JPH0647591B2

JPH0647591B2 - 薬理学上活性な化合物及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0647591B2
Application number: JP58065152A
Authority: JP
Inventors: フランシス・デビツド・キング
Original assignee: ビーチャム・グループ・ピーエルシー
Priority date: 1982-04-14
Filing date: 1983-04-13
Publication date: 1994-06-22
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: MY100040A; US4857647A; AU563225B2; IE830832L; JPH0714934B2; JPH05194513A; US4697019A; EP0094742A3; ES521435A0; JPS58188885A; IE56226B1; EP0094742B1; CA1223873A; NZ203861A; ES8406485A1; AU1343483A; DE3381772D1; EP0094742A2

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬理学上活性な化合物及びそれを含む医薬組成
物に関する。すなわち本発明によれば、（１）式で表される（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−（３，３，
１）−ノニル〕）ベンズアミドなる化合物及び（２）式で表される（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−（３，３，
１）−ノニル〕）ベンズアミド又はその製薬上許容しう
る塩又はこれらのいずれかの溶媒和物からなる胃腸の運
動性の欠陥に関する障害の治療用医薬組成物が得られ
る。

〔従来の技術〕

西ドイツ公開特許公報第２７４８２６０．６号明細書
は、〔式中、Ｒ₁はＣ₁〜₆アルコキシであり；Ｒ₂及びＲ₃は
同一または異なりそして水素、ハロゲン、ＣＦ₃、ヒド
ロキシ、Ｃ₁〜₆アルコキシ、Ｃ₂〜₇アシル、アミノ、１
個又は２個のＣ₁〜₆アルキルにより置換されたアミノ；
１個又は２個のＣ₁〜₆アルキルにより置換されていても
よいＣ₂〜₇アシルアミノ、アミノカルボニル又はアミノ
スルホン、Ｃ₁〜₆アルキルスルホン又はニトロであり；Ｘは窒素原子であるか（この場合ｍ＋ｎは３乃至５であ
り、ｍは２乃至４であり（ｎは１乃至３である）、又は
ＸはＣＨであり、この場合ｍ＋ｎは２乃至５であり、ｍ
は１乃至５であり、ｎは０乃至４である）；ｐは０乃至３であり；Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜₆アルキル、フェニルまたはフェニル
−Ｃ₁〜₆アルキル（これらのフェニル部分はＣ₁〜₆アル
キル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、ＣＦ₃又はハロゲンにより置
換されていてもよい）であってＲ₅は水素であり；又は
Ｒ₄及びＲ₅は２個の隣接した炭素原子に結合してこれら
の２個の炭素原子と一緒になって縮合したベンゼン環を
形成し、そのベンゼン環はＣ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アル
コキシ、ＣＦ₃又はハロゲンにより置換されていてもよ
い〕の化合物及びその製薬上許容しうる塩が有用な製薬
上の活性を有することを開示している。例えば、このよ
うな化合物は胃腸の機能例えば遅延性胃内溶排出、消化
不良、鼓脹、食道逆流、消化性潰瘍などの障害の治療及
び／又は嘔吐の治療に用いられることが開示されてい
る。

ヨーロッパ特許公開第１３１３８，３６２６９，４２７
０５及び３１２１９号明細書は、アザ二環側鎖を有しし
かも薬理上の活性を有する他の群の化合物を記載してい
る。

〔発明の概要〕

これらの化合物とは構造上異なる一群の化合物が又有用
な薬理上の活性を有することが見い出された。

これらは式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁はＣ₁〜₆アルコキシ基であり；Ｒ₂及びＲ₃
は同一または異なりそして水素、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₁
〜₆アルキル、Ｃ₁〜₄アルカノイル、Ｃ₁〜₄アルカノイ
ルアミノ、Ｃ₁〜₆アルキル−Ｓ−（Ｏ）ｎ（ここでｎは
０，１または２である）、ニトロであるか又は１または
２個のＣ₁〜₆アルキル基により任意に置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルで
あり；Ｒ₄及びＲ₅の１個は水素、Ｃ₁〜₆アルキル、フェニルま
たはフェニル−Ｃ₁〜₃アルキルであってフェニル部分は
Ｃ₁〜₆アルキル、Ｃ₁〜₆アルコキシ、ＣＦ₃またはハロ
ゲンにより置換されていてもよく；そしてＲ₄及びＲ₅の他は水素またはＣ₁〜₆アルキルであ
り；ｊは０〜４であり；ｐは０〜２であり、ｑは１又は０であり、ただしｐが０
のときｑは１であり、ｐが２のときｑは１であり；アミド側鎖の２個の窒素原子は少なくとも２個の炭素原
子により隔てられている〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はこれらの任意
の溶媒化物である。

下記の可変基のすべてに関しＣ₁〜₆アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル及びｎ−、第二級−及び第三級−ブチル、
好ましくはメチルを含む。

好適にはＲ₂及びＲ₃は、それぞれ独立して水素、塩素、
臭素、ＣＦ₃、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−又は
イソ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−又は
イソ−プロピルチオ、ホルミルアミノ、Ｃ₁〜₄アルカノ
イルアミノ例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ｎ−又はイソ−ブチルアミノ、ニトロであるか又は
任意に１又は２個のメチル基によりＮ−置換されていて
もよいアミノ又はアミノスルホニルである。

前記の場合に、Ｒ₂は好ましくは４−位にありそしてＲ₃
は好ましくは５−位にある。

Ｒ₂の好ましい基は、水素、ハロゲン、メトキシ、アミ
ノ及びメチルを含み、特に規定したように４−位にあ
る。Ｒ₃の好ましい基は、水素、塩素、臭素、メトキ
シ、任意に規定したように置換されていてもよいアミノ
スルホニル、Ｃ₁〜₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜₆アルキ
ルスルフイニル又はＣＦ₃を含み、特に規定したように
５−位にある。

上述の場合に、Ｒ₂が４−位にありそしてＲ₃が５−位に
あることが一般に好ましい。

Ｒ₂の特に好ましい基は、水素、ハロゲン例えば塩素又
は臭素及びアミノを含み、特に規定したように４−位に
ある。Ｒ₃の特に好ましい基は、水素、ハロゲン例えば
塩素または臭素、任意に規定したように置換していても
よいアミノスルホニル例えばジメチルアミノスルホニ
ル、Ｃ₁〜₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜₆アルキルスルフ
イニル及びＣ₁〜₆アルキルチオを含み、特に規定したよ
うに５−位にある。

Ｒ₄及びＲ₅の好適な例は、水素、メチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級−及び第三級−ブチ
ル、；フェニル、フェニルメチル及びフェニルエチル
（そのフェニル部分は１個又は２個のメチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級−及び第三級−
ブチルにより置換されていてもよい）；メトキシ、エト
キシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ；ＣＦ₃、弗素、塩
素又は臭素を含む。

適当には、ｊは０，１又は２であり、好ましくはｊは１
であり、ｊは又は好ましくは０である。

適当にはｐは１又は２であり、好ましくは１である。

適当にはｑは０又は１であり、さらに適当には１であ
る。

しばしばｐ及びｑはともに１である。

式（Ｉ）に記載された窒素原子は、少なくとも２個の炭
素原子により側鎖の窒素原子から離されている。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、無機の酸例
えば塩酸、臭化水素酸、ほう酸、燐酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、りんご酸、くえ
ん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンス
ルホン酸、α−ケトグルタール酸、α−グリセロ燐酸及
びグルコース−１−燐酸との酸付加塩及び第四級アンモ
ニウム塩を含む。好ましくは酸付加塩はヘミサクシネー
ト、塩酸塩、α−ケトグルタレート、α−グリセロホス
フェート又はグルコース−１−ホスフェート特に塩酸塩
である。

第四級アンモニウム塩の例は、化合物例えばＲ_a−Ｑ
（式中Ｒ_aはＣ₁〜₆アルキル、フェニル−Ｃ₁〜₆アルキ
ル又はＣ₅〜₇シクロアルキルであり、Ｑは酸のアニオン
に相当する基である）により第四級化された化合物を含
む。Ｒ_aの適当な例は、メチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルであり、そしてベンジル及びフエネチルで
ある。

適当なＱはハロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び沃化
物を含む。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は普通通常の酸
例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石
酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

式（Ｉ）の化合物は又製薬上許容しうるＮ−酸化物を形
成する。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩及び
Ｎ−酸化物は又溶媒化物を形成する。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも一つのキラル中心を有
し、従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で存
在しうることが理解されよう。本発明はこれら立体異性
体のそれぞれを包含し、それらの混合物（セラミ体を含
む）を包含する。異なった立体異性体は通常のやり方で
互いに分離されるか又は任意の異性体は立体異性体的又
は無対称的な合成により得られる。

式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は式（II）（式中Ｒ¹ ₄は水素又はＣ¹〜₆アルキルであり；Ｒ¹ ₅は水素又はＣ¹〜₆アルキルであり；Ｐ₁は１又は２であり；そしてｑ¹は１である）の化合物である。

その有用な活性について特に好ましい本発明の化合物
は、下記の実施例１の化合物即ち、（±）４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−アザ
ビシクロ−（３，３，１）−ノニル〕）ベンズアミドで
ある。

式（Ｉ）内の化合物の第二の好ましい群はそれ故式（II
I）（式中ｊ²は１又は２であり残りの可変基は式（II）に
ついて規定した通りである）の化合物である。

好適なしかも好ましい可変基は、式（Ｉ）及び（II）で
記載された通りである。

又式（Ｉ）の化合物を製造する方法は式（IV）（式中Ｑ₁は求核基により容易に置換可能な基でありそ
して残りの可変基は式（Ｉ）で規定した通りである）の化合物と式（Ｖ）（式中可変基は式（Ｉ）で規定した通りである）の化合
物とを反応させ、次に任意にＲ₂及び／又はＲ₃を他のＲ
₂及び／又はＲ₃へ転換する及び／またはその製薬上許容
しうる塩、又は溶媒化物を形成することよりなる。

求核基により容易に置換可能な基Ｑ₁の例は、ハロゲン
例えば塩素及び臭素；ヒドロキシル、カルボキシル系
（カルボキシリック）アシルオキシ例えばＣ₁〜₄アルカ
ノイルオキシ又はＣ₁〜₄アルコキシカルボニルオキシ、
及び活性化されたヒドロカルビルオキシ例えばペンタク
ロロフェノキシを含む。

もしＱ₁がハロゲン化物のとき、反応は好ましくは不活
性は非ヒドロキシリック溶媒例えばベンジル、トルエ
ン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で極端でな
い温度で行われる。又はそれは酸受容体例えば有機塩基
特に第三級アミン例えばトリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン又はピコリン（その中の若干のものは
又溶媒としても機能する）の存在下好ましく実施され
る。一方、酸受容体は無機のもの例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでもよい。２０°
〜１００℃特に３０°〜８０℃の温度が適当である。

もし基Ｑ₁がヒドロキシならば、反応は好ましくは脱水
触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシリック溶媒例え
ばベンゼン、トルエン又はジエチルエーテル中で行われ
る。反応は任意の極端でない温度例えば−１０℃〜１０
０℃例えば０〜８０℃で行われる。一般に高い反応温度
が活性の低い化合物に用いられ、一方低い温度が活性の
高い化合物に用いられる。

もし基Ｑ₁がカルボキシリックアシルオキシのとき、反
応は好ましくは脱水剤の存在下の反応と実質的に同じや
り方で行われるが、このような脱水剤を要しない。アシ
ルオキシ脱離基の適当な例は、Ｃ₁〜₄アルカノイルオキ
シ及びＣ₁〜₄アルコキシカルボニルオキシであり、その
場合反応は好ましくは酸受容体例えばトリエチルアミン
の存在下極端でない温度で不活性溶媒例えば塩化メチレ
ン中で行われる。

もし基Ｑ₁が活性化されたヒドロカルビルオキシなら
ば、反応は好ましくは不活性の極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド中で行われる。活性化されたヒドロカルビ
ルオキシがペンタクロロフェニルエステルとして、そし
て反応が室温で行われるのが好ましい。

もし基Ｑ₁が不安定なアシルオキシならば、反応条件は
好ましくは前述のＱ₁ハロゲン化物についてのと同じで
ある。

本発明の化合物の製薬上許容しうる塩及びＮ−酸化物は
通常の通り形成される。塩は例えば式（Ｉ）の塩基化合
物と製薬上許容しうる有機又は無機の酸との反応により
形成される。

二環式環系の窒素原子のＮ−酸化物は、式（Ｉ）の化合
物と有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸とを例えば塩
素化炭化水素溶媒中で室温以下で反応させることにより
生成される。

第四級アンモニウム塩は本発明の化合物と適切なアルキ
ル、アリール又はアルアルキルクトリド、ブロミドまた
はヨーダイドとの反応により作られる。この反応は加圧
し又は加圧することなく室温又は高温で溶媒例えばアセ
トン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド
中で行われる。

他のＲ₂又はＲ₃に変換しうるＲ₂又はＲ₃を含む式（Ｉ）
の化合物は有用な新規の中間体であることは明らかであ
る。多数のこのような変換は式（Ｉ）の最終化合物につ
いて可能なばかりでなく下記の如くその中間体について
可能である。

（ａ）水素置換基がニトロ化によりニトロ置換基に変換
される。

（ｂ）ニトロ置換基が還元によりアミノ置換基に変換さ
れる。

（ｃ）Ｃ₁〜₇カルボキシリックアシルアミノ置換基が脱
アシル化によりアミノ置換基に変換される。

（ｄ）アミノ置換基がカルボン酸誘導体とともにアシル
化によりカルボキシリックＣ₁〜₄アシルアミノ置換基に
変換される。

（ｅ）水素置換基がハロゲン化によりハロゲン置換基に
変換される。

（ｆ）Ｃ₁〜₆アルキルチオ又はＣ₁〜₆アルキルスルフイ
ニル置換基が、酸化によりそれぞれＣ₁〜₆アルキルスル
フィニル又はＣ₁〜₆アルキルスルホニル置換基に変換さ
れる。

（ｇ）アミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニル
置換基は、Ｎ−アルキル化によって１又は２個のＣ₁〜₆
アルキル基により置換された対応する置換基に変換され
る。

変換（ａ）乃至（ｇ）は例示にすぎず可能性のすべてを
カバーしていない。

（ａ）について、ニトロ化は公知のやり方に従って行わ
れる。

（ｂ）について、還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに適した試薬により行われる。

（ｃ）について、脱アシル化は塩基例えばアルキル金属
水酸化物による処理により行われる。

（ｄ）について、アシル化はアシル化剤例えば対応する
酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル化は遊離の酸
により行われる。

（ｅ）について、ハロゲン化は通常のハロゲン化剤によ
り行われる。

（ｆ）について、酸化は室温より低い温度で、有機過酸
例えば３−クロロ過安息香酸の存在化非水性溶媒例えば
塩素化炭化水素中で、又は可溶性の強い無機酸化剤例え
ば過マンガン酸アリカリ金属の存在下水中で、又は水性
過酸化水素中で行われる。

この方法は又側鎖アミン部分をＮ−酸化しそして適当な
注意が必ず当業者により払われることが理解されよう。

（ｇ）について、アルキル化は通常の条件下で対応する
アルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。

任意のこれらの変換を行う前に、もしあるならば他の置
換基に対する効果を考えるべきであり、適切な試薬が必
要な予防策の採用とともに選ばれるべきである。例えば
窒素原子が予め保護されない限りＯ−アルキル化及びＯ
−アシル化はそれぞれＮ−アルキル化及びＮ−アシル化
生成物を生成する。これは都合良く陽子化しそれにより
窒素原子を保護する強酸例えばトリフルオロ酢酸中でア
ルキル化又はアシル化反応を行うことにより達成され
る。

式（Ｖ）よりなる化合物のあるものは、新規な中間体で
ある。例えば（±）−３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノナン、（±）−３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタン、（±）−６−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，２，
１〕−オクタン又は（±）−４−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，
１〕−ノナンが挙げられる。

式（IV）の化合物は周知の化合物であるかあるいは周知
の化合物と同じようにもしくは周知の化合物から慣用的
手段により得られるものである。

例示として、ｊが０である式（Ｖ）の化合物は、式（VI）の対応する化合物から、西ドイツ特許公開第２７４８２
６０．６号明細書に記載されたのと同様なやり方でオキ
シムへのそれの転換及び金属水素化物によるオキシムの
還元によりｊが０である式（Ｖ）の化合物を得ることに
より製造できる。

式（VI）の中間体は公知の化合物であるか又は公知の化
合物に類似したやり方により作られる。

ｊが１である式（Ｖ）の化合物は、都合よくｊが０であ
る式（Ｖ）の中間体からOldenziel,van Leusen及びvan
Leusen(J.Org.Chem.1977,４２，3114)、により記載され
た方法に類似したやり方によりｐ−トルエンメチルイソ
シアニドを用い式（VII）のニトリルに変換し、式（VII）のニトリルを還元して
金属ヒドリド又は触媒の何れかにより式（Ｖ）の対応す
る所望のアミンにすることにより得られる。金属ヒドリ
ドの例はエーテル又はテトラヒドロフランの如き溶媒中
のリチウムアルミニウムヒドリドである。

一方、ニトリルは加水分解されて対応するカルボン酸と
なり、酸はそのアミドに変換され、アミドは還元されて
ｊが１である式（Ｖ）の所望のアミンとなる。これらの
反応は通常通りに行われる。

さらに、（ＣＨ₂）ｊ−ＮＨ₂が求核基により容易に置換
されうる基である式（Ｖ）の化合物とシアン化ナトリウ
ムとの適当な溶媒例えばＤＭＳＯ中の反応は前述の式
（VII）のニトリルを生じ、それは所望のアミンに還元
される。

ｊが０又は１である式（Ｖ）の化合物の内容変換につい
て述べた前記の方法は又ｊが１，２，３又は４である式
（Ｖ）の化合物の内容変換にも適用される。

部分−（ＣＨ₂）ｊ−ＮＨ₂が環窒素原子に隣接した炭素
原子で環に結合している式（Ｖ）の化合物は又一般に類
似のやり方で作られる。

本化合物は、一般に欠陥のある胃腸の運動性例えば遅延
性胃内容物排出、消化不良、鼓脹、食道逆流及び消化性
潰瘍に関する障害の治療に用いられる。

又式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はそ
れらの任意の溶媒化物よりなる医薬組成物が提供され
る。

組成物は任意の経路による投与に処方される。明らかに
処方は、一般に経口投与が好まれるが、式（Ｉ）の選ば
れた化合物により示される一般の活性の特別の性質に依
存し、そして組成物の投与の特別な態様に対する治療の
特定の領域における好みの如き他のファクターに依存す
る。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、
座剤、再生可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌の非
経口溶液又は懸濁液の形である。

投与を一定にするために、本組成物は単位投与の形にす
るのが好ましい。

経口投与用の単位の形は錠剤及びカプセルであり、そし
て通常の助剤例えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニ
ールピロリドン；賦形剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこ
しでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩
壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム
でん粉グリコラート又は微結晶性セルローズ；又は製薬
上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフエ
ートを含む。

固体の経口用組成物は、混合、充填、錠剤化などの通常
のやり方により作られる。繰り返される混合操作が採用
されて多量の賦形剤を用いるこれら組成物の全体に活性
成分を分散させる。

これらの操作は当業者にとり勿論通常のことである。錠
剤は普通の製薬上の実際に公知の方法に従って被覆され
る。

組成物は、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、賦
形剤例えば微結晶性セルローズそして崩壊剤例えばナト
リウムでん粉グリコラートと密に混合させて圧縮された
粉末又は顆粒の形の本化合物の必要量を含む錠剤となし
うる。

経口用液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はエリキ
シルの形であるか又は使用前に水又と他の適当な媒体に
より再生される乾燥生成物として提供される。このよう
な溶剤は通常の添加物例えば沈澱防止剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、
ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化
剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラ
ビアゴム；非水性媒体（食用油も含む）例えばアーモン
ド油、分留されたココナッツ油、油状エステル例えばグ
リセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチル
アルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし望むな
らば通常の香料又は着色剤を含む。

非経口用投与として、液状の単位投与の形は本化合物と
滅菌の媒体とを用いて作られ、そして用いられる濃度に
応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液の作成に当た
り本化合物は適当なバイアル又はアンプルに入れる前に
注射用の水に溶解され滅菌濾過され、そして封入され
る。有利には助剤例えば局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤
を媒体中に溶解する。安定剤を増すために本組成物をバ
イアルに入れた後凍結しそして真空下水を除去する。非
経口用懸濁物を実質的に同様なやり方で作るが、本化合
物を溶解する代わりに媒体に懸濁し、そして滅菌は濾過
により達成されない。本化合物を滅菌媒体中に懸濁する
前に酸化エチレンに曝することにより滅菌する。有利に
は界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含ませて本化合物
の均一な分散を助ける。

又本組成物は経口投与用のエアゾルとして、吸入用の微
粉末として又は直腸又は腔の投与用の座薬として提供さ
れる。適当な単位投与の形は錠剤、カプセルそして袋又
はバイアル中の粉末であり、好ましい形は成型された経
口用単位投与例えば錠剤及びカプセルを含む。

本組成物は投与法に応じ活性成分の０．１〜９９重量％
好ましくは１０〜６０重量％を含む。

又さらに患者に有効量の本化合物、又はその製薬上許容
しうる塩又はこれらの任意の溶媒化付加物を投与するこ
とによりなる哺乳動物例えばヒトの嘔吐、欠陥のある胃
腸の運動性に関する障害又は中枢神経系の障害の治療法
を提供する。

前述の障害を治療するのに有効な量は本化合物の相対的
有効性、治療される障害の性質及び程度そして哺乳動物
の体重による。しかし単位投与量は通常本化合物を０．
１〜２０mg例えば０．５〜１０mg含む。単位投与量は通
常１日の全投与量が通常１日当たり０．０１〜１０mgの
範囲にあるように１日１回以上例えば２，３，４，５又
は６回投与される。

一般のやり方と同じく、本組成物は普通関係のある治療
に用いられるのに記された又は印刷された指令を付され
る。

嘔吐、欠陥のある胃腸の運動性に関する障害又は中枢神
経系の障害の治療に用いられる特に式（Ｉ）の化合物は
鎮痛剤と一緒に投与されとき片頭痛の治療における通常
の鎮痛剤の効果を増強する能力を有する。従って本化合
物と鎮痛剤とよりなる医薬組成物を提供する。本組成物
の各成分の有効量は通常のやり方で多数のファクター例
えば治療されるべき患者の性質及び程度、患者の体重そ
して用いられる実際の化合物による。しかし本発明の化
合物及び鎮痛剤例えばアスピリンまたはパラセタモール
はそれらの通常の有効投与量に一般に同様な量で本組成
物の単位投与中に存在する。

本組成物は組み合わせ生成物例えば経口投与用の本発明
の化合物と鎮痛剤との両者を含む錠剤又はカプセル又は
別々の投与用の二つの活性成分よりなるツイン・パック
となしうる。

〔実施例〕

下記の製造例は中間体の製造を説明し、参考例は本発明
の化合物の類似化合物の製造を説明し及び実施例１は本
発明の化合物の製造を説明する。下記の生物学上のデー
タはそれらの薬理学上特に抗炎症の活性を示す。特に下
記の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を示し、下記の参
考例はその中間体の製造を説明する。

製造例１式（Ｄ１）の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて対応する
オキシムを作り、それを次にアミルアルコール中でナト
リウムにより還元して第一級アミンを得る。

製造例２式（Ｄ２）の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて対応する
オキシムを作り、それをアミルアルコール中でナトリウ
ムにより還元して第一級アミンを得る。

製造例３（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン（±）１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン−３
−オンを Oldenziel,van Leusen及びvan Leusen(J.O.C.４２（１
９），３１１４〔１９７７〕）の方法によりニトリルに
変換した。０℃のエタノール１．８ｍ）及び無水ジメ
トキシエタン（８０ｍ）中のケトン（２．５ｇ）及び
（ｐ−トルエンスルホニル）−メチルイソシアニド
（４．５ｇ）の攪拌した溶液にカリウムｔ−ブトキシド
を一部ずつ加え、得られた懸濁液を６時間室温で攪拌し
た。

水（２０ｍ）の添加、炭酸カリウムによる水性層の飽
和、酢酸エチル（３×５０ｍ）による抽出そして乾燥
（Ｋ₂ＣＯ₃）した抽出物の除去により粗生成物（１．８
ｇ，７０％）ｉ．ｒ．ν（Ｃ≡Ｎ）２２３０cm^-1を得、
それをさらに精製することなく用いた。

製造例４（±）３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノナン無水ＴＨＦ（２０ｍ）中の粗ニトリル（１．８ｇ）を
ゆるやかな還流を保つのみ充分な速度でＴＨＦ（５０ｍ
）中のリチウムアルミニウムヒドリド（０．５ｇ）の
攪拌懸濁液に滴下した。一晩攪拌後水（０．５ｍ）、
１５％水性水酸化ナトリウム（０．５ｍ）及び水
（１．５ｍ）を加えそして固体を分け酢酸エチル（２
×５０ｍ）により洗った。濾液から溶媒を除去し洗滌
して色のついた油（１．７ｇ，９０％）として粗（±）
３−アミノエチル−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナンを得た。

製造例５（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン製造例３に述べたやり方に従い１−アザビシクロ−
〔３，２，１，〕−オクタン−３−オン（３．５ｇ）を
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン（２．５ｇ，６５％）ｉ．ｒ．ν（Ｃ≡Ｎ）
２２３０cm^-1に変換し、それらをさらに精製することな
く用いた。

製造例６（±）３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタン製造例４に述べられたやり方に従い（±）３−シアノ−
１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタン（２．５
ｇ）を粗３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタン（２．０ｇ，８０％）に変換し、そ
れをさらに精製することなく用いた。

製造例７（±）４−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン無水ジエチルエーテル（１００ｍ）中のリチウムアニ
ミニウムヒドリド（２．０ｇ）の攪拌した懸濁液にＴＨ
Ｆ（５０ｍ）中の（±）１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノナン−４−オンオキシム（５．０ｇ）の溶
液を加え、反応混合物を２日間室温で攪拌した。水（２
ｍ）、２，５Ｎナトリウムヒドリド（３ｍ）及び水
（３ｍ）の添加そして濾過そして濾液の濃縮により粗
（±）４−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン（Ｄ７）（３．５ｇ，８０％）を得た。

製造例８（±）３−クロロメチル−１−（２′−シアノエチル）
ホモピペリジンアクリロニトリル（５ｍ）中の３−ホモピペリジルメ
タノール（９．３ｇ）の溶液を一晩室温で攪拌した。過
剰のアクリロニトリルを回転蒸発により除きそして残渣
をクロロホルム（１００ｍ）中に溶解し、塩化チオニ
ル（７ｍ）により処理した。混合物を２時間還流下加
熱した。冷却した反応混合物も過剰の重炭酸ナトリウム
水溶液により処理し、クロロホルム層を分け、乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）した。濃縮そして蒸留すると（±）３−クロ
ロメチル−１−（２′−シアノエチル）ホモピペリジン
（Ｄ８）（９．７ｇ，６７％）を得た。

製造例９（±）８−シアノ−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕
−デカンＤＭＦ（１００ｍ）中のナトリウムヒドリド（１．５
ｇ，８０％）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ）
の攪拌した懸濁液に３−クロロメチル−１−（２′−シ
アノエチル）ホモピペリジン（Ｄ８）（５ｇ）を加え、
反応混合物を１時間７０℃に注意しつつ加温した。冷却
して水（５ｍ）を注意しつつ加えＤＭＦを回転蒸発に
より除去した。酢酸エチルによる残渣の抽出、濃縮そし
て蒸留により（±）８−シアノ−１−アザビシクロ−
〔４，３，１〕−デカン（Ｄ９）（４．０ｇ，９０％）
沸点６８−７３°／０．１mmを得た。

製造例１０（±）８−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔４，
３，１〕−デカン製造例４で述べたやり方に従い（±）８−シアノ−１−
アザビシクロ−〔４，３，１〕−デカン（Ｄ９）（２．
５ｇ）を変換して（±）８−アミノメチル−１−アザビ
シクロ−〔４，３，１〕−デカン（Ｄ１０）（２．２
ｇ，８５％）沸点７５−８°／０．１mmを得た。

参考例１２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾイルクロ
リドと製造例１で形成された第一級アミンとを反応させ
て次式の化合物を得る。

参考例２２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾイルクロ
リドと製造例２で形成された第一級アミンとを反応させ
て次式の化合物を得る。

参考例３２−メトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルベンゾイ
ルクロリドと製造例３で生成された第一級アミンとを反
応させて次式の化合物を得る。

参考例４（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（３′−〔１′−アザビシクロ〔３，３，１〕−ノ
ニルメチル〕）ベンズアミド４−アセトアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
（２．２ｇ）を塩化チオニル（２０ｍ）とともに３０
分間５０°で加熱した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加
えて再蒸発させた。粗酸塩化物（３ｇ）をトルエン（７
０ｍ）に溶解させ、トリエチルアミン（５ｍ）を加
え次に粗（±）３−アミノメチル−１−アザビシクロ
〔３，３，１〕−ノナン（１．７ｇ）を加えた。３０分
後、希水酸化ナトリウム（１０％，５ｍ）を加え、混
合物を酢酸エチル（３×１００ｍ）により抽出した。
有機の抽出物を合わせ、乾燥し蒸発させて油状の残渣を
得た。酢酸エチルにより溶離する中性アルミナ（100
ｇ，水溶性により５％不活性化）クロマトグラフィによ
り表題化合物（３ｇ，７０％）融点１６５−８°を得
た。

１．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．８３（１Ｈ，
ｓ，芳香族Ｈ），１．９５−２．３５（２Ｈ，ブロード
ｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ₃），６．０２（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ ₃），６．６０−９．０（１９Ｈ，ｍ，残り
のＨはＮＨＣＯＣＨ ₃について７．７３で３Ｈシングレ
ットを含む）。

参考例５（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシＮ−
（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル−メチル）ベンズアミド（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（３−〔１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル−メチル）ベンズアミド（３ｇ）をエタノール（１０
ｍ）及び水（２ｍ）中の水酸化カリウム（０．５
ｇ）とともに３時間還流下加熱した。溶媒を蒸発させ残
渣を酢酸エチル及び水に溶解させた。

酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥しそして蒸発し、クロ
ロホルム／軽油から再結晶して（±）４−アミノ−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′−アザビシ
クロ−〔３，３，１〕−ノニル−メチル〕）ベンズアミ
ド（１．７ｇ，６５％）融点１９０−１°を得た。

（ｄ⁶ＤＭＳＯ）：２．０−２．３（２Ｈ，ブロード，
ｍ，２．２０において芳香族６−Ｈについてシングレッ
ト含有ＣＯＮＨ）３．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族３−
Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），６．１０（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），６．６５−８．８０（１６Ｈ，
ｍ，残りのＨ），参考例６（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−
オクチル−メチル〕）ベンズアミド参考例４に示されたやり方に従い粗（±）３−アミノメ
チル−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタン
（２．０ｇ）を変換して粗（±）４−アセトアミド−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′−アザビ
シクロ−〔３，２，１〕−オクチルメチル〕）ベンズア
ミドを得、それを泡（３．８ｇ，６０％）として単離し
た。

参考例７（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オク
チル−メチル〕）ベンズアミド参考例５で示されたやり方に従い粗（±）４−アセトア
ミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−〔１−ア
ザビシクロ−〔３，２，１〕−オクチルメチル〕）ベン
ズアミド（３．８ｇ）を変換して（±）４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′−アザビ
シクロ−〔３，２，１〕−オクチル−メチル〕）ベンズ
アミドを得、それをクロロホルム／酢酸エチルから再結
晶した。１．５ｇ，４５％、融点１８５−６℃。

ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＯＣｌ₃）１．９２（ｓ，１Ｈ，
アリール−６−Ｈ），２．１−２．６（ｍ，１Ｈ，−Ｃ
ＯＮＨ．ＣＨ₂−），３．６８（ｓ，１Ｈ，アリール−
３−Ｈ），５．１−５．８（ｍ，２Ｈ，アリール−ＮＨ
₂），５．９−８．８（ｍ，１９Ｈ，残りのＨはＯＣＨ ₃
について６．１０で３Ｈシングレットを含む）。

参考例８（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−
ノニル〕）ベンズアミド参考例４に示したやり方に従い（±）４−アミノ−アザ
ビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン（Ｄ７）（３．５
ｇ）を変換して（±）４−アセトアミド−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミド（７．２ｇ，
８０％）を油として単離した。

ｎ．ｍ．ｒ．１．６８（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．８
２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．５−２．３（２Ｈ，ブ
ロードｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ₃），６．０（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃）５．５−６．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＯ
ＮＨＣＨ＝）６．５−８．６（１６Ｈ，ｍ，残りのＨは
ＣＯＣＨ ₃について７．７４で３Ｈシングレットを含
む）。

実施例１（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル）〕ベンズアミド参考例５に示したやり方に従い（±）４−アセトアミド
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−ア
ザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミド
（７．２ｇ）を変換して（±）４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノニル）〕ベンズアミド（１．２ｇ，
２０％）融点＞２６０°（分解）を得た。

ｎ．ｍ．ｒ．（ｄ⁶，ＤＭＳＯ）２．０−２．４（２
Ｈ，ブロードｍ，２．３０において芳香族６Ｈについて
シングレット含有ＣＯＮＨ）３．４８（１Ｈ，ｓ芳香族
３Ｈ），４．１（２Ｈ，プロードｓ，ＮＨ ₂），５．５
−６．３（４Ｈ，ｍ，６．１４においてＯＣＨ ₃）につ
いて３Ｈシングレット含有ＮＨＣＨ＝），６．８−８．
６（１３Ｈ，ｍ，残りのＨ）参考例９（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デシルメチル〕）ベンズアミド参考例４に示されたやり方に従い（±）８−アミノメチ
ル−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デカン（Ｄ１
０）（２．２ｇ）を変換して（±）４−アセトアミド−
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−〔１′−アザ
ビシクロ−〔４，３，１〕−デシルメチル〕）ベンズア
ミド（５．０ｇ，８９％）を得た。

ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃）１．７−２．５（ｍ，
４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ₂，１．９７，ｓ，１Ｈ及び２．０
５，ｓ，１Ｈ含有ＣＨ₃ＣＯＮＨ−両者とも芳香族
Ｈ），６．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＨ₃），６．６−９．
０（ｍ．２１Ｈ，残りのＨはＣＯＣＨ ₃について７．７
５で３Ｈシングレットを含む）参考例１０（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシ
ルメチル〕）ベンズアミド参考例５に示されたやり方に従い（±）４−アセトアミ
ド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−〔１′−
アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシルメチル〕）ベン
ズアミド（５．０ｇ）を変換して（±）４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−〔１′−アザビ
シクロ−〔４，３，１〕−デシルメチル〕）ベンズアミ
ド（２．１ｇ，４８％）融点１６９−７０°を得た。

ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃）２．００（１Ｈ，ｓ，
芳香族６Ｈ），２．００−２．６（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ），３．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族３Ｈ），５．２−
５．５（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ ₂），６．１６（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），６．６−９．０（１８Ｈ，ｍ，残
りの１Ｈ）。

薬理学上のデータ胃の運動性化合物をラットにおける胃内圧亢進の薬理学上活性につ
いてテストした。胃内圧の変化は永久的な胃のフイステ
ルを経て胃の内腔に挿入された生理学的食塩水を満たし
たカテーテルを用いて予め食事を与えず意識のあるしか
も拘束されたラットについて記録された。カテーテルは
生理学的な圧力トランスデュサーに接続されそして圧力
の変化は通電しているペンレコーダーに記録された。各
動物において４０分の投与前の時期を自然発生的な活性
の目安を得るためにあてた。活性の指数は、１０分間の
圧力の波の平均の高さを測定して得られた。このような
４つの時期についての値は自然発生的な活性の評価中に
得られ、そして化合物の投与後４０分の時期について得
られた。スチューデント“ｔ”テストを自然発生的及び
化合物投与後の活性について得られた平均値の差に適用
した。

０．５〜１mg／kgの皮下投与において参考例５及び７の
化合物は顕著に胃内圧を増大させた。本発明化合物（実
施例１）は０．１mg／kgでそうであった。

ラットにおけるアポモルフィン誘導咬合の抑制アポモルフィン（５mg／kg皮下）はラットに決まったか
む行動を誘発し、それは主観的な採点のシステムにより
測定される。採点０−動物は普通に行動；採点２−時々
鼻をふんふんさせしかもながめながら移動活性の増大；
採点２−時々咬みながらケージの棒を常になめる；採点
３−咬むことを一層行う；採点４−動物は動き回らず、
ケージの特定の部分をしきりに咬む。

動物を個々にワイヤーケージに入れ、沈静化された後に
アポモルフィンを５mg／kgを皮下に注射する。アポモル
フィン注射後９０分間１０分間隔で採点する。化合物を
アポモルフィン注射後１５分に皮下注射する。

参考例５，参考例７及び実施例１の化合物は５０mg／kg
（皮下）の投与量で不活性であった。

マウスにおけるアポモルフィン誘導登はんの抑制本化合物をマウスにおけるアポモルフィン誘導登はんの
抑制についてテストした。これは中枢神経系のドーパミ
ン受容体閉塞の指標である。

テストはProtais,P.,Constanin,J.及びSchwartz,J.C.
（１９７６），Psychopharmacology,50,１−６、により
記載されたやり方に基づく。

アポモルフィン（mg／kg（皮下）はワイヤーケージ（逆
さにされた食料ホッパー、１１×７．５×１８cm）壁を
登るようにマウスにさせる。１群の５匹でそれらのホー
ムゲージでならされたマウスをアポモルフィン１mg／kg
（皮下）の注射直後ホッパーに入れる。注射後１０，２
０及び３０分で、登はん行動を採点する。マウスを３０
秒間観察し、それらが主な時間を費やすに従って採点す
る。採点０−ケージの床に４肢；採点１−壁に前肢の
み；採点２−ケージの壁に全肢。すべての３回そして各
マウスについての採点を集め、アポモルフィン３０分前
経口投与されたマウスとアポモルフィンのみを投与され
たマウスと比べる。生理的食塩水のみで処理されたグル
ープをも含め、そして一般に５％の最大の任意の採点を
考慮に入れる。

実施例１の化合物は２５mg／kg（皮下）で不活性であっ
た。

毒性毒性は上述のテストで観察されなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式で表される（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−（３，３，
１）−ノニル〕）ベンズアミド。
【請求項２】式で表される（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−（３，３，
１）−ノニル〕）ベンズアミド又はその製薬上許容しう
る塩又はこれらのいずれかの溶媒和物からなる胃腸の運
動性の欠陥に関する障害の治療用医薬組成物。