PT2791136E

PT2791136E - Triazolpiridinas substituídas e respectiva utilização como inibidores de ttk

Info

Publication number: PT2791136E
Application number: PT128055167T
Authority: PT
Inventors: Gerhard Siemeister; Volker Schulze; Dirk Kosemund; Antje Margret Wengner; Detlef Stöckigt; Michael Bruening
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Ip Gmbh
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2015-11-04
Also published as: UA112096C2; RU2632464C1; SG11201402820SA; CN104114552B; CR20140275A; JO3111B1; ZA201404031B; US20150210683A1; EP2791136B1; UY34515A; CA2858683A1; CY1116958T1; AP2014007731A0; PE20141597A1; MX2014007057A; KR20140105552A; IL232930A0; HRP20151103T1; AP4017A; CN104114552A

Description

DESCRIÇÃO

"TRIAZOLPIRIDINAS SUBSTITUÍDAS E RESPECTIVA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE TTK"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos químicos que inibem a proteína quinase Mps-1 (Monopolar Spindle 1) (também conhecida por Quinase Tirosina Treonina, abreviatura do inglês TTK) . A Mps-1 é uma quinase Ser/Thr de especificidade dupla, que desempenha um papel fundamental na activação do ponto de controlo mitótico (também conhecido por ponto de controlo do fuso, ponto de controlo de montagem do fuso), assegurando assim a correcta segregação dos cromossomas durante a mitose [Abrieu A et ai., Cell, 2001, 106, 83-93]. Toda a célula que se divide tem de garantir uma separação igual dos cromossomas replicados nas duas células filhas. Uma vez iniciada a mitose, os cromossomas são ligados pelos respectivos cinetocoros aos microtúbulos do aparelho do fuso. O ponto de controlo mitótico é um mecanismo de vigilância que se encontra activo enquanto os cinetocoros não ligados se encontrarem presentes e prevenirem a entrada das células mitóticas na anafase, completando assim a divisão celular com cromossomas não ligados [Sui j kerbui j k SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93].

Uma vez ligados todos os cinetocoros de forma anfitélica, isto é, bipolar, com o fuso mitótico, o ponto de controlo fica satisfeito e a célula inicia a anafase e a mitose progride. 0 ponto de controlo mitótico consiste numa rede complexa de várias proteínas essenciais, incluindo membros das famílias MAD (abreviatura do inglês mitotic arrest deficient, MAD 1-3) e Bub (abreviatura do inglês Budding uninhibited by benzimidazole, Bub 1-3), da proteína motora CENP-E, quinase Mps-1 assim como outros componentes, sendo muitos destes expressos em excesso nas células proliferantes (por ex. células de cancro) e tecidos [Yuan B et ai., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. O papel essencial da actividade da quinase Mps-1 na sinalização do ponto de controlo mitótico tem vindo a ser demonstrado através do silenciamento de shRNA, genética química assim como inibidores químicos de quinase Mps-2 [Jelluma N et ai., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et ai., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et ai., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et ai., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].

Existem muitas evidências que associam uma funcionalidade do ponto de controlo mitótico baixa mas incompleta com aneuploidia e efeitos cancerígenos [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Em contraste, tem-se admitido que a inibição completa do ponto de controlo mitótico resulta em erros de segregação cromossómica e indução da apoptose em células tumorais [Kops GJ et ai., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].

Por conseguinte, a anulação do ponto de controlo mitótico através de inibição farmacológica da quinase Mps-1 ou outros componentes do ponto de controlo mitótico representa uma nova abordagem para o tratamento de transtornos proliferativos, incluindo tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas e leucemias e doenças malignas linfóides ou outras perturbações associadas a uma proliferação celular descontrolada. Têm sido apresentados diferentes compostos na técnica anterior que demonstram um efeito inibidor na quinase Mps-1: A WO 2009/024824 Al apresenta 2-anilinopurina-8-onas como inibidores de Mps-1 para o tratamento de perturbações proliferativas. A WO 2010/124826 Al apresenta compostos de imidazoquinoxalina substituídos como inibidores da quinase Mps-1. A WO 2011/026579 Al apresenta aminoquinoxalinas substituídas como inibidores de Mps-1. Têm sido apresentados compostos de triazolopiridina substituídos para o tratamento ou profilaxia de diferentes doenças: A WO 2008/025821 Al (Cellzome (UK) Ltd) refere-se a derivados de triazol como inibidores de quinase, em especial inibidores de ITK ou PI3K, para o tratamento ou profilaxia de perturbações imunológicas, inflamatórias ou alérgicas. Os referidos derivados de triazol encontram-se exemplificados como possuindo um substituinte amida, ureia ou amina alifática na posição 2. A WO 2009/047514 Al (Cancer Research Technology Limited) refere-se a compostos de [ 1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridina e [1,2,4]-tri-azolo-[1,5-c]-pirimidina que inibem o funcionamento do receptor tirosina quinase AXL, refere-se ainda ao tratamento de doenças e condições que são mediadas pelo receptor tirosina quinase AXL, que são aliviadas pela inibição do funcionamento do receptor tirosina quinase AXL, etc. incluindo condições proliferativas, tais como ο cancro, etc. Os referidos compostos são exemplificados como possuindo um substituinte na posição 5 e um substituinte na posição 2. A WO 2009/010530 Al apresenta compostos heteroaril biciclicos e respectiva utilização como fosfatidilinositol (PI) 3-quinnase. Entre outros compostos são também referidas as triazolopiridinas substituídas. A WO 2009/027283 Al apresenta compostos de triazolopiridina e respectivo uso como inibidores de ASK (abreviatura do inglês quinase reguladora de sinal da apoptose) para o tratamento de doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas. A WO 2010/092041 Al (Fovea Pharmaceuticals SA) refere-se a [ 1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas que são apontadas como sendo úteis como inibidores de quinase selectiva, a métodos de produção destes compostos e métodos para o tratamento ou alívio de perturbações mediadas por quinase. Os referidos derivados de triazol são exemplificados como possuindo um substituinte 2-cloro-5-hidroxi-fenilo na posição 6 de [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridina.

As WO 2011/064328 Al, WO 2011/063907 Al e WO 2011/063908 Al (Bayer Pharma AG) referem-se a [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas e respectivo uso para a inibição de quinase Mps-1. A WO 2011/064328 Al apresenta compostos da fórmula S2:

em que R1 é um grupo arilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por, entre outros, N(H)C(=0)R6 ou -C (=0) N (H) R6; em que R6 representa hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6; sendo o grupo alquilo-Ci-C6opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo-Ci-C3, R70-. A WO 2011/064328 Al não apresenta compostos da presente invenção como definidos abaixo. A WO 2011/063907 Al apresenta compostos da fórmula Sl: em que

R1 é um grupo arilo que é substituído pelo menos uma vez; enquanto o pelo menos um substituinte pode ser, entre outros -N(H)C(=0)R6 ou -C (=0) N (H) R6; em que R6 representa um grupo seleccionado de cicloalquilo-C3-C6, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, de 3 a 10 membros, -(CH2)q- (cicloalquilo-C3-C6) , - (CfR) q- (heterociclilo de 3 a lOmembros) , - (CH2) q-arilo ou - (CH2) q-heteroarilo, em que R6 é opcionalmente substituído e q é 0, 1, 2 ou 3 R2 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído ou não substituídoR3 e R4 podem ser, entre outros, hidrogénio e R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 substituído ou não substituído. A WO 2011/063908 Al apresenta compostos da fórmula S3:

em que R1 é um grupo arilo que é substituído pelo menos uma vez; enquanto o pelo menos um substituinte pode ser, entre outros -N(H)C(=0)R6 ou -C (=0) N (H) R6; em que R6 representa um grupo seleccionado de cicloalquilo-C3-C6, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, de 3 a 10 membros, -(CH2)q-(cicloalquilo-C3-C6) , - (CH2) q- (heterociclilo de 3 a lOmembros) , - (CH2) q-arilo ou - (CH2) q-heteroarilo, em que R6 é opcionalmente substituído e q é 0, 1, 2 ou 3; R2 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3 e R4 podem ser, entre outros, hidrogénio e R5 é hidrogénio.

Existem pedidos de patente que estão relacionados com as [ 1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas e respectiva utilização para a inibição da proteína quinase Mps-1, mas que não foram ainda publicadas à altura do depósito deste pedido de patente: São assunto do pedido de patente EP No. 11167872,8 e No. 11167139,2 assim como o pedido de patente PCT/EP2011/059806 o composto da fómula S4:

em que R1 representa, entre outros, um grupo fenilo que é substituído pelo menos uma vez; enquanto o pelo menos um substituinte pode ser, entre outros -N(H)C(=0)R6; em que R6 pode ser entre outros - (CH2) q-arilo, em que R6 é opcionalmente substituído e q é 0, 1, 2 ou 3R2 representa um grupo arilo ou heteroarilo substituído ou não substituído; R3 e R4 podem ser, entre outros, hidrogénio e R5 é hidrogénio.

No entanto, o estado da técnica descrito anteriormente não apresenta especificamente os compostos de triazolopiridina substituídos da fórmula geral (I) da presente invenção ou um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou um respectivo sal, ou uma mistura dos mesmos, como presentemente descrito e definido e doravante designados como "compostos da presente invenção" ou respectiva actividade farmacológica.

Os pedidos de patente acima que estão relacionados com [ 1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas estão essencialmente concentrados na eficácia dos compostos na inibição da proteína quinase Mps-1, expressa pela metade da concentração máxima inibitória (IC50) dos compostos.

Por exemplo, na WO 2011/063908 Al a eficácia na inibição da quinase Mps-1 foi medida numa análise da quinase Mps-1 com uma concentração de 10 mM de trifosfato de adenosina (ATP). A concentração celular de ATP em mamíferos é da ordem das milimoles. Por conseguinte, é importante que uma substância farmacológica seja também eficaz na inibição da quinase Mps-1 na análise da quinase com uma concentração de ATP da ordem das milimoles, por ex. 2 mM de ATP, a fim de potencialmente alcançar um efeito antiproliferativo numa análise celular.

Além disso, como é do conhecimento de um técnico de nível médio, existem mais factores que determinam a similitude farmacológica de um composto. 0 objectivo de um desenvolvimento pré-clínico reside na avaliação, por ex. segurança, toxicidade, farmacocinética e parâmetros metabólicos antes dos ensaios clínicos em seres humanos.

Um factor importante para avaliação da similitude farmacológica de um composto consiste na estabilidade metabólica. A estabilidade metabólica de um composto pode ser determinada, por ex. através de incubação do composto com uma suspensão de microssomas hepáticos de, por ex. rato, cão e/ou humano (para detalhes ver a secção experimental).

Outro factor importante de avaliação da similitude farmacológica de um composto para o tratamento do cancro reside na inibição da proliferação celular, a qual pode ser determinada, por ex. numa análise de proliferação celular HeLa (para detalhes consultar a secção experimental). Surpreendentemente descobriu-se que os compostos da presente invenção são os caracterizados por: um IC50 menor ou igual a 1 nM (mais potente que 1 nM) numa análise de quinase Mps-1 com uma concentração de 10 mM de ATP e um IC50 menor que 10 nM (mais potente que 10 nM) numa análise de quinase Mps-1 com uma concentração de 2 mM de ATP e uma biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no rato superior a 50%, determinada através de microssomas hepáticos de rato como descrito abaixo e uma biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no cão superior a 45%, determinada através de microssomas hepáticos de cão como descrito abaixo e uma biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no ser humano superior a 45%, determinada através de microssomas hepáticos humanos como descrito abaixo e um IC50 inferior a 600 nM num ensaio de proliferação celular HeLa como descrito abaixo.

Assim, os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas. Estas descobertas surpreendentes deram origem à presente invenção de selecção. Os compostos da presente invenção são propositadamente seleccionados a partir da técnica anterior referida devido às suas propriedades superiores. Particularmente, os referidos compostos da presente invenção podem, assim, ser utilizados no tratamento ou profilaxia de doenças relacionadas com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivências, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas com o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares descontroladas, particularmente nas quais o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas são mediadas por quinase Mps-1, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção abrange os compostos da fórmula (I): em que: R1 representa em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da moléculaR3 representa um átomo de hidrogénioR4 representa um átomo de hidrogénioR5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxilo- cu C1-C4, halo-alcoxilo-Ci-C4, alquilo-Ci-C4R representa a grupo seleccionado a partir de: -C (=0) N (H) R8, -C (=0) NR8R7, -N (R7) C (=0) OR8, R7-S (=0) 2-R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da moléculaem que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo R7 representa um grupo alquilo-C4-C3 ou um grupo ciclopropiloR8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-C4-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-C4-C3, halo-alquilo-C4-C3 ou alcoxilo-C4-C3R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxilo-alquilo-Ci-C3, -N(H)R8; -N(R7)R8, N (H) (R8)-alquiI0-C1-C3-, N (R7) (R8)-alquilo-Ci-C3- e Q representa CH ou Nou um respectivo tautómero, um N- óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. A presente invenção refere-se ainda a métodos de preparação dos compostos substituídos da fórmula geral (I), a composições farmacêuticas e combinações compreendendo os referidos compostos, à utilização dos referidos compostos para a produção de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento ou profilaxia de uma doença, assim como a compostos intermediários úteis na preparação dos referidos composto.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos referidos no presente texto possuem preferencialmente os seguintes significados: 0 termo "átomo de halogéneo" ou "halo" deve ser entendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "alquilo-Ci-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente, com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por ex. um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1- metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo ou 1,2-dimetilbutilo.

Particularmente, o referido grupo possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ("alquilo-Ci-C4"), por ex. i, grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("alquilo-Ci-C3n), por ex. um grupo metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo. 0 termo "halo-alquilo-Ci-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente, em que o termo "alquilo-Ci-C6" se encontra definido acima e em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é/são substituído (s), de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo. Particularmente, o referido átomo de halogéneo é F. 0 referido grupo halo-alquilo-Ci-C6 é, por exemplo, -CF3, chf2, -ch2f, -CF2CF3 ou -ch2cf3. 0 termo "alcoxilo-Ci-Ce" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo linear ou ramificado, saturado, monovalente da fórmula -0-(alquilo-Ci-Cõ) , no qual o termo "alquilo-Ci-Ce" se encontra definido acima, por ex. um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi ou n-hexoxi ou um respectivo isómero. 0 termo "halo-alcoxi-Ci-Ce" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo alcoxi-Ci-C6 linear ou ramificado, saturado, monovalente, tal como definido acima e em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é/são substituído(s), de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo. Particularmente, o referido átomo de halogéneo é F. 0 referido grupo halo-alcoxi-Ci-C6 é, por exemplo, -0Cf3, -0CHf2, -0Ch2F, -OCf2Cf3 ou -OCh2Cf3. 0 termo "alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, saturado, monovalente, tal como definido acima e em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é/são substituído(s), de forma idêntica ou diferente, por um grupo alcoxi-Ci-C6, como definido acima, por ex. um grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo ou um isómeros dos mesmos. 0 termo "halo-alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6 linear ou ramificado, saturado, monovalente, tal como definido acima e em que um ou mais dos átomos de hidrogénio é/são substituído(s), de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo. Particularmente, o referido átomo de halogéneo é F. 0 referido grupo halo-alcoxi-Ci-C6-alquilo-Ci-C6 é, por exemplo, -CH2CH2OCF3, CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, OU -CH2CH2OCH2CF3 . 0 termo "alcenilo-C2-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, monovalente, que contém uma ou mais ligações duplas e que possui 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 2 ou 3 átomos de carbono ("alcenilo-C2-C3n) , subentendendo-se que, no caso em que o referido grupo alcenilo contém mais do que uma ligação dupla, essas referidas ligações duplas podem ser isoladas ou conjugadas entre si. 0 referid grupo alcenilo é, por exemplo, um grupo vinilo, allilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)— 2 — metilvinilo, homoallilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-l-enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-l-enilo, (Z)-pent- 1- enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex- 2- enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex-l-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, l-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-l-enilo, (E) -1-met- ilprop-l-enilo, (Z)-1-metilprop-l-enilo, 3- metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, l-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut- 2-enilo, (E)-l-metilbut-2-enilo, (Z)-l-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-l-enilo, (Z)-3-metilbut-l-enilo, (E)-2- metilbut-l-enilo, (Z)-2-metilbut-l-enilo, (E)-1-metilbut-l-enilo, (Z)-1-metilbut-l-enilo, 1,l-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-l-enilo, 1-propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, l-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E) - 2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-l-metilpent-3-enilo, (E)-4- metilpent-2- enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3- metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2- metilpent-2-enilo, (Z)-2-metil- pent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-l-metilpent-2-enilo, (E)-4- metilpent-l-enilo, (Z)-4-metilpent-l-enilo, (E)-3- metilpent-l-enilo, (Z)-3-metilpent-l-enilo, (E)-2- metilpent-l-enilo, (Z)-2-metilpent-l-enilo, (E)-l- metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-l-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, l-etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z) — 3 — etilbut-2- enilo, (E) -2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-l-etilbut-2-enilo, (Z)-l-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-l-enilo, (Z)- 3-etilbut-l-enilo, 2-etilbut-l-enilo, (E)-1-etilbut-l-enilo, (Z)-1-etilbut-l-enilo, 2-propilprop- 2-enilo, l-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-l-enilo, (Z) —2 — propilprop-l-enilo, (E)-1-propilprop-l-enilo, (Z) —1 — propilprop-l-enilo, (E)-2-isopropilprop-l-enilo, (Z)—2 — isopropilprop-l-enilo, (E)-1-isopropilprop-l-enilo, (Z)- 1-isopropilprop-l-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-l-enilo, (Z)- 3.3- dimetilprop-l-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta- 1.3- dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, ou metilhexadienilo. Particularmente, o referido grupo é vinilo ou alilo. 0 termo "alcinilo-C2-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, monovalente, que contém uma ou mais ligações triplas e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 2 ou 3 átomos de carbono ("alcinilo-C2-C3n) . 0 referido grupo alcinilo-C2-C6 é, por exemplo, um grupo etinilo, prop-l-inilo, prop-2-inilo, but- 1- inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-l-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-l-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4- inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop- 2- inilo, 2-metilbut-3-inilo, l-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-l-inilo, l-etilprop-2-inilo, 3- metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, l-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, l-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, l-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-l-inilo, 3-metilpent-l-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etil-but- 3-inilo, l-etilbut-2-inilo, l-propilprop-2-inilo, 1- isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetil-but-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,l-dimetilbut-2-inilo ou 3,3-dimetil-but-l-inilo. Particularmente, o referido grupo alcinilo é etinilo, prop-l-inilo ou prop--2-inilo. 0 termo "cicloalquilo-C3-C6" deve ser entendido como significando preferencialmente um anel hidrocarboneto saturado, monovalente, monociclico ou biciclico, que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. 0 referido grupo cicloalquilo-C3-C6 é, por exemplo, um hidrocarboneto monociclico, por exemplo um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou anel hidrocarboneto biciclico. 0 referido anel cicloalquilo pode conter opcionalmente uma ou mais ligações duplas, por ex. cicloalcenilo, tal como um grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo ou ciclo-hexenilo, em que a ligação entre o referido anel com o resto da molécula pode ser com qualquer átomo de carbono do referido anel, seja saturado ou insaturado. 0 termo "anel heterociclico", tal como utilizado no termo "anel heterociclico de 4, 5 ou 6 membros" ou "anel heterociclico de 4 a 6 membros" ou "anel heterociclico de 4 a 5 membros", por exemplo, tal como utilizado na definição dos compostos da fórmula geral (I), como presentemente definido, deve ser entendido como significando um anel contendo um átomo de azoto saturado ou parcialmente insaturado, monociclico, sendo o átomo de azoto o ponto de ligação do referido anel heterociclico com o resto da molécula. 0 referido anel contendo um átomo de azoto contém ainda opcionalmente 1 ou 2 grupos contendo heteroátomos, seleccionados de 0 e C (=0) . Particularmente, sem constituir limitação, o referido anel contendo um átomo de azoto pode ser um anel de 4 membros, tal como um anel azetidinilo, por exemplo, ou um anel de 5 membros, tal como um anel pirrolidinilo ou um anel oxazolidininilo, por exemplo, ou um anel de 6 membros, tal como um anel piperidinilo ou morfolinilo, por exemplo, reiterando-se que qualquer um dos anéis contendo um átomo de azoto referidos anteriormente pode conter ainda 1 ou 2 grupos contendo heteroátomos seleccionados de 0 e C (=0) .

Como referido acima, o referido anel contendo átomos de azoto pode ser parcialmente insaturado, isto é, pode conter uma ou mais ligações duplas, tais como, sem constituir limitação, um anel 2,5-di-hidro-lH-pirrolilo, por exemplo. 0 termo "heterocicloalquilo de 3 a 10 membros" deve ser entendido como significando preferencialmente um anel hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico ou bicíclico, que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais grupos contendo heteroátomos seleccionados de entre C(=0), 0, S, S (=0), S(=0)2í NH, NR", em que R" representa um alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-C6, -C (=0) - (alquilo-Ci-Cõ) ou -C (=0)-(cicloalquilo-Ci-Ce). Particularmente, o referido anel pode conter 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono e um ou mais dos grupos contendo heteroátomos já mencionados (um "heterocicloalquilo de 3 a 6 membros") mais particularmente o referido anel pode conter 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomos já mencionados (um "heterocicloalquilo de 5 a 6 membros") . 0 referido anel heterocicloalquilo é, por exemplo, um anel heterocicloalquilo monocíclico, tal como um grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, morpholinilo, ditianilo, tiomorpholinilo, piperazinilo, tritianilo ou quinuclidinilo. Opcionalmente, o referido anel heterocicloalquilo pode conter uma ou mais ligações duplas, por ex. um grupo 4H- piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-di-hidro-lH-pirrolilo, [1.3] dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-di-hidrofuranilo, 2,3- di-hidrofuranilo, 2,5-di-hidrotiofenilo, 2,3-di-hidrotiofenilo, 4,5-di-hidro-l,3-oxazolilo, 4,4-dimetil-4,5-di-hidro-l,3-oxazolilo ou 4H- [1.4] tiazinilo ou pode ser benzo fundido. 0 termo "arilo" deve ser entendido com significando preferencialmente um anel hidrocarboneto monovalente, aromático ou parcialmente aromático, monociclico, biciclico ou triciclico, com 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono (um grupo "arilo-C6-Ci4n) , particularmente um anel com 6 átomos de carbono (um grupo "arilo-C6n), por ex. um grupo fenilo ou um grupo bifenilo ou um anel com 9 átomos de carbono (um grupo "arilo-Cg"), por ex. um grupo indanilo ou indenilo ou um anel com 10 átomos de carbono (um grupo "arilo-Cio") , por ex. um grupo tetranililo, di-hidronaftilo ou naftilo ou um anel com 13 átomos de carbono (um grupo "arilo-CiV) , por ex. um grupo fluorenilo ou um anel com 14 átomos de carbono, (um grupo "arilo-CiV), por ex. um grupo antranilo. O termo "heteroarilo" deve ser entendido como significando preferencialmente um sistema em anel monovalente, aromático", monociclico ou biciclico, com 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos no anel (um grupo "heteroarilo de 5 a 14 membros"), particularmente 5 ou 6 ou 9 ou 10 átomos e que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, sendo o dito heteroátomo tal como oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser monociclico, biciclico ou triciclico e, adicionalmente em cada caso, pode ser benzocondensado.

Em particular, o heteroarilo é seleccionado de entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., e derivados benzo dos mesmos, tais como, por exemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; ou piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., e derivados benzo dos mesmos, tais como, por exemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; ou azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., e derivados benzo dos mesmos; ou cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo ou oxepinilo, etc. Mais particularmente, o heteroarilo é seleccionado de entre piridilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo ou furanilo. 0 termo "alquileno" deve ser entendido como significando preferencialmente uma cadeia hidrocarboneto opcionalmente substituída (ou "cadeia") com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, isto é, um grupo -CH2- ("metileno" ou "cadeia de um membro" ou, por exemplo -0(0¾) 2_), -CH2-CH2-("etileno", "dimetileno" ou "cadeia de dois membros", por exemplo -C (CH3) 2_C (CH3) 2_) , -CH2-CH2-CH2- ( "propileno" , "trimetileno" ou "cadeia de três membros", por exemplo - ch2-c (H) (CH3) -ch2-, -ch2-c (CH3) 2-ch2-) , -ch2-ch2-ch2-ch2- ("butileno", "tetrametileno" ou "cadeia de quatro membros"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ( "pent i leno " , "pentametileno" ou "cadeia de cinco membros") ou- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("hexileno", "hexametileno" ou cadeia de seis membros"). Particularmente, a referida cadeia alquileno possui 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono. 0 termo "Ci-Cõ", tal como utilizado ao longo do presente texto, por ex. no contexto da definição "alquilo-Ci-Ce", "haloalquilo-Ci-C6", "alcoxi-Ci-C6" deve ser entendido como significando um grupo alquilo com um número finito de átomos de carbono entre 1 a 6, isto é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Subentende-se ainda que o referido termo "Ci-C6" deve ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido neste, por ex. Ci-Cõ, C2-C5, C3-C4, Ci-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, Ci-Cõ, particularmente Ci-C2, C1-C3, C1-C4, Ci- C5, C1-C6, mais particularmente Ci-C4; no caso de "haloalquilo-Ci-Ce" ou "haloalcoxi-Ci-Ce" ainda mais particularmente Ci~C2.

De forma similar, o termo "C2-C6n, tal como utilizado ao longo do presente texto, por ex. no contexto das definições de "alcenilo-C2-C6" e "alcinilo-C2-C6" deve ser entendido como significando um grupo alcenilo ou um grupo alcinilo com um número finito de átomos de carbono entre 2 a 6, isto é 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Subentende-se ainda que o referido termo "C2-C6n deve ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido neste, por ex. C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C56, particularmente C2-C3.

Além disso, o termo "C3-C6", tal como utilizado ao longo do presente texto, por ex. no contexto da definição de "cicloalquilo-C3-C6" deve ser entendido como significando um grupo cicloalquilo com um número finito de átomos de carbono entre 3 a 6, isto é 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Subentende-se ainda que o referido termo "C3-C6" deve ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido neste, por ex. C3-C6, C4-C5, C3-C5,C3-C4, C4-C6, C5-C6, particularmente C3-C6.

Tal como presentemente utilizado, o termo "grupo de partida" refere-se a um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado numa reacção química como espécie estável que arrasta consigo os electrões de ligação. De preferência, um grupo de partida é seleccionado do grupo constituído por: halogéneo, em particular cloro, bromo ou iodo, metanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi, nonafluorobutanossulfoniloxi, (4-bromo-benzeno)sulfoniloxi, (4-nitro-benzeno)sulfoniloxi, (2-nitro-benzeno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benzeno)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-benzeno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benzeno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benzeno)sulfoniloxi, benzenossulfoniloxi e (4-metoxi-benzeno)sulfoniloxi.

Tal como presentemente utilizado, o termo "PG1" refere-se a um grupo protector para grupos hidroxi, por ex. um grupo TMS ou um grupo TBDPS, como descrito em, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999 (TMS = trimetilsililo, TBDPS = terc-butildifenilsililo).

Tal como presentemente utilizado, o termo "PG2" refere-se a um grupo protector para grupos amino, por ex. um grupo Boc, como descrito em, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999 (Boc = terc-butiloxicarbonilo).

Tal como presentemente utilizado, o termo "uma ou mais vezes", por ex. na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presente invenção, pretende designar "uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, particularmente uma, duas, três ou quatro vezes, mais particularmente uma, duas ou três vezes, ainda mais particularmente uma ou duas vezes".

Sempre que for utilizada a forma do plural dos compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, assume-se que significa também um único composto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato ou semelhantes.

Os compostos desta invenção contêm um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e natureza dos vários substituintes desejados. Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S) . Em determinados casos a assimetria pode também estar presente devido a uma rotação restrita em torno de uma dada ligação, por exemplo, a ligação central que une dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.

Os substituintes num anel podem também estar presentes em qualquer das formas cis ou trans. Pretende-se que todas estas configurações estejam incluídas no âmbito da presente invenção.

Os compostos preferidos são aqueles que produzem a actividade biológica maisk desejável. Estão também incluídos no âmbito da presente invenção isómeros e estereoisómeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racémicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção. A purificação e a separação destes materiais pode ser alcançada através de técnicas convencionais conhecidas na técnica.

Os isómeros ópticos podem ser obtidos através de resolução das misturas racémicas, de acordo com processos convencionais, por exemplo, através da formação de sais diastereoisoméricos utilizando um ácido ou base opticamente activo/a ou formação de diastereomeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são o ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforosulfónico. As misturas de diastereomeros podem ser separadas nos diastereomeros individuais com base nas respectivas diferenças fisico e/ou químicas, por meio de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização fraccional. As bases ou ácidos opticamente activas/os são depois libertadas/os dos sais diastereoméricos separados. Um diferente processo de separação de isómeros ópticos envolve a utilização de cromatografia quiral (por ex. colunas HPLC quirais), com ou sem derivatização convencional, escolhida cuidadosamente para maximizar a separação dos enantiómeros. As colunas HPLC quirais adequadas são produzidas pela Diacel, por ex. Chiracel OD e Chiracel OJ, entre outras, podendo todas ser escolhidas por rotina. As separações enzimáticas, com ou sem derivatização, são também úteis. Os compostos opticamente activos da presente invenção podem ser igualmente obtidos através de síntese quiral utilizando materiais de partida opticamente activos. A fim de limitar diferentes tipos de isómeros entre cada tipo, remete-se para as normas IUPAC, Secção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976). A invenção inclui também todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da invenção é ddefinida como sendo uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo com o mesmo número atómico, mas com uma massa atómica diferente da massa atómica normalmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incluídos num composto da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (tritio) , 41C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I, respectivamente. Certas variações isotópicas de um composto da invenção, por exemplo aquelas em que são incorporados um ou mais isótopos radioactivos, tais como 3H e 14C, são úteis em estudos da distribuição do medicamento e/ou tecido substrato. Isótopos tritiados e carbono 14, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e de detecção. Adicionalmente, a substituição com isótopos tais como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo maior tempo de semivida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto da invenção podem ser geralmente preparadas através de procedimentos convencionais conhecidos de um especialista na técnica, tais como através dos métodos ilustrados ou através de preparações descritas nos exemplos apresentados seguidamente, utilizando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados. A presente invenção inclui todos os estereoisómeros possíveis dos compostos da presente invenção como estereoisómeros individuais ou como qualquer mistura dos referidos estereoisómeros em qualquer proporção. 0 isolamento de um único estereoisómero, por ex. um único enantiómero ou um único diastereómero, de um composto da presente invenção pode ser alcançado através de qualquer método adequado do estado da técnica, tal como cromatografia, em especial cromatografia quiral, por exemplo.

Além disso, os compostos da presente invenção podem estar presentes como tautómeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma fracção pirazol como grupo heteroarilo, por exemplo, pode estar presente como um tautómero 1H ou um tautómero 2H, ou mesmo como uma mistura de qualquer quantidade dos dois tautómeros, ou uma fracção triazol, por exemplo, pode estar presente como um tautómero 1H, um tautómero 2H ou um tautómero 4H, ou mesmo uma mistura em qualquer proporção dos tautómeros 1H, 2H e 4H referidos, nomeadamente:

tautómero 1H tautómero 2H tautómero 4H A presente invenção inclui todos os tautómeros possíveis dos compostos da presente invenção como tautómeros individuais ou como qualquer mistura dos referidos tautómeros em qualquer proporção.

Além disso, os compostos da presente invenção podem estar presentes como N-óxidos, que são definidos por ser oxidado

pelo menos um azoto dos compostos da presente invenção. A presente invenção inclui todos estes N-óxidos possíveis. A presente invenção também se refere a formas úteis dos compostos, tal como as apresentadas aqui, tais como metabolitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis e co-precipitados.

Os compostos da presente invenção podem estar presentes como um hidrato ou como um solvato, em que os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular água, metanol ou etanol, por exemplo um elemento estrutural da rede cristalina dos compostos. A quantidade de solventes polares, em particular água, pode estar presente numa proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso de solvatos estequiométricos são possíveis, por ex. um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos ou hidratos, respectivamente. A presente invenção inclui todos estes hidratos ou solvatos. Além disso, os compostos da presente invenção podem existir em forma livre, por ex. como uma base livre ou como um ácido livre ou como zwiterião ou podem existir sob a forma de um sal. 0 referido sal pode ser qualquer sal, seja um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, utilizado vulgarmente em farmácia. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico relativamente não-tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, vide S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção com um átomo de azoto, numa cadeia ou anel, por exemplo, que seja suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, bromídrico, iodídrido, sulfúrico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanóico, heptanóico, undecanóico, láurico, benzóico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, canfórico, cinâmico, ciclopentanepropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, pamóico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanossulfonato, itacónico, sulfâmico, trifluorornetanossulfónico, dodecilsulfúrico, etanossulfónico, benzenossulfónico, para-toluenossulfónico, metanossulfónico, 2-naftalenossulfónico, naftalinodissulfónico, canforosulfónico, ácido cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, gluco-heptanóico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico, hemissulfúrico ou tiociânico, por exemplo.

Outro sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da presente invenção invenção adicional que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou de potássio, um sal de um metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que produz um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclo-hexilamina, 1, 6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base de sovak, l-amino-2,3,4-butantriol. Adicionalmente, os grupos básicos que contêm azoto podem ser quaternarizados com agentes tais como haleto de alquilo inferiores, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo, sulfatos dialquílicos como sulfato de dimetilo, dietilo e dibutilo e sulfatos de diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, de laurilo, de miristilo e estearilo, haletos aralquílicos como brometos de benzilo e fenetilo e outros.

Os peritos na técnica identificarão de imediato que os sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados por meio de reacção dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado, através de qualquer número de métodos conhecidos. Em alternativa, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos de compostos ácidos da invenção são preparados através de reacção dos compostos da invenção com a base apropriada através de vários métodos conhecidos. A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da presente invenção como sais individuais ou como qualquer mistura dos referidos sais em qualquer proporção. Tal como presentemente utilizado, o termo "éster hidrolisável in vivo" deve ser entendido como significando um éster hidrolisável in vivo de um compostos da presente invenção, contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou de um animal para produzir o ácido ou álcool progenitor. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem, por exemplo alquilo, cicloalquilo e fenilalquilo opcionalmente substituído, em particular ésteres benzílicos, ésteres alcoximetílicos Ci-Ce, por ex. metoximetilo, ésteres alcanoiloximetilo-Ci-C6, por ex. pivaloiloximetilo, ésteres ftalidilo, ésteres cicloalcoxi-Cg-Cs-carboniloxi-alquilo-Ci-Ce, por ex. 1-ciclo-hexilcarboniloxietil, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmmetilo, por ex. ésteres 5-metil-l-l,3-dioxolen-2-onilmetilo e alcoxicarboniloximetilo-Ci-C6, por ex. 1-metoxicarboniloxietil e podem ser formados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres fosfato e éteres [alfa]-aciloxialquilo e compostos relacionados que, em resultado da hidrólise in vivo do éster, se decompõem para produzir o grupo hidroxilo aparentado. Exemplos de éteres [alfa]-aciloxialquilo incluem acetoximetoxi e 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Uma selecção de grupos formadores de éster hidrolisável in vivo para hidroxilo incluem alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo e benzoilo substituído e fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para produzir ésteres carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para se obter carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. A presente invenção abrange todos estes ésteres.

Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas ou polimorfos possíveis dos compostos da presente invenção, seja como polimorfos individuais ou como uma mistura de mais do que um polimorfo em qualquer proporção.

De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I):

em que: R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-

Ci-C3R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi-Ci-C4, halo-alcoxi-Ci-C4, alquilo-C4-C4 cu R representa a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) 0R8, R7-S (=0) 2-R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci—Cô ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3; R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-Ci-C3, hidroxilo-alquilo-Ci-C3, -N (H) R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-

Ci-C3-alquil-, N (R7) (R8) -alquilo-Ci-C3-alquil-; e Q representa CH ou Nou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

Numa forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R1 representa um grupo seleccionado de:

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula;

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R1 representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da moléculaNuma outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R1 representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que R2 representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula e em que R5a representa metoxilo. Q representa preferencialmente CH.

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula e em que R5a representa F3C- CH2-O-. Q representa preferencialmente CH.

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R2 representa um grupo seleccionado de:

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R2 representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5 representa um átomo de hidrogénio.

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: alcoxi-Ci-C3, halo-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C3

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: alcoxi-Ci-C2, halo-alcoxi-Ci-C2, alquilo-Ci-C2;

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: alcoxi-Ci-C3, halo-alcoxi-Ci-C3, Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: alcoxi-Ci-C2, halo-alcoxi-Ci-C2. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que RSa representa um grupo metoxilo ou etoxilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo. 0 átomo de de halogéneo preferido é F.

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: metoxilo, etoxilo, F3C-CH2-O-. Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa um grupo seleccionado de: metoxilo, F3C-CH2-O-.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa metoxilo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5a representa F3C-CH2-0-.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa R7-S(=0)2_; em que R7representa um grupo alquilo-Ci-C3Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa um grupo R7-S (=0)2-; em que R7representa um grupo metiloNuma outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa -C (=0) N (H) R8; em que R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3 ou cicloalquilo-C3-Ce, em que o referido grupo alquilo-Ci-C3 ou cicloalquilo-C3-C6 é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo. 0 átomo de de halogéneo preferido é F.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -C(=0)N(H)R8; em que R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3, em que o referido grupo alquilo-Ci-C3 é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo. 0 átomo de de halogéneo preferido é F.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -C(=0)N(H)R8; R8representa a grupo seleccionado a partir de: -CH3, -CF3, -C2H5, -CH2CF3.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -C (=0) N (H) R8; em que R7 e R8 em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo halo-alquilo-Ci-C3Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa -C (=0)N(H)R8; em que R7 e R8 em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo halo-alquilo-Ci-C3Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a

' c: K compostos da formula (I) supra, em que R representa -C(=0)N(H)R8; em que R7 e R8 em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

' c: K

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -C (=0) N (H) R8; em que R7 e R8 em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de flúor.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa -N (R7) C (=0) 0R8; em que R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocí clico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo halo-alquilo-Ci-C3.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

' c: K

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -N (R7) C (=0) 0R8; em que R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 5 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci- C3 ou um grupo halo-alquilo-Ci-C3.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R5b representa -N (R7) C (=0) OR8; em que R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterociclico de 5 membros.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa -C(=0)N(H)R8; é seleccionado de: H3c-S(0)2-, h2n-c(0)-, (CH3)2N-C (0)-,

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da moléculaNuma outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) 'gfa supra, em que R representa H3C-S(0)2-.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção

refere-se a compostos da formula (I) supra, em que R representa

em que * indica o ponto de ligação dos referidos grupos ao resto da molécula

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R7 representa um grupo metilo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R8 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, em que o referido grupo alquilo-Ci-Cõ é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R8 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3, em que o referido grupo alquilo-C1-C3 é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo.

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo seleccionado de: alquilo-Ci-C3, hidroxi-alquilo-Ci-C3, -N (H) R8, N (H) (R8)-alquilo-Ci-C3 .

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo seleccionado de: alquilo-Ci-C3, hidroxi-alquilo-Ci-C3, -N (R10) R10, alquilo-Ci-C2-N (R10) R10; em que R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa grupo seleccionado de: metilo, hidroxi-alquilo-C1-C2, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2-N (R10) R10; em que R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo seleccionado de: metilo, HO-CH2-, H2N-CH2-, -NH2. Noutra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo seleccionado de: metilo, HO-CH2-, -NH2.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo metilo.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo HO-CH2-.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que R9 representa um grupo -NH2.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) supra, em que Q representa CH.

Um técnico de nível médio na técnica sabe que o peso molecular de um composto tem frequentemente uma influência na biodisponibilidade; vide, por ex. Lipinski's Rule of five (Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3) . Como ficou provado experimentalmente não existe um limite claro a um peso molecular de 500 de separação de compostos com fraca biodisponibilidade em relação àqueles com valores aceitáveis, no entanto ficou provado que uma maior biodisponibilidade está efectivamente associada um baixo peso molecular {vide, por ex. Veber et al.,J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623). Numa forma de concretização preferida, a invenção refere-se, portanto, a compostos da fórmula (I) supra, em que o peso molecular é inferior a 655. Noutra realização preferida, o peso molecular do composto da fórmula (I) supra é inferior a 630, mais preferencialmente inferior a 600, sendo o mais preferido inferior a 590.

Subentende-se que a presente invenção está também relacionada com qualquer combinação das realizações preferidas descritas anteriormente.

De seguida são apresentados alguns exemplos de combinações. No entanto, a invenção não se limita a estas combinações. Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi- C1-C4, halo-alcoxi-Ci-C4, alquilo-Ci-C4

Ck R representa a grupo seleccionado a partir de: -C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) or8, r7-s(=o)2-; R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula, em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cõ ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3 R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxilo-alquilo-Ci-C3, -N(H)R8; -N(R7)R8,

N (H) (R8) -Ci-C3-alquil-, N (R7) (R8) -alquilo-Ci-C3-alquil-; e Q representa CH ou N ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cõ ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3 R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxilo-alquilo-Ci-C3, -N(H)R8; -N(R7)R8, N (H) (R8) -alquilo-Ci-C3-, N (R7) (Rs)-alquilo-Ci-C3-; e Q representa CHou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi- C1-C2-, halo-alcoxi-Ci-C2-

Ck R representa a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) OR8, R7-S (=0) 2-R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R7 em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo, representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo. R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3 R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxilo-alquilo-Ci-C3, -N(H)R8; -N(R7)R8,

N (H) (R8) -Ci-C3-alquilo-, N (R7) (R8)-Ci-C3-alquilo- e Q representa CH ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3; R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxi-alquilo-Ci-C3, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2- N (R10) R10

R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Q representa CH ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

Ck R representa a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) 0R8, R7-S (=0) 2-R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3; R9 representa a grupo seleccionado a partir de: metilo,

hidroxi-alquilo-Ci-C2, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2-N (R10) R10 R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metiloe Q representa CH ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi- C1-C2-, halo-alcoxi-Ci-C2- cu R representa a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) 0R8, R7-S (=0) 2-R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cg ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3;

R9 representa a grupo seleccionado a partir de: metilo-, hidroxi-metilo-, -Ntpe Q representa CH ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que: em que:

R1 representa em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénioR5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxilo-Ci-C4, halo- alcoxilo-Ci-C4, alquilo-Ci-C4 R5b representa a grupo seleccionado a partir de: -C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7 R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R7 em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; representa um grupo alquilo-Ci-C3 R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C3, em que o referido alquilo-Ci-C3 é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-C1-C3, hidroxi-alquilo-Ci-C3, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2- N (R10) R10

R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Q representa CH ou N ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I) em que:

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxilo- C1-C4, halo-alcoxilo-Ci-C4, alquilo-Ci-C4 R5b representa a grupo -N (R7) C (=0) OR8 R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; em que o referido grupo é opcionalmente substituído, representa uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros R9 representa a grupo seleccionado a partir de: metilo-, hidroxi-alquilo-Ci-C2, -NH2, -N(R10)R10, -alquilo-Ci-C2_ N (R10) R10

R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Q representa CH ou N ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi- C1-C4, halo-alcoxi-Ci-C4, alquilo-Ci-C4 R5b representa a grupo R7-S (=0)2- R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo; R7 representa um grupo alquilo-C4-C3 R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-C4-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo R9representa a grupo seleccionado a partir de: metilo, hidroxi-alquilo-Ci-C2, -NH2, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2_ N (R10) R10; R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e

Q representa CH ou N ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxi- C1-C2-, halo-alcoxi-Ci-C2- cu R representa a grupo seleccionado a partir de: -C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) or8, r7-s(=o)2-; R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R7 representa um grupo alquilo-Ci-C3 R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C3 em que o referido alquilo-Ci-C3, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo R9representa a grupo seleccionado a partir de: metilo, hidroxi-alquilo-Ci-C2, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2-N (R10) R10 R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e

Q representa CH ou N ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

em que: R1 representa a grupo seleccionado a partir de:

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula. R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um átomo de hidrogénio R5a representa a grupo seleccionado a partir de: metoxilo, etoxilo, F3C-CH2-O-;

Ck R representa a grupo seleccionado a partir de: H3c-S(0)2-, h2n-c(0)-, (CH3)2N-C (0)

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula e Q representa CH ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos. Numa outra forma de concretização preferida, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

em que: R1 representa a grupo seleccionado a partir de:

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula R2 representa um grupo seleccionado de

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula R3 representa um átomo de hidrogénio R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa um átomo de hidrogénio ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

Subentende-se que a presente invenção está também relacionada com qualquer subcombinação integrada em qualquer realização da presente invenção de compostos da fórmula geral (I) supra.

Ainda mais particularmente, a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) que são apresentados na secção de Exemplos do presente texto abaixo.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos da presente invenção, compreendendo os referidos métodos as fases descritas na Secção Experimental inclusa.

Numa realização preferida, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (5) :

em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral (5a) : R2-Y (5a) em que R2 é tal como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) :

em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra.

Numa realização mais preferida, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (5):

em que R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral (5a): R2-Y (5a) em que R2 é tal como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, proporcionando assim um composto da fórmula geral (Ia):

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e opcionalmente: em que um composto da fórmula I:

em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra é separado de um composto da fórmula (Ib):

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra.

Numa outra realização preferida, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (7) :

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e Rla é um grupo fenilo ao qual está ligado um substituinte -NH2 na posição para, é deixado reagir com um composto da fórmula geral (7a):

Rlb-X (7a) em que Rlb-X representa

em que R9 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e X é um grupo funcional adequado (por ex. um grupo -OH, -0-alquilo-Ci-C6, ou um átomo de halogéneo) , através do qual se pode acoplar o Rlb do composto Rlb-X através de uma reacção de acoplamento, tal como uma reacção de acoplamento de amida, por exemplo, ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla do composto (7), proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) :

Rlb-X (7a) em que Rlb-X representa

em que R9 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e X é um grupo funcional adequado (por ex. um grupo -OH), através do qual se pode acoplar o Rlb do composto Rlb-X (7a) através de uma reacção de acoplamento, tal como uma reacção de acoplamento de amida, utilizando um reagente de acoplamento como por exemplo HATU e uma base, como por exemplo bicarbonato de sódio, num solvente inerte, como por exemplo THF, DMF, DCM, NMP ou misturas dos mesmos, ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla do composto (7), proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) :

Numa outra realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (7) :

Rlb-X (7a) em que Rlb-X representa

em que R9 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e X é um grupo funcional adequado (por ex. um grupo -OH, -O-alquilo-Ci-Cõ, ou um átomo de halogéneo) , através do qual se pode acoplar o Rlb do composto Rlb-X através de uma reacção de acoplamento, tal como uma reacção de acoplamento de amida, por exemplo, ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla do composto (7) , proporcionando assim um composto da fórmula geral (la) :

Numa outra realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (4) :

em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definido para o composto da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, é deixado reagir com um composto da fórmula geral: R4-Z em que R1 é tal como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e Z representa um grupo funcional adequado, tal como, por exemplo, ácido bórico ou um éster de ácido bórico, proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) :

Numa outra realização, a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, no qual um composto intermediário da fórmula geral (4):

em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definido para o composto da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, é deixado reagir com um composto da fórmula geral:

R4-Z em que R1 representa um

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula, em que R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e Z representa um grupo funcional adequado, tal como, por exemplo, ácido bórico ou um éster de ácido bórico, proporcionando assim um composto da fórmula geral (Ia):

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e opcionalmente: em que um composto da fórmula I: em que R1, R2, RJ, R4 e R5

são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra é separado de um composto da fórmula (Ib):

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra. A titulo elucidativo:

Um composto da fórmula (Ia)

é uma mistura de um composto da fórmula (Ib)

e um composto da fórmula (Ic)

em qualquer proporção

Normalmente, um composto da fórmula (Ia) é uma mistura racémica, o que significa que contém quantidades iguais de um composto da fórmula (Ib) e de um composto da fórmula (Ic) . No entanto, não deve estar limitado a uma mistura racémica, mas pode ter qualquer proporção. 0 mesmo aplica-se a outros compostos incluindo a fracção:

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula e R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra.

De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção abrange adicionalmente os compostos intermediários que são úteis na preparação dos compostos da presente invenção da fórmula geral (I), particularmente pelo método presentemente descrito. Em particular, a presente invenção abrange os compostos da fórmula geral (5) :

em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra, ou um respectivo estereoisómero, tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.

De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção abrange a utilização dos compostos intemediários (a) da fórmula geral (5):

em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra ou (b) da fórmula geral (7):

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e Rla é um grupo fenilo ao qual está ligado um substituinte -NH2 na posição para ou (c) da fórmula geral (4) :

em que R2, R3, R4 e R5 são tal como definido para o composto da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, para a preparação de compostos da fórmula geral (I).

Um técnico de nível médio na técnica terá noção que os métodos descritos anteriormente podem compreender passos adicionais, como por ex. a introdução de um grupo protector e a clivagem do grupo protector. Particularmente, se R1 ou R9 compreendem um grupo H2N ou um grupo HO, estes grupos podem normalmente ser protegidos por grupos protectores adequados PG1 e PG2, como presentemente descrito, antes das respectivas reacções de acoplagem. 0 grupo de protecção será removido após a reacção de acoplagem.

SECÇÃO EXPERIMENTAL 0 quadro seguinte indica as abreviaturas utilizadas neste parágrafo e na secção de Exemplos. São indicadas as formas pico em NMR quando surgem nos espectros, não foram considerados efeitos possíveis de ordem superior.

Os esquemas e procedimentos descritos abaixo ilustram as vias de síntese gerais para os compostos da fórmula geral (I) da invenção e não se destinam a ser limitadores. Será evidente para um especialista na técnica que a ordem das transformações exemplificadas nos esquemas pode ser modificada de várias formas. Por conseguinte, a ordem das transformações exemplificadas nos esquemas não é considerada como limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes, em particular R1 ou R2, pode ser executada antes e/ou depois das transformações constantes nos exemplos. Estas modificações podem ser a introdução de grupos de protecção, grupos de clivagem de grupos de protecção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reacções conhecidas de um especialista na técnica. Estas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão adicional dos substituintes. Os grupos de protecção apropriados e respectiva introdução e clivagem são bem conhecidos dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999). Exemplos específicos encontram-se descritos nos parágrafos seguintes.

Abaixo é esboçado um primeiro esquema de reacção: Síntese dos compostos da fórmula geral (I) da presente invenção, esquema 1

No esquema 1: R1 tanto representa

Rla é um grupo fenilo ligado a um substituinte -NH2 ou um grupo amino protegido (protegido por PG2 como anteriormente definido, por ex. por um grupo Boc) numa posição para; Rlb tanto representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supraR9 é tal como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra, enquanto, se R9 compreender uma fracção OH ou NH2, R9 representa o grupo de protecção respectivo (protegido por PG1 ou PG2 como anteriormente definido), como conhecidi de um técnico de nivel médio na técnica (vide, por ex., ExemploOl.lO e Exemplo01.il, assim como os intermediários Int08.143 e t08.150)X representa um grupo funcional adequado (por ex. um grupo -OH ou -0-alquilo-Ci-C6, ou um átomo de halogéneo) , através do qual se pode acoplar o grupo Rlb de Rlb-X através de uma reacção de acoplamento ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla, proporcionando assim um composto da fórmula geral (I)Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi e Z representa um grupo funcional adequado, através do qual pode ser acoplado o R1 do composto R4-Z através de uma reacção de acoplagem, ao átomo de carbono com Y de um composto (4), tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou um nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, substituindo assim o dito Y pela dita fracção R1.

No caso de R1 ser

poderá ser necessária uma fase de separação após as fases de reacção (4) (I), (5) (I) e (7) ->(I), a fim de separar o composto desejado da fórmula (Ic):

dos respectivos antípodas ópticos da fórmula (Ib):

Os isómeros ópticos podem ser obtidos através de resolução das misturas racémicas, de acordo com processos convencionais, por exemplo, através da formação de sais diastereoisoméricos utilizando um ácido ou base opticamente activo/a ou formação de diastereomeros covalentes. As misturas de diastereomeros podem ser separadas nos diastereomeros individuais com base nas respectivas diferenças fisico e/ou químicas, por meio de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de cromatografia ou cristalização fraccional. Os isómeros opticamente activos são depois libertados dos sais diastereoméricos separados ou dos diastereómeros covalentes. Um diferente processo de separação de isómeros ópticos envolve a utilização de cromatografia quiral (por ex. colunas HPLC quirais), com ou sem derivatização convencional, escolhida cuidadosamente para maximizar a separação dos enantiómeros. As colunas HPLC quirais adequadas são, por ex. Chiracel OD e Chiracel OJ, entre outras, podendo todas ser escolhidas por rotina. As separações enzimáticas, com ou sem derivatização, são também úteis. Os compostos opticamente activos da presente invenção podem ser igualmente obtidos através de síntese quiral utilizando materiais de partida opticamente activos ou os auxiliares quirais descritos na literatura (por ex. Jiang, Y; Chen, CA; Lu, K; Daniewska, I; De Leon, J; Kong, R; Forray, C; Li, B; Hegde, LG; Wolinsky, TD; Craig, DA; Wetzel, JM; Andersen, K; Marzabadi, MR : J. Med. Chem. 2007, 50, 3870).

Os compostos da fórmula geral (I) podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos descritos no esquema 1.

Muitos halogenetos de arilo da fórmula R2-Y encontram-se à venda. Os reagentes com a estrutura geral Rla-Z e R^Z podem ser, por exemplo, ácidos bóricos de arilo ou ésteres arílicos de ácido bórico. Muitos reagentes com as estruturas gerais Rla-Z e Rx-Z encontram-se também à venda. Os reagentes com a estrutura geral Rla-Z e R1-Z podem ser preparados a partir de quaisquer halogenetos de arilo [ver, por exemplo, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald,

Angew. Chem. 2007, 119, 5455 ou T.Graen- ing, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34].

Um especialista na técnica reconhece de imediato que existem múltiplos métodos precedentes para a síntese das 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-substituídas da fórmula geral (1); podendo algumas 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-substituídas encontrar-se à venda.

Um intermediário de 5-halo-piridin-2-ilamina adequadamente substituído da fórmula geral (1) é convertido no intermediário correspondente da fórmula geral (2) através de reacção com um oxicarbonilisotiocianato adequado, tal como, por exemplo, etoxicarbonilisotiocianato a temperaturas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, de preferência à temperatura ambiente [ver, por exemplo M. Nettekoven, B. PUllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652]. Os intermediários da fórmula geral (2) podem ser convertidos nos intermediários de 6-halo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina da fórmula geral (3) através de reacção com um reagente adequado, por exemplo, cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo DIPEA num sistema de solvente adequado, tal como por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou misturas destes solventes a temperaturas elevadas, por exemplo 60 °C. [ver, por exemplo M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652].

Os intermediários da fórmula geral (3) podem ser convertidos nos intermediários da fórmula geral (4) através de reacção com os compostos arilo adequados R2-Y, de preferência brometos de arilo ou iodetos de arilo ou, por exemplo, trifluorometilsulfonatos de arilo ou nonafluorobutilsulfonatos de arilo na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo NaOtBu ou carbonato de césio ou fosfato de potássio e um sistema adequado catalisador/ligando, tal como, por exemplo Pd2 (dba) 3/rac-BINAP, Pd2dba3/X- Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd- Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos num solvente adequado, tal como THF, tolueno, xileno, DME ou NMP ou misturas destes solventes a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C. Um especialista na técnica irá reconhecer que a escolha apropriada das condições de reacção, tais como a temperatura, escolha do solvente e sistema catalisador é crítica para a derivatização preferida do grupo amino de intermediários da fórmula geral (3) .

Os intermediários da fórmula geral (4) podem ser convertidos nos compostos da fórmula geral (I) através de reacção com um reagente adequado R1-Z, como por exemplo um derivado de ácido bórico na presença de um sistema catalisador adequado, como, por exemplo, Pd(OAc)2 and P(oTol)3 ou PdC12(PPh3)2 e PPhu e uma base adequada, como, por exemplo, carbonato de potássio aquoso num solvente adequado, como, por exemplo THF, DME, etanol ou 1-propanol ou misturas destes solventes a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência o ponto de ebulição do solvente utilizado.

Numa via alternativa para a síntese dos compostos da fórmula geral (I) podem ser feitos reagir os intermediários da fórmula geral (3) com um reagente adequado R1-Z, como por exemplo um derivado de ácido bórico na presença de um sistema catalisador adequado, como, por exemplo, Pd(OAc)2 and P (oTol) 3 ou PdC12(PPh3)2 e PPh3 e uma base adequada, como, por exemplo, carbonato de potássio aquoso num solvente adequado, como, por exemplo THF, DME, etanol ou 1-propanol ou misturas destes solventes a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência o ponto de ebulição do solvente utilizado para fornecer intermediários da fórmula geral (5).

Os intermediários da fórmula geral (5) podem ser convertidos nos compostos da fórmula geral (I) através de reacção com os compostos arilo adequados R2-Y, de preferência brometos de arilo ou iodetos de arilo ou, por exemplo, trifluorometilsulfonatos de arilo ou nonafluorobutilsulfonatos de arilo na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo NaOtBu ou carbonato de césio ou fosfato de potássio e um sistema adequado catalisador/ligando, tal como, por exemplo Pd2 (dba) 3/rac-BINAP, Pd2dba3/X- Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd- Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos num solvente adequado, tal como THF, tolueno, xileno, DME ou NMP ou misturas destes solventes a temperaturas entre a temperatura ambiente e 200 °C.

Como descrito no esquema 1, constitui uma via alternativa de síntese dos compostos da fórmula geral (I) : Os intermediários da fórmula geral (3) podem ser convertidos em intermediários da fórmula geral (6) através de uma reacção de acoplagem com um reagente Rla-Z, como descrito acima para a síntese de intermediários da fórmula geral (5), substituindo assim o referido Y dos intermediários da fórmula geral (3) com a referida fracção Rla.

Os intermediários da fórmula geral (6) podem ser então convertidos em intermediários da fórmula geral (7) através de uma reacção de acoplagem com um reagente R2-Z, como descrito acima para a síntese de intermediários da fórmula geral (4),formando assim uma ligação entre NH e a referida fracção Rla.

Os intermediários da fórmula geral (7) podem ser então convertidos nos compostos da fórmula geral (I) através de uma ou mais transformações adicionais. Estas podem ser modificações tais como a clivagem de grupos de protecção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reacções conhecidas de um especialista na técnica, por exemplo a formação de uma ligação amida, convertendo Rla na referida fracção R1.

Os intermediários da fórmula geral (6) podem ser então convertidos nos intermediários da fórmula geral (5) através de uma ou mais transformações adicionais. Estas podem ser modificações tais como a clivagem de grupos de protecção, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reacções conhecidas de um especialista na técnica, por exemplo a formação de uma ligação amida, convertendo Rla na referida fracção R1.

Os intermediários da fórmula geral (5) podem ser então convertidos em compostos da fórmula geral (I) através de uma reacção de acoplagem com um reagente R2-Z, como descrito acima para a síntese de intermediários da fórmula geral (4),formando assim uma ligação entre NH e a referida fracção Rla.

Cada uma das sínteses 2-3 seguintes ilustram as transformações específicas para a síntese de alguns compostos seleccionados de acordo com a fórmula geral (I). Esquema 2: Síntese dos compostos da fórmula geral (11)

Esquema 2: Síntese dos compostos da fórmula geral (11), em que R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra. Y é um grupo de partida, por ex. um halogéneo. R9representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-Cq- C3 —, hidroxi-alquilo-Ci-C3-, -N (H) R8, -N(R7)R8, N(H) (R8)- alquilo-Ci-C3-, N (R7) (R8) -alquilo-Ci-C3-, PG1-0-alquilo-Ci-C3-, -N(PG2)R8, N (PG2) (R8) -alquilo-Ci-C3-. a) reacção de acoplagem nas condições descritas para a síntese de intermediários da fórmula geral (6)b) reacção de acoplagem nas condições descritas para a síntese de intermediários da fórmula geral (7)c) remoção de um grupo de protecção Boc nas condições conhecidas dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999) . d) condições para a formação de uma ligação amida, por ex. utilizando reagentes de acoplagem como, por exemplo HATU ou TBTU e uma base como, por exemplo, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou DIPEA num solvente inerte como, por exemplo THF, DMF, DCM, NMP ou misturas destes. Opcionalmente, a remoção de um grupo de protecção está incluída na fase d) se R9 representar PG4-0-alquilo-Ci-C3-, -N(PG2)R8 ou N (PG2) (R8) -alquilo-Ci-C3- (ver, por exemplo T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999).

Preferencialmente, na etapa d) é utilizado um composto quiral da fórmula 7a:

Rlb-X (7a) em que Rlb representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R9representa um grupo seleccionado de: alquilo-Ci-C3-, hidroxi-alquilo-Ci-C3-, -N(H)R8, -N(R7)R8, N (H) (R8)-alquilo-Ci-C3-, N (R7) (R8) -alquilo-Ci-C3-, PG^O-alquilo-Ci-C3-, -N(PG2)R8, N (PG2) (R8) -alquilo-Ci-C3- e em que R6, R7 e R8 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e X representa um grupo funcional adequado (por ex. um grupo -OH ou -0-alquilo-Ci-C6, ou um átomo de halogéneo) , através do qual se pode acoplar o grupo Rlb de Rlb-X através de uma reacção de acoplamento ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla, proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) supra, na formação de uma ligação amida.

Caso contrário, pode ser necessária uma fase de separação a fim de separar o composto quiral desejado da fórmula (I) dos respectivos antípodas.

Esquema 3: Síntese dos compostos da fórmula geral (11)

Esquema 3: Síntese dos compostos da fórmula geral (11), em que R9representa um grupo seleccionado de: alquilo-Ci-C3-, hidroxi-alquilo-Ci-C3-, -N(H)R8, -N(R7)R8, N (H) (R8) -alquilo- C1-C3-, N (R7) (R8)-alquilo-Ci-C3-, PG^O-alquilo-Ci-Cs-, N(PG2)R8, N (PG2) (R8) -alquilo-Ci-C3- e R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supraa) remoção de um grupo de protecção Boc nas condições conhecidas dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999) . b) condições para a formação de uma ligação amida, por ex. utilizando reagentes de acoplagem como, por exemplo HATU ou TBTU e uma base como, por exemplo, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou DIPEA num solvente inerte como, por exemplo THF, DMF, DCM, NMP ou misturas destes. c) reacção de acoplagem nas condições descritas para a síntese de intermediários da fórmula geral (4)Opcionalmente, a remoção de um grupo de protecção está incluída na fase c) se R9 representar PG1-0-alquilo-Ci-C3-, -N(PG2)R8 ou N (PG2) (R8) —alquilo —Ci-C3— (ver, por exemplo T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley 1999).

Preferencialmente, as fases b) e c) são executadas com compostos aquirais e uma separação do compostos quiral desejado da fórmula (I) do respectivo antípoda é executada após a reacção de acoplagem de acordo com a fase c).

Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção exigem purificação. A purificação de compostos orgânico é bem conhecida dos especialistas na técnica e podem existir várias formas de purificar o mesmo composto. Nalguns casos não é necessária qualquer purificação. Nalguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Nalguns casos, as impurezas podem ser eliminadas por agitação com um solvente adequado. Nalguns casos os compostos podem ser purificados por meio de cromatografia, particularmente cromatografia flash, utilizando, por exemplo, cartuchos de gel de sílica pré-cheios, por exemplo da Separtis tal como gel de sílica Isolute® Flash (cromatografia em gel de sílica) ou gel de sílica Isolute® Flash NH2 (cromatografia em gel de sílica aminofase) em combinação com um sistema de cromatografia adequado, tal como Flashmaster II (Separtis) ou um sistema Isolera (Biotage) e eluentes tais como, por exemplo gradientes de hexano/acetato de etilo ou DCM/metanol. Nalguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparativa, utilizando, por exemplo, um autopurificador

Waters equipado com um sistema de díodos e/ou um espectrómetro de massa de ionização electrospray em linha em combinação com uma coluna de fase inversa pré-cheia e eluentes tais como, por exemplo, gradientes de água e acetonitrilo que podem conter aditivos tais como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amoníaco aquoso. A SM UPLC analítica foi executada da seguinte forma: Método A: Sistema: UPLC Acquity (Waters) com detector PDA e espectrómetro de massa Waters ZQ; Coluna: Acquity BEH C18 l,7mm 2,1x50 mm; Temperatura: 60 °C; Solvente A: Água + ácido fórmico a 0,1%; Solvente B: acetonitrilo; Gradiente: 99% A -> 1% A (1,6 min) -> 1% A (0,4 min) ; Caudal: 0,8

mL/min; Volume de injecção: 1,0 ml (0,1 mg-1 mg/mL concentração da amostra); Detecção: intervalo de rastreio PDA 210-400 nm - fixo com ESI ( + ) , intervalo de rastreio 170-800 m/z Síntese dos compostos intermediários Exemplo de intermediário IntOl.Ol [(5-bromopiridin-2-il)carbamotloil]carbamato de etilo

Isotiocianato de etoxicarbonilo (16,7 mg) foi adicionado a uma solução agitada de 2-amino-5-brompiridina (20 g) em dioxano (200 mL). A mistura foi agitada durante 2 h à t.a. Precipitou-se um sólido branco. Adicionou-se hexano (20 mL) e recolheu-se o sólido branco por meio de filtração. Rendimento: 30,4 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,22 (t, 3H) , 4,19 (q, 2H) , 8,08 (dd, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,57 (br. d, 1H) , 11,37 -12,35 (m, 2H) .

Exemplo de intermediário Int01.02 6-

Bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina

Cloreto de hidroxilamónio (39,8 g) foi suspenso em metanol (200 mL) e etanol e adicionou-se base de Hunig (59 mL) à t. a.

Aqueceu-se a mistura a 60 °C, adicionou-se por porções

IntOl.Ol (30 g) e agitou-se a mistura a 60 °C durante 2h. Removeu-se o solvente sob vácuo e adicionou-se água (150 mL) . Recolheu-se um sólido por filtração e foi lavado com água e seco sob vácuo. Rendimento: 19,3 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 6,10 (s, 2H) , 7,28 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 8,88 (dd, 1 H) . Exemplo de intermediário Int01.03.

[4 - (2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se a uma solução agitada de Int01.02 (5,82 g) em 1-propanol (400 mL) solução de carbonato de potássio 2M (41 mL), ácido {4-[ (terc-butoxicarbonil) amino]fenilojbórico (8,6 g) , trifenilfosfina (150 mg) e PdC12(PF3)2 (1,9 g) .

Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 h, removeu-se o solvente sob vácuo, adicionou-se água (150 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (500 mL) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada através de Celite e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com DCM para render o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco. Rendimento: 7,2 g. 1H-RMN (400MHz, DMSO- dõ) : δ [ppm]= 1,37 - 1,55 (m, 9H) , 5,99 (s, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,48 - 7,55 (m, 2H) , 7,55 - 7, 62 (m, 2H) , 7,69 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,44 (s, 1 H).

Exemplo de intermediário Int01.04 6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina

Adicionou-se TFA (66 mL) a uma suspensão agitada de

Int01.03 (7,05 g) em DCM (210 mL) . A mistura foi agitada durante 1 h à t.a. A mistura foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 10 e a mistura foi extraída por três vezes com DCM e metanol (10:1) . Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 4,6 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 5,26 (m, 2H) , 5,95 (s, 2H) , 6,64 (dd, 2H) , 7,29 - 7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,60 - 8,70 (dd, 1H).

Exemplo de intermediário Int01.05 N-[4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4 — fluorofenil)propanamida

Adicionou-se carbonato de potássio (11,6 g), Int09.02 (5,67 g) e HATU (12,8 g) a uma solução agitada de Int01.04 (3,80 g) em DMF (350 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, agitou-se a mistura durante 15 minutos e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. O produto em bruto foi triturado com acetato de etilo para render 4,07 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,39 (d, 3H) , 3,83 (q, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 7,08 - 7,17 (m, 2H) , 7,32 - 7,44 (m, 3H) , 7, 60 - 7, 67 (m, 4H) , 7,70 (dd, 1H) , 8,79 (d, 1 H) , 10, 13 (s, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int02.01 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo

Adicionou-se carbonato de potássio (17,9 g) e iodometano (9,2 mg) a uma solução agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (10,0 g) em DMF (50 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo para render 10 g do composto em epígrafe, que foi utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,82 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,47 (d, 1 H) , 7,67 (d, 1 H) . Exemplo de intermediário Int02.02 Ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico

Adicionou-se uma solução 1 M de hidróxido de litio em água (140 mL) a uma solução agitada de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (11,2 g) em THF (130 mL), metanol (45 mL) e água (45 mL) . A mistura foi agitada durante 1 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se água e ácido clorídrico 1 N com arrefecimento em banho de gelo até atingir o pH 4. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para render 10,1 g do composto em epígrafe, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de) : δ [ppm]= 3,87 (s, 3H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,68 (d, 1 H) , 13,21 (br.s, 1H) .

Adicionou-se 2,2,2-trifluoroetilamina (1,26 g) , HATU (3,87 g) e DIPEA (1.7 ml) a uma suspensão agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico (2,0 g) em THF (100 mL) . A mistura foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se água (350 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (350 ml). Separou-se a fase orgânica e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica rendeu 2,57 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,92 (s, 3H) , 4,11 (qd, 2H) , 7,43 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,19 (t, 1H).

Exemplo de intermediário Int02.04 azetidin-l-il(4-bromo-3-metoxifenil)metanona Adicionou-se carbonato de potássio (720 mg), azetidina (148 mg) e TBTU (890 mg) a uma solução agitada de ácido 4-bromo- 3- metoxibenzóico (400 mg) em DMF (4,0 mL) . A mistura foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, agitou-se a mistura durante 15 minutos e removeu-se o solvente como vácuo. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica rendeu 370 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 2,15 - 2,27 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,00 (t, 2H) , 4,26 (t, 2H) , 7,07 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).

Exemplo de intermediário Int02.05 (4-Bromo-3-metoxifenil)(3-fluoroazetidin-l-il)metanona Br

Exemplo de intermediário Int02.03 4- bromo-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

Adicionou-se carbonato de potássio (2,51 g) , cloridrato de 3- fluoroazetidina (1,01 g) e HATU (3,69 g) a uma solução agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico (1,4 g) em DMF (15 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, agitou-se a mistura durante 15 minutos e removeu-se o solvente como vácuo. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 1,25 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,90 (s, 3H) , 3,99 - 4,16 (m, 1H) , 4,31 - 4,65 (m, 3H) , 5,36 (tt, 0,5H), 5,50 (tt, 0,5H), 7,14 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H) , 7, 66 (d, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int02.06 4- bromo-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida

A começar com ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico e dimetilamina, preparou-se o Int02.06 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int02.05.

Exemplo de intermediário Int02.07 (4-bromo-3-metoxifenil) (pirrolidin-l-il)metanona

A começar com ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico e pirrolidina, preparou-se o Int02.07 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int02.04.

Exemplo de intermediário Int03.01 l-bromo-2-metoxi-4-(methilsulfanil)benzeno

Adicionou-se metanotiolato de sódio (2,76 g) a uma solução agitada de l-bromo-4-fluoro-2-metoxibenzeno (4,0 g) em DMF (40 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e durante 2 h a 85 °C. Adicionou-se água e a mistura foi extraida com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de silica rendeu 280 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 2,46 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,91 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H) . 1-bromo-2-metoxi-4-(methi1sulfanil)benzeno

Adicionou-se metanotiolato de sódio (4,44 g) a uma solução agitada de l-bromo-4-fluoro-2-metoxibenzeno (10,0 g) em DMF (100 mL) . A mistura foi agitada durante 2 hora à 65 °C. A mistura foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se iodeto de metilo (4,55 ml) . A mistura foi agitada durante 1 horas à temperatura ambiente e adicionou-se mais metanotiolato de sódio (4,44 g) . A mistura foi agitada durante 1 hora à 65 °C. A mistura foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se iodeto de metilo (4,55 ml). A mistura foi agitada durante 1 horas à temperatura ambiente, Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu 6,2 g do composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de 2:1 com o material de partida. A mistura foi utilizada na fase seguinte sem ser sujeita a purificação.

Exemplo de intermediário Int03.02 l-bromo-2-metoxi-4-(metilsulfonil)benzeno

Adicionou-se ácido 3-clorobenzeoecarboperoxóico (mCPBA) (890 mg) a uma solução agitada de Int03.01 (265 mg) em clorofórmio (10 mL). A mistura foi agitada durante 1 horas à temperatura ambiente, Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu 252 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,22 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1 H) , 7,84 (d, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int04.01 l-bromo-2-etoxi-4-fluorobenzeno

Adicionou-se carbonato de potássio (10,8 g) e iodoetano (6,12 mg) a uma solução agitada de 2-bromo-5-fluorofenol (5,0 g) em DMF (30 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com a mistura com acetato de etilo e hexano (3:1) . Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 5,06 g do composto em epígrafe sob a forma de um produto em bruto que foi utilizado na fase seguinte sem purificação. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,31 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,71 (td, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H).

Exemplo de intermediário Int04.02 l-bromo-2-etoxi-4-(metilsulfanil)benzeno

Adicionou-se metanotiolato de sódio (1,66 g) a uma solução agitada de l-bromo-2-etoxi-4-fluorobenzeno (2,0 g) em DMF (20 mL) . A mA mistura foi agitada durante 2 h a 65 °C A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado iodeto de etilo (1,3 ml). A mistura foi agitada durante 1 horas à temperatura ambiente, Adicionou-se água e a mistura foi extraida com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de silica rendeu 1,65 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,24 - 1,36 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 4,08 (g, 2H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,89 (d, 1H), 7,43 (d, 1H).

Exemplo de intermediário Int04.03 l-bromo-2-etoxi-4-(metilsulfonil)benzeno

Adicionou-se ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (mCPBA) (4,49 mg) a uma solução agitada de Int04.02 (1,65 mg) em clorofórmio (65 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Com arrefecimento em banho de gelo adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e uma solução 0,2 M de tiossulfato de sódio água, agitou-se a mistura durante 30 minutos e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de silica rendeu 1,35 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,35 (t, 3H) , 3,22 (s, 3H), 4,20 (q, 2H) , 7,37 (dd, 1 H) , 7,48 (d, 1 H) , 7,84 (d, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int05.01 l-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno

Adicionou-se carbonato de potássio (2,1 g) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trilfuoroetilo (2,37 mg) a uma solução agitada de 2-bromo-5-fluorofenol (1,5 g) em acetonitrilo (0.5 mL) e DMF (8.5 mL) num tubo de microondas. A mistura foi aquecida a 150 °C num forno de microondas, durante 30 minutos. Num segundo tubo de microondas, repetiu-se a mesma reacção. Combinaram-se ambas as misturas. Removeu-se o solvente sob vácuo, adicionou-se acetato de etilo e hexano (1:1) e lavou-se a mistura com água. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatograf ia em gel de sílica rendeu 4,0 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, CLOROFÓRMIO-d) : δ [ppm]= 4,39 (q, 2H), 6, 62 - 6,78 (m, 2H) , 7,53 (dd, 1 H).

Exemplo de intermediário Int05.02 l-bromo-4-(metilsulfanil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno

Adicionou-se metanotiolato de sódio (1,0 g) a uma solução agitada de Int05.01 (4,0 g) em DMF (15 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a 60 °C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 3,8 g do composto em epígrafe em bruto que foi utilizado na fase seguinte sem purificação. 1H-RMN (300MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ [ppm]= 2,48 (s, 3H), 4,39 (q, 2H) , 6,78 - 6, 88 (m, 2H) , 7,46 (d, 1 H) . Exemplo de intermediário Int05.03 l-bromo-4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno

Adicionou-se ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (mCPBA) (8,48 mg) a uma solução agitada de Int05.02 (3, 8 mg) em clorofórmio (100 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Com arrefecimento em banho de gelo adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e uma solução 0,2 M de tiossulfato de sódio água, agitou-se a mistura durante 30 minutos e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução 0,2 M de tiossulfato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (sulfato de sódio) e 0 solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica rendeu um sólido que depois de triturado com éter rendeu 2,1 g do composto em epígrafe. 1H-NMR (400MHz, CLOROFORM-d): δ [ppm]= 3,06 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H),

Exemplo de intermediário Int06.01 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo

Adicionou-se carbonato de potássio (2,93 g) e

trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trilfuoroetilo (2,79 mg) a uma solução agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g) em acetonitrilo (0,5 mL) e DMF (10 mL) num tubo de microondas. A mistura foi aquecida a 150 °C num forno de microondas, durante 30 minutos. Removeu-se o solvente sob vácuo, adicionou-se acetato de etilo (1:1) e lavou-se a mistura com água. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A recristalização do resíduo a partir de etanoll rendeu 1,2 g do composto em epígrafe. As águas mães foram concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em gel de sílica aminofase seguida de recristalização a partir de metanol e água para render mais 0,64 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, CLOROFÓRMIO-d) : δ [ppm]= 3,93 (s, 3H) , 4,47 (q, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,58-7,70 (m, 2H).

Exemplo de intermediário Int06.02 Ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico

Adicionou-se uma solução 1 M de hidróxido de litio em água (18 mL) a uma solução agitada delnt06.01 (1,83 g) em THF (30 mL) , metanol (10 mL) e água (10 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água e ácido clorídrico 2 N até atingir o pH 4. Recolheu-se um sólido precipitado por filtração e lavou-se com água. O sólido foi suspenso com tolueno e concentrado sob vácuo. A trituração do resíduo com hexano rendeu 1,6 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 4,95 (q, 2H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,74 (d, 1 H) , 13,29 (br, s, , 1H) . Exemplo de intermediário Int06.03 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida

Adicionou-se DMF (0,30 mL) e cloreto de oxalilo (0.30 mL) a uma suspensão agitada de Int06.02 (0,50 g) em THF (20 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Fez-se borbulhar amoníaco gasoso através da mistura reaccional com arrefecimento em banho de gelo. Precipitou-se um sólido branco, A mistura foi agitada durante mais 15 minutos. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água. Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render um sólido branco. 0 sólido foi triturado com tolueno e lavado com tolueno e hexano para render 0,27 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 4,88 (q, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,50 (br, s,, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 8,00 (br, s., 1H).

Exemplo de intermediário Int06.04 [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-fluoroazetidin-l-il)metanona

A começar com ácido 4-bromo-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico e cloridrato de 3-fluoroazetidina, preparou-se o Int06.04 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int02.0 6.

Exemplo de intermediário Int06.05 [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-hidroxiazetidin-1-il)metanona

A começar com ácido 4-bromo-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico e cloridrato de azetidina-3-ol, preparou-se o Int06.05 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int02.03.

Exemplo de intermediário Int06.06 [4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](pirrolidin-1-il)metanona

A começar com ácido 4-bromo-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzóico e pirrolidina, preparou-se o Int06.06 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int02.05.

Exemplo de intermediário Int07.01 3-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-2-ona

Adicionou-se metanotiolato de Base de Hunig (25 mL) e cloroformato de 2-cloroetilo (10,6 g) a uma solução agitada de 4-bromo-3-methoxy-anilina (10,0 g) em acetonitrilo (176 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. O solvente foi removido sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (250 mL) e adicionou-se terc-butóxido de potássio (16,2 g) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a mistura com água e com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de silica rendeu um composto que foi cristalizado a partir de etanol. Rendimento: 7,7 g do composto em epígrafe. As águas mães foram concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que foi recristalizado a partir de etanol para render mais 2,3 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, CLOROFÓRMIO-d) : δ [ppm] = 4,00 - 4,10 (m, 2H) , 4,45 - 4,55 (m, 2H) , 6,66 (dd, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.010 [4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]— triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int03.02 (8.31 g) , cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc- butílico de metilo (1,08 g) , X-Phos (0,64 g) e fosfato de potássio em pó (16,6 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (4,0 g) em tolueno (25 mL) e NMP (25 mL) . O balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um microfiltro e o solvente foi removido sob vácuo O resíduo foi triturado com diclorometano para render 12,3 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,46 (s, 9H) , 3,16 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 7,43 (d, 1H) , 7,48 - 7,59 (m, 3H) , 7,63 - 7,72 (m, 3H) , 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,58 (s, 1H) , 9,06 - 9,12 (m, 1H) , 9,46 (s, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.011 6-(4-aminofenil)-N-[2-metoxi-4- (metilsulfonil)fenil][1,2,4]-triazolo[1,5-a]pindin-2-amina

Adicionou-se TFA (46 mL) a uma suspensão agitada de

Int08.010 (12,3 g) em diclorometano (40 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais TFA (1 mL) e mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com diclorometan e metanol (mistura 10:1). Secou-se a solução (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com etanol para render 9,2 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,16 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 7,38 - 7,46 (m, 3H) , 7,51 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H) , 7,84 (dd, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8, 93 (d, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.020 [4 - (2-{ [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]- amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int05.03 (4.91 g), cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil] paládio (II) aducto de éter terc-butilico de metilo (254 g) e X-Phos (150 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (4,0 g) em tolueno (7,7 mL) e NMP (7,7 mL) e o balão foi desgaseificado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se fostato de potássio em pó (9,13 g) e o balão foi desgaseif icado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada através de uma coluna de gel de silica aminofase e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de silica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com uma mistura de hexano e diclorometano para render 6, 05 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,46 (s, 9H) , 3,17 (s, 3H) , 5,00 (q, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,60 - 7,71 (m, 5H), 7,93 (dd, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,54 (s, 1H), 9,09 (dd, 1 H), 9,46 (s, 1 H).

Exemplo de intermediário Int08.021 6-(4-aminofenil)-W-[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina

Adicionou-se TFA (40 mL) a uma suspensão agitada de Int08.020 (11,9 g) em diclorometano (80 mL). A mistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Foi adicionada uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio de sódio até o pH atingir 9. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para render 9,7 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,16 (s, 3H) , 5,00 (q, 2H) , 5,34 (br, s,, 2H) , 6, 60 - 6, 68 (m, 2H) , 7,39 - 7,48 (m, 2H) , 7,57 - 7, 66 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,51 (d, 1H) , 8, 89 - 8, 96 (m, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.030 {4-[2-({2-metoxi-4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}-amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int02.03 (576 g), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]

paládio(II) aducto de éter terc-butílico de metilo (64 g) e X-Phos (37 g) e fosfato de potássio em pó (1,14 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (500 g) em tolueno (0,5 mL) e NMP (7,7 mL) . 0 balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de silica aminofase rendeu o composto em epígrafe sob a forma de um produto em bruto (850 mg) resíduo, que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,46 (s, 9H) , 3,93 (s, 3H) , 4,01 - 4,15 (m, 2H) , 7,51 - 7,60 (m, 4H) , 7,62 - 7,71 (m, 3H) , 7,90 (dd, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,35 (d, 1 H) , 8,89 (t, 1 H), 9,08 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int08.031 4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

Adicionou-se TFA (3,0 mL) a uma suspensão agitada de

Int08.030 (850 mg) em diclorometano (16 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais TFA (1 mL) e mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com diclorometan e metanol (mistura 10:1). Secou-se a solução (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 690 g do composto em epígrafe em bruto que foi utilizado na fase seguinte sem purificação. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,92 (s, 3H) , 3,98 - 4,16 (m, 2H) , 5,29 (s, 2H), 6,63 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,50 - 7,62 (m, 3H) , 7,82 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,85 -8,96 (m, 2H) .

Exemplo de intermediário Int08.040 (4-{2-[ (4-carbamoil-2- metoxifenil)amino] [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo

Adicionou-se 4-bromo-3-metoxibenzamida (276 g) , cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil] paládio (II) aducto de éter terc-butílico de metilo (38 g) e X-Phos (22 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (300 g) em tolueno (5,7 mL) e NMP (7,7 mL) e o balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se fostato de potássio em pó (979 g) e o balão foi desgaseif içado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada através de uma coluna de gel de sílica aminofase e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu seguida de HPLC preparativa de fase inversa rendeu um sólido que depois de triturado com uma mistura de hexano e diclorometano para render 121 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,46 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,16 (br, s,, 1H) , 7,48 - 7,57 (m, 4H) , 7,60 - 7,70 (m, 3H) , 7,82 (br, s, , 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 8,22 (s, 1 H) , 8,31 (d, 1 H) , 9,03 - 9,13 (m, 1 H) , 9,45 (s, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int08.041 4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-benzamida

Adicionou-se TFA (0,3 mL) a uma suspensão agitada de Int08.040 (120 mg) em diclorometano (3 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Foi adicionada uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio de sódio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 84 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,90 (s, 3H) , 5,29 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H), 7,18 (br, s, , 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,47 - 7,62 (m, 3H) , 7,75 - 7, 89 (m, 2H) , 8,19 (s, 1 H) , 8,31 (d, 1 H), 8,93 (s, 1 H).

Exemplo de intermediário Int08.050 [4-(2-{[4-carbamoil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc- butilo

Adicionou-se TFA (0,5 mL) a uma suspensão agitada de Int08.050 (130 mg) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais TFA (3 mL) e mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com diclorometano e metanol (mistura 10:1). A solução foi filtrada através de uma coluna de gel de sílica aminofase e o solvente foi removido sob vácuo para render 70 mg do composto em epígrafe. O produto em bruto foi utilizado na fase seguinte sem ser sujeita purificação adicional.

Exemplo de intermediário Int08.060 {4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}- amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il]fenil}carbamato de terc-butilo

Adicionou-se cloro(2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ', 6 ' - triisopropil-1,l'-bifenil) [2 - (2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc-butilico de metilo (23 g) e X-Phos (13 g) e fosfato de potássio em pó (356 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (182 g) em tolueno (4 mL) e NMP (3 mL) . 0 balão foi desgaseificado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo e adicionou-se gota a gota Int06.03 (200 mg), dissolvido em 1 mL NMP. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de silica aminofase rendeu seguida de HPLC preparativa de fase inversa rendeu 150 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,46 (s, 9H) , 4,89 (q, 2H), 7,26 (br, s,, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,59 - 7,72 (m, 5H), 7,83 (br, s,, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,22 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H) , 9, 11 (s, 1 H) , 9,48 (s, 1 H) .

Exemplo de intermediário Int08.051 4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino]-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida

Adicionou-se Int02.05 (6.91 g), cloro (2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc-butílico de metilo (610 g) e X-Phos (359 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (6,0 g) em tolueno (350 mL) e NMP (29 mL) e o balão foi desgaseificado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi agitada durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se fostato de potássio em pó (13,7 g) e o balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada através de uma coluna de gel de sílica aminofase e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu 7,9 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,46 (s, 9H) , 3,90 (s, 3H) , 4, 04 - 4, 80 (m, 4H) , 5,27 - 5,57 (m, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,59 - 7,71 (m, 3H) , 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 9,06 (d, 1H) , 9,45 (s, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.061 (4-{ [6-(4-aminofenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)(3-fluoroazetidin-l-il)metanona Adicionou-se TFA (28 mL) a uma suspensão agitada de Int08.060 (7,8 g) em diclorometano (55 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio até o pH atingir 9. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para render 5,2 g do composto em epígrafe. O produto em bruto foi utilizado na fase seguinte sem ser sujeita purificação adicional. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,90 (s, 3H) , 4,45 (br, s,, 4H) , 5,20 - 5,58 (m, 3H) , 6,63 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,27 (dd, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,52 - 7,61 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8, 86 - 8, 94 (m, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.070 [4-(2-{[4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int02.04 (670 g), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc-butilico de metilo (85 g) e X-Phos (50 g) e fosfato de potássio em pó (1,32 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (672 g) em tolueno (1,3 mL) e NMP (1,3 mL) . O balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A cromatografia em gel de silica da mistura em bruto rendeu 600 mg do composto em epígrafe, que continha uma pequena quantidade de Int08.071. O produto em bruto foi utilizado na fase seguinte sem ser sujeita purificação adicional.

Exemplo de intermediário Int08.071 (4-{ [6-(4-aminofenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil) (azetidin-l-il)metanona

Adicionou-se TFA (2,2 mL) a uma suspensão agitada de Int08.070 (600 mg) em diclorometano (12 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com diclorometano e metanol (mistura 10:1). A mistura reaccional foi filtrada através de uma coluna de gel de sílica aminofase e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com etanol para render 475 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 2,23 (quina, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 4,00 (br, s, , 2H) , 4,33 (br, s,, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 6,62 (d, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,90 (d, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.080 [4-(2-{ [2-metoxi-4- (2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int07.01 (4,4 g), cloro(2-diciclohexilfosfino-2 ' ,4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc-butílico de metilo (1,02 g), X-Phos (586 g) e fosfato de potássio em pó (9,13 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (4,0 g) em tolueno (8 mL) e NMP (8 mL) . O balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A cromatografia em gel de silica aminofase da mistura em bruto rendeu 2,0 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,46 (s, 9H) , 3,84 (s, 3H) , 4,04 (dd, 2H) , 4,34 - 4,47 (m, 2H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,50 - 7, 60 (m, 3H) , 7,61 - 7,70 (m, 2H) , 7,80 - 7, 89 (m, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 9,01 (dd, 1H), 9,44 (s, 1 H).

Exemplo de intermediário Int08.081 3-(4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-2-ona

Adicionou-se TFA (6,3 mL) a uma suspensão agitada de

Int08.080 (2,0 g) em DCM (10 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Foram ainda adicionados diclorometano (10 mL) e TFA (6,3 mL) e a mistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio até o pH atingir 9. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para render 1,44 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,84 (s, 3H) , 3,99 - 4,09 (m, 2H) , 4,34 - 4,46 (m, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,63 (d, 2H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,34 - 7,45 (m, 3H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,77 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,84 (d, 1H).

Exemplo de intermediário Int08.090 [4 - (2-{ [4-(dimetilcarbamoil) -2- metoxifenil]amino} [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

Adicionou-se Int02.06 (491 g), cloro(2-diciclohexilfosfino-2 ' ,4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2-aminoetil)fenil] paládio(II) aducto de éter terc-butílico de metilo (64 g) e X-Phos (37 g) e fosfato de potássio em pó (0,98 g) a uma suspensão agitada de Int01.03 (500 g) em tolueno (12 mL) e NMP (0,6 mL) . O balão foi desgaseifiçado por duas vezes e cheio com árgon. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de silica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com éter rendeu 650 g do composto em epígrafe.

Exemplo de intermediário Int08.091 4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida

A começar com Int08.090, preparou-se o Int08.091 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.071. Exemplo de intermediário Int08.100 [4- (2-{ [2-metoxi-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int01.03, preparou-se o Int08.100 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.090. Exemplo de intermediário Int08.101 (4-{ [6-(4-aminofenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil) (pirrolidin-l-il)metanona

A começar com Int08.100, preparou-se o Int08.101 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.071. Exemplo de intermediário Int08.110 {4 - [2 - ({4-[ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5- ajpiridin-6-il]fenil}carbamato de terc-butilo

A começar com Int01.03, preparou-se o Int06.04 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.110.. Exemplo de intermediário Int08.111 [4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-fluoroazeti-din-l-il)metanona

A começar com Int08.110, preparou-se o Int08.111 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.071. Exemplo de intermediário Int08.120 {4-[2-({4-[ (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]-2 - (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il]fenil}carbamato de terc-butilo

A começar com Int01.03, preparou-se o Int06.05 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.090. Exemplo de intermediário Int08.121 [4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-hidroxiazetidin- l-il) metanona

A começar com Int08.120, preparou-se o Int08.121 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.071. Exemplo de intermediário Int08.130 [4-(2-{ [4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-2 - (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int01.03, preparou-se o Int06.06 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.090. Exemplo de intermediário Int08.131 [4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](pirrolidin-1-il)metanona

A começar com Int08.130, preparou-se o Int08.131 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.071. Exemplo de intermediário Int08.140 2-(4 — fluorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo

Adicionou-se 1,3,5-trioxano (3,24 g) e metóxido de sódio (88 mg) a uma solução agitada de (4-fluorofenil)acetato de metilo (5,5 g) em DMSO (220 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu 3,8 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,50 - 3,61 (m, 4H) , 3,71 - 3,79 (m, 1H) , 3, 82 - 3, 90 (m, 1H) , 4,98 (t, 1 H) , 7,07 - 7,16 (m, 2H) , 7,27 - 7,34 (m, 2H) .

Exemplo de intermediário Int08.141 3-{ [terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4- fluorofenil)propanoato de metilo

Adicionou-se uma solução de Int08.140 (2,75 g) , dissolvido em DMF (20 mL), a uma solução de imidazol (2,36 g) e terc-butil (cloro) difenilsilano (4,58 g) em DMF. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu 5,3 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 0,90 (s, 9H) , 3,60 (s, 3H) , 3,77 (dd, 1H) , 3, 92 - 4,00 (m, 1H) , 4,02 - 4,11 (m, 1H) , 7,05 - 7,16 (m, 2H) , 7,24 - 7,33 (m, 2H) , 7,33 - 7,46 (m, 6H), 7,46 - 7,57 (m, 4H).

Exemplo de intermediário Int08.142 Ácido 3-{ [terc-butil(difenil)silil]oxi}-2 - (4- fluorofenil)propanóico

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,97 g) , dissolvido em DMF (18 mL), a uma solução agitada de

Int08.141 (5,3 g) em 2-propanol. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 60 °C. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo. A cromatografia em gel de silica rendeu 5,3 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 0,90 (s, 9H) , 3,67 - 3,76 (m, 1H) , 3,77 - 3, 87 (m, 1H) , 4,02 - 4,10 (m, 1H) , 7,05 - 7,15 (m, 2H) , 7,24 - 7,32 (m, 2H) , 7,32 - 7,46 (m, 6H), 7,46 - 7,59 (m, 4H), 12,64 (br, s,, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.143 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{ [4 - (metilsulfonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il)fenil]propanamida

Adicionou-se carbonato de potássio (347 mg), Int08.142 (425 mg) e HATU (478 mg) a uma solução agitada de Int08.021 (400 mg) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água, agitou-se a mistura durante 15 minutos e extraiu-se a mistura com acetato de etilo, Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu 346 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 0,91 (s, 9H) , 3,17 (s, 3H) , 3,74 (dd, 1H) , 4,07 (dd, 1H) , 4,21 - 4,32 (m, 1H) , 5,00 (q, 2H) , 7,08 - 7,17 (m, 2H) , 7,32 - 7,47 (m, 8H) , 7,50 - 7,56 (m, 2H) , 7,58 - 7, 66 (m, 4H) , 7, 66 - 7,78 (m, 5H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 9,13 (d, 1H), 10,38 (s, 1H).

Exemplo de intermediário Int08.144 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2 —{ [2-metoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

A começar com Int08.011 e Int08.142, preparou-se o Int08.144 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.143.

Exemplo de intermediário Int08.145 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida

A começar com Int08.111 e Int08.142, preparou-se o Int08.145 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.143.

Exemplo de intermediário Int08.146 (2S)-3-{ [terc-butil (difenil)silil]oxi}-N-{4-[2 — ({4 —[(3 — fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida

Os enantiómeros de 730 mg de Int08.145 foram separacom com HPLC quiral. Coluna: Chiralpak IA 5m 250x30 mm; Caudal: 50,0 mL/min; Solvente: A: Hexano, B: Etanol; C: Ácido fórmico; mistura de solventes: A: B : C = 70 : 30 : 0, 1.

Tempo de retenção do composto em epígrafe: 20,4 - 25,2 min (pico 2). Rendimento: 295 mg.

Coluna: Chiralpak IA 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min; Solvente: A: Hexano, B: Etanol; C: Ácido fórmico; mistura de solventes: A: B : C = 70 : 30 : 0,1. Tempo processamento: 40 min. Tempo de retenção: 32,59 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: 2,1% : 97,9% :

Exemplo de intermediário Int08.150 terc-butilo [(IR)-1-(4 — fluorofenil)-2-{ [4- (2 —{ [2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5- ajpiridin-6-il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato

Adicionou-se carbonato de sódio (82 mg), ácido (2R)-[ (terc-butoxicarbonil)amino] (4 — fluorofenil)acético (166 mg) e HATU (279 mg) a uma suspensão agitada de Int08.011 (200 mg) em DMF (1,6 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu 300 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,36 (s, 9H) , 3,16 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 5,34 (d, 1H) , 7,17 (t, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,47 - 7,55 (m, 3H) , 7,58 - 7,78 (m, 6H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 9,12 (d, 1H) , 10,38 (s, 1H) .

Exemplo de intermediário Int08.151 [ (1R)-1-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(2-{ [4 - (metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino} [l,2,4]tri- azolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.021, preparou-se o Int08.151 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.152 [ (1R)-1-(4-fluorofenil)-2-{ [4 - (2-{ [2-metoxi-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il) fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.081, preparou-se o Int08.152 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.153 [ (IR)—2—({4—[2 — ({4—[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]fenil}amino)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.061, preparou-se o Int08.153 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.154 [ (1R)-2-{ [4-(2 —{ [4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino} [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]amino}-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.071, preparou-se o Int08.154 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.155 [ (1R)-1-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(2 —{ [2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.101, preparou-se o Int08.155 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.156 [(1R)—2—({4—[2—({4—[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]feniljamino)-1-(4-fluorofenil) -2-oxoetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.111, preparou-se o Int08.156 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int08.157 [(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-{ [4-(2 —{ [4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]aminojetil]carbamato de terc-butilo

A começar com Int08.131, preparou-se o Int08.157 de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.150. Exemplo de intermediário Int09.01 2-(4- fluorofenil)propanoato de Rac-metilo

Adicionou-se uma solução de n-butilitio em hexano (51.4 mL; c= 2,5 M) a uma solução de diisopropilamina (13,0 g) em tetra-hidrofurano (160 mL), a -78 °C. A solução foi agitada durante 15 minutos a 0 °C. A solução foi arrefecida a -78 °C e foi adicionada uma solução de (4-fluorofenil)acetato de metilo (18,0 g.) dissolvida em tetra-hidrofurano (40 mL) . A solução foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. Adicionou-se iodeto de metilo (10,0 ml) a -78 °C e a solução foi deixada aquecer até 0 °C no espaço de 1 h.. Adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica rendeu 18,9 g do composto em epígrafe. 1 1 H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,34 (d, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 3,79 (q, 1H) , 7,08 - 7,15 (m, 2H) , 7,25 - 7,32 (m, 2H). Exemplo de intermediário Int09.02 Ácido Rac-2-(4-fluorofenil)propanóico

Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (35 g) , dissolvido em água (200 mL) , a uma solução agitada de Int09.01 (18,9 g) em etanol (200 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas a 0 °C. Adicionou-se ácido clorídrico (c=4,0 M) até atingir o pH 5 e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente sob vácuo para render 15,64 g do produto. O produto em bruto foi utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (300MHz, DMSO-de) : δ [ppm]= 1,31 (d, 3H), 3,66 (q, 1H) , 7,05 - 7,15 (m, 2H) , 7,24 - 7,33 (m, 2H) , 12,30 (s, 1 H).

Exemplo de intermediário Int09.03 Ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanóico

Adicionou-se uma solução de (1S)—1— feniletanamina (17,35 g) em acetato de etilo a uma solução agitada de Int09.02 (23,6 g) em acetato de etilo sob refluxo. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente no espaço de 1 h. Recolheu-se um sólido branco por filtração e foi lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo para render 27,5 g de um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de 400 mL 1 acetato de etilo sob refluxo. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente. Recolheu-se um sólido branco por filtração e foi lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo para render 18,3 g de um sólido. 0 sólido foi recristalizado por duas vezes a partir de acetato de etilo (350 mL; 300 mL) . Recolheu-se um sólido branco por filtração e foi lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo para render 10,51 g de um sólido. O sólido foi dissolvido em água, adicionou-se ácido clorídrico (c=2,0 M) até atingir o pH 5 e a mistura reaccional foi extraída com diclorometano. Secou-se a fase orgânica (sulfato de sódio) e removeu-se o solvente sob vácuo para render 5,6 g do produto em epígrafe. O produto em bruto foi utilizado sem purificação adicional. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,31 (d, 3H) , 3,66 (q, 1H) , 7,05 - 7,16 (m, 2H) , 7,24 - 7,33 (m, 2H) , 12,28 (br. s., 1H) , [a] D20 : -7 9,3 ° (em DMSO)

Coluna: Chiralcel OJ-H 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: Hexano, B: 2-propanol com ácido fórmico 0,1%; mistura de solventes: 80% A + 20% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 3,41 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: 99,8% : 0,2% :

Exemplo de intermediário IntlO.01 l-bromo-2-(ciclopropiloxi)-4-fluorobenzeno

Adicionou-se carbonato de césio (5,0 g) e iodeto de potássio (130 mg) a uma solução agitada de 2-bromo-5- fluorofenol (1,0 g) em DMF (15 mL) num tubo de microondas. A mistura foi aquecida em forno de microondas até 180 °C durante 1 h, até 200 °C durante lhe até 220 °C durante 1 h. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se a mistura com água, Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de silica rendeu 1,14 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 0, 62 - 0, 88 (m, 4H) , 3, 90 - 4, 00 (m, 1H) , 6,77 (td, 1 H), 7,23 (dd, 1 H) , 7,48 - 7, 63 (m, 1 H) . Exemplo de intermediário Intl0.02 l-bromo-2-(ciclopropiloxi)-4-(metilsulfanil)benzeno

Adicionou-se metanotiolato de sódio (546 g) a uma solução agitada de IntlO.01 (1,4 g) em DMF (12 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a 90 °C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu 1,17 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 0,59 - 0,85 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) , 3,95 (tt, 1H) , 6,77 (dd, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) .

Exemplo de intermediário Intl0.03 l-bromo-2-(ciclopropiloxi)-4- (metilsulfonil)benzeno 5

Adicionou-se ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (mCPBA) (2,98 mg) a uma solução agitada de Intl0.02 (1,15 mg) em clorofórmio (45 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Com arrefecimento em banho de gelo adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e uma solução 0,2 M de tiossulfato de sódio água, agitou-se a mistura durante 30 minutos e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de silica rendeu 0,91 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 0, 66 - 0, 93 (m, 4H) , 3,23 (s, 3H) , 4,09 (tt, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H). Síntese de exemplos Compostos da Presente Invenção ExemploOl.01 (2R)-2-(4 — fluorofenil)-N-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (3,69 g) , ácido (2R)-2-(4 — f luorofenil) propanóico (2,71 g) e HATU (8,36 g) a uma solução agitada de Int08.011 (6,0 g) em DMF (48 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica rendeu um sólido que depois de triturado com acetato de etilo rendeu 7,44 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,40 (d, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 3,84 (q, 1H), 3,96 (s, 3H) , 7,09 - 7,18 (m, 2H) , 7,36 - 7,44 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H) , 7,63 - 7,76 (m, 5H) , 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 10,16 (s, 1H) , [a] D20 : -77, 0 ° (em DMSO) .

Coluna: Chiralcel OD-RH 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: água com ácido fórmico 0,1%; B: acetonitrilo; mistura de solventes: 40% A + 60% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 12,83 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%.

RacematoO1.01.r

A começar com Int01.05 e Int03.02, preparou-se o

RacematoO1.01.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

RacematoO1.02 . r N-[4 - (2-{ [2-etoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il) fenil]-2-(4 — fluorofenil)propanamida

A começar com Int01.05 e Int04.03, preparou-se o

RacematoO1.02.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.02 (2R)-N-[4-(2-{[2-etoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il) fenil]-2-(4 — fluorofenil)propanamida

Os enantiómeros de 180 mg de RacematoO 1.02. r foram separados com com HPLC quiral. Coluna: Chiralpak IA 5m 250x30; Caudal: 20,0 mL/min; Solvente: A: Etanol com ácido fórmico 0,1%; solvente: 100% A. Tempo de retenção do composto em epígrafe: 37,2 - 49,1 min (pico 2). Rendimento: 7 4 mg. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,35 - 1,49 (m, 6H) , 3,15 (s, 3H) , 3,84 (q, 1H) , 4,22 (q, 2H) , 7,07 - 7,19 (m, 2H) , 7,36 - 7,44 (m, 3H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,61 - 7,78 (m, 5H) , 7,93 (dd, 1H) , 8,44 - 8,54 (m, 2H) , 9,10 (d, 1H) , 10,19 (s, 1H) , [a] D20: -12,1° (em DMSO) .

Coluna: Chiralpak IA 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min; Solvente: A: Etanol com ácido fórmico 0,1%; solvente: 100% A. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 14,3 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%. ExemploOl.03 (2R)-2-(4 — fluorofenil)-W-[4-(2 — { [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-propanamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (1,97 g) , ácido (2R)-2-(4 — fluorofenil) propanóico (2,17 g) e HATU (6,69 g) a uma solução agitada de Int08.021 (5, 6 g) em DMF (45 mL) e diclorometano (90 mL) . A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano para render 6,60 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,39 (d, 3H) , 3,17 (s, 3H) , 3,83 (q, 1H) , 5,00 (q, 2H) , 7,08 - 7,19 (m, 2H) , 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,58 - 7,76 (m, 7H) , 7,93 (dd, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H), 9,11 (d, 1H) , 10,19 (s, 1H) , [a]D20 : -69,3° (em DMSO).

Coluna: Chiralcel OD-RH 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: água com ácido fórmico 0,1%; B: acetonitrilo; mistura de solventes: 40% A + 60% B. Tempo processamento: 20 min. Tempo de retenção: 12,28 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%.

RacematoOl.03 . r 2-(4-fluorofenil)-N-[4 - (2-{ [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

A começar com Int01.05 e Int05.03, preparou-se o RacematoOl.03.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.04 4-{ [6- (4-{ [ (2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino }fenil) [l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2 — i1]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (184 mg), ácido (2R)-2-(4-f luorofenil) propanóico (203 mg) e HATU (625 mg) a uma suspensão agitada de Int08.031 (500 mg) em DMF (4,3 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (100:1) . Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com etanol quente para render 300 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,39 (d, 3H) , 3,83 (q, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,99 - 4,16 (m, 2H) , 7,09 - 7,18 (m, 2H) , 7,36 - 7,44 (m, 2H) , 7,51 - 7,60 (m, 2H) , 7,62 - 7,76 (m, 5H) , 7,91 (dd, 1H) , 8,30 - 8,40 (m, 2H), 8,90 (t, 1H), 9,11 (d, 1H) , 10,18 (s, 1H) , [a]D20 : -70,5 ° (em DMSO) .

Coluna: Chiralpak IA 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min;

Solvente: A: Etanol, B: metanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 20 min. Tempo de retenção: 6,67 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 98%. RacematoOl.04.r 4-{ [6- (4-{ [2- (4- fluorofenil)propanoil]amino jfenil) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2— trifluoroetil)benzamida

A começar com Int01.05 e Int02.03, preparou-se o RacematoOl.04.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.05 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino jfenil) [l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi- benzamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (44 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanóico (32 mg) e HATU (99 mg) a uma

suspensão agitada de Int08.041 (65 mg) em DMF (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com diclorometano rendeu 78 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) : δ [ppm]= 1,42 (d, 3H) , 3,86 (q, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 7,12 - 7,22 (m, 3H) , 7,39 - 7,46 (m, 2H) , 7,51 - 7,59 (m, 2H) , 7,63 - 7, 68 (m, 1H) , 7, 68 - 7,77 (m, 4H) , 7,85 (br, s,, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 10,19 (s, 1H) .

Coluna: Chiralcel OD-RH 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: água com ácido fórmico 0,1%; B: acetonitrilo; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 14,34 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%.

RacematoOl.05 . r 4-{ [6- (4-{ [2- (4- fluorofenil)propanoil]amino }fenil) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida

A começar com Int01.05 e 4-bromo-3-metoxybenzamida, preparou-se o RacematoOl.05.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.0 6 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino }fenil) [l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridin-2 — i1]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (27 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanóico (32 mg) e HATU (90 mg) a uma suspensão agitada de Int08.051 (70 mg) em DMF (0,5 mL) e diclorometano (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (100:1) . Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de recristalizado a partir de acetato de etilo para render 80 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,40 (d, 3H) , 3,84 (q, 1H) , 4,88 (q, 2H) , 7,09 - 7,17 (m, 2H) , 7,23 (br, s., 1H) , 7,36 - 7,44 (m, 2H) , 7,59 - 7,74 (m, 7H) , 7,81 (br, s,, 1H) , 7,91 (dd, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 10,16 (s, 1H) , [a] D20 : -56,4 ° (em DMSO) .

Coluna: Chiralpak IA 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min;

Solvente: A: Etanol, B: metanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 20 min. Tempo de retenção: 5,98 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%. RacematoO1.0 6.r 4-{ [6- (4-{ [2- (4- fluorofenil)propanoil]amino }fenil) [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida

A começar com Int01.05 e Int06.03, preparou-se o RacematoO1.06.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.07 (2R)-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4 — fluorofenil)propanamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (427 mg), ácido (2R)-2-(4 — f luorofenil) propanóico (470 mg) e HATU (1,45 g) a uma

suspensão agitada de Int08.061 (1,10 g) em DMF (8,5 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu 1,13 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,42 (d, 3H) , 3,86 (q, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,98 - 4,80 (m, 4H), 5,44 (m, 1H, J=57,5 Hz), 7,12 - 7,20 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H) , 7, 63 - 7,76 (m, 5H) , 7,93 (dd, 1H) , 8,31 - 8,39 (m, 2H) , 9,11 (d, 1H) , 10,19 (s, 1H) , , [a]D20 : -70,0 ° (em DMSO).

Coluna: Chiralcel OD-RH 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: água com ácido fórmico 0,1%; B: acetonitrilo; mistura de solventes: 40% A + 60% B. Tempo processamento: 20 min. Tempo de retenção: 13,88 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%.

RacematoOl.07.r N - {4 - [2 - ({4-[ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]fenil}- 2-(4 — fluorofenil)propanamida

A começar com Int01.05 e Int02.05, preparou-se o RacematoOl.07.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.08 (2R)-N-[4-(2 — { [4- (azetidin-l-ilcarbonil) -2-metoxifenil]amino} [l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4- fluorofenil)propanamida

F

Adicionou-se bicarbonato de sódio (122 mg), ácido (2R)-2-(4 — f luorofenil) propanóico (89 mg) e HATU (275 mg) a uma suspensão agitada de Int08.071 (200 mg) em DMF (1,6 mL). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (100:1). Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase, seguida de cromatografia em gel de sílica rendeu um sólido que depois de triturado com éter rendeu 250 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,39 (d, 3H) , 2,22 (quina, 2H) , 3, 78 - 3, 92 (m, 4H) , 4,00 (br, s,, 2H) , 4,32 (br, s, 2H) , 7,09 - 7,17 (m, 2H) , 7,20 - 7,26 (m, 2H) , 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,59 - 7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H) , 8,24 - 8,36 (m, 2H) , 9,08 (d, 1H) , 10,18 (s, 1H) , [a]D20 : -63,5° (em DMSO).

Coluna: Chiralcel OD-RH 150x4.6; Caudal: 1.00 mL/min;

Solvente: A: água com ácido fórmico 0,1%; B: acetonitrilo; mistura de solventes: 40% A + 60% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 14,22 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 98%.

RacematoO1.0 8.r N- [4 - (2-{ [4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino} [l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il) fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida A começar com Int01.05 e Int02.04, preparou-se o RacematoO1.08.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

ExemploOl.0 9 (2R)-2- (4-fluorofenil)-W-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

Adicionou-se bicarbonato de sódio (41 mg), ácido (2R)-2-(4-f luorofenil)propanóico (44 mg) e HATU (137 mg) a uma suspensão agitada de Int08.081 (100 mg) em DMF (0,8 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (100:1) . Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com acetato de etilo rendeu 85 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,39 (d, 3H) , 3,77 - 3,89 (m, 4H) , 4,04 (dd, 2H) , 4,36 - 4,45 (m, 2H) , 6,98 (dd, 1H) , 7,10 - 7,16 (m, 2H) , 7,36 - 7,43 (m, 3H) , 7,54 - 7,59 (m, 1H) , 7, 63 - 7,72 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8, 97 - 9, 07 (m, 1H) , 10,15 (s, 1H) , [a]D20 : -72,Io (em DMSO),.

Coluna: Chiralpak IB 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min;

Solvente: A: Etanol, B: metanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 20 min. Tempo de retenção: 5,74 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: <1% : > 99%. RacematoO1.0 9.r 2- (4-fluorofenil)-W-[4-(2-{ [2-metoxi-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)-fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

A começar com Int01.05 e Int07.01, preparou-se o RacematoO1.09.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de Int08.020.

RacematoO1.10.r 2- (4 — fluorofenil)-3-hidroxi-W-[4-(2 — { [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-propanamida

Adicionou-se uma solução de TBAF em THF (0,77 mL; c= 1,0 M) a uma solução agitada de Int08.143 (340 mg) em tetra- hidrofurano (20 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo, A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu 193 mg do composto em epígrafe.

ExemploOl.10 (-)-2- (4 — fluorofenil)-3-hidroxi-W-[4-(2 —{ [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-propanamida

Os enantiómeros de 17 6 mg de RacematoO 1.10. r foram separados com com HPLC quiral. Coluna: Chiralpak IB 5m 250x20 mm; Caudal: 20,0 mL/min; Solvente: A: Hexano, B: etanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento do composto em epígrafe: 9,7 - 11,1 min (pico 1) . Rendimento: 7 5 mg. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,18 (s, 3H) , 3,50 -3,60 (m, 1H) , 3,81 - 3,90 (m, 1H) , 3, 98 - 4, 08 (m, 1H) , 4,92 - 5, 08 (m, 3H) , 7,10 - 7,19 (m, 2H) , 7,36 - 7,45 (m, 2H) , 7,59 - 7, 77 (m, 7H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 9,13 (d, 1H) , 10,26 (s, 1H) , [a]D20 : -72, 9° (em DMSO).

Coluna: Chiralpak IB 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min; Solvente: A: Hexano, B: etanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 6,80 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: > 99% : <1%. ExemploOl.11 (2R)-2-amino-2-(4 — fluorofenil)-W-[4-(2 —{ [2-metoxi-4-(metilsulfonil)-fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pi-ridin-6-il)fenil]etanamida

Adicionou-se TFA (0,76 mL) a uma suspensão agitada de Int08.150 (260 mg) em diclorometano (16 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais TFA (1 mL) e mistura foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução semi-saturada de carbonato de potássio até o pH atingir 9. A mistura foi extraída com diclorometano e metanol (mistura 10:1). A solução foi filtrada através de uma coluna de gel de sílica aminofase. O solvente foi removido sob vácuo para render um sólido que depois de recristalizado a partir de etanol rendeu 210 mg do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 3,16 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,53 (s, 1H) , 7,08 - 7,19 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,67 (d, 1 H), 7,73 (br, s, 4H) , 7,93 (dd, 1 H) , 8,48 (d, 1 H) , 8,63 (s, 1 H) , 9,12 (d, 1 H), 10,17 (br, s, 1H) , [a]D20 : -43, 1 ° (em DMSO) . ExemploOl.12 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino}feni)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi- N,N-dimetilbenzamida

A começar com Int08.091, preparou-se o Exemplo01.12 de forma análoga ao procedimento para a preparação de

ExemploOl.04 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,40 (d, 3H) , 2,95 (s, 6H) , 3,83 (q, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 6, 99 - 7, 06 (m, 2H) , 7,10 - 7,17 (m, 2H) , 7,37 - 7,43 (m, 2H) , 7,59 - 7, 64 (m, 1H) , 7,65 - 7,74 (m, 4H) , 7,89 (dd, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 9,03 - 9,10 (m, 1H) , 10,16 (s, 1H) .

ExemploOl.13 (2R) -2- (4 — fluorofenil)-N-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

A começar com Int08.101, preparou-se o ExemploOl.13 de forma análoga ao procedimento para a preparação do

ExemploOl.08. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,39 (d, 3H) , 1,80 (br, s,, 4H) , 3,45 (br, s, , 4H) , 3,79 - 3,85 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 7,08 - 7,19 (m, 4H) , 7,40 (dd, 2H) , 7,58 - 7,75 (m, 5H) , 7,89 (dd, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) , 8,28 (d, 1 H) , 9,08 (s, 1 H) , 10,17 (s, 1H), [a] D20 : -69, 3 ° (em DMSO) .

ExemploOl.14 (2R)-N-{4-[2-({4-[ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4 — fluorofenil)propanamida

A começar com Int08.111, preparou-se o ExemploOl.14 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.04 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 1,39 (d, 3H) , 3,83 (q, 1H) , 3,91 - 4,73 (m, 4H) , 4,92 (d, 2H) , 5,25 - 5,58 (m, 1H) , 7,13 (t, 2H) , 7,33 - 7,46 (m, 4H) , 7,59 - 7,76 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,32 - 8,40 (m, 1H), 9,10 (s, 1H) , 10,18 (s, 1H) , [a] D20 : -47,2 ° (em DMSO).

ExemploOl.15 (2R) -2 - (4-fluorofenil)-N-{4-[2-({4-[ (3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]feniljpropanamida

A começar com Int08.121, preparou-se o Exemplo01.15 de forma análoga ao procedimento para a preparação de

ExemploOl.05 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,35 - 1,43 (m, 3H) , 3,70 - 3,91 (m, 3H) , 3,97 - 4,31 (m, 2H) , 4,48 (br, s,, 2H) , 4,91 (q, 2H) , 7,07 - 7,19 (m, 2H) , 7,31 - 7,45 (m, 4H) , 7, 60 - 7,75 (m, 5H) , 7,91 (dd, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 9,08 (d, 1H) , 10,16 (s, 1H) .

ExemploOl.16 (2R) -2- (4 — fluorofenil)-N-[4-(2 — { [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida A começar com Int08.131, preparou-se o ExemploOl.16 de forma análoga ao procedimento para a preparação do

ExemploOl.0 9. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 1,39 (d, 3H) , 1,81 (br, s,, 4H) , 3,44 (d, 4H) , 3,83 (q, 1H) , 4,89 (q, 2H) , 7,07 -7,19 (m, 2H) , 7,23 - 7,34 (m, 2H) , 7,35 - 7,45 (m, 2H) , 7,59 - 7,74 (m, 5H) , 7,90 (dd, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 9,09 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H) , [a]D20 : -69, 6 ° (em DMSO).

RacematoOl. 17 . r 2-(4 — fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida

A começar com Int08.144, preparou-se o RacematoOl.17.r de forma análoga ao procedimento para a preparação de RacematoOl.10.r.

ExemploOl.17 (2S)-2-(4 — fluorofenil)-3-hidroxi-N- [4- (2 — { [2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5- ajpiridin-6-il)fenil]propanamida

Os enantiómeros de 175 mg de RacematoOl. 17. r foram separados com com HPLC quiral. Coluna: Chiralpak IB 5m 250x20 mm; Caudal: 20,0 mL/min; Solvente: A: Hexano, B: etanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento do composto em epígrafe: 15,2 - 17,4 min (pico 1). Rendimento: 71 mg. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,16 (s, 3H) , 3,54 (dt, 1H) , 3,84 (dd, 1H) , 3, 92 - 4, 09 (m, 4H) , 4,96 (t, 1H) , 7,08 - 7,19 (m, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H) , 7,63 -7,77 (m, 5H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 9,10 (d, 1H) , 10,23 (s, 1H) , [a]D20 : -59, 6 ° (em DMSO) .

Coluna: Chiralpak IB 5m 150x4,6; Caudal: 1,00 mL/min;

Solvente: A: Hexano, B: etanol; mistura de solventes: 50% A + 50% B. Tempo processamento: 30 min. Tempo de retenção: 110,75 min; UV 254 nm; Proporção enantiomérica: 97,1% : 2,9% :

ExemploOl.18 (2 S)-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4 — fluorofenil)-3-hidroxipropanamida

Adicionou-se uma solução de TBA em THF (0,64 mL; c= 1,0 M) a uma solução agitada de Int08.146 (290 mg) em tetra- hidrofurano (18 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos à 0 °C. Adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica aminofase rendeu um sólido que depois de triturado com uma mistura de hexano e diclorometano para render 155 g do composto em epígrafe. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 3,53 (dt, 1H) , 3,83 (dd, 1H) , 3, 93 - 4,73 (m, 5H) , 4,84 - 5, 03 (m, 3H) , 5,26 5,57 (m, 1H) , 7,13 (t, 2H) , 7,32 - 7,45 (m, 4H) , 7,61 - 7,76 (m, 5H) , 7,92 (dd, 1 H) , 8,27 (s, 1 H) , 8,33 - 8,41 (m, 1 H 9,10 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , [a]D20: -61,7° (em DMSO) . Coluna: Chiralpak IC 3mm 100x4.6; Caudal: 1,00 mL/min;

Solvente: A: etanol; mistura de solventes: 100% A. Tempo processamento: 3 min. Tempo de retenção: 2,63 min; UV 280 nm; Proporção enantiomérica: 97,3% : 2,7% :

ExemploOl.19 (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{ [4- (metilsulfonil)-2 - (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino} [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida

A começar com Int08.151, preparou-se o ExemploOl.19 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 3,17 (s, 3H) , 4,54 (s, 1H) , 5,00 (q, 2H) , 7,10 - 7,18 (m, 2H) , 7,45 - 7,53 (m, 2H) , 7,59 - 7, 65 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,73 (s, 4H) , 7,94 (dd, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 9,12 (d, 1H) , 9, 67 - 10, 60 (br, s, 1H) , [a]D20 : -36, 3° (em DMSO).

ExemploOl.20 (2R) -2-amino-2-(4 — fluorofenil)-N- [4- (2 — { [2-metoxi-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida

A começar com Int08.151, preparou-se o ExemploOl.20 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 3,84 (s, 3H) , 4,04 (dd, 2H), 4,33 - 4,45 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H) , 7,08 - 7,18 (m, 2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 4H), 7,86 (dd, 1H) , 7,97 (s, 1H), 8,13 (d, 1H) , 9,03 (d, 1H) , 10,16 (br, s,, 1H) , [a] D20 : -42,5° (em DMSO) .

ExemploOl.21 (2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-ftuoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida A começar com Int08.153, preparou-se o Exemplo01.21 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 3,90 (s, 3H) , 4,03 - 4,75 (m, 5H) , 5,23 - 5, 60 (m, 1H) , 7,14 (t, 2H) , 7,19 - 7,32 (m, 2H) , 7,49 (dd, 2H) , 7,64 (d, 1 H) , 7,72 (s, 4H) , 7,91 (d, 1 H) , 8,25 - 8,42 (m, 2H) , 9,09 (s, 1 H) , 9, 69 - 10,77 (br, s, 1 H) .

[a] D20 : -38.2 ° (em DMSO) .

ExemploOl.22 (2R)-2-amino-N-[4-(2 — { [4- (azetidin-l-ilcarbonil) -2-metoxifenil]amino} [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il) fenil]-2-(4 — fluorofenil)etanamida

A começar com Int08.154, preparou-se o ExemploOl.22 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, sinais detectados) : δ [ppm]= 2,23 (quina, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,00 (br, s, , 2H) , 4,25 - 4,42 (m, 2H) , 4,54 (s, 1 H) , 7,07 - 7,18 (m, 2H) , 7,19 - 7,28 (m, 2H) , 7,49 (dd, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,72 (s, 4H) , 7,90 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 9,08 (d, 1H) , 10,19 (br, s, 1H) , [a] D20 : -43, 8 ° (em DMSO) .

ExemploOl.23 (2R) -2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{ [2-metoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida A começar com Int08.155, preparou-se o ExemploOl.23 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 1,80 (br, s, , 4H) , 3,45 (br, s, , 4H) , 3,88 (s, 3H) , 4,53 (s, 1H) , 7,05 - 7,20 (m, 4H) , 7,43 - 7,55 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H) , 7,72 (s, 4H) , 7,90 (dd, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 9,09 (d, 1H) , 9, 65 - 10, 60 (br, s, 1H) , [a]D20 : -40,5 ° (em DMSO).

ExemploOl.24 (2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida

A começar com Int08.156, preparou-se o Exemplo01.24 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 3,95 - 4,70 (m, 5H) , 4,92 (q, 2H) , 5,29 - 5, 55 (m, 1H) , 7,14 (t, 2H) , 7,33 - 7, 44 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,65 (d, 1H) , 7,72 (s, 4H) , 7,92 (dd, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,17 (br, s, 1H) .

[a] D20 : -32.5o (em DMSO) .

ExemploOl.25 (2R) -2-amino-2-(4 — fluorofenil)-N-[4-(2 — { [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida

A começar com Int08.157, preparou-se o ExemploOl.25 de forma análoga ao procedimento para a preparação de ExemploOl.11 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, sinais detectados): δ [ppm]= 1,81 (br, s, , 4H) , 3,44 (d, 4H) , 4,53 (s, 1H) , 4,89 (q, 2H) , 7,14 (t, 2H) , 7,22 - 7,34 (m, 2H) , 7,49 (dd, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,72 (s, 4H) , 7,91 (dd, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,13 (br, s, 1H) , [a]D20 : -38,8 ° (em DMSO).

Além disso os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal presentemente descrito, através de qualquer método que seja conhecido de um especialista na técnica. De modo similar, qualquer sal de um composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser convertido no composto livre, através de qualquer método que seja conhecido de um especialista na técnica. Composições farmacêuticas dos compostos da invenção A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado através da administração a um doente necessitado destas. Um doente, para os fins desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, necessitado de tratamento para esta condição ou doença particular. Por conseguinte, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são constituídas por um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto ou sal do mesmo da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é preferencialmente um veículo que seja relativamente atóxico e inócuo para um doente às concentrações consistentes com a actividade efectiva do ingrediente activo, de forma que quaisquer efeitos secundários atribuíveis ao veículo não viciem os efeitos benéficos do ingrediente activo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferencialmente aquela quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição especifica em tratamento. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis, bem conhecidos na técnica, utilizando quaisquer formas farmacêuticas unitárias convencionais. incluindo preparações de liberação imediata, lenta e temporizada, por via oral, parentérica, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal e semelhantes.

Para a administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, losangos, comprimidos efervescentes, pós, soluções, suspensões ou emulsões e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica para a produção de composições farmacêuticas. As formas farmacêuticas sólidas podem ser uma cápsula do tipo de gelatina vulgar, rígida ou mole, contendo, por exemplo, surfactantes, lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho.

Noutra realização, os compostos desta invenção podem ser prensados com bases para comprimidos convencionais, tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com aglutinantes, tais como goma de acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar a fragmentação e dissolução do comprimido na sequência da administração, tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma de guar, goma de tragacanta, goma de acácia, lubrificantes destinados a melhorar a fluidez da granulação do comprimido e prevenir a aderência do material do comprimido às superfícies das matrizes e punções de prensagem, por exemplo talco, ácido esteárico ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, pigmentos, agentes colorantes e aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma a cereja, destinados a intensificar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para o doente. Os excipientes adequados para utilização em formas farmacêuticas líquidas orais incluem fosfato dicálcico e diluentes, tais como água e álcoois, por exemplo etanol, álcool benzílico e álcoois polietilénicos, com ou sem a adição de um surfactante farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsionante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de qualquer outro modo a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Pós dispersáveis e granulados são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Proporcionam o ingrediente activo misturado com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão ou um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão encontram-se são exemplificados pelos já referidos anteriormente. Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, aromatizantes e colorantes descritos anteriormente.

As composições farmacêuticas da invenção podem também ser apresentadas na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsionantes adequados podem ser (1) gomas naturais, tais como goma de acácia e goma de tragacanta; (2) fosfatideos naturais, tais como soja e lecitina; (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano; (4) produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato polioxietilénico de sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de Arachis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco ou óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. As suspensões podem ainda conter um ou mais conservantes, por exemplo,p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo; um ou mais agentes colorantes; um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.

Podem ser formulados xaropes e elixires com agentes edulcorantes, tais como, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Estas formulações podem ainda conter um demulcente e conservante, tal como parabenos de metilo e de propilo e agentes aromatizantes e colorantes.

Os compostos da presente invenção podem ainda ser administrados por via parentérica, isto é por via subcutânea, intravenosa, intraocular, intrasinuvial, intramuscolar ou interperitoneal, em doses injectáveis do composto em preferencialmente um diluente fisiologicamente compatível com um um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estério ou uma mistura de líquidos, tais como água, soro fisiológico, dextrose aquosa e soluções relacionadas com açúcar, um álcool, tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, cetais de glicerol, tais como 2,2-dimetil-1,l-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli(etilenoglicol)400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou um glicérido de ácido gordo ou um glicérido de ácido gordo acetilado, com ou sem a adição de um surfactante farmaceuticamente aceitável, tal como um sabão ou um detergente, agente de suspensão tal como pectina, carbomer, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agente emulsionante e outros adjuvantes farmacêuticos. A título de exemplo dos óleos que podem ser utilizados nas formulações parentéricas da presente invenção contam-se os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintéticos, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, petrolato e óleo mineral. Os ácidos gordos adequados incluem o ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido miristico. Os ésteres de ácido gordo adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Sabões adequados incluem sais de metal alcalino de ácido gordo, de amónio e trietanolamina e os detergentes adequados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetil dialquil amónio, halogenetos de alquilpiridínio e acetatos de alquilamina, detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatosd e alquilo, de arilo e olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter e moniglicérido e sulfossuccinatos; detergentes não-ionicos, por exemplo, óxidos de amina gorda, alcanolamidas de ácido gordo e poli(oxietileno-oxipropileno) ou óxido de etileno ou óxido de propileno copolímeros e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário 2-alquilimidazolina, assim como misturas.

As composições parentéricas da presente invenção deverão conter tipicamente entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. Podem também ser utilizados vantajosamente conservantes e tampões. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um surfactante não-iónico com um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferencialmente entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de surfactante nesta formulação oscila preferencialmente entre cerca de 5% a cerca de 15% em peso. O surfactante pode ser um único componente com o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB desejado. A título de exemplo, os surfactantes utilizados nas formulações parentéricas podem ser da classe dos ésteres de ácido gordo de sorbitano de polietileno, por exemplo, monooleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular do óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados por condensação do óxido de propileno com propilenoglicol.

As composições farmacêuticas podem ter a forma de suspensões aquosas injectáveis estéreis. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos, utilizando agentes dispersantes ou molhantes e de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma de acácia, agentes dispersantes ou molhantes que podem ser fosfatideos naturais, tais como lecitina, um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial de um ácido gordo e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto da condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável. Entre os diluentes e solventes que podem ser empregues encontram-se, por exemplo, a água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotónicas e soluções de glicose isotónicas. Para além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como solventes ou meios de suspensão. Para este fim pode ser empregue qualquer óleo fixo suave, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Para além disso, os ácidos gordos tais como o ácido oleico podem ser utilizados na preparação de injectáveis.

Uma composição da invenção podem também ser administrada na forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por meio da mistura do medicamento com um excipiente adequado, não irritante, sólido às temperaturas vulgares mas liquido à temperatura do recto e por conseguinte irá derreter no recto e libertar o medicamento. Estes materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicol.

Outra formulação empregue nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de administração transdérmica ("pensos") . Estes pensos podem ser empregues para proporcionar uma perfusão continua ou descontinua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e uso dos pensos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica (vide, por ex. a patente norte-americana n° 5,023,252, publicada em 11 de Junho de 1991, incorporada a titulo de referência). Estes pensos podem ser feitos para administração continua, por impulsos ou em caso de necessidade de agentes farmacêuticos.

As formulações de libertação controlada para administração parentérica incluem microesferas lipossomais poliméricas e formulações em gel poliméricas que são conhecidas na técnica.

Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no doente através de um dispositivo de administração mecânica. A construção e uso dispositivos de administração mecânica para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Técnicas directas para, por exemplo, administração de um fármaco directamente no cérebro normalmente envolve a aplicação de um cateter de administração do fármaco no sistema ventricular do doente para ultrapassar a barreira hematoencefálica. Um sistema de administração implantável destes, utilizado no transporte de agentes para regiões específicas da anatomia, encontra-se descrito na patente norte-americana n° 5,011,472, publicada em 30 de Abril de 1991.

As composições da invenção podem também conter outros ingredientes de compostos farmaceuticamente aceitáveis, geralmente designados como veículos ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Podem ser utilizados os procedimentos convencionais para a preparação destas composições em formas farmacêuticas apropriadas. Estes ingredientes e procedimentos incluem os que se encontram descritos nas seguintes referências, cada uma incorporada a título de referência: Powell, M.F. et ai., "Compendium of

Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; and Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Os ingredientes farmacêuticos vulgarmente utilizados que podem ser utilizados como apropriados para formular a composição para a via de administração pretendida incluem: agentes acidificantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico)agentes alcalinizantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a solução de amoníaco, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina)adsorventes (os exemplos incluem, mas não estão limitados celulose em pó e carvão activado)propulsores aerossóis (os exemplos incluem, mas não estão limitados a dióxido de carbono, CCI2F2, F2C1C-CC1F2 e CC1F3) agentes deslocadores de ar (os exemplos incluem, mas não estão limitados a azoto e árgon)conservantes antifúngicos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio)conservantes antimicrobianos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzílico, cloreto cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico e timerosal)antioxidantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisóis butilados, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, formaldeido de sódio sulfoxilado, metabissulfito de sódio)materiais aglutinantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a polímeros em bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímerosd e estireno-butadieno)agentes tampão (os exemplos incluem, mas não estão limitados a metafosfato de potássio, fosfato dipotássico, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e citrato de sódio di-hidratado) agentes veículo (os exemplos incluem, mas não estão limitados a xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de coco, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de sésamo, injecção bacteriostática de cloreto de sódio) agentes quelantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a edetato dissódico e ácido edético) corantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados avermelho FD&C n° 3, Vermelho FD&C n° 20, amarelho FD&C n° 6, azul FD&C n° 2, verde D&C n° 5, Laranja D&C n° 5, Vermelho D&C n° 8, vermelho caramelo e óxido férrico)agentes clarificantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a bentonite)agentes emulsionantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a goma de acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearado de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50)agentes encapsulantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a gelatina e acetatoftalato de celulose)aromatizantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a óleo de anis, óleo de canela, coco, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e de baunilha)humectantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a glicerol, propilenoglicol e sorbitol); agentes levigantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a óleo mineral e glicerina)óleos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a óleo de Arachis, óleo mineral, azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo e óleo vegetal)bases para pomadas (os exemplos incluem, mas não estão limitados a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenoglicol, petrolato, petrolato hidrófilo, petrolaot branco, petrolato amarelo e pomada de água de rosas)intensificadores da penetração (administração transdérmica) (os exemplos incluem, mas não estão limitados a álcoois mono-hidroxílicos ou poli-hidroxílicos, álcoois monovalentes ou polivalentes, álcoois gordos saturados ou insaturados, ésteres gordos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias) plastificantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ftalato dietilico e glicerol)solventes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injecção, água estéril para injecção e água estéril para irrigação)agentes endurecedores (os exemplos incluem, mas não estão limitados a álcool cetilico, cera de ésteres cetilicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearilico, cera branca e cera amarela)bases de supositórios (os exemplos incluem, mas não estão limitados a manteiga de cacau e polietilenoglicóis (misturas))surfactantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a cloreto de benzalcónio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissolbato 80, laurilsulfato de sódio e mono-palmitato de sorbitano)agentes de suspensão (os exemplos incluem, mas não estão limitados a agar agar, bentonite, carbomers, carboximetilcelulose de sódio, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caulino, metilcelulose, tragacanta e Veegum)agentes edulcorantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propilenoglicol, sacarina de sódio, sorbitol e sacarose)comprimidos antiaderentes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a estearato de magnésio e talco)aglutinantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a goma de acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar prensávek, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinilpirrolidona não reticulada e amido pré-gelatinizado)diluentes para comprimidos e cápsulas (os exemplos incluem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, caulino, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido)agentes de revestimento de comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, etilcelulose, acetatoftalato de celulose e goma-laca)excipientes de prensagem directa do comprimido (os exemplos incluem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico)desintegrantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido alginico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose micro-cristalina, poliacrilina-potássio polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato sódico de amido e amido)agentes deslizantes para comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a sílica coloidal, amido de milho e talco)lubrificantes de comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco)opacificantes de comprimidos/cápsulas (os exemplos incluem, mas não estão limitados a dióxido de titânio); agentes de polimento de comprimidos (os exemplos incluem, mas não estão limitados a cera carnaúba e cera branca); agentes espessantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a cera de abelha, álcool cetílico e parafina); agentes tonificantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a cloreto de sódio)agentes intensificadores da viscosidade (os exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido alginico, bentonite, carbomers, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio e goma de tragacanta); e agentes molhantes (os exemplos incluem, mas não estão limitados a heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato polioxietilénico de sorbitol e estearato de polioxietileno).

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas da seguinte forma:

Solução IV estéril Pode ser preparada uma solução de 5 mg/mL do composto desejado utilizando água estéril injectável e ajustando o pH se necessário. A solução é diluída para a administração a 1 - 2 mg/mL com dextrose a 5% estéril e é administrada como perfusão IV durante 60 minutos. Pó liofilizado para administração IV: Pode ser preparada uma preparação estéril com (i) 100 - 1000 mg do composto desejado da presente invenção como pó liofilizado, (ii) 32-327 mg/mL de citrato de sódio e (iii) 300 - 3000 mg de Dextrano 40. A formulação é reconstituída com soro fisiológico estéril injectável ou dextrose a 5%, numa concentração de 10 a 20 mg/mL, que é diluído novamente com soro fisiológico ou dextrose 5% até 0,2 - 0,4 mg/mL e é administrado seja como bolus IV seja por perfusão IV durante 15 - 60 minutos.

Suspensão intramuscular: Pode ser preparada a seguinte solução ou suspensão para injecção intramuscular: 50 mg/mL do composto da invenção desejado, insolúvel em água 5 mg/mL de carboximetilcelulose de sódio 4 mg/mL de TWEEN 80 9 mg/mL de cloreto de sódio 9 mg/mL de álcool benzilico Cápsulas rígidas: Um grande número de unidades cápsula são preparadas por meio de enchimento de cápsulas de gelatina rígida em duas partes, normalizadas, cada uma com 100 mg de ingrediente activo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de gelatina mole: É preparada uma mistura do ingrediente activo num óleo digerível, tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e é injectada por meio de um deslocamento positivo, foi bombeada para dentro da gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente activo. As cápsulas são lavadas e secas. O ingrediente activo pode ser dissolvido numa mistura de polietilenoglicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura medicinal miscivel em água. Comprimidos: Um grande número de comprimidos é preparado por meio de procedimentos convencionais, de forma que a unidade de dosagem contenha 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio. 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos aquosos e não aquosos apropriados para intensificar o sabor, melhorar a elegância ou estabilidade ou atrasar a absorção.

Comprimidos/cápsulas de libertação imediata: Estas são formas farmacêuticas sólidas orais produzidas através de processos convencionais ou novos. Estas unidades são tomadas oralmente, sem água para dissolução imediata e administração do medicação. O ingrediente activo encontra-se misturado num líquido que contém um ingrediente como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos ou cápsulas sólidos através de liofilização e técnicas de extracção em estado sólido. Os compostos do fármaco podem ser prensados com açucares viscoelásticos e termoelásticos e polímeros de componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas a libertação imediata, sem necessidade de água.

Terapias combinadas

Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos sempre que a combinação não causar efeitos adversos inaceitáveis.. A presente invenção refere-se também a estas combinações. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos ou outros agentes indicados e semelhantes, assim como em misturas e combinações dos mesmos. Outros agentes indicados incluem, sem constituir limitação, agentes anti-angiogénicos, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalação em ADN, inibidores do factor de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores enzimáticos, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica ou anti-hormonas.

Agentes farmacêuticos preferenciais adicionais são: 1311-cTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina anastrozol, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginase, azacitidina, basiliximab, BAI 80-6946, BAI 1000394, BAI 86-9766 (RDEA 119), belotecan, bendamustina bevacizumab, bexaroteno, bicalutamide, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, carboplatina, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, cetuximab, clorambucil, clormadinona, clormetina, cisplatina, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina crisan-taspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina dacarbazina dactinomicina, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicina, decitabina degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, deslorelina, cloreto de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina doxorubicina, doxorubicinestrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de elliptino, eltrombopag, endostatina, enocitabina epirubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina etoposide, everolimus, exemestano, fadrozole, filgrastim, fludarabina, fluorouracil, flutamida, formestano, fotemustina fulvestrant, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina gemtuzumab, glutoxima, goserelina, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, 1-125 seeds, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferão alfa, interferão beta, interferão gama, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotide, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelina, levamisole, lisuride, lobaplatina, lomustina lonidamina masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mepitiostane, mercaptopurina metotrexate, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtide, miltefosina miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotane, mitoxantrona, nedaplatina, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina ofatumumab, omeprazol, oprelvequina, oxaliplatina, terapia genética p53, paclitaxel, palifermina, semente paládio 103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferão alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, pertosfamida, picibanil, pirarubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polissacárido-K, porfimer de sódio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidapsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol de sódio, sorafenib, streptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifen, tasonermina, teceleuquina, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposide, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostane, triptorelina, trofosfamida, triptofan, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastina vincristina vindesina vinflunina vinorelbina vorinostat, vorozole, microsferas de vidro itrio-90, zinostatina, zinostatina stimalamer, ácido zoledrónico, zorubicina.

Agentes opcionais anti-proliferativos que podem ser adicionados à composição incluem, sem constituir limitação, os compostos indicados nos regimes farmacológicos de quimioterapia para o cancro, na 11a edição do índice Merck (1996), aqui incluído a título de referência, tal como a asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosphamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubician, doxorubician (adriamicina), epirubicina, etoposide, 5-fluorouraciol, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, streptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, e vindesina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização na composição da invenção incluem, sem constituir limitação, os compostos reconhecidos para utilização no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman and Gilman's The Farmacological Basis of Terapeutics (nona edição), editor Molinoff et al. , publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), presentemente incluído a título de referência, tais como a aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxi-nonil-adenina, etinilestradiol, 5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposide, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.

Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização com a composição da presente invenção incluem, mas não se limitam a outros agentes anti-cancro, tais como epotilona e respectivos derivados, irinotecano, raloxifen e topotecano.

Os compostos da presente invenção pode ser administrados em combinação com agentes terapêuticos proteicos. Estes agentes terapêuticos proteicos adequados para o tratamento do cancro ou outras perturbações angiogénicas e para utilização com as composições da invenção incluem, sem constituir limitação, um interferão (por ex. interferão alfa, beta ou gama), anticorpos monoclonais supra-agonistas, Tuebingen, vacina de proteínas TRP-1, Colostrinina, anticorpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, diftitox denileuquina, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvequina, natalizumab, rhMBL, MFE-CPl + ZD-2767-P, ABT-828, imunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genistein, agentes radioimunoterapêuticos à base de L-19, AC-9301, vacina NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCCIO, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacina Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhHl.3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusão L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotide, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab emissor de partículas alfa e ligado a radioisótopo, EM-1421, vacina HyperAcute, tucotuzumab celmoleuquina, galiximab, HPV-16-E7, Javelin -cancro da próstata, Javelin - melanoma, vacina NY-ESO-1, vacina EGF, CYT-004-MelQbG10, peptídeo WTl, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredequina besudotox, WX-G250,

Albuferona, aflibercept, denosumab, vacina, CTP-37, efungumab ou 1311-chTNT-l/B. Anticorpos monoclonais úteis como agentes terapêuticos de proteínas incluem, sem constituir limitação muromonab- CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.

Em geral, a utilização de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com um composto ou composição da presente invenção servirá para: (1) alcançar melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer agente isoladamente, (2) proporcionar a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterapêutico que seja bem tolerado no doente, com menos complicações farmacológicas adversas em comparação com o que se observa em quimioterapias só com o agente e determinadas outras terapias combinadas, (4) proporcionar o tratamento de uma faixa mais ampla de tipos diferentes de cancro em mamíferos, especialmente humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais elevada entre os doentes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência mais longo entre os doentes tratados, comparado com os tratamentos por quimioterapia convencionais, (7) proporcionar um tempo de progressão do tumor mais longo e/ou (8) alcançar resultados de eficácia e tolerabilidade no mínimo tão bons quanto os dos agentes utilizados isoladamente, em comparação com casos conhecidos em que outras combinações de agentes anti-cancro produzem efeitos antagonistas. Métodos de Sensibilização de Células à Radiação Numa forma de realização da presente invenção distinta, um composto da presente invenção pode ser empregue para sensibilizar uma célula à radiação. Isto é, o tratamento de uma célula com um composto da presente invenção antes do tratamento da célula com radiação torna a célula mais susceptível a danos no ADN e à morte celular do que aconteceria com a célula na ausência de qualquer tratamento com um composto da invenção. Num aspecto, a célula é tretada com pelo menos um composto da invenção.

Assim, a presente invenção proporciona também um método para matar uma célula, em que se administra à célula um ou mais compostos da invenção em combinação com terapia por radiação convencional. A presente invenção proporciona também um método para tornar uma célula mais susceptível à morte celular, em que a célula é tratada com um ou mais compostos da invenção antes do tratamento da célula destinado a causar ou induzir a morte celular. Num aspecto, após a célula ser tratada com um ou mais compostos da invenção, a célula é tratada com pelo menos um composto, ou pelo menos um método, ou uma combinação dos mesmos, de forma a provocar danos no ADN para inibir o funcionamento da célula normal ou a morte da célula.

Numa realização, a célula é morta mediante o tratamento da célula com pelo menos um agente danificador do ADN. Depois disso, após o tratamento de uma célula com um ou mais compostos da invenção para sensibilizar a célula para a morte celular, a célula é tratada com pelo menos um agente que danifica o ADN, para matar a célula, os agentes que danificam o ADN úteis na presente invenção incluem, sem constituir limitação, agentes quimioterapêuticos (por ex. cisplatino), radiação ionizante (raios X, radiação ultravioleta), agentes carcinogénicos e agentes mutagénicos.

Noutra realização, a célula é morta mediante o tratamento da célula com pelo menos um método causador ou indutor de danos no ADN. Estes métodos incluem, sem constituir limitação, a activação de uma via de sinalização da célula que resulta em danos no ADN quando a via é activada, inibição da via de sinalização da célula que resulta em danos no ADN quando a via é inibida e indução de uma alteração bioquímica numa célula, resultando esta alteração em danos no ADN. A título de exemplo não-limitativo, uma via de reparação do ADN numa célula pode ser inibida, prevenindo assim a reparação de danos no ADN e resultando numa acumulação anómala de danos no ADN de uma célula.

Num aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula antes da radiação ou outra indução de danos no ADN na célula. Noutro aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado concomitantemente a uma célula juntamente com a radiação ou outra indução de danos no ADN na célula. Ainda noutro aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula imediatamente após se ter iniciado a radiação ou outra indução de danos no ADN na célula.

Noutro aspecto, a célula está in vitro. Noutra realização, a célula está in vivo.

Como já foi mencionado, constatou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção inibem com eficácia Mps-1 e podem, assim, ser utilizados no tratamento ou profilaxia de doenças relacionadas com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivências, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas com o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares descontroladas, particularmente nas quais o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas são mediadas por quinase Mps-1, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange um composto da fórmula geral (I) ou um respectivo estereoisómero, tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos mesmos como descrito e definido presentemente, para utilização no tratamento e profilaxia de uma doença como acima referido. Outro aspecto particular da presente invenção consiste, por conseguinte, na utilização de um composto da fórmula geral (I) descrito supra para a produção de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento ou profilaxia de uma doença.

As doenças referidas nos dois parágrafos anteriores são doenças relacionadas com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivências, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas com o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares descontroladas, particularmente nas quais o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas são mediadas pela Mps-1, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases. 0 termo "inapropriado" no contexto da presente invenção, em particular no contexto de "respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas", como presentemente utilizado, deve ser entendido como significando preferencialmente uma resposta que seja inferior ou superior ao normal e que está associada a, é responsável por, ou resulta na patologia das referidas doenças. De preferência, a utilização consiste no tratamento ou profilaxia de doenças, em que as doenças são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases. Método para o tratamento de perturbações hiperproliferativas A presente invenção refere-se a um método para utilização dos compostos da presente invenção e respectivas composições para o tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir, etc. a proliferação de célula e/ou divisão celular e/ou produzir a apoptose. Este método compreende a administração a um mamífero necessitado do mesmo, incluindo um ser humano, de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, que seja eficaz no tratamento da perturbação. As perturbações hiperprolif erativas incluem, sem constituir limitação, por ex. psoríase, quelóides e outras hiperplasias cutâneas, hiperplasia benigna da próstada (HBP), tumores sólidos, tais como cancro da mama, do tracto respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, tracto digestivo, tracto urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tiróide, paratiróide e respectivas metástases distantes. Estas perturbações incluem ainda linfomas, sarcomas e leucemias.

Os exemplos de cancro da mama incluem, sem constituir limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ .

Exemplos de cancros do tracto respiratório incluem, sem constituir limitação, carcinoma das células pequenas e não pequenas, assim como o adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.

Exemplos de cancros do cérebro incluem, sem constituir limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, assim como tumor neuroectodérmico e pineal. Tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, sem constituir limitação, cancro da próstata e testicular.

Tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, sem constituir limitação, cancro endometrial, cervical, dos ovários, vaginal e vulvar, assim como sarcoma do útero. Tumores do tracto digestivo incluem, sem constituir limitação, cancro anal, do cólon, colorrectal, esofágico, da vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, intestino delgado e das glândulas salivares.

Tumores do tracto urinário incluem, sem constituir limitação, cancros da bexiga, pénis, rins, pélvis renal, ureter, uretra e cancro renal papilar. 0 cancro oftálmico inclui, sem constituir limitação, melanoma intraocular e retinoblastoma.

Exemplos de cancros hepáticos incluem, sem constituir limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas das células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma dos duetos biliares intra-hepáticos) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

Cancros cutâneos incluem, sem constituir limitação, carcinoma da s células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro cutâneo das células de Merkel e cancro cutâneo não-melanoma.

Cancros da cabeça e pescoço incluem, sem constituir limitação, cancros da laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cancro dos lábios e da cavidade oral e das células escamosas.

Linfomas incluem, sem constituir limitação, linfomas relacionados com a SIDA, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo das células T, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.

Os sarcomas incluem, sem constituir limitação, sarcoma dos tecidos moles, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

Leucemias incluem, sem constituir limitação, leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica e leucemia das células pilosas.

Estas perturbações foram já bem caracterizadas em seres humanos, mas existem também com etiologia similar noutros mamíferos e podem ser tratadas através da administração de composições farmacêuticas da presente invenção. 0 termos "tratamento" ou "tratar", como surge ao longo deste documento, é utilizado convencionalmente, por ex. na gestão ou cuidados de um sujeito para combater, aliviar, reduzir, melhorar a condição, etc. de uma doença ou perturbação, tal como um carcinoma. Métodos para o tratamento de perturbações das quinases A presente invenção proporciona também métodos para o tratamento de perturbações associadas a actividade mitogénica das quinases extracelulares aberrante, incluindo, sem constituir limitação, AVC, insuficiência cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, doença de Alzheimer, fibrose cística, sintomas de rejeição de xenoenxertos, choque séptico ou asma.

Quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser utilizadas no tratamento destas perturbações, incluindo as doenças (por ex. cancro) referidas na secção Antecedentes supra. Ainda assim, estes cancros e outras doenças podem ser tratados com compostos da presente invenção, independentemente do mecanismo de acção e/ou da relação entre a quinase e a perturbação. A frase "actividade aberrante das quinases" ou "actividade aberrante da tirosina quinase" inclui qualquer expressão anómala ou actividade do gene codificador da quinase ou do polipeptídeo que codifica. Exemplos desta actividade aberrante incluem, sem constituir limitação, a sobre-expressão do gene ou polipeptídeo, amplificação genética, mutações que produzem actividade quinase activa constitutivamente ou actividade quinase hiperactiva, mutações genéticas, eliminações, substituições, adições, etc. A presente invenção também proporciona métodos de inibição de uma actividade quinase, em especial da quinase extracellular mitogénica, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos (por ex. ésteres) dos mesmos e respectivas formas diastereoisoméricas. A actividade quinase pode ser inibida em células (por ex. in vitro) ou nas células de um mamífero, em especial de um doente humano necessitado de tratamento. Métodos para o tratamento de perturbações angiogénicas A presente invenção também apresenta métodos para o tratamento de perturbações e doenças associadas a uma angiogénese excessiva e/ou anómala. A expressão inapropriada e ectópica da angiogénese pode ser negativa para um organismo. Várias condições patológicas estão associadas ao crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Entre estas conta-se, por ex. a retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia retiniana do prematuro [Aiello et ai. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et ai. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneração macular senil [AMD; vide, Lopez et ai. Invest. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias retrolentares, angiofibroma, inflamação, artrite reumatóide (AR), restenose, restenose intra-stent, restenose de enxertovascular, etc. Além disso, o aumento do fornecimento sanguíneo associado aos tecidos cancerosos e neoplásicos encoraja o crescimento, conduzindo a um rápido aumento do tamanho do tumor e metástases. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfáticos num tumor proporciona uma via de escape de células renegadas, encorajando as metástases e a consequente disseminação do cancro. Assim, os compostosd a presente invenção podem ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das perturbações de angiogénese supramencionadas, por ex. através da inibição e/ou redução da formação de vasos sanguíneos, através da inibição, bloqueio, redução, diminuição, etc. da proliferação das células endoteliais ou outros tipos envolvidos na angiogénese, assim como causando a morte celular ou apoptose destes tipos de células.

Dose e Administração

Com base em técnicas laboratoriais convencionais conhecidas para avaliação dos compostos úteis para o tratamento de perturbações hiperproliferativas e perturbações angiogénicas, através de testes de toxicidade normalizados e através de análises farmacológicas normalizadas para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos e através de comparação destes resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são empregues no tratamento destas condições, podendo a efectiva dos compostos destas invenção ser prontamente determinados para o tratamento de cada indicação pretendida. A quantidade de ingredientes activos a administrar no tratamento de uma destas condições pode variar consideravelmente, de acordo com as considerações empregues para este composto em particular e unidade de dosagem, modo de administração, período de tratamento, idade e sexo do doente tratado e natureza e extensão da condição tratada. A quantidade total do ingrediente activo a administrar oscilará entre 0,001 mg/kg a 200 mg/kg de peso corporal por dia e, de preferência entre 0,01 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal por dia. Os horários de administração clinicamente úteis oscilam desde uma a três vezes por dia até uma vez a cada quatro semanas. Além disso, "férias farmacológicas", em que o doente não recebe a dose do fármaco por um determinado período de tempo, podem ser benéficas para o balanço geral entre o efeito farmacológico e a tolerabilidade. A dose unitária pode conter entre cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente activo e pode ser administrada uma ou várias vezes ao dia ou menos que uma vez ao dia. A dose diária média para a administração através de injecção, incluindo injecções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas e o recurso a técnicas de perfusão, será preferencialmente entre 0,01 e 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem rectal diária média será preferencialmente entre 0,01 e 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diária média será preferencialmente entre 0,01 e 200 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária média será preferencialmente entre 0,1 e 200 mg/kg do peso corporal total. A concentração transdérmica será preferencialmente a necessária para manter uma dose diária entre 0,01 e 200 mg/kg. O regime de dosagem por inalação diária média será preferencialmente entre 0,01 e 100 mg/kg do peso corporal total.

Evidentemente a posologia inicial e continuada específica para cada doente irá variar de acordo com a natureza e gravidade do estado, conforme for determinado pelo médico responsável, a actividade do composto específico empregue, a idade e estado geral de saúde do doente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármacos e semelhantes. O modo desejado de tratamento e número de doses de um composto da presente invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou composição dos mesmos pode ser determinado pelos especialistas na técnicas, através de ensaios de tratamento convencionais.

De preferência, as doenças do referido método são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em particular na terapia e prevenção, isto é profilaxia, do crescimento do tumor e metástases, em especial em tumores sólidos em todas as indicações e estádios, com ou sem pré-tratamento do crescimento do tumor.

Os métodos de ensaios para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica particular são bem conhecidos dos especialistas na técnica.

As experiências de ensaios de exemplo presentemente descritas servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não fica limitada pelos exemplos apresentados. Ensaio biológico: Ensaio de Proliferação Células de tumor cultivadas (MCF7, células de carcinoma da mama humano dependente de hormonas, ATCC HTB22; NCI- H460, células de carcinoma pulmonar das células não pequenas humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma da próstata humanas independentes das hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, células do carcinoma cervical humano, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR, células do carcinoma cervical com resistência multifármaco, EPO-GmbH, Berlin; células de tumor cervical humano HeLa, ATCC CCL- 2; B16F10 células de melanoma de rato, ATCC CRL-6475) foram colocadas em placa a uma densidade de 5000 células/poço (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR) , 3000 células/poço (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) ou 1000 células/poço (B16F10) numa placa de multititulação de 96 poços, em 200 ml de respectivo meio de crescimento suplementado com soro fetal de vitelo 10%. Passadas 24 horas, as células de uma placa (placa ponto zero) foram manchadas com violeta cristal (ver abaixo), enquanto que o meio das outras placas foi substituído por meio de cultura fresco (200 ml) , ao qual foram adicionadas as substâncias de ensaio em várias concentrações (0 mM, assim como entre 0.01-30 mM; sendo a concentração final do solvente dimetilsulfóxido igual a 0,5%) . As células foram incubadas durante 4 dias na presença das substâncias de ensaio. A proliferação celular foi determinada por coloração das células com violeta cristal: as células foram fixas através da adição de 20 ml/ponto de medição de uma solução de aldeído glutárico 11% durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após três ciclos de lavagem das células fixas com água, as placas foram secas à temperatura ambiente. As células foram manchadas mediante adição de 100 ml/ponto de medição de uma solução de violeta cristal 0,1% (pH 3,0) . Após três ciclos de lavagem das células manchadas com água, as placas foram secas à temperatura ambiente. O pigmento foi dissolvido mediante adição de 100 ml/ponto de medição de uma solução de ácido acético 10%. A extinção foi determinada por fotometria a um comprimento de onda de 595 nm. A alteração do número de células em percentagem foi calculada através de normalização dos valores medidos aos valores de extinção da placa ponto zero (=0%) e a extinção das células sem tratamento (0 mm) (=100%). Os valores IC50 foram determinados através de um ajuste de 4 parâmetros, utilizando o software próprio da empresa.

Os compostos da presente invenção são caracterizados por um IC50 determinado em análise de proliferação de células HeLa-MaTu-ADR (como anteriormente descrito) que é inferior a 10 mM. O IC50 dos compostos preferidos é ainda menor do que 2,0 mM. O IC50 dos compostos mais preferidos é ainda menor do que 500 nM. O IC50 dos compostos ainda mais preferidos é ainda menor do que 250 nM. O IC50 dos compostos mais preferidos de todos é ainda menor do que 200 nM.

Os compostos da presente invenção são caracterizados pelos seguintes valores IC50, determinado em análise de proliferação de células HeLa (como anteriormente descrito):

Análise da proteína quinase Mps-1 A proteína humana quinase Mps-1 fosforila um peptídeo de substrato biotinilado. A detecção do produto fosforilado é alcançada através de transferência de energia por ressonância de fluorescência com resolução temporal (TR-FRET) a partir de anticorpos anti-fosfo-serina/treonina marcados com európio como dador para estreptavidina marcada com aloficocianina (SA-XLent) reticulada como aceitador. Os compostos são testados quanto à sua inibição da actividade da quinase.

Foi utilizada quinase Mps-1 recombinante integral humana marcada com GST N-terminal (adquirida à Invitrogen, Karslruhe, Alemanha, refa cat. PV4071). Como substrato para a reacção da quinase, foi utilizado um peptídeo biotinilado da sequência de aminoácidos PWDPDDADITEILG (C-terminal em forma amida, adquirida à Biosynthan GmbH, Berlim).

Para a experiência pipetaram-se 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto do ensaio em DMSO para uma placa de microtitulação de 348 poços de baixo volume preta (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), adicionara-se 2 ml de uma solução de Mps-1 em tampão de ensaio [0,1 mM de orto-vanadato de sódio, 10 mM de MgCÍ2, 2 mM DTT, 25 mM de Hepes pH 7,7, 0,05% BSA, 0,001% Pluronic F-127] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de ensaio à Mps-1 antes do inicio da reacção da quinase. Depois de iniciada a reacção da quinase através da adição de 3 ml de uma solução de 16,7 trifosfato de adenosina (ATP, 16,7 mM => conc. final no volume de ensaio final de 5 ml é de 10 mM) e substrato de peptídeo (1,67 mM => conc. final no volume de ensaio final de 5 ml é de 1 mM) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada por um período de reacção de 60 min a 22 °C. A concentração de Mps-1 no ensaio foi ajustada à actividade do lote da enzima e foi seleccionada como apropriada para o ensaio dentro do alcance linear, as concentrações de enzima típicas encontravam-se entre cerca de 1 nM (conc. final no volume de ensaio de 5 ml) . A reacção foi parada com a adição de 3 ml de uma solução de reagentes de detecção HTRF (100 mM Hepes pH 7,4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM estreptavidina-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, França], 1,5 nM anticorpo anti-fosfo(Ser/Thr)-európio [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau- Jugesheim, Alemanha]. A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22 °C para permitir que a ligação do peptídeo fosforilado ao anticorpo anti-fosfo(Ser/Thr)-európio. Seguidamente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada através da medição da transferência de energia ressonante do anticorpo anti-fosfo (Ser/Thr) marcada com európio para estreptavidina-XLent. Assim, foram medidas as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm apór a excitação a 350 nm num leitor TR- FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemanha). A "rácio normalizada corrigida em função do resultado do ensaio em branco" (leitura específica do Viewlux, similar à razão tradicional de emissões a 665 nm e a 622 nm, em que o cruzamento entre o ensaio em branco e o dador de Eu são subtraídos do sinal 665 nm antes do cálculo da razão) foi tirada como escala da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reacção enzimática sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes de ensaio mas sem enzima = 100% de inibição). Os compostos de ensaio foram testados na mesma placa de microtitulação a 10 concentrações diferentes entre 20 mM e 1 nM (20 mM, 6,7 mM, 2,2 mM, 0,74 mM, 0,25 mM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM e 1 nM, séries de diluições preparadas antes do ensaio ao nível da conc. 100 vezes das soluções mães em séries de diluições 1:3) em valores duplicados para cada concentração e foram calculados os valores IC50 através de um ajuste de 4 parâmetros com sofware interno.

Os compostos da presente invenção são caracterizados pelos seguintes valores IC50, determinado em análises da quinase Mps-1 (como anteriormente descrito):

Ensaio do Ponto de Controlo de Montagem do Fuso 0 ponto de controlo de montagem do fuso assegura a devida segregação dos cromossomas durante a mitose. Com o inicio da mitose, os cromossoma começam por condensar, o que é acompanhado pela fosforilação da histona H3 em serina 10. A defosforilação da histona H3 em serina 10 começa na anafase e termina na telofase inicial. Assim, a fosforilação da histona H3 em serina 10 pode ser utilizada como marcador das células em mitose. O nocodazol é uma substância destabilizante dos microtúbulos. Assim, o nocodazol interfere com a dinâmica dos microtúbulos e mobiliza o ponto de controlo de montagem do fuso. A célula pára na mitose na transição G2/M e exibe histona H3 fosforilada na serina 10. Uma inibição do ponto de controlo de montagem do fuso pelos inibidores de Mps-1 ultrapassa o bloqueio mitótico na presença de nocodazol e as células completam a mitose prematuramente. Esta alteração é detectada pela diminuição de células com fosforilação da histona H3 na serina 10. Este declínio é utilizado como marcador para determinar a capacidade dos compostos da presente invenção na indução de um avanço mitótico.

As células cultivadas da linhagem de células do tumor cervical humano HeLa (ATCC CCL-2) foram colocadas em placas a uma densidade de 2500 células/poço, numa placa de microtitulação de 384-poços, em meio de Dulbeco de 20 ml (sem vermelho fenol, sem piruvato de sódio, com 1000 mg/ml de glicose, com piridoxina) suplementado com 1% (v/v) de glutamina, 1% (v/v) de penicilina, 1% (v/v) de estreptomicina e 10% (v/v) soro fetal de vitelo. Após a incubação de um dia para outro a 37 °C, adicionaram-se às célula 10 ml/poço de nocodazol a uma concentração final de 0,1 mg/ml. Após incubação durante 24 h, as células foram paradas na fase G2/M da progressão do ciclo celular. Os compostos de ensaio solubilizados em dimetilsulfóxido (DMSO) foram adicionados a várias concentrações ( 0 mM, assim como entre 0.005 mM - 10 mM; sendo a concentração final do solvente DMSO 0,5% (v/v)). As células foram incubadas durante 4 h a 37 °C, na presença dos compostos de ensaio. Em seguida as células foram fixas em 4% (v/v) paraformaldeído em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) a 4 °C de um dia para outro, depois foram permeabilizadas em 0,1% (v/v) de Triton X™ 100 em PBSà temperatura ambiente durante . 20 min e depois bloqueadas em 0,5% (v/v) de albumina de soro de bovino (BSA) em PBS à temperatura ambiente durante 15 min. Depois de lavar com PBS, adicionaram-se 20 ml/poço de solução de anticorpos (clone 3H10 anti-fosfo-histona H3; FITC; Upstate Cat# 16-222; diluição 1:200) às células que foram incubadas durante 2 h à temperatura ambiente. De seguida, as células foram lavadas com PBS e adicionaram-se 20 ml/poço de solução corante HOECHST 33342 (5 mg/ml) às células e as células foram incubadas durante 12 min à temperatura ambiente, no escuro. As células foram lavadas por duas vezes com PBS, depois foram cobertas com PBS e guardadas a 4 °C até à análise. As imagens forma adquiridas com um leitor Perkin Elmer OPERA™ High-Content Analysis. As imagens foram analisadas com o software de análise de imagem MetaXpress™ da Molecular devices, utilizando o módulo de aplicação Cell Cycle. Neste ensaio foram medidos ambos os rótulos HOECHST 33342 e Histona fosforilada H3 em serina 10. O HOECHST 33342 marca ADN e é utilizado para contar o número de células. A coloração da Histona H3 fosforilada em serina 10 determina o número de células mitótica. A inibição de Mps-1 diminui o número de células mitóticas na presença de nocodazol, indicando uma progressão mitótica inapropriada. Os dados analíticos em bruto foram analisados ainda por análise de regressão logística de quatro parâmetros para determinar o valor IC50 para cada composto do ensaio.

Será evidente para os especialistas na técnica que os ensaios para outras quinases Mps podem ser executados de forma análoga, utilizando reagentes apropriados.

Assim, os compostos da presente invenção inibem efectivamente uma ou mais quinases Mps-1 e podem, assim, ser utilizados no tratamento ou profilaxia de doenças relacionadas com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivências, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente nas quais o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares descontroladas é mediada pela Mps-1, mais particularmente nas quais as doenças do crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunitárias celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases.

Determinação da estabilidade metabólica in vitro (incluindo o cálculo da clearance sanguínea hepática in vivo (CL) e biodisponibilidade oral máxima (Fmax) ) A estabilidade metabólica dos compostos do ensaio in vitro foi determinada através da incubação a 1 mM com uma suspensão de microssomas hepáticos em 100 mM de tampão de fosfato a pH 7,4 (NatbPCq x H2O + Na2HPC>4 x 2H2O) a uma concentração proteica de 0,5 mg/mL e a 37 °C. A reacção foi activada através da adição de uma mistura co-factor contendo 1,2 mg de NADP, 3 IU de glicose-6-fosfato

desidrogenase, 14,6 mg de MgC12 em tampão de fosfato, pH 7,4. 0 solvente orgânico nas incubações foi limitado a <0,2% de dimetilsulfóxido (DMSO) e <1% de metanol. Durante a incubação, as suspensões microssomais foram agitadas continuamente e foram recolhidas aliquotas aos 2, 8, 16, 30, 45 e 60 min. às quais foram adicionados de imediato volumes iguais de metanol frio. As amostras foram congeladas a -20 °C de um dia para o outro, subsequentemente centrifugadas durante 15 minutos a 3000 rpm e o sobrenadante foi analisado com um sistema Agilent 1200 HPLC com detecção LCMS/MS. A semi-vida do composto de ensaio foi determinada a partir do gráfico concentração-tempo- A partir da semi-vida foram calculadas as clearances intrínsecas. Conjuntamente com os parâmetros adicionais fluxo sanguíneo hepático, peso hepático específico e teor proteico microssomal, calculou-se a clearance (CL) in vivo hepática e a biodisponibilidade oral máxima (Fmax) para as diferentes espécies. Foram utilizados os seguintes valores paramétricos: Fluxo sanguíneo hepático - 1,3 L/h/kg (humano), 2,1 L/h/kg (cão), 4,2 L/h/kg (rato); peso específico hepático - 21 g/kg (humano) , 39 g/kg (cão) , 32 g/kg (rato) ; teor proteico microssomal - 40 mg/g.

Com o ensaio descrito só é reflectido o metabolismo de fase I dos microssomas, por ex. reacções de oxiredução típicas pela enzima citocromo P450 e flavina mono-oxigenases (FMO) e reacções hidrolíticas por esterases (ésteres e amidas).

Os compostos da presente invenção são caracterizados pelos valores da biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no rato, cão e ser humano (determinado através de microssomas hepáticos como descrito acima) apresentados no quadro seguinte:

Surpreendentemente descobriu-se que os compostos da presente invenção apresentam propriedades superiores em relação aos compostos do estado da técnica:

Os compostos da presente invenção são os caracterizados pelos seguintes atributos: 0 IC50 determinado numa análise de quinase Mps-1 com uma concentração de 10 mM de ATP (como acima descrito) é menor ou igual a 1 nM. O IC50 determinado numa análise de quinase Mps-1 com uma concentração de 2 mM de ATP (como acima descrito) é menor ou igual a 10 nM. O IC50 dos compostos preferidos é ainda menor do que 5 nM. O IC50 dos compostos mais preferidos é ainda menor do que 3 nM. 0 IC50 dos compostos mais preferidos de todos é ainda menor do que 2 nM. A biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no rato (determinada através de microssomas hepáticos de rato como descrito acima) é superior a 50%. O Fmax dos compostos preferidos é superior a 70 %. O Fmax dos compostos mais preferidos é superior a 80 %. A biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no cão (determinada através de microssomas hepáticos de cão como descrito acima) é superior a 45%. O Fmax dos compostos preferidos é superior a 52 %. O Fmax dos compostos mais preferidos é superior a 70 %. A biodisponibilidade oral máxima (Fmax) no ser humano (determinada através de microssomas hepáticos humanos como descrito acima) é superior a 45%. O Fmax dos compostos preferidos é superior a 60 %. O Fmax dos compostos mais preferidos é superior a 85 %. O IC50 determinado num ensaio de proliferação celular HeLa (como descrito acima) é inferior a 600 nM. O IC50 dos compostos preferidos de todos é ainda menor do que 400 nM. O IC50 dos compostos mais preferidos é ainda menor do que 200 nM. O IC50 dos compostos mais preferidos de todos é ainda menor do que 100 nM. O quadro seguinte demonstra a superioridade dos compostos da presente invenção por comparação com os compostos do estado anterior da técnica, assim como com compostos que são estruturalmente similares aos compostos da presente invenção, mas que não são abrangidos pela fórmula (I) tal como presentemente definida.

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição ♦ WO 2009024824 A1 [0004] ♦ VVO 2011063907 AI [0005] ♦ WO 20 50 :24826 AI [0004] * WO 2011063908 AI [0005] [0009] [0488] ♦ WO 2011026579 AI [0004] ♦ EP 11167872 A [0006] [0488} ‘ WO 2008025821 A1 {0005} ♦ EP 11167139 A [0006] [0488} ♦ WO 2009047514 A1 [0005] ♦ EP 2011059806 W [0006] [0488] » WO 2009010530 AI [0005] ♦ US 5023252 A [0414} ♦ WO 2009027283 A1 {0005} « US 5011472 A [0416] « WO 2010092041 A1 {0005} * WO 2011063908 A [0488] « WO 2011064328 AI [0005} [0488]

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral (I):

em que: R1 representa em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R2 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C3R5a representa a grupo seleccionado a partir de: alcoxilo-C1-C4, halo-alcoxilo-Ci-C4, alquilo-Ci-C4; Ck R representa a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7, -N (R7) C (=0) 0R8, R7-S (=0) 2- R6 representa um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; em que o referido grupo é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo ou um grupo metilo R7 representa um grupo alquilo-C4-C3 ou um grupo ciclopropilo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C4-C6 ou um grupo cicloalquilo-C3-C6, em que o referido alquilo-C4-C6 ou cicloalquilo-C3-C6, é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo um grupo alquilo-Ci-C3, halo-alquilo-Ci-C3 ou alcoxilo-Ci-C3 R9 representa a grupo seleccionado a partir de: alquilo-Ci-C3, hidroxi-alquilo-Ci-C3, -N (H) R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)- alquilo-Ci-C3, N (R7) (R8) -alquilo-Ci-C3 e Q representa CH ou N; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 representar um átomo de hidrogénio ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Q representar CH; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos,
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R5a representar a grupo seleccionado a partir de: alcoxi-C1-C2-, halo-alcoxi-Ci-C2 ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 representar um grupo

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos,
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R9 representar a grupo seleccionado a partir de: metilo, hidroxi-alquilo-Ci-C2, -NBp, -N(R10)R10, alquilo-Ci-C2_ N (R10) R10; R10 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metiloou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R9 representar a grupo seleccionado a partir de: metilo-, hidroxi-metilo-, -Ntp; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos,
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por cu R representar a grupo seleccionado a partir de: C (=0) N (H) R8, -C(=0)NR8R7; R7 representar um grupo alquilo-C1-C3 R8 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C3, em que o referido grupo alquilo-Ci-C3 é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, por um átomo de halogéneo. ou R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representarem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído, uma ou várias vezes, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogéneo; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R5b representar um grupo -N (R7) C (=0) OR8R7 e R8 em conjunto com o fragmento molecular ao qual estão ligados representam um anel heterocí clico de 4 a 6 membros; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R5b representar um grupo R7-S(=0)2_; R7 representar um grupo alquilo-Ci-C3; ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo constituído por: (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida, (2R)-W-[4-(2-{[2-etoxi-4- (metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida, (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)- fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]propanamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino jfenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 4-{ [6- (4-{ [ (2RJ-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino jfenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida, 4-{ [6- (4-{ [ (2RJ-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino jfenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida, (2R)-N-{4-[2-({4-[ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenilj amino)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida, (2R)-W-[4-(2 — { [4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida, (2R)-2-(4-fluorofeni)-N-[4-(2-{ [2-metoxi-4-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[l,5a]piridin- 6-il)fenil]propanamida, (-) -2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-N- [4- (2 — { [4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-tri- fluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida, (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4- fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxiN,N-dimetilbenzamida, (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino} [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida, (2R)-N-{4-[2-([4-[ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il] fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida, (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-{4-[2-({4-[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il] fenil}propanamida, (2R)-2-(4 — fluorofenil)-N-[4-(2 — { [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida, (2S)-2- (4 — fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2 — { [2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]propanamida, (2S)-N-{4-[2-({4 - [ (3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropanamida, (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2 —{ [4-(metilsulfonil)-2 - (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino} [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida, (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2 —{ [2-metoxi-4-(2-oxo- l,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida, (2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida, (2R)-2-amino-N-[4-(2 —{ [4-(azetidin-l-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino} [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]-2- (4-fluorofenil)etanamida, (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2 —{ [2-metoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida, (2R)-2-amino-N-[4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-l-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida e (2R)-2-amino-2-(4 — fluorofenil)-N-[4-(2 —{ [4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida, ou um respectivo tautómero, um N-óxido, um hidrato, urn solvato ou sal ou uma mistura dos mesmos.
12. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (5) :

em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral (5a): R2-Y (5a) em que R2 é como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e Y representa um grupo de partida, proporcionando assim o composto da fórmula geral (I).
13. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (5) :

em que R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral (5a) : R2-Y (5a) em que R2 é tal como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e Y representa um grupo de partida, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilsulfoniloxi ou nonafluorobutilsulfoniloxi, por exemplo, proporcionando assim um composto da fórmula geral (Ia) :

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e opcionalmente: em que um composto da fórmula I:

em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra é separado de um composto da fórmula (Ib):

em que R2, R5, R6 e R9 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra.
14. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (7) :

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e Rla é um grupo fenilo ao qual está ligado um substituinte -NH2 na posição para, é deixado reagir com um composto da fórmula geral (7a) r

em que R9 e R6 são como definido para os compostos da fórmula geral (I) supra e X é um grupo funcional adequado através do qual se pode acoplar o Rlb do composto Rlb-X (7a) através de uma reacção de acoplamento ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla do composto (7), proporcionando assim um composto da fórmula geral (I):
15. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (7) :

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), supra e Rla é um grupo fenilo ao qual está ligado um substituinte -NH2 na posição para, é deixado reagir com um composto da fórmula geral (7a):

em que R9 e R6 são como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e X é um grupo funcional adequado através do qual se pode acoplar o grupo Rlb -C(0)C(H)R6 do composto (7a) através de uma reacção de acoplamento ao substituinte -NH2, ligado ao grupo fenilo Rla do composto (7), proporcionando assim um composto da fórmula geral (la) :

e opcionalmente: em que um composto da fórmula I:

é separado de um composto da fórmula (Ib):
16. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (4) :

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Y representa um grupo de partida, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral: R4-Z em que R1 é tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Z representa ácido bórico ou um éster de ácido bórico, proporcionando assim um composto da fórmula geral (I) :
17. Método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em cujo método um composto intermediário da fórmula geral (4) :

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Y representa um grupo de partida, é deixado reagir com um composto arilo da fórmula geral: R4-Z em que R1 representa

em que * indica o ponto de ligação do referido grupo ao resto da molécula, R6 e R9 são tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Z representa ácido bórico ou um éster de ácido bórico, proporcionando assim um composto da fórmula geral (Ia) :

e opcionalmente: em que um composto da fórmula I:

é separado de um composto da fórmula (Ib):
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos mesmos para utilização no tratamento e profilaxia de uma doença.
19. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, caraterizado por a referida doença ser uma doença relacionada com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, uma resposta imunitária celular inapropriada ou uma resposta inflamatória celular inapropriada, particularmente nas quais o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imunitária celular inapropriada ou resposta inflamatória celular descontrolada é mediada pela Mps-1, mais particularmente na qual a doença do crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imunitária celular inapropriada ou resposta inflamatória celular inapropriada é um tumor hematológico, tumor sólido e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases.
20. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos mesmos e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
21. Combinação farmacêutica compreendendo: um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal do mesmoe um ou mais agentes seleccionados de entre: um taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel ou Taxol; uma epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona ou Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorubicina; Adriamicina; Idarubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etoposide; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalan; 5-Fluorouracil; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; um anti-androgénio, tal como Flutamida, acetato de Ciproterona ou Bicalutamida; Bortezomib; um derivado de platina, tal como Cisplatina ou Carboplatina; Clorambucil; Metotrexato e Rituximab.
22. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou sal do mesmo para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por a referida doença ser uma doença relacionada com o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, uma resposta imunitária celular inapropriada ou uma resposta inflamatória celular inapropriada, particularmente nas quais o desenvolvimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imunitária celular inapropriada ou resposta inflamatória celular descontrolada é mediada pela Mps-1, mais particularmente na qual a doença do crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imunitária celular inapropriada ou resposta inflamatória celular inapropriada é um tumor hematológico, tumor sólido e/ou respectivas metástases, por ex. leucemias e síndroma mielodisplásico, linfomas malignos, tumores da cabeça e pescoço incluindo tumores cefálicos e metástases cefálicas, tumores torácicos incluindo tumores pulmonares das células pequenas e não pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores cutâneos e sarcomas e/ou respectivas metástases.
24. Utilização de (a) um composto da fórmula geral (5):

em que R1, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou (b) um composto da fórmula geral (7)

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Rla é um grupo fenilo ao qual está ligado um substituinte -NBp na posição para ou (c) um composto da fórmula geral (4)

em que R2, R3, R4 e R5 são como definido para os compostos da fórmula geral (I), em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e Y representa um grupo de partida, para a preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11.