CN104284896A

CN104284896A - 取代的咪唑并哒嗪

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Publication number: CN104284896A
Application number: CN201380024787.9A
Authority: CN
Inventors: M·科皮茨; U·克拉尔; A·M·温内尔; R·诺伊豪斯; G·西迈斯特
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2013-03-11
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2033-03-11
Also published as: HK1206022A1; EP2825540B1; US20150104526A1; AR090323A1; ES2605946T3; JP6166289B2; CA2867061A1; US9512126B2; EP2825540A1; WO2013135612A1; UY34677A; JP2015513559A; CN104284896B

Abstract

本发明涉及通式I的取代的咪唑并哒嗪化合物(其中R³、R⁵和A如权利要求书中所定义)、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于制备治疗或预防疾病(特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症)的药物组合物的用途。

Description

取代的咪唑并哒嗪

本发明涉及如本文所述和所定义的通式I的取代的咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明背景

本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检查点(也称作纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂期间染色体适当地分离[Abrieu A等人，Cell,2001,106,83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检查点是只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A和Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性(即两极)方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检查点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检查点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，其包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD 1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub 1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人，Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检查点信号转导中的重要作用[Jelluma N等人，PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人，Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人，Current Biology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人，EMBO Reports,2005,6,866-72]。

有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA和Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反，已确认对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M和Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M和Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检查点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体瘤和白血病以及淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。

已确定的抗有丝分裂药物(如长春花生物碱、紫杉烷或埃博霉素)活化SAC，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂阻滞。该阻滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。有丝分裂延长的阻滞迫使细胞或者在未胞质分裂下退出有丝分裂，或者进入有丝分裂危象(catastrophe)，导致细胞死亡。

与之相反，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，其加速细胞通过有丝分裂的过程，导致严重的染色体错误分离，并最终导致细胞死亡。

这些发现表明Mps-1抑制剂应该在与增强的不受控的增殖性细胞过程有关的增殖性病症的治疗中具有治疗价值，所述增殖性病症例如温血动物(如人)中的癌症、炎症、关节炎、病毒疾病、神经变性疾病(如阿尔茨海默病)、心血管疾病或真菌病。

因此，Mps-1抑制剂代表了应该作为单一药剂或与其它药物组合补充治疗选择的有价值的化合物。

现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同的化合物。WO2010/124826A1公开了作为Mps-1激酶或者TTK的抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物。WO2011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011/063907A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。

已公开咪唑并哒嗪衍生物用于治疗或预防不同的疾病：

WO 2007/038314 A2涉及可用作激酶调节剂(包括MK2调节)的稠合的杂环化合物。特别地，WO 2007/038314 A2涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

美国专利申请公开US 2008/0045536 A1类似地涉及可用作激酶调节剂(包括MK2调节)的稠合的杂环化合物。特别地，其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO 2010/042699 A1涉及可用作激酶调节剂(包括CK2调节)的稠合的杂环化合物。特别地，WO 2010/042699 A1涉及在3位被腈基取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO 2007/025090 A2涉及可用作MEK激酶抑制剂的杂环化合物。特别地，WO 2007/025090 A2特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO 1998/08847 A1涉及可用作促皮质素释放因子(激素)CRF(CRH)拮抗剂的杂环化合物。特别地，WO 1998/08847 A1特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO 2011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的稠合的咪唑衍生物。在公开的稠合的咪唑衍生物中，还有咪唑并[1,2-b]哒嗪。例如，WO2011/013729A1公开了式C1的化合物：

其中(X、Y、V、W)为(-N＝、＝CR¹-、＝N-、-CR⁷＝)、(-CR²＝、＝N-、＝N-、-CR⁷＝)、(-N＝、＝CR¹-、＝N-、-N＝)或(-N＝、＝CR¹-、-O-、-N＝)；

R⁸为取代的或未取代的环烷基；

Z为由式-NR³R⁴表示的基团或由式-OR⁵表示的基团；

A为取代的或未取代的芳族烃环、取代的或未取代的芳族杂环、取代的或未取代的非芳族烃环或者取代的或未取代的非芳族杂环；

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示多种取代基(参见WO 2011/013729A1，例如权利要求1)。

然而，WO2011/013729A1并未明确公开本发明的任何化合物。

WO 2012/032031A1特别涉及式C2的Mps-1抑制剂：

PCT申请包含下列三个化合物，其中R³为含取代的苯基的苄基：

令人惊奇地发现，通过将至少一个苄基氢原子用卤素原子或者羟基-、C₁-C₃-烷基-、HO-C₁-C₃-烷基-、C₂-C₄-烯基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-取代，此类化合物的代谢稳定性增加。

本发明的发明人惊奇地观察到如本文所述和所定义的通式I的化合物将高Mps-1抑制活性和高代谢稳定性结合。

上述现有技术没有明确描述如本文所述和所定义的，并且在下文中称作“本发明的化合物”的权利要求1-8的咪唑并哒嗪化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或者它们的药理学活性和稳定性。现已发现(并且这构成本发明的基础)，本发明所述的化合物具有令人惊奇且有益的性质。

具体地，令人惊奇地发现本发明所述的化合物有效抑制Mps-1激酶，并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

发明概述

本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示甲基-、乙基-或环丙基-；

其中所述甲基-或乙基-任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷氧基-；

其中所述环丙基-任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、HO-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

或者

R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3a、R^3b

相互独立地表示氢原子或卤素原子或者羟基-、C₁-C₃-烷基-、HO-C₁-C₃-烷基-、C₂-C₄-烯基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子并且R^3a和R^3b不都表示羟基；

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

其中所述环丙基-或环丁基-环任选地被1个或2个R^3d基团相同地或不同地取代；

R^3c表示芳基-或杂芳基-；

其中所述芳基-或杂芳基-被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁴表示氢原子、卤素原子或者-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-；

R⁵表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同地或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示卤素原子或羟基-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-；

R⁸表示氢原子或卤素原子或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)N(H)R^6a、-C(＝O)N(R^6a)R^6b、-C(＝O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(＝O)R⁶、-N(R^6c)C(＝O)R⁶、-N(H)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(＝O)OR⁶、-N(R^6c)C(＝O)OR⁶、-N(H)S(＝O)R⁶、-N(R^6c)S(＝O)R⁶、-N(H)S(＝O)₂R⁶、-N(R^6c)S(＝O)₂R⁶、-N＝S(＝O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C＝O)R⁶、-O(C＝O)N(R^6a)R^6b、-O(C＝O)OR⁶、-SR⁶、-S(＝O)R⁶、-S(＝O)N(H)R⁶、-S(＝O)N(R^6a)R^6b、-S(＝O₂)R⁶、-S(＝O)₂N(H)R⁶、-S(＝O)₂N(R^6a)R^6b、-S(＝O)(＝NR^6c)R⁶或-S(＝O)₂-(3-至7-元杂环烷基-)；

其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-相同地或不同地取代；

m为0、1或2的整数；

n为0、1或2的整数。

本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明详述

本文中提及的术语优选具有如下含义：

术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。

术语“C₁-C₆-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的线性或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”应理解为优选意指线性或支化的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地代替，即卤素原子之间是相互独立的。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷基是例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选意指式-O-(C₁-C₆-烷基)的线性或支化的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或其异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个被一个或多个卤素原子相同地或不同地代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C₁-C₆-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基是例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个被如上所定义的C₁-C₆-烷氧基相同地或不同地代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C₁-C₆-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个被一个或多个卤素原子相同地或不同地代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基是例如-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”应理解为优选意指线性或支化的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。

术语“C₃-C₆-环烷基”应理解为意指饱和的一价单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。所述C₃-C₆-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。

术语“3元至7元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR^a的含杂原子基团，其中R^a表示氢原子或者C₁-C₆-烷基或卤代-C₁-C₆-烷基-；所述杂环烷基可能通过任意一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。

特别地，所述3元至7元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“3-元至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4个或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。

特别地但不限于，所述杂环烷基可以是4-元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)，或5-元环，如四氢呋喃基、二氧杂戊环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基，或6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基，或者7-元环，如二氮杂环庚烷基环。

术语“芳基”应理解为优选意指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C₆-C₁₄-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄-芳基”)例如蒽基。

术语“杂芳基”应理解为优选意指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是具有5或6或9或10个原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。

通常，除非另外提及，所述杂芳基(heteroarylic)或亚杂芳基(heteroarylenic)包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

如本文通篇使用，例如在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C₁-C₆”应理解为意指具有1-6个有限数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应解释为包含于其中的任意子范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别地是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C₁-C₂。

相似地，如本文所使用，本文中通篇使用的，例如在“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的定义的语境中使用的术语“C₂-C₆”应理解为意指具有2-6个有限数目的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应解释为包含于其中的任意子范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

另外，如本文所使用，本文中通篇使用的，例如在“C₃-C₆-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C₃-C₆”应理解为意指具有3-6个有限数目的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C₆”应理解为包含于其中的任意子范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”意指所指定的原子上的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

术语“任选地取代”意指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。

环系的取代基意指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系上可用的氢。

如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带成键电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素(特别为氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。

在本文中使用时，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一次或多次”应理解为意指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还意指单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳定(robust)，能够经受从反应混合物中分离到有用程度的纯度形式，并配制成有效的治疗剂的化合物。

本发明还包括本发明的化合物所有适合的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如³H或¹⁴C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即¹⁴C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以得到某些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。

根据第一方面，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示甲基-、乙基-或环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

或者

R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

R^3c表示芳基-或杂芳基-；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示卤素原子或者羟基-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-；

R⁸表示氢原子或卤素原子或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)N(H)R^6a、-C(＝O)N(R^6a)R^6b、-C(＝O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(＝O)R⁶、-N(R^6c)C(＝O)R⁶、-N(H)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(＝O)OR⁶、-N(R^6c)C(＝O)OR⁶、-N(H)S(＝O)R⁶、-N(R^6c)S(＝O)R⁶、-N(H)S(＝O)₂R⁶、-N(R^6c)S(＝O)₂R⁶、-N＝S(＝O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C＝O)R⁶、-O(C＝O)N(R^6a)R^6b、-O(C＝O)OR⁶、-SR⁶、-S(＝O)R⁶、-S(＝O)N(H)R⁶、-S(＝O)N(R^6a)R^6b、-S(＝O₂)R⁶、-S(＝O)₂N(H)R⁶、-S(＝O)₂N(R^6a)R^6b、-S(＝O)(＝NR^6c)R⁶或-S(＝O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1或2的整数；并且

n为0、1或2的整数。

在一优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中A表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

优选地，A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R²表示甲基-或乙基-；其中所述甲基-或乙基-任选地被选自下列的1、2、3或4个基团相同地或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷氧基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R²表示甲基-或乙基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R²表示环丙基-；其中所述环丙基-任选地被1、2、3或4个选自下列的基团相同地或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、HO-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R²表示环丙基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e如上文或下文所定义。

在一优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R³表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中R^3c、R^3d和R^3e如上文或下文所定义。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a和R^3b相互独立地表示氢原子或卤素原子或者羟基-、C₁-C₃-烷基-、HO-C₁-C₃-烷基-、C₂-C₄-烯基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子并且R^3a和R^3b不都表示羟基。因此，如果R^3a是氢原子，则R^3b不是氢原子，如果R^3b是氢原子，则R^3a不是氢原子；如果R^3a是羟基，则R^3b不是羟基，如果R^3b是羟基，则R^3a不是羟基。所述卤素原子优选为氟原子。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b相互独立地表示氢原子或卤素原子或者羟基-或C₁-C₃-烷基-，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子并且R^3a和R^3b不都表示羟基。所述卤素原子优选为氟原子。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b相互独立地表示氢原子或卤素原子，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子。所述卤素原子优选为氟原子。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；其中所述环丙基-或环丁基-环任选地被C₁-C₃-烷基-取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b与它们连接的碳原子共同形成环丙基-环。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3a、R^3b相互独立地表示氢原子或卤素原子或者羟基-或C₁-C₃-烷基-，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子并且R^3a和R^3b不都表示羟基；或者R^3a、R^3b共同表示＝O或＝CH₂。

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中R^3c如上文或下文所定义。

本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示芳基-或杂芳基-；其中所述芳基-或杂芳基-被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代；优选地，所述芳基-为苯基-并且所述杂芳基-为吡啶基-。

在一优选的实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示芳基-；其中所述芳基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示苯基-；其中所述苯基-被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示苯基-；其中所述苯基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示苯基-；其中所述苯基-被1或2个R⁷基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

本发明的化合物(其中R^3c在R^3c与分子其余部分的连接点的邻位上包含羟基-)表现对于Mps-1非常高的抑制作用。因此，在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁷如上文或下文所定义，并且p为1或2。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3c表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁷表示氟原子，并且p为1或2。

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁷表示氟原子，并且p为1。

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R^3d和R^3e都表示氢原子。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁴表示卤素原子或者-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁴表示C₁-C₃-烷基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁴表示甲基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁵表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基-)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁵表示C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-；其中所述-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)任选地被1、2或3个R⁸基团相同地或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁵表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁵表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁷表示卤素原子或者HO-、-CN、C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、HO-C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁷表示卤素原子或者HO-、-CN、C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁷表示卤素原子或者HO-或C₁-C₃-烷氧基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁷表示氟原子或者HO-或甲氧基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁷表示氟原子。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁸表示卤素原子或者-CN、羟基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中R⁸表示卤素原子或者C₁-C₃-烷基-。

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，m为0。

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，m为1。

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，n为0。

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，n为1。

在上述方面的一实施方案中，本发明涉及任意上述实施方案的式I的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物的形式。

应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。下文中给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。

在一优选的实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示甲基-、乙基-或环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

或者

R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

R^3c表示芳基-或杂芳基-；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁵表示C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-；

其中所述-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)任选地被1、2或3个R⁸基团相同地或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁸表示卤素原子或者-CN、羟基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-；

m为0、1或2的整数。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示甲基-、乙基-或环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

R^3c表示芳基-；

其中所述芳基-被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

m为0、1或2的整数。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-环；

其中所述环丙基-环任选地被1个或2个R^3d基团相同地或不同地取代；

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1、2、3或4个R⁷基团相同地或不同地取代；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

m为0、1或2的整数。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

相互独立地表示氢原子或卤素原子，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子；

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝CH₂；

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示卤素原子或羟基-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-；

m为0、1或2的整数。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝CH₂；

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代；

R⁴表示甲基-；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示卤素原子或者HO-或C₁-C₃-烷氧基-；

m为0、1或2的整数。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

其中所述环丙基-任选地被1、2、3或4个选自下列的基团相同地或不同地取代：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、HO-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

相互独立地表示氢原子或卤素原子或者羟基-或C₁-C₃-烷基-，条件是R^3a和R^3b不都表示氢原子并且R^3a和R^3b不都表示羟基；

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝CH₂；

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代；

R⁴表示甲基-；

R⁵表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示卤素原子或者HO-或C₁-C₃-烷氧基-；

R⁸表示卤素原子或C₁-C₃-烷基-。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-环；

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1个或2个R⁷基团相同地或不同地取代；

R⁴表示甲基-；

R⁵表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示卤素原子，优选氟原子或者羟基-或甲氧基-。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

或者

R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

R^3c表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁴表示卤素原子或者-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-或卤代-C₁-C₃-烷氧基-；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示卤素原子或者羟基-、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-；

其中所述3-至7-元杂环烷基或杂芳基-任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-相同地或不同地取代；

m为0、1或2的整数；

p为1或2的整数。

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示环丙基-；

R³表示选自下列的基团：

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3c表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3d表示氢原子；

R^3e表示氢原子；

R⁴表示甲基-；

R⁵表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁷表示卤素原子，优选氟原子；

p为1或2的整数。

应理解，本发明涉及上述本发明的通式I的化合物的任意实施方案或方面内的任意子组合。

更特别地，本发明涉及在本申请下文的实施例部分中公开的通式I的化合物。

本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，取决于期望的不同取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在单个不对称中心的情况中生成外消旋混合物，在多个不对称中心的情况中生成非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分步结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC RulesSection E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。

本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑基团的任意本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任意本发明的化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：

本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

另外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

令人惊奇地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶，并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

因此，预计上述式I的化合物的可用作治疗剂。

因此，在另一实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

在另一实施方案中，本发明提供治疗需要此类治疗的患者中与增强的不受控增殖性细胞过程相关的病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的式I的化合物。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的病况的目的来管理或护理个体。

术语“个体”或“患者”包括能够患细胞增殖性病症或者能够受益于给药本发明的化合物的有机体，例如人和非人的动物。优选的人包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关的状态的人患者。术语“非人的动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、母牛、狗、猫和啮齿动物(例如小鼠)，以及非哺乳动物，例如鸡、两栖动物、爬行动物等。

术语“细胞增殖性病症”或“与增强的不受控增殖性细胞过程相关的病症”包括涉及细胞的不期望的或不受控制的增殖的病症。本发明的化合物可以用于防止、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的个体(包括哺乳动物，包括人)给药可有效治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物。

在另一实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由丝裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐、体内可水解酯以及共沉淀物。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中带有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。

另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯以及硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。

本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为意指包含羧基或羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基而言适合的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C₁-C₆烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C₃-C₈环烷氧基羰氧基-C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C₁-C₆-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明的化合物的任意羧基上形成。

包含羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)和[α]酰氧基烷基醚及相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。

式I的化合物可以单独的药剂的形式或以与一种或多种其它治疗剂的组合的形式给药，其中所述组合不导致不可接受的副作用。该组合疗法包括给药包含式I的化合物和一种或多种其它治疗剂的单独的药物给药制剂，以及在其自身的分别的药物给药制剂中给药式I的化合物和各个其它治疗剂。例如，式I的化合物和治疗剂可以在单独的口服给药组合物(例如片剂或胶囊剂)中一起向患者给药，或者各药剂可以在分别的给药制剂中向患者给药。

当使用分别的给药制剂时，式I的化合物和一种或多种其它治疗剂可以在基本上相同的时间给药(例如同时地给药)或在分别地错开的时间给药(例如顺序地给药)。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。

优选地，药物组合包含

-一种或多种通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物；

以及

-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙(Predinisolone)；地塞米松；雌莫司汀(Estramustin)；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

在另一方面，本发明提供制备药物组合物的方法。所述方法包括将至少一种如上述定义的式I的化合物与至少一种药学上可接受的载体组合，并将所得的组合制成适合给药的形式的步骤。

在另一方面，本发明提供如上述定义的式I的化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物中的用途。在特定实施方案中，所述细胞增殖性病症为癌症。

式I的活性成分可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、经皮、结膜或耳途径给药，或以植入物或支架的形式给药。

当以药物的形式将本发明的化合物向人或动物给药时，它们可以自身的形式给药或以包含例如0.1％-99.5％(更优选地，0.5％-90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物的形式给药。

无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其可以适合的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

本发明的药物组合物中的活性成分给药的实际剂量水平和时间过程可以变化，以获得对于特定的患者、组合物和给药形式有效实现期望的治疗响应，并对所述患者没有毒性的活性成分的量。

根据另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法。

根据第一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式Ia的中间体化合物：

其中R³和R⁵如对于上述通式I所定义；

并且A’为

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁴如对于上述通式I所定义，并且Z’表示选自下列的基团：-C(＝O)OH和-C(＝O)O-(C₁-C₆-烷基)；

与通式Ib的化合物反应：

H₂NR²

Ib

其中R²如对于上述通式I所定义；

从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式II的中间体化合物：

其中R³和R⁵如对于上述通式I所定义，并且Q²为离去基团，Q²优选为卤素原子；

与通式IIa的化合物反应：

A-Y

IIa

其中A如对于上述通式I所定义，并且Y为在偶联反应中被替代的取代基，如硼酸基团，或者例如硼酸酯基团，

从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式VII的中间体化合物：

其中R³和A如对于上述通式I所定义，并且Q¹为离去基团，例如卤素原子，

与通式VIIa的化合物反应：

R⁵-CH₂-NH₂

VIIa

其中R⁵如对于上述通式I所定义，

从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

其中R³和A如对于上述通式I所定义，并且Q¹为任选地保护的NH₂-，

与通式VIIb的化合物反应：

O＝CHR⁵

VIIb

其中R⁵如对于上述通式I所定义，

从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVII的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义；并且

R’和R”相互独立地表示C₁-C₆-烷基-；或者

R’和R”共同表示亚烷基，例如亚乙基-CH₂-CH₂-；

转化为通式XIII的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XXI的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XIX的化合物：

其中R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XXII的化合物：

其中R⁵和A如对于上述通式I所定义，并且

R^3g为氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

其中R⁵、R^3c和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XVIII的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义，并且Hal为卤素原子，优选氟原子。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XX的化合物：

其中R⁵、R^3c和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XVI的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVI的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XXV的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XII的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义，并且

R^3f为氢原子或者C₁-C₆-烷基-。

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XXVI的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XV的化合物：

其中R^3a、R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义；

转化为通式XI的化合物：

其中R^3a、R^3b、R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及可用于制备通本发明的式I的化合物，特别是可用于本文所述的方法的中间体化合物。

特别地，本发明涉及通式Ia的中间体化合物：

其中R³和R⁵如对于上述通式I所定义；

并且A’为

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁴如对于上述通式I所定义，并且Z’表示选自下列的基团：-C(＝O)OH和-C(＝O)O-(C₁-C₆-烷基)。

根据另一方面，本发明涉及通式II的中间体化合物：

其中R³和R⁵如对于上述通式I所定义，并且Q²为离去基团，Q²优选为卤素原子。

根据另一方面，本发明涉及通式VII的中间体化合物：

其中A和R³如对于上述通式I所定义，并且Q¹表示任选地保护的NH₂-或者离去基团。

根据另一方面，本发明涉及通式XV的中间体化合物：

其中R^3a、R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及通式XVI的中间体化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及通式XVII的中间体化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义；并且

R’和R”相互独立地表示C₁-C₆-烷基-；或者

R’和R”共同表示亚烷基。

根据另一方面，本发明涉及通式XIX的中间体化合物：

其中R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及通式XX的中间体化合物：

其中R⁵、R^3c和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及通式XXI的中间体化合物：

其中R^3c、R⁵和A如对于上述通式I所定义。

根据另一方面，本发明涉及通式XXII的中间体化合物：

其中R⁵和A如对于上述通式I所定义，并且

R^3g为氢原子或者C₁-C₆-烷基-。

根据另一方面，本发明涉及上述通式II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXI或XXII的化合物用于制备上述通式I的化合物的用途。

实验部分

下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。

缩写	含义
		EDC	1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DCM	二氯甲烷
		DIPEA	N,N-二异丙基乙基胺
DMF	N,N-二甲基甲酰胺
		DMSO	二甲基亚砜
Pd(dppf)Cl₂	二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)
		P(oTol)₃	三邻甲苯基膦
NMR	核磁共振波谱
		rt	室温
RT	保留时间，以分钟计
		MW	分子量
NMP	N-甲基吡咯烷酮
		Oxone	过氧单硫酸钾
UPLC	超高效液相色谱法

本发明的通式I的化合物的合成

通式I的化合物可如路线1和路线2描述的合成，

A、R³、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d、R^3e、R⁵

具有对于上述通式I给出的含义；

R^3f、R^3g相互独立地表示氢原子或C₁-C₃-烷基-；

R^3’、Q²表示离去基团；并且

Q¹表示任选地保护的NH₂-或者离去基团。

代表性离去基团的实例包括但不限于卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者甲基磺酰基-或三氟甲磺酰基或九氟丁磺酰基。

路线1举例说明在合成期间使R³、R^3’、R⁵、Q¹、Q²和A变化的路线。R³、R^3’、R⁵、Q¹、Q²和A中的官能团可在合成中每个合适的阶段转化。

然而，也使用其它路线来合成目标化合物。

式X的化合物可商购或可根据本领域技术人员已知的方法合成，例如应用WO2007/38314A2中描述的方法。

可通过本领域技术人员已知的方法将离去基团Q²引入到通式X、VI或III的化合物，以得到通式IX、V或II的化合物。例如，可使用卤化试剂(如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS))在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮)中，在例如室温至溶剂沸点的温度下引入卤素。

可由通式II、V或IX的化合物通过与式Y-A的试剂(其中A如上述所定义，并且Y表示适合的官能团，通过其基团A可转移至连接在式II、V或IX的化合物的碳原子的Q基团)的偶联反应得到通式I、IV或VIII的化合物。对于A-Y中的Y的适合的官能团的实例包括硼酸A-B(OH)₂或硼酸酯A-B(OC₁-C₆-烷基)₂。所述偶联反应在适合的催化剂(例如钯系催化剂，如醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或(1,1,-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II))和任选存在的适合的添加剂(例如膦，如P(oTol)₃或三苯基膦)以及任选存在的适合的碱(例如碳酸钾、2-甲基丙-2-醇钠、四丁基氟化铵或磷酸钾)的存在下，于适合的溶剂(例如四氢呋喃)中进行。

这样的偶联反应的实例可见于标题为“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”,Armin de Meijere(Editor),Diederich(Editor)2004年9月,Wiley Interscience ISBN:978-3-527-30518-6的课本中。

可由通式IV、V、VI或VIII的化合物通过使用式Y-R³的试剂(其中R³如上述所定义，并且Y表示酸性氢，其可通过适合的碱(例如氢化钠)在适合的溶剂(例如DMSO或四氢呋喃)中，于室温至沸点的温度下移除)的偶联反应得到通式I、II、III或VII的化合物。可使用所得的亲核体(例如带有基团的碳负离子)代替通式IV、V、VI或VIII的化合物中的R³’以增加连接至基团的碳原子，得到通式I、II、III或VII的化合物。

Y-R³中的Y也可表示阳离子基团，例如锂阳离子或镁阳离子。

在Q¹表示离去基团的情况中，可通过式VII、VIII、IX或X的化合物中的Q¹的亲核取代实现引入R⁵-CH₂-基团，即通过与适合的胺R⁵-CH₂-NH₂在适合的碱(例如DIPEA)的存在下，于适合的溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮)中，在室温至溶剂的沸点的温度下反应，以得到通式I、IV、V或VI的胺。

在Q¹表示离去基团的情况中，也可通过偶联反应实现引入R⁵-CH₂-基团，其中式VII、VIII、IX或X的化合物中的Q¹与适合的胺R⁵-CH₂-NH₂任选地在适合的催化剂(如Pd₂dba₃和BINAP)以及任选的碱(如叔丁醇钠)的存在下在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮)中反应，以得到通式I、IV、V或VI的胺。

在Q¹表示任选地保护的NH₂-的情况中，在将NH₂-脱保护后，可通过还原胺化反应实现引入R⁵-CH₂-基团，所述还原胺化反应使用式O＝CHR⁵的醛、适合的还原剂(例如三(乙酰氧基)硼氢化钠(sodiumtris(acetatokappaO)(hydrido)borate)或氰基硼氢化钠)在适合的溶剂(例如乙酸)中，于室温至溶剂沸点的反应温度下进行。

路线2说明在合成期间使R³的变化作为最后的步骤的另外的路线。可在合成的每个适合的步骤转化R³、R⁵和A的官能团。此外，通过示例的路线引入R³也可在合成的其它阶段进行。

简要地说，将通式IV的适合地6-取代的咪唑并哒嗪中间体通过与一氧化碳和水或醇(例如甲醇或乙醇)在适合的催化体系(优选钯系催化剂，如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物)和适合的碱(如三乙胺或碳酸铯)的存在下，于适合的溶剂(如THF)中，在大气压至50bar的压力以及室温至溶剂的沸点的温度下反应转化为相应的通式XXII的羧酸或羧酸酯。适合的离去基团的实例为卤化物，如氯、溴或碘。

酯XXII向相应的醇中间体XXIII的转化通过适合的还原剂(例如二异丁基氢化铝或氢化铝锂或三烷氧基氢化铝锂)在适合的溶剂(例如THF)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下进行。

可将醇中间体XXIII通过适合的氧化方法(例如使用TPAP/NMO或使用草酰氯和DMSO的Swern法)在适合的溶剂(例如DCM)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下选择性氧化为醛中间体XXIV。

醛XXIV向醇衍生物XXI的转化通过其与适合的有机金属物质(例如格氏试剂或芳基锂化合物)在适合的溶剂(例如THF)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下反应来进行。

格氏试剂可商购或可通过多种方法生成，例如通过有机溴化物与镁或有机镁盐(如异丙基氯化镁)的反应。

醇XXI向相应的羰基衍生物XX的转化使用适合的氧化方法进行，例如对于XXIII的氧化所述的Swern法或TPAP/NMO法。或者，羰基化合物XX向醇XXI的还原可用适合的还原剂(例如硼氢化钠)在适合的溶剂(例如甲醇)中于-40℃至溶剂的沸点的温度下实现。

或者，酯XXII也可使用例如N-甲氧基甲胺盐酸盐(1:1)在适合的试剂(例如异丙基氯化镁或三甲基铝)的存在下在适合的溶剂(例如THF)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下，转化为相应的Weinreb酰胺中间体XIX。

可将Weinreb中间体XIX使用适合的有机金属物质(例如格氏试剂)在适合的溶剂(例如THF)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下转化为相应的酮衍生物XX。

叔醇XV可由羰基化合物XX使用适合的有机金属物质(例如格氏试剂或烷基锂试剂，如甲基锂)在适合的溶剂(例如THF)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下获得。

醇XV向XI(R^3b＝C-取代基)的进一步转化通过将醇基团转化为离去基团(如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或九氟丁基磺酸酯)，随后将该基团用适合的试剂(如有机金属物质)取代来进行。离去基团被氢化剂(例如氢化钠)的随后取代得到氢取代的化合物XI(R^3b＝H-取代基)。

化合物XVI可由羰基化合物XX通过Wittig型反应或Wittig-Horner型反应获得，所述反应使用适合的膦叶林或磷酸酯在适合的溶剂(例如THF)中于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下进行。膦叶林为商购的或可通过膦叶立德(例如烷基(三苯基)膦卤化物)与适合的碱(例如正丁基锂或叔丁醇钾)反应获得。

烯烃XVI向相应的饱和的烷基XXV的转化可在适合的催化体系(如钯或铂)的存在下在适合的溶剂(例如乙醇或乙酸)中，于大气压至20bar的压力和室温至溶剂的沸点的温度下实现。

烯烃XVI与硫叶立德在适合的溶剂(例如DMSO)于-40℃至溶剂的沸点的反应温度下反应(Corey-Chaykovsky反应)得到环丙基化合物XII。硫叶立德可商购或可由适合的三烷基卤化亚砜与适合的碱(例如氢化钠)反应得到。

化合物XX可通过与适合的硫醇(例如乙硫醇或乙-1,2-二硫醇)任选地在适合的溶剂和适合的酸(例如三氟化硼乙酸络合物)的存在下于-40℃至溶剂的沸点的温度下反应，转化为双-烷基硫基或亚烷基硫基化合物XVII。

对于本领域技术人员而言，式XVII的化合物显然不限于亚乙基硫缩酮(thioketal)。其它亚烷基硫缩酮也是可能的。

化合物XVII可通过与适合的氟化试剂(例如四烷基氟化铵，如四丁基氟化铵、HF-吡啶络合物、1-氯甲基-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))或不同的氟化试剂的组合在适合的溶剂(例如DCM)中，于-78℃至溶剂的沸点的反应温度下反应，来实现向化合物XIII的转化。

将化合物XVII还原为化合物XIV用适合的还原剂(例如氢气)在适合的催化剂(如拉尼镍)的存在下，于适合的溶剂(如乙醇)中，在大气压至20bar的压力以及室温至溶剂的沸点的温度下进行，或者例如用硼氢化钠在二氯化镍六水合物的存在下，于适合的溶剂(如甲醇)中于室温至溶剂的沸点的反应温度下进行。

化合物XVIII可由化合物XXI通过直接与适合的卤化试剂(例如在HF-吡啶络合物中选择性氟化)在适合的溶剂(例如DCM)中于-78℃至溶剂的沸点的温度下反应来获得。或者，可将XXI中的羟基转化为离去基团(例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯)，随后其可用适合的亲核体(例如卤化试剂，如氟化铯或溴化钠或氯化钠)取代，以得到化合物XVIII。

此外，可将本发明的路线1和2中的化合物通过本领域技术人员已知的任意方法转化为本文所述的任意盐。相似地，可将本发明的式I的化合物的任意盐通过本领域技术人员已知的任意方法转化为游离化合物。

根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的，并且对于相同的化合物可能有数种纯化的方法。在一些情况中，不需要纯化。在一些情况中，化合物可能需要通过结晶纯化。在一些情况中，可能通过使用适合的溶剂搅拌来移除杂质。在一些情况中，化合物可通过色谱法，特别是快速色谱法(使用例如预填充硅胶筒，例如得自Separtis的如Flash硅胶或Flash NH2硅胶，与适合的色谱系统(如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系统(Biotage))以及洗脱剂(例如梯度的己烷/EtOAc或DCM/甲醇)结合)来纯化。在一些情况中，化合物可通过制备型HPLC纯化，例如装备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器，结合适合的预填充反相柱以及洗脱剂(例如梯度的水和可能包含添加剂(如三氟乙酸、甲酸或氨水)的乙腈)。

实施例

如下进行分析型UPLC-MS分析：

方法A：系统：具有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity(Waters)；柱：Acquity BEH C181.7μm 2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1％甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99％A→1％A(1.6min)→1％A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样量：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm–固定以及ESI(+)，扫描范围170-800m/z。

通用：

除非另外说明，所有反应在氩气气氛下，在脱气的溶剂中进行。

比较例1：

N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将包含根据比较例1a制备的300mg(622μmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、2.0mL四氢呋喃、8.29mL(3-氟-4-甲氧基苄基)溴化镁(在四氢呋喃中0.75M)的混合物在23℃下过夜搅拌。在50℃下继续搅拌5小时，并将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到261mg(77％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.53(2H),3.76(3H),3.96(2H),6.20(1H),7.04-7.12(2H),7.20(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.92-7.98(3H),8.27(1H)ppm.

比较例1a

4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

将包含根据比较例1b制备的1.00g(2.3mmol)6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺、根据比较例1f制备的976mg N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺、564mg(1,1,-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)、3.45mL 2M碳酸铯水溶液和15mL四氢呋喃的混合物在45℃下搅拌12小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到580mg(52％)的标题化合物。

比较例1b

6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

向根据比较例1c制备的2.30g(5.71mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪在40mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.0g 3,3,3-三氟丙-1-胺，并将混合物在40℃下过夜搅拌。加入水，并将混合物用二氯甲烷和甲醇萃取。将有机相用水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到2.0g(81％)的标题化合物。

比较例1c

6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪

将包含根据比较例1d制备的3.64g(10.5mmol)6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪、2.8g N-碘代琥珀酰亚胺、72.6mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下加热3小时。加入1.4g N-碘代琥珀酰亚胺，并继续加热另外4小时。移除大部分溶剂，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水、硫代硫酸钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到3.64g(86％)的标题化合物。

比较例1d

6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪

将根据比较例1e制备的5.0(14.0mmol)8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪、30mL溴化氢溶液(在乙酸中33％)的混合物在120℃下，于微波照射下搅拌1小时。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到3.0g(78％)的标题化合物。

比较例1e

8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪

将包含根据在US2007/78136(WO2007/38314)中描述的方法制备的100g(430mmol)8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、145g N-碘代琥珀酰亚胺、5重量百分比(percent per weight)的浓盐酸和1L三氯甲烷的混合物在回流下加热6小时。加入20g N-碘代琥珀酰亚胺，并继续加热另外3小时。将沉淀移除，并将滤液用1N氢氧化钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后加入二异丙基醚，并将残渣在23℃下过夜搅拌。将沉淀滤出并干燥，得到66.6g(43％)的标题化合物。

比较例1f

N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

在23℃下，向根据比较例1g制备的260g(1.02mol)4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在2L二氧杂环己烷中的溶液加入390g双-(频那醇合)-二硼、19.5g 2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、150g乙酸钾和9.37g三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，并将混合物回流6h。冷却至23℃，然后加入水和乙酸乙酯，并将混合物搅拌15min。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残渣通过色谱法纯化，得到308g(56％)的标题化合物。

比较例1g

4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

在23℃下，向300g(1.4mol)4-溴-2-甲基苯甲酸在8.4L二氯甲烷中的搅拌的溶液加入79.6g环丙胺和320.9g EDC。过夜搅拌，然后将溶液用水洗涤，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将剩余的固体用二异丙基醚研磨、过滤、洗涤并真空干燥，得到260g(73％)的标题化合物。

比较例2：

N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-羟基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

向根据比较例2a制备的14.2mg(26μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在1mL二氯甲烷中的溶液加入131μL 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在23℃下搅拌1小时。加入甲醇并移除溶剂。将残渣通过色谱法纯化，得到4.9mg(32％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.20min；m/z(ES+)528.5[MH⁺]；所需的MW＝527.5。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),2.29(3H),2.56-2.70(2H),2.80(1H),3.52(2H),4.04(2H),6.15(1H),6.74(1H),6.96-7.06(2H),7.26(1H),7.41(1H),7.88-7.96(3H),8.23(1H),8.70(1H)ppm.

比较例2a

N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将包含根据比较例2b制备的30mg(48μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、800μL甲醇、200μL四氢呋喃、18.8mg二氯化镍六水合物和15.0mg硼氢化钠的混合物在23℃下搅拌2小时。过滤，然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂后得到24.2mg(93％)的标题化合物，将其在未进一步纯化下使用。UPLC-MS:RT＝1.30min；m/z(ES+)542.6[MH⁺]；所需的MW＝541.6。

比较例2b

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将包含根据比较例2c制备的150mg(270μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、340μL乙-1,2-二硫醇和37.5μL三氟化硼乙酸络合物的混合物在60℃下加热持续16小时。加入乙酸乙酯，并将混合物用饱和碳酸氢钠、氢氧化钠溶液(1M)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到63.0mg(37％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.37min；m/z(ES+)632.7[MH⁺]；所需的MW＝631.7。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.51(2H),0.59-0.68(2H),2.58-2.72(3H),2.77(1H),3.13(2H),3.32-3.40(2H),3.42(3H),3.50-3.69(4H),6.71(1H),7.06(1H),7.17(1H),7.23-7.33(1H),7.53-7.60(2H),7.69(1H),7.83(1H),8.00(1H),8.19(1H)ppm.

比较例2c

N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将包含根据比较例2d制备的460mg(997mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯、10mL四氢呋喃和126mg N-甲氧基甲胺盐酸盐的混合物冷却至-5℃。加入35.9mL(3-氟-2-甲氧基苯基)溴化镁在四氢呋喃中的溶液(0.5M)，将混合物在23℃下过夜搅拌，并将其倒入冷盐酸中。加入乙酸乙酯，并将混合物用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到306mg(55％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.30min；m/z(ES+)556.5[MH⁺]；所需的MW＝555.5。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.51(2H),0.59-0.70(2H),2.10(3H),2.64-2.83(3H),3.62(3H),3.72(2H),6.79(1H),7.00-7.06(1H),7.14(1H),7.26(1H),7.50(1H),7.54(1H),7.71(1H),7.82(1H),7.94(1H),8.22(1H)ppm.

比较例2d

3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯

将包含根据比较例1a制备的5.0g(10.37mmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、100mL甲醇、10mL四氢呋喃、1.7g(1,1,-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)、1.6mL三乙胺的混合物在一氧化碳的气氛(100℃,9-12bar)下反应24小时。移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到3.32g(63％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.11min；m/z(ES+)462.5[MH⁺]；所需的MW＝461.5。

比较例3：

N-环丙基-4-{6-(3-氟苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2a类似地转化根据比较例3a制备的45mg(75μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到16.3mg(42％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.30min；m/z(ES+)556.5[MH⁺]；所需的MW＝555.5。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.54(2H),4.05(2H),6.22(1H),7.03(1H),7.15-7.23(2H),7.26-7.38(2H),7.46(1H),7.91-7.99(3H),8.24(1H)ppm.

比较例3a

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据比较例3b制备的80mg(152μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到45mg(49％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.39min；m/z(ES+)602.7[MH⁺]；所需的MW＝601.7。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.46-0.53(2H),0.61-0.68(2H),2.30(3H),2.52-2.65(2H),2.76-2.85(1H),3.32-3.41(2H),3.48-3.62(4H),6.26(1H),7.06-7.13(1H),7.26(1H),7.34(1H),7.39-7.43(1H),7.48(1H),7.63(1H),7.91(1H),8.05(2H),8.25(1H)ppm.

比较例3b

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在-20℃下，向根据比较例3c制备的400mg(0.816mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺在30mL THF中的溶液加入12.23mL(15eq)(3-氟苯基)溴化镁(在THF中的1M溶液)。在该温度下搅拌另外30分钟，然后将溶液滴加至50mL冰冷的0.5M HCl溶液中，后处理并纯化后得到334mg(78％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.32min；m/z(ES+)526.5[MH+]；所需的MW＝525.5。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.52(2H),0.59-0.69(2H),2.20(3H),2.62-2.84(3H),3.70(2H),6.74(1H),7.10(1H),7.24(1H),7.51-7.66(2H),7.79-7.96(4H),8.15(1H),8.23(1H)ppm.

比较例3c

3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺

在-20℃下，向根据比较例2d制备的6.62g(14.34mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯和2.10g(21.52mmol)N-甲氧基甲胺盐酸盐(1:1)在30mL THF中的悬浮液中滴加33mL氯化锂-(丙-2-基)氯化镁(1:1)(3eq，在THF中的1.3M溶液)。在该温度下搅拌2h，然后加入另外55mL(5eq)mL氯化锂-(丙-2-基)氯化镁(1:1)溶液。40分钟后，通过加入20％氯化铵溶液终止反应，后处理并纯化后得到3.8g(55％)的标题化合物。UPLC-MS:RT＝1.05min；m/z(ES+)491.5[MH⁺]；所需的MW＝490.5。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.53(2H),0.60-0.69(2H),2.35(3H),2.57-2.73(2H),2.81(1H),3.54-3.69(5H),6.36(1H),7.36(1H),7.81(1H),7.90(1H),7.95(1H),8.04(1H),8.28(1H)ppm.比较

比较例4：

N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例1类似地使用(3-甲氧基苄基)溴化镁转化根据比较例1a制备的100mg(207μmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到28.7mg(25％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.56-2.72(2H),2.80(1H),3.53(2H),3.69(3H),3.99(2H),6.28(1H),6.77(1H),6.87-6.97(2H),7.20(1H),7.32(1H),7.54(1H),7.93-8.05(3H),8.28(1H)ppm.

比较例5

N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苄基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2a类似地转化根据比较例5a制备的30mg(49μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到7.9mg(29％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.55-2.71(2H),2.80(1H),3.52(2H),3.68(3H),3.94(2H),6.16(1H),6.85(2H),7.25(2H),7.31(1H),7.43(1H),7.91-8.01(3H),8.27(1H)ppm.

比较例5a

N-环丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据实施例9制备的100mg(186μmol)N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到60.2mg(53％)的标题化合物。

实施例1：

N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在-78℃下，向386mg甲基(三苯基)溴化膦在6.8mL四氢呋喃中的悬浮液中加入421μL正丁基锂(在己烷中2.5M)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入根据中间体实施例1a制备的150mg(270μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在3.2mL四氢呋喃中的溶液，并继续搅拌过夜。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到127mg(81％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.64(2H),2.17(3H),2.61-2.73(2H),2.78(1H),3.61(2H),3.84(3H),5.73(1H),5.93(1H),6.36(1H),7.13-7.23(3H),7.30(1H),7.54(1H),7.82(1H),7.88(1H),8.01(1H),8.21(1H)ppm.

中间体实施例1a

N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在-78℃下，向82μL乙二酰氯在2.5mL二氯甲烷中的溶液加入133μL二甲基亚砜，然后加入根据中间体实施例1b制备的262mg(470μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在2.5mL二氯甲烷和0.6mL二甲基亚砜中的溶液。1小时后，加入393μL三乙胺，并将混合物在23℃下搅拌20分钟。加入水，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(9:1)萃取。将有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到210mg(80％)的标题化合物。

中间体实施例1b

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在0℃下，向根据中间体实施例1c制备的500mg(1.16mmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在20mL四氢呋喃中的溶液加入由598μL 4-溴-2-氟-1-甲氧基苯、113mg镁和5mL四氢呋喃新鲜制备的(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁溶液。1小时后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到319mg(46％)的标题化合物。

中间体实施例1c

N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例1d制备的1.60g(3.69mmol)N-环丙基-4-{6-(羟基甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到1.50g(94％)的标题化合物。

中间体实施例1d

N-环丙基-4-{6-(羟基甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在0℃下，向根据比较例2d制备的2.17g(4.70mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯在220mL四氢呋喃中的溶液加入23.5mL二异丁基氢化铝溶液(在四氢呋喃中1M)。1小时后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。加入水，并将混合物用乙酸乙酯和甲醇(9:1)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到1.56g(73％)的标题化合物。

实施例2：

N-环丙基-4-{6-[二氟(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在0℃下，向32.5mg 1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐和1.16mL吡啶氢氟酸盐的混合物中加入根据中间体实施例2a制备的29mg(46μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在0.5mL二氯甲烷中的溶液。将混合物在23℃下过夜搅拌并将其倒入水中。将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到14.6mg(52％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.61-2.84(3H),3.68(2H),3.86(3H),6.58(1H),7.24(1H),7.31(1H),7.42(1H),7.50(1H),7.72-7.81(2H),7.97(1H),8.09(1H),8.27(1H)ppm.

中间体实施例2a

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据中间体实施例1a制备的50mg(90μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到29mg(51％)的标题化合物。

实施例3：

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将根据中间体实施例3a制备的25.0mg(45μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、25.1mg甲硫醇钠和900μL二甲基亚砜的混合物在微波照射，130℃下加热5分钟。加入盐酸并移除溶剂。将残渣通过色谱法纯化，得到8.2mg(32％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.29(3H),2.56-2.72(2H),2.79(1H),3.57(2H),6.00(1H),6.33(1H),6.33(1H),6.79(1H),7.03(1H),7.24(1H),7.27(1H),7.44(1H),7.86-7.92(2H),8.96(1H),8.24(1H)ppm.

中间体实施例3a

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1b类似地使用(3-氟-2-甲氧基苯基)溴化镁转化根据中间体实施例1c制备的500mg(1.16mmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到519mg(80％)的标题化合物。

实施例4：

(RS)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例3类似地转化根据中间体实施例4a制备的23.5mg(41μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到9.5mg(39％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),1.91(3H),2.32(3H),2.52-2.65(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.22(1H),6.69(1H),7.00(1H),7.18(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.93(1H),7.96-8.02(2H),8.25(1H),8.59(1H)ppm.

中间体实施例4a

(RS)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在-78℃下，向根据中间体实施例4b制备的50mg(90μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在2.5mL四氢呋喃中的溶液加入225μL甲基锂(在乙醚中2.5M)。将混合物在-50℃下搅拌30分钟，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到29mg(56％)的标题化合物。

中间体实施例4b

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例3a制备的442mg(793μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到317mg(72％)的标题化合物。

实施例5：

(RS)-N-环丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例2类似地转化根据中间体实施例5a制备的50mg(95μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到4.3mg(7％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),2.31(3H),2.50(1H),2.61-2.74(2H),2.80(1H),3.63(2H),6.41(1H),6.68(1H),7.22(1H),7.29(1H),7.33-7.39(1H),7.46(1H),7.75(1H),7.87-7.90(2H),8.02(1H),8.26(1H)ppm.

中间体实施例5a

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在3℃下，向根据比较例3b制备的210mg(400μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在5mL二氯甲烷中的溶液加入151mg硼氢化钠，并将其继续搅拌1小时，并且在23℃下搅拌1小时。加入水，并将有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后得到209mg(96％)的标题化合物，将其在未进一步纯化下使用。

实施例6：

N-环丙基-4-{6-[二氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例2类似地转化根据比较例3a制备的28mg(46μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到7.9mg(31％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),2.24(3H),2.61-2.84(3H),3.70(2H),6.61(1H),7.23(1H),7.41(1H),7.46-7.53(2H),7.57(1H),7.74(1H),7.75(1H),7.97(1H),8.09(1H),8.24(1H)ppm.

实施例7：

N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例7a制备的52mg(96μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(3-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到34mg(62％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47(2H),0.64(2H),2.19(3H),2.62-2.82(3H),3.69(2H),3.76(3H),6.71(1H),7.23(1H),7.27(1H),7.48(1H),7.54(1H),7.61(1H),7.84(1H),7.89(1H),7.96(1H),8.15(1H),8.22(1H)ppm.

中间体实施例7a

(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(3-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1b类似地使用(3-甲氧基苯基)溴化镁转化根据中间体实施例1c制备的110mg(255μmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到79mg(55％)的标题化合物。

实施例8：

N-环丙基-4-{6-[1-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据实施例7制备的175mg(326μmol)N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到96.3mg(55％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.64(2H),2.18(3H),2.60-2.72(2H),2.78(1H),3.60(2H),3.71(3H),5.75(1H),5.98(1H),6.34(1H),6.92-6.99(3H),7.21(1H),7.29(1H),7.53(1H),7.84(1H),7.89(1H),8.01(1H),8.21(1H)ppm.

实施例9

N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例9a制备的400mg(741μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到264mg(66％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.51(2H),0.66(2H),2.34(3H),2.56-2.72(2H),2.81(1H),3.56(2H),3.68(3H),6.31(1H),6.86(2H),7.33(1H),7.38(2H),7.49(1H),7.93-8.02(3H),8.29(1H)ppm.

中间体实施例9a

(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1b类似地使用(4-甲氧基苯基)溴化镁转化根据中间体实施例1c制备的500mg(1.16mmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到501mg(72％)的标题化合物。

实施例10

N-环丙基-4-{6-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据实施例9制备的73mg(136μmol)N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到36.1mg(45％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47(2H),0.63(2H),2.17(3H),2.60-2.72(2H),2.78(1H),3.60(2H),3.76(3H),5.66(1H),5.85(1H),6.32(1H),6.93(2H),7.22(1H),7.35(2H),7.52(1H),7.84(1H),7.89(1H),8.00(1H),8.21(1H)ppm.

实施例11

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1b类似地使用(2,5-二氟苯基)溴化镁转化根据中间体实施例1c制备的400mg(927μmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到326mg(64％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),2.27(3H),2.58-2.74(2H),2.79(1H),3.60(2H),5.94(1H),6.41(1H),6.54(1H),7.12-7.27(3H),7.44(1H),7.57(1H),7.82(1H),7.88(1H),7.99(1H),8.26(1H)ppm.

实施例12

N-环丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1a类似地转化根据实施例11制备的300mg(550μmol)(RS)-N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到82mg(27％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.64(2H),2.14(3H),2.63-2.82(3H),3.71(2H),6.79(1H),7.18(1H),7.46(1H),7.55(1H),7.65(1H),7.73(1H),7.81(1H),7.99(1H),8.18(1H),8.23(1H)ppm.

实施例13

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例1b制备的262mg(470μmol)N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到210mg(80％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.64-2.75(2H),2.78(1H),3.68(2H),3.94(3H),6.67(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.85(1H),7.89(1H),7.93-7.99(3H),8.13(1H),8.24(1H)ppm.

实施例14

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1a类似地转化根据中间体实施例14a制备的296mg(543μmol)N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到165mg(56％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47(2H),0.64(2H),2.13(3H),2.63-2.82(3H),3.71(2H),6.80(1H),7.17(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.68-7.84(3H),8.04(1H),8.19(1H),8.26(1H)ppm.

实施例14a

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与中间体实施例1b类似地使用(2,3-二氟苯基)溴化镁转化根据中间体实施例1c制备的400mg(927μmol)N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到326mg(64％)的标题化合物。

实施例15

N-环丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据实施例14制备的75mg(138μmol)N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到67.2mg(83％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.66(2H),2.14(3H),2.68-2.83(3H),3.69(2H),5.81(1H),6.47(1H),6.65(1H),7.14(1H),7.22-7.32(2H),7.51(1H),7.58(1H),7.69(1H),7.75(1H),8.03(1H),8.24(1H)ppm.

实施例16

N-环丙基-4-{6-[二氟(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例2类似地转化根据比较例5a制备的30mg(49μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到6.0mg(21％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.61-2.84(3H),3.67(2H),3.77(3H),6.55(1H),7.04(2H),7.24(1H),7.55(2H),7.78(2H),7.94(1H),8.09(1H),8.26(1H)ppm.

实施例17

N-环丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将包含68.3mg[碘(二甲基)氧化-λ⁶-硫基]甲烷、12.3mg氢化钠(60％)和0.82mL二甲基亚砜的混合物在60℃下搅拌1.5小时。加入根据实施例15制备的21mg(39μmol)N-环丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在0.43mL二甲基亚砜中的溶液，并将其在微波照射，130℃下继续搅拌1.5小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并移除溶剂，然后通过色谱法纯化残渣，得到9.8mg(41％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49(2H),0.65(2H),1.36(2H),1.65(2H),2.24(3H),2.50-2.67(2H),2.80(1H),3.52(2H),5.73(1H),7.16(1H),7.22(1H),7.30(1H),7.34-7.49(2H),7.74(1H),7.79(1H),7.96(1H),8.26(1H)ppm.

实施例18

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例2类似地转化根据中间体实施例18a制备的21mg(34μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(2,3-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到7.8mg(41％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.62-2.82(3H),3.71(2H),6.66(1H),7.14(1H),7.43(1H),7.56(1H),7.61(1H),7.65(1H),7.75(1H),8.07(1H),8.11(1H),8.26(1H)ppm.

实施例18a

N-环丙基-4-{6-[2-(2,3-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据实施例14制备的50mg(92μmol)N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到23.6mg(41％)的标题化合物。

实施例19

N-环丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据实施例12制备的150mg(276μmol)N-环丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到96.2mg(61％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47(2H),0.64(2H),2.12(3H),2.62-2.81(3H),3.66(2H),5.78(1H),6.42(1H),6.61(1H),7.12(1H),7.23-7.35(3H),7.56(1H),7.67(1H),7.75(1H),8.01(1H),8.23(1H)ppm.

实施例20

N-环丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例17类似地转化根据实施例19制备的30mg(55μmol)N-环丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到9.9mg(31％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.50(2H),0.65(2H),1.36(2H),1.63(2H),2.26(3H),2.52-2.64(2H),2.80(1H),3.52(2H),5.75(1H),7.16-7.26(3H),7.35(1H),7.40(1H)7.75(1H),7.81(1H),7.95(1H),8.23(1H)ppm.

实施例21

N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据中间体实施例21a制备的48mg(77μmol)N-环丙基-4-{6-[2-(2,5-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到17.3mg(38％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.48(2H),0.65(2H),2.16(3H),2.64-2.82(3H),3.71(2H),6.65(1H),7.16(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.60-7.65(2H),7.67(1H),8.03(1H),8.11(1H),8.23(1H)ppm.

实施例21a

N-环丙基-4-{6-[2-(2,5-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例2b类似地转化根据实施例12制备的100mg(184μmol)N-环丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到54mg(47％)的标题化合物。

实施例22：

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羟基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将根据中间体实施例22a制备的27.0mg(49μmol)N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、85.5mg三溴化硼和2000μL DCM的混合物在冰冷却下搅拌30分钟，后处理并纯化后得到5.7mg(22％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.52(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.59-2.73(2H),2.78(1H),3.61(2H),5.59(1H),6.17(1H),6.41(1H),6.79(1H),7.00(2H),7.15(1H),7.41(1H),7.71-7.78(1H),7.84(1H),7.98(1H),8.20(1H),9.21(1H)ppm.

中间体实施例22a

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据中间体实施例22b制备的1740mg(1.16mmol)N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到1270mg(73％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.43-0.52(2H),0.59-0.69(2H),2.14(3H),2.57-2.73(2H),2.73-2.84(1H),3.50(3H),3.56-3.67(2H),5.59(1H),6.25(1H),6.45(1H),6.98-7.16(3H),7.19(1H),7.46(1H),7.71(1H),7.78(1H),8.00(1H),8.23(1H)ppm.

中间体实施例22b

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与比较例3b类似地使用(5-氟-2-甲氧基苯基)溴化镁转化根据比较例3c制备的2000mg(4.078mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺，后处理并纯化后得到1740mg(77％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.43-0.51(2H),0.60-0.69(2H),2.13(3H),2.62-2.83(4H),3.60(3H),3.70(2H),6.75(1H),7.15(1H),7.21(1H),7.33-7.46(2H),7.72(1H),7.80(1H),7.92(1H),8.18(1H),8.25(1H)ppm.

实施例23：

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将根据中间体实施例23a制备的584mg(907μmol)4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]环丙基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和50mg Pd/C在50mL乙醇/HOAC 8:2中的混合物在室温下，于1atm的氢气气氛中搅拌8天，后处理并纯化后得到68mg(14％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47-0.58(2H),0.63-0.72(2H),1.21-1.29(2H),1.55-1.63(2H),2.51-2.65(3H),2.82(1H),3.46(2H),5.75(1H),6.81(1H),6.93-7.03(1H),7.11(1H),7.27(1H),7.37(1H),7.85-8.01(3H),8.30(1H),9.33(1H)ppm.

中间体实施例23a

4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]环丙基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

与实施例17类似地转化根据中间体实施例23b制备的2060mg(3.27mmol)粗品4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]乙烯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到692mg(33％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.49-0.57(2H),0.64-0.73(2H),1.26-1.33(2H),1.58-1.66(2H),2.31(3H),2.42-2.55(2H),2.83(1H),3.41(2H),4.98(2H),5.72(1H),6.97-7.04(2H),7.05-7.11(4H),7.14(1H),7.25-7.30(2H),7.32(1H),7.83-7.88(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.26(1H)ppm.

中间体实施例23b

4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]丁-3-烯-1-基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据中间体实施例23c制备的14.06g(22.26mmol)4-{6-[2-(苄基氧基)-5-氟苯甲酰基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，后处理后得到21.83g(150％)的标题化合物粗品，将其在未进一步纯化下在下一步中使用。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.46-0.54(2H),0.62-0.70(2H),2.14(3H),2.52-2.68(2H),2.74-2.87(1H),3.59(2H),4.84(2H),5.65(1H),6.16(1H),6.39(1H),6.77(2H),6.93(2H),7.02-7.29(5H),7.43(1H),7.74(1H),7.82(1H),8.03(1H),8.21(1H)ppm.

中间体实施例23c

4-{6-[2-(苄基氧基)-5-氟苯甲酰基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

与比较例3b类似地使用新鲜制备的[2-(苄基氧基)-5-氟苯基](溴化)镁(在200mL THF中231mmol)溶液转化根据比较例3c制备的15.96g(32.54mmol)3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-N-甲氧基-N-甲基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺，后处理后得到13.26g(64.5％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47-0.56(2H),0.62-0.71(2H),2.12(3H),2.67(2H),2.80(1H),3.68(2H),4.96(2H),6.68(1H),6.83(2H),6.97(2H),7.07(1H),7.18(1H),7.32(1H),7.40-7.50(2H),7.73(1H),7.81(1H),7.88(1H),8.20(1H),8.24(1H)ppm.

中间体实施例23d

[2-(苄基氧基)-5-氟苯基](溴化)镁

在室温下于氩气气氛中，向搅拌的5.62g(231mmol)镁在100mL THF中的悬浮液加入一碘晶体，并滴加40mL的64.95g(231mmol)1-(苄基氧基)-2-溴-4-氟苯在100mL THF中的溶液。将混合物加热至60℃直到脱色，并在保持50℃的温度下滴加剩余的1-(苄基氧基)-2-溴-4-氟苯溶液。

冷却至室温，然后将格氏溶液直接用于中间体实施例23c。

实施例24：

N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据比较例3b制备的80.0mg(152μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到27mg(33.7％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.44-0.51(2H),0.60-0.66(2H),2.16(3H),2.59-2.72(2H),2.77(1H),3.62(2H),5.81(1H),6.06(1H),6.41(1H),7.15-7.23(2H),7.23-7.30(2H),7.38-7.47(1H),7.55(1H),7.77-7.83(1H),7.85(1H),8.01(1H),8.20(1H)ppm.

实施例25：

N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

与实施例1类似地转化根据实施例23制备的27.0mg(52μmol)N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，后处理并纯化后得到9mg(32％)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ＝0.47-0.53(2H),0.61-0.69(2H),1.32-1.38(2H),1.54-1.59(2H),2.32(3H),2.57(2H),2.80(1H),3.51(2H),5.99(1H),7.03-7.11(1H),7.14-7.23(2H),7.27-7.40(2H),7.51(1H),7.84-7.91(2H),8.08(1H),8.26(1H)ppm.

本发明的化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向需要其的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病况或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂，例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂，包括磷酸二钙，和稀释剂，例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，其添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在多种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。

还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，及其混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明的化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients forParenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journalof Pharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。

适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖以及氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。

用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL吐温80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合治疗

可将本发明的化合物作为单一药剂给药或者与一种或多种其它药剂联合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良反应。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

其它药剂可为：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。

优选地，其它药剂选自：afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、别嘌醇(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、乌苯美司、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺片、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉立滨、克拉立滨、氯屈膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素2、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右丙亚胺、己烯雌酚、氟康唑胶囊、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、亮丙瑞林、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、促红素α、重组人促红素(epogen)、艾铂、左旋咪唑、雌二醇(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法罗唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭(fligrastim)、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新(hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(intron A)、吉非替尼片(iressa)、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid calciumsalt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、毕西巴尼、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA 119、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦索罗辛、他索纳明、睾内酯(tastolactone)、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺(zinecard)、净司他丁酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(BAY 43-9006)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、氯那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、戊司泊达、伐普肽、伐拉尼布、维替泊芬、长春氟宁、Z-100以及唑来膦酸，或其组合。

可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(将其援引加入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶(colaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素(adriamycine))、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(将其援引加入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉立滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于其它抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂联合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α干扰素、β干扰素或γ干扰素)、超激动性(supraagonistic)单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、林美卡舍明(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射α粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、贝辛白介素、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、地舒单抗、疫苗、CTP-37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依屈洛单抗、达克珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英利昔单抗。

本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁、B细胞单克隆抗体(rituxan)、爱必妥、赫赛汀)或重组蛋白质组合。

本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿西替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼)组合。也可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂或者抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方中产生更好的功效，

(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的响应率，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞来将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤来将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)，以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即向细胞给药本发明的化合物。

在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。

如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式I的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选意指比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向需要其的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑色素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的病况等的个体管理或护理。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明的化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗各期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病况之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病况的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然各患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病况的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移。

本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定：增殖测定

以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCC HTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177；DU 145,激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCC HTB-81；HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人宫颈肿瘤细胞,ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤细胞,ATCC CRL-6475)接种至96-孔板内的添加有10％胎牛血清的200μL它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色(参见下文)，同时用加入了不同浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光(＝100％)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC₅₀值。

Mps-1激酶测定

人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。

使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,目录号PV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。

对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nL移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mM MgCl₂、2mM DTT、25mM Hepes pH 7.7、0.05％BSA、0.001％Pluronic F-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃孵育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的16.7三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>在5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM＝>在5μl测定体积中的最终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60分钟的反应时间。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂溶液(100mM Hepes pH 7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。

将所得混合物于22℃孵育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读板仪(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)测试受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC₅₀值。

纺锤体组装检查点测定

纺锤体组装检查点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检查点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检查点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitotic breakthrough)的能力的标记。

以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的细胞接种至384-孔微量滴定板内的添加有1％(v/v)谷氨酰胺、1％(v/v)青霉素、1％(v/v)链霉素和10％(v/v)肽牛血清的20μl Dulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w 1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37℃过夜孵育后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。孵育24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以不同浓度加入溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5％(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃孵育4h。之后，于4℃将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1％(v/v)Triton X^TM 100中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222；1:200稀释)，在室温下孵育2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST 33342染料溶液(5μg/ml)，并且在暗处于室温下将细胞孵育12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4℃保存直到用于分析。用Perkin Elmer OPERA^TMHigh-Content Analysis读板仪获得图像。用来自Molecular devices的图像分析软件MetaXpress^TM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST 33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定各受试化合物的IC₅₀值。

使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。

因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

在大鼠肝细胞中体外代谢稳定性的研究(包括肝脏体外血液清除率(CL)的计算)

通过2步灌注法从Han Wistar大鼠分离肝细胞。灌注后，将肝从大鼠小心地移出：打开肝包膜，并将肝细胞轻轻地晃出到装有冰冷的WME的培养皿中。将所得的细胞悬浮液通过无菌纱布(gaze)过滤入50ml离心管(falcon tube)中，并将其在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀物在30ml WME中再悬浮，并通过梯度以100×g离心2次。将肝细胞用Williams’培养基E(WME)再次洗涤，并在包含5％FCS的培养基中再悬浮。通过锥虫蓝拒染(exclusion)测定细胞活力。

对于代谢稳定性测定，将肝细胞在玻璃小瓶中的包含5％FCS的WME中以1.0×10⁶活细胞/ml的密度分散。加入受试化合物至1μM的终浓度。在孵育期间，连续振摇肝细胞悬浮液，并在2、8、16、30、45和90分钟时采集等分部分，向其中立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并将上清液用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200HPLC系统分析。

从浓度-时间曲线测定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率。连同其它参数(肝血流、体内和体外肝细胞的量)，计算肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(F_max)。使用以下参数值：肝血流-4.2L/h/kg大鼠；特定肝重-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞1.1x 10⁸细胞/g肝，体外肝细胞-0.5x10⁶/ml。

表2、3、4、5和6比较三组化合物的大鼠肝细胞中体外代谢稳定性，其表示为肝体外血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(F_max)。

各组包含含有R³为-CH₂-R^3c-的比较化合物，将其与含有-C(R^3a)(R^3b)-R^3c-的两个化合物比较。

保留各组中其余的取代模式，以能够评估R^3a和R^3b对肝体外血液清除率和最大口服生物利用度的影响。

表2中给出的这组化合物明确表明R^3a和R^3b都不表示氢原子时改善的肝体外血液清除率和改善的最大口服生物利用度。

表2

表3中给出的这组化合物明确表明R^3a和R^3b中至少一个不表示氢原子时改善的肝体外血液清除率和改善的最大口服生物利用度。

表3

表4中给出的这组化合物明确表明R^3a和R^3b中至少一个不表示氢原子时改善的肝体外血液清除率和改善的最大口服生物利用度。

表4

表5中给出的这组化合物明确表明R^3a和R^3b都不表示氢原子时改善的肝体外血液清除率和改善的最大口服生物利用度。

表5

表6中给出的这组化合物明确表明R^3a和R^3b都不表示氢原子时改善的肝体外血液清除率和改善的最大口服生物利用度。

表6

表7列出R^3a和R^3b都不表示氢原子的其它化合物的肝体外血液清除率和最大口服生物利用度。

表7

实施例	F_max[％]	CL[L/h/kg]
			11	45	2.3
12	67	1.4
			14	51	2.1
15	53	2.0
			17	50	2.1
18	76	1.0
			22	28	3.0
23	40	2.5

表2、3、4、5、6和7中给出的数据明确表明R^3a和R^3b中至少一个不表示氢原子时，整个分子的肝体外血液清除率以及最大口服生物利用度可出人意料地改善。

Claims

1.通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

A表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示甲基-、乙基-或环丙基-；

R³表示

-C(R^3a)(R^3b)(R^3c)；

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝C(R^3d)(R^3e)；

或者

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-或环丁基-环；

或者

R³表示

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^3c表示芳基-或杂芳基-；

R^3d、R^3e

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₃-烷基-；

R⁵表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同地或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b

相互独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

R⁸表示氢原子或卤素原子或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)N(H)R^6a、-C(＝O)N(R^6a)R^6b、-C(＝O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(＝O)R⁶、-N(R^6c)C(＝O)R⁶、-N(H)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(＝O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(＝O)OR⁶、-N(R^6c)C(＝O)OR⁶、-N(H)S(＝O)R⁶、-N(R^6c)S(＝O)R⁶、-N(H)S(＝O)₂R⁶、-N(R^6c)S(＝O)₂R⁶、-N＝S(＝O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C＝O)R⁶、-O(C＝O)N(R^6a)R^6b、-O(C＝O)OR⁶、-SR⁶、-S(＝O)R⁶、-S(＝O)N(H)R⁶、-S(＝O)N(R^6a)R^6b、-S(＝O₂)R⁶、-S(＝O)₂N(H)R⁶、-S(＝O)₂N(R^6a)R^6b、-S(＝O)(＝NR^6c)R⁶或者-S(＝O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1或2的整数；

n为0、1或2的整数。

2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

其中所述-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)任选地被1、2或3个R⁸基团相同地或不同地取代。

3.权利要求1至2中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R⁸表示卤素原子或者-CN、羟基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-。

4.权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R²表示环丙基-。

5.权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R^3a、R^3b

或者

R^3a、R^3b

共同表示＝O或＝CH₂。

6.权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R^3a、R^3b

与它们连接的碳原子共同形成环丙基-环。

7.权利要求1至6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R^3c表示苯基-；

其中所述苯基-被1、2或3个R⁷基团相同地或不同地取代。

8.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中

R⁷表示卤素原子或者HO-或C₁-C₃-烷氧基-。

9.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[二氟(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(R)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(S)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-羟基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(R)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(S)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-羟基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(R)-N-环丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(S)-N-环丙基-4-{6-[氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[二氟(3-氟苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2,5-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[二氟(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(2,3-二氟苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(2,5-二氟苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(二氟)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羟基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

10.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式Ia的中间体化合物：

其中R³和R⁵如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

并且A’为

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁴如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，并且Z’表示选自下列的基团：

-C(＝O)OH和-C(＝O)O-(C₁-C₆-烷基)；

与通式Ib的化合物反应：

H₂NR²

Ib

其中R²如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

11.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式VII的中间体化合物：

其中R³和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，并且Q¹为离去基团，

与通式VIIa的化合物反应：

R⁵-CH₂-NH₂

VIIa

其中R⁵如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，

从而在任选地脱保护后，得到通式I的化合物：

其中R³、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

12.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVII的中间体化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；并且

R’和R”相互独立地表示C₁-C₆-烷基-；或者

R’和R”共同表示亚烷基，例如亚乙基-CH₂-CH₂-；

转化为通式XIII的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

13.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XXI的中间体化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

14.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XIX的中间体化合物：

其中R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

15.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XXII的中间体化合物：

其中R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；并且

R^3g为氢原子或者C₁-C₆-烷基-；

转化为通式XX的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

16.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XXI的中间体化合物

其中R⁵、R^3c和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XVIII的化合物：

其中R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，并且Hal为卤素原子，优选氟原子。

17.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XX的中间体化合物：

其中R⁵、R^3c和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XVI的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

18.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVI的中间体化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XXV的化合物：

19.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVI的中间体化合物：

转化为通式XII的化合物：

其中R^3c、R^3d、R^3e、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义，并且R^3f为氢原子或者C₁-C₆-烷基-。

20.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XVI的中间体化合物：

转化为通式XXVI的化合物：

21.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将通式XV的中间体化合物：

其中R^3a、R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

转化为通式XI的化合物：

其中R^3a、R^3b、R^3c、R⁵和A如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义。

22.权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

23.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。

24.药物组合，其包含：

-权利要求1-9中任一项的一种或多种化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物；

以及

-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

25.权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

26.权利要求1-9中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。

27.权利要求22、25或26的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由丝裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头部和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。

28.通式Ia、II、VII、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXI或XXII的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中

R^3a、R^3c、R^3d、R^3e、R³和R⁵如权利要求1-9中任一项对于通式I所定义；

A’为

其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；R⁴如上述对于通式I所定义，并且Z’表示选自下列的基团：

-C(＝O)OH和-C(＝O)O-(C₁-C₆-烷基)；

Q²为离去基团；

Q¹表示任选地保护的NH₂-基团或离去基团；

R’和R”相互独立地表示C₁-C₆-烷基-；或者

R’和R”共同表示亚烷基；

并且R^3g为氢原子或者C₁-C₆-烷基-。

29.权利要求28的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸甲酯，

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-甲酰基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(羟基甲基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(3-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)(羟基)甲基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-(2,3-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-(2,5-二氟苯基)-1,3-二硫戊环-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]环丙基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-(6-{1-[2-(苄基氧基)-5-氟苯基]乙烯基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-[2-(苄基氧基)-5-氟苯甲酰基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟苯基)乙烯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

30.权利要求28或29中任一项的化合物用于制备通式I的化合物的用途。