JP2002255970A - 縮合ピラゾール化合物 - Google Patents
縮合ピラゾール化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血小板凝集に起因する様々な循環器疾患を治
療し得る新規化合物および医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、
アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル
基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル
基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群
よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ
およびＮＨからそれぞれ独立して選択され、ｍは１〜３
の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で示される縮
合ピラゾール化合物。
療し得る新規化合物および医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、
アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル
基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル
基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群
よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ
およびＮＨからそれぞれ独立して選択され、ｍは１〜３
の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で示される縮
合ピラゾール化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の縮合ピラゾ
ール化合物に関し、特に環状ＧＭＰレベルの低下に起因
する血小板凝集を抑制することにより、様々な循環器疾
患を治療しうる縮合ピラゾール化合物に関する。
ール化合物に関し、特に環状ＧＭＰレベルの低下に起因
する血小板凝集を抑制することにより、様々な循環器疾
患を治療しうる縮合ピラゾール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】環状ＧＭＰは、細胞内二次メッセンジャ
ーであり、様々な細胞活性の制御に重要な役割を果たし
ている。環状ＧＭＰは可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓ
ＧＣ）によってＧＴＰから合成され、ホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）によって分解される。すなわち環状ＧＭ
Ｐレベルを上昇させるには、ｓＧＣの活性を高めるか、
または、ＰＤＥの活性を下げるかのいずれかによって達
成される。
ーであり、様々な細胞活性の制御に重要な役割を果たし
ている。環状ＧＭＰは可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓ
ＧＣ）によってＧＴＰから合成され、ホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ）によって分解される。すなわち環状ＧＭ
Ｐレベルを上昇させるには、ｓＧＣの活性を高めるか、
または、ＰＤＥの活性を下げるかのいずれかによって達
成される。
【０００３】血小板凝集は、例えばアテローム性動脈硬
化症、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓症、高血圧症等
の様々な循環器疾患の原因になる。細胞内で環状ＧＭＰ
のレベルが低いことが血小板凝集の原因となるため、血
小板において環状ＧＭＰレベルを高めることはこれらの
疾患を治療する方法を供給する。細胞内環状ＧＭＰレベ
ルはまた、例えば陰茎勃起のような生理学的機能にも影
響を与えることが知られている。
化症、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓症、高血圧症等
の様々な循環器疾患の原因になる。細胞内で環状ＧＭＰ
のレベルが低いことが血小板凝集の原因となるため、血
小板において環状ＧＭＰレベルを高めることはこれらの
疾患を治療する方法を供給する。細胞内環状ＧＭＰレベ
ルはまた、例えば陰茎勃起のような生理学的機能にも影
響を与えることが知られている。
【０００４】すなわち、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの
抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高め
ることは上記疾患に対して臨床的に重要である。ある種
のピラゾール化合物はｓＧＣを活性化し、循環器疾患薬
として潜在的に有用であることが知られている。
抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高め
ることは上記疾患に対して臨床的に重要である。ある種
のピラゾール化合物はｓＧＣを活性化し、循環器疾患薬
として潜在的に有用であることが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ｓＧ
Ｃの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞
内環状ＧＭＰレベルを高める効果を有する新規な化合物
を提供することである。
Ｃの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞
内環状ＧＭＰレベルを高める効果を有する新規な化合物
を提供することである。
【０００６】本発明の他の目的は、ｓＧＣの低い活性、
ＰＤＥの高い活性または血小板凝集に起因する疾患の治
療のための、そのような化合物を含む医薬組成物を提供
することである。
ＰＤＥの高い活性または血小板凝集に起因する疾患の治
療のための、そのような化合物を含む医薬組成物を提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】したがって本発明は、
（１）式（Ｉ）：
（１）式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハ
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹ
は、Ｏ、ＳおよびＮＨからそれぞれ独立して選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で
示される縮合ピラゾール化合物、（２）ＸおよびＹはＯ
であり、ｍは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール
化合物、（３）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル
基である、（２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（４）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、
アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキ
シアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基
で任意に置換されたフェニル基である、（３）に記載の
縮合ピラゾール化合物、（５）Ａｒ2は、ハロゲン原
子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキ
ル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基
である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、（６）
Ａｒ3は、チエニル基またはフェニル基である、（２）
〜（５）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合
物、（７）Ａｒ3は、チエニル基である、（６）に記載
の縮合ピラゾール化合物、（８）Ａｒ3は、フェニル基
である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、（９）
Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシア
ルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任
意に置換されたフェニル基である、（２）〜（８）のい
ずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、（１０）Ａ
ｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に
置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（１）
に記載の縮合ピラゾール化合物、（１１）Ａｒ1は、ハ
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基である、（１０）に記載の縮合ピラゾール
化合物、（１２）Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基
である、（１０）または（１１））に記載の縮合ピラゾ
ール化合物。
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹ
は、Ｏ、ＳおよびＮＨからそれぞれ独立して選択され、
ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で
示される縮合ピラゾール化合物、（２）ＸおよびＹはＯ
であり、ｍは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール
化合物、（３）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル
基である、（２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（４）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、
アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキ
シアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基
で任意に置換されたフェニル基である、（３）に記載の
縮合ピラゾール化合物、（５）Ａｒ2は、ハロゲン原
子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニ
ル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキ
ル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基
である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、（６）
Ａｒ3は、チエニル基またはフェニル基である、（２）
〜（５）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合
物、（７）Ａｒ3は、チエニル基である、（６）に記載
の縮合ピラゾール化合物、（８）Ａｒ3は、フェニル基
である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、（９）
Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシア
ルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任
意に置換されたフェニル基である、（２）〜（８）のい
ずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、（１０）Ａ
ｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に
置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（１）
に記載の縮合ピラゾール化合物、（１１）Ａｒ1は、ハ
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基である、（１０）に記載の縮合ピラゾール
化合物、（１２）Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基
である、（１０）または（１１））に記載の縮合ピラゾ
ール化合物。
【００１０】（１３）Ａｒ3はチエニル基である、（１
２）に記載の縮合ピラゾール化合物、（１４） Ａｒ3
はフェニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール
化合物。
２）に記載の縮合ピラゾール化合物、（１４） Ａｒ3
はフェニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール
化合物。
【００１１】（１５） Ａｒ3はチエニル基またはフェ
ニル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物。
ニル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１２】（１６） Ａｒ1は、ハロゲン原子、アル
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チ
オカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基また
はチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基であ
る、（１５）に記載の縮合ピラゾール化合物。
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チ
オカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基また
はチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基であ
る、（１５）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１３】（１７） Ａｒ2は、ハロゲン原子、アル
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チ
オカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基また
はチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、
（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合
物。
キル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チ
オカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基また
はチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、
（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合
物。
【００１４】（１８） Ａｒ2はハロゲン原子、アルキ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオ
カルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基または
チオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、
（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合
物。
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオ
カルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基または
チオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、
（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合
物。
【００１５】（１９） Ａｒ1はフェニル基であり、Ａ
ｒ2は、Ｃ（２）位がピラゾール環と結合し、Ｃ（５）
位がメトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ
カルボニル基またはヒドロキシカルボニル基で置換され
たフリル基であり、Ａｒ3は、Ｃ（１）位およびＣ
（２）位が前記ピラゾール環と縮合環を形成し、Ｃ
（４）位およびＣ（５）位がそれぞれＸおよびＹで置換
されたフェニル基であり、ＸおよびＹはＯであり、ｍお
よびｎは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合
物、および（２０）
ｒ2は、Ｃ（２）位がピラゾール環と結合し、Ｃ（５）
位がメトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ
カルボニル基またはヒドロキシカルボニル基で置換され
たフリル基であり、Ａｒ3は、Ｃ（１）位およびＣ
（２）位が前記ピラゾール環と縮合環を形成し、Ｃ
（４）位およびＣ（５）位がそれぞれＸおよびＹで置換
されたフェニル基であり、ＸおよびＹはＯであり、ｍお
よびｎは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合
物、および（２０）
【００１６】
【化４】
【００１７】である、（１）に記載の縮合ピラゾール化
合物、（２１）（１）〜（２０）のいずれか一項に記載
の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する
循環器疾患を治療するための医薬組成物、である。
合物、（２１）（１）〜（２０）のいずれか一項に記載
の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する
循環器疾患を治療するための医薬組成物、である。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の新規の縮合ピラゾール化
合物は、式（Ｉ）：
合物は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハ
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹ
は、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは
１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で示さ
れる。
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換され
たフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹ
は、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは
１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で示さ
れる。
【００２１】ここで上述の置換基において、アルキル
基、接頭語“アルク（ａｌｋ）−”の付く基（例えばア
ルコキシアルキル基）、および、接尾語“−アルキル
（ａｌｋｙｌ）”の付く基（例えばヒドロキシアルキル
基）は、好ましくは炭素数１〜６のアルキルから構成さ
れる基である。このような置換基として、好ましくはメ
トキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ
メチルまたはメトキシメチルである。
基、接頭語“アルク（ａｌｋ）−”の付く基（例えばア
ルコキシアルキル基）、および、接尾語“−アルキル
（ａｌｋｙｌ）”の付く基（例えばヒドロキシアルキル
基）は、好ましくは炭素数１〜６のアルキルから構成さ
れる基である。このような置換基として、好ましくはメ
トキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ
メチルまたはメトキシメチルである。
【００２２】ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ
またはＮＨであり、好ましくはいずれもＯである。ｍは
１〜３の整数であり、好ましくは１である。ｎは０〜４
の整数であり、好ましくは１である。
またはＮＨであり、好ましくはいずれもＯである。ｍは
１〜３の整数であり、好ましくは１である。ｎは０〜４
の整数であり、好ましくは１である。
【００２３】式（Ｉ）で示される化合物の一実施形態と
して、ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である化合物が挙
げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ2は
上記置換基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリ
ル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニ
ル基である。
して、ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である化合物が挙
げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ2は
上記置換基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリ
ル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニ
ル基である。
【００２４】他の実施形態として、Ａｒ2が上記置換基
で任意に置換されたフェニル基またはフリル基である化
合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、
Ａｒ 1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であ
り、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基であ
る。
で任意に置換されたフェニル基またはフリル基である化
合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、
Ａｒ 1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であ
り、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基であ
る。
【００２５】さらに他の実施形態として、Ａｒ3がチエ
ニル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。こ
の化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で
任意に置換されたフェニル基であり、Ａｒ2は上記置換
基で任意に置換されたフリル基であり、または、Ａｒ3
はフェニル基である。
ニル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。こ
の化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で
任意に置換されたフェニル基であり、Ａｒ2は上記置換
基で任意に置換されたフリル基であり、または、Ａｒ3
はフェニル基である。
【００２６】このような化合物の代表例として、１−ベ
ンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリ
ル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベ
ンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フ
リル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−
ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリ
ル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、また
は、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−
２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾー
ルが挙げられる。
ンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリ
ル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベ
ンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フ
リル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−
ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリ
ル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、また
は、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−
２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾー
ルが挙げられる。
【００２７】本発明の化合物の一つである１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）
−５，６−メチレンジオキソインダゾールの構造は、そ
れぞれの環中の原子に番号を付して以下のように示され
る。
−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）
−５，６−メチレンジオキソインダゾールの構造は、そ
れぞれの環中の原子に番号を付して以下のように示され
る。
【００２８】
【化６】
【００２９】本発明の化合物のいくつかの実施形態はこ
こに開示されているが、本発明の主旨と範囲を超えるこ
となく様々な改変が可能である。例えば、１−ベンジル
−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−
５，６−メチレンジオキソインダゾールのアルキレンジ
オキソ基は、一つまたは二つの低級アルキル基（例えば
炭素数が１または２のアルキル基）を介して、縮合ピラ
ゾール化合物に付加されうる。このような他の実施形態
もまた請求項の範囲内である。
こに開示されているが、本発明の主旨と範囲を超えるこ
となく様々な改変が可能である。例えば、１−ベンジル
−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−
５，６−メチレンジオキソインダゾールのアルキレンジ
オキソ基は、一つまたは二つの低級アルキル基（例えば
炭素数が１または２のアルキル基）を介して、縮合ピラ
ゾール化合物に付加されうる。このような他の実施形態
もまた請求項の範囲内である。
【００３０】本発明の縮合ピラゾール化合物は、適応可
能であればそれらの塩も含む。このような塩は、例え
ば、正電荷を帯びた置換基（例えばアミノ基）と陰イオ
ンとの間で形成され得る。適切な塩としては、これらに
限定されないが、塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩または酢酸塩である。同様に、
このような塩は、負電荷を帯びた置換基（例えばカルボ
キシル基）と陽イオンとの間でも形成され得る。適切な
塩としては、これらに限定されないが、ナトリウムイオ
ン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウム
イオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアン
モニウム系陽イオンである。
能であればそれらの塩も含む。このような塩は、例え
ば、正電荷を帯びた置換基（例えばアミノ基）と陰イオ
ンとの間で形成され得る。適切な塩としては、これらに
限定されないが、塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩または酢酸塩である。同様に、
このような塩は、負電荷を帯びた置換基（例えばカルボ
キシル基）と陽イオンとの間でも形成され得る。適切な
塩としては、これらに限定されないが、ナトリウムイオ
ン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウム
イオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアン
モニウム系陽イオンである。
【００３１】本発明の塩の例としては、１−ベンジル−
３−（５’−アミノメチル−２’−フリル）−５，６−
メチレンジオキソインダゾールの塩酸塩、および、１−
ベンジル−３−（５’−カルボキシル−２’−フリル）
−５，６−メチレンジオキソインダゾールのナトリウム
塩等が挙げられる。
３−（５’−アミノメチル−２’−フリル）−５，６−
メチレンジオキソインダゾールの塩酸塩、および、１−
ベンジル−３−（５’−カルボキシル−２’−フリル）
−５，６−メチレンジオキソインダゾールのナトリウム
塩等が挙げられる。
【００３２】次に本発明の縮合ピラゾール化合物の製造
方法を説明する。
方法を説明する。
【００３３】本発明の縮合ピラゾール化合物は、以下の
方法によって合成される。まず、塩化アルキレンジオキ
ソアリールアシルとアリール化合物とを反応させ、アル
キレンジオキソアリールアリールケトンを生成する。次
に得られたケトンをヒドラジンと反応させヒドラゾンを
生成し、続いて得られたヒドラゾンを第一の触媒である
Ｐｂ（ＯＡｃ）4の存在下で中間体に変換する。得られ
た中間体を精製せずに、第二触媒であるＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ
の存在下で縮合ピラゾール化合物に変換する。ここで、
得られた縮合ピラゾール化合物に、例えばヒドロキシカ
ルボニル基またはヒドロキシアルキル基のような所望す
る官能基を導入することができ、それによってさらに改
変された縮合ピラゾール化合物を生成することができ
る。
方法によって合成される。まず、塩化アルキレンジオキ
ソアリールアシルとアリール化合物とを反応させ、アル
キレンジオキソアリールアリールケトンを生成する。次
に得られたケトンをヒドラジンと反応させヒドラゾンを
生成し、続いて得られたヒドラゾンを第一の触媒である
Ｐｂ（ＯＡｃ）4の存在下で中間体に変換する。得られ
た中間体を精製せずに、第二触媒であるＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ
の存在下で縮合ピラゾール化合物に変換する。ここで、
得られた縮合ピラゾール化合物に、例えばヒドロキシカ
ルボニル基またはヒドロキシアルキル基のような所望す
る官能基を導入することができ、それによってさらに改
変された縮合ピラゾール化合物を生成することができ
る。
【００３４】以下の図は、本発明の化合物１〜４の合成
を示した模式図である。また、化合物１〜４の合成方法
の詳細は、それぞれ実施例１〜４に示される。
を示した模式図である。また、化合物１〜４の合成方法
の詳細は、それぞれ実施例１〜４に示される。
【００３５】
【化７】
【００３６】本発明の化合物は、ｓＧＣの活性化または
ＰＤＥの抑制によって細胞内の環状ＧＭＰレベルを増加
させるために用いられる。すなわち本発明は、例えばイ
ンポテンスのような細胞内の低い環状ＧＭＰレベルに関
係する疾患、または、血小板凝集が関係する疾患を治療
するために、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される縮合
ピラゾール化合物（またはその塩）の有効量、および、
医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物に関する。
ここで“有効量”とは、治療対象に治療上の効果を与え
るのに必要とされる化合物の量のことである。動物およ
びヒトに対する投与量［体表面積（ｍ2）あたりの量
（ｍｇ）］の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅ
ｐ．，１９６６，５０，２１９に記載されている。体表
面積は、患者の身長および体重から概算される（Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１
９７０，５３７を参照）。当業者によって理解されてい
るように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、およ
び、他の抗血小板凝集剤の使用を含む他の治療との併用
の可能性により多様である。
ＰＤＥの抑制によって細胞内の環状ＧＭＰレベルを増加
させるために用いられる。すなわち本発明は、例えばイ
ンポテンスのような細胞内の低い環状ＧＭＰレベルに関
係する疾患、または、血小板凝集が関係する疾患を治療
するために、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される縮合
ピラゾール化合物（またはその塩）の有効量、および、
医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物に関する。
ここで“有効量”とは、治療対象に治療上の効果を与え
るのに必要とされる化合物の量のことである。動物およ
びヒトに対する投与量［体表面積（ｍ2）あたりの量
（ｍｇ）］の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅ
ｐ．，１９６６，５０，２１９に記載されている。体表
面積は、患者の身長および体重から概算される（Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１
９７０，５３７を参照）。当業者によって理解されてい
るように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、およ
び、他の抗血小板凝集剤の使用を含む他の治療との併用
の可能性により多様である。
【００３７】使用されうる担体の例としては、コロイド
状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロー
ス、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏ
ｗ＃１０（主として２−（２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−６−キノリン
スルホン酸および２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−８−キノリンス
ルホン酸の混合物からなる不活性薬剤成分）が挙げられ
る。
状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロー
ス、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏ
ｗ＃１０（主として２−（２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−６−キノリン
スルホン酸および２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−８−キノリンス
ルホン酸の混合物からなる不活性薬剤成分）が挙げられ
る。
【００３８】本発明の縮合ピラゾール化合物は、例えば
局所的な投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静
脈内投与等、非経口投与されうる。非経口投与のための
製剤例としては、等張の塩、５％グルコースまたは任意
のその他周知の医薬的に許容される担体を含む活性化合
物の水溶液が挙げられる。例えばシクロデキストリンの
ような可溶化剤、または、当業者に周知の可溶化剤も、
本発明の医薬組成物中に含ませることができる。
局所的な投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静
脈内投与等、非経口投与されうる。非経口投与のための
製剤例としては、等張の塩、５％グルコースまたは任意
のその他周知の医薬的に許容される担体を含む活性化合
物の水溶液が挙げられる。例えばシクロデキストリンの
ような可溶化剤、または、当業者に周知の可溶化剤も、
本発明の医薬組成物中に含ませることができる。
【００３９】本発明の縮合ピラゾール化合物は、周知の
方法による他の投与経路、例えば経口、粘膜経由または
経皮経由によっても投与され得る。本発明の医薬組成物
は、例えばカプセル、ゲル密封、錠剤の形態で経口投与
用に配合される。カプセルは、ゼラチンやセルロース誘
導体等の医薬的に許容される公知物質から形成できる。
錠剤は活物質、固形担体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣
用手順に適合するように配合される。固形担体の例とし
ては、デンプンおよびベントナイトを含むものが挙げら
れる。また、化合物は、例えば結合剤としてラクトース
およびマンニトール、慣用の充填剤ならびに錠剤化薬剤
を含む硬殻タブレットやカプセルの形態で投与されう
る。
方法による他の投与経路、例えば経口、粘膜経由または
経皮経由によっても投与され得る。本発明の医薬組成物
は、例えばカプセル、ゲル密封、錠剤の形態で経口投与
用に配合される。カプセルは、ゼラチンやセルロース誘
導体等の医薬的に許容される公知物質から形成できる。
錠剤は活物質、固形担体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣
用手順に適合するように配合される。固形担体の例とし
ては、デンプンおよびベントナイトを含むものが挙げら
れる。また、化合物は、例えば結合剤としてラクトース
およびマンニトール、慣用の充填剤ならびに錠剤化薬剤
を含む硬殻タブレットやカプセルの形態で投与されう
る。
【００４０】また上述した式（Ｉ）で示される縮合ピラ
ゾール化合物を、このような薬剤を製造するために用い
ることは本発明の範囲内である。
ゾール化合物を、このような薬剤を製造するために用い
ることは本発明の範囲内である。
【００４１】本発明の化合物は、以下に示す一つ以上の
インビトロ分析によって、上記疾患に対する治療の有効
性に関し予備的にスクリーニングされ得る。
インビトロ分析によって、上記疾患に対する治療の有効
性に関し予備的にスクリーニングされ得る。
【００４２】ｓＧＣの活性化に関する本発明の化合物の
有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。ま
ず、洗浄した血小板を緩衝液に懸濁し、超音波によって
破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して上清を分
離し、ｓＧＣ源とする。その上清および試験される化合
物を分取して、ｓＧＣの基質であるＧＴＰを含む緩衝液
に加える。ｓＧＣの活性を、Ｇｅｒｚｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１
９８３，２２６：１８０に記載の方法によって測定する
が、この方法に限定されない。
有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。ま
ず、洗浄した血小板を緩衝液に懸濁し、超音波によって
破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して上清を分
離し、ｓＧＣ源とする。その上清および試験される化合
物を分取して、ｓＧＣの基質であるＧＴＰを含む緩衝液
に加える。ｓＧＣの活性を、Ｇｅｒｚｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１
９８３，２２６：１８０に記載の方法によって測定する
が、この方法に限定されない。
【００４３】ＰＤＥの抑制に関する本発明の化合物の有
効性は、次のインビトロ分析によって評価される。ま
ず、洗浄された血小板をトリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁
し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠
心分離して、ＰＤＥを含む上清を分離する。その上清を
分取して、ＰＤＥを含む溶液を調製する。試験される化
合物およびＰＤＥの基質である環状ＧＭＰを、その溶液
に加える。続いてＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａ
ｈヘビの毒液を加えて、ＰＤＥによって環状ＧＭＰから
変換された５’−ＧＭＰ中のリン酸塩を除去し、電荷を
帯びないグアノシンを生成する。イオン交換樹脂を用い
て残留した環状ＧＭＰを除去する。次に環状ＧＭＰを含
まない溶液を遠心分離して上清を得、その上清を用いて
液体シンチレーション計数器により電荷を帯びないグア
ノシンを定量する。ＰＤＥの活性は、電荷を帯びないグ
アノシンの量に基づいて評価するが、ただしこの方法に
限定されない。
効性は、次のインビトロ分析によって評価される。ま
ず、洗浄された血小板をトリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁
し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠
心分離して、ＰＤＥを含む上清を分離する。その上清を
分取して、ＰＤＥを含む溶液を調製する。試験される化
合物およびＰＤＥの基質である環状ＧＭＰを、その溶液
に加える。続いてＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａ
ｈヘビの毒液を加えて、ＰＤＥによって環状ＧＭＰから
変換された５’−ＧＭＰ中のリン酸塩を除去し、電荷を
帯びないグアノシンを生成する。イオン交換樹脂を用い
て残留した環状ＧＭＰを除去する。次に環状ＧＭＰを含
まない溶液を遠心分離して上清を得、その上清を用いて
液体シンチレーション計数器により電荷を帯びないグア
ノシンを定量する。ＰＤＥの活性は、電荷を帯びないグ
アノシンの量に基づいて評価するが、ただしこの方法に
限定されない。
【００４４】血小板凝集の抑制に関する本発明の化合物
の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。
血小板凝集は、低い細胞内環状ＧＭＰレベルに起因す
る。例えば、試験される化合物を血小板凝集因子を含む
血小板懸濁液中でインキュベーションし、２チャンネル
の光学的血小板凝集計を用いて凝集の程度を混濁度測定
し、その結果をＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３
７５−３８２に記載の方法によってパーセンテージに変
換するが、この方法に限定されない。
の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。
血小板凝集は、低い細胞内環状ＧＭＰレベルに起因す
る。例えば、試験される化合物を血小板凝集因子を含む
血小板懸濁液中でインキュベーションし、２チャンネル
の光学的血小板凝集計を用いて凝集の程度を混濁度測定
し、その結果をＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３
７５−３８２に記載の方法によってパーセンテージに変
換するが、この方法に限定されない。
【００４５】また本発明の化合物のインビボスクリーニ
ングも、当業界で周知の方法が適用され得る。
ングも、当業界で周知の方法が適用され得る。
【００４６】詳細には示さないが、この記載に基づき当
業者であれば本発明を最大限利用できるものと考えられ
る。ここで記載されたすべての文献は、ここに引用され
ることによってそれら全てを参照される。それゆえに下
記の実施例は、本発明の様々な化合物の合成および生物
学的試験を説明するものであるが、これらは単なる例示
であり、本発明の範囲はこれらに限られるものではな
い。
業者であれば本発明を最大限利用できるものと考えられ
る。ここで記載されたすべての文献は、ここに引用され
ることによってそれら全てを参照される。それゆえに下
記の実施例は、本発明の様々な化合物の合成および生物
学的試験を説明するものであるが、これらは単なる例示
であり、本発明の範囲はこれらに限られるものではな
い。
【００４７】
【実施例】以下、本発明の実施例により具体的に説明す
る。
る。
【００４８】＜実施例１：１−ベンジル−３−（５’−
メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレ
ンジオキソインダゾール（化合物１）の合成＞まず５−
メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレ
ンジオキソフェニルケトンを以下のように合成した。
メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレ
ンジオキソインダゾール（化合物１）の合成＞まず５−
メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレ
ンジオキソフェニルケトンを以下のように合成した。
【００４９】無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）および塩化３，４−メチレンジオキソベンゾイル
（５２．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２−フロン酸
（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。
その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱し、室温ま
で冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１
時間撹拌し、二層（すなわち水層およびＣＣｌ4層）に
分離して沈殿を生じるまで静置した。その沈殿を回収し
てクロロホルムに溶解した。水層（上部）をクロロホル
ムで抽出した。その抽出物を沈殿の溶液と合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ過した溶
媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで再結
晶化し、５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，
４’−メチレンジオキソフェニルケトン ５７．１ｇを
収率５６．０％で得た。以下にその同定データを示す。
ｏｌ）および塩化３，４−メチレンジオキソベンゾイル
（５２．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２−フロン酸
（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。
その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱し、室温ま
で冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１
時間撹拌し、二層（すなわち水層およびＣＣｌ4層）に
分離して沈殿を生じるまで静置した。その沈殿を回収し
てクロロホルムに溶解した。水層（上部）をクロロホル
ムで抽出した。その抽出物を沈殿の溶液と合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ過した溶
媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで再結
晶化し、５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，
４’−メチレンジオキソフェニルケトン ５７．１ｇを
収率５６．０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５０】
【化８】
【００５１】次に５−メトキシカルボニル−２−フリル
−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン（６．
６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）
に溶解した。ベンジルヒドラジン（９．０ｇ、０．０７
０ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、そのケトン溶
液に加えた。次にその溶液を反応が完了するまで還流下
で加熱した。その溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下
で除去し、残留物を得た。その残留物をクロロホルムで
抽出し、得られた抽出物を希塩酸および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に乾燥した溶液をろ
過し、ろ過した溶媒を除去し、５−メトキシカルボニル
フリルメチレンジオキソフェニルケトンベンジルヒドラ
ゾンを得た。
−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン（６．
６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）
に溶解した。ベンジルヒドラジン（９．０ｇ、０．０７
０ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、そのケトン溶
液に加えた。次にその溶液を反応が完了するまで還流下
で加熱した。その溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下
で除去し、残留物を得た。その残留物をクロロホルムで
抽出し、得られた抽出物を希塩酸および水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に乾燥した溶液をろ
過し、ろ過した溶媒を除去し、５−メトキシカルボニル
フリルメチレンジオキソフェニルケトンベンジルヒドラ
ゾンを得た。
【００５２】次にこのようにして得られたベンジルヒド
ラゾンをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。次
にその溶液をＰｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に滴下し
て加えた。その混合物を３０±２℃で３０分加熱し、続
いてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４７％ＢＦ3含有、１２２ｍＬ）
を加えた。その混合物を還流下で３０分加熱した後、氷
水（１０００ｍＬ）に注入し、反応を止めた。有機層を
分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗に
より中性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮して油状の粗生成物を得た。次にその
粗生成物にエタノールを加え、その混合物を冷蔵庫中で
一晩静置して沈殿を形成した。その沈殿を回収し、エタ
ノールで再結晶化し、化合物１ ５．７ｇを収率６３．
８％で得た。以下にその同定データを示す。
ラゾンをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。次
にその溶液をＰｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に滴下し
て加えた。その混合物を３０±２℃で３０分加熱し、続
いてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４７％ＢＦ3含有、１２２ｍＬ）
を加えた。その混合物を還流下で３０分加熱した後、氷
水（１０００ｍＬ）に注入し、反応を止めた。有機層を
分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗に
より中性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮して油状の粗生成物を得た。次にその
粗生成物にエタノールを加え、その混合物を冷蔵庫中で
一晩静置して沈殿を形成した。その沈殿を回収し、エタ
ノールで再結晶化し、化合物１ ５．７ｇを収率６３．
８％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５３】
【化９】
【００５４】＜実施例２：１−ベンジル−３−（５’−
ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチ
レンジオキソインダゾール（化合物２）の合成＞化合物
１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール
（８ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水３Ｌ中に
７５ｍｇ）の混合物に溶解した。その溶液を還流下で加
熱し、冷却した後、溶媒を除去して残留物を得た。その
残留物を水（１．５ｍＬ）に溶解し、希塩酸で酸性化
し、沈殿を得た。その沈殿を回収し、アセトンで再結晶
化し、化合物２ ８７．５ｍｇを収率７５．５％で得
た。以下にその同定データを示す。
ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチ
レンジオキソインダゾール（化合物２）の合成＞化合物
１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール
（８ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水３Ｌ中に
７５ｍｇ）の混合物に溶解した。その溶液を還流下で加
熱し、冷却した後、溶媒を除去して残留物を得た。その
残留物を水（１．５ｍＬ）に溶解し、希塩酸で酸性化
し、沈殿を得た。その沈殿を回収し、アセトンで再結晶
化し、化合物２ ８７．５ｍｇを収率７５．５％で得
た。以下にその同定データを示す。
【００５５】
【化１０】
【００５６】＜実施例３：１−ベンジル−３−（５’−
ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレン
ジオキソインダゾール（化合物３）＞無水塩化カルシウ
ム（８８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ
素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中で４時間攪拌することによって、水素
化ホウ素カルシウムを調製した。化合物１（１０１ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶
液を、得られた水素化ホウ素カルシウム溶液に３０℃±
２℃で滴下して加えた。その混合物を還流下で６時間加
熱し、冷却し、氷で急冷した。次に溶媒を除去して固体
を得て、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。石油
エーテルをそのジクロロメタン溶液に加え、沈殿を得
た。その沈殿を回収し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物３ ８４．５ｍ
ｇを収率９０％で得た。以下にその同定データを示す。
ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレン
ジオキソインダゾール（化合物３）＞無水塩化カルシウ
ム（８８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ
素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中で４時間攪拌することによって、水素
化ホウ素カルシウムを調製した。化合物１（１０１ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶
液を、得られた水素化ホウ素カルシウム溶液に３０℃±
２℃で滴下して加えた。その混合物を還流下で６時間加
熱し、冷却し、氷で急冷した。次に溶媒を除去して固体
を得て、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。石油
エーテルをそのジクロロメタン溶液に加え、沈殿を得
た。その沈殿を回収し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物３ ８４．５ｍ
ｇを収率９０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５７】
【化１１】
【００５８】＜実施例４：１−ベンジル−３−（５’−
メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジ
オキソインダゾール（化合物４）の合成＞化合物１
（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解した。その溶液にＮａＨ（０．８ｇ、３．３
ｍｍｏｌ）を０±２℃で加え、混合物を得、その温度で
０．５時間反応させた。その反応混合物にヨウ化メチル
（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えさらに１時間攪
拌し、氷水で急冷した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、その抽出物を水で中性化し、洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−
ベンゼン）で精製し、化合物４ ０．２４ｇを収率８０
％で得た。以下にその同定データを示す。
メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジ
オキソインダゾール（化合物４）の合成＞化合物１
（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解した。その溶液にＮａＨ（０．８ｇ、３．３
ｍｍｏｌ）を０±２℃で加え、混合物を得、その温度で
０．５時間反応させた。その反応混合物にヨウ化メチル
（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えさらに１時間攪
拌し、氷水で急冷した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で
抽出し、その抽出物を水で中性化し、洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−
ベンゼン）で精製し、化合物４ ０．２４ｇを収率８０
％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５９】
【化１２】
【００６０】＜実施例５：ｓＧＣの活性化＞洗浄したウ
サギ血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍ
ｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９８８，５９：３０４に記載さ
れている方法によって調製した。それらをｐＨ７．４の
５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波で破
砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０
分、遠心分離し、上清を得、これをｓＧＣ源とした。そ
の上清５０μｌを含むサンプルを二本用意し、それぞれ
にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（１５
０μＬ）を加えた。それぞれのサンプルが、ＧＴＰ
（０．２ｍＭ、１×１０6ｃｐｍ［α−32Ｐ］ＧＴＰを
含む）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、環状ＧＭＰ（２．５ｍ
Ｍ）、クレアチンリン酸（１５ｍＭ）およびクレアチン
ホスホキナーゼ（３０μｇ）を含むように調製した。そ
のうち一つに化合物３（２５μｇ／ｍＬ）をさらに加え
た。加えなかったほうのサンプルを対照とした。これら
を３７℃で１０分インキュベーションした後、ｓＧＣに
よるＧＴＰから環状ＧＭＰへの変換をＨＣｌ（２００μ
Ｌ、０．５Ｍ）で止めた。その反応溶液を１００℃で６
分加熱し、アイスバスで冷却した。続いてイミダゾール
（２００μＬ、１ｍＭ）をそれぞれの溶液に加え、Ｗｈ
ｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１
９７１，４１：３７２に記載の方法によって、中性アル
ミナでＧＴＰおよび環状ＧＭＰを分離した。放射活性
（［32Ｐ］環状ＧＭＰ）を液体シンチレーション計数器
で測定し、ＧＴＰ量を定量した。測定値はｐｍｏｌ環状
ＧＭＰ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として表した。その結
果を表１に示す。
サギ血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍ
ｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９８８，５９：３０４に記載さ
れている方法によって調製した。それらをｐＨ７．４の
５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波で破
砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０
分、遠心分離し、上清を得、これをｓＧＣ源とした。そ
の上清５０μｌを含むサンプルを二本用意し、それぞれ
にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（１５
０μＬ）を加えた。それぞれのサンプルが、ＧＴＰ
（０．２ｍＭ、１×１０6ｃｐｍ［α−32Ｐ］ＧＴＰを
含む）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、環状ＧＭＰ（２．５ｍ
Ｍ）、クレアチンリン酸（１５ｍＭ）およびクレアチン
ホスホキナーゼ（３０μｇ）を含むように調製した。そ
のうち一つに化合物３（２５μｇ／ｍＬ）をさらに加え
た。加えなかったほうのサンプルを対照とした。これら
を３７℃で１０分インキュベーションした後、ｓＧＣに
よるＧＴＰから環状ＧＭＰへの変換をＨＣｌ（２００μ
Ｌ、０．５Ｍ）で止めた。その反応溶液を１００℃で６
分加熱し、アイスバスで冷却した。続いてイミダゾール
（２００μＬ、１ｍＭ）をそれぞれの溶液に加え、Ｗｈ
ｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１
９７１，４１：３７２に記載の方法によって、中性アル
ミナでＧＴＰおよび環状ＧＭＰを分離した。放射活性
（［32Ｐ］環状ＧＭＰ）を液体シンチレーション計数器
で測定し、ＧＴＰ量を定量した。測定値はｐｍｏｌ環状
ＧＭＰ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として表した。その結
果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】この結果から明らかなように、化合物３は
ｓＧＣを活性化することがわかった。
ｓＧＣを活性化することがわかった。
【００６３】＜実施例６：ＰＤＥの抑制＞洗浄されたヒ
ト血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８９，９９０：３
１５−３２０に記載されている方法によって調製した。
次にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（５
ｍＭＭｇＣｌ2を含む）に懸濁し、血小板を４℃で超音
波により破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４
℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをＰＤＥ５溶
液とした。ＰＤＥ５とは、ＰＤＥの７種類見出されてい
るサブタイプのなかの一つである。上清を分取してトリ
ス−ＨＣｌ緩衝液に加え、ＰＤＥ５溶液サンプルを二本
調製した。それぞれに化合物３および対照としてＩＢＭ
Ｘ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を１０μ
Ｍになるように加えた。両方の溶液を３７℃で５分イン
キュベーションした後、１０μＭ 環状ＧＭＰ（０．１
μＣｉ［3Ｈ］環状ＧＭＰを含む）を加えた。さらに３
７℃で３０分インキュベーションして環状ＧＭＰをＰＤ
Ｅによって５’−ＧＭＰに変換した後、両方の溶液を１
００℃で１分加熱し、室温まで冷却した。その溶液にＯ
ｐｈｉｏｐｈａｇｕｓｈａｎｎａｈヘビの毒液（０．１
ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を加え、２５℃で３０分インキュ
ベーションして５’−ＧＭＰを電荷を帯びないグアノシ
ンに転換した。イオン交換樹脂スラリー（０．１ｍＬ；
Ｄｏｗｅｘ−１、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を両方の溶液
に加え、残留した環状ＧＭＰを結合させて除去した。環
状ＧＭＰを含まない両方の溶液を遠心分離し、上清を分
取し（０．５ｍＬ）、これを用いて液体シンチレーショ
ン計数器で電荷を帯びないグアノシンを定量した。測定
値はＩＣ50（ＰＤＥ５の５０％阻害）により濃度（μ
Ｍ）として表した。
ト血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８９，９９０：３
１５−３２０に記載されている方法によって調製した。
次にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（５
ｍＭＭｇＣｌ2を含む）に懸濁し、血小板を４℃で超音
波により破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４
℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをＰＤＥ５溶
液とした。ＰＤＥ５とは、ＰＤＥの７種類見出されてい
るサブタイプのなかの一つである。上清を分取してトリ
ス−ＨＣｌ緩衝液に加え、ＰＤＥ５溶液サンプルを二本
調製した。それぞれに化合物３および対照としてＩＢＭ
Ｘ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を１０μ
Ｍになるように加えた。両方の溶液を３７℃で５分イン
キュベーションした後、１０μＭ 環状ＧＭＰ（０．１
μＣｉ［3Ｈ］環状ＧＭＰを含む）を加えた。さらに３
７℃で３０分インキュベーションして環状ＧＭＰをＰＤ
Ｅによって５’−ＧＭＰに変換した後、両方の溶液を１
００℃で１分加熱し、室温まで冷却した。その溶液にＯ
ｐｈｉｏｐｈａｇｕｓｈａｎｎａｈヘビの毒液（０．１
ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を加え、２５℃で３０分インキュ
ベーションして５’−ＧＭＰを電荷を帯びないグアノシ
ンに転換した。イオン交換樹脂スラリー（０．１ｍＬ；
Ｄｏｗｅｘ−１、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を両方の溶液
に加え、残留した環状ＧＭＰを結合させて除去した。環
状ＧＭＰを含まない両方の溶液を遠心分離し、上清を分
取し（０．５ｍＬ）、これを用いて液体シンチレーショ
ン計数器で電荷を帯びないグアノシンを定量した。測定
値はＩＣ50（ＰＤＥ５の５０％阻害）により濃度（μ
Ｍ）として表した。
【００６４】
【表２】
【００６５】すなわち、化合物３はＰＤＥ５の活性を顕
著に抑制していることがわかった。また本発明の化合物
は、ＰＤＥ５以外のサブタイプに属するホスホジエステ
ラーゼについても同様の活性を有することが推測され
る。
著に抑制していることがわかった。また本発明の化合物
は、ＰＤＥ５以外のサブタイプに属するホスホジエステ
ラーゼについても同様の活性を有することが推測され
る。
【００６６】以上より、化合物３はｓＧＣの活性化に有
効であり、かつＰＤＥの潜在的抑制剤であることがわか
った。
効であり、かつＰＤＥの潜在的抑制剤であることがわか
った。
【００６７】＜実施例７：血小板凝集の抑制＞ウサギの
耳辺縁の静脈から採取された血液に、最終濃度が６ｍＭ
になるようにＥＤＴＡを加えた。そのＥＤＴＡを含む血
液を９０×ｇ、室温で１０分、遠心分離し、血小板を多
量に含む血漿である上清を得た。その上清をさらに５０
０×ｇ、１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む沈殿
を得た。その沈殿をＥＤＴＡ（２ｍＭ）および血清アル
ブミン（３．５ｍｇ／ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、再び
５００×ｇ、１０分、遠心分離し、沈殿を得た。その沈
殿をＥＤＴＡを含まないＴｙｒｏｄｅ’ｓ溶液［ＮａＣ
ｌ（１３６．８ｍＭ）、ＫＣｌ（２．８ｍＭ）、ＮａＨ
ＣＯ3（１１．９ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．１ｍＭ）、Ｎ
ａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．０ｍ
Ｍ）およびグルコース（１１．２ｍＭ）の組成である］
で洗浄し、同じ条件で再び遠心分離し、沈殿を得た。そ
の沈殿をＥＤＴＡを含まない前記Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液
で洗浄した。血小板の数をコールターカウンター（Ｍｏ
ｄｅｌ ＺＭ）で数え、４．５×１０8個／ｍＬの血小
板懸濁液を調製した。血小板懸濁液を等量を含むサンプ
ルを計２０本用意した。
耳辺縁の静脈から採取された血液に、最終濃度が６ｍＭ
になるようにＥＤＴＡを加えた。そのＥＤＴＡを含む血
液を９０×ｇ、室温で１０分、遠心分離し、血小板を多
量に含む血漿である上清を得た。その上清をさらに５０
０×ｇ、１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む沈殿
を得た。その沈殿をＥＤＴＡ（２ｍＭ）および血清アル
ブミン（３．５ｍｇ／ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、再び
５００×ｇ、１０分、遠心分離し、沈殿を得た。その沈
殿をＥＤＴＡを含まないＴｙｒｏｄｅ’ｓ溶液［ＮａＣ
ｌ（１３６．８ｍＭ）、ＫＣｌ（２．８ｍＭ）、ＮａＨ
ＣＯ3（１１．９ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．１ｍＭ）、Ｎ
ａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．０ｍ
Ｍ）およびグルコース（１１．２ｍＭ）の組成である］
で洗浄し、同じ条件で再び遠心分離し、沈殿を得た。そ
の沈殿をＥＤＴＡを含まない前記Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液
で洗浄した。血小板の数をコールターカウンター（Ｍｏ
ｄｅｌ ＺＭ）で数え、４．５×１０8個／ｍＬの血小
板懸濁液を調製した。血小板懸濁液を等量を含むサンプ
ルを計２０本用意した。
【００６８】化合物１〜４およびアスピリン（対照）を
それぞれサンプルに加え、攪拌しながら（９００ｒｐ
ｍ）３７℃で３分インキュベーションした。攪拌して１
分が経過した後、トロンビン（０．１Ｕ／ｍＬ）、コラ
ーゲン（１０μｇ／ｍＬ）、アラキドン酸（ＡＡ）（１
００μＭ）および血小板凝集因子（ＰＡＦ）（２ｎｇ／
ｍＬ）の４種の凝集誘導物質を、化合物１〜４およびア
スピリンを含む血小板懸濁液サンプルにそれぞれ加え、
血小板を凝集させた。
それぞれサンプルに加え、攪拌しながら（９００ｒｐ
ｍ）３７℃で３分インキュベーションした。攪拌して１
分が経過した後、トロンビン（０．１Ｕ／ｍＬ）、コラ
ーゲン（１０μｇ／ｍＬ）、アラキドン酸（ＡＡ）（１
００μＭ）および血小板凝集因子（ＰＡＦ）（２ｎｇ／
ｍＬ）の４種の凝集誘導物質を、化合物１〜４およびア
スピリンを含む血小板懸濁液サンプルにそれぞれ加え、
血小板を凝集させた。
【００６９】各懸濁液における血小板凝集を、Ｂｏｒｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６
８：１７８−１９５に記載の混濁度測定方法によって、
２チャンネルの光学的血小板凝集計（Ｍｏｄｅｌ １０
２０、Ｐａｙｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を用いて測定し
た。その血小板凝集の測定値は、それぞれに凝集誘導物
質を加えてから５分間後にＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８７，
９２４：３７５−３８２に記載の方法で測定した。以下
にその結果を示す。
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６
８：１７８−１９５に記載の混濁度測定方法によって、
２チャンネルの光学的血小板凝集計（Ｍｏｄｅｌ １０
２０、Ｐａｙｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を用いて測定し
た。その血小板凝集の測定値は、それぞれに凝集誘導物
質を加えてから５分間後にＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８７，
９２４：３７５−３８２に記載の方法で測定した。以下
にその結果を示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】その結果、化合物１〜４は、それぞれ異な
る誘導物質によって誘導された血小板凝集に対して抑制
効果を有していた。それらのなかでも、特に化合物３
は、トロンビン、ＡＡおよびＰＡＦによって誘導された
血小板凝集に対して最も有効であった。
る誘導物質によって誘導された血小板凝集に対して抑制
効果を有していた。それらのなかでも、特に化合物３
は、トロンビン、ＡＡおよびＰＡＦによって誘導された
血小板凝集に対して最も有効であった。
【００７２】
【発明の効果】本発明の新規縮合ピラゾール化合物は、
血小板凝集に起因する循環器疾患の治療、かつ医薬組成
物としても有用である。
血小板凝集に起因する循環器疾患の治療、かつ医薬組成
物としても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 500297638 12Ｆ， 181， Ｓｅｃ．３， Ｍｉｎ− Ｃｈｕａｎ Ｅ． Ｒｏａｄ (72)発明者 テン，チェ−ミン 台湾，106 タイペイ，シグ−ウェイ ロ ード 100 (72)発明者 クオ，シェン−チュ 台湾，タイチュン 404，シェー シウ ロード 91 (72)発明者 リー，ファン ユ 台湾，タイチュン，ターチャ，チュン シ ャン ロード，セクション １ 1191 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC16 EE02 FF05 GG01 HH02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZC02 ZC19 ZC20
Claims (21)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、
アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル
基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル
基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群
よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ
およびＮＨからそれぞれ独立して選択され、ｍは１〜３
の整数であり、ｎは０〜４の整数である）で示される縮
合ピラゾール化合物。 - 【請求項２】 ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である、
請求項１に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項３】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル
基である、請求項２に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項４】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフェニル基である、請求項
３に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項５】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフリル基である、請求項３
に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項６】 Ａｒ3は、チエニル基またはフェニル基
である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の縮合ピラ
ゾール化合物。 - 【請求項７】 Ａｒ3は、チエニル基である、請求項６
に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項８】 Ａｒ3は、フェニル基である、請求項６
に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項９】 Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボ
ニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、
アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオア
ルキル基で任意に置換されたフェニル基である、請求項
２〜８のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１０】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチ
オアルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフ
リル基である、請求項１に記載の縮合ピラゾール化合
物。 - 【請求項１１】 Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチ
オアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、請
求項１０に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１２】 Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基
である、請求項１０または１１に記載の縮合ピラゾール
化合物。 - 【請求項１３】 Ａｒ3はチエニル基である、請求項１
２に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１４】 Ａｒ3はフェニル基である、請求項１
２に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１５】 Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基
である、請求項１に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１６】 Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチ
オアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、請
求項１５に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１７】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチ
オアルキル基で任意に置換されたフリル基である、請求
項１５または１６に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１８】 Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカ
ルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチ
オアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、請
求項１５または１６に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項１９】 Ａｒ1はフェニル基であり、 Ａｒ2は、Ｃ（２）位がピラゾール環と結合し、Ｃ
（５）位がメトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、メ
トキシカルボニル基またはヒドロキシカルボニル基で置
換されたフリル基であり、 Ａｒ3は、Ｃ（１）位およびＣ（２）位が前記ピラゾー
ル環と縮合環を形成し、Ｃ（４）位およびＣ（５）位が
それぞれＸおよびＹで置換されたフェニル基であり、 ＸおよびＹはＯであり、ｍおよびｎは１である、請求項
１に記載の縮合ピラゾール化合物。 - 【請求項２０】 【化２】 である、請求項１に記載の縮合ピラゾール化合物。
- 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれか一項に記載
の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する
循環器疾患を治療するための医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001044245A JP4903941B2 (ja) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | 縮合ピラゾール化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001044245A JP4903941B2 (ja) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | 縮合ピラゾール化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255970A true JP2002255970A (ja) | 2002-09-11 |
| JP4903941B2 JP4903941B2 (ja) | 2012-03-28 |
Family
ID=18906268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001044245A Expired - Fee Related JP4903941B2 (ja) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | 縮合ピラゾール化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4903941B2 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07224057A (ja) * | 1994-02-14 | 1995-08-22 | Yongxin Pharmaceut Ind Co Ltd | １−（置換ベンジル）−３−（置換アリル）縮合ピラゾール〔１−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚｙｌ）−３−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｒｙｌ）ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅ〕の化合物及びその塩類とそれらの製造方法及びその応用 |
| JPH08225535A (ja) * | 1994-11-15 | 1996-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | インダゾール誘導体 |
| JP2002080367A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 |
-
2001
- 2001-02-20 JP JP2001044245A patent/JP4903941B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07224057A (ja) * | 1994-02-14 | 1995-08-22 | Yongxin Pharmaceut Ind Co Ltd | １−（置換ベンジル）−３−（置換アリル）縮合ピラゾール〔１−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｂｅｎｚｙｌ）−３−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｒｙｌ）ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅ〕の化合物及びその塩類とそれらの製造方法及びその応用 |
| JPH08225535A (ja) * | 1994-11-15 | 1996-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | インダゾール誘導体 |
| JP2002080367A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 |
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| JP4903941B2 (ja) | 2012-03-28 |
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