NO811793L - 7.8.9.10-tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, samt disses fremstilling - Google Patents
7.8.9.10-tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, samt disses fremstillingInfo
- Publication number
- NO811793L NO811793L NO811793A NO811793A NO811793L NO 811793 L NO811793 L NO 811793L NO 811793 A NO811793 A NO 811793A NO 811793 A NO811793 A NO 811793A NO 811793 L NO811793 L NO 811793L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- phenyl
- alkenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N Asn-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NPDLYUOYAGBHFB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBNDDMJDQNOYLQ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)hydrazine Chemical compound C1=C(NN)C=C2C(C)=C(C)OC2=C1 GBNDDMJDQNOYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URRGXYKPMMXGMZ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1-benzofuran-5-yl)hydrazine Chemical compound C1=C(NN)C=C2C(C)=COC2=C1 URRGXYKPMMXGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTKBLIUPZABDS-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C2OC=CC2=C1 HWTKBLIUPZABDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCPDWJXKCOXBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-ylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C2OC=CC2=C1 ITCPDWJXKCOXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHDYIAAKPQZSN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-5-methyl-3-(morpholin-4-ylamino)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound O=C1C(C)(O)CC(NN2CCOCC2)=C1O LIHDYIAAKPQZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRWNQZTZTZWPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N butaperazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000608 butaperazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001184 clopenthixol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye 7,8,9,10 tetrahydrof uro/3» 2-e_/pyrido/4-» 3-b7indoler, en fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i legemidler som påvirker det sentrale nervesystem.
I litteraturen er det allerede omtalt fremgangs-måter til fremstilling av indolderivater med påkondenserte heterocykliske ringer. En terapeutisk anvendbarhet er ikke tidligere kjent for disse forbindelser (sml. N.M.Sharkova et al, Khim. Geterotsikl. Soedin, 1972, 1075-1078, sitert i C. A. Vol 77, 152028, t 408-409 (1 972)). Ikke for noen av disse kjente indolforbindelser med tilsvarende kjemisk struktur, kunne det finnes en virkning på det sentrale nervesystem som ville ha vært nærliggende deres anvendelse i legemidler .
Oppfinnelsen vedrører nye 7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro /3, 2-e_7pyrido/4.» 3-b7indol-der ivater med den generelle formel
hvori
R 1 og R 2er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl, alkinyl aryl, acyl, aroyl, mono- og dialkylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, heteroarylalkylaminoalkyl eller acylamino, idet de nevnte alkyl-alkenyl- og arylrester eventuelt er substituert med halogen, nitro, amino, alkyl, trif1uormetyl, alkoksy, hydroksy, acylamino, eventuelt substituert fenyl, heteroaryl eller med en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet alifatisk ring, som kan inneholde en eller to like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller N-R', idet
R' betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, acyl eller aroyl,
R 3 og R k er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl, aryl, acyl eller aroyl, idet de nevnte alkyl-, alkenyl- og arylrester eventuelt er substituert med halogen, alkyl, alkoksy, acylamino, eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl, idet R 3 ikke betyr hydrogen når R 2 og R L betyr metyl og R -| betyr hydrogen eller
R 3 og R L sammen betyr en eventuelt forgrenet alkylenrest,
som kan være avbrutt med oksygen eller med gruppen S(0) , idet n betyr 0, 1 eller 2,
R 5 betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller fenyl,
som sådanne, i form av deres kvarteFnære ammoniumsalter, dannet med alkylhalogenider åg deres farmakologiske tålbare syreaddisj onssalter.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I, idet fremsgangsmåten erkarakterisert vedat hydrazinforbindelser med den generelle formel II
omsettes med piperidoner med den generelle formel III
hvori
2
R har overnevnte betydning,
resp. med salter av disse piperidoner med uorganiske eller organiske syrer i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 20 og 250° C, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, og de således dannede forbindelser med formel I overføres evnetuélt deretter på kjent måte i de kvarte.mære ammoniumsalter eller syreaddisj onssalter,
1 2
og for det tilfellet at nitrogensubstituentene R ,og R
betyr hydrogen, erstattes disse etter kjente metoder med andre substituenter ifølge oppfinnelsen.
De nye forbindelser med den generelle formel I
viser overraskende utpregete og fordelaktige virkninger på det sentrale nervesystem. Spesielt skal det nevnes deres anvendelse som antidepressiva. Den antidepressive virkning av forbindel-sesgruppen kunne ikke forutsies med kjennskap til teknikkens stand. Da erfaringsmessig forskjellige forbindelsesgrupper kroppen gjennomgår forskjellig metaboliseringer, og således for disse forbindelser er å anta også en ny virkningsmekanisme, medfører de en berikelse av farmasien. De kan også anvendes i slike tilfeller hvori kjente antidepressiva frembringer forenligheter eller tilvenning.
Som en interessant farmakologisk virkning, skal det nevnes den amfetamin-potensierende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Denne amfetaminpotensierende virkning ble bestemt etter metoden av Boksay et al, Arzneimittelforschung 29. 1 93 (1 979). Det viste seg at forbindelsene frem-stilt ifølge oppfinnelsen ved peroral applikasjon allerede ved doseringer under 20 mg/kg har en signifikant amfetamin-poten-serende virkning.De kan således anvendes som psykofarmaka, spesielt som antidepressiva, samtidig som de også har en god tålbarhet.
Ved siden av den amfetaminpotensierende virkning
av forbindelse ifølge oppfinnelsen,dessuten ytterligere egen-skaper som henviser til et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum. I detalj skal det nevnes følgende hoved-virkninger: Forbindelsene har en antagonistisk virkning overfor reserpin, butyrylperazin og clopentixol.
Nye forbindelser har analgetisk og antiflogistiske virkninger, som f. eks. kunne påvises på kaolin-poteødem hos rotter (sml. Jakobi et al, Arzneimittelforschung 27, 1 926 (177)).
Av spesiell betydning er forbindelser med den generelle formel I, og likeledes de som utgangsforbindelser an-vendte forbindelser med II og III, hvori
R 1 og R 2 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet-eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil 12 karbonatomer, aralkyl med 7 til 16 karbon- ■■!!•--atomer, fenyl, acyl med inntil 8 karbonatomer, benzoyl,
mono- og dialkylaminoalkyl og fenylalkylaminoalkyl med hver gang inntil 4 karbonatomer i alkylresten,eller acylamino,
hvis nitrogenatom kan være substituert med 1 eller 2 alkylrester med 1 til 4 karbonatomer eller med fenyl, idet de to alkylgruppene eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder et ytterligere hetero-atom fra gruppen oksygen, NH eller N-alkyl med 1-4 karbonatomer, idet de overnevnte alkyl-, alkenyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halgen, nitro, amino, hydroksy, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, acylamino med 1 til 4 karbonatomer i acylgruppen, fenyl, pyridyl eller med en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet alifatisk ring, som kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller.NR', idet R' betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl, benzyl eller acyl med inntil 4 karbonatomer,
R 3 og R 4 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil ..12 karbonatomer, aryl med 6 til 12 karbonatomer, acyl med inntil 4 karbonatomer, eller benzoyl idet overnevnte alkyl-, alkenyl - og arylrester eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, acylamino med inntil 4 karbonatomer, fenyl eller pyridyl, idet fenylresten eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, alkyl eller .alkoksy med hver gang 1 til 2 karbonatomer,
idet RJ 3 ikke betyr hydrogen når R 2 og R4 1 betyr metyl og R<1>betyr hydrogen, eller
RJ 3 og R^ 4 betyr sammen en eventuelt forgrenet alkylenrest med inntil 10 karbonatomer som kan være avbrutt av oksygen, svovel eller gruppen S09, og
R 5betyr hydrogen, halogen, fenyl, alkyl eller alkoksy med hver
1 til 4 karbonatomer.
Av spesiell betydning er forbindelsen med den generelle formel I, hvori
R 1 og R 2 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med inntil 8 karbonatomer, fenyl, acyl med'inntil 4- karbonatomer, benzoyl eller acylamino, idet nitrogen av aminoresten er substituert eventuelt med 1 eller 2 alkylgrupper, eller betyr et ringledd av morfolin-, piperidin- eller piperazin-rest, hvis ringer på sin side eventuelt er substituert med metyl eller etyl, idet overnevnte alkyl-,alkenyl-, fenyl- og acylrester på sin side eventuelt er substituert med alkyl med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, halogen, nitro, amino, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkoksy med 1 til 2 karbonatomer i alkoksyre st©.n, fenyl, piperidin, acetylamino, morf o-lino eller cyano,
R 3 og R 4 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl eller -tr ifluor me tyl, idet de nevnte fenyl- og alkylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, alkyl, eller alkoksy med hver gang 1 til 2 karbonatomer,idet R^ 3 ikke betyr hydrogen, og R 2 og R^ L betyr metyly og R -i betyr hydrogen, eller
R 3 og R 4 betyr sammen en eventuelt forgrenet alkylenrest med inntil 6 karbonatomer som kan være avbrutt med oksygen eller svovel i kjeden, og
R 5 betyr hydrogen, halogen eller metyl.
Ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I fra hydrazinforbindelser med den generelle formel II og piperidiner med den generelle formel III, kan det alt etter reaksjonsdeltagernesreaktivi-
tet gåes frem etter to forskjellige varianter:
a) Ved dé syrefølsomme reaksjonsdeltagere (II og III) anvender man deres salter, fortrinnsvis hydroklorid med et
egnet fortynningsmiddel.
b) Ved reaksjonsdeltagere (II og III), som fortrinnsvis omsetter seg i form av deres baser til forbindelse med en formel I, eller som utmerker seg ved syreufølsomhet,arbeider man fortrinnsvis ved høyere temperaturer i nærvær av høyt-kokende oppiøsningmiddel eller uten oppiøsningsmiddel.
Begge reaksjonsvarianter er fordelaktig, og gjennomfører reaksjonen under inertgassatmosfære som f. eks. nitrogen eller argon.
Som egnede oppiøsningsmidler for fremgangsmåte-variant a), egner det seg alle oppiøsningsmidler som er vanlig for Fischer-Indo-syntesen (sml. E. Enders, Houben-Weyl, bind 10/2, s. 54-6-586 (1 967), A. Weissberger, The Chemistry og Heterocyclic Compounds, Indole, Part I, s 232-'370 (f 972) ).
Eksempelvis skal det nevnes: Vann, metanol, etanol, propyl-, isopropylalkohol. benzen, toluen, xylen, dioksan, iseddik, propionsyre, polyfosforsyreetylester eller høyt-kokende hydrokarboner.
Som kondensasjonsmiddel anvendes likeledes de for indolringslutning vanlige katalysatorer. Eksempelvis skal det nevnes: Sinkklorid, bortrifluorid, bortrifluorideterat, klor-/ hydrogen, saltsyre, svovélsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, polyfosforsyreetylester, maursyre, trifluoreddiksyre, sure ioneutvekslere som f. eks. amberlite eller en blanding av iseddik-klorhydrogen.
Reaksjonstemperaturene kan vareieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 4-0° og 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 120 C. Reaksj onstidene beveger seg mellom 0,5 og 20 timer alt etter reaksjonstemperaturan.
Omsetninger gjennomføres normalt ved atmosfæré-trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten a) ifølge oppfinnelsen, anvender man fortrinnsvis på et mol av hydrazinforbindelse II piperidoner III et overskudd fra 0,1 til 0,5 mol.
Vanligvis kan omsetningen også gjennomføres under inertgass som f. eks. nitrogen eller apgon. Ketoner med den generelle formel III kan i enkelte tilfeller fortrinnsvis også anvendes tilsvarende ketal som f. eks. etylenketal eller propylenketal.
Reaksj onsvariant b) gjennomføres fortrinnsvis
ved temperaturer mellom 150 og 250°C, spesielt i et område mellom 180 og 210°C. Anvendelsen av inertgassatmo.sfære er fordelaktig. Som oppiøsningsmiddel for denne reaksjon svariant skål det eksemplevis nevnes: Tetralin, diklorbenzen, acetamid, etylenglykol, dietylenglykol, dietylenglykolmonometyleter, trietylenglykol, glycerol, N-metyl-pyrrolidon, etylen-glykoldimetyleter, dietylenglykoldibutyleter, idet etylenglykol skal være nevnt som spesielt foretrukket.
Forbindelsene med den generelle formel I, hvori substituentene R 1 og/eller R 2 ved nitrogenet betyr hydro-
gen, lar seg ved kjente metoder etterpå overføre i tilsvarende substituerte:.:f orbindel ser. En slik etterfølgende substitusjon foregår fortrinnsvis idet man f. eks. omdanner NH-forbindelsen med natrium, kalium, natriumamid, kalium-amid, kaliumhydroksyd, 1itiumhydroksyd, natriumhydroksyd éller alkalialkoholat, som eksemplevis natriumetylat eller kaliumetylat, fortrinnsvis natriumhydrdd, i alkalisaltet (I, R 1 = Na, K eller Li) og omsetter dette på ° i og for seg kjent måte med de tilsvarende substituerte halogenider, som f. eks. syrehalogenider av alifatisk, alicyklisk eller aromatiske karboksyl syrer, eller med de tilsvarende substituerte alifatiske, alicykliske eller aromatiske halogenforbindelser, som i sine rester kan ha usubstituerte eller med alkyl, aralkyl, cykloalkyl eller aryl mono- eller disubstituerte NH^-grupper.
Aroyleringen og alkyleringen av NH-gruppene i pyrrol- og tetrahydropyridindelen av I med R 1 og/eller R<2>
for H kan eventuelt gjennomføres ved tilstrekkelige basisi-tet av disse grupVper, også direkte i nærvær av egnede proton-akseptorer, som trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, heterocykliske baser som pyridin, picoliner, kollidiner, chinoliner eller isochinolin.
Omsetningen kan gjennomføres uten oppløsnings-midler eller også i nærvær av egnede oppløsningsformidlere. Som oppløsningsformidlere kommer det på tale alle organiske oppløsningsmidler som er inerte overfor de eventuelle reåksjonsdeltagere. Hertil hører fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller tetralin,
etere soirn dietyl.eter, diisopropyleter, tetrahydofuran, dioksan, etylenglykoldietyleter, nitriler, som acetonitril, propionitril, karboksylsyreamider, som dimetylformamid, dimetylacetamid, haxametylfosforsyretriamid, N-metylpyrroli - don, dimetylsulfoksyd, heterocykliske baser, som pyridin, chinolin eller picoliner, videre handelsvanlige tekniske blandinger av disse oppløsningsmidler.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved forhøyet trykk, spesielt ved lavtkokende alkyl - halogenider som reaksjonsdeltagere kan være nødvendig med forhøyet trykk for omsetningen.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et visst område. Vanligvis arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 4-0 og 80°C i enkelte tilfeller er det tilstrekkelig med værelsestemperatur.
Opparbe idel sene foregår deretter igjen analogt som nevnt ovenfor.
De som utgangsstoffer anvendbare hydraziner med formel II er kjent eller lar seg fremstille etter kjente frem-gangsmåter, eksmpelvis etter følgende skjema:
sml (a) T. Sheradsky, Tetrah. Letters 1966, 5225, (b) A. Mustafa i " The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol 29»Benzofurans (Ed:A Weissberger og E.C. Taylor) s 1 - 77, Wiley -Interscience, New York, 1974,
(c) P. Cagniant og D. Cagniant i "Advances in Heterocyclic Chemistry" Vol. 18: Recent Advances in the Chemistry of Benzo /b_7furan and its Derivates, Part I, (Ed. A. R. Katritzky og
A.J. Boulton), s. 337-4-82. Academic Press, New York, 1 975. (d) E. Enders i Houben-Weyl, bd. 10/2: Methoden zur Herstellubg und Umwandlung von Arylhydraziner und Aryl-hydrazonen, s 177-4-09 (1 967).
Som nye virksomme stoffer skal det i detalj nevne s: 9-metyl-6- (4--acetylaminof enyl) -6H-7, 8, 9, 1 0-tetra-hydr of uro/3» 2 -ejfpyr ido/T-, 3-b7indol, 1 -metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro/3.2-e7pyrido/7, 3-b_7-indol, 1 -metyl-9-etyl-6H-7, 8, 9, 1 0-te trahydrof uro/j, 2-ejpyrido/7, 3-b_/indol, 1 -metyl-9-benzyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3» 2 -e_7-pyrido A, 3-b/indol, 2-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/J» 2-e/pyr id o/_7, 3-pJ/-indol, 2-metyl-9-acetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3» 2-e_7pyrido /7, 3-p7indol, 2-metyl-9-benzoyl-6H-7, 8, 9, 10-tetrahydrofuro/3,2-e/-pyrido /4. 3-b/indol, 2-metyl-9-dietylaminokarbonyl-6H-7,8, 9»10-tetrahydrofuro /3. 2-e_7pyridoZ.4-. 3-b/indol, 2-metyl -9-piperidinokaebonyl-6H-7,8,9»10-tetrahydrofuro/3»2 - e/pyrido/_4-» 3-b/indol, 2 - metyl - 9 - (4-metylpiperaz ino karbonyl )-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydjDO - f uro/3, 2-e/pyr id o/4-» 3-b_/indol,
2, 9-dimetyl-6-etyl-6H-7, 8, 9» 1 0-tetrahydrof uro/3» 2-e_7-pyrido jj, 3-b7indol,
2, 9-dimetyl-6-allyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro/3, 2-e7~pyrido / J, 3-b7indol,
2, 9-dimetyl-6-(3, 4-» 5-trimetoksybenzyl)-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/_3, 2-e_/pyrido/4", 3-b_7indol,
2, 9-dimetyl-6-(4--(4-fluorf enyl)-4-oksybutyl)-6H-7, 8, 9» 10-tetrahydrof uro/3, 2-e_7pyrido/4-» 3-b/indol,
2-trifluormetyl-9-metyl-6H-7, 8, 9» 1 0-tetrahydrof uro/J, 2-e7 pyrido/4-» 3-b_7indol,
2-trifluormetyl-9-etyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3. 2-e_/pyrido /4-» 3-b/indol,
2-trifluormetyl-6-etyl-9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro
/3, 2-e/pyrido /7, 3-b_7indol,
2-trifluormetyl-6, 9-dimetyl -gH-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro-/j, 2-e_7 pyrido/4-, 3-b/indol,
1, 2-dimetyl-9-acetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/1, 2-e/-pyrido /7, 3-b/indol,
1, 2-dimetyl-9-etyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/_3, 2-e/-pyrido /7, 3-b/indol,
1,2-dimetyl-9-(2,2,2-trifluoretyl)-6H-7, 8, 9, 1O-tetrahydrof uro/3, 2-e/pyrido/4-, 3-b/indol,
1, 2-dimetyl -9-isopropyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro £}, 2- eJ pyrido/4-» 3-b/indol,
1,2, 6-trimetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2-e/pyrido/Z, 3-b/ ind ol,
1,2, 6-trimetyl-9-trifluoracetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro /3, 2-e/pyrido/4., 3-b/indol,
1, 2, 6, 9-tetrametyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2- ej- pyrido /7~, 3-b/indol,
1,2, 9-trimetyl-6-acetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro-/l, 2-e/ pyrido/4-, 3-b/indol,
1,2, 9-trimetyl -6- (4--kl or benzoyl) -6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof ur o /3, 2-e_/pyrido/4-, 3-b/indol,
1,2, 9-trimetyl -6 -f enyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2-§/ pyrido/4-, 3-b/indol,
1,2, 9-trimetyl-6-(4--nitrof enyl )-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro /3,!2-e_/pyrido/4-, 3-b_/indol,
1,2, 9-trimetyl -6- (4--aminof enyl ) -6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro /3, 2-e/pyrido/4., 3-_b/indol,
1,2, 9-trimetyl-6-(4-. ace tylaminof enyl) -6H - 7, 8, 9, 10 - te trahydr o - f uro/3, 2 -e_/pyrido_/4-> 3-_b/indol,
1,2,9-trimetyl-6-(3-dimetylaminopropyl)-6H-7,8,9,10-tetrahydrof ur0/3, 2-e/pyrido_/4-, 3-b/indol,
1,2, 9-trimetyl-6- (3 -piperidinopropyl ) -6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2 -e/pyrido/4-, 3-b/indol,
2-fenyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2-e/pyr ido -//, 3-b/indol, 2-fenyl-9-etyl-6H-7, 8, 9. 1 0-tetrahydrof uro/3, 2-e/-pyrido/7, 3-b/indol,
2-fenyl-9-(4--metylpiperazinokarbonyl )-6H-7, 8, 9, 1 O-tetrahydro-
f uro/3» 2e/pyrido/4, 3-b/T.ndol,
2-fenyl-9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 O-tetrahydrof uro/I, 2-e_7-pyrido /T, 3-b/indol,
2-fenyl-9-metyl-6- (3-die.tylaminopropyl )-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3» 2-e/pyr ido_/_4t 3-b/indol,
1-metyl-2-f enyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof ur o/J, 2-e/-pyrido &, 3-b/indol,
1, 9-dimetyl-2-f enyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/T, 2-e/-pyrido //, 3-b/indol,
Til oppfinnelsen hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer, inneholder en eller flere av forbindelsene frem-stilt ifølge oppfinnelsen eller deres salter, eller som be-står av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres salter, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler, f. eks. tabeletter, drageer, kapsler, piller, suppositorer og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold inneholder en brøkdel eller et multiplum av en enkelt dose. Do seringsenheten kan f. eks. inneholde 1,2,3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4. av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.
Med ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer er å forstå faste, halvfaste eller flytende for-tynning smidler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger
skal det nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner.
Tablétter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde del av dé. virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelser, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kisel-syre (b) bindemidler, f. eks. karboksylmetylcellulose, algi-nater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktéholdemidler,
f. eks. glycerol (d) sprengmidler, f. eks. agar-agar, kalsium-karbonat og natriumbikarbonat, (e) oppiøsningsforsinkere, f. eks, parafiner (f) resorpsjonsaksellerator, f- eks. kvarternære ammoniumforbindelser (g) fuktemidler, f. eks. cetyl-alkohol, glycerolmonostearat, (fr) adsorpsjonsmiddel, f. eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f. eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer.
Tabeletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan utstyres med de vanlige eventuelt opakiserings - middelholdige overtrekk og hylser, og også være sammensatt således at de avgir det eller de virksomme stoffer bare fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen, eventuelt forsinket, idet det som innleiringsmasse f. eks. kan anr vendes polymerstoffer og voks.
Eller de virksomme stoffer kan eventuelt foreligge med et eller flere av de overnevnte bærestoffer også
i mikroforkapslet form.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f. eks. polyetylenglykoler, fett, f. eks. kakaofett og høyere estere (f. eks. C1l 4;-alkohol med Cj^-f ettsyre) eller blandinger av disse stoffer.
Oppløsningen og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsformidler og emulgatorer,
f. eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, spesielt bomullsfrø-olje, jordnøttolje, maiskimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningen og emulsjonen også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjonene kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmidler, f. eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og -sorbitanester, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringer kan også inneholde farve-midler, konserveringsstoffer, samt lukt- og smaksforbedrende tilsetninger, f. eks. peppermynteolje, eukalyptusolje og søtningsmidler, f. eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være til .stede i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger fortrinnsvis i konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt$ av den samlede blanding.
De ovenfor oppførte farmasøytiske tilberdninger kan for uten forbindelse med formel I og/eller deres salter også inneholde andre farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller stoffene.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av forbindelse med formel I og/eller deres salter samt farmasøytiske tilberedninger som inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres salter i humanmedisin for for-hindring, bedring og/eller helbredning av de ovenfor an-førte sykdommer.
De virksomme stoffer i farmasøytiske tilberedninger kan /fortrinnsvis appliseres oralt, parenteralt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt og parenteralt, spesielt oralt og intravenøst.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig å admini-strere det eller de virksomme stoffer ved parenteral (i.v. eller i.m.) applikasjon i mengder fra ca. 0,01 til ca 10, fortrinnsvis fra 0,1 til 1 mg/kg legemsvekt pr. 24- timer, og ved oral applikasjon i mengder fra ca. 0,05 til ca, 100, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater. En enkeltinngivning inneholder den eller de virksomme stoffer, fortrinnsvis i mengder fra ca.
0, 01 til ca. 30, spesielt 0, 03 til 3 mg/kg legemsvekt.
Det kan imidlertid være nødvendig,iå avvike fra
de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og legemsvekt av objektet som skal behandles, type og tyngde av sykdom, type av tilberedning og applikasjon av legemiddelet, samt tidsrommet resp, intervallet innen hvilket administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller overnevnte virksomme stoffmengder må overskrides. Fastleggelsen av den hver gang nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av de virksomme stoffer, kan le.ti foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap.
Oppfinnelsen omfatter også slike legemidler som
ved siden av forbindelse med formel I dessuten inneholder ytterligere virksomme stoffer. Fortrinnsvis skal nevnes:
6-rezeptorblokkere, parasympatikolytika, anxio-lytika, neuroleptika, hypnotika og tranquilizer. Eksempel 1
6H-7, 8, 9» 10-tetrahydrof uro/3, 2-e7pyrido/4., 3-b7indol.
0,022 mol 5-hydroazinobenzofuranhydroklorid sus-penderer man under omrøring i 200 ml isopropanol, blander med 0, 026 mol 4- piperidonhydrokloridmonohydrat og oppvarmer 2 timer til koking. Man inndamper til tørrhet, alkaliserer med 2N natronlut og ekstraherer med diklormetan.. For rensning
omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 70 % av det teoretiske, sm.p. 183°C.
Eksempel 2
9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro/3, 2-e_7pyrido /7,3-b/indol.
0,1 mol 5-hydrazinobenzofuranhydroklorid blandes i 300 ml isopropanol med 0,11 mol 1-metyl-4--piperidon og oppvarmes til koking. Man tilsetter 100 ml HC1-mettet isopropanol og koker 1/2 til 1 time. Etter oppløsningsmidlets av-dampning behandler man residivet med vandig natronlut og ekstraherer den fri base med etylacetat. Omkrystallisering fra isopropanol gir det rene produkt.
Utbytte: 67 % av det teoretiske, sm.p. 236-238°C.
Lactat: sm.p. 196°C.
Eksempel 3
9-metyl-6-etyl-6H-7, 8, 9, 10-tetrahydrofuro/3,2-e7 pyrido-/_7»3-b/indolhydroklorid.
Man oppløser 0,02 mol 9-metyl -6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3,2-e/pyrido/7, 3-b_7indol i 100 ml absolutt di-metylsulfatoksyd, tilsetter 0,02 mol natriumhydrid og inn4 drypper etter 1 times omrøring 0,022 mol etylbromid ved 20°C. Etter en ytterligere time heller man i isvann, ekstraherer med etylacetat og kromatograferer råproduktet på kiselgel eller elueringsmiddel: Diklormetan/metanol (95:5).
Den oljeaktige base omdannes med isopropanol HC1 i det krystallinske hydroklorid.
Utbyttet: 4-5 % av det teoretiske, sm.p. 239°C.
Eksempel 4-
9-metyl -6-cyklohexyl metyl-6H-7, 8, 9, 1O-tetrahydrof uro -/3> 2 -e_/pyrido/_4., 3-b/indol.
0,1 mol 9-metyl-6H-7, 8, 9, 10-tetrahydrofuro/3, 2-e7 pyrido/4-, 3-b/indol blandes i 500 ml absolutt dimetylformamid med 0,1 mol natriumhydr.dd og etter 2 timer bringes til reaksjon ved tilsetning av 0,1 mol cyklohexylmetylbromid ved 20°C. Etter 16 timer opparbeider man på vanlig måte, og o mkry st.all i - serer råbase fra isopropanolet.
Utbytte: 50 % av det teoretiske, sm.p. 160°C.
Eksempel 5
9-metyl -6-(1 -fluor-2-iodethenyl)-6H-7, 8, 9, 10-tetrahydrof uro/3, 2-e/pyr ido/4-, 3-b7indol,
Man oppløser 0,05 mol 9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro/3, 2 -e/pyr ido/4., 3-b/indol i 250 ml abslolutt dimetyl formamid, tilsetter 0,05 mol matriumhydr&d og omrører i 2 timer ved 20°C. Deretter tilsetter man 0,05 mol 2-jod-1,1,1-tr.ifluoretan, lar det etterreagere i 24- timer ved 20°C,
og heller deretter på vann. Det utfelte produkt opptas i etylacetat og etter avdestillering av oppiøsningsmiddelet omkrys talli seres fra dietyleter.
Utbytte: 15 % av det teoretiske, sm.p. 14-7°C.
Eksempel 6
9-me tyl-6- (4-nltrof enyl )-6H-7, 8, 9, 1 0-te trahydr o-
f uro /~3, 2 -e7pyrido / 4» 3 -b7indol.
— —• * ■— ;0,05 mol 9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro,/3, 2-e7 pyrido/4-» 3-b/indol oppløser man i 250 ml absolutt dimetylformamid, tilsetter 0,05 mol natriumhydrid, og lar det omrøre i 2 timer ved 20°C. Nå inndrypper man 0,055 mol 4--fluornitrobenzen, lar det etterreagere i 1 time, og heller dereiter på isvann. Man ekstraherer reaksjonsproduktet med etylacetat, ;og omkrystalliserer til slutt fra isopropanol. ;Utbytte: 74- % av det teoretiske, sm.p. 189°C. ;Lactat: Sm.p. 177°C. ;Eksempel 7 ; ;
9-metyl-6-acetyl-6H-7, uro/3, 2-e/- pyrido/4., 3-b/indol. ;0,1<:>mol 9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydof uro/3, 2-e_/- pyrido/_4-, 3-b7indol lar man reagere i 500 ml absélutt dimetylformamid med 0,1 ml natriumhydrdd, tilsetter 0,11 mol acetyl-klorid, og omrører 2 timer ved 20°C. ;Den søylekromatografiske rensning på kiselgel (elueringsmiddel: aceton) gir omtrent rent produkt som rekrystalliseres fra isopropanol. ;Utbytte: 20 % av det teoretiske, sm.p. 14.8°C. ;b) 0,1 mol 9-metyl-6H-7, 8, 9, 1 0-te trahydrof uro/3, 2-eJpyrido/7, 3-b_/indol lar man reagere i 500 ml absolutt i.di-metylf ormamid i nærvær av 0,1 mol N, N-dimetylanilin med 0,1 mol acetanhydrid i 2 timer ved 20°C. Etter ihelling i isvann ekstraherer man. produktet med etylacetat og renser ved omkrystallisering fra isopropanol. ;Utbytte: 25 % av det teoretiske, sm.p. 14.8°C. ;Eksempel 8 ; ;
1, 9-dimetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-te trahydrof uro/3, 2- ej pyrido-//., 3-b/indol. ;0,3 mol 3-metyl-5-hydrazinobenzofuran og 0,32 mol 1-metyl-4-piperidon oppvarmes i 250 ml etylenglykol i 2 timer ved 180 til 190°C. Man lar det avkjøle, heller i isvann, ;og frafiltrerer krystallutfell ingen. Det tørkede produkt opp-løses i toluen, og kromatograferes på aluminiumoksyd (nøy-tral). Etter eluering med toluen/metanol (10:1) omkrystalliserer forbindelsen fra isopropanol. ;Utbytte: 35 % av det teoretiske, sm.p. 183-184°C. ;Lactat: sm.p. 205°C. ;Eksempel 9 ; ;
1, 2,'-9-trimetyl. 6H-7, 8, 9, 1 O-tetrahydrof uro/3, 2-e_7-pyrido/4-, 3-b/indol. ;0,23 mol 2,3-dimetyl-5-hydrazinobenzofuran og 0 0,25 mol 1*metyl-4--piperidon oppvarmes i 350 ml etylenglykol under -besk<y>ttel sesgassatmosfære i 1 time ved 180 til 190°C De ved avkjøling dannede krystaller, frafiltreres og vaskes med litt vann og isopropanol og tørkes. Til ytterligere rensning oppløser man i',aceton og: kromatograf erer på nøytral-aluminiumoksyd med aceton. Forenede eluater inndampes, residivet rekrystalliseres fra etylacetat.
Utbytte: 51 % av det teoretiske, lysegule krystaller, sm.p. 223-224°C under spaltning.
Lactat: Farveløse krystaller av sm.p. 216-217°C.
9-benzyl-1,'2-dimetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrof uro /3, 2 -e_7-pyrido/7, 3-b_/indol.
a) 0,3 mol. 2, 3-dimetyl-5-hydrazinobenzofuran og 0,33 mol 1-benzyl-4--piperidon suspenderes under omrøring og N^'
beskyttelsesgassatmosfære i 100 ml etylenglykol, oppvarmes langsomt til 180°C. Etter 1 time lar man det avkjøle til 20°C, idet produktet utskiller seg oljeaktig. Man fradekan-terer, opptar oljen i toluen og renses søylekromatografisk
på nøytralaluminiumoksyd (elueringsmiddel: toluen/isopropanol (100:2)). Fra de inndampede eluater får man gulbrunt produkt som rekrystalliseres isopropanol.
Utbytte: 4-2 % av det teoretiske, sm.p. 178°C.
b) 0,2 mol 2,3-dimetyl-5-hydrazinobenzofuranhydroklorid og 0,25 mol 1 -benzyl-4.-piperidon oppløser man kaldt
i 500 ml etanol. Oppløsningen bringes til koking og i varme blandes med 150 ml HCl-mettet isopropanol. Etter 3 timers koking avdestilleres oppløsningemiddelet, residivet behandles med natriumhydroksyd og opptas i metylenklorid. Den tørkede metylenkloridoppløsning haes på en nøytralaluminium-oksydsøyle og elueres med toluen/metanol (100:1).
Utbytte: 36 % av det teoretiske, sm.p. 178°C etter omkrystallisering fra isopropanol.
Lactat: Sm.p. 165°C.
Eksempel 11
1, 2-dimetyl-6H-7, 8, 9, 1 0-te trahydrof uro/3, 2 - £/ pyrido/4-, 3-b/indol.
0,1 mol 9-benzyl-1,2-dimetyl-6H-7, 8, 9, 10-tetrahydrof uro/3, 2 -e/pyrido3-b_/indol hydrogineres i 600 ml metanol i nærvær av 3» 0 g palladiumkull (5 $-ig). ved 4-0°C inntil opptak av 0,1 mol hydrogen.
Utbytte: 95 % av det teoretiske, sm.p. 215°C under spaltning, Lactat: sm.p. 206-207°C.
Eksempel 12
4, 11 -dimetyl -8H-9, 10, 11, 12-tetrahydropyrido/3, k-b/ -cyklohexan/4-, 5_/f uro /~3> 2 -e /indol.
0,18 mol 2-hydrazin-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran oppvarmes i 300 ml etylenglykol med 0,20 mol 1-metyl-4-piperidon under omrøring i 1 time ved 180 til 190°C. Etter avsluttet NH^-utvikling lar man avkjøle til værelsestemperatur, frasuger krystallgrøten og vasker etter med litt isopropanol. For rensning omkrystalliseres fra etylacetat.
Utbytte: 62 % av det teoretiske, sm.p. 191 til 192°C.
Lactat: sm.p. 202 - 203°C.
Eksempel 13
12-metyl-1, 2, 3, U, 5, 10, 11, 12, 1 3-nonahydro-9H-pyrido-/3» 4-b_/cykloheptan/4> 5_/f uro/3» 2- eJindol.
0,12 mol 2-hydrazino-7, 8, 9, 1 0-tetrahydro-6H-benzo/b_7-cyklohepta/d_/furan og 0,13 mol 1 ^metyl-/.-piperidon oppvarmes i 250 ml etylenglykol i 2 timer ved 180 til 185°C. Man lar det avkjøle til 80°C, tildrypper under omrøring 100 ml vann og frasuger krystallgrøten som utskiller seg. Produkt-ets rensning foregår ved kromatografi på. ■ kiselgel med metylenklorid/metanol (6:4-) med etterfølgende omkrystallisering fra
etylacetat.
Utbytte: 55 % av det teoretiske, sm.p. 206 til 207°C. Lactat: sm.p. 209 - 211°C.
Eksempel 14-(
12-etyl-1, 2, 3, A, 5 -1 0, 11, 12, 1 3-nonahydro - 9H-pyrid o Z.3» 4--b7cykloheptan/4-, 5_7f uro/_3, 2-e_/indol.
0,12 mol 2-hydrazino-7, 8, 9, 1 O-tetrahydro-6H-b:enao/<b7>cyklohe<p>ta/d_7furan og 0,13 mol 1- etyl-4.-piperidon omsettes som omtalt i eksempel 13 og opparbeides.
Utbytte: 4-0 % av det teoretiske, sm.p. 180 til 181°C. Lactat: 200 til 201°C.
Eks. empel 15
4., 11-dimetyl-8-etyl-8H-9, 10, 11, 12-tetrahydropyrido/3, 4--b_/-cyklohexan/7, 5_7f uro/3, 2-e/indol.
Forbindelsen oppstår analogt som angitt i eksempel 3 av 0,02 mol 4-, 11 -dimetyl-8H-9, 1 0, 11, 12-tetrahydropyrido /3, 4--b7cyklohexan/7, 5_/f uro/3, 2-e_7indol, 0,02 mol natriumhydrid og 0,022 mol etylbromid i dimetylformamid ved 20°C.
Utbytte: 4-8 % av det teoretiske, sm.p. 14.6°C (fra etanol).
k, 11-dimetyl-8-(4.-nitrofenyl J-8H-9, 10, 11, 12-tetrahydropyrido/3, 4--b_/-cyklohexan/4.» 5_/furo/3,2-e__/indol.
Forbindelsen oppstår analogt eksempel 6 fra 0,1 mol U, 11 -dimetyl-8H-9, 1 0, 11, 1 2-tetrahydropyrido/3, 4.-b_7cyklo-hexan/4-» 5_/f uro/3, 2-e7indol, 0,1 mol natriumhydrid og 0,1 mol 4--fluornitrobenzen i dimetylforoiamid ved 20°C.
Utbytte: 53 % av det teoretiske, sm.p. 196-197°C (fra etanol). Hydroklorid: sm.p.291-293°C under spalting.
Eksempel 17
9-(2, 2, 2-trifluoretyl)-6H-7, 8, 9, 1 0-tetrahydrofuro/3,2-e/pyrido -[%, 3-b/indol.
0,02 mol 5-hydrazinobenzofuran og 0,022 mol 1-(2, 2, 2-trifluoretyl)- L,-piperidon suspenderes under omrøring i 20 ml etylenglykol, og oppvarmes 30 minutter med 190°C. Etter avkjøling blander man med vann og ekstraherer med diisopropyleter, renses søylekromatografisk på nøytral alii^ miniumoksyd (eluering smiddel: diklormetan. og omkry stalliserer fra diisopropyleter/ pétroleter (4-0-60°C).
Utbytte: 38 % av det teoretiske, sm.p. 110-112°C.
Eksempel 18
9-metyl-6H-7, 8, 9. 1O-tetrahydrofuro/3, 2-e/pyrido A, 3-b_/indol-N^-metoj.odid.
0,1 mol 9-metyl-6H-7. 8, 9, 10-tetrahydrofuro/3,2-e/ pyrido/4« 3-b/indol oppløses i 1200 ml metanol, blandes med 50 ml jodmetan, og hensettes 24- timer ved værel se ste mperatur. Etter inndampning til halve volum, ■ utkrystalliserer meto-jodid i ren form.
Utbytte: 84 % av det teoretiske, sm.p. 257°C under spaltning.
Claims (10)
1 . 7, 8, 9, t'0-tetrahydrof uro/3, 2-eJpyrido/4~, 3-b7~ indol-derivater med den generelle formel I
hvori R 1 og R 2 er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, acyl, aroyl, mono- og dialkylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, heteroarylalkylaminoalkyl eller acylamino, idet de nevnte alkyl-,alkenyl- og arylrester eventuelt er substituert med halogen, nitro, amino, alkyl, trif luor me tyl, alkoksy, hydroksy, acylamino, eventuelt substituert fenyl, heteroaryl eller med en 5-, 6- eller 7-leddet mettet eller umettet alifatisk ring, som kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller N-R', idet R' betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, acyl eller aroyl,
R 3 og R^ L er like eller forksjéllige og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl, aryl, acyl éller aroyl, idet de!.nevnte alkyl-, alkenyl-og arylrester eventuelt er substituert med halogen, alkyl, alkoksy, acylamino, eventuelt substituert fenyl eller heteroaryl, idet R 3 ikke betyr hydrogen, når R 2 og R4 L betyr metyl og R 1 betyr hydrogen, eller
R 3 og R L betyr sammen eventuelt forgrenet alkylenrest som kan være avbrutt med oksygen eller med gruppen S(0) , idet n betyr 0, 1 eller 2,
R 5 betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy eller fenyl,
som sådanne i form av deres kvarternære ammoniumsalter, dannet med alkylhalogenider og deres farmakologiske tålbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R 1 og R 2 er like éller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil 12 karbonatomer, aralkyl med 7 til 16 karbonatomer, fenyl, acyl med inntil 8 .".'karbonatomer, benzoyl, mono- og dialkylaminoalkyl og fenylalkylaminoalkyl med hver gang inntil 4- karbonatomer i alkylresten, eller acylamino, hvis nitrogenatom kan være substituert med 1 eller 2 alkylrester med 1 til 4- karbonatomer, eller med fenyl, idet de to alkylgrupper eventuelt med nitrogenatomet danner en 5- til 7-leddet ring som eventuelt inneholder ytterligere heteroatomer fra gruppen oksygen, NH eller N-alkyl med 1-4-karbonatomer, idet de overnevnte alkyl-,alkenyl- og fenylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, nitro, amino, hydroksy, alkyl med 1 til 4- karbonatomer, alkoksy med 1 til 4- karbonatomer, acylamino med 1 til 4- karbonatomer i acylgruppen, fenyl, pyridyl eller med en 5-, 6-eller 7-leddet mettet eller umettet alifatisk ring, som kan inneholde 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen oksygen, svovel eller NR<1>, idet R' betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4- karbonatomer, fenyl, benzyl eller acyl med inntil 4- karbonatomer,
R 3 og R^ 4. er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl, alkenyl eller alkinyl med inntil 12 karbonatomer, etyl med 6 til 12 karbonatomer, acyl med inntil 4- karbonatomer eller benzoyl, idet de overnevnte alkyl-, alkenyl- og arylrester eventuelt er substituert med halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4-karbonatomer, alkoksy med 1 til 4- karbonatomer, acylamino med inntil 4-karbonatomer, fenyl eller pyridyl, idet fenylresten eventuelt inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy med hver gang inntil 2 karbonatomer, idet R 3 betyr hydrogen når R^ og R<4>betyr metyl og R betyr hydrogen, eller RJ og R sammen betyr en eventuelt forgrenet alkylenrest med inntil 10 karbonatomer, som kan være avbrutt med oksygen, svovel eller gruppen S09, og
R 5 betyr hydrogen, halogen, fenyl, alkyl eller alkoksy med hver 1 til 4- karbonatomer.
3. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl med inntil 8 karbonatomer, fenyl, acyl med inntil 4- karbonatomer, benzoyl eller acylamino, idet nitrogenet av aminorestene eventuelt er substituert . med 1.1 - eller 2 alkylgrupper, eller betyr et ringledd av en morfolin-, piperidin- eller piperazin-rest hvis ringer på sin side eventuelt er substituert med metyl eller etyl, idet det overnevnte alkyl-, alkenyl-, fenyl-og acylrester på sin side eventuelt er substituert med alkyl med 1 til 4- karbonatomer, mono- eller dialkylamino med hver gang 1 til U karbonatomer i alkylresten, halogen,, nitro, amino, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkoksy med 1 til 2 karbonatomer i alkoksyresten, fenyl, piperidin, acetylamino, morfolino eller cyano,
R 3 og R L er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4- karbonatomer, fenyl eller trifluormetyl,
idet de nevnte fenyl- og alkylrester på sin side eventuelt er substituert med halogen, alkyl eller'alkoksy med hver gang 1 til 2 karbonatomer, idet R 3 ikke betyr hydrogen nao r R 2 og R<4>betyr metyl og R betyr hydrogen, eller
R 3 og R^ 4. sammen betyr en eventuelt forgrenet alkylenrest med inntil 6 karbonatomer, som kan være avbrutt med oksygen eller svovel i kjeden, og
R 5 betyr hydrogen, halogen eller metyl.
4-. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1,karakterisertved at hydrazinforbindelse med den generelle formel II hvori
13 4 5
R , R , R og R har overnevnte betydning omsettes med piperidoner med den generélle formel III
hvori
p
R har overnevnte betydning
resp. med salter av disse piperidoner med uorganiske eller organiske syrer i nærvær av inerte organiske oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 20 og 250°C, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler,
og de således dannede forbindelser med formel I overføres eventuelt deretter på kjgnt måte i de kvartenære ammoniumsalter eller syreaddisjonssalter, og for det tilfelle at nitrogen-1 2
substituent.ene R og R betyr hydrogen, erstattes dette etter kjente metoder med andre substituenter ifølge oppfinnelsen.
5. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
6. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 til bekjempelse av sykdommer i det sentrale nerve- , system.
7. Legemidler inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidlerkarakterisert vedat florbindel ser ,.,med den generelle formel I ifølge krav 1 eventuelt underanvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applika-sj onsform.
9. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 ved bekjempelse av sykdommer.
10. Anvendelse ifølge krav 9 ved bekjempelse av sykdommer i det sentrale nervesystem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803022357 DE3022357A1 (de) | 1980-06-14 | 1980-06-14 | 7,8,9,10-tetrahydrofuro (3,2-e) pyrido (4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811793L true NO811793L (no) | 1981-12-15 |
Family
ID=6104622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811793A NO811793L (no) | 1980-06-14 | 1981-05-27 | 7.8.9.10-tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, samt disses fremstilling |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0042103A1 (no) |
| JP (1) | JPS5728092A (no) |
| AU (1) | AU7138081A (no) |
| DE (1) | DE3022357A1 (no) |
| DK (1) | DK258881A (no) |
| ES (1) | ES503002A0 (no) |
| FI (1) | FI811825L (no) |
| IL (1) | IL63078A0 (no) |
| NO (1) | NO811793L (no) |
| PT (1) | PT73145B (no) |
| ZA (1) | ZA813974B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3448114A (en) * | 1966-12-07 | 1969-06-03 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido(4,3b)indoles |
-
1980
- 1980-06-14 DE DE19803022357 patent/DE3022357A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-05-27 NO NO811793A patent/NO811793L/no unknown
- 1981-06-03 EP EP81104258A patent/EP0042103A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-05 PT PT73145A patent/PT73145B/pt unknown
- 1981-06-05 AU AU71380/81A patent/AU7138081A/en not_active Abandoned
- 1981-06-11 IL IL63078A patent/IL63078A0/xx unknown
- 1981-06-11 JP JP8893181A patent/JPS5728092A/ja active Pending
- 1981-06-11 FI FI811825A patent/FI811825L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-06-12 ZA ZA813974A patent/ZA813974B/xx unknown
- 1981-06-12 DK DK258881A patent/DK258881A/da unknown
- 1981-06-12 ES ES503002A patent/ES503002A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3022357A1 (de) | 1982-01-14 |
| ES8203900A1 (es) | 1982-04-01 |
| DK258881A (da) | 1981-12-15 |
| FI811825L (fi) | 1981-12-15 |
| PT73145B (en) | 1982-07-15 |
| EP0042103A1 (de) | 1981-12-23 |
| IL63078A0 (en) | 1981-09-13 |
| ZA813974B (en) | 1982-06-30 |
| JPS5728092A (en) | 1982-02-15 |
| ES503002A0 (es) | 1982-04-01 |
| AU7138081A (en) | 1981-12-24 |
| PT73145A (en) | 1981-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| JPS6350354B2 (no) | ||
| DK162443B (da) | 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling | |
| IE46087B1 (en) | Trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5 - tetra-hydro-1h-3-benzazepine compounds | |
| JPH0412269B2 (no) | ||
| JP2017537947A (ja) | 抗生物質増強剤としての複素環化合物 | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0413340B2 (no) | ||
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| EP0104632A2 (en) | 1'-(3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)propyl)spiro-(benzofuran-2-(3H),3' or 4'-piperidine or 3'-pyrrolidines), a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU196210B (en) | Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| JPS61106577A (ja) | フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| NO823557L (no) | 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| NO811793L (no) | 7.8.9.10-tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, samt disses fremstilling | |
| TW546299B (en) | 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines | |
| WO2013166862A1 (zh) | 二芳基并[a,g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 | |
| Bahadur et al. | Reactions of 4, 5-dihydro-5-methylpyrano [4, 3-b] indole-1, 3-dione; a synthesis of N-methylisotryptophol | |
| HU176306B (en) | Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives | |
| EP0029286A1 (en) | Pyrrolo(3,4-c)quinoline derivatives, processes therefor, and pharmaceutical compositions | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| DK161071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved | |
| US4350814A (en) | Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds |