CN104114552B

CN104114552B - 取代的三唑并吡啶及其作为ttk抑制剂的用途

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Publication number: CN104114552B
Application number: CN201280069310.8A
Authority: CN
Inventors: V·舒尔策; D·科泽蒙德; A·M·温内尔; G·西迈斯特; D·施特科基特; M·布吕宁
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2016-12-28
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: UA112096C2; RU2632464C1; SG11201402820SA; CR20140275A; JO3111B1; ZA201404031B; US20150210683A1; EP2791136B1; UY34515A; CA2858683A1; CY1116958T1; AP2014007731A0; PE20141597A1; MX2014007057A; KR20140105552A; IL232930A0; HRP20151103T1; PT2791136E; AP4017A; CN104114552A

Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在说明书和权利要求中所定义的；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的药物组合物和组合；所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

Description

取代的三唑并吡啶及其作为TTK抑制剂的用途

本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明背景

本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell,2001,106,83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ,Biochemicaet Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A和Salmon ED,Nat Rev Mol CellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人，Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[Jelluma N等人，PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人，Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人，CurrentBiology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports,2005,6,866-72]。

有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA和Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人，NatureReviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M和Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M和Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。

因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。

现有技术已公开了对Mps-1激酶显示抑制效力的不同化合物：

WO 2009/024824 A1公开了用于治疗增殖性病症的作为Mps-1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮。WO 2010/124826 A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物。WO 2011/026579 A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。

已公开了取代的三唑并吡啶化合物用于治疗或预防不同疾病：

WO 2008/025821 A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂、特别是ITK或PI3K抑制剂的三唑衍生物，其用于治疗或预防免疫性、炎性或过敏性病症。所示例的所述三唑衍生物具有在2位的酰胺、脲或脂族胺取代基。

WO 2009/047514 A1(Cancer Research Technology Limited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物，并涉及疾病和病症的治疗，所述疾病和病症由AXL受体酪氨酸激酶介导、通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能得以改善，等等，包括增殖性病症例如癌症等。所示例的所述化合物具有在5-位的取代基和在2-位的取代基。

WO 2009/010530 A1公开了双环杂芳基化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的用途。除了其他化合物外，还提及取代的三唑并吡啶。

WO 2009/027283 A1公开了三唑并化合物及其作为ASK(凋亡信号调节激酶)抑制剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。

WO 2010/092041 A1(Fovea Pharmaceuticals SA)涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(据称其可用作选择性激酶抑制剂)、制备此类化合物的方法以及用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。所述三唑衍生物被例示为具有在[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的6-位的2-氯-5-羟基苯基取代基。

WO 2011/064328 A1、WO 2011/063907 A1和WO 2011/063908 A1(Bayer PharmaAG)涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及其用于抑制Mps-1激酶的用途。

WO 2011/064328 A1公开了式S2的化合物：

其中

R¹是芳基-或杂芳基-；其中所述芳基-或杂芳基-尤其可以被-N(H)C(＝O)R⁶或-C(＝O)N(H)R⁶取代；其中R⁶表示氢或C₁-C₆-烷基-；所述C₁-C₆-烷基-任选地被卤代-、羟基-、C₁-C₃-烷基、R₇O-取代。WO2011/064328 A1没有公开如下定义的本发明的化合物。

WO 2011/063907 A1公开了式S1的化合物：

其中

R¹是被取代至少一次的芳基；而所述至少一个取代基尤其可以是-N(H)C(＝O)R⁶或-C(＝O)N(H)R⁶；其中R⁶表示选自C₃-C₆-环烷基、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环基)、-(CH₂)_q-芳基或-(CH₂)_q-杂芳基的基团，其中R⁶任选地被取代，并且q是0、1、2或3；

R²表示取代的或未取代的芳基-或杂芳基-；

R³和R⁴尤其可以是氢；并且

R⁵表示取代的或未取代的C₁-C₆-烷基。

WO 2011/063908 A1公开了式S3的化合物：

其中

R¹是被取代至少一次的芳基；而所述至少一个取代基尤其可以是-N(H)C(＝O)R⁶或-C(＝O)N(H)R⁶；其中R⁶尤其表示选自C₃-C₆-环烷基、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH₂)_q-(C₃-C₆-环烷基)、-(CH₂)_q-(3-至10-元杂环基)、-(CH₂)_q-芳基或-(CH₂)_q-杂芳基的基团，其中R⁶任选地被取代，并且q是0、1、2或3；

R²表示取代的或未取代的芳基-或杂芳基-；

R³和R⁴尤其可以是氢；并且

R⁵是氢。

有许多涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及其抑制Mps-1激酶的用途的专利申请，但是所述专利申请在本专利申请的申请日尚未公布：欧洲专利申请No.11167872.8和No.11167139.2以及专利申请PCT/EP2011/059806的主题是式S4的化合物：

其中

R¹尤其表示被取代至少一次的苯基-；而所述至少一个取代基尤其可以是-N(H)C(＝O)R⁶；其中R⁶尤其可以是-(CH₂)_q-芳基，其中R⁶任选地被取代，并且q是0、1、2或3；

R²表示取代的或未取代的芳基-或杂芳基-；

R³和R⁴尤其可以是氢；并且

R⁵是氢。

但是，上述背景技术没有具体地公开如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。

上述涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的专利申请主要关注所述化合物抑制Mps-1激酶的效力，其由所述化合物的半数最大抑制浓度(IC₅₀)表示。

例如，在WO 2011/063908 A1中，在Mps-1激酶测定中，在10μM三磷酸腺苷(ATP)的浓度下，测量了抑制Mps-1激酶的效力。

ATP在哺乳动物中的细胞浓度在毫摩尔范围内。因此，为了在细胞测定中有力地实现抗增殖效力，重要的是，在毫摩尔范围的ATP浓度(例如2mM ATP)下，药物物质在激酶测定中也有效抑制Mps-1激酶。

此外，如本领域技术人员已知的，有许多决定化合物的类药性(druglikeness)的其他因素。临床前开发的目标是在人类临床试验前评估例如安全性、毒性、药代动力学和代谢参数。

评估化合物的类药性的一个重要因素是代谢稳定性。化合物的代谢稳定性可以例如通过将所述化合物与来自例如大鼠、犬和/或人的肝微粒体悬浮液一起孵育来测定(详情参见实验部分)。

评估用于治疗癌症的化合物的类药性的另一个重要因素是对细胞增殖的抑制，其可以例如在HeLa细胞增殖测定中测定(详情参见实验部分)。

令人惊讶地发现，本发明的化合物的特征在于：

-在Mps-1激酶测定中，在10μM ATP的浓度下，小于或等于1nM的IC₅₀(比1nM更有效)，

-在Mps-1激酶测定中，在2mM ATP的浓度下，小于10nM的IC₅₀(比10nM更有效)，

-在大鼠中高于50％的最大口服生物利用度(F_max)，其通过大鼠肝微粒体测定，如下所述，

-在犬中高于45％的最大口服生物利用度(F_max)，其通过犬肝微粒体测定，如下所述，

-在人中高于45％的最大口服生物利用度(F_max)，其通过人肝微粒体测定，如下所述，以及

-在HeLa细胞增殖测定中小于600nM的IC₅₀，如下所述。

因此，本发明的化合物具有令人惊讶的且有利的性质。这些预料不到的发现产生了本选择发明。本发明的化合物由于其优越的性质而被有目的地从上述现有技术选出。

具体地，所述本发明的化合物因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

发明概述

本发明涉及通式(I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₄-烷氧基-、卤代-C₁-C₄-烷氧基-、C₁-C₄-烷基；

R^5b表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁷、-N(R⁷)C(＝O)OR⁸、R⁷-S(＝O)₂-；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述基团任选地被卤原子或甲基-相同或不同地取代一次或多次；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

其中所述C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-任选地被卤原子取代一次或多次；

或者

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、或C₁-C₃-烷氧基-相同或不同地取代一次或多次；

R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸、-N(R⁷)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-；

并且

Q表示CH或N。

本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明详述

本文中提及的术语优选具有如下含义：

术语“卤原子”或“卤代-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子。

术语“C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，并且其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤原子代替。特别地，所述卤原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷基是例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C₁-C₆-烷基)的直链或支链的饱和一价基团，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基是例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被如上所定义的C₁-C₆-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基是例如-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。

术语“C₂-C₆-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-炔基”)。所述C₂-C₆-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C₃-C₆-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。所述C₃-C₆-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，或者双环烃环。所述环烷基环可以任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中在所述环与分子的其余部分之间的键可以连接到所述环的任意碳原子，无论它是饱和的还是不饱和的。

在本文定义的通式(I)的化合物的定义中使用时，用于术语例如“4-、5-或6-元杂环”、“4-至6-元杂环”或“4-至5-元杂环”中的术语“杂环”应理解为表示饱和的或部分饱和的单环含氮原子环，所述氮原子为所述杂环与分子其余部分连接的点。所述含氮原子环任选地还包含1或2个选自O和C(＝O)的含杂原子基团。特别地，所述含氮原子环可以是、但不限于：4-元环，例如氮杂环丁烷基环，或5-元环，例如吡咯烷基环或噁唑烷酮基环，或6-元环，例如哌啶基环或吗啉基环；需要重申的是，上述含氮原子环中的任一个可以进一步包含1或2个选自O和C(＝O)的含杂原子基团。

如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即，其可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基环。

术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选表示饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NH、NR”的含杂原子基团，其中R”表示C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基或-C(＝O)-(C₁-C₆-烷基)或-C(＝O)-(C₁-C₆-环烷基)。-特别地，所述环可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述环可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基环是例如：单环杂环烷基环，如环氧乙烷基(oxyranyl)、氧杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基或喹宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环烷基环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢-1,3-噁唑基、4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，其可以是苯并稠合的。

术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C₆-C₁₄-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基、或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄-芳基”)例如蒽基。

术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价单环或双环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是具有5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且可以是单环、双环或三环的，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。

术语“亚烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的任选取代的烃链(或“链”)，即，任选取代的–CH₂-基团(“亚甲基”或“一元链”，或例如-C(CH₃)₂-)、-CH₂-CH₂-基团(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”，例如–C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-)、-CH₂-CH₂-CH₂-基团(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”，例如–CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-、–CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-)、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-基团(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-基团(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或–CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-基团(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。

如本文通篇使用，例如在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C₁-C₆”应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别地是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C₁-C₂。

相似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的定义的语境中使用的术语“C₂-C₆”应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₃-C₆-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C₃-C_±6”应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C_±6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带结合电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素、特别为氯、溴或碘，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，(4-溴苯)磺酰氧基，(4-硝基苯)磺酰氧基，(2-硝基苯)磺酰氧基，(4-异丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基，(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基，(4-叔丁基苯)磺酰氧基，苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。

如本文中所用的，术语“PG¹”指羟基保护基，例如，在诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd edition,Wiley1999中描述的TMS基团或TBDPS基团(TMS＝三甲基甲硅烷基，TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基)。

如本文中所用的，术语“PG²”指氨基保护基，例如，在诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd edition,Wiley1999中描述的Boc基团(Boc＝叔丁氧羰基)。

在本文中使用时，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，术语“一次或多次”应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

本发明的化合物包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型均包括于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45,11-30,1976)。

本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如³H或¹⁴C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即¹⁴C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐以及共沉淀物。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如作为游离碱、游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以是药学领域中常用的任意盐，不管是有机加成盐还是无机加成盐，特别是任意的药学可接受的有机加成盐或无机加成盐。

术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。

另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。

本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基而言适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C₁-C₆烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C₃-C₈环烷氧基羰氧基-C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C₁-C₆-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。

包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其是单一的多晶型物或超过一种多晶型物的任意比例的混合物的形式。

根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

并且

Q表示CH或N。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R¹表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，并且其中R^5a表示甲氧基-。Q优选地表示CH。

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，并且其中R^5a表示F₃C-CH₂-O-。Q优选地表示CH。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R²表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁵表示氢原子或甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁵表示氢原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₂-烷氧基-、卤代-C₁-C₂-烷氧基-、C₁-C₂-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₂-烷氧基-、卤代-C₁-C₂-烷氧基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示甲氧基-或乙氧基-，其任选地被卤原子相同或不同地取代一次或多次。优选的卤原子是F。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：甲氧基-、乙氧基-、F₃C-CH₂-O-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示选自下列的基团：甲氧基-、F₃C-CH₂-O-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示甲氧基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a表示F₃C-CH₂-O-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示R⁷-S(＝O)₂-；其中R⁷表示C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示R⁷-S(＝O)₂-；其中R⁷表示甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)N(H)R⁸；其中R⁸表示氢原子、C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，其中所述C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-任选地被卤原子取代一次或多次。优选的卤原子是F。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)N(H)R⁸；其中R⁸表示氢原子或C₁-C₃-烷基-，其中所述C₁-C₃-烷基-任选地被卤原子取代一次或多次。优选的卤原子是F。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)N(H)R⁸；其中R⁸表示选自下列的基团：-CH₃、-CF₃、-C₂H₅、-CH₂CF₃。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)NR⁸R⁷；其中R⁷和R⁸与它们所连接的N原子一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷基-相同或不同地取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)NR⁸R⁷；其中R⁷和R⁸与它们所连接的N原子一起表示4-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷基-相同或不同地取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)NR⁸R⁷；其中R⁷和R⁸与它们所连接的N原子一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子相同或不同地取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-C(＝O)NR⁸R⁷；其中R⁷和R⁸与它们所连接的N原子一起表示4-元杂环，所述杂环任选地被氟原子取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-N(R⁷)C(＝O)OR⁸；其中R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷基-相同或不同地取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-N(R⁷)C(＝O)OR⁸；其中R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示5-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷基-相同或不同地取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示-N(R⁷)C(＝O)OR⁸；其中R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示5-元杂环。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5a选自：H₃C-S(O)₂-、H₂N-C(O)-、(CH₃)₂N-C(O)-、

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示H₃C-S(O)₂-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R^5b表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁷表示C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁷表示甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁸表示氢原子或C₁-C₆-烷基-，其中所述C₁-C₆-烷基-任选地被卤原子取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁸表示氢原子或C₁-C₃-烷基-，其中所述C₁-C₃-烷基-任选地被卤原子取代一次或多次。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(R¹⁰)R¹⁰、-C₁-C₂-烷基-N(R¹⁰)R¹⁰；其中R¹⁰表示氢原子或甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示选自下列的基团：甲基-、羟基-C₁-C₂-烷基-、-N(R¹⁰)R¹⁰、-C₁-C₂-烷基-N(R¹⁰)R¹⁰；其中R¹⁰表示氢原子或甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH₂-、H₂N-CH₂-、-NH₂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH₂-、-NH₂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示甲基-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示HO-CH₂-。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R⁹表示-NH₂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中Q表示CH。

如本领域技术人员已知的，化合物的分子量常常影响生物利用度；参见例如Lipinski`s Rule of five(Lipinski,C.A.；Lombardo,F.；Dominy,B.W.；Feeney,P.J.；Adv.Drug Deliver.Rev.1997,23,3)。如实验证明的，在500的分子量下，没有将生物利用度差的化合物与具有可接受的值的化合物分开的明显界限(clear cutoff)——然而，已证明，高生物利用度的确与较低分子量有关(参见例如Veber等人,J.Med.Chem.2002,45,2615-2623)。在一个优选的实施方案中，本发明因此涉及上述式(I)的化合物，其中分子量小于655。在另一个优选的实施方案中，上述式(I)的化合物的分子量小于630，更优选小于600，最优选小于590。

应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。

组合的一些实例在下文给出。然而，本发明不限于这些组合。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-；

或者

并且

Q表示CH或N。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸；-N(R⁷)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-；

并且

Q表示CH。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₂-烷氧基-、卤代-C₁-C₂-烷氧基-；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

并且

Q表示CH。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(R¹⁰)R¹⁰、-C₁-C₂-烷基-N(R¹⁰)R¹⁰；

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5b表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁷、N(R⁷)C(＝O)OR⁸、R⁷-S(＝O)₂-；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

R⁹表示选自下列的基团：甲基-、羟基-C₁-C₂-烷基-、-N(R¹⁰)R¹⁰、-C₁-C₂-烷基-N(R¹⁰)R¹⁰；

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-或C₁-C₃-烷氧基-相同或不同地取代一次或多次；

R⁹表示选自下列的基团：甲基-、羟基甲基-、-NH₂；

并且

Q表示CH。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5b表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁷；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-；

R⁸表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

其中所述C₁-C₃烷基-任选地被卤原子取代一次或多次；

或者

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子相同或不同地取代一次或多次；

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH或N。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5b表示-N(R⁷)C(＝O)OR⁸基团；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环；

R⁹表示选自下列的基团：甲基-、羟基-C₁-C₂-烷基-、-NH₂、-N(R¹⁰)R¹⁰、-C₁-C₂-烷基-N(R¹⁰)R¹⁰；

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH或N。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5b表示R⁷-S(＝O)₂-基团；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH或N。

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-；

R⁸表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

其中所述C₁-C₃烷基-任选地被卤原子取代一次或多次；

或者

R¹⁰表示氢原子或甲基-；

并且

Q表示CH或N。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子；

R^5a表示选自下列的基团：甲氧基-、乙氧基-、F₃C-CH₂-O-；

R^5b表示选自下列的基团：H₃C-S(O)₂-、H₂N-C(O)-、(CH₃)₂N-C(O)-,

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

并且

Q表示CH。

其中：

R¹表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；并且

R⁵表示氢原子。

应理解，本发明涉及上文所述通式(I)的化合物的本发明任意实施方案范围内的任意亚组合。

更特别地，本发明涉及在本申请下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。

根据另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中描述的步骤。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物：

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，

与通式(5a)的芳基化合物反应：

R²-Y

(5a)

其中R²如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，

由此提供通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的。

在一个更优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物：

其中R⁵、R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，

与通式(5a)的芳基化合物反应：

R²-Y

(5a)

由此提供通式(Ia)的化合物：

其中R²、R⁵、R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的；

并且

任选地：其中由式(Ib)的化合物分离式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，

其中R²、R⁵、R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物：

其中R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且R^1a是在对位连接有–NH₂取代基的苯基，

与通式(7a)的化合物反应：

R^1b-X

(7a)

其中R^1b-X表示

其中R⁹和R⁶如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且X是适合的官能团(例如–OH、-O-C₁-C₆-烷基或卤原子)，通过所述官能团，R^1b-X化合物(7a)的R^1b可以通过偶联反应(例如酰胺偶联反应)偶联到与所述化合物(7)的苯基R^1a连接的–NH₂取代基上，

由此提供通式(I)的化合物：

与通式(7a)的化合物反应：

R^1b-X

(7a)

其中R^1b-X表示

其中R⁹和R⁶如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且X是适合的官能团(例如–OH)，通过所述官能团，R^1b-X化合物(7a)的R^1b可以通过偶联反应(例如，在诸如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物的惰性溶剂中使用诸如HATU的偶联剂和诸如碳酸氢钠的碱进行的酰胺偶联反应)偶联到与所述化合物(7)的苯基R^1a连接的–NH₂取代基上，

由此提供通式(I)的化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物：

与通式(7a)的化合物反应：

R^1b-X

(7a)

其中R^1b-X表示

由此提供通式(Ia)的化合物：

并且

任选地：其中由式(Ib)的化合物分离式(I)的化合物：

在另一个实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(4)的中间体化合物：

其中R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，

与以下通式的化合物反应：

R¹-Z

其中R¹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且Z表示适合的官能团，例如硼酸(boronic acid)或硼酸酯(boronic ester)，

由此提供通式(I)的化合物：

与以下通式的化合物反应：

R¹-Z

其中R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且

Z表示适合的官能团，例如硼酸或硼酸酯，

由此提供通式(Ia)的化合物：

并且

任选地：其中由式(Ib)的化合物分离式(I)的化合物：

出于进行说明的目的：

式(Ia)的化合物

是任意比例的式(Ib)的化合物和式(Ic)的化合物的混合物

通常，式(Ia)的化合物是外消旋混合物，这表示其包含等量的式(Ib)的化合物和式(Ic)的化合物。然而，其应不限于外消旋混合物，而是可以是任意比例的。

这同样适用于包含以下部分的其他化合物：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，并且R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的。

根据另一方面，本发明涉及可用于制备通式(I)的本发明化合物、特别是可用于本文所述的方法的中间体化合物。特别地，本发明涉及通式(5)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的。

根据又一方面，本发明涉及以下中间体化合物用于制备通式(I)的化合物的用途：

(a)通式(5)的化合物：

或者

(b)通式(7)的中间体化合物：

或者

(c)通式(4)的中间体化合物：

其中R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基。

本领域技术人员已知，上述方法可以包括其他步骤，例如引入保护基和裂解保护基。特别地，如果R¹或R⁹包含H₂N-基团或HO-基团，那么，在相应的偶联反应前，这些基团通常会被如本文所述的适合的保护基PG¹和PG²保护。在所述偶联反应之后，会除去所述保护基。

实验部分

下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所示描述NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higher order effect)。

下文描述的路线和程序例示了本发明通式(I)的化合物的通用合成路线并且不旨在进行限制。本领域技术人员清楚，能够以各种方式改变所述路线中例示的转化的顺序。因此，所述路线中例示的转化的顺序不旨在进行限制。另外，可在例示的转化之前和/或之后实现取代基中任一个、特别是R¹或R²中任一个的互变。这些改变可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,Wiley1999)。后续段落中描述了具体的实例。

下文列出了第一条反应路线：

本发明通式(I)的化合物的合成

路线1

在反应路线1中：

R¹表示

R^1a是对位连接有-NH₂取代基或被保护的氨基(被上文定义的PG²保护，例如被Boc基团保护)的苯基；

R^1b表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如以上关于通式(I)的化合物所定义的；

R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，然而，如果R⁹包含OH或NH₂基团，则R⁹表示相应的被保护的基团(被如本文定义的PG¹或PG²保护)，如本领域技术人员已知的(参见例如实施例01.10和实施例01.11以及中间体Int08.143和Int08.150)；

X表示适合的官能团(例如–OH、-O-C₁-C₆-烷基或卤原子)，通过所述官能团，R^1b-X的R^1b基团可以通过偶联反应偶联到与R^1a的苯基连接的–NH₂取代基上，由此提供通式(I)的化合物；

Y表示离去基，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基；并且

Z表示适合的官能团，通过所述官能团，R¹-Z化合物的R¹可以通过偶联反应偶联到化合物(4)的携带Y的碳原子上，例如卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，由此用所述R¹基团代替所述Y。

在R¹为

的情况下，

在反应步骤之后可能需要分离步骤

(4)→(I),

(5)→(I),以及

(7)→(I),

以由相应的式(Ib)的对映体分离期望的式(Ic)的化合物：

通过根据常规方法拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而被分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中或从共价非对映异构体中释放旋光异构体。一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料或手性助剂的手性合成来获得本发明的旋光化合物，如文献所述(例如Jiang,Y；Chen,CA；Lu,K；Daniewska,I；De Leon,J；Kong,R；Forray,C；Li,B；Hegde,LG；Wolinsky,TD；Craig,DA；Wetzel,JM；Andersen,K；Marzabadi,MR:J.Med.Chem.2007,50,3870)。

通式(I)的化合物可以根据路线1描述的方法合成。

式R²-Y的许多芳基卤可商购得到。通式结构R^1a-Z和R¹-Z的试剂可以是例如芳基硼酸(aryl boronic acids)或芳基硼酸酯(aryl boronic esters)。许多此类通式结构R^1a-Z和R¹-Z的试剂也可商购获得。通式结构R^1a-Z和R¹-Z的试剂可由芳基卤制备[参见例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.L Buchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,Nachrichten aus der Chemie,Jan2009,57,34]。

本领域技术人员会认识到：有许多用于合成适合的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺的先例方法；一些3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺可商购获得。

在室温至溶剂沸点的温度下(优选在室温下)，通过与适合的氧基羰基异硫氰酸酯例如乙氧羰基异硫氰酸酯反应，可以将通式(1)的适当取代的5-卤代吡啶-2-基胺中间体转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。

在升高的温度(例如60℃)下，在适合的碱(例如DIPEA)的存在下，通过在适合的溶剂系统(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物)中与适合的试剂(例如盐酸羟胺)反应，可以将通式(2)的中间体转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。

在室温至200℃的温度下，在适合的溶剂(例如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP或者这些溶剂的混合物)中，在适合的碱(例如NaOtBu、碳酸铯或磷酸钾)和适合的催化剂/配体系统(例如Pd₂(dba)₃/rac-BINAP、Pd₂dba₃/X-Phos、Pd₂dba₃/tBu-X-Phos、Pd₂dba₃/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)的存在下，通过与适合的芳基化合物R²-Y(优选芳基溴、芳基碘、芳基三氟甲磺酸酯或芳基九氟丁基磺酸酯)反应，可以将通式(3)的中间体转化为通式(4)的中间体。本领域技术人员会认识到，反应条件(例如温度)的适当选择、溶剂和催化剂系统的选择对于在通式(3)的中间体的氨基处的优选的衍生化是关键性的。

在适合的溶剂(例如THF、DME、乙醇、1-丙醇或这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度下(优选在所用溶剂的沸点)，在适合的催化剂系统(例如Pd(OAc)₂和P(oTol)₃或PdCl₂(PPh₃)₂和PPh₃)以及适合的碱(例如碳酸钾水溶液)的存在下，通过与适合的试剂R¹-Z(例如硼酸衍生物)反应，可以将通式(4)的中间体转化为通式(I)的化合物。

在用于合成通式(I)的化合物的另一途径中，在适合的溶剂(例如THF、DME、乙醇、1-丙醇或这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度下(优选在所用溶剂的沸点)，在适合的催化剂系统(例如Pd(OAc)₂和P(oTol)₃或PdCl₂(PPh₃)₂和PPh₃)以及适合的碱(例如碳酸钾水溶液)的存在下，可以使通式(3)的中间体与适合的试剂R¹-Z(例如硼酸衍生物)反应，以提供通式(5)的中间体。

在室温至200℃的温度下，在适合的溶剂(例如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP或者这些溶剂的混合物)中，在适合的碱(例如NaOtBu、碳酸铯或磷酸钾)和适合的催化剂/配体系统(例如Pd₂(dba)₅/rac-BINAP、Pd₂dba₃/X-Phos、Pd₂dba₃/tBu-X-Phos、Pd₂dba₃/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)的存在下，通过与适合的芳基化合物R²-Y(优选芳基溴、芳基碘、芳基三氟甲磺酸酯或芳基九氟丁基磺酸酯)反应，可以将通式(5)的中间体转化为通式(I)的化合物。

路线1还描述了用于合成通式(I)的化合物的另一替代途径：如上文关于通式(5)的中间体的合成所述的，通过与试剂R^1a-Z的偶联反应，，由此以所述R^1a基团代替通式(3)的化合物的所述Y可以将通式(3)的中间体转化为通式(6)的中间体。

然后，如上文关于通式(4)的中间体的合成所述的，通过与试剂R²-Y的偶联反应，由此形成NH和所述R²基团之间的键，可以将通式(6)的中间体转化为通式(7)的中间体。

然后，通过一个或多个进一步的转化，可以将通式(7)的中间体转化为通式(I)的化合物。这些转化可以是诸如以下的改变：裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应(例如酰胺键形成)，由此将R^1a转化成所述R¹基团。

路线1还描述了用于合成通式(I)的化合物的另一替代途径：如上文关于通式(5)的中间体的合成所述的，通过与试剂R^1a-Z的偶联反应，由此以所述R^1a基团代替通式(3)的化合物的所述Y，可以将通式(3)的中间体转化为通式(6)的中间体。

然后，通过一个或多个进一步的转化，可以将通式(6)的中间体转化为通式(5)的中间体。这些转化可以是诸如以下的改变：裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应(例如酰胺键形成)，由此将R^1a转化成所述R¹基团。

然后，如上文关于通式(4)的中间体的合成所述的，通过与试剂R²-Y的偶联反应，由此形成NH和所述R²基团之间的键，可以将通式(5)的中间体转化为通式(I)的化合物。

下文的路线2-3各自说明用于合成所选的一些通式(I)的化合物的特定转化。

路线2：通式(11)的化合物的合成

路线2：通式(11)的化合物的合成，其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上文关于通式(I)的化合物所定义的。Y是离去基，例如卤素。

R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸、-N(R⁷)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、PG¹-O-C₁-C₃-烷基-、-N(PG²)R⁸、N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-。

a)偶联反应，其使用如本文关于通式(6)的中间体的合成所述的条件；

b)偶联反应，其使用如本文关于通式(7)的中间体的合成所述的条件；

c)Boc-保护基的去除，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley1999)；

d)用于形成酰胺键的条件，例如，在诸如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物的惰性溶剂中，使用诸如HATU或TBTU的偶联剂和诸如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA的碱。任选地，如果R⁹表示PG¹-O-C₁-C₃-烷基-、-N(PG²)R⁸或N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-，则所述保护基的去除包括在步骤d)中(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley1999)。

优选地，在步骤d)中，使用式7a的手性化合物用于形成酰胺键：

R^1b-X

(7a)

其中R^1b表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁹表示选自以下的基团：

C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸、-N(R⁷)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、PG¹-O-C₁-C₃-烷基-、-N(PG²)R⁸、N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-；并且

R⁶、R⁷和R8如以上关于通式(I)的化合物所定义的；并且

X表示适合的官能团(例如–OH、-O-C₁-C₆-烷基或卤原子)，通过所述官能团，R^1b-X的R^1b基团可以通过偶联反应偶联到与R^1a的苯基连接的–NH₂取代基上，由此提供上述通式(I)的化合物。

另外，可能需要分离步骤，以将期望的式(I)的手性化合物与其相应的对映体分开。

路线3：通式(11)的化合物的合成

路线3：通式(11)的化合物的合成，其中

R⁹表示选自下列的基团：C₁-C₃-烷基-、羟基-C₁-C₃-烷基-、-N(H)R⁸、-N(R⁷)R⁸、N(H)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-、PG¹-O-C₁-C₃-烷基-、-N(PG²)R⁸、N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-；并且

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如以上关于通式(I)的化合物所定义的。

a)Boc-保护基的去除，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley1999)；

b)用于形成酰胺键的条件，例如，在诸如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物的惰性溶剂中，使用诸如HATU或TBTU的偶联剂和诸如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA的碱；

c)偶联反应，其使用如以上关于通式(4)的中间体的合成所述的条件。任选地，如果R⁹表示PG¹-O-C₁-C₃-烷基-、-N(PG²)R⁸或N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-烷基-，则所述保护基的去除包括在步骤c)中(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,Wiley 1999)。

优选地，用非手性化合物进行步骤b)和c)，并且在步骤c)的偶联反应之后，进行式(I)的期望的手性化合物与其相应的对映体的分离。

根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以有几种纯化相同的化合物的方式。在某些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，可以通过结晶纯化化合物。在一些实施方案中，可以使用合适的溶剂将杂质搅拌出去。在一些情况下，可以使用与合适的色谱系统(如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系统(Biotage))和洗脱液(如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度)相组合的、例如来自Separtis的预封装硅胶柱(如快速硅胶(硅胶色谱)或快速NH2硅胶(氨基相硅胶色谱))，通过色谱法、特别是快速色谱法来纯化化合物。在一些情况中，可以使用例如与合适的预封装的反相柱和洗脱液(如水和乙腈的梯度)组合的、装备有二极管阵列探测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，通过制备型HPLC来纯化化合物，所述洗脱液可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。

分析型UPLC-MS如下进行：

方法A：系统：具有PDA检测器的和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity(Waters)；柱:Acquity BEH C18 1.7μm2.1×50mm；温度:60℃；溶剂A:水+0.1％甲酸；流动相B:乙腈；梯度:99％A→1％A(1.6min)→1％A(0.4min)；流速:0.8mL/min；进样体积:1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测:PDA扫描范围210-400nm–固定的，以及ESI(+),扫描范围170-800m/z。

中间体化合物的合成

中间体实施例Int01.01

[(5-溴吡啶-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(Ethyl[(5-bromopyridin-2-基)carbamothioyl]carbamate)

将乙氧羰基异硫氰酸酯(16.7g)添加到2-氨基-5-溴吡啶(20g)在二噁烷(200ml)中的搅拌溶液中。在r.t.下搅拌混合物2h。白色固体析出。加入己烷(20ml)并过滤收集白色固体。

得到：30.4g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.22(t,3H),4.19(q,2H),8.08(dd,1H),8.49(d,1H),8.57(br.d,1H),11.37-12.35(m,2H)。

中间体实施例Int01.02

6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将羟基氯化铵(Hydroxylammoniumchlorid)(39.8g)悬浮于甲醇(200ml)和乙醇(190ml)中并在r.t.下加入Hünig碱(59ml)。将混合物加热到60℃,分批加入Int01.01(30g)，并且将混合物在60℃下搅拌2h。真空除去溶剂并加入水(150mL)。过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥。

得到：19.3g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝6.10(s,2H),7.28(dd,1H),7.51(dd,1H),8.88(dd,1H)。

中间体实施例Int01.03

[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.02(5.82g)在1-丙醇(400ml)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(41ml)、{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6g)、三苯基膦(150mg)和PdCl₂(PPh₃)₂(1.9g)。将混合物加热至回流，持续4h，真空除去溶剂，加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，通过硅藻土(Celite)过滤，并真空除去溶剂。用DCM研磨残余物，得到标题化合物，为白色固体。得到：7.2g。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.37-1.55(m,9H),5.99(s,2H),7.36(dd,1H),7.48-7.55(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.69(dd,1H),8.78(dd,1H),9.44(s,1H)。

中间体实施例Int01.04

6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向Int01.03(7.05g)在DCM(210mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(66mL)。在r.t.下搅拌混合物1h。真空浓缩混合物。加入碳酸钾的饱和溶液，直至达到pH10，并用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物3次。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂，得到4.6g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝5.26(s,2H),5.95(s,2H),6.64(d,2H),7.29-7.45(m,3H),7.64(dd,1H),8.60-8.70(m,1H)。

中间体实施例Int01.05

N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

向Int01.04(3.80g)在DMF(350mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(11.6g)、Int09.02(5.67g)和HATU(12.8g)。在室温下搅拌此混合物2h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。用乙酸乙酯研磨粗产物，得到4.07g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),5.98(s,2H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.44(m,3H),7.60-7.67(m,4H),7.70(dd,1H),8.79(d,1H),10.13(s,1H)。

中间体实施例Int02.01

4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯

向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g)在DMF(50mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(17.9g)和碘甲烷(9.2mg)。在室温下搅拌此混合物2h。加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到10g标题化合物，将其不经进一步纯化加以使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.82(s,3H),3.87(s,3H),7.41(dd,1H),7.47(d,1H),7.67(d,1H)。

中间体实施例Int02.02

4-溴-3-甲氧基苯甲酸

向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2g)在THF(130mL)、甲醇(45mL)和水(45mL)中的搅拌溶液,加入1M氢氧化锂水溶液(140mL)。在室温下搅拌混合物1h。真空除去溶剂。加入水，并在冰浴冷却下加入1N盐酸，直至达到pH4。通过过滤收集析出的固体，用水洗涤并真空干燥，得到10.1g标题化合物，其不经进一步纯化加以使用。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.87(s,3H),7.42(dd,1H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),13.21(br.s.,1H)。

中间体实施例Int02.03

4-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺

向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0g)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液添加2,2,2-三氟乙基胺(1.26g)、HATU(3,87g)和DIPEA(1.7ml)。在室温下搅拌混合物12h。加入水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350ml)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相，并真空除去溶剂。硅胶色谱得到2.57g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.92(s,3H),4.11(qd,2H),7.43(dd,1H),7.56(d,1H),7.72(d,1H),9.19(t,1H)。

中间体实施例Int02.04

氮杂环丁烷-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮

向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(400mg)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(720mg)、氮杂环丁烷(148mg)和TBTU(890mg)。在室温下搅拌混合物60h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并真空除去溶剂。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到370mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.15-2.27(m,2H),3.85(s,3H),4.00(t,2H),4.26(t,2H),7.07(dd,1H),7.21(d,1H),7.61(d,1H)。

中间体实施例Int02.05

(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮

向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.4g)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.51g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.01g)和HATU(3.69g)。在室温下搅拌混合物18h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并真空除去溶剂。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，并真空除去溶剂，得到1.25g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.90(s,3H),3.99-4.16(m,1H),4.31-4.65(m,3H),5.36(tt,0.5H),5.50(tt,0.5H),7.14(dd,1H),7.26(d,1H),7.66(d,1H)。

中间体实施例Int02.06

4-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

类似于制备Int02.05的方法，由4-溴-3-甲氧基苯甲酸和二甲胺开始，制备了Int02.06。

中间体实施例Int02.07

(4-溴-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮

类似于制备Int02.04的方法，由4-溴-3-甲氧基苯甲酸和吡咯烷开始，制备了Int02.07。

中间体实施例Int03.01

1-溴-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯

向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0g)在DMF(40mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(2.76g)。在室温下搅拌混合物30分钟并在85℃下搅拌2h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到280mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.46(s,3H),3.82(s,3H),6.74(dd,1H),6.91(d,1H),7.44(d,1H)。

1-溴-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯

向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0g)在DMF(100mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(4.44g)。将混合物于65℃搅拌2h。将混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(4.55mL)。在室温下搅拌混合物1h，并进一步添加甲硫醇钠(4.44g)。将混合物于65℃搅拌1h。将混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(4.55mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到6.2g标题化合物，为与原料的2:1混合物。将混合物不经纯化用于下一步骤。

中间体实施例Int03.02

1-溴-2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯

向Int03.01(265mg)在氯仿(10mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(890mg)。在室温下搅拌混合物1h。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到252mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.22(s,3H),3.93(s,3H),7.39(dd,1H),7.50(d,1H),7.84(d,1H)。

中间体实施例Int04.01

1-溴-2-乙氧基-4-氟苯

向2-溴-5-氟苯酚(5.0g)在DMF(30mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(10.8g)和碘乙烷(6.12g)。在室温下搅拌混合物16h。真空除去溶剂。添加水，并将混合物用乙酸乙酯和己烷(3:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到5.06g标题化合物，为粗产物，将其不经纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.31(t,3H),4.08(q,2H),6.71(td,1H),7.00(dd,1H),7.55(dd,1H)。

中间体实施例Int04.02

1-溴-2-乙氧基-4-(甲硫基)苯

向1-溴-2-乙氧基-4-氟苯(2.0g)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(1.66g)。将混合物于65℃搅拌2h。将混合物冷却至室温并添加碘乙烷(1.3mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到1.65g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.24-1.36(m,3H),2.45(s,3H),4.08(q,2H),6.73(dd,1H),6.89(d,1H),7.43(d,1H)。

中间体实施例Int04.03

1-溴-2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯

向Int04.02(1.65g)在氯仿(65mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.49g)。在室温下搅拌混合物16h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到1.35g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.35(t,3H),3.22(s,3H),4.20(q,2H),7.37(dd,1H),7.48(d,1H),7.84(d,1H)。

中间体实施例Int05.01

1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯

向在微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.5g)在乙腈(0.5mL)和DMF(8.5mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.1g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.37g)。在微波炉中将混合物加热到150℃，持续30分钟。在另一微波管中重复相同的反应。合并两个混合物。真空除去溶剂，添加乙酸乙酯和己烷(1:1)，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到4.0g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝4.39(q,2H),6.62-6.78(m,2H),7.53(dd,1H)。

中间体实施例Int05.02

1-溴-4-(甲硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯

向Int05.01(4.0g)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(1.0g)。将混合物于60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂，得到3.8g粗品标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝2.48(s,3H),4.39(q,2H),6.78-6.88(m,2H),7.46(d,1H)。

中间体实施例Int05.03

1-溴-4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯

向Int05.02(3.8g)在氯仿(100mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(8.48g)。在室温下搅拌混合物16h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用0.2M硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙醚研磨，得到2.1g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝3.06(s,3H),4.50(q,2H),7.45(d,1H),7.52(dd,1H),7.81(d,1H)。

中间体实施例Int06.01

4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯

向在微波管中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)在乙腈(0.5mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.93g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.79g)。在微波炉中将混合物加热到150℃，持续30分钟。真空除去溶剂，添加乙酸乙酯，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。将残余物从乙醇中重结晶，得到1.2g标题化合物。真空浓缩母液并通过氨基相硅胶色谱纯化，然后从甲醇和水中重结晶，得到另外0.64g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝3.93(s,3H),4.47(q,2H),7.56(d,1H),7.58-7.70(m,2H)。

中间体实施例Int06.02

4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸

向Int06.01(1.83g)在THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加1M氢氧化锂水溶液(18mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并加入2N盐酸，直至达到pH4。通过过滤收集析出的固体，用水洗涤。用甲苯使固体悬浮并真空浓缩。用己烷研磨残余物，得到1.6g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝4.95(q,2H),7.51(dd,1H),7.65(d,1H),7.74(d,1H),13.29(br.s.,1H)。

中间体实施例Int06.03

4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

向Int06.02(0.50g)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液添加DMF(0.2mL)和草酰氯(0.30mL)。在室温下搅拌混合物0.5h。在冰浴冷却下，将氨气鼓泡通过反应混合物。白色固体析出。再将混合物搅拌15分钟。添加乙酸乙酯，用水并用饱和氯化钠溶液洗涤混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂，得到白色固体。用甲苯研磨固体，用甲苯和己烷洗涤，得到0.27g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝4.88(q,2H),7.45(dd,1H),7.50(br.s.,1H),7.64(d,1H),7.69(d,1H),8.00(br.s.,1H)。

中间体实施例Int06.04

[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮

类似于制备Int02.06的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐开始，制备了Int06.04。

中间体实施例Int06.05

[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

类似于制备Int02.03的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐开始，制备了Int06.05。

中间体实施例Int06.06

[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吡咯烷-1-基)甲酮

类似于制备Int02.05的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和吡咯烷开始，制备了Int06.06。

中间体实施例Int07.01

3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮

向4-溴-3-甲氧基苯胺(10.0g)在乙腈(176mL)中的搅拌溶液添加Hünig碱(25mL)和2-氯乙基氯甲酸酯(10.6g)。在室温下搅拌混合物0.5h。真空除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(250mL)，添加叔丁醇钾(16.2g)。在室温下搅拌混合物2h。真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水并用饱和氯化钠溶液洗涤混合物，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到化合物，将其从乙醇中结晶。得到：7.7g标题化合物。真空浓缩母液，氨基相硅胶色谱得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到另外2.3g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝4.00-4.10(m,2H),4.45-4.55(m,2H),6.66(dd,1H),7.49(d,1H),7.63(d,1H)。

中间体实施例Int08.010

[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(4.0g)在甲苯(250mL)和NMP(25mL)中的搅拌悬浮液添加Int03.02(8.31g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(1.08g)、X-Phos(0.64g)和粉末状磷酸钾(16.6g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续16h。

通过微过滤器过滤反应混合物，并真空除去溶剂。用二氯甲烷研磨残余物，得到12.3g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.16(s,3H),3.96(s,3H),7.43(d,1H),7.48-7.59(m,3H),7.63-7.72(m,3H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.58(s,1H),9.06-9.12(m,1H),9.46(s,1H)。

中间体实施例Int08.011

6-(4-氨基苯基)-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向Int08.010(12.3g)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(46mL)。在室温下搅拌混合物16h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物5h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。干燥(硫酸钠)溶液，真空除去溶剂。用乙醇研磨残余物，得到9.2g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.95(s,3H),5.30(s,2H),6.63(d,2H),7.38-7.46(m,3H),7.51(dd,1H),7.61(d,1H),7.84(dd,1H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),8.93(d,1H)。

中间体实施例Int08.020

[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(4.0g)在甲苯(77mL)和NMP(7.7mL)中的搅拌悬浮液添加Int05.03(4.91g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(254mg)、X-Phos(150mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(9.13g)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用己烷和二氯甲烷的混合物研磨，得到6.05g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.17(s,3H),5.00(q,2H),7.55(d,2H),7.60-7.71(m,5H),7.93(dd,1H),8.50(d,1H),8.54(s,1H),9.09(dd,1H),9.46(s,1H)。

中间体实施例Int08.021

6-(4-氨基苯基)-N-[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向Int08.020(11.9g)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(40mL)。在室温下搅拌混合物24h。

真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，直至达到pH9。通过过滤收集析出的固体，得到9.7g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.16(s,3H),5.00(q,2H),5.34(br.s.,2H),6.60-6.68(m,2H),7.39-7.48(m,2H),7.57-7.66(m,3H),7.85(dd,1H),8.48(s,1H),8.51(d,1H),8.89-8.96(m,1H)。

中间体实施例Int08.030

{4-[2-({2-甲氧基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(500mg)在甲苯(10mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.03(576mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(64mg)、X-Phos(37mg)和粉末状磷酸钾(1.14g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续16h。真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到标题化合物，为粗产物(850mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.93(s,3H),4.01-4.15(m,2H),7.51-7.60(m,4H),7.62-7.71(m,3H),7.90(dd,1H),8.32(s,1H),8.35(d,1H),8.89(t,1H),9.08(d,1H),9.45(s,1H)。

中间体实施例Int08.031

4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺

向Int08.030(850mg)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(3.0mL)。在室温下搅拌混合物4h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物5h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。干燥(硫酸钠)溶液，真空除去溶剂，得到690mg标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.92(s,3H),3.98-4.16(m,2H),5.29(s,2H),6.63(d,2H),7.43(d,2H),7.50-7.62(m,3H),7.82(dd,1H),8.28(s,1H),8.35(d,1H),8.85-8.96(m,2H)。

中间体实施例Int08.040

(4-{2-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(300mg)在甲苯(77mL)和NMP(5.7mL)中的搅拌悬浮液添加4-溴-3-甲氧基苯甲酰胺(276mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(38mg)、X-Phos(22mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(979mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空除去溶剂。进行氨基相硅胶色谱，然后进行制备型反相HPLC，得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到121mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.91(s,3H),7.16(br.s.,1H),7.48-7.57(m,4H),7.60-7.70(m,3H),7.82(br.s.,1H),7.90(dd,1H),8.22(s,1H),8.31(d,1H),9.03-9.13(m,1H),9.45(s,1H)。

中间体实施例Int08.041

4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺

向Int08.040(120mg)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(0.3mL)。在室温下搅拌混合物16h。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，直至达到pH9。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂，得到84mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.90(s,3H),5.29(s,2H),6.63(d,2H),7.18(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.47-7.62(m,3H),7.75-7.89(m,2H),8.19(s,1H),8.31(d,1H),8.93(s,1H)。

中间体实施例Int08.050

[4-(2-{[4-氨基甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(182mg)在甲苯(4mL)和NMP(3mL)中的搅拌悬浮液添加(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg)、X-Phos(13mg)和粉末状磷酸钾(356mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，并滴加溶于1mL NMP的Int06.03(200mg)。将混合物加热至回流并持续16h。真空除去溶剂。进行氨基相硅胶色谱，然后进行制备型反相HPLC，得到150mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),4.89(q,2H),7.26(br.s.,1H),7.54(d,2H),7.59-7.72(m,5H),7.83(br.s.,1H),7.91(dd,1H),8.22(s,1H),8.34(d,1H),9.11(s,1H),9.48(s,1H)。

中间体实施例Int08.051

4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

向Int08.050(130mg)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(0.5mL)。在室温下搅拌混合物2h。再添加TFA(3mL)并在室温下搅拌混合物2h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤溶液，并真空除去溶剂，得到70mg标题化合物。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。

中间体实施例Int08.060

{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(6.0g)在甲苯(350mL)和NMP(29mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.05(6.91g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(610mg)和X-Phos(359mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(13.7g)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到7.9g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.90(s,3H),4.04-4.80(m,4H),5.27-5.57(m,1H),7.23(d,1H),7.27(dd,1H),7.54(d,2H),7.59-7.71(m,3H),7.89(dd,1H),8.29(s,1H),8.34(d,1H),9.06(d,1H),9.45(s,1H)。

中间体实施例Int08.061

(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮

向Int08.060(7.8g)在二氯甲烷(55mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(28mL)。在室温下搅拌混合物16h。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的饱和溶液，直至达到pH9。通过过滤收集析出的固体，得到5.2g标题化合物。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.90(s,3H),4.45(br.s.,4H),5.20-5.58(m,3H),6.63(d,2H),7.23(d,1H),7.27(dd,1H),7.42(d,2H),7.52-7.61(m,1H),7.81(dd,1H),8.23(s,1H),8.34(d,1H),8.86-8.94(m,1H)。

中间体实施例Int08.070

[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(672mg)在甲苯(13mL)和NMP(1.3mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.04(670mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(85g)、X-Phos(50mg)和粉状磷酸钾(1.32g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续16h。粗品混合物的氨基相硅胶色谱得到600mg标题化合物，其包含小量的Int08.071。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。

中间体实施例Int08.071

(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮

向Int08.070(600mg)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(2.2mL)。在室温下搅拌混合物16h。添加碳酸钾的饱和溶液，直至达到pH9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空除去溶剂。用乙醇研磨残余物，得到475mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝2.23(quin,2H),3.88(s,3H),4.00(br.s.,2H),4.33(br.s.,2H),5.30(s,2H),6.62(d,2H),7.18-7.28(m,2H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.81(dd,1H),8.23(s,1H),8.32(d,1H),8.90(d,1H)。

中间体实施例Int08.080

[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(4.0g)在甲苯(80mL)和NMP(8mL)中的搅拌悬浮液添加Int07.01(4.4g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(1.02g)、X-Phos(586mg)和粉末状磷酸钾(9.13g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续16h。粗品混合物的氨基相硅胶色谱得到2.0g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.84(s,3H),4.04(dd,2H),4.34-4.47(m,2H),6.98(dd,1H),7.39(d,1H),7.50-7.60(m,3H),7.61-7.70(m,2H),7.80-7.89(m,1H),7.96(s,1H),8.14(d,1H),9.01(dd,1H),9.44(s,1H)。

中间体实施例Int08.081

3-(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮

向Int08.080(2.0g)在DCM(10mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(6.3mL)。在室温下搅拌混合物16h。添加额外的二氯甲烷(10mL)和TFA(6.3mL)，并将混合物在室温下搅拌24h。真空除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的饱和溶液，直至达到pH9。通过过滤收集析出的固体，得到1.44g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.84(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.34-4.46(m,2H),5.25(s,2H),6.63(d,2H),6.97(dd,1H),7.34-7.45(m,3H),7.51(dd,1H),7.77(dd,1H),7.88(s,1H),8.15(d,1H),8.84(d,1H)。

中间体实施例Int08.090

[4-(2-{[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

向Int01.03(500mg)在甲苯(12mL)和NMP(0.6mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.06(491mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(64mg)、X-Phos(37mg)和粉末状磷酸钾(0.98g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流并持续16h。真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙醚研磨，得到650mg标题化合物。

中间体实施例Int08.091

4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

类似于制备Int08.071的方法，由Int08.090开始，制备了Int08.091。

中间体实施例Int08.100

[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int02.07开始，制备了Int08.100。

中间体实施例Int08.101

(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮

类似于制备Int08.071的方法，由Int08.100开始，制备了Int08.101。

中间体实施例Int08.110

{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.04开始，制备了Int08.110。

中间体实施例Int08.111

[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮

类似于制备Int08.071的方法，由Int08.110开始，制备了Int08.111。

中间体实施例Int08.120

{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.05开始，制备了Int08.120。

中间体实施例Int08.121

[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮

类似于制备Int08.071的方法，由Int08.120开始，制备了Int08.121。

中间体实施例Int08.130

[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.06开始，制备了Int08.130。

中间体实施例Int08.131

[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吡咯烷-1-基)甲酮

类似于制备Int08.071的方法，由Int08.130开始，制备了Int08.131。

中间体实施例Int08.140

2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯

向(4-氟苯基)乙酸甲酯(5.5g)在DMSO(220mL)中的溶液添加1,3,5-三噁烷(3.24g)和甲醇钠(88mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到3.8g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.50-3.61(m,4H),3.71-3.79(m,1H),3.82-3.90(m,1H),4.98(t,1H),7.07-7.16(m,2H),7.27-7.34(m,2H)。

中间体实施例Int08.141

3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯

向咪唑(2.36g)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(4.58g)在DMF(90mL)中的搅拌溶液添加溶解在DMF(20mL)中的Int08.140(2.75g)的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到5.3g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.90(s,9H),3.60(s,3H),3.77(dd,1H),3.92-4.00(m,1H),4.02-4.11(m,1H),7.05-7.16(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.33-7.46(m,6H),7.46-7.57(m,4H)。

中间体实施例Int08.142

3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸

向Int08.141(5.3g)在2-丙醇(55mL)中的搅拌溶液添加溶解在水(18mL)中的氢氧化钠(0.97g)的溶液。将混合物于60℃搅拌30分钟。将溶液冷却至室温，添加饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂。硅胶色谱得到5.3g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.90(s,9H),3.67-3.76(m,1H),3.77-3.87(m,1H),4.02-4.10(m,1H),7.05-7.15(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.32-7.46(m,6H),7.46-7.59(m,4H),12.64(br.s.,1H)。

中间体实施例Int08.143

3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

向Int08.021(400mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(347mg)、Int08.142(425mg)和HATU(478mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到346mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.91(s,9H),3.17(s,3H),3.74(dd,1H),4.07(dd,1H),4.21-4.32(m,1H),5.00(q,2H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.47(m,8H),7.50-7.56(m,2H),7.58-7.66(m,4H),7.66-7.78(m,5H),7.95(dd,1H),8.51(d,1H),8.57(s,1H),9.13(d,1H),10.38(s,1H)。

中间体实施例Int08.144

3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备Int08.143的方法，由Int08.011和Int08.142开始，制备了Int08.144。

中间体实施例Int08.145

3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺

类似于制备Int08.143的方法，由Int08.111和Int08.142开始，制备了Int08.145。

中间体实施例Int08.146

(2S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺

使用手性HPLC分离了730mg Int08.145的对映异构体。柱：Chiralpak IA5μ250x30mm；流速：50,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；C：甲酸；溶剂混合物：A:B:C＝70:30:0.1。标题化合物的保留时间：20.4–25.2min(Peak2)。得到：295mg。

柱：Chiralpak IA5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；C：甲酸；溶剂混合物：A：B：C＝70:30:0.1.运行时间40min。保留时间：32.59min；UV254nm；对映异构体比率：2.1％:97.9％。

中间体实施例Int08.150

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

向Int08.011(200mg)在DMF(1.6mL)和二氯甲烷(3.2mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(82mg)、(2R)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸(166mg)和HATU(279mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到300mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.36(s,9H),3.16(s,3H),3.95(s,3H),5.34(d,1H),7.17(t,2H),7.42(d,1H),7.47-7.55(m,3H),7.58-7.78(m,6H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.64(s,1H),9.12(d,1H),10.38(s,1H)。

中间体实施例Int08.151

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.021开始，制备了Int08.151。

中间体实施例Int08.152

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.081开始，制备了Int08.152。

中间体实施例Int08.153

[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.061开始，制备了Int08.153。

中间体实施例Int08.154

[(1R)-2-{[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.071开始，制备了Int08.154。

中间体实施例Int08.155

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.101开始，制备了Int08.155。

中间体实施例Int08.156

[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.111开始，制备了Int08.156。

中间体实施例Int08.157

[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-{[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于制备Int08.150的方法，由Int08.131开始，制备了Int08.157。

中间体实施例Int09.01

Rac-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯

在-78℃下向二异丙基胺(13.0g)在四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液添加正丁基锂己烷溶液(51.4mL；c＝2.5M)。在0℃下搅拌溶液15分钟。将溶液冷却至-78℃，并添加溶解在四氢呋喃(40mL)中的(4-氟苯基)乙酸乙酯(18.0g)的溶液。在-78℃下搅拌溶液30分钟。在-78℃下添加碘甲烷(10.0mL)，并使溶液在1h内温热至0℃。添加水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相并真空除去溶剂。硅胶色谱得到18.9g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.34(d,3H),3.55(s,3H),3.79(q,1H),7.08-7.15(m,2H),7.25-7.32(m,2H)。

中间体实施例Int09.02

Rac-2-(4-氟苯基)丙酸

向Int09.01(18.9g)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液添加溶解在水(200mL)中的氢氧化钾(35g)的溶液。将混合物于0℃搅拌4h。添加盐酸(c＝4.0M)至达到pH5，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相，并真空除去溶剂，得到15.64g标题产物。粗产物未经进一步纯化使用。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.15(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.30(s,1H).

中间体实施例Int09.03

(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸

向Int09.02(23.6g)在回流的乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液添加(1S)-1-苯基乙胺(17.35g)在乙酸乙酯中的溶液。使混合物在1h内冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到27.5g固体。将固体从400mL回流的乙酸乙酯中重结晶。使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到18.3g固体。将固体从回流的乙酸乙酯(350mL；300mL)中重结晶两次。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到10.51g固体。将固体溶于水，添加盐酸(c＝2.0M)直至达到pH5，并用二氯甲烷萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空除去溶剂，得到5.6g标题产物。该粗产物未经进一步纯化使用。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.16(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.28(br.s.,1H)。

[α]_D ²⁰:-79.3°(在DMSO中)

柱：Chiralcel OJ-H150x4.6；流速:1.00mL/min；溶剂：A：己烷,B：具有0.1％甲酸的2-丙醇；溶剂混合物：80％A+20％B。运行时间：30min。保留时间：3.41min；UV254nm；对映异构体比率：99.8％:0.2％。

中间体实施例Int10.01

1-溴-2-(环丙氧基)-4-氟苯

向在微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.0g)在DMF(15mL)中的搅拌溶液加入碳酸铯(5.0g)、碘化钾(130mg)和溴环丙烷(1.82g)。在微波炉中将混合物加热到180℃持续1h，加热至200℃持续1h，并加热至220℃持续1h。加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到1.14g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.62-0.88(m,4H),3.90-4.00(m,1H),6.77(td,1H),7.23(dd,1H),7.48-7.63(m,1H)。

中间体实施例Int10.02

1-溴-2-(环丙氧基)-4-(甲硫基)苯

向Int10.01(1.4g)在DCM(12mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(546mg)。将混合物于90℃持续2h。将混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到1.17g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.59-0.85(m,4H),2.46(s,3H),3.95(tt,1H),6.77(dd,1H),7.18(d,1H),7.43(d,1H)。

中间体实施例Int10.03

1-溴-2-(环丙氧基)-4-(甲磺酰基)苯

向Int10.02(1.15g)在氯仿(45mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.98g)。在室温下搅拌混合物2h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到0.91g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝0.66-0.93(m,4H),3.23(s,3H),4.09(tt,1H),7.43(dd,1H),7.77(d,1H),7.84(d,1H)。

实施例的合成

本发明的化合物

实施例01.01

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

向Int08.011(6.0g)在DMF(48mL)和二氯甲烷(96mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(3.69g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.71g)和HATU(8.36g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到7.44g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.40(d,3H),3.16(s,3H),3.84(q,1H),3.96(s,3H),7.09-7.18(m,2H),7.36-7.44(m,3H),7.51(dd,1H),7.63-7.76(m,5H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.60(s,1H),9.10(d,1H),10.16(s,1H)。

[α]_D ²⁰:-77.0°(在DMSO中)。

柱：Chiralcel OD-RH150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：30min。保留时间：12.83min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.01.r

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int03.02开始，制备了外消旋物01.01.r。

外消旋物01.02.r

N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int04.03开始，制备了外消旋物01.02.r。

实施例01.02

(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

使用手性HPLC分离了180mg外消旋物01.02.r的对映异构体。柱：Chiralpak IA5μ250x30；流速：20,0mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的乙醇；溶剂：100％A。标题化合物的保留时间：37.2-49.1min(峰2)。得到：74mg。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.35-1.49(m,6H),3.15(s,3H),3.84(q,1H),4.22(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.36-7.44(m,3H),7.50(dd,1H),7.61-7.78(m,5H),7.93(dd,1H),8.44-8.54(m,2H),9.10(d,1H),10.19(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-72.7°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IA5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的乙醇；溶剂：100％A。运行时间：30min。保留时间：14.3min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

实施例01.03

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

向Int08.021(5.6g)在DMF(45mL)和二氯甲烷(90mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(1.97g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.17g)和HATU(6.69g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯和环己烷的混合物研磨，得到6.60g标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.17(s,3H),3.83(q,1H),5.00(q,2H),7.08-7.19(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.58-7.76(m,7H),7.93(dd,1H),8.50(d,1H),8.59(s,1H),9.11(d,1H),10.19(s,1H)。

[α]_D ²⁰:-69.3°(在DMSO中)。

柱：Chiralcel OD-RH150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。保留时间：12.28min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.03.r

2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int05.03开始，制备了外消旋物01.03.r。

实施例01.04

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺

向Int08.031(500mg)在DMF(4.3mL)和二氯甲烷(8.6mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(184mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(203mg)和HATU(625mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用温热的乙醇研磨，得到300mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),3.92(s,3H),3.99-4.16(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.62-7.76(m,5H),7.91(dd,1H),8.30-8.40(m,2H),8.90(t,1H),9.11(d,1H),10.18(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-70.5°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IA5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：6.67min；UV254nm；对映异构体比率：<2％:>98％。

外消旋物01.04.r

4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.03开始，制备了外消旋物01.04.r。

实施例01.05

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺

向Int08.041(65mg)在DMF(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(44mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(32mg)和HATU(99mg)。在室温下搅拌混合物2h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用二氯甲烷研磨，得到78mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.42(d,3H),3.86(q,1H),3.93(s,3H),7.12-7.22(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.51-7.59(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.68-7.77(m,4H),7.85(br.s.,1H),7.92(dd,1H),8.26(s,1H),8.33(d,1H),9.13(d,1H),10.19(s,1H)。

柱：Chiralcel OD-RH150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：14.34min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.05.r

4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和4-溴-3-甲氧基苯甲酰胺开始，制备了外消旋物01.05.r。

实施例01.06

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

向Int08.051(70mg)在DMF(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(27mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(32mg)和HATU(90mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到80mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.40(d,3H),3.84(q,1H),4.88(q,2H),7.09-7.17(m,2H),7.23(br.s.,1H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.74(m,7H),7.81(br.s.,1H),7.91(dd,1H),8.20(s,1H),8.33(d,1H),9.11(d,1H),10.16(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-56.4°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IA5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：5.98min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.06.r

4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int06.03开始，制备了外消旋物01.06.r。

实施例01.07

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺

向Int08.061(1.10g)在DMF(8.5mL)和二氯甲烷(17mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(427mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(470mg)和HATU(1.45g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到1.13g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.42(d,3H),3.86(q,1H),3.93(s,3H),3.98-4.80(m,4H),5.44(m,1H,J＝57.5Hz),7.12-7.20(m,2H),7.26(d,1H),7.30(dd,1H),7.40-7.46(m,2H),7.63-7.76(m,5H),7.93(dd,1H),8.31-8.39(m,2H),9.11(d,1H),10.19(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-70.0°(在DMSO中)。

柱：Chiralcel OD-RH150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。保留时间：13.88min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.07.r

N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.05开始，制备了外消旋物01.07.r。

实施例01.08

(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

向Int08.071(200mg)在DMF(1.6mL)和二氯甲烷(3.2mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(122mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(89mg)和HATU(275mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。进行氨基相硅胶色谱，然后进行硅胶色谱，得到固体，将其用乙醚研磨，得到250mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),2.22(quin,2H),3.78-3.92(m,4H),4.00(br.s.,2H),4.32(br.s,2H),7.09-7.17(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.75(m,5H),7.89(dd,1H),8.24-8.36(m,2H),9.08(d,1H),10.18(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-63.5°(在DMSO中)。

柱：Chiralcel OD-RH150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：具有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：30min。保留时间：14.22min；UV254nm；对映异构体比率：<2％:>98％。

外消旋物01.08.r

N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.04开始，制备了外消旋物01.08.r。

实施例01.09

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

向Int08.081(100mg)在DMF(0.8mL)和二氯甲烷(1.6mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(41mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(44mg)和HATU(137mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到85mg标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.77-3.89(m,4H),4.04(dd,2H),4.36-4.45(m,2H),6.98(dd,1H),7.10-7.16(m,2H),7.36-7.43(m,3H),7.54-7.59(m,1H),7.63-7.72(m,4H),7.85(dd,1H),7.97(s,1H),8.13(d,1H),8.97-9.07(m,1H),10.15(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-72.1°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IB5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：5.74min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。

外消旋物01.09.r

2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int07.01开始，制备了外消旋物01.09.r。

外消旋物01.10.r

2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

向Int08.143(340mg)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液添加TBAF在THF中的溶液(0.77mL；c＝1.0M)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到193mg标题化合物。

实施例01.10

(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

使用手性HPLC分离了176mg外消旋物01.10.r的对映异构体。柱：Chiralpak IB5μ250x20mm；流速：20,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。标题化合物的保留时间：9.7–11.1min(峰1)。得到：75mg。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.18(s,3H),3.50-3.60(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.92-5.08(m,3H),7.10-7.19(m,2H),7.36-7.45(m,2H),7.59-7.77(m,7H),7.95(dd,1H),8.52(d,1H),8.58(s,1H),9.13(d,1H),10.26(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-72.9°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IB5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：6.80min；UV254nm；对映异构体比率：>99％:<1％。

实施例01.11

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺

向Int08.150(260mg)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.76mL)。在室温下搅拌混合物2h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物72h。添加碳酸钾的半饱和溶液，直至达到pH9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤溶液。真空除去溶剂，得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到210mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆,检测到的信号):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.95(s,3H),4.53(s,1H),7.08-7.19(m,2H),7.42(d,1H),7.45-7.55(m,3H),7.67(d,1H),7.73(br.s,4H),7.93(dd,1H),8.48(d,1H),8.63(s,1H),9.12(d,1H),10.17(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-43.1°(在DMSO中)。

实施例01.12

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺

类似于制备实施例01.04的方法，由Int08.091开始，制备了实施例01.12。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.40(d,3H),2.95(s,6H),3.83(q,1H),3.88(s,3H),6.99-7.06(m,2H),7.10-7.17(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.65-7.74(m,4H),7.89(dd,1H),8.17(s,1H),8.28(d,1H),9.03-9.10(m,1H),10.16(s,1H)。

实施例01.13

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备实施例01.08的方法，由Int08.101开始，制备了实施例01.13。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),1.80(br.s.,4H),3.45(br.s.,4H),3.79-3.85(m,1H),3.88(s,3H),7.08-7.19(m,4H),7.40(dd,2H),7.58-7.75(m,5H),7.89(dd,1H),8.21(s,1H),8.28(d,1H),9.08(s,1H),10.17(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-69.3°(在DMSO中)。

实施例01.14

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺

类似于制备实施例01.04的方法，由Int08.111开始，制备了实施例01.14。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),3.91-4.73(m,4H),4.92(d,2H),5.25-5.58(m,1H),7.13(t,2H),7.33-7.46(m,4H),7.59-7.76(m,5H),7.91(dd,1H),8.27(s,1H),8.32-8.40(m,1H),9.10(s,1H),10.18(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-47.2°(在DMSO中)。

实施例01.15

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺

类似于制备实施例01.05的方法，由Int08.121开始，制备了实施例01.15。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.35-1.43(m,3H),3.70-3.91(m,3H),3.97-4.31(m,2H),4.48(br.s.,2H),4.91(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.60-7.75(m,5H),7.91(dd,1H),8.21(s,1H),8.34(d,1H),9.08(d,1H),10.16(s,1H)。

实施例01.16

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备实施例01.09的方法，由Int08.131开始，制备了实施例01.16。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝1.39(d,3H),1.81(br.s.,4H),3.44(d,4H),3.83(q,1H),4.89(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.23-7.34(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.59-7.74(m,5H),7.90(dd,1H),8.15(s,1H),8.31(d,1H),9.09(s,1H),10.18(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-69.6°(在DMSO中)。

外消旋物01.17.r

2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

类似于制备外消旋物01.10.r的方法，由Int08.144开始，制备了外消旋物01.17.r。

实施例01.17

(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺

使用手性HPLC分离了175mg外消旋物01.17.r的对映异构体。柱：Chiralpak IB5μ250x20mm；流速：20,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。标题化合物的保留时间：15.2–17.4min(Peak1)。得到：71mg。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.54(dt,1H),3.84(dd,1H),3.92-4.09(m,4H),4.96(t,1H),7.08-7.19(m,2H),7.35-7.45(m,3H),7.51(dd,1H),7.63-7.77(m,5H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.60(s,1H),9.10(d,1H),10.23(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-59.6°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IB5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：10.75min；UV254nm；对映异构体比率：97.1％:2.9％。

实施例01.18

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺

在0℃向Int08.146(290mg)在四氢呋喃(18mL)中的搅拌溶液添加TBAF在THF中的溶液(0.64mL；c＝1.0M)。将混合物于0℃搅拌30分钟。添加氯化铵饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到155mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]＝3.53(dt,1H),3.83(dd,1H),3.93-4.73(m,5H),4.84-5.03(m,3H),5.26-5.57(m,1H),7.13(t,2H),7.32-7.45(m,4H),7.61-7.76(m,5H),7.92(dd,1H),8.27(s,1H),8.33-8.41(m,1H),9.10(s,1H),10.25(s,1H)。

[α]_D ²⁰：-61.7°(在DMSO中)。

柱：Chiralpak IC3μm100x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇；溶剂混合物：100％A。运行时间：30min。保留时间：2.63min；UV280nm；对映异构体比率：97.3％:2.7％。

实施例01.19

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.151开始，制备了实施例01.19。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝3.17(s,3H),4.54(s,1H),5.00(q,2H),7.10-7.18(m,2H),7.45-7.53(m,2H),7.59-7.65(m,2H),7.68(d,1H),7.73(s,4H),7.94(dd,1H),8.50(d,1H),8.56(s,1H),9.12(d,1H),9.67-10.60(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-36.3°(在DMSO中)。

实施例01.20

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.152开始，制备了实施例01.20。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝3.84(s,3H),4.04(dd,2H),4.33-4.45(m,2H),4.54(s,1H),6.98(dd,1H),7.08-7.18(m,2H),7.39(d,1H),7.45-7.52(m,2H),7.57(d,1H),7.67-7.77(m,4H),7.86(dd,1H),7.97(s,1H),8.13(d,1H),9.03(d,1H),10.16(br.s.,1H)。

[α]_D ²⁰：-42.5°(在DMSO中)。

实施例01.21

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.153开始，制备了实施例01.21。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝3.90(s,3H),4.03-4.75(m,5H),5.23-5.60(m,1H),7.14(t,2H),7.19-7.32(m,2H),7.49(dd,2H),7.64(d,1H),7.72(s,4H),7.91(d,1H),8.25-8.42(m,2H),9.09(s,1H),9.69-10.77(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-38.2°(在DMSO中)。

实施例01.22

(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.154开始，制备了实施例01.22。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝2.23(quin,2H),3.89(s,3H),4.00(br.s.,2H),4.25-4.42(m,2H),4.54(s,1H),7.07-7.18(m,2H),7.19-7.28(m,2H),7.49(dd,2H),7.63(d,1H),7.72(s,4H),7.90(dd,1H),8.26(s,1H),8.31(d,1H),9.08(d,1H),10.19(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-43.8°(在DMSO中)。

实施例01.23

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.155开始，制备了实施例01.23。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝1.80(br.s.,4H),3.45(br.s.,4H),3.88(s,3H),4.53(s,1H),7.05-7.20(m,4H),7.43-7.55(m,2H),7.62(d,1H),7.72(s,4H),7.90(dd,1H),8.19(s,1H),8.29(d,1H),9.09(d,1H),9.65-10.60(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-40.5°(在DMSO中)。

实施例01.24

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.156开始，制备了实施例01.24。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝3.95-4.70(m,5H),4.92(q,2H),5.29-5.55(m,1H),7.14(t,2H),7.33-7.44(m,2H),7.49(dd,2H),7.65(d,1H),7.72(s,4H),7.92(dd,1H),8.25(s,1H),8.37(d,1H),9.10(s,1H),10.17(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰:-32.5°(在DMSO中)。

实施例01.25

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺

类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.157开始，制备了实施例01.25。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆检测到的信号):δ[ppm]＝1.81(br.s.,4H),3.44(d,4H),4.53(s,1H),4.89(q,2H),7.14(t,2H),7.22-7.34(m,2H),7.49(dd,2H),7.63(d,1H),7.72(s,4H),7.91(dd,1H),8.15(s,1H),8.31(d,1H),9.10(s,1H),10.13(br.s,1H)。

[α]_D ²⁰：-38.8°(在DMSO中)。

另外，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(I)化合物转化成如本文所述的任意盐。类似地，可通过本领域技术人员已知的任意方法将本发明的式(I)化合物的任意盐转化游离化合物。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。

还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"ParenteralFormulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。

适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖以及氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。

用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL吐温80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合疗法

可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

其他药剂可为：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈磷酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukindiftitox)、德尼单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟脲苷、阿霉素、阿霉素+雌素酮、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊亭α、依泊亭β、依铂、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组胺瑞林、羟基脲、I-125籽、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽、米替福新、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶(nitracrine)、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103籽、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊亭β(甲氧基PEG-依泊亭β)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗咪酯肽、咯咪珀咯、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐糖、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉莫斯特+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替哌、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤、塔西单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲洛磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、氟氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。

可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的应答率，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。

如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的情况等的个体管理或护理。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定：增殖测定

以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的浓度将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCC HTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177；DU145,激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCC HTB-81；HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人宫颈肿瘤细胞,ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞,ATCC CRL-6475)接种至96-孔板内的添加有10％胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色(参见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5％)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光(＝100％)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC₅₀值。

通过在HeLa-MaTu-ADR细胞增值测定(如上所述)中测得的IC₅₀来表征本发明的化合物，所述IC₅₀小于10μM。优选的化合物的IC₅₀甚至小于2.0μM。更优选的化合物的IC₅₀甚至小于500nM。更加优选的化合物的IC₅₀甚至小于250nM。最优选的化合物的IC₅₀甚至小于200nM。

通过在HeLa细胞增值测定(如上所述)中测得的以下IC₅₀值来表征本发明的化合物：

Mps-1激酶测定

人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。

使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.no PV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。

对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mM MgCl₂、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05％BSA、0.001％PluronicF-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的16.7三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>的5μl试验体积的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM＝>的5μl试验体积的最终浓度为1μM)的分析缓冲液的溶液，并将所得混合物在22℃孵育60分钟的反应时间来开始激酶反应。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂溶液(100mMHepes pH7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。

将所得混合物于22℃温育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读板仪(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC₅₀值。

通过在Mps-1激酶测定(如上所述)中测得的以下IC₅₀值来表征本发明的化合物：

纺锤体组装检验点测定

纺锤体组装检验点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检验点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检验点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。

以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC CCL-2)接种至384-孔微量滴定板内的添加有1％(v/v)谷氨酰胺、1％(v/v)青霉素、1％(v/v)链霉素和10％(v/v)肽牛血清的20μl Dulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37℃培养过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5％(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃培养4h。之后，于4℃将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1％(v/v)Triton X^TM100中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222；1:200稀释)，在室温下培养2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)并且在暗处于室温下将细胞培养12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4℃保存直到用于分析。用Perkin Elmer OPERA^TM High-Content Analysis读板仪获得图像。用来自Molecular devices的图像分析软件MetaXpress^TM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC₅₀值。

使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。

因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

体外代谢稳定性的测定

(包括肝体内血液清除率(CL)的计算以及最大口服生物利用度(F_max)的计算)

受试化合物的体外代谢稳定性通过如下测定：将它们以1μM与在100mM pH7.4的磷酸盐缓冲液(NaH₂PO₄x H₂O+Na₂HPO₄x 2H₂O)中的肝微粒体悬浮液在蛋白质浓度为0.5mg/mL和37℃下一起温育。通过添加在pH7.4磷酸盐缓冲液中的包含1.2mg NADP、3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸和4.9mg MgCl₂的辅因子混合物，启动反应。温育中的有机溶剂限于<0.2％二甲基亚砜(DMSO)和<1％甲醇。在温育期间，连续振摇微粒体悬浮液，并在2、8、16、30、45和60分钟时采集等分部分，向其立即添加等体积的冷甲醇。将样品在-20℃冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并且用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC系统来分析上清液。

从浓度-时间曲线测定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除。连同其它参数肝血流、肝比重和微粒体蛋白含量，计算不同物种的肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(F_max)。使用下列参数值：肝血流-1.3L/h/kg(人)、2.1L/h/kg(犬)、4.2L/h/kg(大鼠)；肝比重-21g/kg(人)、39g/kg(犬)、32g/kg(大鼠)；微粒体蛋白含量：40mg/g。

通过所述测定，仅反映了微粒体的I相代谢，例如通过细胞色素P450酶和黄素单加氧酶(FMO)进行的典型氧化还原反应和通过酯酶进行的水解反应(酯和酰胺)。

通过下表显示的在大鼠、犬和人中的最大口服生物利用度(F_max)值(如上所述通过肝微粒测得)表征本发明的化合物：

令人惊讶地发现，本发明的化合物显示比现有技术化合物优异的性质。

通过以下属性表征本发明的化合物：

-在以10μM ATP的浓度下进行的Mps-1激酶测定(如上所述)中测得的IC₅₀小于或等于1nM。

-在以2μM ATP的浓度下进行的Mps-1激酶测定(如上所述)中测得的IC₅₀小于10nM。优选的化合物的IC₅₀甚至小于5μM。更优选的化合物的IC₅₀甚至小于3nM。最优选的化合物的IC₅₀甚至小于2nM。

-在大鼠中的最大口服生物利用度(F_max)(如上所述通过大鼠肝微粒体测得)高于50％。优选的化合物的F_max甚至高于70％。最优选的化合物的F_max甚至高于80％。

-在犬中的最大口服生物利用度(F_max)(如上所述通过犬肝微粒体测得)高于45％。优选的化合物的F_max甚至高于52％。最优选的化合物的F_max甚至高于70％。

-在人中的最大口服生物利用度(F_max)(如上所述通过人肝微粒体测得)高于45％。优选的化合物的F_max甚至高于60％。最优选的化合物的F_max甚至高于85％。

-在HeLa细胞增值测定(如上所述)中测得的IC₅₀小于600nM。优选的化合物的IC₅₀甚至小于400μM。更优选的化合物的IC₅₀甚至小于200nM。最优选的化合物的IC₅₀甚至小于100nM。

下表通过与现有技术化合物以及结构上类似于本发明化合物但不落入本文所述的式(I)范围内的化合物的比较，表明本发明化合物的优越性。

Claims

1.通式(I)的化合物、或者其盐或者它们的混合物：

其中：

R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子；

R⁴表示氢原子；

R⁵表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

R⁶表示

基团；

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-或环丙基-；

R⁸表示氢原子、C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-，

或者

并且

Q表示CH或N。

2.权利要求1的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R⁵表示氢原子。

3.权利要求1或2的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

Q表示CH。

4.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R^5a表示选自下列的基团：C₁-C₂-烷氧基-、卤代-C₁-C₂-烷氧基-。

5.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R⁶表示

基团；

其中＊指示所述基团与分子其余部分的连接点。

6.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R¹⁰表示氢原子或甲基-。

7.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R⁹表示选自下列的基团：甲基-、羟基甲基-、-NH₂。

8.权利要求1或2中任一项的化合物、其盐或者它们的混合物，其中：

R^5b表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R⁸、-C(＝O)NR⁸R⁷；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-；

R⁸表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

其中所述C₁-C₃烷基-任选地被卤原子取代一次或多次；

或者

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环，所述杂环任选地被卤原子相同或不同地取代一次或多次。

9.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R^5b表示-N(R⁷)C(＝O)OR⁸基团；

R⁷和R⁸与它们所连接的分子片段一起表示4-至6-元杂环。

10.权利要求1或2中任一项的化合物、或者其盐或者它们的混合物，其中：

R^5b表示R⁷-S(＝O)₂-基团；

R⁷表示C₁-C₃-烷基-。

11.权利要求1的化合物、或者其盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺，

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺，

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，

(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺，

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺，

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺，

(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺，

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，

(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，

(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，和

(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺。

12.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-7之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，

与通式(5a)的化合物反应：

R²-Y

(5a)

其中R²如在权利要求1-7之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基，

由此提供通式(I)的化合物。

13.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(5)的中间体化合物

其中R⁵、R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，

与通式(5a)的芳基化合物反应：

R²-Y

(5a)

其中R²如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示卤原子、三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基，

由此提供通式(Ia)的化合物：

其中R²、R⁵、R⁶和R⁹如以上关于通式(I)的化合物所定义的，

其中通式(I)的化合物是通过将通式(I)的化合物与式(Ib)的化合物分离而得到的：

14.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物

其中R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-7之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，并且R^1a是在对位连接有-NH₂取代基的苯基，

与通式(7a)的化合物反应：

其中R⁹和R⁶如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且X是-OH、-O-C₁-C₆-烷基或卤原子，通过所述X，R^1b-X化合物(7a)的R^1b可以通过偶联反应偶联到与所述化合物(7)的苯基R^1a连接的-NH₂取代基上，由此提供通式(I)的化合物。

15.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(7)的中间体化合物

其中R²、R³、R⁴和R⁵如以上关于通式(I)的化合物所定义的，并且R^1a是在对位连接有-NH₂取代基的苯基，

与通式(7a)的化合物反应：

其中R⁹和R⁶如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且X是-OH、-O-C₁-C₆-烷基或卤原子，通过所述X，化合物(7a)的-C(O)C(H)R⁶R⁹基团可以通过偶联反应偶联到与所述化合物(7)的苯基R^1a连接的-NH₂取代基上，由此提供通式(Ia)的化合物：

16.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(4)的中间体化合物

其中R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Y表示离去基，

与以下通式的化合物反应：

R¹-Z

其中R¹如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Z表示硼酸或硼酸酯，

由此提供通式(I)的化合物。

17.制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的方法，在所述方法中使通式(4)的中间体化合物

其中R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且Y表示离去基；

与以下通式的化合物反应：

R¹-Z

其中R¹表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点，R⁶和R⁹如在权利要求1-11之任一项中所定义的，并且

Z表示硼酸或硼酸酯；

由此提供通式(Ia)的化合物：

18.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11中任一项的化合物、其药学可接受的盐或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。

19.药物组合，其包含：

-权利要求1-11中任一项的一种或多种化合物、或者其药学可接受的盐或者它们的混合物；

以及

-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷；埃博霉素；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素；硼替佐米；铂衍生物；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

20.权利要求19的药物组合，其中所述一种或多种药剂选自：多西他赛、紫杉醇、紫杉酚、伊沙匹隆、帕土匹隆、沙戈匹隆、氟他胺、醋酸环丙孕酮、比卡鲁胺、顺铂和卡铂。

21.权利要求1-11中任一项的化合物、或者其药学可接受的盐或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病。

22.权利要求21的用途，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

23.以下化合物用于制备权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物的用途：

(a)通式(5)的化合物：

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-11之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，

或者

(b)通式(7)的化合物

其中R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-11之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，并且R^1a是在对位连接有-NH₂取代基的苯基，

或者

(c)通式(4)的化合物：

其中R²、R³、R⁴和R⁵如在权利要求1-11之任一项中关于通式(I)的化合物所定义的，并且Y表示离去基。