkilowania, to jako rozpuszczalnik można użyć acetonitryl, alkilowanie prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 50°C do temperatury refluksu środowiska reakcji, przy czym korzystna jest temperatura alkilowania w zakresie od około 75°C do temperatury refluksu.
Benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy wytwarza się przez aminowanie estru kwasu benzoizotiazolo- lub benzoizoksazolo-3-karboksylowego o wzorze 4, w którym R5 oznacza grupę alkilową a X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, za pomocą aminoalkanu o wzorze 5, w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, w celu otrzymania hydroksyalkiloaminokarboksamidu o wzorze 6, który przekształca się w benzoizotiazolo- i benzoizoksazolokarboksamidy o wzorze 1.
168 090
Aminowanie prowadzi się w rozpuszczalniku aromatycznym, takim, jak np. benzen, toluen, ksylen lub mezytylen albo w alkoholu, takim jak np. etanol, 2-propanol lub 1-butanol, w temperaturze od około 100- 140°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen. Gdy stosuje się podwyższoną temperaturę reakcji, to aminowanie korzystnie prowadzi się w ciśnieniowym naczyniu reakcyjnym.
Konwersję hydroksyalkiloaminokarboksamidu o wzorze 6 do związków benzoizotiazolowych lub benzoizoksazolowych przeprowadza się przez traktowanie związku o wzorze 6 chlorkiem sulfonylu o wzorze 7, w którym R6 oznacza grupę alkilową, a Hal oznacza chlor lub brom, w obecności akceptora kwasu, np. trialkiloaminy, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku aromatycznym, np. benzenie, toluenie lub ksylenie, w temperaturze od około 0°-25°C, w celu otrzymania sulfonianu o wzorze 8 hydroksyalkilokarboksamidu o wzorze 6, w którym to wzorze 8 A, R1, R6, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, który traktuje się, korzystnie bez wyodrębniania, piperydyną lub piperazyna^ o wzorze 2, w stanie stopionym lub rozpuszczonym w rozpuszczalniku eterowym, takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od około 25°C do temperatury refluksu środowiska reakcji. Korzystnym rozpuszczalnikiem eterowym jest tetrahydrofuran. Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura refluksu.
W etapie sulfonowania można stosować dodatkowy rozpuszczalnik, taki jak tetrahydrofuran.
Korzystnymi środkami sulfonującymi o wzorze 7 są chlorki alkilosulfonylu, przy czym najkorzystniejszym jest chlorek metanosuflonylu.
Substancje wyjściowe i substraty w procesach syntezy benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów wytwarzanych sposobem według wynalazku są albo dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi sposobami. Np. 3-/chlorowcoalkiloaminokarbonylobenzoizotiazole o wzorze 3 wytwarza się sposobami opisanymi przez L. Amoretti i wsp. w 1 1 Farmaco /Ed.SC./ 27, 855 /1972/. Odpowiednie benzoizoksazole, to jest związki wyjściowe o wzorze 3, w których X oznacza 0, wytwarza się adaptację procedur opisanych przez L. Amoretti i wsp. j.w. 859-861 lub opisanych przez K. Sato i H. Hiraiin w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4758503.
W szczególności, 3-/chlorowcoalkiloaminokarbonylobenzoizotiazol lub -benzoizoksazol o wzorze 11, w którym R1 oznacza grupę metylową, A oznacza grupę alkilową o 2-4 atomach C a X, Y, Hal i n mają wyżej podane znaczenie, wytwarza się przez alkilowanie benzoizotiazolo- lub benzoizoksazolo-3-karboksamidu o wzorze 9, w którym R1 oznacza grupę metylową a X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, za pomocą dichlorowcoalkanu o wzorze 10, w którym A i Hal mają wyżej podane znaczenie, w obecności wodorku metalu alkalicznego /np. wodorku sodu lub jego zawiesiny, w oleju/w dipolamym rozpuszczalniku bezprotonowym /np. dimetyloformamidzie/, w temperaturze w zakresie około 0°-25°C. Ilustruje to schemat reakcji przedstawiony na rysunku.
Reagenty zazwyczaj uzyskuje się ze znanych produktów handlowych lub dających się wytworzyć konwencjonalnymi metodami. Tak więc np. 4-/4-fluorobenzoilo/piperydynę - reagent stosowany do wytwarzania benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów, w których R2 oznacza grupę o wzorze 13 a Z oznacza U , opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4327103, a 4-/benzoizotiazol-3-ilo/piperazyny, np. piperazynę, będącą substratem do syntezy karboksamidów, w których R2 oznacza grupę o wzorze 17, a Z oznacza H, opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4452799.
Benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu psychoz z powodu zdolności do blokowania wywołanego apomorfiną wspinania u ssaków.
Działanie antypsychotyczne określa się w próbie wspinania myszy metodami analogicznymi do opisanych przez P. Protais i wsp., Psychopharmacol., 50, 1 /1976/ i B. Costal, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 /1978/.
Grupę samców myszy CK-1 o wadze 23-27 g umieszczono w standardowych warunkach laboratoryjnych. Każdą z myszy umieszczono oddzielnie w klatce z grubego drutu /10,16x10,16x25,4 cm/ i pozostawiono na 1 godzinę w celu adaptacji i zbadania nowego oto168 090 czenia. Następnie wstrzyknięto podskórnie 1,5 mg/kg apomorfiny, dawkę powodującą wspinanie u wszystkich osobników po upływie 30 minut. Badane na działanie antypsychotyczne związki wstrzyknięto śródotrzewnowo na 30 minut przed prowokacją apomorfiną w dawce osłonowej 10 mg/kg.
W celu oceny wspinania dokonano 3 odczyty w 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfiny zgodnie z następującą skalą:
Zachowanie wynik w punktach
Myszy z:
łapami na dole /brak wspinania/ 0 łapami na ścianie /wspinanie na tylne nogi/ 1 łapami na ścianie /pełne wspinanie/ 2
Z badań wykluczono myszy wspinające się przed wstrzyknięciem apomorfiny.
Przy w pełni rozwiniętym wspinaniu wywołanym apomorfiną, zwierzęta wiszą na ściankach klatki, zazwyczaj nieruchomo, w długim okresie czasu. W przeciwieństwie, wspinanie wywołane zwykłą stymulacją motoryczną, trwa zaledwie kilka sekund.
Wyniki punktowe wspinania sumowano indywidualnie /max. ilość punktów 6 dla każdej myszy powyżej 3 odczytów/ a sumę punktów grupy kontrolnej /nośnik śródotrzewnowo-apomorfina podskórnie/ doprowadza się do 100%
Wartości ED50 z 95% granicą ufności oblicza się za pomocą liniowej analizy regresji. Działanie antypsychotyczne wyrażone jako wartość ED50 reprezentatywnych benzoizotiazolo i benzoizoksazolo-3-karboksamidów, jak również 2 standardowych środków antypsychotycznych przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek Działanie antypsychotyczne ED5o (mg/kg)
N-[2-/1-/2-metoksyfenylo//-4-piperazynylo/etylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karbok- samid 6,3
N-[4-/1-/1,2-benzoizotiazol-3-ylo/-4-piperazynylo/-butylo]-1,2-benzoizotiazo- lo-3-karboksamid 8,3
N-metylo-N-[4-/1 -/2-metoksyfenylo/-4-pieprazynylo/-butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 4,2
N-metylo-N-[4-/1-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/-butylo-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 9,6
N-metyIo-N-[4-/1-/6-fluorobenzo[b]-tiofen-3-ylo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamid 4,5
N-[2-/1-/6-fluorobenzo[b]-tiofen-3-ylo-4-piperazynylo/-etylo-1,2-benzoizoksa- zolo-3-karboksamid 4,9
N-metylo-N-[4-/1-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ylo/-4-piρeiydynylo/-butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamid 1,5
N-[2-/2-/4-fluorobenzoilo/-4-piperadynylo/etylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-kaibok- samid 3,6
N-metylo-N-[4-/1,6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo/4-pipeiazynylo/butylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamid 5,0
Haloperidol /Standard/ 0,11
Sulpiride /Standard/ 4,5
Działanie antypsychotyczne osiąga się gdy benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy podaje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia w efektywnych dawkach doustnych, pozajelitowych lub dożylnych od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Zwłaszcza korzystnym efektywnym zakresem jest 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Należy jednak rozu6
168 090 mieć, że dla poszczególnych osobników specyficzny reżim dawkowania należy odnieść do indywidualnych potrzeb oraz profesjonalnej oceny osoby podającej lub przewidującej podawanie związku. Należy również rozumieć, że powyższy zakres dawkowania został podany przykładowo i nie ogranicza zakresu praktyki wynalazku.
Profil działania antypsychotycznego benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów jest podwyższony w powodu ich nieoczekiwanie niskiej zdolności do wywoływania niepożądanych ekstra piramidalnych działań ubocznych. Zdolność do wywoływania niepożądanych ekstra piramidalnych działań ubocznych określono przez hamowanie stereotypowej próby apomorfmowej metodą podobną do opisanej przez N.E. Anden i wsp. w J. Pharma. Pharmacol., 19, 627, /1967/ i A.M. Ernst i wsp. w Psychopharmacologia /Beri./, 10, 316, /1967/.
W próbie tej użyto grupę szczurów Wistar /125-200 g/, którym dowoli podawano pożywienie i wodę. Do wytworzenia leku zastosowano wodę destylowaną, a jeśli był nierozpuszczalny, dodawano odpowiedni środek powierzchniowo czynny. Droga podawania może być różna, a objętość dawki wynosi 10 ml/kg. Do pierwotnego badania klasyfikacyjnego użyto grupę sześciu osobników. Lek podano godzinę przed dokonaniem pomiaru i zwierzęta umieszczono w indywidualnych jasnych klatkach z tworzywa /24x14x13 cm/. Grupa kontrolna otrzymywała nośnik. Przygotowano roztwór chlorowodorku apomorfiny w stężeniu 15 mg /10 ml w 0,03% roztworze podstawowym kwasu askorbinowego /30 mg kwasu askorbinowego w 100 ml 1% solanki/ w celu zwiększenia stabilności chlorowodorku apomorfiny w roztworze. Roztwór chlorowodorku apomorfiny podaje się w dawce 1,5 mg/kg podskórnie /s.c./przy objętości dawki 1 ml/kg. Po upływie 50 minut od podania leku notuje się stereotypowe zachowanie. Stereotypowe zachowanie określa się przez powtarzające się węszenie, lizanie i żucie i ustala następująco:stałe węszenie, lizanie lub żucie bez przerywania; uznaje się że zwierzę jest chronione, gdy to zachowanie jest przerywane.
Procentową efektywność leku określa się przez liczbę chronionych zwierząt w każdej grupie. W próbie tej należy spodziewać się niewielkiego efektu zmniejszającego działanie antypsychotyczne, ukazującego małą skłonność powodowania niepożądanych ekstra piramidalnych efektów ubocznych i/lub opóźnionej dyskinezy u ssaków /N.C. Moore i S.Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12,167 /1989/.
Reakcja na dawkę przebiega w taki sam sposób jak pierwotne badanie klasyfikujące, z tym że zastosowano grupę 10 zwierząt, które dobierano w sposób losowy. Jedna grupa otrzymała nośnik. Obliczono ED50 dla stereotypowego powtarzania czynności.
W tabeli 2 podano hamowanie wywołanego apomorfiną stereotypowego powtarzania czynności przez reprezentatywne benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy wytwarzane sposobem według wynalazku oraz dwa standardowe leki.
Tabela 2
Związki Dawka/mg/kg wagi ciała/ % hamowania wywołanego apomorfiną stereotypu
1 2 3
N-[2-/1-/2-metoksyfenylo-4-piperazynylo/etylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 51,8 50
N-[4-/i-/1,2-benzoizotiazol-3-ylo/4-piperazynylo/butyio]-1,2-benzo- izotiazolo-3-karboksamid 40 17
N-metylo-N-[4-/1 -/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 39,2 50
N-metylo-N-[4-/1 -/1,2-benzoizotiazol-3 -ylo/4-pieperazynylo/butylo-1,2-benzoizotiazoio-3-karboksamid 40 100
N-metylo-N-[4-/1-/6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 40 100
N-[-2-/1-6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo/4-piperazynylo/-etylo-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamid 80 0
168 090
1 2 3
N-metylo-N-[4-/1 -/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ylo/-4-piperydynvlo/butylo-1.2-benzoizoiiazoln-3-karboksamid 20 100
N-[2-/1 -/4-fuorobenzoilo/-4-piperydynylo/etylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamid 20 67
N-metylo-N-[4-/l-/6ffluorobenzo[b]tiofen-3-ylo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamid 52 50
haloperidol /standard/ 0,2 50
tiorydazyna /standard/ 16 50
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki obejmują:
a. N-{2-[1-/3-metylobenzylo/]-4-piperazynyloetylo}-1,2-benzoizotiazoło-3-karboksamid;
b. N- {2-[ 1-/3,4-dichlorobenzylo/]-4-piperazynyloetylo} -1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid;
c. N- {2-[ 1 -/2-hydroksybenzylo/]-4-piperazynyloetylo} -1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamid;
d. N-{2-[1-/4-trifluorometylobenzylo]-4-piperazynyloetylo}-1,2-benzoizotiazolo-3-kaboksamid;
e. N-{4-/1-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/-2-butenylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid;
f. N-[3-/1-/1,2-benzoizotiazolo-3-ilo/-4-piperazynylo/-propylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-kaboksamid; i
g. N-metylo-N-[2-benzo[b]tiofen-3-ylo/-4-piperazynylo/-etylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamid.
Efektywne ilości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi różnymi metodami, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin oraz w pewnych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnych zasad, mimo że same są efektywne mogą być formułowane i podawane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych w celu nadania stabilności, ułatwienia krystalizacji, zwiększenia rozpuszczalności itd.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole z kwasami mineralnymi, np. kwasem chlorowodorowym, siarkowym, azotowym itp., sole z jednozasadowymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem octowym, propionowym itp., sole z dwuzasadowymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem maleinowym, fumarowym, szczawiowym itp. oraz sole z trój zasadowymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem karboksybursztynowym, cytrynowym itp.
Wytwarzane sposobem według wynalazku aktywne związki można podawać doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą być zawarte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w postaci tabletek. W celu doustnego podawania terapeutycznego związki formułuje się z dodatkami i stosuje w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia itp.
Preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% składnika czynnego, z tym że zależy to od poszczególnych, postaci i dogodnie wynosi około 4% - 75% ciężaru dawki jednostkowej. Ilość związku w preparacie jest taka, że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według, wynalazku wytwarza się tak, że doustna dawka jednostkowa zawiera 1-300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; dodatek taki jak skrobia lub laktoza; środek dezyntegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu oraz środek słodzący, jak sacharoza lub sacharyna albo zapachowy, jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy dawką jednostkową jest kapsułka, to dodatkowo do wyżej wymienionych może zawierać ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne dawki jednostkowe mogą zawierać różne substancje, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, np. powlekanie. Tabletki i pigułki mogą być powleczone cukrem, szelakiem lub innymi jelitowymi środkami powlekającymi. Syrop, dodatkowo do substancji aktywnych może zawierać sacharozę jako środek słodzący oraz pewne środki konserwujące, barwiące oraz zapachowe. Materiały stosowane do
168 090 wytwarzania wymienionych kompozycji muszą być czyste farmaceutycznie oraz nietoksyczne w stosowanych ilościach.
W celu terapeutycznego podawania pozajelitowego, związki aktywne formułuje się w roztwory i zawiesiny. Preparaty te zawierają co najmniej 0,1% związku czynnego, zawartość ta wynosi 0,5-50% ciężaru preparatu. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka, że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, że pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera 0,5-100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, jak woda do wstrzykiwań, roztwór solanki, utrwalone oleje, poliglikole etylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, jak kwas askorbinowy lub dwusiarczan sodu; środki chelatujące, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki regulujące ciśnienie osmotyczne, jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, strzykawkach jednorazowego użytku lub wielodozowych fiolkach, wykonanych ze szkła lub tworzywa.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-[4-/1/4-fluorobenzoilo/-4-piperadynylo/butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 5,12 g N-metylo-N-4/-bromobutylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 3,75 g 4-fluorobenzoilopiperydyny, 6,77 g węglanu potasu, 0,350 g jodku sodu i 75 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w 70 °C w ciągu 17 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 300 ml wody i 20 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje eterem. Połączone wyciągi przemywa się wodą solanką suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5-10% metanol w dichlorometanie. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Chlorowodorek wytwarza się przez traktowanie pozostałości etanolowym roztworem chlorowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/octan etylu otrzymuje się 3,15 g /45,9%/ produktu o temperaturze topnienia 148-150°c z rozkładem.
Analiza:
obliczono dla CjJUPFN^S: 66^8% C 5,96% H 8,57% N znaleziono: 661222% C 5,98% H 8,54% N
Przykład II. WytwarzanieN-[8-/1-/6-chloro-1,8-benzoizoksazol-3-llo/-4-piperydynylo/etylo] -1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 2,9 g N-/8-chloroetylo/-1,8-benzolzotiazolo-3-karboksamidu i 3,48 g , 1-/6-chloro-1,2-benzoizoksazolo-3-ilo/piperydyny w 125 ml suchego N-metylopirolidynonu ogrzewa się do 180°C, mieszając w atmosferze azotu. Po upływie 5 godzin mieszaninę odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej, rozcieńcza wodą alkalizuje nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując eter jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość uciera się z mieszaniną dichlorometan/eter, otrzymując 2,38 g /44,6%/ produktu o temperaturze topnienia 132-134°C.
Analiza:
obliczono dla C22H21C1N4O2S: 59,93% C 4,8 0%H 12,71% N znaleziono: 59,98% C 4,91% H 12,65% N
Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-/1-/6-chloro-l,2-benzoizoksazoW-HoM-piperydynyloZ-propyloj-O-benzoizotiazoloG-karboksamidu.
Mieszaninę 5,0 g N-/3-chloropropylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 5,40 g chlorowodorku 1-/6-chloro-1,8-benzoizoksazol-3-ilo/piperydyny, 5,40 g węglanu potasu i 100
168 090 mg jodku sodu w 100 ml suchego N-metylopirolidynonu ogrzewa się do 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 36 godzin mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia do temperatury pokojowej i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Przesącz traktuje się chlorowodorem w eterze. Sól rekrystalizuje się z mieszaniny mefanol/dichlorometan/eter, otrzymując 2,87 g /29,4%/ produktu o temperaturze topnienia 221-223°C.
Analiza:
obliczono dla C23H24C12N4O2S: 56,21%C 2,9%% H ll,40%N znaleziono: 55,88% C 4,95% Η 1149% N
Przykład IV. Wytwarzanie 'chlorowodorku N-metylo-N-[4-/4-/6-fluoro-4,2-benzizoksazol-3 -ilo/-4-piperydynylo/butylo] -1,2-benzoizoksazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 4,84 g N-metyIo-N-/4-bromobu*ąvlo/-1,2-benzoizotiazo!o-3-karboksamidu, 3,15 g l-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo/piperydyny, 4,5 g węglanu potasu, 0,560 g jodku sodu i 200 ml acetonitrylu ogrzewa się w 75°C w ciągu 21 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną sączy się, placek filtracyjny przemywa dichlorometanem i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się dichlorometan, przemywa 5% roztworem wodorotlenku sodu, wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując 5-10% metanol w dichlorometanie jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość traktuje się etanolowym roztworem chlorowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/octan etylu otrzymuje się 2,60 g /39,7/1 produktu o temperaturze topnienia 204-205°C /rozkład/.
Analiza:
obliczono dla C25H28C1FN4O2S: CWoC 5 C 1%H 1144% N znaleziono: 59,37^0 5,57% Η 11^^062 N
Przykład V. Wytwarzanie N-[2-/1-/4-/2-okso-1-benzimidazolinylo/piperydynylo/etylo] -1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 5,0 g 1,2-benzoizotiazolo-3-[N-/2-chloroetylo/karboksamidu, i 5,87 g 4-/2-okso-1-benzimidazolinylo/piperydyny /5,87 g/ w 150 ml 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się do 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 18 godz. mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zbiera i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując mieszaninę 1:1 metanol/octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Po rekrystalizacji osadu z mieszaniny metanol/dichlorometan/octan etylu otrzymuje się 2,33 g /37,9%/ soli o temperaturze topnienia 227-230C.
Analiza:
obliczono dla C^N/^S: 62,69% C 5,50% H l^,(^61/oN znaleziono: 62,54% C 5,43% Η 16,39% N
Przykład VI. Wytwarzanie dichlorowodorku N-[2-/1-metylo/-4-piperazynylo/etylo] -1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 3,9 g N-/2-chloroetylo/-1,2-benzoizotiazolo-9-karboksamidu i 3,6 ml 1-metylopiperazyny w 150 ml suchego N-metylopirolidynonu /150 ml/ ogrzewa się do 180°C, mieszając w atmosferze azotu. Po upływie 5 godz. mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą, alkalizuje nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad
168 090 bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje, Pozostałość rozpuszcza się w eterze i dodaje chlorowodorek w eterze. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny metanol/dichlorometan/eter, otrzymując 2,36 g /40,9%/ produktu o temperaturze topnienia 207-210°C.
Analiza:
obliczono dla C15H2C12N4OS: 47,75% C 5,85%% 14,85% N znaleziono: 47,86% C 5,95% H 14,80% N
Przykład VII. Wytwarzanie półwodzianu chlorowodorku N-[2-/1-benzylo/-4-piperazynyloZ-etylo-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 3,0 g N-/2-chloroetylo/-1,2-benzoizol:iazolo-3-karboksamidu i 2,6 ml 1-benzylopiperazyny w 100 ml suchego N-metylopirolidynonu ogrzewa się do 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 5 godz. mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą, alkalizuie nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczna przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i dodaje chlorowodorek w eterze. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny metanol/dichlorometan/eter, otrzymując 2,36 g /40,9%/ produktu o temperaturze topnienia 207-210°C.
Analiza:
obliczono dla C^C^O^S: 5403% C 5,88% H 12,11% N znaleziono: 55-4,8% C 5,69% H 1.206% N
Przykład VIII. Wytwarzanie dichlorowodorku N-[2-/1-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/etylo] -1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 2,24 g 1,2-benzoizotiazolo-3-[N-/2-chloroetylo/]karboksamidu i 1,8 g 1-/2-metoksyfenylo/pipeiyzyny w 100 ml suchego 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się mieszając do 120°C, w atmosferze azotu. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej, wylewa do nasyconego wodnego węglanu sodu i ekstrahuje eterem. Wyciągi organiczne łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce , stosując eter jako eluent. Odpowiednie frakcje łączy się i zatęża. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Wytrącony osad rekrystalizuje się z mieszaniny eter/dichlorometan, otrzymują 1,34 g /30,6%/ produktu o temperaturze topnienia 205-208°C. Analiza:
obliczono dla C21H24N4O2S.2HCl: 53,73% C 5,58% H 11,93%N znaleziono: 53,52% C 5,35% H 11,73%N
Przykład IX. Wytwarzanie N-[2-/1-/3-chlorofenylo/4-4-piperazynylo/etylo]-1 ,2-benz;oizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 4,23 g l,2-benzoizotiazolo-3-N-/2-chloroetylo/]karboksamidu i 4,15 g 1-/3-chlorofenylo/piperazyny w 125 ml suchego 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się do 180°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 18 godz. mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się eterem i połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując eter jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość zestala się. Po rekrystalizacji z mieszaniny eter/dichlorometan otrzymuje się 2,62 g /37,2%/ produktu o temperaturze topnienia 115-117°C.
168 090
Analiza:
obliczono dla C20H21C1N4OS: 59,92%C 5 ,28% H 13,97%% znaleziono: 59,84% C 5,15% H 11,99% N
Przykład X. Wytwarzanie dichlorowodorku N-[3-/l-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/propylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 4,2 g N-/3-chloropropylo/-l.2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 3,3 g 1-/2-metoksyfenylo/piperazyny, 4,55 g węglanu potasu i 100 mg jodku w 150 ml suchego N-metylopirolidynonu ogrzewa się do 180°C mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 24 godz. mieszaninę odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej i rozdziela pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując eter jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Po rekrystalizacji osadu z mieszaniny metanol/dichlorometan/eter otrzymuje się 2,12 g /26,6%/ produktu o temperaturze topnienia 191-194°C.
Analiza:
obliczono dla C22H28C12N4O,S: 84,66%C 5-84% H ll^N znaleziono: 54,66% C 5,75% H ΙΙ^ΛΝ
Przykład XI. Wytwarzanie dichlorowodorku N-metylo-N-[3-/1-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynyło/propyloJ-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 3,4 g N-metylo-N-/3-bromopropylo/-l,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 2,09 g 1-/2-metoksyfenylo/piperazyny, 3,0 g węglanu potasu i 100 mg jodku sodu w 125 ml suchego acetonitrylu ogrzewa się do 80°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/octan etylu/eter, otrzymują 1,62 g /30,0%/ produktu o temperaturze topnienia 166-169°C.
Analiza:
obliczono dla C23H28N4O2.HCl: 55,53% C 6,08% H 11,26%N znaleziono: 5,21% C 5,90% Η Η,16%Ν
Przykład XII. Wytwarzanie półwodzianu dichlorowodorku N-metylo-N-[4-/9-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/butylo]-9,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 3,42 g N-metylo-N-/4-bromobutylo/1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 2,01 g 1-/2-metoksyfenylo/piperazyny, 2,9 g węglanu potasu i 20 mg jodku sodu w 100 ml suchego acetonitrylu /100 ml/ ogrzewa się do 80°C, mieszając w atmosferze azotu. Po upływie 18 godz. mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia do temperatury pokojowej i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/eter, otrzymując 1,87 g /34,3%/ produktu o temperaturze topnienia 169-171°C.
Analiza:
obliczono dla C24H3ON4O2S.2HC1.0,5H20: 55,37% C 6,38% H 10,76%N znaleziono: 55,64% C 6,42% H 10,75% N
168 090
Przykład XIII. Wytwarzanie N-[2-/1-/1,2-benzoizotiazol-3-ilo/-4-piperazynylo/etylo]-1,2-benzoizotiazoło-3-karboksamidu.
γ·Τλ 1 n /1 Va-rV|r*Vc am i rln i 1 rr
V111V1 WUjlVi J1\U1 UvłVUUllllW-W A 1 i
Laxniiv 1
Λ ..........
Mieszaninę 2 g 15
O ......._ ......
' -uviiZjUiXjUuu.z,uiv αΙιοτάΙλ-. ·3,ΓΜ_/9, l,2-benzoizotiazolo-3-ilopiperazyny w 25 ml 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się do 190°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 2 godz. mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej wylewa do nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się eterem, wyciągi organiczne łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując eter jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałe ciało stałe rekrystalizuje się z eteru, otrzymując 1,33 g 162, 8%/ produktu o temperaturze topnienia 160-163°C.
Analiza:
obliczono dla
C2iąiN5OS2:
59,9,5% %
5,00% H
16,53% N znaleziono:
59,90% %
4,99% H
16,31%N
Przykład XIV. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-[4-/1-/6-fluorobenzO[6]tiofen-3-ylo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benz,oizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 4,0 g N-metylo-N-/4-bromobutyło/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 4,0 g 6-fluoro-3-piperazynylobenzo[b]tiofenu, 5,0 g węglanu potasu, 350 mg jodku sodu i 200 ml acetonitrylu ogrzewa się w stanie refluksu, w atmosferze azotu. Po upływie 16 godz. mieszaninę reakcyjną sączy się, placek filtracyjny przemywa dichlorometanem w przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do dichlorometanu, przemywa 5% roztworem wodorotlenku sodu, wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 7,5% metanolem w dichlorometanie. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Do pozostałości dodaje się eterowy roztwór chlorowodorku. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/octan etylu, otrzymując 2,80 g /44,2%/ produktu o temperaturze topnienia 183-185°C. Analiza:
obliczono dla C25H28ClFN4OS2: 57,75%C 5,44% H 10,79% N znaleziono: 57,76οζ6% 5,2Ρ/οΗ 10,61% N
Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-[4-/1-/1,2-benzoizotiazoł-3 -ilo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 4,0 g N-metylo-N-/4-bromobutylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 3,13 g chlorowodorku, 1-/1,2-benzoizotiazolo-3-ilo/piperazyny, 5,10 g węglanu potasu i 20 mg jodku sodu w 100 ml suchego acetonitrylu ogrzewa się do 80°C, mieszając, w atmosferze azotu. Po upływie 18 godz. mieszaninę odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując 10% metanol/90% octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/eter otrzymuje się 3,36 g /55,7%/ produktu o temperaturze topnienia 210-211°C.
Analiza:
obliczono dla C24H28C1N5OS2: 57,41%C 5,62% H 13^^5% łN znaleziono: 57,72%C 5,49% H
Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-[4-/1-/6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo/-4-piperazynylo/butylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 4,22 g N-mety.lo-N-/4-bromobutylo/-1,2-benzoiz.oksazolo-3-karboksamidu, 3,89 g l-/6-fluorobenzo[b]-tiofen-3-ylo/piperazyny, 5,00 g węglanu potasu, 0,80 g jodku sodu
168 090 i 200 ml acetonitrylu ogrzewa się w 75°C w ciągu 17 godz. w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyj ną sączy się, placek filtracyjny przemywa się dichlorometanem i przesącz odparowuje. Pozostałość przenosi się do dichlorometanu, przemywa 5% roztworem wodorotlenku sodu, wodą, suszy bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując 7,5% metanol w octanie etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Dodaje się etanolowy roztwór chlorowodoru. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/octan etylu, otrzymując 2,11 g /30,8%/ produktu o temperaturze topnienia 145-147°C.
Analiza:
obliczono dla C25H28C1FN4O2S: 59,99%C 5,61% H 11,14% N znaleziono: 59,92%C 5,72% H 11J5%N
Przykład XVII. Wytwarzanie N-[2-/1-/2-metoksyfenylo/-4-piperazynylo/etylo] -1,2-benzoizotiazolo-3 -karboksamidu.
Mieszaninę 4,00 g N-/2-chloroetylo/-l,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu, 4,15 g N-/2-metoksyfenylo/piperazyny i 100 ml N-metylopirolidynonu ogrzewa się w 170°C w ciągu 4,5 godz. Mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia, rozcieńcza 400 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone wyciągi przemywa się wodą, solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5% metanol w w dichlorometanie. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny eter/heksan, otrzymując 2,22 g /32,8%/ produktu o temperaturze topnienia 107-110°C.
Analiza:
obliczono dla C^^N^: 66,30% C 6,3(5% H 14,73% N znaleziono: 66,38% C 6,22% H
Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-l2-/1-/6-fluorobenzolb]tlofen-3-ylo/-4-piperazynylo/eΐylo]-1,2-benzolzoksazolo-8-karboksamidu.
Mieszaninę 4,40 g N-/2-ch.loroetylo/-l,2-benz.oizoksazolo-3-karboksamidu, 5,90 g 6-fluoro-3-/l-piperazynylo/benzo[b]tiofenu i 100 ml N-metylopirolidynonu ogrzewa się w 160°C w ciągu 3 godz. Mieszaninę reakcyjną odstawia się do oziębienia, rozcieńcza 350 ml wody, alkalizuje 25% wodorotlenkiem sodu do pH 8 i ekstrahuje eterem. Połączone wyciągi przemywa się wodą, solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 75% octanu etylu w heksanie jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Do pozostałości dodaje się etanolowy chlorowodór. Osad rekrystalizuje się z mie-
szaniny metanol/etanol, 225-228°C /rozkład/. Analiza: otrzymując 2,13 g /23,6%/ produktu o temperaturze topnienia
obliczono dla C2,H2,C1.FN4O,S: 57320/2 C 4,81% H l^,l^°/oN
znaleziono: 57,74% C 4^5% H 12,07% N
Przykład XIX. Wytwarzanie półwodzianu chlorowodorku N-P-H-M-fluorobenzoilo/-4-piperydynylo/etylo]-1 ,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 3,5 g N-/2-chloroetylo/-1,2-benzoizotlazoło-8-karboksamldu i 3,63 g 1-/4-fluorobenzoilo/piperydyny w 125 ml suchego 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się w 180°C, w atmosferze azotu. Po upływie 3 godz. mieszaninę reakcyjną, oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu, połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość uciera się z eterem a przesącz zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na krze14
168 090 mionce, stosując octan etylu jako eleunt. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Wytrącony osad rekrystalizuje się z mieszaniny metanol/dichlorometan/eter, otrzymując 1,21 g /18,1% produktu o temperaturze topnienia 188-190°C. ‘ *
Analiza:
obliczono dla C22H24ClFN^O2(5S: 57,82% C 5,29% H 949% N znaleziono: 57,73%% 5,06% H 9,09% N
Przykład XX. Wytwarzanie półwodzianu chlorowodorku N-metylo-N[2-/1-/6-fluoro-1,8-benzoizoksazol-3-llo/-4-piperydynylo/etylo]-1,8-benzoizotiazolo-3-karboksamidu.
Do mieszaniny 4,00 g N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/-1,8-benzolzoksazolo-3-karboksamidu i 2,48 ml trietyloaminy w 100 ml sitowo osuszonego toluenu, mieszanej w 0°C w atmosferze azotu, wkrapla-się 1,34 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury otoczenia. Po upływie 45 min. dodaje się 3,72 g 4-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo./piperydyny i mieszaninę ogrzewa w ciągu 18 godz. w stanie refluksu, mieszając. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje 2% roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone wyciągi przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod. obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i dodaje chlorowodór w etanolu, po czym eter. Wytworzoną sól rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/eter, otrzymując 1,45 g /14,0%/ produktu o temperaturze topnienia 211-2141^ /rozkład/.
Analiza:
obliczono dla C83H8ίN4^8S.H9L0,5H2O: 57,07% C 5,21% Η ΙΙ^ΛΝ znaleziono: 57,04%% 5,08% Η ΙΙ^ΛΝ
Przykład XXI. Wytwarzanie półwodzianu chlorowodorku N-metylo-N-[2-/1-/4-fluorobenzollo/-4-piperydynylo/etylo]-1,8-benzolzotlazolo-3-karboksamidu.
Do mieszaniny 3,43 g N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/-1,8-benzolzotlazolo-3-karboksamidu i 2,13 ml trietyloaminy w 100 ml sitowo osuszonego toluenu wkrapla się w 0°C w atmosferze azotu 1,15 ml chlorku metanosulfonylu i mieszaninę odstawia do ogrzewania w temperaturze pokojowej, mieszając. Po upływie 45 min. dodaje się 3,01 g 1-/4-fluorobenzoilo/-piperydyny i mieszaninę ogrzewa w stanie refluksu w ciągu 18 godz. mieszając. Mieszaninę odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej i dodaje do 5% wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Warstwę organiczna oddziela się a warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu. Połączone frakcje organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i dodaje chlorowodór w etanolu, po czym eter. Sól rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/octan etylu, otrzymując 1,54 g I22,6%l produktu o temperaturze topnienia 214-217°C /rozkład/.
Analiza:
obliczono dla C23H24FN3O2S.HC1.0,5H2O: 58,65% C 5,56% H 8,92% N znaleziono: 58,28%C 5,68% H 8,78% N
Przykład XXII. Wytwarzanie chlorowodorku N-metylo-N-[2-/1-/4-fluorobenzoilo/-4-piperydynylo/etylo]-1,8-benzoizoksazolo-3-karboksamidu.
Do roztworu 4,98 g N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/1,8-benzolzoksazolo-3-karboksamldu, 2,36 g trietyloaminy i 55 ml toluenu w 0°C dodaje się 2,60 g chlorku metanosulfonylu.
Mieszaninę miesza się w 0°C w ciągu 25 min. Do mieszaniny dodaje się 6,48 g chlorowodorku 4-/4-fluorobenzoilo/-piperydyny i 6,46 g trietyloaminy, po czym mieszaninę reak168 090 cyjną ogrzewa się w stanie refluksu w ciągu 13 godz. Mieszaninę sączy się i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 225 ml dichlorometanu, przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu, wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 0-10% etanolem w octanie etylu. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża, otrzymując 3,74 g produktu w postaci wolnej zasady. Wolną zasadę przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą etanolowego roztworu chlorowodorku. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanol/octan etylu otrzymuje się 2,24 g /22,2%l produktu o temperaturze topnienia 218-221°C /rozkład/.
Analiza:
obliczono dla C^H^aFN^: 61,95% C 5,65% H 9,42% N znaleziono: 61,82% C 507% H 9,37% N
Przykład XXIII. Wytwarzanie N-/1-metyloetylo/-N-[2-/1-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo/-4-pipei'ydynylo/etylo!-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu.
W atmosferze azotu do roztworu 8,00 g N-/1-metyloetylo/-N-/2-hydroksyetylo/-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu, 3,27 g trietyloaminy i 150 ml tetrahydrofuranu dodaje się szybko w 0°C 3,70 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę miesza w 0°C w ciągu 30 min. Do mieszaniny dodaje się szybko zawiesinę 7,80 g 4-/6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ilo/piperydyny, 6,53 g trietyloaminy w 60 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewa w stanie refluksu w ciągu 12 godz. Dodaje się wodę i roztwór zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu, przemywa 10% roztworem wodorotlenku sodu, wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 80% octanem etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rekrystalizuje się z eteru, otrzymując 2,33 g /16,0%/ produktu o temperaturze topnienia 118-120°C. Analiza:
obliczono dla C25H,7FN4O3: 66,65%% 6,04% H 12,44% N znaleziono: 66,63%% 6,04% H 12,41% N
Przykład XXIV. Wytwarzanie N-metylo-N-[2-/1-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3 -ilo/-4-piperadynylo/etylo] -1,2-benzoizoksazolo-3 -karboksamidu.
W atmosferze azotu, do roztworu 7,10g N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu, 3,27 g trietyloaminy i 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się szybko w 0°C 3,70 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę miesza w 0°C w ciągu 60 min. Do mieszaniny szybko dodaje się zawiesinę 8,10 g 4-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo/piperydyny, 7,26 g trietyloaminy w 80 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewa w stanie refluksu w ciągu 16 godz. Dodaje się wodę i roztwór zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 10% roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 50% eterem w toluenie. Połączone wyciągi przemywa się wodą i solanką, suszy nad bezwodnym węglanem potasem, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rekrystalizuje się z eteru, otrzymując 3,01 g /22,1%/ produktu o temperaturze topnienia 94-97°C. '
Analiza:
obliczono dla C^FN^: 5,49% H 13,26% N znaleziono: 65,30% C 5,51% H 13,18% N
Przykład XXV. Wytwarzanie półwodzianu chlorowodorku N-/1-metyloetylo/-N-[0-/1-/4-fluorobenzoilo/-4-pipeiydynylo/propylo]-1,2-benz.oizoksazolo-0-karboksamidu.
Do roztworu 7,80 g N-/l-metyloetylo/-N-/3-hydioksypropylo/-1,2-benzoizoksazolo-3-ka^'boksamidu, 3,05 g trietyloaminy i 200 ml toluenu w atmosferze azotu w 0°C dodaje
168 090 się szybko 3,40 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę miesza w 0°C. Po upływie 35 min. dodaje się 7,95 g chlorowodorku 4-/4-fluorobenzoilo/piperydyny i 8,71 g trietyloaminy i mieszaninę ogrzewa się w stanie refluksu w ciągu 16 godz. Mieszaninę reakcyjną przemywa się 10% wodorotlenkiem sodu, wodą i solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża. Pozostałość poddaje· się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5-10% metanolem w octanie etylu, odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Roztwór pozostałości w metanolu zakwasza się etanolowym roztworem chlorowodorku i rozcieńcza eterem. Mieszaninę oziębia się, przy czym wytrąca się osad, który rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/octan etylu. Otrzymuje się 1,50 g /10,2%/ produktu o temperaturze topnienia 177-179°C.
Analiza:
obliczono dla C26H31CUFN3OJ.0,5H2O: 62,83% C 6,49% H 8,45% N znaleziono: 62,86% C 6,288% H 8,30% N
Przykład XXVI. Wytwarzanie dichlo^r^^,w«^<dt^i^r^u N-metylo-N-[3--l-/4-nuorobenzoilo/piperydynylo/propylojU.^-benzożzot.azzolo-G-karboksamidu.
Mieszaninę 7,13 g N-metylo-N-/3-chloropropylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu, 7,13 g l-/4--kuorobenzotlo/-ptperydyny, 7,33 g węglanu potasu i 300 mg jodku sodu w 150 ml suchego 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzewa się do 120°C, mieszając w atmosferze azotu. Po upływie 24 godz. mieszaninę odstawia się do oziębienia w temperaturze pokojowej i pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Surową pozostałość poddaje się dwukrotnie, chromatografii na krzemionce, stosując 10:90 metanol:octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i dodaje chlorowodór w etanolu. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny
dichlorometan/eter, otrzymując 0,642 g /5,09%/ produktu o temperaturze topnienia
189-191°C.
Analiza:
obliczono dla C^H^OFN^S: 60,56% C 5,72% C 8,8 3%N
znaleziono: 60,32% C 5,75% H 8/70% N
Przykład XXVII· Wytwarzanie N-metylo-N-[3-/1-/4-fluorobenzoilo/-4-piperydynylo/propylo]-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu.
Mieszaninę 4,42 g N-metylo-N-/3-chloropropylo/-1,2-benzoizoksazolo-3-karboksamidu, 4,40 g chlorowodorku 4-fluoro-benzoilopiperydyny, 8,12 g węglanu potasu, 0,400 g jodku sodu i 250 ml acetonitrylu ogrzewa się w 100°C w ciągu 27,5 godz. w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną sączy się, placek filtracyjny przemywa dichlorometanem. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa 10% wodorotlenkiem sodu, wodą, sączy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5% metanol w dichlorometanie jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i odparowuje. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/heksan, otrzymując 1,55 g /16,2%/ produktu o temperaturze topnienia 85-87°C /rozkład/.
Analiza:
obliczono dla C24H26FN3O3: 68, 07% C 6,19% H 9,92% N znaleziono: 68,02% C 6,14% H 9,89% N.
168 090
HN W-R2
Wzór 2
Wzór 3
168 090
R1
I
HNAOH
WZÓR 5
O R1 II /
C NAOH
WZÓR 6
R°S02HaL
WZÓR 7
168 090
O R1 [| /
V
(Ζ) η
WZ0R 1
WZ0R 13
WZ0R 1
168 090
WZÓR 15 ch2ί^<Ζ’η
WZÓR 15
N
WZÓR 17
168 090
Ν
WZÓR Β
WZÓR 19
HalAHat WZÓR 10 +CH;
-Hal
WZÓR 9
WZÓR 11
SCHEMAT
168 090
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 lub 19, R3 oznacza wodór, A oznacza niższą grupę alkilenową, grupę o wzorze -CHR4CH=CHCHR4- lub -CHR4OCCHR4, R4 oznacza wodór, X oznacza atom O lub S, W oznacza atom N lub grupę CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, n oznacza liczbę 1, ciągła linia /-/ odnosi się do punktu przyłączenia grupy do wskazanego członu wzoru, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R1, A, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, a R' oznacza chlor, brom lub jod albo grupę OSO2R6, w której R6 oznacza grupę alkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym R2 i W mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których X oznacza atom S, A oznacza grupę C-C^alkilenową, R2 oznacza grupę o wzorze 12, 13, 14, 17 lub 19, w których Z oznacza wodór, grupę metoksylową lub fluor, a n oznacza liczbę 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-/2--l-22-metoksyfenylo)-4-piperazynylo)etylo/-l,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli l,2-benzotiazolo-3-[N-/2-chłoroetylo/karboksamid poddaje się reakcji z 1--2-metoksyfenylo)piperazyną.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-metyło-N-/4-(1--6-fluorobenzo/b/-tiofen-3-ylo)-4-piperazynylo)butylo/1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli N-metylo-N-(4-bromobutylo/-l,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid poddaje się reakcji z 6-fluoro-3-piperazynylobenzo[b]tiofenem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-metylo-N-/4-(1--6-fłuoro-l ,2-benzoizoksazol-3-ilo)-4-piperydynyło)-butylo/-l,2-benz.otiazolo-3-karboksamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli N-metylo-N-/4-bromobutylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid poddaje się reakcji z 1-/6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ilo/piperadyną.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-/2--1--4-fluorobenzoilo)-4-piperydynylo)etylo/-1,2-benzotiazolo-3-karboksamidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli N-/2-chloroetylo/-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid poddaje się reakcji z 1-/4-fluorobenzoilo/piperadyną.
PL92294358A 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL PL168090B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90/002891A US5143923B1 (en) 1991-04-29 1991-04-29 Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL294358A1 PL294358A1 (en) 1993-08-09
PL168090B1 true PL168090B1 (pl) 1996-01-31

Family

ID=24783602

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309056A PL168870B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL
PL92294358A PL168090B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309056A PL168870B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5143923B1 (pl)
EP (1) EP0511610B1 (pl)
JP (1) JP2656189B2 (pl)
KR (1) KR100215345B1 (pl)
AT (1) ATE142628T1 (pl)
AU (1) AU644054B2 (pl)
CA (1) CA2067404C (pl)
CZ (1) CZ282764B6 (pl)
DE (1) DE69213544T2 (pl)
DK (1) DK0511610T3 (pl)
ES (1) ES2094843T3 (pl)
FI (1) FI921875A (pl)
GR (1) GR3021211T3 (pl)
HU (1) HU214032B (pl)
IE (1) IE77036B1 (pl)
IL (1) IL101700A (pl)
MX (1) MX9201963A (pl)
NO (1) NO180488C (pl)
NZ (1) NZ242479A (pl)
PL (2) PL168870B1 (pl)
RU (1) RU2039057C1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
US5272148A (en) * 1992-09-09 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarenylpiperazines
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9603457D0 (pl) * 1996-02-19 1996-04-17 Merck & Co Inc
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
ES2253748T3 (es) * 1995-02-28 2006-06-01 H. Lundbeck A/S Compuestos 4-aminotetrahidro bencisoxazol o isotiazol.
DE69618050T2 (de) * 1995-03-17 2002-07-11 Aventis Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung
GB9716101D0 (en) * 1997-07-30 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Fused heterocyclic compounds
US6339087B1 (en) * 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2350722A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
EP1131290B1 (en) 1998-11-20 2008-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
PL350904A1 (en) 1999-03-26 2003-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
EP1535912A1 (en) * 2000-04-28 2005-06-01 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic agonists
RU2269523C2 (ru) 2000-04-28 2006-02-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Мускариновые агонисты
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60208157T2 (de) 2001-02-16 2006-08-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7605259B2 (en) * 2002-09-14 2009-10-20 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
PL375981A1 (pl) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyklicznie podstawione piperazyny przeznaczone do leczenia schizofrenii
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
MXPA06004304A (es) * 2003-10-24 2006-06-05 Hoffmann La Roche Antagonistas del receptor ccr-3.
US20160296146A9 (en) * 2006-06-29 2016-10-13 Fred Wood Apparatus-Mounted Vein Contrast Enchancer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2626260A (en) * 1951-09-05 1953-01-20 Sterling Drug Inc Nitrobenzisoxazoles
US3145215A (en) * 1961-12-19 1964-08-18 Sterling Drug Inc Indazole derivatives
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US4021552A (en) * 1975-06-27 1977-05-03 A. H. Robins Company, Incorporated 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
US4327103A (en) * 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
JPS61219950A (ja) * 1985-03-26 1986-09-30 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
IL101700A0 (en) 1992-12-30
IL101700A (en) 1995-11-27
US5143923A (en) 1992-09-01
HU9201414D0 (en) 1992-07-28
NO180488B (no) 1997-01-20
RU2039057C1 (ru) 1995-07-09
EP0511610A1 (en) 1992-11-04
CZ282764B6 (cs) 1997-10-15
CA2067404A1 (en) 1992-10-30
HUT62889A (en) 1993-06-28
HU214032B (en) 1997-12-29
ES2094843T3 (es) 1997-02-01
NO921654L (no) 1992-10-30
AU644054B2 (en) 1993-12-02
JP2656189B2 (ja) 1997-09-24
MX9201963A (es) 1992-11-01
ATE142628T1 (de) 1996-09-15
KR100215345B1 (ko) 1999-08-16
EP0511610B1 (en) 1996-09-11
FI921875A (fi) 1992-10-30
US5143923B1 (en) 1993-11-02
CS129892A3 (en) 1992-11-18
PL168870B1 (pl) 1996-04-30
IE921379A1 (en) 1992-11-04
IE77036B1 (en) 1997-11-19
NZ242479A (en) 1995-02-24
GR3021211T3 (en) 1996-12-31
NO180488C (no) 1997-04-30
FI921875A0 (fi) 1992-04-27
KR920019784A (ko) 1992-11-20
DK0511610T3 (pl) 1997-06-16
PL294358A1 (en) 1993-08-09
CA2067404C (en) 2003-08-19
DE69213544T2 (de) 1997-02-27
JPH05132472A (ja) 1993-05-28
DE69213544D1 (de) 1996-10-17
AU1518792A (en) 1992-11-05
NO921654D0 (no) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168090B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
FR2761071A1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
PL165731B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL
US5229517A (en) 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
AU639195B2 (en) 8-azabicyclo(3.2.1)octylalkylthiazolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments
FR2761070A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2052424C (en) 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
EP0587048B1 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
CA2587936A1 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites