CN103370318B

CN103370318B - 取代的咪唑并哒嗪

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Publication number: CN103370318B
Application number: CN201180054217.5A
Authority: CN
Inventors: U·克拉尔; M·科皮茨; R·若特拉; D·科泽蒙德; R·博尔曼; P·利瑙; G·西迈斯特; A·M·温格纳
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2011-09-06
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2031-09-06
Also published as: CO6720961A2; SA111320735B1; CU20130033A7; DK2614063T3; AR082946A1; HUE028771T2; US9255100B2; PL2614063T3; AP2013006790A0; CR20130102A; ZA201301756B; ES2568220T3; UY33598A; SG188417A1; CU24187B1; JP5824050B2; TWI541243B; MY185139A; US20130338133A1; CY1117352T1

Abstract

本发明涉及作为Mps-1(单极纺锤体1)激酶(还称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)抑制剂的通式I的取代的吡唑并哒嗪化合物(其中R³、R⁵和A如权利要求中所定义)、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及组合，以及所述化合物作为单一试剂或与其它活性成分联合用于制备用于治疗或预防疾病特别是过度增殖和/或血管生成病症的药物组合物的用途。

Description

取代的咪唑并哒嗪

发明领域

本发明涉及如本文所述和所定义的通式I的取代的咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明背景

本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检查点(也称作纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[AbrieuA等人，Cell,2001,106,83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检查点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioA和SalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检查点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检查点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检查点信号转导中的重要作用[JellumaN等人，PLosONE,2008,3,e2415;JonesMH等人，CurrentBiology,2005,15,160-65;DorerRK等人，CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtM等人，EMBOReports,2005,6,866-72]。

有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相反，已确认对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人，NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtM和BastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其它组分的药理学抑制取消有丝分裂检查点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其它病症的新方法。

已确定的抗有丝分裂药物例如长春花生物碱、紫杉烷或埃博霉素通过使微管的动力学稳定或失稳而激活诱导有丝分裂阻滞的SAC。该阻滞避免姊妹染色单体的分离以形成两个子细胞。有丝分裂中的延长阻滞迫使细胞无胞质分裂而进入有丝分裂出口，或者进入导致细胞死亡的有丝分裂崩溃。

相反，Mps-1的抑制剂诱导SAC失活，其通过有丝分裂加速细胞的进程，导致严重的染色体错分并最终导致细胞死亡。

这些发现表明Mps-1抑制剂应具有用于在恒温动物例如人类中治疗与增加的不受控制的增殖细胞过程有关的增殖病症的治疗价值，所述增殖病症例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔兹海默病、心血管疾病或真菌性疾病。

因此，Mps-1的抑制剂代表应作为单一药剂或与其它药物组合来补充治疗选择的有价值的化合物。

在证明对Mps-1激酶的抑制作用的现有技术中公开了不同的化合物。WO2010/124826A1公开了作为Mps-1激酶或TTK的抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物。WO2011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011/063907A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。

已经公开了咪唑并哒嗪衍生物用于治疗或预防不同的疾病：

WO2007/038314A2(Bristol-MyersSquibb公司)涉及用作包括MK2调节在内的激酶调节剂的稠合杂环化合物。特别地，WO2007/038314A2涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

美国专利申请US2008/0045536A1(Bristol-MyersSquibb公司)同样涉及用作包括MK2调节在内的激酶调节剂的稠合杂环化合物。特别地，其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2010/042699A1(Bristol-MyersSquibb公司)涉及用作激酶调节剂特别是CK2调节的稠合杂环化合物。特别地，WO2010/042699A1涉及在3位被腈基团取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2007/025090A2(Kalypsis,Inc.)涉及用作MEK激酶抑制剂的杂环化合物。特别地，WO2007/025090A2尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO1998/08847A1(Pfizer,Inc.)涉及用作促肾上腺皮质激素释放因子(激素)CRF(CRH)拮抗剂的杂环化合物。特别地，WO1998/08847A1尤其涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的稠合咪唑衍生物。在公开的稠合咪唑衍生物中，还有咪唑并[1,2-b]哒嗪。例如WO2011/013729A1公开了通式C1的化合物：

其中(X、Y、V、W)为(-N=、=CR¹-、=N-、-CR⁷=)、(-CR²=、=N-、=N-、-CR⁷=)、(-N=、=CR¹-、=N-、-N=)或(-N=、=CR¹-、-O-、-N=)；

R⁸为取代或未取代的环烷基；

Z为由通式-NR³R⁴表示的基团或由通式-OR⁵表示的基团；

A为取代或未取代的芳族烃环、取代或未取代的芳族杂环、取代或未取代的非芳族烃环，或者取代或未取代的非芳族杂环；

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示多种取代基(参见WO2011/013729A1，例如权利要求1)。

本发明的发明人惊讶地观察到，本文所述和所定义的通式I的化合物在Mps-1抑制方面表现出高活性并且表现出高代谢稳定性。

上述现有技术状态并未记载如本文所述和所定义的以及在下文中被称为“本发明的化合物”的权利要求1至8的咪唑并哒嗪化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，或者它们的药理学活性和稳定性。现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础。

特别地，令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈瘤、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿道肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

发明概述

本发明包括通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

A表示

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；

R³表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)(=NR^6a)R^6b、-S(=O)₂N(R^6b)R^6c、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-或杂芳基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代；

或者

当在芳基-或杂芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-基团相同或不同地取代；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X表示S(=O)_p、O、NR⁶、CR^6aR^6b或C=CR^6aR^6b；

p为0、1或2的整数。

本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

发明详述

本文所提及的术语优选具有以下含义：

术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为表示氟、氯、溴、或碘原子，优选为氟、氯、溴或碘原子。

术语“C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷基是例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示式-O-C₁-C₆-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被一个或多个卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基是例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C₁-C₆-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷基或它们的异构体，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被一个或多个卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基是例如-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键，并且具有2、3、4、5或6个碳原子特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。

术语“C₂-C₆-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键，并且包含2、3、4、5或6个碳原子特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-炔基”)。所述C₂-C₆-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C₃-C₆-环烷基”应理解为优选表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C₃-C₆-环烷基”)。所述C₃-C₆-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者是双环烃环。

术语“C₄-C₈-环烯基”应理解为优选表示一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子，并且在所述环烯基环的尺寸允许的情况下包含一个、两个、三个或四个共轭或不共轭的双键。所述C₄-C₈-环烯基例如是单环烃环如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或是双环烃环如环辛二烯基环。

术语“3-至7-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自以下的含杂原子的基团：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NR^a，其中R^a表示氢原子或C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-；所述杂环烷基可以通过任一个碳原子或者通过氮原子(若存在的话)与分子的其余部分连接。

特别地，所述3-至7-元杂环烷基可包含2、3、4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可包含4或5个碳原子和一个或多个上文提及的含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。

特别地，但不限于此，所述杂环烷基可以是四元环，例如氮杂环丁烷基、环氧丙烷基(oxetanyl)；或五元环，例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或六元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)；或七元环，例如二氮杂环庚烷基(diazepanyl)。任选地，所述杂环烷基环可以是苯并稠合的。

所述杂环基可为双环的，例如但不限于5,5-元环如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环，或5,6-元双环如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。

如上所述，所述含氮原子的环可以是部分不饱和的，即其可包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或其可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉环。

术语“4-至8-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NR^a的含杂原子的基团，其中R^a表示氢原子或C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-；所述杂环烯基可以通过任一个碳原子或者通过氮原子(若存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或其可以是苯并稠合的。

术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C₆-C₁₄-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)例如苯基或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄-芳基”)例如蒽基。

术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价单环、双环或三环芳族环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且其另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。

通常，除非另有所指，杂芳基或杂亚芳基包括它们的所有可能的异构体，例如它们的位置异构体。因此，对于一些例示的非限制性实例而言，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

如本文通篇使用，术语“C₁-C₆”在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别地是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C₁-C₂。

相似地，本文使用的术语“C₂-C₆”，如在本文中通篇使用，例如在“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

另外，本文使用的术语“C₃-C₆”，如在本文中通篇使用，例如在“C₃-C₆-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”表示在指定原子上的一个或多个氢被指定基团的选择所替代，条件是不超过在所存在的条件下指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。

术语“任选取代的”表示使用指定基团、自由基或部分的任选的取代。

环体系取代基表示与芳族或非芳族的环体系连接的取代基，其例如替代环体系上的有效氢。

如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中作为携带结合电子的稳定物质而被替代的一个原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素特别是氯、溴或碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)磺酰氧基、(4-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。

本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”表示足够坚固以在从反应混合物中分离为可用纯度并配制为有效治疗剂的过程中幸存的化合物。

根据第一方面，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-或C₃-C₆-环烷基-基团；其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；

或者

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X表示S(=O)_p、O、NR⁶、CR^6aR^6b或C=CR^6aR^6b；并且

p为0、1或2的整数。

如上所定义，A表示

-基团;

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。

在一优选实施方案中，A表示

-基团。

在另一优选实施方案中，A表示

-基团。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物，其中A选自：

如上所定义的，R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代。

在一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示C₃-C₆-环烷基-基团；

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₆-烷氧基。

优选地，所述C₃-C₆-环烷基-基团为环丙基-基团。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中：

R²表示C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地1或2个选自以下的基团被相同或不同地取代：-CN、-C₁-C₃-烷基、-C₁-C₃-烷氧基。

优选地，所述C₃-C₆-环烷基-基团为环丙基-基团。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示环丙基-基团；

其中所述环丙基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₆-烷氧基。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示环丙基-基团；

其中所述环丙基-基团任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₆-烷氧基。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示环丙基-基团；

其中所述环丙基-基团被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-CN、-C₁-C₃-烷基、-C₁-C₃-烷氧基。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示卤代-C₁-C₆-烷基-基团；

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示C₁-C₆-烷基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷氧基。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示C₁-C₄-烷基-基团；

其中所述C₁-C₄-烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₄-烷氧基。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示甲基-或乙基-基团；

其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团取相同或不同地代：卤素、-OH、-CN。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示CH₃或C₂H₅。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

R²表示C₁-C₃-烷基-基团；

其中所述C₁-C₃-烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₃-烷氧基。

本发明涉及式I的化合物，其中：

其中所述C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R³表示C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-、杂芳基-、芳基-X-或杂芳基-X-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-、杂芳基-、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代；

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R³表示氢原子或卤素原子，或C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-、杂芳基-、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-、-C(=O)N(H)R^6a、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基、芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代。

R³表示氢原子或卤素原子，或-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-、杂芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)N(H)R^6a、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代。

R³表示芳基-、C₁-C₆-烷基-芳基、芳基-X-、杂芳基-X-、杂芳基-、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-基团；其中所述芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-、杂芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基或-C₁-C₆-烷基-杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代。

R³表示：

取代或未取代的芳基-X-基团，或

取代或未取代的杂芳基-X-基团。

优选的芳基-X-基团为苯基-X-。

优选的杂芳基-X-基团为喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡嗪基-X-、咪唑基-X-、三唑基-X-和吡唑基-X-。

R³任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代。

在一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R³任选地被1或2个R⁷基团相同或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R³选自：

本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d表示彼此独立的氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子、卤素原子或C₁-C₆-烷基-基团。

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子、C₁-C₆-烷基-、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b，或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团。

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子、C₁-C₆-烷基或-OR⁶基团。

R^4a、R^4b、R^4c和R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、NC-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-基团；条件是基团R^4b和R^4c中的至少一个不为氢原子。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4a和R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-基团。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4a和R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-或卤代-C₁-C₆-烷基-基团。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4a和R^4d表示氢。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4b和R^4c彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-基团；条件是基团R^4b和R^4c中的至少一个不为氢原子。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4b和R^4c彼此独立地表示氢或C₁-C₆-烷基-基团；条件是基团R^4b和R^4c中的至少一个不为氢原子。

在本发明的另一优选实施方案中，R^4b和R^4c彼此独立地表示氢或C₁-C₄-烷基-基团；条件是基团R^4b和R^4c中的至少一个不为氢原子。

在本发明的另一优选实施方案中，基团R^4b和R^4c之一表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、NC-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-以及卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-。

在本发明的另一优选实施方案中，基团R^4b和R^4c之一表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-以及C₁-C₆-烷氧基-。

在本发明的另一优选实施方案中，

R^4b=C₁-C₄-烷基-并且R^4c=氢；

或者：R^4b=氢并且R^4c=C₁-C₄-烷基-。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：

A表示

基团

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；并且

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团。

优选地，Z表示-C(=O)N(H)R²基团。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中不包括以下化合物(其在WO2011/013729A1中具体公开)：

本发明涉及上述式I的化合物，其中：

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代。

R⁵表示C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-、杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R⁵选自：H、(CH₃)₂CH-、CHF₂-、CF₃-、CF₃-CH₂-、CF₃-CH₂-CH₂-、CF₃-CH(OH)-、HO-CH₂-、HO-C(CH₃)₂-、HO-C(CH₃)₂CH₂-、HO-CH₂-CH(OH)-、H₃C-O-CH₂-、H₂N-CH₂-CH₂-、H₂N-C(CH₃)₂-、(CH₃)₂N-CH₂-、(CH₃)₂N-CH₂-CH₂-、(CH₃)₂N-CH₂-CH₂-CH₂-、(CH₃)₂N-C(CH₃)₂-、H₃C-S(=O)₂-CH₂-、H₃C-S(=O)₂-CH₂-CH₂-、HO-S(=O)₂-CH₂-、HO-S(=O)₂-CH₂-CH₂-、NC-CH₂-、H₃C-C(=O)-N(H)-CH₂、H₃C-C(=O)-N(H)-CH₂-CH₂-、H₂N-C(=O)-CH₂-、(CH₃)₂N-C(=O)-CH₂-、H₃C-N(H)-C(=O)-N(CH₃)-CH₂-CH₂-、

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，

R⁵表示1,1,1-三氟乙基。

本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R⁶、R^6a、R^6b和R^6c彼此独立地表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子，或C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或芳基-基团。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

R⁶、R^6a、R^6b和R^6c彼此独立地表示氢原子或C₁-C₆-烷基-基团。

本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

或

当在芳基-或杂芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点。

在一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-、3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代。

R⁷表示氢原子或卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-OR⁶、-S(=O)R⁶或-S(=O)₂R⁶基团；其中所述C₁-C₆-烷氧基-或杂芳基-基团任选地被C₁-C₄-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代；

或

当在芳基或杂芳基环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示所述芳基-或杂芳基-环的连接点。

R⁷表示氢原子或卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-OR⁶、-S(=O)R⁶或-S(=O)₂R⁶基团；其中所述C₁-C₆-烷氧基-或杂芳基-基团任选地被C₁-C₄-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代。

R⁷表示氢原子或卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-OR⁶、-S(=O)R⁶或-S(=O)₂R⁶基团；其中所述杂芳基-基团任选地被C₁-C₄-烷基取代；

或

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R⁷表示卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、-C(=O)N(H)R^6a、-N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶或-SR⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-或3-至7-元杂环烷基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-、3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R⁷表示氢原子或卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、-C(=O)N(H)R^6a、-N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶或-SR⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-或3-至7-元杂环烷基-基团任选地被1个-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中在R³基团的芳基-或杂芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团；

所述2个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*CH₂(CH₂)₂NH*、*CH₂CH₂N(R^6a)CH₂*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，其中*表示与所述芳基-或杂芳基-环的连接点。

优选地，两个R⁷基团一起形成选自以下的桥：*CH₂(CH₂)₂NH*、*CH₂CH₂N(R^6a)CH₂*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*。

本发明涉及上述式I的化合物，其中

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-基团相同或不同地取代。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述式I的化合物，其中：

R⁸表示卤素原子，或-CN、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶或-S(=O)₂OH基团。

R⁸表示卤素原子、-CN、-N(R^6a)R^6b或-OR⁶基团。

优选地，R⁸表示卤素原子、-N(R^6a)R^6b或-OR⁶基团。

本发明涉及式I的化合物，其中

m为0、1、2、3、4、5或6的整数。

在一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，m为0。

在另一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，m为1。

本发明涉及式I的化合物，其中

n为0、1、2、3、4或5的整数。

在一优选实施方案中，对于上述式I的化合物，n为1。

本发明涉及式I的化合物，其中

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b或C=CR^6aR^6b。

在一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为S。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为S(=O)。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为S(=O)₂。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为O。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为NR⁶。优选地，X为NH或N(CH₃)。最优选地，X为NH。

应注意的是，在例如式芳基-NR⁶-或杂芳基-NR⁶-的基团中，取代基R⁶可任选地与芳基-或杂芳基-环连接，由此与N-氮原子一起形成与该芳基-或杂芳基-环稠合的杂环。这样的稠合环体系的实例为以下基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。换言之，具有下式的基团为芳基-X-基团的实例

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为CR^6aR^6b。优选地，X为CH₂。

应注意的是，在例如式芳基-CR^6aR^6b-或杂芳基-CR^6aR^6b-的基团中，取代基R^6a和/或R^6b可任选地与芳基-或杂芳基-环连接，由此形成与该芳基-或杂芳基-环稠合的一个或多个碳环。这样的稠合环体系的实例为以下基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。换言之，具有下式的基团为芳基-X-基团的实例，

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中

X为C=CR^6aR^6b。优选地，X为C=CH₂。

本发明涉及式I的化合物，其中

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。

在一优选实施方案中，Z表示-C(=O)N(H)R²基团。

在另一优选实施方案中，Z表示-C(=S)N(H)R²基团。

在另一优选实施方案中，Z表示

基团。

在上述方面的实施方案中，根据任一上述实施方案，本发明涉及式I的化合物，其为其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物的形式。

应理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。

在下文给出组合的一些实例。然而，本发明不限于这些组合。

在一优选实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分d连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选被1、2、3或4个选自卤素、OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；

R³表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)(=NR^6a)R^6b、-S(=O)₂N(R^6b)R^6c、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代。

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团。

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基相同或不同地取代：

或

当在芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基-环的连接点；

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

在另一优选实施方案中，本发明涉及上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)(=NR^6a)R^6b、-S(=O)₂N(R^6b)R^6c、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基-基团；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子或者C₁-C₆-烷基-、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基相同或不同地取代；

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-或C₃-C₆-环烷基-基团；其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子或者C₁-C₆-烷基-、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或

-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述芳基-、杂芳基-任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基相同或不同地取代：

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团、-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-任选地被1、2、3或4个C₁-C₆-烷基-基团相同或不同地取代；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-的基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子或者C₁-C₆-烷基-、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基基团；

所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

或者

当在芳基环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基环的连接点；

R⁸表示卤素原子、-N(R^6a)R^6b或-OR⁶基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，

或者

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R³表示氢原子或卤素原子，或者-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-、杂芳基-、-C(=O)N(H)R^6a、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；

其中所述芳基-、芳基-X-、杂芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子或者C₁-C₆-烷基-或-OR⁶基团；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子，或C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-或芳基-基团；

或者

R⁸表示卤素原子、-N(R^6a)R^6b或-OR⁶基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或者选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷氧基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基、杂芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)(=NR^6a)R^6b、-S(=O)₂N(R^6b)R^6c、-S-(CH₂)_n-N(R^6a)R^6b或-S-(CH₂)_n-(3-至7-元杂环烷基)基团；

所述C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷氧基-、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH相同或不同地取代；

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或选自以下的基团

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷氧基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-、C₁-C₆-烷基-X-、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-烯基、-X-(CH₂)_m-C₄-C₈-环烯基、-X-(CH₂)_m-C₂-C₆-炔基、-X-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-X-(CH₂)_m-(3-to7-元杂环烷基)、-X-(CH₂)_m-(4-to8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C₁-C₆-烷基-芳基、-C₁-C₆-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-或杂芳基；

或者

当在芳基环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示与所述芳基的连接点；

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团、-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或选自以下的基团

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子或者C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团；

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b,-N(H)C(=O)OR⁶,-N(R^6c)C(=O)OR⁶,-N(H)S(=O)R⁶,-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团、-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

A表示

-基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团，或选自以下的基团

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R^4a、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4b表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基；

或者

R^4b、R^4c、R^4d表示氢原子，并且

R^4a表示卤素原子或者C₁-C₆-烷基-或-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R^6a、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

R⁵表示氢原子或C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子、或者C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、C₂-C₆-烯基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团；

或者

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶。

WO2011/013729A1公开了几个上述式C1的化合物的抑制Mps-1(TTK)的IC₅₀值。然而，WO2011/013729A1并未公开与所述化合物的代谢稳定性有关的任何信息。

本发明的发明人惊讶地发现，其中R³为芳基-X-或杂芳基-X-基团并且基团R^4c和R^4b中的至少一个不为氢原子的上述通式I的化合物表现出高抑制活性以及高代谢稳定性。

因此，在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₆-烷氧基；

R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团，或者

基团，其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述芳基-X-、杂芳基-X-或

基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、NC-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-基团；

条件是基团R^4b和R^4c中的至少一个不为氢原子；

R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、C₂-C₆-烯基-、C₄-C₈-环烯基-、C₂-C₆-炔基-、芳基-或杂芳基-基团；

所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C₁-C₆-烷基-或杂芳基-C₁-C₆-烷基-基团；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-、芳基-、3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代；

或者

当在芳基或杂芳基环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*CH₂(CH₂)₂NH*、*CH₂CH₂N(R^6a)CH₂*、*NH(C(=O))NH*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂OH、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团、-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团，或者

基团，其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述芳基-X-、杂芳基-X-或

基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a表示氢；

R^4d表示氢；

基团R^4b和R^4c之一表示氢原子，而另一个表示选自以下的基团：卤代-、-CN、-OH、C₁-C₆-烷基-以及C₁-C₆-烷氧基-；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基l-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b或-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

或者

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

其中所述C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代：卤素、-OH、-CN、-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₆-烷氧基；

R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团，或者

基团，其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

其中所述芳基-X-、杂芳基-X-或

基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a表示氢；

R^4d表示氢；

或者

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R³表示选自以下的基团：苯基-X-、喹啉基-X-、吡啶基-X-、噻吩基-X-、吡嗪基-X-、咪唑基-X-、三唑基-X-、吡唑基-X-以及

其中所述基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代：

R^4a表示氢；

R^4d表示氢；

基团R^4b和R^4c之一表示氢原子，而另一个表示卤代-或C₁-C₆-烷基-基团；

或者

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R^4a表示氢；

R^4d表示氢；

基团R^4b和R^4c之一表示氢原子，而另一个表示C₁-C₄-烷基-基团；

R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基或杂芳基-基团；

所述C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R⁸基团相同或不同地取代；

或者

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物，

其中：

A表示

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R⁷表示卤素原子，或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、3-至7-元杂环烷基、-C(=O)N(H)R^6a、-N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)R⁶或-SR⁶基团；

其中所述C₁-C₆-烷氧基-或3-至7-元杂环烷基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、-C(=O)O-R⁶或-OH基团相同或不同地取代；

或者

当在芳基或杂芳基环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*CH₂(CH₂)₂NH*、*CH₂CH₂N(R^6a)CH₂*、*C(H)=C(H)-C(=O)-N(H)*，

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，

其中：

A表示

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₃-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子或C₁-C₆-烷基-基团；

或者

其中*表示与所述芳基-或杂芳基环的连接点；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b、C=CR^6aR^6b。

WO2011/013729A1教导了其中R⁸表示环丙基-基团的上述式C1的化合物是优选的，因为它们倾向表现出比其中R⁸不表示环丙基-基团的式C1化合物更高的Mps-1抑制活性。

本发明的发明人惊讶地观察到，其中R⁸为非环状基团而不是环烷基基团的式C1的化合物表现出更高的代谢稳定性。本发明的发明人惊讶地观察到，如果R⁶表示芳基-X-或杂芳基-X-基团(其中X如上述式I化合物所定义)，则式C1的化合物表现出对Mps-1激酶特别高的抑制。

所以R⁸为非环状基团与R⁶为芳基-X-或杂芳基-X-基团的组合产生有益抑制和代谢性质的化合物。

因此，在另一优选实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团，其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、NC-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-基团；

R⁵表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；

所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团相同或不同地取代；

R⁷表示氢原子或卤素原子，或者HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团；

其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C₁-C₆-烷基-基团相同或不同地取代：

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X选自S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶、CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R²表示氢原子或C₁-C₆-烷基-基团；

其中所述C₁-C₆-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、OH、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地选自氢、卤素、-CN,C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-；

所述C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_n-C₂-C₆-烯基、-(CH₂)_n-C₂-C₆-炔基、-(CH₂)_m-C₃-C₆-环烷基、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C₁-C₆-烷基-、杂芳基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、-C₁-C₆-烷基-CN、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₃-C₆-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C₄-C₈-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被相同或不同地1、2、3、4或5个R⁸基团取代；

或者

当在芳基-或杂芳基-环上存在彼此邻位的两个R⁷基团时，所述两个R⁷基团一起形成桥：*O(CH₂)₂O*、*O(CH₂)O*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示所述芳基-或杂芳基-环的连接点；

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O)₂R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₄-烷基-基团；

其中所述C₁-C₄-烷基-基团任选被1或2个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₄-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

或者

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示甲基-或乙基-基团；

其中所述甲基-或乙基-基团任选被1或2个选自卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

或者

R⁸表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R⁶、-C(=O)N(H)R^6a、-C(=O)N(R^6a)R^6b、-C(=O)O-R⁶、-N(R^6a)R^6b、-NO₂、-N(H)C(=O)R⁶、-N(R^6c)C(=O)R⁶、-N(H)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(R^6c)C(=O)N(R^6a)R^6b、-N(H)C(=O)OR⁶、-N(R^6c)C(=O)OR⁶、-N(H)S(=O)R⁶、-N(R^6c)S(=O)R⁶、-N(H)S(=O)₂R⁶、-N(R^6c)S(=O)₂R⁶、-N=S(=O)(R^6a)R^6b、-OR⁶、-O(C=O)R⁶、-O(C=O)N(R^6a)R^6b、-O(C=O)OR⁶、-SR⁶、-S(=O)R⁶、-S(=O)N(H)R⁶、-S(=O)N(R^6a)R^6b、-S(=O₂)R⁶、-S(=O)₂N(H)R⁶、-S(=O)₂N(R^6a)R^6b、-S(=O)(=NR^6c)R⁶基团或-S(=O)₂-(3-至7-元杂环烷基)；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₄-烷基-基团；

其中所述C₁-C₄-烷基-基团任选被1或2个选自卤素、OH、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₄-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团；其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1或2个R⁷基团相同或不同地取代；

其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被相同或不同地1、2或3个C₁-C₆-烷基-基团取代：

或者

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；并且

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₄-烷基-基团；

R³选自芳基-X-或杂芳基-X-；其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1或2个R⁷基团相同或不同地取代；

R^4a、R^4b、R^4c、R^4d彼此独立地选自氢、卤素、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷氧基-；

R⁵表示氢原子、C₁-C₆-烷基-、-(CH₂)_m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-或杂芳基-基团；

或者

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

在另一优选实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：

其中：

A表示

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

Z表示-C(=O)N(H)R²或-C(=S)N(H)R²基团；

R²表示C₁-C₄-烷基-基团；

或者

R⁸表示卤素原子、-CN、-N(R^6a)R^6b或-OR⁶基团；

m为0、1、2、3、4、5或6的整数；

n为0、1、2、3、4或5的整数；以及

X为S、S(=O)、S(=O)₂、O、NR⁶或CR^6aR^6b。

应理解的是，本发明涉及在上述通式I化合物的本发明的任意实施方案或方面范围内的子组合。

更特别地，本发明包括在下文的实验部分中公开的通式I的化合物。

本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：

1H-互变异构体2H-互变异构体4H-互变异构体。

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

此外，本发明包括所有可能的晶体形式或多晶型物，其是单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物的形式。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

在上述方面的实施方案中，本发明涉及根据任一上述实施方案的通式I的化合物，其为其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物的形式。

出乎预料地发现，本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并且因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿道肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

因此，预期上述通式I的化合物作为治疗剂是有价值的。

因此，在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的上述通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物。

在另一实施方案中，本发明提供了在需要这样的治疗的患者中治疗与增加的不受控制的增殖细胞过程相关的病症的方法，其包括向患者给药有效量的通式I的化合物。

本文全文中所述的术语“治疗”为常用的，例如为了对抗、缓解、降低、减轻、改善疾病或病症例如癌症的状态的目的而对个体的管理或护理。

术语“个体”或“患者”包括能够经受细胞增殖病症或能够从本发明化合物的给药中获益的生物体，例如人和非人动物。优选的人类包括正在经受或趋于经受如本文所述的细胞增殖病症或相关状态的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如，哺乳动物如非人类灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物如鸡、两栖动物、爬行动物等。

术语“细胞增殖病症”或“与增加的不受控增殖细胞过程相关的病症”包括涉及不期望的或不受控制的细胞增殖的病症。本发明的化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂进行预防、抑制、阻滞、降低、减少、控制等，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的个体给药有效治疗或预防病症的量的本发明化合物或其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物，所述个体包括哺乳动物(包括人类)。

在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐或它们的混合物，其中所述疾病为：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病；特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由有丝分裂原-激活蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的；更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答为以下的疾病：血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿道肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

本发明还涉及本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物，溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、体内可水解酯和共沉淀物。

术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。

另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。

本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C₁-C₆烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C₃-C₈环烷氧基羰氧基-C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C₁-C₆-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。

包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。

可将式I的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。该联合疗法包括给药包含式I化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物剂量制剂，以及以其单独的药物剂量制剂形式给药式I化合物和每一种其它治疗剂。例如，可以诸如片剂或胶囊剂的单一口服剂量组合物形式向患者同时给药式I化合物和治疗剂，或者以单独的口服剂量制剂形式给药各个药剂。

当使用单独的剂量制剂时，式I化合物和一种或多种其它治疗剂可以基本同时(例如同时地)或在单独的交错时间(例如相继地)给药。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。

优选地，所述药物组合包含：

-一种或多种通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；以及

-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；氢化波尼松；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、乙酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

在又一方面，本发明提供制备药物组合物的方法。所述方法包括将至少一种上述定义的式I化合物与至少一种药学可接受的载体组合，并使所得组合成为合适的给药形式的步骤。

在又一方面，本发明提供上述定义的式I化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物的用途。在某些实施方案中，所述细胞增殖性疾病为癌症。

式I的活性组分可全身和/或局部发挥作用。为此，其可以适当的方式施用，例如口服、胃肠外、肺部、鼻腔、舌下、舌部、含服、直肠、经皮、经结膜、耳部施用，或以植入物或支架形式施用。

当本发明化合物以药物形式向人类和动物给药时，可将其本身给药，或以包含例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分与药学可接受的载体组合的药物组合物形式给药。

不论所选的给药途径如何，将可以合适的水合物形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常用方法配制为药学可接受的剂型。

可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的给药的实际剂量水平和时程，从而在对患者无毒性的情况下获得对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现所期望的治疗反应的活性成分的量。

根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法。

根据第一实施方案，本发明涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：允许通式IV的中间体化合物与通式IVa的化合物反应，由此得到通式I的化合物：

其中A和R⁵如上述通式I所定义，并且R^3’为离去基团；

R³-Y

IVa

其中R³如上述通式I所定义，并且Y为在偶联反应中被替代的取代基，例如氢原子或硼酸基团或硼酸酯基团；

其中A、R³和R⁵如上述通式I所定义。

根据第二实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式Ia的中间体化合物与与通式Ib的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物：

其中R³和R⁵如上述通式I所定义；

并且A’为

其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R^4a、R^4b、R^4c和R^4d如上述通式I所定义，并且Z’表示选自以下的基团：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C₁-C₆-烷基)或-C(=S)O-(C₁-C₆-烷基)；

H₂NR²

Ib

其中R²如上述通式I所定义，：

其中R³、R⁵和A如上述通式I所定义。

根据第三实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式II的中间体化合物与通式IIa的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物：

其中R³和R⁵如上述通式I所定义，并且Q²为离去基团，优选地，Q²为卤素原子；

A-Y

IIa

其中A如上述通式I所定义，并且Y为在偶联反应中被替代的取代基，例如硼酸基团或硼酸基团的酯；

其中R³、R⁵和A如上述通式I所定义。

根据第四实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式VII的中间体化合物与通式VIIa的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物：

其中R³和A如上述通式I所定义，并且Q¹为离去基团，例如卤素原子；

R⁵-CH₂-NH₂

VIIa

其中R⁵如上述通式I所定义；

其中R³、R⁵和A如上述通式I所定义。

根据第五实施方案，本发明还涉及制备上述通式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式VII的中间体化合物与通式VIIb的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物：

其中R³和A如上述通式I所定义，并且Q¹为任选受保护NH₂基团；

O=CHR⁵

VIIb

其中R⁵如上述通式I所定义；

其中R³、R⁵和A如上述通式I所定义。

根据其它方面，本发明包括用于制备本发明通式I化合物特别是用于本文所述方法的中间体化合物。

特别地，本发明包括通式Ia的中间体化合物：

其中R³和R⁵如上述通式I所定义；

并且A’为

其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R^4a、R^4b、R^4c和R^4d如上述通式I所定义；并且Z’表示选自以下的基团：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C₁-C₆-烷基)或-C(=S)O-(C₁-C₆-烷基)。

根据又一方面，本发明包括通式Ia的中间体化合物用于制备上述所定义的通式I的化合物的用途：

其中R³和R⁵如上述通式I所定义；

并且A’为

其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R^4a、R^4b、R^4c和R^4d如上述通式I所定义，并且Z’表示选自以下的基团：-C(=O)OH、-C(=S)OH、-C(=O)O-(C₁-C₆-烷基)或-C(=S)O-(C₁-C₆-烷基)。

根据又一方面，本发明包括通式II的中间体化合物：

其中R³和R⁵如上述通式I所定义，并且Q²为离去基团，优选地，Q²为卤素原子。

根据又一方面，本发明包括通式II的中间体化合物用于制备上述所定义的通式I的化合物的用途：

根据又一方面，本发明包括通式IV的中间体化合物：

其中A和R⁵如上述通式I所定义，并且R^3’为离去基团。

根据又一方面，本发明包括通式IV的中间体化合物用于制备上述所定义的通式I的化合物的用途：

其中A和R⁵如上述通式I所定义，并且R^3’为离去基团。

根据又一方面，本发明包括通式VII的中间体化合物：

其中A和R³如上述通式I所定义，并且Q¹表示任选受保护的NH₂基团或离去基团。

根据又一方面，本发明包括通式VII的中间体化合物用于制备上述所定义的通式I的化合物的用途：

其中A和R³如上述通式I所定义，并且Q¹为任选受保护的NH₂基团或离去基团。

实验部分

下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。

缩写	含义
		EDC	1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DIPEA	N,N-二异丙基乙胺
		DMF	N,N-二甲基甲酰胺
DMSO	二甲基亚砜
		Pd(dppf)Cl₂	二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
NMR	核磁共振光谱法
		Rt	室温
RT	以分钟计的保留时间
		MW	分子量
NMP	N-甲基吡咯烷酮
		Oxone	过硫酸氢钾(potassium peroxymonosulfate)
UPLC	超高效液相色谱法

本发明通式I化合物的合成

可按照以下路线所述合成式I的化合物，其中

A、R³、R⁵具有与上述通式I所给出的含义；

R^3’、Q²表示离去基团；以及

Q¹表示任选受保护的NH₂-基团或离去基团。

典型的离去基团的实例包括但不限于：卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子；或S(O)_pR⁶-基团(其中p为0、1或2，并且R⁶如上述通式I所定义)如甲基磺酰基-基团或者三氟甲磺酸酯-或全氟丁磺酸酯-基团。

路线

该路线例示了在合成期间使R³、R^3’、R⁵、Q¹、Q²和A改变的途径。R³、R^3’、R⁵、Q¹、Q²和A中的官能部分可在合成的各个合适阶段被转化。

然而，其它途径也可以用于合成目标化合物。

通式X的化合物可以是商购的，或可通过本领域技术人员已知的方法来合成，例如应用WO2007/38314A2中所述的操作。

可通过本领域技术人员已知的方法将离去基团Q²引入通式X、VI或III的化合物中，从而得到通式IX、V或II的化合物。作为实例，可例如在室温至溶剂的沸点的温度下，在惰性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮中，使用卤化试剂例如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，从而引入卤素。

可通过通式Y-A(其中A如上述所定义，并且Y表示可将基团A转移至携带通式II、V或IV化合物的碳原子的Q-基团的合适的官能团)的试剂之间的偶联反应，由通式II、V或IX的化合物获得通式I、IV或VIII的化合物。在A-Y中的Y的合适的官能团的实例包括硼酸A-B(OH)₂或硼酸A-B(OC₁-C₆-烷基)₂的酯。所述偶联反应在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在合适的催化剂(例如钯系催化剂，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基磷)-氯化钯(II)或(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II))和任选存在的合适的添加剂(例如膦化合物，例如P(oTol)₃或三苯基膦)以及任选存在的合适的碱(例如碳酸钾、2-甲基丙-2-醇酸钠、氯化四丁基铵或磷酸钾)的存在下进行。

可在标题为“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”,ArmindeMeijere(Editor),Diederich(Editor)September2004,WileyInterscienceISBN:978-3-527-30518-6的教科书中得到这样的偶联反应的实例。

可通过使用通式Y-R³(其中R³如上述所定义，并且Y表示可将基团R³转移至携带通式IV、V、VI或VIII化合物的碳原子的R^3’的合适的官能团)的试剂的偶联反应，由通式IV、V、VI或VIII的化合物获得通式I、II、III或VII的化合物。用于偶联反应的合适的官能团Y的实例如上述从通式II、V或IX化合物制备通式I、IV或VIII化合物所规定的。

偶联反应包括金属催化偶联反应，例如用于引入炔烃的与炔烃的Sonogashira偶联反应、用于引入烯烃的与烯烃的Heck偶联反应、用于引入胺的与胺的HartwigBuchwald偶联反应。

Y-R³中的Y还可以表示酸性氢，其可在室温至沸点的温度下，在合适的溶剂例如DMSO或四氢呋喃中，通过合适的碱例如氢化钠而除去。所得的亲核基团例如伯胺或仲胺、醇盐、硫醇盐或携带碳阴离子的基团可用于替代通式IV、V、VI或VIII的化合物中的R^3’，以添加仲胺或叔胺、醚、硫醚或碳原子连接的基团，从而得到通式I、II、III或VII的化合物。

还可在合适的催化剂例如铜系催化剂如而二乙酸铜(II)(copper(II)diacetate)的存在下，在合适的碱例如碳酸铯的存在下，以通式IV、V、VI或VIII化合物(其中R^3’表示离去基团，例如碘、溴或氯原子)为原料，经Ullmann-型偶联反应来建立包含伯胺或仲胺、醚或硫醚的通式I、II、III或VII的化合物。任选地，可以添加合适的配体如N,N-二甲基甘氨酸或苯基氢吡咯烷-2-基膦酸酯(phenylhydrogenpyrrolidin-2-ylphosphonate)。

在Q¹表示离去基团的情况下，可通过式VII、VIII、IX或X的化合物中的Q¹的亲核取代来实现R⁵-CH₂-基团的引入，即，在室温至溶剂沸点的温度下，在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮中，通过与合适的胺R⁵-CH₂-NH₂在合适的碱例如DIPEA的存在下进行反应，从而得到通式I、IV、V或VI的胺。

在Q¹表示离去基团的情况下，可在偶联反应中实现R⁵-CH₂-基团的引入，其中在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮中，通式VII、VIII、IX或X的化合物中的Q¹与合适的胺R⁵-CH₂-NH₂任选地在合适的催化剂例如Pd₂dba₃和BINAP的存在下并任选地使用合适的碱例如叔丁基钠进行反应，从而获得通式I、IV、V或VI的胺。

在Q¹表示任选受保护的NH₂-基团的情况下，在对NH₂-基团脱保护之后，可通过在室温至溶剂沸点的反应温度下，在合适的溶剂例如乙酸中，通过使用式O=CHR⁵的醛、合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(tris(acetato-kappaO)(hydrido)borate)的还原胺化反应来实现R⁵-CH₂-基团的引入。

可任选地修饰式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物中的残基。例如，可在惰性溶剂例如二氯甲烷或丙酮中，分别使用氧化试剂例如3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzenecarboperoxoicacid)、过硫酸氢钾(oxone)或二甲基过氧化酮(dimethyldioxirane)来氧化硫醚。根据氧化试剂与前述化合物的化学计量比，会获得亚砜或砜或它们的混合物。

此外，本发明的式I化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的式I化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。

根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且纯化同一化合物可能有多种方式。在某些情况下，可能无需纯化。在一些情况下，所述化合物可以通过结晶而纯化。在一些情况下，可通过使用合适的溶剂搅拌来除去杂质。在一些情况下，可使用与合适的色谱系统例如FlashmasterII(Separtis)或Isolera系统(Biotage)和洗脱液如己烷/EtOAc梯度或DCM/甲烷梯度组合的例如预装填的硅胶柱(例如来自Separtis如快速硅胶或快速NH₂硅胶)，通过色谱法特别是快速色谱法来纯化化合物。在一些情况下，可以使用例如与合适的预装填的反相柱和洗脱液如水和乙腈的梯度组合的，装备有二极管阵列探测器和/或在线电喷射电离质谱仪的Waters自动纯化器，通过制备HPLC来纯化化合物，其中所述洗脱液可以包含诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的添加剂。

实施例

如下进行分析型UPLC-MS：

方法A：系统：具有PDA检测器的UPLCAcquity(Waters)和WatersZQ质谱仪；柱：AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm；温度：60°C；溶剂A：水+0.1%甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6分钟)→1%A(0.4分钟)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL的样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm–固定，和ESI(+)，扫描范围170-800m/z。

一般而言：

除非另外指出，所有反应在脱气溶剂中在氩气氛下进行。

实施例1

1-({6-[(2E/Z)-丁-2-烯-2-基]-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

在微波辐射下，将根据中间体实施例1a而制备的47.5mg(112μmol)1-({6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇、47.3mg的(2E/Z)-丁-2-烯-2-基硼酸、1.6mL的正丙醇、228μL的1-甲基吡咯烷-2-酮、168μL的2M碳酸钾水溶液、1.47mg的三苯基膦和7.9mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)的混合物在120°C搅拌2小时。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生20.7mg(40%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.81-0.91(4H),1.15(6H),1.72(3H),1.93(1H),2.05(3H),3.13+3.26(2H),4.75+4.77(1H),5.73(1H),6.16+6.18(1H),6.75(1H),7.19+7.45(1H),7.65+7.76(2H),7.90+7.95(1H),8.06+8.14(2H),11.79+12.09(1H)ppm。

中间体实施例1a

1-({6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

将包含根据中间体实施例1b而制备的700mg(1.91mmol)1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇、610mg的根据中间体实施例1d而制备的[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]硼酸、156mg的(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)、2.86mL的2M磷酸钾水溶液和8.2mL的四氢呋喃的混合物在45°C搅拌12小时。添加水，并用乙酸乙酯和甲醇萃取混合物。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生345mg(43%)的标题化合物。

中间体实施例1b

1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

向根据中间体实施例1c而制备的1.20g(3.35mmol)8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪的24mLN,N-二甲基甲酰胺溶液添加895mg的1-氨基-2-甲基丙-2-醇，并且将混合物在40°C搅拌过夜。添加水，并用二氯甲烷和甲醇萃取混合物。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生798mg(65%)的标题化合物。

中间体实施例1c

8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪

将包含根据US2007/78136(WO2007/38314)所述操作而制备的100g(430mmol)8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪、145g的N-碘琥珀酰亚胺、5重量百分比的浓盐酸和1L的三氯甲烷的混合物在回流下加热6小时。添加20gN-碘琥珀酰亚胺并持续加热另外的3小时。除去沉淀，并用1N氢氧化钠溶液、盐水洗涤滤液，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，添加二异丙醚，并且将残留物在23°C搅拌过夜。将沉淀物滤除并干燥，从而产生66.6g(43%)的标题化合物。

中间体实施例1d

2-环丙基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1H-咪唑

将包含根据中间体实施例1e而制备的42.1g(160mmol)5-(4-溴苯基)-2-环丙基-1H-咪唑、60.9g的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、3.05g二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、1.46g的三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、23.5g的乙酸钾和267mL的1,4-二氧己环的混合物在110°C搅拌4小时。在冷却至23°C之后，添加乙酸乙酯和1M盐酸，并且通过添加5%氢氧化钠溶液将pH调节至8.0。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过结晶纯化残留物以产生33.5g(67%)的标题化合物。

中间体实施例1e

5-(4-溴苯基)-2-环丙基-1H-咪唑

向89.0g(320mmol)2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮的2.0LN,N-二甲基甲酰胺溶液添加环丙烷碳二亚胺盐酸盐、132.8g碳酸钾，并且将混合物在23°C搅拌过夜。在除去溶剂之后，添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过结晶纯化残留物以产生42.1g(50%)的标题化合物。

实施例2

1-({3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用(1E/Z)-丙-1-烯-1-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例1a而制备的47.5mg(112μmol)的1-({6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在分离操作(working-up)和纯化之后，产生34.1mg(71%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.81-0.93(4H),1.16(6H),1.83-1.98(4H),3:13+3.26(2H),4.76(1H),6.34-6.46(2H),6.59-6.78(2H),7.19+7.45(1H),7.66+7.76(2H),7.85+7.91(1H),8.08+8.15(2H),11.79+12.11(1H)ppm。

实施例3

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-异丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例3a而制备的50mg(123μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生10.9mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.82-0.91(4H),0.94(6H),1.94(1H),2.04(1H),3.26(2H),6.74(1H),7.49(1H),7.68(1H),7.82(2H),7.98(1H),8.05(2H),8.16(2H),8.72(2H),11.82+12.13(1H)ppm。

中间体实施例3a

6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例3b而制备的200mg(570μmol)的6-氯-3-碘-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生114mg(49%)的标题化合物。

中间体实施例3b

6-氯-3-碘-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用2-甲基丙烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的200mg(558μmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生188mg(96%)的标题化合物。

实施例4

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例4a而制备的50mg(115μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生4.4mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=1.01-1.12(4H),1.73(1H),1.95(2H),2.09(2H),3.44(1H),3.53(1H),3.78(1H),3.92(1H),4.21(1H),6.50(1H),7.21(1H),7.70(2H),7.74(1H),7.85(2H),8.07(2H),8.17(1H),8.63(2H)ppm。

中间体实施例4a

6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例4b而制备的232mg(613μmol)的6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生118mg(44%)的标题化合物。

中间体实施例4b

6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的500mg(1.40mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生497mg(94%)的标题化合物。

实施例5

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例5a而制备的50mg(115μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生6.1mg(11%)的标题化合物。

中间体实施例5a

6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例5b而制备的247mg(652μmol)的6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生112mg(39%)的标题化合物。

中间体实施例5b

6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的500mg(1.40mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生513mg(97%)的标题化合物。

实施例6

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(4-氟苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例6a而制备的40mg(90μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生3.6mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.97-1.09(4H),2.00(2H),2.59(2H),3.73(2H),5.97(1H),6.37(1H),7.14-7.26(3H),7.75-7.84(3H),7.96(2H),8.13(2H)ppm。

中间体实施例6a

6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例6b而制备的330mg(845μmol)的6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生220mg(58%)的标题化合物。

中间体实施例6b

6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用3,3,3-三氟丙烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的1.96g(5.46mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生1.58g(74%)的标题化合物。

实施例7

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的76mg(184μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25.7mg(30%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD):δ=0.61(2H),0.86(2H),1.37(6H),2.47(3H),2.88(1H),3.33(2H),6.38(1H),7.13(2H),7.39(1H),7.69(1H),7.83-7.91(3H),7.94(1H)ppm。

中间体实施例7a

4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例7b而制备的N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例1b而制备的700mg(1.91mmol)的1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生360mg(46%)的标题化合物。

中间体实施例7b

N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

在23°C下，向根据中间体实施例7c而制备的260g(1.02mol)4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的2L二氧己环的溶液添加390g的双-(戊酰)-二硼、19.5g的2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、150.g的乙酸钾和9.37g的三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)，并且将混合物回流6小时。在冷却至23°C之后，添加水和乙酸乙酯，并且将混合物搅拌15分钟。将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。残留物通过色谱而纯化，从而得到308g(56%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ=0.59(2H),0.85(2H),1.33(6H),2.41(3H),2.87(1H),5.94(1H),7.28(1H),7.60(1H),7.63(1H)ppm。

中间体实施例7c

4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

在23°C下，向300g(1.4mol)4-溴-2-甲基苯甲酸的8.4L二氯甲烷的搅拌溶液添加79.6g环丙胺和320.9gEDC。在搅拌过夜之后，溶液用水洗涤并且有机相用二氯甲烷萃取。将结合的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将剩余的固体用二异丙醚研磨，过滤，洗涤并真空干燥，从而得到260g(73%)的标题化合物。

实施例8

1-({3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化通过中间体实施例1a制备的70mg(166μmol)的1-({6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生4.9mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.80-0.94(4H),1.18(6H),1.93(1H),3.39(2H),4.79(1H),6.77(1H),6.86(1H),7.21+7.48(1H),7.85(2H),7.70+7.81(2H),7.94+7.99(1H),8.06-8.24(4H),11.81+12.12(1H)ppm。

实施例9

1-({3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化通过中间体实施例1a制备的47.5mg(112μmol)的1-({6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生12.5mg(23%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.82-0.92(4H),1.19(6H),1.93(1H),3.42(2H),4.79(1H),6.89(1H),7.01(1H),7.22+7.49(1H),7.72+7.83(2H),7.97-8.08(3H),8.15+8.23(2H),8.73(2H),7.82+12.13(1H)ppm。

实施例10

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的40mg(91μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.2mg(16%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),2.52(3H),2.58(2H),2.93(1H),3.72(2H),4.20(3H),5.95(1H),6.01(1H),6.28(1H),6.66(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.79(1H),7.85(1H),7.89(1H)ppm。

中间体实施例10a

4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例6b而制备的500mg(1.28mmol)的6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生139mg(25%)的标题化合物。

实施例11

3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-异丁基-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

向根据中间体实施例11a而制备的46mg(119μmol)2-氟-4-[8-(异丁基氨基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苄腈的2.5mL正丁醇溶液添加232μL的肼水合物，并且将混合物在120°C加热过夜。将沉淀物滤除，用2-丙醇洗涤并干燥，从而产生26.5mg(53%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.94(6H),2.04(1H),3.26(2H),5.33(2H),6.63(1H),7.46-7.58(5H),7.74(1H),8.00(1H),8.07(2H),8.38(1H),11.53(1H)ppm。

中间体实施例11a

2-氟-4-[8-(异丁基氨基)-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苄腈

使用苯基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例11b而制备的100mg(291μmol)的4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-氟苄腈，从而在精制和纯化之后，产生49mg(44%)的标题化合物。

中间体实施例11b

4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-氟苄腈

使用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例3b而制备的500mg(1.43mmol)的6-氯-3-碘-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生217mg(44%)的标题化合物。

实施例12

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用苯基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的250mg(604μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生48mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.39(2H),4.78(1H),6.80(1H),6.90(1H),7.40(1H),7.46-7.55(3H),8.00-8.07(4H),8.13(1H),8.30(1H)ppm。

实施例13

N-环丙基-4-[8-(异丁基氨基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]硫代苯甲酰胺

在微波辐射下，将根据中间体实施例13a而制备的40mg(108μmol)4-[8-(异丁基氨基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲醛、3.45mg的硫、37μL的环丙胺和250μL的二甲基亚砜的混合物在100°C加热4小时。将混合物在90°C下搅拌过夜，将溶剂蒸发并且残留物通过色谱而纯化，从而得到4.8mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD):δ=0.80(2H),1.03(2H),1.08(6H),2.08(1H),3.21(2H),3.40(1H),6.40(1H),7.78-7.89(5H),8.12(2H),8.69(2H)ppm。

中间体实施例13a

4-[8-(异丁基氨基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲醛

向根据中间体实施例13b而制备的63mg(152μmol)3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-异丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺的2.8mL丙酮溶液添加190μL的4N盐酸，并且将混合物在23°C搅拌2小时。添加饱和碳酸氢盐溶液，并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生41mg(73%)的标题化合物。

中间体实施例13b

3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-异丁基-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例13c而制备的105mg(282μmol)的6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生64mg(55%)的标题化合物。

中间体实施例13c

6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用2-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例3b而制备的500mg(1.43mmol)的6-氯2-碘-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生314mg(47%)的标题化合物。

实施例14

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用苯基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例14a而制备的176mg(440μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生42mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.56(2H),0.67(2H),1.19(6H),2.85(1H),3.40(2H),4.78(1H),6.82(1H),6.93(1H),7.46-7.55(3H),7.93(2H),8.05(2H),8.09(1H),8.33(2H),8.45(1H)ppm。

中间体实施例14a

4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例1b而制备的976mg(2.66mmol)的1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生602mg(57%)的标题化合物。

实施例15

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

向根据中间体实施例7a而制备的83mg(201μmol)4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的1.0mL二甲基亚砜的溶液添加70mg的甲硫醇钠，并且在微波辐射下，将混合物在70°C加热1小时。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷和甲醇萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过再结晶纯化残留物以产生46.7mg(55%)的标题化合物。

实施例16

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-[(1E-丙-1-烯-1-基)]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用(1E)-丙-1-烯-1-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例6a而制备的35mg(78μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生3.6mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.95-1.04(4H),1.95(3H),2.00(1H),2.55(2H),3.62(2H),6.10(1H),6.46(1H),6.61(1H),7.16(1H),7.67(1H),7.70(2H),8.05(2H)ppm。

实施例17

N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例17a而制备的60mg(140μmol)的4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18.7mg(28%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),1.33(6H),2.54(3H),2.93(1H),3.28(3H),3.38(2H),6.11(1H),6.18(1H),6.42(1H),7.44(1H),7.80-7.85(3H),7.92(1H),8.00(1H),8.71(2H)ppm。

中间体实施例17a

4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例17b而制备的145mg(380μmol)的6-氯-3-碘-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生131mg(81%)的标题化合物。

中间体实施例17b

6-氯-3-碘-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的250mg(698μmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生260mg(98%)的标题化合物。

实施例18

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

向根据中间体实施例15而制备的38.7mg(91μmol)N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的1.2mLN,N-二甲基亚砜的溶液添加168mg的过硫酸氢钾，并且在微波辐射下，将混合物在23°C加热2.5天。添加水，并且混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生18.5mg(39%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.15(6H),2.37(3H),2.80(1H),3.34(2H),3.38(3H),4.79(1H),6.76(1H),7.40(1H),7.71(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.16(1H),8.32(1H)ppm。

实施例19

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例14a而制备的200mg(500μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生136mg(59%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.56(2H),0.68(2H),1.18(6H),2.85(1H),3.39(2H),4.79(1H),6.81(1H),6.94(1H),7.35(2H),7.93(2H),8.09(1H),8.11(2H),8.31(2H),8.46(1H)ppm。

实施例20

N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的172mg(393μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生29.1mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.58(2H),0.85(2H),2.48(3H),2.58(2H),2.88(1H),3.72(2H),3.96(1H),4.41(2H),6.16(1H),6.19(1H),6.24(1H),7.38(1H),7.45-7.52(3H),7.60(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.72(1H)ppm。

实施例21

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生35.9mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.35(2H),4.13(3H),4.76(1H),6.62(1H),6.89(1H),7.00(1H),7.37(1H),7.51(1H),7.93(1H),7.97(1H),7.98(1H),8.30(1H)ppm。

实施例22

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-乙烯基-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例6a而制备的55mg(123μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生3.2mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.95-1.03(4H),1.99(1H),2.56(2H),3.64(2H),5.58(1H),6.07(1H),6.18(1H),6.76(1H),7.16(1H),7.68-7.74(3H),8.05(2H)ppm。

实施例23

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用(1E)-丙-1-烯-1-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的75mg(171μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.0mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),1.98(3H),2.47-2.65(2H),2.54(3H),2.92(1H),3.67(2H),5.91(1H),5.98(1H),6.46(1H),6.60+6.66(1H),7.25(1H),7.43(1H),7.73(1H),7.90(1H),7.96(1H)ppm。

实施例24

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(1E)-丙-1-烯-1-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22mg(29%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.43(6H),1.95+2.16(3H),2.51(3H),2.92(1H),3.32(2H),4.33(1H),5.99(1H),6.07+6.14(1H),6.37(1H),6.41(1H),6.57+6.63(1H),7.39(1H),7.66+7.70(1H),7.84+7.87(1H),7.94(1H)ppm。

实施例25

4-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.0mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.88(2H),1.45(6H),1.79(3H),2.11(3H),2.50(3H),2.91(1H),3.32(2H),5.02(1H),5.77(1H),5.97(1H),6.00(1H),6.50(1H),7.38(1H),7.70(1H),7.89(1H),7.91(1H)ppm。

实施例26

3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例6a而制备的70mg(157μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生3.2mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.92-0.98(4H),1.98(1H),2.58(2H),3.32(2H),3.69(2H),6.42(1H),7.15(1H),7.72(2H),7.75(1H),7.87(2H),8.04(2H),8.65(2H)ppm。

实施例27

6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例6a而制备的50mg(112μmol)的6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生3.0mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.95-1.02(4H),1.78(3H),1.99(1H),2.12(3H),2.46-2.63(2H),3.62(2H),5.78(1H),5.96(1H),7.16(1H),7.69(2H),7.73(1H),8.05(2H)ppm。

实施例28

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.4mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD):δ=0.59(2H),0.86(2H),2.48(3H),2.58(2H),2.86(1H),3.68(2H),6.36(1H),7.16(2H),7.41(1H),7.74(1H),7.85-8.03(4H)ppm。

实施例29

(RS)-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-5-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例29a而制备的53mg(118μmol)的(RS)-6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)苯基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生6.2mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.99-1.09(4H),1.45-2.07(7H),3.34-3.55(3H),3.67(1H),4.06(1H),6.26(1H),6.44(1H),7.24(1H),7.79(2H),7.83(1H),7.88(2H),8.13(2H),8.74(2H)ppm。

中间体实施例29a

(RS)-6-氯-3-[4-(2-环丙基-1H-咪唑-4-基)苯基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例29b而制备的105mg(267μmol)的(RS)-6-氯-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生61mg(51%)的标题化合物。

中间体实施例29b

(RS)-6-氯-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的530mg(1.48mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生214mg(37%)的标题化合物。

实施例30

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-[8-{[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例30a而制备的50mg(114μmol)的(RS)-4-(6-氯-8-{[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.5mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.89(2H),1.35(3H),1.81(1H),1.91-2.10(3H),2.54(3H),2.93(1H),3.45(2H),3.93(2H),6.10(1H),6.20(1H),6.50(1H),7.44(1H),7.79-7.84(3H),7.92(1H),7.99(1H),8.71(2H)ppm。

中间体实施例30a

(RS)-4-(6-氯-8-{[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例30b而制备的150mg(382μmol)的(RS)-6-氯-3-碘-N-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生110mg(65%)的标题化合物。

中间体实施例30b

(RS)-6-氯-3-碘-N-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2RS)-2-甲基四氢呋喃-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的250mg(698μmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生262mg(96%)的标题化合物。

实施例31

N-环丙基-2-甲基-4-[6-(吡啶-4-基)-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例31a而制备的49mg(115μmol)的4-(6-氯-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.6mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),1.75(1H),1.98(2H),2.11(1H),2.55(3H),2.93(1H),3.46(1H),3.60(1H),3.82(1H),3.96(1H),4.24(1H),6.01(1H),6.23(1H),6.50(1H),7.45(1H),7.83(1H),7.84(2H),7.93(1H),8.00(1H),8.74(2H)ppm。

中间体实施例31a

4-(6-氯-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例4b而制备的232mg(613μmol)的6-氯-3-碘-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生98mg(38%)的标题化合物。

实施例32

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例32a而制备的33mg(82μmol)的4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生3.3mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.75-0.88(4H),1.18(6H),3.40(2H),3.47(1H),4.78(1H),6.81(1H),6.95(1H),7.35(2H),7.84(2H),8.07(1H),8.11(2H),8.26(2H),10.16(1H)ppm。

中间体实施例32a

4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例32b而制备的48mg(107μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生34.6mg(76%)的标题化合物。

中间体实施例32b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的100mg(257μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生50.0mg(43%)的标题化合物。

中间体实施例32c

使用2-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例1b而制备的2.65g(7.3mmol)的1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生1.36g(48%)的标题化合物。

实施例33

N-环丙基-2-甲基-4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例33a而制备的63mg(148μmol)的4-(6-氯-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.6mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.89(2H),1.72(1H),1.97(2H),2.09(1H),2.50(3H),2.92(1H),3.40(1H),3.53(1H),3.81(1H),3.95(1H),4.17(3H),4.21(1H),6.05(1H),6.17(1H),6.30(1H),6.63(1H),7.39(1H),7.52(1H),7.76(1H),7.83(1H),7.88(1H)ppm。

中间体实施例33a

4-(6-氯-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例5b而制备的247mg(652μmol)的6-氯-3-碘-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生127mg(46%)的标题化合物。

实施例34

N-环丙基-2-甲基-4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例31a而制备的49mg(115μmol)的4-(6-氯-8-{[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.5mg(15%)的标题化合物。

实施例35

N-环丙基-2-甲基-4-[6-(吡啶-4-基)-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例33a而制备的63mg(148μmol)的4-(6-氯-8-{[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.2mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),1.75(1H),1.98(2H),2.11(1H),2.55(3H),2.93(1H),3.46(1H),3.59(1H),3.82(1H),3.96(1H),4.24(1H),6.02(1H),6.20(1H),6.49(1H),7.45(1H),7.83(1H),7.84(2H),7.93(1H),8.01(1H),8.73(2H)ppm。

实施例36

(RS)-N-环丙基-4-{8-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例36a而制备的88mg(199μmol)的(RS)-4-{6-氯-8-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.9mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.88(2H),2.52(3H),2.90(1H),3.36-4.01(9H),6.06(1H),6.23(1H),6.46(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.84(2H),7.90(1H),7.98(1H),8.70(2H)ppm。

中间体实施例36a

(RS)-4-{6-氯-8-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例36b而制备的200mg(507μmol)的(RS)-6-氯-N-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生93.6mg(42%)的标题化合物。

中间体实施例36b

(RS)-6-氯-N-(1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2RS)-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的500mg(1.40mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生520mg(94%)的标题化合物。

实施例37

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例37a而制备的63mg(143μmol)的(RS)-4-{6-氯-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.0mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.88(2H),1.40-2.03(6H),2.53(3H),2.91(1H),3.33-3.55(3H),3.66(1H),4.05(1H),6.18(1H),6.43(1H),6.47(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.83(2H),7.91(1H),7.98(1H),8.70(2H)ppm。

中间体实施例37a

(RS)-4-{6-氯-8-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例29b而制备的100mg(255μmol)的6-氯-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生68mg(61%)的标题化合物。

实施例38

N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例17a而制备的62mg(145μmol)的4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生24.8mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.58(2H),0.84(2H),1.31(6H),2.47(3H),2.87(1H),3.28(3H),3.34(2H),4.13(1H),4.38(2H),6.19(1H),6.21(1H),6.25(1H),7.36(1H),7.42-7.49(3H),7.59(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.72(1H)ppm。

实施例39

N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例17a而制备的70mg(164μmol)的4-{6-氯-8-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生30mg(37%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.31(6H),2.50(3H),2.91(1H),3.27(3H),3.32(2H),4.16(3H),6.10(1H),6.17(1H),6.25(1H),6.62(1H),7.38(1H),7.51(1H),7.76(1H),7.83(1H),7.87(1H)ppm。

实施例40

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.43(6H),2.52(3H),2.92(1H),3.35(2H),5.56(1H),5.97(1H),6.07(1H),6.22(1H),6.37(1H),6.73(1H),7.40(1H),7.71(1H),7.50(1H),7.94(1H)ppm。

实施例41

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.4mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.52(3H),2.56(2H),2.92(1H),3.69(2H),5.60(1H),5.92(1H),5.95(1H),6.09(1H),6.20(1H),6.77(1H),7.42(1H),7.75(1H),7.91(1H),7.95(1H)ppm。

实施例42

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.5mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.16(6H),2.37(3H),2.61(2H),2.80(1H),3.05(2H),3.31(2H),3.56(1H),6.54(1H),6.66-6.74(2H),7.35(1H),7.97(1H),8.03(1H),8.04(1H),8.26(1H),8.28(1H)ppm。

实施例43

4-{6-(环己-1-烯-1-基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例43a而制备的20.6mg(53μmol)的4-{6-(环己-1-烯-1-基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生3.2mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.75-0.85(4H),1.15(6H),1.61(2H),1.71(2H),2.22(2H),2.52(2H),3.13(2H),3.49(1H),4.77(1H),6.51(1H),6.63(1H),6.68(1H),7.83(2H),8.01(1H),8.21(2H),10.12(1H)ppm。

中间体实施例43a

4-{6-(环己-1-烯-1-基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例43b而制备的97mg(223μmol)的1-({6-(环己-1-烯-1-基)-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生24mg(25%)的标题化合物。

中间体实施例43b

1-({6-(环己-1-烯-1-基)-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用环己-1-烯-1-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的100mg(257μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生97mg(87%)的标题化合物。

实施例44

N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例44a而制备的72.3mg(164μmol)的4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生6.6mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.76(2H),1.00(2H),2.58(2H),3.37(1H),3.72(2H),3.96(1H),4.40(2H),6.16(1H),6.25(1H),7.46-7.51(3H),7.59(1H),7.76(1H),7.77(2H),7.84(2H),7.89(1H)ppm。

中间体实施例44a

4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例44b而制备的52mg(107μmol)的2-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}苯基)甲醇，从而在精制和纯化之后，产生72.3mg(76%)的标题化合物。

中间体实施例44b

(2-{3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}苯基)甲醇

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例44a而制备的100mg(242μmol)的6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生52mg(44%)的标题化合物。

中间体44c

6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用2-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例6b而制备的800mg(2.05Mmol)的6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生332mg(35%)的标题化合物。

实施例45

N-环丙基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例45a而制备的27mg(65μmol)的4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生1.8mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.82(2H),1.07(2H),2.59(2H),3.42(1H),3.73(2H),4.19(3H),6.08(1H),6.29(1H),6.66(1H),7.56(1H),7.64(1H),7.84(2H),7.85(1H),8.07(2H)ppm。

中间体实施例45a

4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例45b而制备的73mg(159μmol)的3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生27mg(41%)的标题化合物。

中间体实施例45b

3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例44c而制备的100mg(242μmol)的6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生73mg(66%)的标题化合物。

实施例46

N-环丙基-4-{6-[3-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例46a而制备的39.1mg(89μmol)的4-{6-[3-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生2.0mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.83(2H),1.07(2H),2.56(2H),3.43(1H),3.68(2H),4.82(2H),6.00(1H),6.40(1H),7.50(2H),7.71(1H),7.79-7.90(5H),8.15(2H)ppm。

中间体实施例46a

4-{6-[3-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例46b而制备的167mg(μmol)的(3-{3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}苯基)甲醇，从而在精制和纯化之后，产生39.1mg(37%)的标题化合物。

中间体实施例46b

(3-{3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}苯基)甲醇

使用[3-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例44a而制备的100mg(242μmol)的6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生83.5mg(71%)的标题化合物。

实施例47

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例47a而制备的48mg(124μmol)的4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生4.7mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.76-0.88(4H),1.18(6H),3.38-3.52(3H),4.79(1H),6.93(1H),7.09(1H),7.86(2H),8.04(2H),8.12(1H),8.27(2H),8.73(2H),10.16(1H)ppm。

中间体实施例47a

4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例47b而制备的69mg(160μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生51.5mg(83%)的标题化合物。

中间体实施例47b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的200mg(514μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生51.5mg(23%)的标题化合物。

实施例48

N-环丙基-4-{6-环丙基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

将根据实施例41而制备的31mg(72μmol)N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺的3.5mL四氢呋喃的溶液冷却至3°C，添加5mL的叠氮甲烷的二乙醚溶液，然后添加0.81mg的二乙酸钯(II)，并且将混合物搅拌1小时。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生5.8mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.00-1.11(4H),2.00(1H),2.53(3H),2.47-2.61(2H),2.92(1H),3.65(2H),5.78(1H),5.91(1H),5.93(1H),7.41(1H),7.73(1H),7.91(1H),7.92(1H)ppm。

实施例49

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例49a而制备的75mg(174μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18.5mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.57(2H),0.69(2H),1.19(6H),2.85(1H),3.39(2H),3.89(3H),4.78(1H),6.77(1H),6.87(1H),7.31(2H),7.54(1H),7.56(1H),7.87(1H),8.03(2H),8.25(1H),8.51(1H)ppm。

实施例49a

4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例49b而制备的[4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例1b而制备的1.0g(2.73mmol)的1-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生741mg(60%)的标题化合物。

实施例49b

[4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]硼酸

将3,0g(15.3mmol)的4-(二羟基硼基)-3-甲氧基苯甲酸、874mg的环丙胺和3.5g的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺的93mL的二氯甲烷的悬浮液在23°C搅拌过夜。

添加水，并且混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生2.60g(72%)的标题化合物。

实施例50

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例49a而制备的75mg(174μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.8mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.57(2H),0.69(2H),1.17(6H),2.83(1H),3.35(2H),3.85(3H),4.01(3H),4.77(1H),6.59(1H),6.85(1H),6.95(1H),7.47(1H),7.51(1H),7.53(1H),7.81(1H),8.03(1H),8.49(1H)ppm。

实施例51

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-3-羟基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺(B)

向76.9mg苯硫酚的1.0mL二甲基亚砜的溶液添加27.9mg氢化钠(60%)，并且混合物在23°C搅拌1小时。然后，添加根据中间体实施例49a而制备的50mg(116μmol)4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，并且使用微波辐射，将混合物在120°C加热1小时。添加水，并用二氯甲烷和甲醇萃取混合物。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生8.0mg(18%)的标题化合物A和15.3mg(27%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.56(2H),0.69(2H),1.10(6H),2.82(1H),3.19(2H),3.27(3H),4.70(1H),6.19(1H),6.97(1H),7.22(1H),7.41-7.47(4H),7.53-7.58(2H),7.85(1H),7.86(1H),8.44(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.54(2H),0.66(2H),1.10(6H),2.80(1H),3.18(2H),4.70(1H),6.17(1H),6.98(1H),7.04(1H),7.33(1H),7.42-7.48(3H),7.55-7.61(2H),7.87(1H),7.95(1H),8.33(1H),10.13(1H)ppm。

实施例52

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例52a而制备的65mg(143μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.3mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.66(2H),0.91(2H),2.59(2H),2.95(1H),3.75(2H),3.97(3H),6.00(1H),6.32(1H),6.39(1H),7.17(2H),7.33(1H),7.58(1H),7.90(2H),8.01(1H),8.37(1H)ppm。

中间体实施例52a

4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例49b而制备的[4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例6b而制备的484mg(1.28mmol)的6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生163mg(29%)的标题化合物。

实施例53

N-环丙基-3-甲氧基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例52a而制备的65mg(143μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.6mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.66(2H),0.91(2H),2.58(2H),2.94(1H),3.72(2H),3.94(3H),4.11(3H),6.04(1H),6.27(1H),6.31(1H),6.64(1H),7.27(1H),7.53(1H),7.58(1H),7.95(1H),8.13(1H)ppm。

实施例54

N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例52a而制备的50mg(110μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.8mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.85(2H),2.58(2H),2.88(1H),3.73(2H),3.90(3H),4.39(2H),5.12(1H),6.13(1H),6.24(1H),6.34(1H),7.22(1H),7.43-7.49(3H),7.55(1H),7.58(1H),7.79(1H),7.84(1H)ppm。

实施例55

N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.2mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.88(2H),2.36(3H),2.47(2H),2.89(1H),3.52(2H),3.77(3H),5.88(1H),6.01(1H),6.28(1H),6.97-7.07(2H),7.16(1H),7.48(1H),7.57-7.65(3H),7.67(1H)ppm。

实施例56

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-[8-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例56a而制备的75mg(165μmol)的(RS)-4-(6-氯-8-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生21.6mg(25%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.70(1H),1.93(1H),2.13(3H),2.20(3H),2.53(1H),2.64(1H),2.79(1H),3.25-3.34(2H),3.43(1H),3.62(1H),3.73(1H),6.10(1H),7.10(1H),7.42(1H),7.45-7.51(3H),7.59-7.67(3H),7.71(1H),7.92(1H),8.23(1H)ppm。

中间体实施例56a

(RS)-4-(6-氯-8-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例56b而制备的352mg(864μmol)的(RS)-6-氯-3-碘-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生372mg(95%)的标题化合物。

中间体实施例56b

(RS)-6-氯-3-碘-N-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-[(2RS)-4-甲基吗啉-2-基]甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的370mg(1.03mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生359mg(85%)的标题化合物。

实施例57

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例57a而制备的100mg(242μmol)的4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.9mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),1.25(2H),1.29(6H),2.55(3H),2.93(1H),3.27(2H),5.94(1H),6.34(1H),6.41(1H),7.17(2H),7.45(1H),7.81(1H),7.91-7.98(3H),8.04(1H)ppm。

中间体实施例57a

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例57b而制备的1.07g(2.93mmol)的N¹-(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺，从而在精制和纯化之后，产生809mg(64%)的标题化合物。

中间体实施例57b

N¹-(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺

使用2-甲基丙烷-1,2-二胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的2.00g(5.58mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生1.08g(53%)的标题化合物。

实施例58

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例57a而制备的100mg(242μmol)的4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27.5mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),1.25(2H),1.28(6H),2.52(3H),2.93(1H),3.23(2H),4.20(3H),5.97(1H),6.29(1H),6.42(1H),6.64(1H),7.41(1H),7.53(1H),7.79(1H),7.86(1H),7.90(1H)ppm。

实施例59

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-[2-(羟基甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例57a而制备的100mg(242μmol)的4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生30.0mg(23%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.59(2H),0.85(2H),1.25(2H),1.28(6H),2.49(3H),2.89(1H),3.25(2H),4.40(2H),5.30(1H),6.07(1H),6.30(1H),6.47(1H),7.38(1H),7.43-7.50(3H),7.60(1H),7.64(1H),7.73(1H),7.74(1H)ppm。

实施例60

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-羟基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(B)

使用4-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生50mg(43%)的标题化合物A和8.8mg(5%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.21(3H),2.79(1H),3.19(2H),4.72(1H),6.12(1H),6.82-6.91(3H),7.12(1H),7.42(2H),7.65(1H),7.70(1H),7.91(1H),8.22(1H),10.04(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.64(2H),0.90(2H),1.39(6H),2.37(3H),2.92(1H),3.24(2H),3.88(3H),4.09(1H),5.30(1H),5.92(1H),5.97(1H),6.36(1H),6.96(2H),7.12(1H),7.50-7.58(3H),7.61(1H)ppm。

实施例61

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-羟基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(B)

使用4-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的3-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生26.9mg(21%)的标题化合物A和14.9mg(15%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.22(3H),2.79(1H),3.20(2H),4.71(1H),6.21(1H),6.85(1H),6.94-7.02(3H),7.15(1H),7.25(1H),7.73(1H),7.74(1H),7.94(1H),8.23(1H),9.73(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.63(2H),0.90(2H),1.40(6H),2.37(3H),2.92(1H),3.23(2H),3.73(3H),5.94(1H),6.02(1H),6.50(1H),6.97(1H),7.13-7.20(3H),7.22(1H),7.33(1H),7.56-7.63(3H)ppm。

实施例62

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-羟基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(B)

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例49a而制备的150mg(349μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.3mg(2%)的标题化合物A和2.5mg(1%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.53(2H),0.66(2H),1.11(6H),2.80(1H),3.21(2H),4.71(1H),6.24(1H),7.06(2H),7.26(1H),7.33-7.52(4H),7.86(1H),7.94(1H),8.33(1H),10.18(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.55(2H),0.69(2H),1.11(6H),2.82(1H),3.22(2H),3.84(3H),4.70(1H),6.26(1H),7.04(1H),7.21-7.30(2H),7.36(1H),7.39-7.49(3H),7.84(1H),7.85(1H),8.44(1H)ppm。

实施例63

N-环丙基-4-{6-[(4-羟基-3-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲基-4-硫烷酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27.6mg(28%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.10(3H),2.20(3H),2.79(1H),3.18(2H),4.70(1H),6.11(1H),6.86(1H),6.88(1H),7.10(1H),7.25(1H),7.32(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.92(1H),8.21(1H),9.87(1H)ppm。

实施例64

N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生47.7mg(48%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.31(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.71(1H),6.27(1H),7.01(1H),7.06(1H),7.29(1H),7.42-7.49(2H),7.57(1H),7.67(1H),7.94(1H),8.23(1H)ppm。

实施例65

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25.9mg(26%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.18(3H),2.22(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.71(1H),6.22(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.59(2H),7.67(1H),7.93(1H),7.23(1H)ppm。

实施例66

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的3-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生41.7mg(42%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.28(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.72(1H),6.27(1H),6.99(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.63(1H),7.69(1H),7.94(1H),8.25(1H)ppm。

实施例67

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的3-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-5-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生33mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.21(3H),2.30(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.70(1H),6.27(1H),7.05(1H),7.13(1H),7.16(1H),7.26(1H),7.27(1H),7.70(1H),7.73(1H),7.95(1H),8.24(1H)ppm。

实施例68

N-环丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,5-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.7mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.22(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.71(1H),6.34(1H),7.12(1H),7.16(1H),7.35-7.40(3H),7.71(1H),7.74(1H),7.96(1H),8.25(1H)ppm。

实施例69

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生32.1mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.18(3H),2.35(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.72(1H),6.23(1H),6-95(1H),7.05(1H),7.15(1H),7.34(1H),7.53(1H),7.63(1H),7.65(1H),7.92(1H),8.23(1H)ppm。

实施例70

N-环丙基-4-{6-[(2-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生36.8mg(38%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.18(3H),2.78(1H),3.24(2H),4.72(1H),6.31(1H),7.00(1H),7.03(1H),7.32(1H),7.40(1H),7.53(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

实施例71

N-环丙基-4-{6-[(4-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(4-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生31.6mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.22(2H),4.72(1H),6.24(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.33(2H),7.58(1H),7.64-7.71(3H),7.92(1H),8.23(1H)ppm。

实施例72

4-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺

使用(2Z)-丁-2-烯-2-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例49a而制备的75mg(174μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生26.9mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.57(2H),0.68(2H),1.16(6H),1.81(3H),1.99(3H),2.84(1H),3.28(2H),3.89(3H),4.75(1H),6.40(1H),6.48(1H),6.58(1H),7.51(1H),7.53(1H),7.85(1H),8.32(1H),8.47(1H)ppm。

实施例73

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(2-羟基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(B)

使用2-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生43.1mg(35%)的标题化合物A和5.8mg(4%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.20(3H),2.78(1H),3.19(2H),4.72(1H),6.14(1H),6.82-6.90(2H),6.97(1H),7.07(1H),7.33(1H),7.44(1H),7.66(1H),7.71(1H),7.91(1H),8.22(1H),9.96(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.63(2H),0.89(2H),1.39(6H),2.35(3H),2.91(1H),3.23(2H),3.77(3H),4.62(1H),5.92(1H),5.97(1H),6.42(1H),6.99(1H),7.03(1H),7.13(1H),7.47(1H),7.56-7.64(4H)ppm。

实施例74

N-环丙基-3-羟基-4-{6-(苯硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例52a而制备的29.5mg(67μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生19mg(52%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.88(2H),2.44(2H),2.92(1H),3.55(2H),5.81(1H),6.12(1H),6.22(1H),7.22(1H),7.33(1H),7.41-7.54(4H),7.58-7.66(3H),9.01(1H)ppm。

实施例75

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13.9mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.02(1H),7.08-7.14(2H),7.16(1H),7.24(1H),7.47(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例76

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.1mg(25%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.59(2H),0.86(2H),1.38(6H),2.26(3H),2.86(1H),3.29(2H),3.74(1H),5.91(1H),6.02(1H),6.42(1H),7.19(2H),7.23(2H),7.41(2H),7.57(1H),7.66(1H),7.70(1H)ppm。

实施例77

N-环丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.7mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.87(2H),2.29(3H),2.57(2H),2.88(1H),1.97(2H),5.84(1H),5.90(1H),5.97(1H),7.20-7.30(4H),7.44(2H),7.60(1H),7.73(1H),7.74(1H)ppm。

实施例78

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-氟苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例57a而制备的250mg(605μmol)的4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.8mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.24(6H),1.80(2H),2.39(3H),2.91(1H),3.14(2H),5.91(1H),5.97(1H),6.34(1H),7.12(1H),7.22(1H),7.32-7.42(3H),7.62(1H),7.64(1H),7.69(1H)ppm。

实施例79

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.9mg(11%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ=0.61(2H),0.88(2H),2.35(3H),2.39(3H),2.48(2H),2.89(1H),3.54(2H),5.89(1H),6.07(1H),6.46(1H),6.96(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.23(1H),7.63(1H),7.66(1H),7.68(1H)ppm。

实施例80

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.1mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.87(2H),2.32(3H),2.57(2H),2.89(1H),3.67(2H),5.87(1H),5.89(1H),6.12(1H),6.94-7.08(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.60(1H),7.72(2H)ppm。

实施例81

N-环丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-5-甲酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.2mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.09(3H),2.29(3H),2.76(1H),3.29(2H),4.75(1H),6.23(1H),7.02(1H),7.10-7.16(2H),7.23(1H),7.27(1H),7.62(1H),7.70(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例82

4-{6-(3-氰基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-羟基苄腈，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.8mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ=0.63(2H),0.86(2H),1.42(6H),2.35(3H),2.90(1H),3.32(2H),5.88(1H),6.26(1H),6.66(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.49-7.60(4H),7.65(1H),7.72(1H)ppm。

实施例83

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)和

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)亚磺酰基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(B)

向根据中间体实施例209而制备的50mg(121μmol)N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的1.0mL二氯甲烷的溶液添加0.71mg的甲基(三氧)铼、1.77mg异烟睛和58μL的过氧化氢水溶液(30%)。将混合物在23°C搅拌2天，倒入硫代硫酸钠溶液中，并且用二氯甲烷萃取。将有机相在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生14.9mg(53%)的标题化合物A和4.5mg(8%)的标题化合物B。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)ofA:δ=0.65(2H),0.90(2H),2.47(3H),2.59(2H),2.92(1H),3.75(2H),6.08(1H),6.76(1H),6.77(1H),7.33(1H),7.38(1H),7.53-7.65(3H),7.81(1H),7.82(1H),7.88(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.65(2H),0.92(2H),2.55(5H),2.94(1H),3.73(2H),5.98(1H),6.37(1H),6.60(1H),7.17(1H),7.46(1H),7.50(1H),7.56(1H),7.60(1H),7.74-7.84(3H)ppm。

实施例84

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例84a而制备的59.1mg(130μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基硫代苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.1mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.75(2H),1.05(2H),2.30(3H),2.47(2H),3.41(1H),3.56(2H),5.87(2H),7.16(1H),7.27(1H),7.41-7.50(3H),7.57-7.71(5H)ppm。

中间体实施例84a

4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基硫代苯甲酰胺

将根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲基苯甲酰胺、25.4mg五硫化磷和0.47mg的吡啶的混合物在115°C加热.4小时。添加水和盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取多次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生65.7mg(63%)的标题化合物。

实施例85

4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.3mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.29(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.03(1H),7.17(1H),7.25(1H),7.33(1H),7.44(1H),7.47(1H),7.67(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

实施例86

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22.5mg(35%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.11(3H),2.77(1H),3.27(2H),3.75(3H),4.75(1H),6.13(1H),6.91(1H),6.98(2H),7.15(1H),7.18(2H),7.65(1H),7.77(1H),7.91(1H),8.21(1H)ppm。

实施例87

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-5-甲酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(3-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.0mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.15(6H),2.15(3H),2.31(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.16(1H),6.90-7.06(4H),7.17(1H),7.69(1H),7.78(1H),7.92(1H),8.22(1H)ppm。

实施例88

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的50mg(114μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.6mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),2.15(3H),2.32(3H),2.67(2H),2.77(1H),3.59(2H),6.11(1H),6.95(2H),7.03(1H),7.17(1H),7.65-7.75(2H),7.78(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

实施例89

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的300mg(725μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27.9mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.20(3H),2.79(1H),3.23(2H),4.71(1H),6.29(1H),7.04(1H),7.12(1H),7.33(1H),7.43(1H),7.46-7.53(2H),7.66(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.23(1H)ppm。

实施例90

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.5mg(23%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.00(1H),7.17(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.64(1H),7.73(1H),7.92(1H),8.22(1H)ppm。

实施例91

4-{6-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氯-4-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.2mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.74(1H),6.18(1H),7.02(1H),7.18(1H),7.32(1H),7.51(1H),7.66(2H),7.72(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

实施例92

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.8mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ=0.59(2H),0.85(2H),1.38(6H),2.24(3H),2.86(1H),3.31(2H),5.98(1H),6.16(1H),6.53(1H),7.02-7.14(3H),7.17(1H),7.47(1H),7.61(2H),ppm。

实施例93

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.2mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.08(3H),2.46(2H),2.76(1H),4.75(1H),6.25(1H),7.03(1H),7.11(1H),7.24-7.45(4H),7.59(1H),7.67(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例94

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-异丙基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.0mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ=0.58(2H),0.84(2H),1.22(6H),1.36(6H),2.24(3H),2.33(1H),2.85(1H),2.89(1H),3.27(2H),5.88(1H),6.15(1H),6.44(1H),7.02(1H),7.03(1H),7.10(1H),7.17(1H),7.31(1H),7.59(1H),7.64(1H),7.68(1H)ppm。

实施例95

4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的50mg(121μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.0mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ=0.60(2H),086(2H),1.37(6H),2.31(3H),2.34(1H),2.87(1H),3.29(2H),5.89(1H),6.09(1H),6.57(1H),6.98(1H),7.09(1H),7.15(1H),7.42(1H),7.55(1H),7.67(2H)ppm。

实施例96

N-环丙基-4-{6-(3,5-二甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,5-二甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.6mg(27%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.87(2H),1.45(6H),2.28(3H),2.33(6H),2.89(1H),3.31(2H),3.83(1H),5.86(1H),5.92(1H),6.59(1H),6.83(2H),6.87(1H),7.21(1H),7.63(1H),7.65(1H),7.73(1H)ppm。

中间体实施例96a

4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例96b而制备的809mg(1.97mmol)的1-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生659mg(73%)的标题化合物。

中间体实施例96b

1-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的1.0g(2.48mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生915mg(90%)的标题化合物。

中间体实施例96c

6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪

将包含根据中间体实施例96d而制备的3.64g(10.5mmol)6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪、2.8gN-碘琥珀酰亚胺、72.6mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物在60°C加热3小时。添加1.4gN-碘琥珀酰亚胺并持续加热另外的4小时。除去大部分的溶剂，添加水，并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用水、硫代硫酸钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生3.64g(86%)的标题化合物。

中间体实施例96d

6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪

在微波辐射下，将根据中间体实施例1c而制备的5.0(14.0mmol)8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪、30mL的溴化氢的乙酸乙酯溶液(33%)的混合物在120°C加热1小时。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生3.0g(78%)的标题化合物。

实施例97

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.1mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.87(2H),1.46(6H),2.26(3H),2.37(3H),2.89(1H),3.31(2H),5.87(1H),5.94(1H),6.61(1H),6.98-7.09(3H),7.19(1H),7.29(1H),7.59(1H),7.63(1H),7.70(1H)ppm。

实施例98

4-{6-氯-8-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺

将根据中间体实施例1c而制备的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.3mmol)、2-氨基乙磺酰胺盐酸盐(1:1)(0.3mmol,1.0eq))和DIPEA(3eq,157μL)与3mLNMP在密封小瓶中合并，并且在微波辐射下，在160°C加热30分钟。在冷却之后，添加[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸(1.2eq,74mg)、Pd(dppf)Cl₂(0.2eq,49mg)和碳酸钾(3eq,900μL,1M的水溶液)，并且将混合物在80°C加热过夜。在冷却之后，将溶液过滤，并且进行制备HPLC，从而得到4-{6-氯-8-[(2-氨磺酰基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺(45mg,35%)：UPLC-MS:RT==0.92min；m/z(ES+)435.9[MH+];理论MW=434.9。

中间体实施例99

4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲基丙烷-1-胺和N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与实施例98类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的6g(16.7mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生1.27g(19%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.32min;m/z(ES+)398.9[MH+];理论MW=397.9。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),0.90(6H),1.96(1H),2.35(3H),2.80(1H),3.12(2H),6.29(1H),7.36(1H),7.84(1H),7.91(1H),7.96(1H),7.99(1H),8.29(1H)ppm。

实施例100

N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

将根据中间体实施例100a制备的100mg(260μmol)4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺溶解在50mL的乙醇中，并且进行在30°C、10巴和0.8mL/min流量下使用具有Pd/C10%CATCART30柱的H-Cube的流动氢化反应。通过RP-HPLC的纯化产生21.1mg(23%)标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.13min;m/z(ES+)350.4[MH+];理论MW=349.4。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.56(2H),0.67(2H),0.90(6H),1.96(1H),2.82(1H),3.11(2H),6.15(1H),7.54(1H),7.87(2H),8.04(1H),8.12(1H),-8.21(2H),8.43(1H)ppm。

中间体实施例100a

4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺

将根据中间体实施例100b制备的1mmol6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(10mL,0.1M的NMP溶液)、0.2mmolPd(dppf)Cl₂和3mmol碳酸钾(3mL,1M水溶液,3eq)在密封小瓶中合并，并且在150°C加热180分钟。在冷却之后，将混合物用水处理，并且用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，通过快速硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚1:5)纯化，产生115mg(30%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.29min;m/z(ES+)384.9[MH+];理论MW383.9。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.60(2H),0.72(2H),0.93(6H),2.0(1H),2.87(1H),3.34(2H),6.33(1H),7.92(1H),8.07(2H),8.16(2H),8.48(1H)ppm。

中间体实施例100b

6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

向200mg(0.558mmol)根据中间体实施例1c而制备的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪的4mLN,N-二甲基甲酰胺溶液添加122mg的2-甲基丙烷-1-胺，并且将混合物在室温搅拌过夜。添加水，并用二氯甲烷和甲醇萃取混合物。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生188mg(96%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.36min;m/z(ES+)351.6[MH+];理论MW350.6。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.04(6H),2.00(1H),3.13(2H),6.00(1H),7.27(1H),7.53(1H)ppm。

实施例101

将根据中间体实施例100a而制备的0.1mmol4-{6-氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺(1mL,0.1M的NMP溶液)、0.4mmol2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基硼酸(0.8mL,0.5M的NMP溶液,4eq)、0.02mmolPd(dppf)Cl₂(0.3eq,800μL,0.0375M的NMP溶液)和0.3mmol碳酸钾(0.3mL,1M的水溶液,3eq)在密封小瓶中合并，并且在微波辐射下，在150°C加热90分钟。在冷却之后，将溶液过滤，并进行制备HPLC，从而产生4.2mg(8%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.34min;m/z(ES+)484.6[MH+];理论MW=483.6。

使用合适的中间体和合适的硼酸基础材料，以与上述操作类似的方式制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

使用合适的醇或硫醇基础材料，以与上述实施例51类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例175

使用苯基硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例100b而制备的52mg(150μmol)的6-氯-3-碘-N-(2-甲基丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生7.4mg(17%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.50min;m/z(ES+)301.8[MH+];理论MW=300.8。

使用合适的硼酸基础材料，以与上述操作类似的方式制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例185

4-{6-氯-8-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺

使用[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例100a类似的方式转化根据中间体实施例185a而制备的117mg(300μmol)的6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生15mg(12%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.25min;m/z(ES+)412.9[MH+];理论MW411.9。

中间体实施例185a

6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用根据中间体实施例1c而制备的1-(噻吩-2-基)甲胺，以与实施例100b类似的方式制备6-氯-3-碘-N-(噻吩-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，在精制和纯化之后，产生80%的标题化合物。

使用合适的硼酸基础材料，以与上述实施例185所述操作类似的方式制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例192

N-环丙基-4-[8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2-羟基乙基}氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺

向根据中间体实施例192a而制备的52mg(94μmol)4-[6-氯-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2-羟基乙基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺、33mg1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸、6.5mg四(三苯基膦)钯的1mL乙醇和1mL甲苯的混合物添加0.26mL的10%碳酸钠水溶液，并且在微波辐射下，将混合物在120°C搅拌2小时。将混合物过滤，将溶剂去除，并且残留物通过色谱而纯化，从而产生36mg的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49-0.68(4H),1.24(3H),1.32(3H),2.62(1H),3.31–3.95(3H),3.60–4.05(3H),4.12(3H),6.54(1H),6.85(1H),7.31(1H)7.90(2H),8.07(1H),8.18(2H),8.45(1H),ppm。

中间体实施例192a

4-[6-氯-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]-2-羟基乙基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例192b而制备的300mg(684μmol)的(1S)-2-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙醇，从而在精制和纯化之后，产生17mg(5%)的标题化合物。

中间体实施例192b

(1S)-2-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙醇

使用(1S)-2-氨基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙醇，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的700mg(1.95mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生512mg(60%)的标题化合物。

实施例193

N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

在微波中，将根据中间体实施例100a而制备的450mg(1172μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺和330mg(4690μmol)甲基硫酸钠的8mL二甲基亚砜的溶液在70°C加热60分钟。然后，将混合物倒在水中，并且收集沉淀并在真空干燥，从而产生460mg白色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52-0.71(4H),0.88(6H),1.94(1H),2.56(3H),2.84(1H),3.08(2H),6.08(1H),7.49(1H),7.88(2H),7.97(1H),8.22(2H),8.43(1H)ppm。

实施例194

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[(四氢呋喃-2-基甲基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

将45mg(377μmol)(RS)-四氢呋喃-2-基甲硫醇的1mL二甲基亚砜溶液用14mg(350μmol)的氢化钠处理，并且在室温下搅拌2小时。然后，添加根据中间体实施例194a而制备的100mg(251μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，并且将混合物在70°C加热2小时。然后，混合物通过反相色谱而纯化，从而产生12mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.68(4H),0.88(6H),1.63-1.99(4H),2.36(3H),2.81(1H),3.08(2H),3.22-3.36(2H),3.62(1H),3.76(1H),4.12(1H),6.04(1H),7.32(1H),7.50(1H),7.90(1H),7.93(1H),8.04(1H),8.29(1H)ppm。

中间体实施例194a

4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例3b而制备的3.54g(10.1mmol)的6-氯-3-碘-N-异丁基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生1.79g(45%)的标题化合物。

实施例195

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

向根据实施例194a而制备的125mg(314μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、111mg(942μmol)1H-吡唑-5-基硼酸、44mg四(三苯基膦)钯的2mL乙醇和2mL甲苯的混合物添加0.63mL的10%碳酸钠水溶液，并且在微波辐射下，将混合物在120°C搅拌2小时。然后，将混合物过滤并浓缩，并且通过色谱而纯化，从而产生41mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.69(4H),0.91(6H),2.02(1H),2.39(3H),2.82(1H),3.17(2H),6.72(1H),6.78(1H),7.39(1H),7.85(1H),8.00(1H),8.10–8.17(2H),8.29(1H),ppm。

实施例196

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

在微波中，将根据实施例194a而制备的50mg(126μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和35mg(503μmol)甲基硫酸钠的1mL二甲基亚砜的溶液在70°C加热30分钟。然后，将混合物倒在水中，并且收集沉淀并在真空干燥，从而产生26mg黄色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47-0.68(4H),0.88(6H),1.94(1H),2.35(3H),2.55(3H)2.80(1H),3.08(2H),6.06(1H),7.32(1H),7.47(1H),7.90(1H),7.98(1H),8.05(1H),8.29(1H),ppm。

实施例197

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

将180mg(1634μmol)苯硫酚的10mL二甲基亚砜溶液用64mg(1608μmol)的氢化钠处理，并且在室温下搅拌2小时。然后，添加根据中间体实施例194a而制备的100mg(251μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，并且将混合物在140°C加热1.5小时。然后，将混合物倒在冰水中并收集沉淀，然后通过正相色谱纯化，从而产生112mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.69(4H),0.84(6H),1.87(1H),2.21(3H),2.79(1H),3.03(2H),5.99(1H),7.10(1H),7.49(3H),7.61-7.71(5H),7.92(1H),8.24(1H),ppm。

实施例198

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(苯基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

向根据中间体实施例197而制备的105mg(223μmol)N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺的15mLDMF的溶液分批添加684mg(1113μmol)的OXONE(过硫酸氢钾)。将混合物搅拌过夜，然后冷却至0°C，并且倒入200mL的冰水中。收集沉淀并用正相色谱纯化，从而产生97mg的黄色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50-0.69(4H),0.91(6H),1.99(1H),2.30(3H),2.56(1H),3.41(2H),4.31(1H),6.71(1H),7.28(1H),7.66-7.81(5H),8.03(2H),8.12(1H),8.31(1H),8.43(1H)ppm。

实施例199

3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-N-(2-羟基乙基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺

在微波中，将根据实施例194a而制备的100mg(251μmol)of4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、46mg(754μmol)氨基乙醇、66mg(251μmol)六羰基钼、80mg(754μmol)碳酸氢钠、5.6mg(25μmol)乙酸钯(II)和7.3mg(25μmol)四氟硼酸三-叔丁基膦的3mL二氧己环溶液在140°C加热2小时。然后，混合物直接提供至反相色谱，从而产生13mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.69(4H),0.91(6H),1.99(1H),2.38(3H),2.81(1H),3.17(2H),3.38(3H),3.53(2H),5.99(1H),6.61(1H),7.36(1H),7.84(1H),8.00-8.09(3H),8.16(1H),8.29(1H),ppm。

实施例200

N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

向根据中间体实施例193而制备的410mg(1037μmol)N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺的15mLDMF的溶液分批添加1912mg(3110μmol)的OXONE(过硫酸氢钾)。将混合物搅拌过夜，然后冷却至0°C，并且倒入200mL的冰水中。收集沉淀并真空干燥，从而产生291mg的黄色固体形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.53-0.71(4H),0.91(6H),2.00(1H),2.84(1H),3.20(2H),3.38(3H),6.58(1H),7.92(2H),8.19-8.23(3H),8.37(1H),8.46(1H),ppm。

实施例201

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(丙硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

在微波中，将根据实施例194a而制备的100mg(251μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和49mg(503μmol)丙烷-1-硫醇钠的1mL二甲基亚砜的溶液在70°C加热60分钟。然后，混合物通过反相色谱而纯化，从而产生18.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49-0.66(4H),0.88(6H),1.00(3H),1.74(2H),1.94(1H),2.36(3H),2.79(1H),3.05-3.15(4H),6.02(1H),7.33(1H),7.47(1H),7.90(1H),7.96(1H),8.03(1H),8.29(1H)ppm。

实施例202

N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

向根据实施例194a而制备的100mg(251μmol)4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、95mg(750μmol)1-甲基-1H-吡唑-5-基硼酸、35mg四(三苯基膦)钯的2mL乙醇和2mL甲苯的混合物添加0.5mL的10%碳酸钠水溶液，并且在微波辐射下，将混合物在120°C搅拌2小时。然后添加水，并且将有机层用水和盐水洗涤，浓缩并通过色谱纯化，从而产生99mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49-0.67(4H),0.93(6H),2.00(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.21(3H),4.13(3H),6.46(1H),6.90(1H),7.37(1H),7.50(1H),7.65(1H),7.92-7.97(3H),8.29(1H)ppm。

实施例203

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

采用根据中间体实施例10a而制备的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，根据实施例193所述的操作来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.70(4H),2.36(3H),2.54-2.70(6H),2.82(1H),3.54(2H),6.16(1H),7.35(1H),7.51(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.05(1H),8.28(1H),ppm。

实施例204

N-环丙基-4-{6-[(2-羟基乙基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

采用根据中间体实施例10a而制备的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，根据实施例194所述的操作来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47-0.70(4H),2.36(3H),2.53-2.70(4H),2.81(1H),3.52(2H),3.71(2H),4.97(1H),6.13(1H),7.33(1H),7.53(1H),7.92(1H),8.02(1H),8.29(1H),ppm。

中间体实施例205

(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例7b而制备的N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例205a而制备的650mg(1.60mmol)的(RS)-3-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-1,1,1-三氟丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生430mg(59%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.68(4H),2.36(3H),2.81(1H),3.45-3.62(2H),4.31(1H),6.40(2H),6.58(1H),7.37(1H),7.81(1H),7.85(1H),7.90(1H),8.00(1H),8.29(1H),ppm。

中间体实施例205a

(RS)-3-[(6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]-1,1,1-三氟丙-2-醇

使用(RS)-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从的提供标题化合物。

实施例206

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲硫基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

采用根据实施例205而制备的(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，根据实施例193所述的操作来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.70(4H),2.36(3H),2.56(3H),2.80(1H),3.47(1H),3.58(1H),4.30(1H),6.19(1H),6.56(1H),7.29(1H),7.35(1H),7.93(1H),7.97(1H),8.06(1H),8.28(1H),ppm。

实施例207

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

采用根据中间体实施例10a而制备的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，根据实施例197所述的操作来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.70(4H),2.20(3H),2.54-2.70(4H),2.82(1H),3.50(2H),6.13(1H),7.09(1H),7.46–7.70(8H),7.94(1H),8.22(1H),ppm。

实施例208

(RS)-N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

采用根据实施例205而制备的(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，根据实施例211所述的操作来制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.67(4H),2.36(3H),2.80(1H),3.47(1H),3.58(1H),4.32(1H),6.58(2H),6.90(1H),7.37(1H),7.48(1H),7.51(1H),7.91-8.00(3H),8.29(1H),ppm。

实施例209

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49-0.66(4H),2.20(3H),2.53-2.70(4H),2.78(1H),3.54(2H),6.20(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.43–7.71(6H),7.95(1H),8.23(1H),ppm。

实施例210

N-环丙基-4-(6-{[2-(二乙基氨基)乙基]硫烷基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),0.86(6H),2.36(3H),2.59-2.71(4H),2.79(1H),3.23–3.33(多个H,与水峰重叠),3.54(2H),6.13(1H),7.32(1H),7.52(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.02(1H)8.28(1H),ppm

实施例211

N-环丙基-4-{8-[(3-羟基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

向采用3-羟基-正丙胺、以与实施例205类似的形式而制备的51mg(128μmol)4-{6-氯-8-[(3-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、80mg(380μmol)1-甲基-1H-吡唑-5-基硼酸频哪醇酯、18mg四(三苯基膦)钯的1mL乙醇和1mL甲苯的混合物添加0.27mL的10%碳酸钠水溶液，并且在微波辐射下，将混合物在120°C搅拌2小时。然后，添加水和乙酸乙酯，并且有机层用水和盐水洗涤，浓缩并用二氯甲烷处理。残留的未溶解的固体产生25mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.78(2H),2.35(3H),2.80(1H),3.41–3.51(4H),6.47(1H),6.88(1H),7.36(1H),7.51(1H),7.62(1H),7.91–7.97(3H),(1H),8.29(1H),ppm。

实施例212

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯基磺酰基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

以与实施例18类似的方式转化根据实施例207而制备的50mg(98μmol)的N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯硫基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生30.2mg(57%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.67(2H),2.31(3H),2.70(2H),2.81(1H),3.29(2H),6.81(1H),7.28(1H),7.65-7.82(5H),8.03(1H),8.06(1H),8.15(1H),8.30(1H),8.36(1H)ppm。

实施例213

4-[6-(5-氰基吡啶-3-基)-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氰基吡啶-3-基硼酸，以与实施例202类似的方式转化根据中间体实施例194a而制备的200mg(503μmol)的4-[6-氯-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生80.9mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.62(2H),0.92(6H),2.04(1H),2.39(3H),2.81(1H),3.26(2H),6.83(1H),7.41(1H),7.76(1H),8.01–8.10(3H),8.30(1H),8.93(1H),9.10(1H),9.49(1H),ppm。

实施例214

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例55类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生113.5mg(96%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.11(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.21(2H),4.71(1H),6.23(1H),6.97(1H),7.08(1H),7.44-7.52(3H),7.58-7.65(3H),7.70(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

实施例215

N-环丙基-2-甲基-4-(6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]硫烷基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺

使用2-(吗啉-4-基)乙硫醇，以与实施例55类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生78.2mg(59%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.30-2.39(4H),2.37(3H),2.57-2.71(4H),2.80(1H),3.28(2H),3.47-3.57(6H),6.13(1H),7.33(1H),7.53(1H),7.90(1H),7.96(1H),7.98(1H),8.29(1H)ppm。

实施例216

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例194类似的方式转化根据中间体实施例205而制备的95mg(191μmol)的(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生54mg(49%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.20(3H),2.79(1H),3.45-3.62(2H),4.26(1H),6.24(1H),6.56(1H),7.13(1H),7.35(1H),7.50(1H),7.51–7.56(3H),7.65(1H),7.71(1H),7.97(1H),8.25(1H),ppm。

实施例217

N-环丙基-4-{6-[(3,3-二甲基丁基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[12-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,3-二甲基丁烷-1-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生29.2mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),0.89(9H),1.13(6H),1.54(2H),2.35(3H),2.79(1H),3.13(2H),3.21(2H),4.72(1H),6.17(1H),6.81(1H),7.29(1H),7.91(1H),7.98(1H),7.99(1H),8.28(1H)ppm。

实施例218

N-环丙基-4-{6-[(2,6-二氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2.6-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的75mg(181μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.5mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),1.40(6H),2.33(3H),2.91(1H),3.29(2H),5.96(1H),6.05(1H),6.55(1H),7.00-7.11(3H),7.41-7.53(3H),7.57(1H)ppm。

实施例219

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-3-羟基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与中间体实施例51类似的方式转化根据中间体实施例52a而制备的75mg(165μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生24.0mg(27%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.54(2H),0.66(2H),2.60(2H),2.80(1H),3.52(2H),6.13(1H),7.07(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.38-7.53(3H),7.71(1H),7.85(1H),7.94(1H),8.34(1H),10.12(1H)ppm。

实施例220

N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的5.25g(12.7mmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.90g(80%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.82(1H),3.32(2H),4.66(2H),4.75(1H),5.13(1H),6.45(1H),6.95(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.45-7.52(2H),7.66(1H),7.95(1H),8.00(1H),8.01(1H),8.26(1H)ppm。

实施例221

4-{6-[(2E)-丁-2-烯-2-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用(2Z)-丁-2-烯-2-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的115mg(262μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.2mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.84(3H),2.07(3H),2.36(3H),2.67(2H),2.80(1H),3.61(2H),6.43(1H),6.49(1H),7.32(1H),7.35(1H),7.97(1H),8.03(1H),8.07(1H),8.27(1H)ppm。

实施例222

N-环丙基-4-{6-[2-(氟甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在3°C下，向根据实施例220而制备的329mg(677μmol)N-环丙基-4-{6-[(2-羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的13mL二氯甲烷的溶液添加98μLN-乙基-N-(三氟-λ⁴-硫烷基)乙胺。在搅拌10分钟之后，将溶液倒入水中，并且水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生28.6mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.87(2H),1.47(6H),2.48(3H),2.90(1H),3.36(2H),5.21(1H),5.58(2H),5.97(1H),6.26(1H),6.71(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.51(1H),7.58(1H),7.64(1H),7.74(1H),7.81(1H),7.88(1H)ppm。

实施例223

N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的150mg(343μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.1mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),2.26(3H),2.57(2H),2.89(1H),3.68(2H),3.78(3H),5.82(1H),5.94(1H),5.98(1H),7.01(1H),7.05(1H),7.18(1H),7.22(1H),7.27(1H),7.55(1H),7.70(1H),7.72(1H)ppm。

实施例224

N-环丙基-4-{6-[(2-羟基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.1mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.21(3H),2.59(2H),2.79(1H),3.49(2H),6.05(1H),6.87(1H),6.98(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.46(1H),7.56(1H),7.67(1H),7.72(1H),7.93(1H),8.23(1H),9.96(1H)ppm。

实施例225

N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的150mg(343μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.1mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.87(2H),2.31(3H),2.56(2H),2.89(1H),3.66(2H),3.80(3H),5.85(1H),5.88(1H),6.03(1H),6.79-6.88(3H),7.24(1H),7.33(1H),7.63(1H),7.73(1H),7.79(1H)ppm。

实施例226

N-环丙基-4-{6-[(3,3-二甲基丁基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,3-二甲基丁烷-1-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.6mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),0.94(9H),1.62(2H),2.51(3H),2.52(2H),2.92(1H),3.19(2H),3.61(2H),5.84-5.93(3H),7.37(1H),7.69(1H),7.88(1H),7.91(1H)ppm。

实施例227

N-环丙基-4-{6-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.8mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.40(3H),2.47(2H),2.92(1H),3.57(2H),3.88(3H),5.82-5.93(3H),6.98(2H),7.17(1H),7.54-7.63(4H),7.69(1H)ppm。

实施例228

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的250mg(571μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.7mg(2%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),2.53(3H),2.61(2H),2.91(1H),3.72(2H),6.20(1H),6.43(1H),6.67(1H),7.44(1H),7.80(1H),7.82(2H),7.89(1H),7.96(1H),8.72(2H)ppm。

实施例229

(RS)-N-环丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例56a而制备的50mg(110μmol)的(RS)-4-[6-氯-8-({[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.2mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.80(1H),1.96(1H),2.14(3H),2.39(3H),2.54(1H),2.74(1H),2.81(1H),3.45-3.55(3H),3.72-3.80(2H),6.72(1H),7.34(2H),7.39(2H),8.00(1H),8.03(1H),8.06-8.12(3H),8.30(1H),ppm。

实施例230

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-4-基硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的200mg(483μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生28.3mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.69(2H),0.91(2H),1.49(6H),2.46(3H),2.96(1H),3.33(2H),4.99(1H),6.23(1H),6.53(1H),6.58(1H),7.29(1H),7.66(2H),7.70(1H),7.76(1H),7.82(1H),8.57(2H)ppm。

实施例231

N-环丙基-2-甲基-4-[6-(甲硫基)-8-{[2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺

使用甲硫醇钠，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例231a而制备的46mg(89μmol)的4-(6-氯-8-{[2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12mg(25%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.36(3H),2.57(3H),2.80(1H),3.14(4H),3.44(2H),3.60(4H),3.69(2H),6.15(1H),7.35(1H),7.43(1H),7.93(1H),7.98(1H),8.06(1H),8.28(1H)ppm。

中间体实施例231a

4-(6-氯-8-{[2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例231b而制备的650mg(1.38mmol)的6-氯-3-碘-N-[2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生102mg(14%)的标题化合物。

中间体实施例231b

6-氯-3-碘-N-[2-(吗啉-4-基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用2-(吗啉-4-基磺酰基)乙胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的1.00g(2.79mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后产生650mg(49%)的标题化合物。

实施例232

N-环丙基-4-{6-(4-氟-2-甲基苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生19.0mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.33(3H),2.38(3H),2.78(1H),3.31(2H),4.71(1H),6.36(1H),6.95(1H),7.12(1H),7.19(1H),7.32(1H),7.47(1H),7.92(1H),7.98(1H),7.99(1H),8.24(1H)ppm。

实施例233

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(2-氟苯基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.0mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.36(3H),2.79(1H),3.31(2H),4.74(1H),6.57(1H),7.00(1H),7.31-7.40(3H),7.52(1H),7.78(1H),8.01(1H),8.03(1H),8.06(1H),8.26(1H)ppm。

实施例234

4-{6-(5-氰基吡啶-3-基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用(5-氰基吡啶-3-基)硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的200mg(483μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生19.0mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.42(2H),4.79(1H),6.96(1H),7.08(1H),7.41(1H),8.01(1H),8.04(1H),8.10(1H),8.31(1H),8.91(1H),9.11(1H),9.50(1H)ppm。

实施例235

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的100mg(242μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.37(2H),4.22(3H),4.77(1H),6.73(1H),7.07(1H),7.37(1H),7.46(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.00(1H),8.30(1H)ppm。

实施例236

(RS)-4-{6-(环己-1-烯-1-基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用环己-1-烯-1-基硼酸，以与中间体实施例1类似的方式转化根据实施例205而制备的85mg(187μmol)的(RS)-4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.0mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.62(2H),1.58(2H),1.68(2H),2.20(2H),2.34(3H),2.49(2H),2.77(1H),3.48(1H),3.64(1H),4.28(1H),6.46(1H),6.54(1H),6.65(1H),7.05(1H),7.33(1H),7.94(1H),8.01(1H),8.02(1H),8.23(1H)ppm。

实施例237

N-环丙基-2-甲基-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺

使用甲硫醇钠，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例237a而制备的100mg(229μmol)的4-(6-氯-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生75mg(72%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.53(3H),2.80(1H),3.79(3H),4.58(2H),6.14(2H),7.25(1H),7.34(1H),7.92-8.02(3H),8.05(1H),8.28(1H)ppm。

中间体实施例237a

4-(6-氯-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例237b而制备的500mg(1.29μmol)的6-氯-3-碘-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生277mg(47%)的标题化合物。

中间体实施例237b

6-氯-3-碘-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例1c而制备的1.00g(2.79mmol)的8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生1.00g(92%)的标题化合物。

实施例238

N-环丙基-4-{6-[(3-羟基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例10a而制备的100mg(228μmol)的4-{6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生68mg(65%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.60(2H),2.79(1H),3.52(2H),6.11(1H),6.86(1H),6.98(1H),7.01(1H),7.15(1H),7.26(1H),7.63(1H),7.73(1H),7.74(1H),7.94(1H),8.21(1H),9.69(1H)ppm。

实施例239

N-环丙基-4-(8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-{[2-(吗啉-4-基)乙基]硫烷基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用2-(吗啉-4-基)乙硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生45.4mg(50%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.30-2.40(4H),2.37(3H),2.61(2H),2.80(1H),3.22(2H),3.27(2H),3.51(4H),4.71(1H),6.18(1H),6.81(1H),7.33(1H),7.89(1H),7.96(1H),7.98(1H),8.28(1H)ppm。

实施例240

(RS)-N-环丙基-4-{6-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[(1RS)-2,2-二氟环丙基]甲醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的325mg(785μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.3mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.89(2H),1.29(1H),1.43(6H),1.56(1H),2.15(1H),2.49(3H),2.92(1H),3.27(2H),4.34(2H),4.78(1H),5.70(1H),6.01(1H),6.42(1H),7.38(1H),7.60(1H),7.80(1H),7.83(1H)ppm。

实施例241

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(2,2,3,3-四氟-4-羟基丁氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-(8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-{[(1E)-2,3,3-三氟-4-羟基丁-1-烯-1-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例7a而制备的250mg(604μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生38.3mg(12%)的标题化合物A和88.7mg(28%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.50(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.26(2H),3.90(2H),4.71(1H),4.89(2H),6.01(2H),6.89(1H),7.33(1H),7.90(1H),7.93(1H),7.97(1H),7.28(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.50(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.26(2H),3.85(2H),4.70(1H),5.93(1H),6.18(1H),7.17(1H),7.33(1H),7.70(1H),7.89(1H),7.96(1H),8.02(1H),8.29(1H)ppm。

实施例242

N-环丙基-4-(8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-{[4-(三氟甲基)苯基]硫烷基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用4-(三氟甲基)苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生23mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.17(3H),2.78(1H),3.25(2H),4.70(1H),6.37(1H),7.04-7.10(2H),7.59(1H),7.69(1H),7.79(4H),7.95(1H),8.18(1H)ppm。

实施例243

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例243a而制备的127mg(316μmol)的4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生47mg(30%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.71-0.87(4H),1.16(6H),3.26(2H),3.41(1H),4.72(1H),6.16(1H),6.99(1H),7.21-7.30(3H),7.44(2H),7.57(2H),7.91(2H),7.99(1H),10.05(1H)ppm。

中间体实施例243a

4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例243b而制备的152mg(340μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生132mg(96%)的标题化合物。

中间体实施例243b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用苯酚，以与实施例51类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的250mg(643μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生157mg(55%)的标题化合物。

实施例244

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例244a而制备的79mg(188μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生22mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.72-0.86(4H),1.15(6H),3.41(2H),3.49(1H),4.72(1H),6.18(1H),7.03-7.15(3H),7.21(1H),7.47(1H),7.60(2H),7.92(2H),8.00(1H),10.07(1H)ppm。

中间体实施例244a

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例244b而制备的92mg(198μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生80mg(96%)的标题化合物。

中间体实施例244b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的250mg(643μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生94.2mg(32%)的标题化合物。

实施例245

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例245a而制备的105mg(251μmol)的4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生27.3mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.75-0.87(4H),1.12(6H),3.22(2H),3.43(1H),4.69(1H),6.24(1H),6.98(1H),7.46-7.59(5H),7.63(2H),7.82(2H),7.99(1H),10.07(1H)ppm。

中间体实施例245a

4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例245b而制备的155mg(335μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生109mg(78%)的标题化合物。

中间体实施例245b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的250mg(643μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生154mg(52%)的标题化合物。

实施例246

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}硫代苯甲酰胺

以与实施例13类似的方式转化根据中间体实施例246a而制备的94mg(215μmol)的4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛，从而在精制和纯化之后，产生9.2mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.75-0.87(4H),1.12(6H),3.23(2H),3.44(1H),4.71(1H),6.31(1H),7.07(1H),7.35(1H),7.44(1H),7.48-7.55(2H),7.58(2H),7.85(2H),8.01(1H),10.10(1H)ppm。

中间体实施例246a

4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲醛

以与中间体实施例13a类似的方式转化通过中间体实施例246b而制备的108mg(225μmol)的1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-[(3-氟苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生95mg(97%)的标题化合物。

中间体实施例246b

1-({3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-6-[(3-氟苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化通过中间体实施例32c而制备的250mg(643μmol)的1-({6-氯-3-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)-2-甲基丙-2-醇，从而在精制和纯化之后，产生103.2mg(33%)的标题化合物。

实施例247

N-环丙基-2-甲基-4-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]硫烷基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺

使用4-(三氟甲基)苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生20.2mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.86(2H),2.37(3H),2.51(2H),2.87(1H),3.57(2H),5.95(1H),6.04(1H),6.54(1H),7.08(1H),7.48(1H),7.55(1H),7.66(2H),7.68(1H),7.73(2H)ppm。

中间体实施例247a

4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例7b而制备的N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例247b而制备的1.00g(2.3mmol)的6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生580mg(52%)的标题化合物。

中间体实施例247b

6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用3,3,3-三氟丙烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的2.30g(5.71mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生2.0g(81%)的标题化合物。

实施例248

N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,5-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.4mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.14(6H),2.20(3H),2.79(1H),3.25(2H),4.71(1H),6.35(1H),7.04(1H),7.08(1H),7.42-7.51(2H),7.57(1H),7.62(1H),7.66(1H),7.94(1H),8.22(1H)ppm。

实施例249

N-环丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.0mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),2.42(3H),2.52(2H),2.93(1H),3.61(2H),5.88(1H),8.90(1H),5.94(1H),7.20-7.28(2H),7.39(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.57(1H),7.70(1H)ppm。

实施例250

N-环丙基-4-{6-[(4-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.8mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),2.41(3H),2.50(2H),2.93(1H),3.59(2H),5.87(1H),5.88(1H),5.96(1H),7.15(2H),7.19(1H),7.55(1H),7.59(1H),7.64(2H),7.70(1H)ppm。

实施例251

N-环丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3.5-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.9mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.43(3H),2.52(2H),2.93(1H),3.62(2H),5.86(1H),5.96(1H),6.00(1H),6.88(1H),7.18(2H),7.29(1H),7.65(1H),7.69(1H),7.73(1H)ppm。

实施例252

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2.3-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生1.6mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.54(2H),2.93(1H),3.62(2H),5.85(1H),5.97(1H),6.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.33(1H),7.41(1H),7.56(1H),7.57(1H),7.69(1H)ppm。

实施例253

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27.5mg(49%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.13(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.16(1H),6.95(1H),7.16(1H),7.24-7.34(4H),7.64(1H),7.73(1H),7.91(1H),8.19(1H)ppm。

实施例254

N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18.1mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),1.16(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.17(1H),7.00(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.65(1H),7.75(1H),7.91(1H),8.21(1H)ppm。

实施例255

N-环丙基-4-{6-[(2,5-二氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2.5-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13.3mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.53(2H),2.92(1H),3.62(2H),5.87(1H),5.97(1H),6.06(1H),7.14-7.23(3H),7.39(1H),7.57(1H),7.59(1H),7.70(1H)ppm。

实施例256

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-异丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-异丙氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13.7mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.87(2H),1.36(6H),1.44(6H),2.30(3H),2.89(1H),3.31(2H),4.52(1H),5.87(1H),5.93(1H),6.52(1H),6.91(2H),7.11(2H),7.19(1H),7.58(1H),7.64(1H),7.74(1H)ppm。

实施例257

N-环丙基-4-{6-(4-异丙氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-异丙氧基硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.3mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.59(2H),0.88(2H),1.37(6H),2.32(3H),2.56(2H),2.88(1H),3.66(2H),4.53(1H),5.84(1H),5.88(1H),5.91(1H),6.93(2H),7.14(2H),7.22(1H),7.62(1H),7.73(1H),7.79(1H)ppm。

实施例258

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的100mg(207μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),2.29(3H),2.58(2H),2.89(1H),3.70(2H),5.86(1H),5.96(1H),6.07(1H),7.06-7.17(3H),7.22(1H),7.53(1H),7.66(1H),7.71(1H)ppm。

实施例259

N-环丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-5-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的100mg(207μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生23mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),2.27(3H),2.35(3H),2.58(2H),2.89(1H),3.68(2H),5.84(1H),5.95(1H),6.11(1H),7.00-7.16(3H),7.21(1H),7.55(1H),7.71(2H)ppm。

实施例260

N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的100mg(207μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生36mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.88(2H),2.34(3H),2.57(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.86(1H),5.87(1H),6.04(1H),6.99(1H),7.11-7.29(3H),7.59(1H),7.71(1H),7.72(1H)ppm。

实施例261

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(2-噻吩基硫烷基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用噻吩-2-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生34mg(41%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.12(6H),2.26(3H),2.80(1H),1.64(2H),4.70(1H),6.21(1H),7.01(1H),7.17(1H),7.23(1H),7.47(1H),7.71(1H),7.76(1H),7.94(2H),8.23(1H)ppm。

实施例262

N-环丙基-4-{6-(3,5-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3，5-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的200mg(436μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生34.6mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),1.15(6H),2.17(3H),2.77(1H),3.27(2H),4.74(1H),6.19(1H),7.08(1H),7.12-7.22(4H),7.68(1H),7.79(1H),7.93(1H),8.23(1H)ppm。

实施例263

N-环丙基-4-(8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-{[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]氧基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.2mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.89(2H),1.40(6H),2.20(1H),2.49(3H),2.80(1H),2.92(1H),3.27(2H),3.37-3.51(2H),4.04(1H),5.33(1H),5.82(1H),6.09(1H),6.18(1H),6.34(1H),7.38(1H),7.57(1H),7.74(1H),7.80(1H)ppm。

实施例264

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-甲基吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生24.5mg(30%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.14(3H),2.51(3H),2.80(1H),3.32(2H),4.76(1H),6.23(1H),7.02(1H),7.19(1H),7.37(1H),7.64(1H),7.68(1H),7.73(1H),7.94(1H),8.22(1H),8.43(1H)ppm。

实施例265

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(嘧啶-5-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用嘧啶-5-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的200mg(436μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生34.6mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.89(2H),1.48(6H),2.30(3H),2.92(1H),3.35(2H),4.81(1H),5.87(1H),6.41(1H),6.62(1H),7.23(1H),7.45(1H),7.51(1H),7.58(1H),8.52(2H),9.05(1H)ppm。

实施例266

4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的3-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13.9mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.88(2H),2.34(3H),2.58(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.82(1H),5.89(1H),5.97(1H),7.15(1H),7.25(1H),7.27(1H),7.31(1H),7.36(1H),7.63(1H),7.72(1H),7.74(1H)ppm。

实施例267

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的3-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.6mg(12.6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.88(2H),2.33(3H),2.57(2H),2.90(1H),3.68(2H),5.83(1H),5.89(1H),5.96(1H),7.19(2H),7.25(1H),7.40(2H),7.58(1H),7.72(1H),7.73(1H)ppm。

实施例268

N-环丙基-4-{6-[(2-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生31.8mg(39%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.90(2H),2.37(3H),2.51(2H),2.92(1H),3.60(2H),5.83(1H),5.89(1H),5.94(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.25(1H),7.51(1H),7.56(1H),7.59(1H),7.66(1H),7.70(1H)ppm。

实施例269

N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.1mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.39(3H),2.40(3H),2.50(2H),2.92(1H),3.59(2H),5.86(1H),5.89(1H),5.93(1H),7.10(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.57(1H),7.60(1H),7.71(1H)ppm。

实施例270

N-环丙基-4-(6-{[2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用(2-硫烷基苯基)甲醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.3mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.34(3H),2.51(2H),2.92(1H),3.61(2H),4.83(2H),5.86(1H),5.89(1H),5.94(1H),7.14(1H),7.41(1H),7.42(1H),7.50(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.70(1H)ppm。

实施例271

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲氧基苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18.5mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.11(6H),1.18(6H),2.21(3H),2.78(1H),3.20(2H),4.58(1H),4.71(1H),6.21(1H),6.95-7.05(2H),7.08-7.16(3H),7.34(1H),7.71(1H),7.73(1H),7.94(1H),8.23(1H)ppm。

实施例272

(RS)-N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡咯烷-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用(RS)-吡咯烷-3-胺，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.16(6H),1.86(1H),2.15(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.21(2H),3.28(1H),3.45(1H),3.53-3.65(2H),3.71(1H),4.27(1H),5.68(1H),6.36(1H),7.31(1H),7.78(1H),8.07(1H),8.10(1H),8.26(1H),8.29(1H)ppm。

实施例273

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-异丙基-苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.0mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.10(6H),1.14(6H),2.18(3H),2.78(1H),2.88(1H),3.18(2H),4.71(1H),6.18(1H),6.98(1H),7.08(1H),7.34-7.43(3H),7.45(1H),7.64(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.22(1H)ppm。

实施例274

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-2-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.0mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.14(6H),2.33(3H),2.79(1H),3.27(2H),4.73(1H),6.33(1H),6.47(1H),6.48(1H),7.21(1H),7.33(1H),7.54(1H),7.79(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.03(1H),8.24(1H)ppm。

实施例275

N-环丙基-4-{6-[3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯氧基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-{2-甲基-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙氧基}苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.3mg(4%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.14(6H),1.15(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),3.66(2H),4.59(1H),4.74(1H),6.14(1H),6.76-6.86(3H),6.97(1H),7.16(1H),7.31(1H),7.70(1H),7.79(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例276

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例276a而制备的75mg(174μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.5mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),2.20(3H),2.78(1H),3.33(2H),3.57(2H),4.82(1H),6.19(1H),7.12(1H),7.33(1H),7.38-7.54(4H),7.66(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.23(1H)ppm。

中间体实施例276a

4-{6-溴-8-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例276b而制备的1.98g(5.17mmol)的2-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]乙醇，从而在精制和纯化之后，产生1.27g(51%)的标题化合物。

中间体实施例276b

2-[(6-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基]乙醇

使用2-氨基乙醇，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的2.50g(6.21mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生1.99g(81%)的标题化合物。

实施例277

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例276a而制备的75mg(174μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.2mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),2.14(3H),2.76(1H),3.38(2H),3.62(2H),4.84(1H),6.08(1H),7.07-7.20(3H),7.24(1H),7.41(1H),7.48(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例278

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(2,2,3,3-四氟-4-羟基丁氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-2-甲基-4-(6-{[(1E)-2,3,3-三氟-4-羟基丁-1-烯-1-基]氧基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺

使用2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的100mg(207μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.2mg(4%)的标题化合物A和5.3mg(4%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.50(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.65(2H),2.80(1H),3.56(2H),3.91(2H),4.91(2H),5.97(1H),6.00(1H),7.33(1H),7.60(1H),7.90(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.27(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.50(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.66(2H),2.80(1H),3.59(2H),3.86(2H),5.92(1H),6.14(1H),7.33(1H),7.70(1H),7.84(1H),7.89(1H),7.97(1H),8.02(1H),8.28(1H)ppm。

实施例279

2-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-氟-苯甲酸甲酯

使用[4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的600mg(1.31mmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺。在分离操作之后，向粗制产物添加19mL四氢呋喃，并且将悬浮液冷却至3°C。在2小时内，分批添加21.8mL的新制备的叠氮甲烷的二乙醚溶液。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生52.7mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.33(2H),3.47(3H),4.75(1H),6.52(1H),6.96(1H),7.30(1H),7.51-7.59(2H),7.78(1H),7.92(1H),7.97(1H),8.04(1H),8.23(1H)ppm。

实施例280

N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在微波辐射下，将根据实施例223而制备的28.0mg(53μmol)N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺、44.8mg甲硫醇钠和350μLN,N-二甲基甲酰胺的混合物在120°C加热30分钟。将混合物倒入水中，将pH通过添加氯化铵而调节至7至8，并用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生11.5mg(40%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),2.09(3H),2.68(2H),2.76(1H),3.59(2H),6.08(1H),6.83(1H),6.97(1H),7.05-7.17(3H),7.55(1H),7.62(1H),7.75(1H),7.90(1H),8.18(1H),9.53(1H)ppm。

实施例281

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生33.7mg(40%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.32(2H),1.78(1H),2.04(2H),2.17(3H),2.59(4H),2.79(1H),3.22(2H),6.09(1H),7.15(2H),7.18(1H),7.27(1H),7.50(1H),7.68(1H),7.72(1H),7.78(1H),7.93(1H),8.22(1H)ppm。

中间体实施例281a

4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例281b而制备的2.22g(4.90mmol)的6-溴-3-碘-N-(四氢-2H-噻喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生1.49g(55%)的标题化合物。

中间体实施例281b

6-溴-3-碘-N-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-(四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的2.31g(5.75mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生2.23g(81%)的标题化合物。

实施例282

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.1mg(16%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.32(2H),1.77(1H),2.04(2H),2.18(3H),2.34(3H),2.59(4H),2.79(1H),3.22(2H),6.07(1H),6.96(1H),6.97(1H),7.04(1H),7.20(1H),7.68-7.74(2H),7.80(1H),7.93(1H),8.23(1H)ppm。

实施例283

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生26.6mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.66(2H),1.33(2H),1.80(1H),2.06(2H),2.11(3H),2.60(4H),2.78(1H),3.23(2H),6.16(1H),7.13(1H),7.30(1H),7.37(1H),7.43(1H),7.47(1H),7.61(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.21(1H)ppm。

实施例284

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯硫基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生45.3mg(54%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.22(2H),1.60(1H),1.91(2H),2.21(3H),2.52(4H),2.78(1H),3.08(2H),5.99(1H),7.10(1H),7.44-7.53(3H),7.59-7.73(5H),7.91(1H),8.24(1H)ppm。

实施例285

N-环丙基-4-{6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.8mg(11%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.23(2H),1.64(1H),1.93(2H),2.21(3H),2.53(4H),2.79(1H),3.11(2H),6.10(1H),7.13(1H),7.34(1H),7.44(1H),7.48-7.54(2H),7.68(1H),7.72(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.25(1H)ppm。

实施例286

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.1mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.23(2H),1.62(1H),1.92(2H),2.21(3H),2.31(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.11(2H),6.07(1H),7.14(1H),7.17(1H),7.26-7.32(2H),7.68-7.76(3H),7.93(1H),8.25(1H)ppm。

实施例287

N-环丙基-4-{6-[(3-羟基苯基)硫烷基]-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的100mg(200μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.22(2H),1.58(1H),1.90(2H),2.24(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.07(2H),5.95(1H),6.86(1H),6.96(1H),7.01(1H),7.17(1H),7.26(1H),7.69(1H),7.73-7.80(2H),7.92(1H),8.24(1H),9.76(1H)ppm。

实施例288

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25.2mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.30(2H),1.76(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.57(4H),2.76(1H),3.20(2H),6.13(1H),7.13(1H),7.51(1H),7.60(1H),7.68(1H),7.76(1H),7.80(1H),7.90(1H),8.21(1H),8.48(1H),8.57(1H)ppm。

实施例289

N-环丙基-4-{6-[(2-羟基苯基)硫烷基]-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生40.9mg(48%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.20(2H),1.57(1H),1.88(2H),2.23(3H),2.52(4H),2.79(1H),3.03(2H),5.86(1H),6.87(1H),6.98(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.46(1H),7.60(1H),7.72(1H),7.74(1H),7.90(1H),8.23(1H),10.01(1H)ppm。

实施例290

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生45.6mg(54%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.29(2H),1.75(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.56(4H),2.76(1H),3.19(2H),6.06(1H),7.15(1H),7.23-7.35(4H),7.63(1H),7.68(1H),7.72(1H),7.90(1H),8.21(1H)ppm。

实施例291

4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.4mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.91(2H),1.54(2H),1.80(1H),2.20(2H),2.37(3H),2.65-2.79(4H),2.93(1H),3.26(2H),5.86(1H),5.87(1H),5.97(1H),7.04(1H),7.16(1H),7.30(1H),7.46(1H),7.62(1H),7.74(2H)ppm。

实施例292

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生30.7mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.29(2H),1.75(1H),2.02(2H),2.12(3H),2.56(4H),2.77(1H),3.19(2H),6.07(1H),7.16(1H),7.31(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(2H),7.90(1H),8.21(1H)ppm。

实施例293

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的75mg(150μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生19.1mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),1.52(2H),1.79(1H),2.19(2H),2.30(3H),2.61-2.79(4H),2.89(1H),3.25(2H),5.82(1H),5.92(2H),7.05-7.17(3H),7.22(1H),7.54(1H),7.68(1H),7.70(1H)pp。

实施例294

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(B)

向根据实施例292而制备的22.4mg(41μmol)4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的327μL三氯甲烷溶液添加13.7mg3-氯过苯甲酸(77%)，并且将混合物在23°C搅拌40分钟。添加饱和碳酸氢钠溶液，并且除去溶剂。残留物通过色谱而纯化，从而产生9.1mg(38%)的标题化合物A和3.1mg(13%)的标题化合物B的顺式/反式-混合物。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.47(2H),0.63(2H),1.66(2H),1.98-2.15(3H),2.12(3H),2.77(1H),2.97-3.15(4H),3.25(2H),6.16(1H),7.17(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(1H),7.79(1H),7.91(1H),8.19(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.46(2H),0.63(2H),1.65(2H),1.95-2.17(3H),2.12(3H),2.76(1H),2.96-3.16(4H),3.27(2H),6.17(1H),7.16(1H),7.30(2H),7.50(2H),7.62(1H),7.72(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.22(1H)ppm。

实施例295

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-[6-(4-氟苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(B)

以与实施例294类似的方式转化根据实施例290而制备的37mg(70μmol)的N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.2mg(13%)的标题化合物A和1.7mg(4%)的标题化合物B的顺式/反式-混合物。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.47(2H),0.63(2H),1.66(2H),1.95-2.17(3H),2.12(3H),2.76(1H),2.97-3.16(4H),3.22(2H),6.15(1H),7.15(1H),7.23-7.36(4H),7.63(1H),7.72(1H),7.76(1H),7.90(1H),8.19(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.47(2H),0.63(2H),1.38(1H),1.64-2.26(5H),2.12(3H),2.57(2H),2.67-2.88(2H),3.19(2H),6.11(1H),7.15(1H),7.22-7.35(4H),7.63(1H),7.68-7.77(2H),7.90(1H),8.19(1H)ppm。

实施例296

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-2-甲基-4-[8-({[(顺式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(B)

和

N-环丙基-2-甲基-4-[8-({[(反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(C)

以与实施例294类似的方式转化根据实施例288而制备的17.1mg(33μmol)的N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.7mg(37%)的标题化合物A、2.4mg(12%)的标题化合物B以及3.1mg(16%)的标题化合物C。

¹H-NMR(CDCl₃)ofA:δ=0.61(2H),0.88(2H),1.96-2.11(3H),2.29(2H),2.32(3H),2.89(1H),3.04(2H),3.14(2H),3.37(2H),5.90(1H),5.92(1H),6.51(1H),7.24(1H),7.40(1H),7.55(1H),7.62(1H),7.64(1H),7.72(1H),8.54(1H),8.61(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.61(2H),0.88(2H),1.87-2.01(3H),2.24(2H),2.32(3H),2.48(2H),2.89(1H),3.10(2H),3.33(2H),5.89(1H),5.92(1H),6.02(1H),7.24(1H),7.39(1H),7.56(1H),7.62(1H),7.66(1H),7.71(1H),8.53(1H),8.60(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofC:δ=0.61(2H),0.88(2H),1.57(2H),1.99(1H),2.29(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.89(1H),3.30(2H),3.40(2H),5.87-5.92(2H),5.99(1H),7.23(1H),7.39(1H),7.55(1H),7.62(1H),7.65(1H),7.71(1H),8.53(1H),8.60(1H)ppm。

实施例297

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(2-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例294类似的方式转化根据中间体实施例283而制备的19.7mg(37μmol)的N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.8mg(47%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),1.94-2.08(3H),2.26(3H),2.28(2H),2.89(1H),3.02(2H),3.13(2H),3.36(2H),5.82(1H),5.94(1H),5.99(1H),7.17-7.33(5H),7.53(1H),7.68(1H),7.71(1H)ppm。

实施例298

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(B)

以与实施例294类似的方式转化根据实施例281而制备的25.5mg(48μmol)的N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.3mg(43%)的标题化合物A和5.6mg(21%)的标题化合物B的顺式/反式-混合物。

¹H-NMR(CDCl₃)ofA:δ=0.61(2H),0.88(2H),1.93-2.08(3H),2.28(2H),2.33(3H),2.89(1H),3.02(2H),3.13(2H),3.35(2H),5.84(1H),5.86(1H),6.04(1H),6.95-7.09(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.72(1H),7.74(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.60(2H),0.88(2H),1.55(1H),1.89(1H),1.97(1H),2.15-2.31(2H),2.32(3H),2.47+2.67(2H),2.89(1H),3.08+3.39(2H),3.29(2H),5.84+5.87(1H),5.89(1H),6.13(1H),6.95-7.07(3H),7.25(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.72(1H),7.74(1H)ppm。

实施例299

N-环丙基-4-{6-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用根据中间体实施例299a而制备的[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的250mg(545μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生239mg(87%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.34(3H),2.79(1H),3.28(2H),4.65(2H),4.73(1H),5.31(1H),6.41(1H),6.97(1H),7.19(1H),7.32(1H),7.40(1H),7.53(1H),7.91(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.26(1H)ppm。

中间体实施例299a

[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硼酸

向根据中间体实施例299b而制备的2.60g(7.97mmol)(4-氟-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硼酸的10mL二氯甲烷溶液添加6.14mL的三氟乙酸，并且将混合物在23°C搅拌16小时。除去溶剂并用正己烷结晶残留物，从而产生682mg(50%)的标题化合物。

中间体实施例299b

(4-氟-2-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)硼酸

在-78°C下，向根据中间体实施例299c而制备的6.00g(16.6mmol)[(2-溴-5-氟苄基)氧基](三异丙基)硅烷的60mL四氢呋喃溶液添加7.31mL的正丁基锂(2.5M的己烷溶液)。在搅拌20分钟之后，添加5.58mL的硼酸三甲酯，并且继续搅拌另外的60分钟。使混合物升温至23°C，倒入饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生3.16g(58%)的标题化合物。

中间体实施例299c

[(2-溴-5-氟苄基)氧基](三异丙基)硅烷

向5.00g(24.4mmol)(2-溴-5-氟苯基)甲醇的100mLN,N-三甲基甲酰胺的溶液添加2.49g咪唑、6.20mL氯(三异丙基)硅烷、1.49gN,N-二甲基吡啶-4-胺，并且将混合物在23°C搅拌2天。添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生8.17g(93%)的标题化合物。

实施例300

N-环丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3《4-二氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的200mg(436μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.8mg(2%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD):δ=0.62(2H),0.88(2H),1.33(6H),2.37(3H),2.89(1H),3.22(2H),5.95(1H),6.13(1H),6.42(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.35(1H),7.47(1H),7.51(1H),7.52(1H),7.62(1H)ppm。

实施例301

N-环丙基-4-(8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-[(3-氟苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例301a而制备的25mg(47μmol)的4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生13.0mg(48%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.62(2H),1.94(1H),2.01(2H),2.20(3H),2.79(1H),2.96-3.11(4H),3.23(2H),6.25(1H),7.11(1H),7.34(1H),7.44(1H),7.49(1H),7.54(1H),7.65(1H),7.70(1H),7.82(1H),7.94(1H),8.24(1H)ppm。

中间体实施例301a

4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(A)和

4-(6-溴-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(B)

以与实施例294类似的方式转化根据中间体实施例281a而制备的328mg(655μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生167mg(48%)的标题化合物A和128mg(38%)的标题化合物B。

实施例302

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例301a而制备的25mg(47μmol)的4-(6-溴-8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.1mg(26%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.61(2H),1.91(1H),1.99(2H),2.19(3H),2.78(1H),2.96-3.12(4H),3.20(2H),6.15(1H),7.08(1H),7.44-7.53(3H),7.58-7.65(3H),7.69(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.23(1H)ppm。

实施例303

N-环丙基-2-甲基-4-[8-({[(顺式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-2-甲基-4-[8-({[(反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-6-(苯硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]苯甲酰胺(B)

使用苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例301a而制备的25mg(48μmol)的4-(6-溴-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.7mg(14%)的标题化合物A和2.5mg(9%)的标题化合物B。

¹H-NMR(CDCl₃)ofA:δ=0.62(2H),0.89(2H),1.75-1.88(3H),2.15(2H),2.38(3H),2.42(2H),2.91(1H),3.05(2H),3.19(2H),5.87(1H),5.89(1H),5.97(1H),7.20(1H),7.41-7.50(3H),7.61-7.686(4H),7.69(1H)ppm。

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.62(2H),0.89(2H),1.46(2H),1.83(1H),2.17(2H),2.39(3H),2.60(2H),2.92(1H),3.15(2H),3.34(2H),5.82(1H),5.85(1H),5.90(1H),7.21(1H),7.42-7.51(3H),7.61-7.68(4H),7.70(1H)ppm。

实施例304

N-环丙基-4-(6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-({[(顺式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(A)

和

N-环丙基-4-(6-[(3-氟苯基)硫烷基]-8-({[(反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(B)

使用3-氟苯硫酚，以与实施例81类似的方式转化根据中间体实施例301a而制备的25mg(48μmol)的4-(6-溴-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.4mg(27%)的标题化合物A和4.8mg(18%)的标题化合物B。

¹H-NMR(CDCl₃)ofA:δ=0.63(2H),0.89(2H),1.74-1.89(3H),2.17(2H),2.40(3H),2.43(2H),2.92(1H),3.06(2H),3.22(2H),5.90(1H),5.92(1H),5.98(1H),7.15(1H),7.23(1H),7.35-7.44(3H),7.63(1H),7.65(1H),7.69(1H)ppm

¹H-NMR(CDCl₃)ofB:δ=0.62(2H),0.90(2H),1.49(2H),0.87(1H),2.20(2H),2.40(3H),2.62(2H),2.92(1H),3.19(2H),3.35(2H),5.87(2H),5.93(1H),7.15(1H),7.24(1H),7.35-7.44(3H),7.64(1H),7.65(1H),7.70(1H)ppm。

实施例305

N-环丙基-4-{6-[(4-氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

在微波辐射下，将包含根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、3mL二甲基亚砜、61.1mg1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)、30.0mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和55mg2-甲基丙-2-醇酸钠的混合物在160°C加热1小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生11.3mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.81(1H),5.85(1H),6.55(1H),7.10(2H),7.35(1H),7.65(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.94(1H)ppm。

实施例306

4-{6-苯胺基-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.8mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.53(1H),6.90(1H),7.27(2H),7.34(1H),7.66(2H),7.77(1H),7.85(1H),8.12(1H),8.30(1H),8.92(1H)ppm。

实施例307

N-环丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.3mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.85(1H),6.65(1H),7.22(1H),7.31(1H),7.34(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.00(1H),8.30(1H),9.17(1H)ppm。

实施例308

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用间甲苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.3mg(16%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.25(3H),2.36(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.51(1H),6.71(1H),7.14(1H),7.33(1H),7.40(1H),7.51(1H),7.77(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.83(1H)ppm。

实施例309

N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.9mg(11%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),1.19(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.79(1H),3.17(2H),4.82(1H),6.15(1H),6.51(1H),6.74(1H),7.18(1H),7.23(1H),7.77-7.87(3H),7.95(1H),8.01(1H),8.25(1H)ppm。

实施例310

4-{6-[(4-氯苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.1mg(15%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.60(1H),7.29(2H),7.37(1H),7.67(2H),7.77(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.30(1H),9.08(1H)ppm。

使用合适的中间体以及合适的醇，以与上述实施例51类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

使用合适的中间体和合适的硼酸基础材料，以与实施例101所述操作类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例348

4-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-2-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生3.1mg(3%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.31(3H),2.79(1H),3.16(2H),4.79(1H),6.15(1H),6.59(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.43(1H),7.77(1H),7.79(1H),7.95(1H),8.15(1H),8.27(1H),8.63(1H)ppm。

实施例349

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-甲氧基-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.1mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.17(3H),2.22(3H),2.78(1H),3.16(2H),3.62(3H),4.81(1H),6.04(1H),6.43(1H),6.56(1H),7.08(1H),7.20(1H),7.34(1H),7.80(1H),7.85(1H),7.88(1H),8.02(1H),8.23(1H)ppm。

实施例350

N-环丙基-4-{6-[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用[4-氟-2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的50mg(104μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.4mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.34(3H),2.67(2H),2.79(1H),3.61(2H),4.65(2H),5.34(1H),6.36(1H),7.20(1H),7.33(1H),7.41(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.27(1H)ppm。

实施例351

N-环丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,5-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.9mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.67(1H),6.73(1H),7.30-7.39(3H),7.77(1H),7.79(1H),8.01(1H),8.31(1H),9.40(1H)ppm。

实施例352

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.3mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.30(3H),2.79(1H),3.17(2H),4.80(1H),6.16(1H),6.62(1H),7.02(1H),7.12(1H),7.28(1H),7.80(2H),7.92(1H),8.00(1H),8.27(1H),8.77(1H)ppm。

实施例353

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-4-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.8mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.81(1H),3.15(2H),3.77(3H),4.80(1H),5.82(1H),6.55(1H),7.06(1H),7.21(1H),7.32(1H),7.70(1H),7.75(1H),7.83(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.91(1H)ppm。

实施例354

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.4mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.14(2H),3.70(3H),4.80(1H),5.83(1H),6.46(1H),6.86(2H),7.33(1H),7.55(2H),7.75(1H),7.85(1H),8.10(1H),8.29(1H),8.71(1H)ppm。

实施例355

4-{6-[(3-氯苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氯苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.4mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),5.88(1H),6.64(1H),6.92(1H),7.27(1H),7.36(1H),7.71(1H),7.58(1H),7.83(1H),7.93(1H),7.95(1H),8.28(1H),9.15(1H)ppm。

实施例356

N-环丙基-4-{6-[(2,4-二氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,4-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.0mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.28(3H),2.79(1H),3.14(2H),4.80(1H),6.06(1H),6.54(1H),7.04(1H),7.27(1H),7.30(1H),7.78(1H),7.79(1H),7.94(1H),7.99(1H),8.25(1H),8.48(1H)ppm。

实施例357

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-2-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.1mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.80(1H),6.27(1H),6.60(1H),6.91(1H),7.36(1H),7.69(1H),7.80(1H),7.86(1H),8.01(1H),8.08(1H),8.23(1H),8.31(1H),9.48(1H)ppm。

实施例358

N-环丙基-4-{6-[(4-氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生20.1mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.66(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.79(1H),7.11(2H),7.28(1H),7.35(1H),7.65(2H),7.77(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.29(1H),8.98(1H)ppm。

实施例359

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-2-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.6mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.19(6H),2.39(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.82(1H),5.91(1H),6.66(1H),7.28(1H),7.34(1H),7.78(1H),7.81(1H),8.06(1H),8.11(1H),8.13(1H),8.31(1H),8.80(1H),9.13(1H)ppm。

实施例360

N-环丙基-4-{6-[(2-氟-4-甲基苯基)硫烷基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生43.2mg(48%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.19(3H),2.39(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.72(1H),6.29(1H),6.97(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.25(1H),7.52(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.93(1H),8.24(1H)ppm。

实施例361

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-异丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生33.3mg(37%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.15(6H),1.20(6H),2.14(3H),2.76(1H),3.27(2H),4.58(1H),4.74(1H),6.14(1H),6.73-6.83(3H),6.96(1H),7.15(1H),7.30(1H),7.70(1H),7.80(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例362

N-环丙基-4-{6-[(2-氟-4-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生30.3mg(34%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.66(2H),2.19(3H),2.40(3H),2.64(2H),2.80(1H),3.55(2H),6.23(1H),7.01(1H),7.15(1H),7.26(1H),7.53(1H),7.57(1H),7.64(1H),7.66(1H),7.94(1H),8.25(1H)ppm。

实施例363

4-{6-[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-氯-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22.5mg(26%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.33(3H),2.79(1H),3.31(2H),4.64(2H),4.73(1H),5.32(1H),6.42(1H),7.00(1H),7.32(1H),7.43(1H),7.51(1H),7.65(1H),7.91(1H),7.95(1H),8.00(1H),8.26(1H)ppm。

实施例364

4-{6-[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]硼酸，以与实施例1类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.6mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.33(3H),2.67(2H),2.79(1H),3.61(2H),4.64(2H),5.35(1H),6.37(1H),7.32(1H),7.43(1H),7.57(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.01(1H),8.26(1H)ppm。

实施例365

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡啶-4-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.7mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.40(3H),2.82(1H),3.18(2H),4.81(1H),5.95(1H),6.77(1H),7.38(1H),7.59(2H),7.81(1H),7.83(1H),8.06(1H),8.27-8.35(3H),9.45(1H)ppm。

实施例366

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.80(1H),3.15(2H),3.79(3H),4.80(1H),5.83(1H),6.55(1H),6.77(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.09(1H),8.28(1H),8.45(1H),8.82(1H)ppm。

实施例367

N-环丙基-4-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-5-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18.7mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),2.23(3H),2.28(2H),2.68(3H),2.79(1H),3.48(2H),6.10(1H),6.79(1H),7.09(1H),7.24-7.32(2H),7.78(1H),7.87(1H),7.90(1H),7.94(1H),8.25(1H),8.47(1H)ppm。

实施例368

4-{6-苯胺基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生21.1mg(26%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.84(1H),6.90(1H),7.23-7.31(3H),7.34(1H),7.66(2H),7.78(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.30(1H),8.96(1H)ppm。

实施例369

N-环丙基-4-{6-[(2-氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.0mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.32(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.14(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.23(1H),7.26-7.34(2H),7.79(1H),7.81(1H),8.02(1H),8.17(1H),8.27(1H),8.57(1H)ppm。

实施例370

N-环丙基-4-(6-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用(2-氨基苯基)甲醇，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.2mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),2.25(3H),2.69(2H),2.78(1H),3.50(2H),4.55(2H),5.30(1H),5.94(1H),7.05(1H),7.18-7.29(3H),7.38(1H),7.77-7.87(3H),8.01(1H),8.07(1H),8.24(1H)ppm。

实施例371

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生20.2mg(23%)的标题化合物。

1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),2.25(3H),2.35(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.82(1H),6.53(1H),7.05(1H),7.29-7.39(2H),7.54(1H),7.77(1H),7.87(1H),7.98(1H),8.30(1H),9.12(1H)ppm。

实施例372

4-{6-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-3-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.9mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.81(1H),7.26(1H),7.35(1H),7.39(1H),7.44(1H),7.77(1H),7.80(1H),7.95(1H),7.98(1H),8.31(1H),9.36(1H)ppm。

实施例373

N-环丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.9mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.79(1H),7.22(1H),7.28-7.39(3H),7.77(1H),7.81(1H),7.91(1H),8.00(1H),8.30(1H),9.20(1H)ppm。

实施例374

4-{6-[(4-氯苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.3mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.67(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),5.82(1H),7.30(2H),7.33(1H),7.38(1H),7.68(2H),7.78(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.30(1H),9.12(1H)ppm。

实施例375

N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.6mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.26(3H),2.63-2.85(3H),3.50(2H),6.11(1H),6.75(1H),7.19(1H),7.24(1H),7.29(1H),7.78-7.86(3H),7.96-8.03(2H),8.25(1H)ppm。

实施例376

4-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-2-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.8mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.49(2H),6.12(1H),7.21(1H),7.32(1H),7.35(1H),7.46(1H),7.79(1H),7.80(1H),7.96(1H),8.18(1H),8.28(1H),8.69(1H)ppm。

实施例377

4-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氯-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.7mg(11%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.24(3H),2.26(3H),2.70(2H),2.78(1H),3.50(2H),6.06(1H),7.00(1H),7.21(1H),7.26(1H),7.29(1H),7.83(1H),7.89(1H),7.91-7.95(2H),8.04(1H),8.23(1H)ppm。

实施例378

N-环丙基-4-{6-[(3,5-二氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,5-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.7mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.51(2H),5.80(1H),6.69(1H),7.31-7.38(3H),7.43(1H),7.78(1H),7.79(1H),8.00(1H),8.31(1H),9.43(1H)ppm。

实施例379

4-{6-[(3-氯苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氯苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.7mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.82(1H),6.93(1H),7.28(1H),7.32-7.39(2H),7.50(1H),7.79(1H),7.83(1H),7.92(1H),7.94(1H),8.28(1H),9.18(1H)ppm。

实施例380

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.6mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.31(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.50(2H),6.13(1H),7.02(1H),7.13(1H),7.28(1H),7.37(1H),7.79(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.28(1H),8.81(1H)ppm。

实施例381

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用3-异丙氧基苯胺，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.8mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.21(6H),2.14(3H),2.67(2H),2.76(1H),3.58(2H),4.58(1H),6.09(1H),6.75-6.84(3H),7.15(1H),7.31(1H),7.66(1H),7.70(1H),7.79(1H),7.93(1H),8.21(1H)ppm。

实施例382

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-3-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.5mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.18(3H),2.34(3H),2.81(1H),3.15(2H),4.80(1H),5.84(1H),6.52(1H),7.02(1H),7.34(1H),7.44-7.51(2H),7.75(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.83(1H)ppm。

实施例383

N-环丙基-4-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-5-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.5mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.23(3H),2.28(3H),2.79(1H),3.15(2H),4.79(1H),6.13(1H),6.52(1H),6.79(1H),7.09(1H),7.27(1H),7.78(1H),7.86(1H),7.88(1H),7.95(1H),8.25(1H),8.42(1H)ppm。

实施例384

N-环丙基-4-{6-[(2-氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.3mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.31(3H),2.80(1H),3.16(2H),4.79(1H),6.17(1H),6.54(1H),7.00(1H),7.14(1H),7.22(1H),7.28(1H),7.78(1H),7.81(1H),8.02(1H),8.14(1H),8.27(1H),8.52(1H)ppm。

实施例385

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-异丙基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.6mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.16(6H),1.18(6H),2.37(3H),2.74-2.87(2H),3.15(2H),4.79(1H),5.89(1H),6.51(1H),6.79(1H),7.18(1H),7.26(1H),7.32(1H),7.68(1H),7.76(1H),7.93(1H),8.02(1H),8.28(1H),8.84(1H)ppm。

实施例386

N-环丙基-4-(6-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用2-(4-氨基苯基)乙醇，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.6mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.64(2H),2.81(1H),3.15(2H),3.54(2H),4.57(1H),4.80(1H),5.87(1H),6.49(1H),7.10(2H),7.34(1H),7.55(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.31(1H),8.82(1H)ppm。

实施例387

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-2-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生35.3mg(42%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),2.18(3H),2.27(3H),2.62(2H),2.79(1H),3.54(2H),6.19(1H),7.06(1H),7.30-7.42(2H),7.48(1H),7.55(1H),7.65(1H),7.68(1H),7.95(1H),8.24(1H)ppm。

实施例388

N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的200mg(415μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生68.3mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.65(2H),2.35(3H),2.69(2H),2.80(1H),3.29(3H),3.49(2H),6.28(1H),6.87-7.05(3H),7.21(1H),7.31(1H),7.78(1H),7.84(1H),8.02(1H),8.09(1H),8.24-8.32(2H)ppm。

实施例389

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[2-(甲基氨基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用2-(甲基氨基)苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生35.1mg(43%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),2.33(3H),2.46(2H),2.80(1H),3.25(2H),3.29(3H),5.21(1H),6.84(1H),6.95(1H),7.06(1H),7.14(1H),7.19(1H),7.31(1H),7.82(1H),8.04(1H),8.09(1H),8.26(1H),9.54(1H)ppm。

实施例390

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生31.5mg(38%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),2.10(6H),2.69(2H),2.76(1H),3.60(2H),6.16(1H),7.07(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.37(1H),7.60(1H),7.69(1H),7.72(1H),7.93(1H),8.21(1H)ppm。

实施例391

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生29.4mg(54%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.73(2H),1.17(6H),2.10(6H),2.76(1H),3.28(2H),4.76(1H),6.20(1H),6.98(1H),7.06(1H),7.13(1H),7.17(1H),7.36(1H),7.61(1H),7.71(1H),7.92(1H),8.21(1H)ppm。

实施例392

4-(6-{[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用(5-氯-2-硫烷基苯基)甲醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生49.0mg(55%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),2.19(3H),2.63(2H),2.79(1H),3.54(2H),4.58(2H),5.43(1H),6.21(1H),7.06(1H),7.42(1H),7.47(1H),7.58-7.70(4H),7.94(1H),8.24(1H)ppm。

实施例393

4-(6-{[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]硫烷基}-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用(5-氯-2-硫烷基苯基)甲醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生57.0mg(63%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.19(3H),2.79(1H),3.24(2H),4.57(2H),4.72(1H),5.42(1H),6.28(1H),6-98(1H),7.06(1H),7.41(1H),7.48(1H),7.59(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.92(1H),8.23(1H)ppm。

实施例394

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.7mg(11%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.24(3H),2.34(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.89(1H),6.52(1H),6.61(1H),7.05(1H),7.32(1H),7.53(1H),7.76(1H),7.88(1H),7.98(1H),8.29(1H),9.11(1H)ppm。

实施例395

4-{6-(2-氨基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氨基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25.6mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.63(2H),2.13(3H),2.69(2H),2.76(1H),3.58(2H),4.92(2H),6.08(1H),6.58(1H),6.79(1H),6.97(1H),7.03(1H),7.13(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.20(1H)ppm。

实施例396

4-{6-(2-氨基-4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(A)和

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-2-羟基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(B)

使用2-氨基-5-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.8mg(18%)的标题化合物A和12.6mg(15%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=0.47(2H),0.64(2H),2.15(3H),2.69(2H),2.77(1H),3.58(2H),5.27(2H),6.08(1H),6.34(1H),6.55(1H),7.03(1H),7.15(1H),7.60(1H),7.67(1H),7.83(1H),7.92(1H),8.22(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=0.50(2H),0.66(2H),2.34(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.49(2H),6.38(1H),6.55(1H),6.79(1H),7.26(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.82(1H),8.04(1H),8.09(1H),8.14(1H),8.29(1H),9.86(1H)ppm。

实施例397

4-{6-(2-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氯-3-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.0mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.83(1H),5.95(1H),6.68(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.40(1H),7.76(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.31(1H),9.51(1H)ppm。

实施例398

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16.7mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.06(3H),2.21(3H),2.78(1H),3.15(2H),3.77(3H),4.81(1H),5.97(1H),6.40(1H),6.73(1H),7.13(1H),7.18(1H),7.24(1H),7.79(2H),8.01(2H),8.22(1H)ppm。

实施例399

N-环丙基-4-{6-[(2-羟基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例280类似的方式转化根据实施例388而制备的40mg(76μmol)的N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.7mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.35(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.48(2H),6.28(1H),6.73-6.88(3H),7.17(1H),7.30(1H),7.77(1H),7.83(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.18(1H),8.28(1H),9.80(1H)ppm。

实施例400

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-3-甲氧基苯胺，以与中间体实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生20.3mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.33(3H),2.81(1H),3.16(2H),3.67(3H),4.80(1H),5.85(1H),6.57(1H),7.08(1H),7.23(1H),7.28(1H),7.33(1H),7.75(1H),7.86(1H),7.99(1H),8.27(1H),8.91(1H)ppm。

实施例401

4-{6-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯-3-氟苯胺，以与中间体实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.6mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.82(1H),3.17(2H),4.81(1H),5.91(1H),6.69(1H),7.28(1H),7.35(1H),7.41(1H),7.76(1H),7.81(1H),7.95(1H),7.99(1H),8.31(1H),9.41(1H)ppm。

实施例402

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生59.7mg(35%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.17(2H),3.84(3H),4.78(1H),6.29(1H),6.43(1H),6.88-6.96(2H),7.00(1H),7.31(1H),7.77(1H),7.84(1H),7.92(1H),8.09(1H),8.25(1H),8.29(1H)ppm。

实施例403

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的150mg(327μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生44.4mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.67(2H),1.18(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.15(2H),3.66(3H),4.80(1H),5.88(1H),6.48(1H),6.55(1H),7.16(1H),7.20-7.28(2H),7.32(1H),7.77(1H),7.86(1H),8.08(1H),8.29(1H),8.90(1H)ppm。

实施例404

4-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氯-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.2mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.19(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.78(1H),3.17(2H),4.82(1H),6.10(1H),6.52(1H),6.99(1H),7.20(1H),7.26(1H),7.82(1H),7.88-7.96(3H),8.01(1H),8.23(1H)ppm。

实施例405

4-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氯-4-氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.3mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.24(3H),2.78(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.72(1H),6.09(1H),6.53(1H),7.23(1H),7.49(1H),7.76(1H),7.79(1H),7.90(1H),7.92(1H),8.23(1H),8.25(1H)ppm。

实施例406

N-环丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-氟吡啶-3-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.9mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.80(1H),5.87(1H),6.67(1H),7.10(1H),7.34(1H),7.76(1H),7.78(1H),8.00(1H),8.16(1H),8.29(1H),8.50(1H),9.17(1H)ppm。

实施例407

4-{6-(环戊基氨基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用环戊胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.8mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.64(2H),1.15(6H),1.43-1.72(6H),1.97(2H),2.34(3H),2.79(1H),3.06(2H),3.99(1H),4.76(1H),5.61(1H),6.17(1H),6.37(1H),7.29(1H),7.72(1H),7.99(1H),8.17(1H),8.24(1H)ppm。

实施例408

4-{6-(环戊-3-烯-1-基氨基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用环戊-3-烯-1-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的100mg(218μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.8mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.25(1H),2.28(1H),2.34(3H),2.73-2.83(3H),3.07(2H),4.32(1H),4.76(1H),5.61(1H),5.73(2H),6.21(1H),6.57(1H),7.31(1H),7.73(1H),8.02(1H),8.13(1H),8.25(1H)ppm。

实施例409

N-环丙基-4-{6-[(3-乙烯基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-乙烯基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生28.0mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.34(3H),2.81(1H),3.16(2H),4.81(1H),5.18(1H),5.67(1H),5.89(1H),6.56(1H),6.64(1H),7.03(1H),7.24(1H),7.31(1H),7.62(1H),7.63(1H),7.77(1H),7.91(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.94(1H)ppm。

实施例410

N-环丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-氟吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.1mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),1.17(6H),2.14(3H),2.77(1H),3.28(2H),4.75(1H),6.24(1H),7.07(1H),7.17(1H),7.32(1H),7.61(1H),7.68(1H),7.92(1H),8.03(1H),8.23(1H),8.25(1H)ppm。

实施例411

5-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}氧基)烟酰胺

使用5-羟基烟酰胺，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22.0mg(25%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.17(6H),2.09(3H),2.76(1H),3.13(2H),4.75(1H),6.27(1H),7.10(1H),7.13(1H),7.61(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.92(1H),8.17-8.22(3H),8.72(1H),8.96(1H)ppm。

实施例412

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡嗪-2-基硫烷基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用吡嗪-2-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.5mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.65(2H),1.13(6H),2.23(3H),2.79(1H),3.25(2H),4.71(1H),6.48(1H),7.16(1H),7.19(1H),7.66(1H),7.71(1H),7.97(1H),8.25(1H),8.58(1H),8.61(1H),8.83(1H)ppm。

实施例413

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.5mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.14(6H),2.28(3H),2.80(1H),3.25(2H),3.61(3H),4.73(1H),6.38(1H),7.17(1H),7.21(1H),7.48(1H),7.60(1H),7.96(1H),8.28(1H),8.93(1H)ppm。

实施例414

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用1H-吡唑-5-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.5mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.25(3H),2.78(1H),3.26(2H),4.75(1H),6.13(1H),6.16(1H),6.98(1H),7.23(1H),7.73-7.80(2H),7.91(1H),7.93(1H),8.26(1H),12.45(1H)ppm。

实施例415

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-甲基-1H-吡唑-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.3mg(8%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),1.15(6H),2.23(3H),2.26(3H),2.79(1H),3.26(2H),4.74(1H),5.92(1H),6.11(1H),6.96(1H),7.24(1H),7.77(1H),7.90(1H),7.96(1H),8.26(1H),12.13(1H)ppm。

实施例416

4-{6-(环己基氨基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用环己胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生7.8mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.64(2H),1.11-1.42(5H),1.15(6H),1.60(1H),1.73(2H),2.03(2H),2.35(3H),2.79(1H),3.06(2H),3.56(1H),4.77(1H),5.61(1H),6.17(1H),6.25(1H),7.28(1H),7.72(1H),7.95(1H),8.16(1H),8.26(1H)ppm。

实施例417

4-{6-[(2-氨基-4-氟苯基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氨基-4-氟苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生23.7mg(27%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.65(2H),2.24(3H),2.60(2H),2.79(1H),3.49(2H),5.75(2H),6.02(1H),6.40(1H),6.58(1H),7.12(1H),7.38(1H),7.60(1H),7.74(1H),7.75(1H),7.93(1H),8.24(1H)ppm。

实施例418

N-环丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙烷-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-异丙基-2-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生45mg(48%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.45(2H),0.63(2H),1.16(6H),2.06(3H),2.60-2.80(3H),3.17-3.26(1H),3.60(2H),3.71(3H),6.17(1H),7.04-7.23(4H),7.61(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.94(1H),8.19(1H)ppm。

实施例419

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫烷基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生29.4mg(35%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.28(3H),2.66(2H),2.80(1H),3.57(2H),3.61(3H),6.35(1H),7.20(1H),7.46(1H),7.59(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.27(1H),8.93(1H)ppm。

实施例420

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡嗪-2-基硫烷基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡嗪-2-硫醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生28.6mg(34%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),2.23(3H),2.64(2H),2.79(1H),3.57(2H),6.43(1H),7.18(1H),7.64(1H),7.69(1H),7.83(1H),7.97(1H),8.25(1H),8.57-8.62(2H),8.86(1H)ppm。

实施例421

N-环丙基-4-(6-{[(1RS,2RS)-2-羟基环己基]氧基}-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用(1RS,2RS)-环己烷-1,2-二醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的50mg(109μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.8mg(5%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.13(6H),1.23-1.39(4H),1.66(2H),1.89(1H),2.36(3H),2.80(1H),3.19(2H),3.54(1H),4.65(1H),4.72(1H),4.82(1H),5.72(1H),5.84(1H),6.66(1H),7.33(1H),7.87(1H),7.91(1H),8.08(1H),8.29(1H)ppm。

实施例422

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-3-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的100mg(207μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生43.1mg(38%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.33(3H),2.67(2H),2.81(1H),3.49(2H),3.67(3H),5.78(1H),7.08(1H),7.19-7.37(4H),7.76(1H),7.85(1H),7.99(1H),8.27(1H),8.94(1H)ppm。

实施例423

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(3-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用间甲苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生14.5mg(17%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.35(3H),2.43-2.58(2H),2.51(3H),2.61(1H),2.92(1H),3.59(2H),5.64(1H),5.78(1H),5.91(1H),6.25(1H),6.89(1H),7.22(1H),7.35(1H),7.40(1H),7.65(1H),7.90(1H),7.92(1H)ppm。

实施例424

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-3-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生21.0mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.64(2H),0.90(2H),2.44-2.60(2H),2.51(3H),2.92(1H),3.59(2H),3.89(3H),5.55(1H),5.78(1H),5.94(1H),6.20(1H),6.92(1H),7.06(1H),7.41(1H),7.55(1H),7.64(1H),7.83(1H),7.92(1H)ppm。

实施例425

N-环丙基-4-{6-[(4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生17.8mg(21%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.43-2.60(2H),2.51(3H),2.92(1H),3.57(2H),3.82(3H),5.56(1H),5.77(1H),5.91(1H),6.10(1H),6.91(2H),7.35-7.42(3H),7.64(1H),7.83(1H),7.98(1H)ppm。

实施例426

N-环丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-甲氧基-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的150mg(311μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生21.3mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.20(3H),2.47(3H),2.50(2H),2.92(1H),3.55(2H),3.87(3H),5.63(1H),5.81(1H),5.89(1H),6.00(1H),6.72(1H),7.16-7.25(2H),7.36(1H),7.65(1H),7.84(1H);7.93(1H)ppm。

实施例427

N-环丙基-4-(6-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用2-(4-氨基苯基)乙醇，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.2mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.52(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.58-2.77(4H),2.82(1H),3.41-3.59(4H),4.59(1H),5.82(1H),7.11(2H),7.24(1H),7.34(1H),7.56(2H),7.77(1H),7.83(1H),8.12(1H),8.32(1H),8.86(1H)ppm。

实施例428

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-3-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11.9mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),2.25(3H),2.42-2.56(2H),2.48(3H),2.92(1H),3.53(2H),5.57(1H),5.87(1H),5.99(1H),6.39(1H),6.95(1H),7.21-7.34(2H),7.36(1H),7.62(1H),7.85(1H),7.87(1H)ppm。

实施例429

N-环丙基-4-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-甲氧基吡啶-3-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.7mg(10%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.64(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.80(1H),3.30(3H),3.49(2H),5.77(1H),6.78(1H),7.25-7.35(2H),7.77(2H),7.93(1H),8.09(1H),8.29(1H),8.46(1H),8.86(1H)ppm。

实施例430

N-环丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-甲氧基-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的150mg(311μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.5mg(9%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.62(2H),0.89(2H),2.26(3H),2.48(3H),2.52(2H),2.92(1H),3.58(2H),3.73(3H),5.65(1H),5.79(1H),5.89(1H),5.96(1H),6.62(1H),7.14(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.66(1H),7.87(1H),7.90(1H)ppm。

实施例431

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(2-羟基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例402而制备的40mg(80μmol)的N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(2-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生5.8mg(13%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.17(6H),2.36(3H),2.81(1H),3.17(2H),4.76(1H),6.28(1H),6.40(1H),6.71-6.89(3H),7.30(1H),7.76(1H),7.80-7.91(2H),8.11(1H),8.16(1H),8.29(1H),9.90(1H)ppm。

实施例432

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的150mg(327μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.2mg(6%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.32(3H),2.80(1H),3.15(2H),3.84(3H),4.79(1H),6.21(1H),6.42(1H),6.72(1H),6.96(1H),7.30(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.01(1H),8.10(1H),8.27(1H)ppm。

实施例433

N-环丙基-2-甲基-4-(6-{[3-(丙烷-2-基)苯基]氨基}-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺

使用3-异丙基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生22.8mg(26%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.66(2H),1.16(6H),2.37(3H),2.49-2.88(4H),3.49(2H),5.84(1H),6.79(1H),7.19(1H),7.23-7.29(2H),7.33(1H),7.70(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.02(1H),8.29(1H),8.88(1H)ppm。

实施例434

N-环丙基-4-(6-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

使用(2-氨基苯基)甲醇，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.0mg(2%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.49(2H),0.64(2H),1.18(6H),2.26(3H),2.78(1H),3.18(2H),4.54(2H),4.80(1H),5.35(1H),5.96(1H),6.46(1H),7.03(1H),7.24(2H),7.36(1H),7.77-7.91(3H),8.02(1H),8.06(1H),8.24(1H)ppm。

实施例435

4-(6-{[4-(2-氨基乙基)苯基]氨基}-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-(2-氨基乙基)苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的75mg(164μmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生11mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.18(6H),2.38(3H),2.59-2.65(2H),2.74-2.85(3H),3.15(2H),4.82(1H),5.88(1H),6.51(1H),7.10(2H),7.34(1H),7.58(2H),7.76(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.32(1H),8.87(1H)ppm。

实施例436

N-环丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-氟吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的200mg(415μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.8mg(2%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),2.13(3H),2.60-2.80(3H),3.61(2H),6.19(1H),7.17(1H),7.32(1H),7.60(1H),7.67(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.04(1H),8.22(1H),8.26(1H)ppm。

实施例437

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的400mg(829μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生194mg(41%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.64(2H),2.08(3H),2.60-2.80(3H),3.60(2H),3.78(3H),6.16(1H),6.84(1H),7.06(1H),7.15(1H),7.33(1H),7.61(1H),7.67-7.74(2H),7.94(1H),8.21(1H)ppm。

实施例438

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例438a而制备的400mg(854μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生219mg(46%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.53(2H),0.66(2H),2.69(2H),2.79(1H),3.60(2H),3.81(3H),6.17(1H),6.85(1H),7.08(1H),7.34(1H),7.65(2H),7.74(1H),7.89(2H),8.01(1H),8.40(1H)ppm。

中间体实施例438a

4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例247b而制备的1.50g(3.45mmol)的6-溴-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生1.05g(65%)的标题化合物。

实施例439

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-3-基氨基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用吡啶-3-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生15.5mg(19%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.38(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.51(2H),5.84(1H),7.29(1H),7.34(1H),7.38(1H),7.79(1H),7.80(1H),8.06(1H),8.10-8.16(2H),8.32(1H),8.80(1H),9.18(1H)ppm。

实施例440

N-环丙基-4-{6-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用6-氟吡啶-3-胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25.5mg(30%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.37(3H),2.68(2H),2.81(1H),3.50(2H),5.80(1H),7.12(1H),7.34(1H),7.39(1H),7.76-7.80(2H),8.00(1H),8.16(1H),8.31(1H),8.51(1H),9.21(1H)ppm。

实施例441

N-环丙基-4-{6-[2-羟基-3-(丙烷-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例418而制备的32mg(56μmol)的N-环丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙烷-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.2mg(25%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.62(2H),1.07(6H),2.05(3H),2.69(2H),2.75(1H),3.04(1H),3.60(2H),6.14(1H),6.76(1H),6.82(1H),7.03-7.09(2H),7.56(1H),7.62(1H),7.77(1H),7.93(1H),8.19(1H),9.37(1H)ppm。

实施例442

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-羟基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例422而制备的33mg(61μmol)的N-环丙基-4-{6-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.3mg(27%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),2.36(3H),2.67(2H),2.81(1H),3.47(2H),5.78(1H),7.00(1H),7.05(1H),7.20-7.27(2H),7.33(1H),7.78(1H),7.87(1H),8.06(1H),8.28(1H),8.79(1H),9.71(1H)ppm。

实施例443

N-环丙基-4-{6-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例430而制备的10.5mg(19μmol)的N-环丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.0mg(20%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.47(2H),0.64(2H),2.11(3H),2.24(3H),2.69(2H),2.77(1H),3.48(2H),5.94(1H),6.42(1H),6.95(1H),7.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.65-7.95(3H),8.01(1H),8.21(1H),9.06(1H)ppm。

实施例444

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例444a而制备的400mg(850μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生257mg(54%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.53(2H),0.66(2H),1.22(2H),1.62(2H),1.94(1H),2.80(1H),3.17-3.32(4H),3.81(3H),3.84(2H),6.12(1H),6.84(1H),7.07(1H),7.34(1H),7.64(2H),7.74(1H),7.89(2H),7.98(1H),8.39(1H)ppm。

中间体实施例444a

4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例444b而制备的1.20g(2.75mmol)的6-溴-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生1.08g(84%)的标题化合物。

中间体实施例444b

6-溴-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的3.00g(7.45mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生2.81g(81%)的标题化合物。

实施例445

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例445a而制备的400mg(826μmol)的4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生295mg(65%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.46(2H),0.63(2H),1.22(2H),1.62(2H),1.95(1H),2.08(3H),2.77(1H),3.19-3.27(4H),3.77(3H),3.83(2H),6.12(1H),6.83(1H),7.05(1H),7.14(1H),7.33(1H),7.61(1H),7.67-7.74(2H),7.91(1H),8.21(1H)ppm。

中间体实施例445a

4-{6-溴-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例444b而制备的1.58g(3.62mmol)的6-溴-3-碘-N-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生1.05g(57%)的标题化合物。

实施例446

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-羟基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例403而制备的30mg(60μmol)的N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[(3-甲氧基苯基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生9.60mg(31%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.65(2H),1.18(6H),2.37(3H),2.81(1H),3.14(2H),4.81(1H),5.88(1H),6.33(1H),6.49(1H),6.94(1H),7.03(1H),7.23(1H),7.32(1H),7.77(1H),7.89(1H),8.12(1H),8.29(1H),8.77(1H),9.25(1H)ppm。

实施例447

N-环丙基-4-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3,4-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(156μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生6.3mg(7%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.51(2H),0.66(2H),1.86(2H),2.26-2.43(2H),2.36(3H),2.81(1H),3.32-3.38(2H),5.75(1H),7.20-7.39(4H),7.75(1H),7.81(1H),7.90(1H),7.99(1H),8.28(1H),9.14(1H)ppm。

中间体实施例447a

4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例447b而制备的4.27g(9.51mmol)的6-氯-3-碘-N-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生2.37g(50%)的标题化合物。

中间体实施例447b

6-溴-3-碘-N-(4,4,4-三氟丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用4,4,4-三氟丁烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96c而制备的3.96g(9.83mmol)的6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生3.43g(74%)的标题化合物。

实施例448

N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(151μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.5mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.89(2H),2.00(2H),2.20-2.33(2H),2.30(3H),2.50(3H),2.92(1H),3.39(2H),5.62(1H),5.77(1H),5.92(1H),6.02(1H),6.70(1H),7.14(1H),7.40(1H),7.65(1H),7.76(1H),7.84(1H),7.87(1H)ppm。

实施例449

N-环丙基-4-{6-[(3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯硫酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(151μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生44.6mg(50%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),1.97(2H),2.23(2H),2.36(3H),2.41(3H),2.92(1H),3.38(2H),5.79(1H),5.87(1H),5.91(1H),6.96(1H),7.17-7.29(3H),7.66(1H),7.69(1H),7.72(1H)ppm。

实施例450

N-环丙基-4-{6-[(2,3-二氟苯基)氨基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(151μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生10.6mg(12%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.63(2H),0.90(2H),2.03(2H),2.28(2H),2.52(3H),2.93(1H),3.43(2H),5.64(1H),5.75(1H),5.91(1H),6.40(1H),6.81(1H),7.03(1H),7.40(1H),7.66(1H),7.78(1H),7.98(1H),8.07(1H)ppm。

实施例451

4-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氯-2-甲基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(151μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生12.7mg(14%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61(2H),0.88(2H),1.99(2H),2.17-2.38(2H),2.29(3H),2.48(3H),2.92(1H),3.38(2H),5.60(1H),5.73(1H),5.90(1H),5.98(1H),6.99(1H),7.13(1H),7.43(1H),7.65(1H),7.76(1H),7.91(1H),7.93(1H)ppm。

实施例452

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-5-甲基苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的75mg(151μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生27.7mg(32%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.60(2H),0.88(2H),2.04(2H),2.28(2H),2.34(3H),2.37(3H),2.90(1H),3.46(2H),5.81-5.89(3H),6.77-6.87(3H),7.27(1H),7.66(1H),7.73(1H),7.77(1H)ppm。

实施例453

4-{6-(环戊基氨基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

向根据中间体实施例453a而制备的90mg(153μmol){6-(环戊基氨基)-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯的1mL二氯甲烷溶液添加177μL三氟乙酸，并且将混合物在23°C搅拌2小时。将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生64.1mg(82%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.64(2H),1.44-1.72(6H),1.90-2.05(2H),2.34(3H),2.62(2H),2.79(1H),3.41(2H),3.99(1H),5.57(1H),6.43(1H),6.92(1H),7.30(1H),7.73(1H),7.98(1H),8.17(1H),8.24(1H)ppm。

中间体实施例453a

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例453b而制备的135mg(250μmol)的[6-(环戊基氨基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生101mg(65%)的标题化合物。

中间体实施例453b

[6-(环戊基氨基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯

以与中间体实施例96c类似的方式转化根据中间体实施例453c而制备的197mg(405μmol)的[6-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生141mg(58%)的标题化合物。

中间体实施例453c

[6-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯

使用环戊胺，以与中间体实施例305类似的方式转化根据中间体实施例453d而制备的200mg(489μmol)的(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生205mg(101%)的标题化合物。

中间体实施例453d

(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯

向根据中间体实施例453e而制备的1.88g(6.08mmol)6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺的7.0mL四氢呋喃溶液添加2.92g二碳酸二叔丁酯、74.3mgN,N-二甲基吡啶-4-胺，并且将混合物在55°C加热2小时。添加乙酸乙酯，并且将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并且在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生2.15g(82%)的标题化合物。

中间体实施例453e

6-溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用3,3,3-三氟丙烷-1-胺，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例96d而制备的5.00g(18.06mmol)的6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生3.04g(49%)的标题化合物。

实施例454

N-环丙基-4-{6-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例280类似的方式转化根据实施例426而制备的14.1mg(26μmol)的N-环丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.7mg(33%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.04(3H),2.23(3H),2.60-2.82(3H),3.48(2H),5.94(1H),6.58(1H),6.95(1H),7.06-7.29(3H),7.79(1H),7.81(1H),7.93(1H),8.03(1H),8.22(1H),9.24(1H)ppm。

实施例455

4-{6-(环戊氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸，以与中间体实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例455a而制备的32mg(73μmol)的6-(环戊氧基)-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生17.4mg(47%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.65(2H),0.91(2H),1.50-1.73(6H),1.84(2H),2.40(2H),2.48(3H),2.94(1H),4.08(2H),4.82(1H),5.26(1H),5.93(1H),7.10(1H),7.13(1H),7.40(1H),7.45(1H),7.64(1H)ppm。

中间体实施例455a

6-(环戊氧基)-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与中间体实施例96c类似的方式转化根据中间体实施例455b而制备的42mg(134μmol)的6-(环戊氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生33mg(56%)的标题化合物。

中间体实施例455b

6-(环戊氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

以与实施例453类似的方式转化根据中间体实施例455c而制备的361mg(784μmol)的[6-(环戊氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生43mg(17%)的标题化合物。

中间体实施例455c

[6-(环戊氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基](3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯

使用环戊醇，以与中间体实施例51类似的方式转化根据中间体实施例453d而制备的321mg(784μmol)的(6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)(3,3,3-三氟丙基)氨基甲酸叔丁酯，从而在分离操作之后，产生361mg的标题化合物，其包含原料和其中氨基甲酸酯被分裂的产物。

实施例456

以与实施例280类似的方式转化根据实施例430而制备的10.5mg(19μmol)的N-环丙基-4-{6-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生2.0mg(18%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48(2H),0.64(2H),2.21(3H),2.24(3H),2.60-2.83(3H),3.48(2H),5.94(1H),6.42(1H),6.95(1H),7.10(1H),7.16(1H),7.20(1H),7.79-7.90(3H),8.01(1H),8.21(1H),9.06(1H)ppm。

实施例457

N-环丙基-4-{6-[(4-氟-2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氟-2-甲氧基苯胺，以与实施例305类似的方式转化根据中间体实施例447a而制备的150mg(302μmol)的4-{6-溴-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生43.1mg(24%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.65(2H),0.91(2H),2.02(2H),2.28(2H),2.54(3H),2.94(1H),3.42(2H),3.92(3H),5.58(1H),5.66(1H),5.93(1H),6.63-6.71(3H),7.41(1H),7.63(1H),7.81(1H),8.01(1H),8.28(1H)ppm。

实施例458

N-环丙基-4-{6-[2-氟-3-(甲硫基)苯氧基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例96a而制备的2.00g(4.36mmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.6mg(0.2%)的标题化合物和933mg(42%)的实施例92所述的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.50(2H),0.67(2H),1.21(6H),2.14(3H),2.52(3H),2.80(1H),3.33(2H),4.78(1H),6.27(1H),7.05(1H),7.17(1H),7.26(1H),7.28-7.34(2H),7.64(1H),7.70(1H),7.95(1H),8.23(1H)ppm。

实施例459

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺

将包含根据中间体实施例459a而制备的10.5mg(22μmol)4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸、3.94mg1-氰基氯化环丙铵(1-cyanocyclopropanaminiumchloride)、12.6mgN-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲铵(N-[(dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphate)、4.06mgN,N-二甲基吡啶-4-胺和0.5mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物在23°C搅拌过夜。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生4.5mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.21(2H),1.50(2H),2.16(3H),2.68(2H),3.60(2H),6.14(1H),7.14(2H),7.25(2H),7.49(1H),7.67-7.76(2H),7.81(1H),7.97(1H),9.09(1H)ppm。

中间体实施例459a

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸

将包含根据中间体实施例80而制备的231.8mg(451μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺和7.73mL氢溴酸的混合物在120°C加热10小时。添加水，滤除沉淀并且通过色谱纯化，从而产生74mg(24%)标题化合物，其包含约30%的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

实施例460

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-(1-甲氧基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺

使用1-甲氧基氯化环丙铵，以与实施例459类似的方式转化根据中间体实施例459a而制备的10.5mg(22μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生10.7mg(85%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=0.84(2H),0.97(2H),2.15(3H),2.68(2H),3.24(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.09-7.16(2H),7.21(1H),7.25(1H),7.49(1H),7.67(1H),7.71(1H),7.78(1H),7.94(1H),9.04(1H)ppm。

实施例461

使用1-甲基氯化环丙铵，以与实施例459类似的方式转化根据中间体实施例459a而制备的10.5mg(22μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生12.0mg(98%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.74(2H),0.85(2H),1.51(3H),2.31(3H),2.58(2H),3.68(2H),5.89(1H),5.99(1H),6.07(1H),6.94-7.09(3H),7.23(1H),7.39(1H),7.61(1H),7.73(2H)ppm。

实施例462

3-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸，以与实施例10类似的方式转化根据中间体实施例462a而制备的42mg(100μmol)3-溴-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而产生2-氟-4-[6-(3-氟-苯氧基)-8-(3,3,3-三氟-丙基氨基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-苄腈。添加62μL(2mmol)的水合肼，并且将混合物在80°C加热过夜。在精制和纯化之后，获得5.1mg(11%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.14,MW_实测=472.4,MW_计算=471.4。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.65(3H),3.58(3H),5.32(2H),6.06(1H),7.00-7.21(3H),7.38(1H),7.49(1H),7.59(1H),7.73(1H),7.83(1H),7.91(1H),11.31(1H)。

中间体实施例462a

3-溴-6-(3-氟苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51相似的方式转化根据中间体实施例462b而制备的448.9mg(1.16mmol)的3,6-二溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后产生105.7mg(22%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.55-2.73(2H),3.55(2H),6.06(1H),7.00-7.09(2H),7.11-7.22(1H),7.33-7.49(1H),7.56(1H),7.82(1H)。

中间体实施例462b

3,6-二溴-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺

使用3,3,3-三氟丙-1-氯化铵，以与中间体实施例1b类似的方式转化根据中间体实施例462c而制备的3.00g(8.43mmol)的3,6,8-三溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生2.97g(91%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.52-2.73(2H),3.56(2H),6.45(1H),7.61(1H),8.01(1H)。

中间体实施例462c

3,6,8-三溴咪唑并[1,2-b]哒嗪

在室温下，向根据中间体实施例96d而制备的100.00g(361.1mmol)6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的1.6L乙酸的搅拌悬浮液添加69.2g(433.3mmol)溴，并且将混合物搅拌1小时。将沉淀过滤，用水洗涤并溶解在10LDCM中。将有机相用包含碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发以产生81.99g(64%)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=7.96(1H),8.04(1H)。

实施例463

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与实施例101类似的方式转化根据中间体实施例462a而制备的42mg(100μmol)的3-溴-6-(3-溴苯氧基)-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺，从而在精制和纯化之后，产生2.9mg(5%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.31,MW_实测=500.5,MW_计算=499.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.52(2H),0.66(2H),2.67(2H),2.79(1H),3.59(2H),6.14(1H),7.08-7.17(2H),7.24(1H),7.33-7.60(2H),7.68(1H),7.77(1H),7.95(1H),8.01(1H),8.40(1H)。

实施例464

N-环丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用5-氟吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例247a而制备的48mg(100μmol)的4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.1mg(16%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.19,MW_实测=515.5,MW_计算=514.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.41-0.54(2H),0.58-0.71(2H),2.14(3H),2.59-2.85(3H),3.61(2H),6.21(1H),7.17(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.81(1H),7.93(1H),7.95-8.06(1H),8.22(1H),8.46-8.63(2H)。

使用合适的苯酚或苯胺，以与上述实施例51所述操作类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例482

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-苯基乙烯基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺

在室温下，向根据中间体实施例247a而制备的24mg(50μmol)4-{6-溴-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的1mLTHF的搅拌溶液滴加1.0mL(0.5mmol)的0.5M溴(1-苯基乙烯基)锰的THF溶液。在室温下搅拌过夜之后，将混合物在50°C加热并搅拌多于3天，从而在精制和纯化之后，产生1.7mg(5%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.36,MW_实测=506.5,MW_计算=505.5。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.42-0.50(2H),0.59-0.66(2H),2.15(3H),2.61-2.71(2H),2.77(1H),3.60(2H),5.74(1H),5.99(1H),6.36(1H),7.16-7.20(2H),7.34-7.45(3H),7.55(2H),7.79-7.84(1H),7.86(1H),8.01(1H),8.22(1H)。

使用合适的格氏试剂，以与上述实施例482所述操作类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例486

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

向根据中间体实施例486a而制备的96mg(200μmol)N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺的2mLNMP的搅拌溶液添加77.5mg(0.6mmol)3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇和77.5mg(0.6mmol)DIPEA，并且在微波炉中，将混合物在160°C加热30分钟。在精制和纯化之后，获得10.5mg(9%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.23,MW_实测=530.5,MW_计算=529.5。

中间体实施例486a

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

在室温下，向根据中间体实施例486b而制备的4.96g(11.06mmol)N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺的DMF(250mL)的搅拌溶液一次添加20.4g(33.18mmol)的过硫酸氢钾。在反应72小时之后，再次添加30g(55mmol)的过硫酸氢钾，将混合物在70°C加热1小时。用乙酸乙酯/水萃取，通过Whatman过滤器来过滤有机相，并且将有机相蒸发，产生粗制产物(4.96g,93%)，其在不进一步纯化的情况下被使用。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.64(2H),2.73-2.82(1H),3.65(3H),7.19-7.24(2H),7.24-7.29(1H),7.39-7.45(1H),7.53-7.61(2H),7.68(1H),7.72(1H),8.28(1H),8.37(1H)。

中间体实施例486b

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例486c而制备的8g(19.2mmol)的4-[6-溴-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生4.96g(46%)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.67(2H),2.13(3H),2.65(3H),2.76(1H),6.99(1H),7.15-7.25(3H),7.37(1H),7.49-7.56(1H),7.65(1H),7.73(1H),8.06(1H),8.24(1H)。

中间体实施例486c

4-[6-溴-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，以与实施例1a类似的方式转化根据中间体实施例486d而制备的42.1g(113.9mmol)的6-溴-3-碘-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，从而在精制和纯化之后，产生17.78g(34%)的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.47-0.53(2H),0.62-0.70(2H),2.36(4H),2.64(3H),2.81(1H),7.19(1H),7.40(1H),7.86(1H),7.90(1H),8.12(1H),8.31(1H)。

中间体实施例486d

6-溴-3-碘-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

在0°C下，向根据中间体实施例96c而制备的51.2g(146.8mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪的NMP(450mL)的搅拌溶液一次添加12.35g(176.2mmol)甲硫醇钠。在反应15分钟之后，添加700mL的水，并且将沉淀滤除并干燥。用乙醚研磨，过滤并真空干燥，产生44.3g(65%)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.62(4H),7.15(1H),7.75(1H)。

使用合适的胺，以与上述实施例486所述操作类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例516

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例516a而制备的147mg(300μmol)的4-(6-溴-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生38mg(21%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.14,MW_实测=542.6,MW_计算=541.6。

中间体实施例516a

4-(6-溴-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

向根据中间体实施例516b而制备的1.12g(2.5mmol)4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的15mLNMP的搅拌溶液添加924mg(7.5mmol)2-(甲基磺酰基)乙胺和1.94g(15mmol)DIPEA，并且在加热块中，将混合物在160°C加热4小时。在分离操作而不进一步纯化之后，获得1.18g(96%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.95,MW_实测=493.4,MW_计算=492.4。

中间体实施例516b

4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例486a类似的方式转化根据中间体实施例486b而制备的12g(28.8mmol)的4-[6-溴-8-(甲硫基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.61g(59%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.98,MW_实测=450.4,MW_计算=449.4。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例516类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例520

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例520a而制备的78mg(171μmol)的4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8mg(8%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=.97,MW_实测=507.5,MW_计算=506.5。

中间体实施例520a

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲基丙烷-1,2-二胺，以与中间体实施例516a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的449mg(1mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生395mg(86%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.75,MW_实测=458.4,MW_计算=457.4。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.46-0.53(2H),0.62-0.69(2H),1.07(6H),2.35(3H),2.80(1H),3.16(2H),6.50(1H),7.36(1H),7.85(1H),7.91(1H),7.93-7.96(1H),8.29(1H)。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例520类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例523

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用4-氯苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例523a而制备的68mg(150μmol)的4-(6-溴-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生20mg(27%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.97,MW_实测=506.0,MW_计算=505.0。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.47(2H),0.59-0.68(2H),2.12(3H),2.18(6H),2.52(2H),2.76(1H),3.39(2H),6.06(1H),7.13-7.25(2H),7.27-7.35(2H),7.46-7.54(2H),7.63(1H),7.72(1H),7.90(1H),8.22(1H)。

中间体实施例523a

4-(6-溴-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，以与中间体实施例516a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的449mg(1mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生367mg(80%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.70,MW_实测=458.4,MW_计算=457.4。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.50(2H),0.65(2H),2.17(6H),2.35(3H),2.51(2H),2.80(1H),3.39(2H),6.38(1H),7.36(1H),7.44-7.50(1H),7.84(1H),7.91(1H),7.94(1H),8.28(1H)。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例523类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例526

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例526a而制备的90mg(181μmol)的4-(6-溴-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生16mg(15%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.97,MW_实测=547.6,MW_计算=546.6。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.41-0.52(2H),0.58-0.69(2H),1.20(2H),1.67(3H),1.80(2H),2.11(6H),2.67-2.82(3H),3.22(2H),6.16(1H),6.69-6.81(1H),7.13(1H),7.26-7.34(2H),7.42(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.79(1H),7.92(1H),8.22(1H)。

中间体实施例526a

4-(6-溴-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，以与中间体实施例516a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的449mg(1mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生460mg(92%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.76,MW_实测=498.5,MW_计算=497.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.46-0.53(2H),0.61-0.70(2H),1.18(2H),1.53-1.68(3H),1.75(2H),2.08(3H),2.34(3H),2.63-2.76(2H),2.80(1H),3.18(2H),6.38(1H),7.36(1H),7.84(1H),7.87-7.98(3H),8.28(1H)。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例526类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例528

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例528a而制备的80mg(200μmol)的4-[6-溴-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生18mg(14%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.27,MW_实测=450.5,MW_计算=449。

中间体实施例528a

4-[6-溴-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用甲胺，以与中间体实施例516a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的1123mg(2.5mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生1000mg(100%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.08,MW_实测=401.3,MW_计算=400.3。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例528类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例536

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例536a而制备的100mg(200μmol)的4-(6-溴-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生25mg(21%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.93,MW_实测=549.6,MW_计算=548.6。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.67(2H),2.11(3H),2.46(4H),2.61(2H),2.77(1H),3.46(2H),3.57(4H),6.17(1H),7.14(1H),7.27-7.34(2H),7.39-7.46(2H),7.59(1H),7.67(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.23(1H)。

中间体实施例536a

4-(6-溴-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-(吗啉-4-基)乙胺，以与中间体实施例516a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的1123mg(2.5mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生1360mg(108%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.74,MW_实测=500.4,MW_计算=499.4。

使用合适的苯酚或苯胺基础材料，以与上述实施例536类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

实施例542

3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在室温下，向根据中间体实施例542a而制备的10mg(21μmol)4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的1mLDCE的搅拌溶液添加1.2mg(42μmol)甲醛、44mg(204μmol)三乙酰氧基硼氢化钠和24μL(411μmol)HOAc。在72小时之后，对混合物进行精制和纯化，从而产生2mg(18%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.93,MW_实测=501.6,MW_计算=500.6。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.43-0.50(2H),0.59-0.67(2H),2.14(3H),2.30(3H),2.77(1H),3.15(3H),3.40(2H),3.51(2H),6.08(1H),7.07-7.19(2H),7.24(1H),7.47(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.82(1H),7.91(1H),8.18-8.26(2H)。

中间体实施例542a

在室温下，向根据中间体实施例542b而制备的43mg(74μmol)3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的3mLDCM的搅拌溶液添加1mLTFA和两滴水。在1小时之后，对混合物进行分离操作，从而产生34mg(93%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.82,MW_实测=487.5,MW_计算=486.5。

中间体实施例542b

使用3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，以与实施例486类似的方式转化根据中间体实施例486a而制备的192mg(400μmol)的N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生43mg(18%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.36,MW_实测=587.7,MW_计算=586.7。

实施例543

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

以与实施例542类似的方式转化根据中间体实施例543a而制备的10mg(21μmol)的4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生0.8mg(6%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.94,MW_实测=519.6,MW_计算=518.6。

中间体实施例543a

4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例542a类似的方式转化根据中间体实施例543b而制备的120mg(200μmol)的3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生13mg(13%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.92,MW_实测=505.5,MW_计算=504.5。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.50(2H),0.60-0.68(2H),2.11(3H),2.72-2.81(1H),3.08-3.18(1H),3.59(2H),3.66-3.74(2H),3.91(2H),6.26(1H),6.74(2H),6.93(1H),7.14(1H),7.26-7.34(1H),7.43(1H),7.59(1H),7.67(1H),7.94(1H),7.99(1H),8.21(1H)。

中间体实施例543b

3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(2,3-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例543c而制备的195mg(200μmol)的3-[({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，并且在不进行分离操作的情况下将产物用于下一步。

UPLC-MS:RT=0.1.37,MW_实测=605.7,MW_计算=605.7。

中间体实施例543c

3-[({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

以与实施例516类似的方式转化根据中间体实施例516a而制备的1348mg(3mmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生1.67g(100%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.28,MW_实测=556.5,MW_计算=555.5。

实施例544

4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例542a类似的方式转化根据中间体实施例544a而制备的5mg(8μmol)的3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生3.7mg(99%)的标题化合物。

RT=0.80,MW_实测=488.5,MW_计算=487.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.43-0.51(2H),0.59-0.69(2H),2.15(3H),2.77(1H),3.17(1H),3.59(2H),3.73-3.85(2H),3.92-4.04(2H),6.21-6.26(1H),7.17(1H),7.64(1H),7.70(1H),7.73(1H),7.92-8.01(2H),8.20(1H),8.33(1H),8.39(1H),8.55(1H)。

中间体实施例544a

3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

使用5-氟吡啶-3-醇，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例543c而制备的111mg(200μmol)的3-[({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生5mg(4%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.25,MW_实测=588.7,MW_计算=587.7。

实施例545

4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例542a类似的方式转化根据中间体实施例545a而制备的120mg(200μmol)的3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生13mg(13%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.94,MW_实测=501.6,MW_计算=500.6。

中间体实施例545a

3-[({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

使用2,3-二氟苯酚，以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例543c而制备的111mg(200μmol)的3-[({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，并且在不进行分离操作的情况下将产物用于下一步。

UPLC-MS:RT=0.1.43,MW_实测=601.7,MW_计算=600.7。

实施例546

4-{8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

以与中间体实施例542a类似的方式转化根据中间体实施例546b而制备的23mg(40μmol)的[3-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯，从而在精制和纯化之后，产生7mg(36%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.94,MW_实测=475.5,MW_计算=474.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.43-0.51(2H),0.59-0.68(2H),1.81-1.97(2H),2.14(3H),2.76(1H),2.87(2H),3.41(2H),6.14(1H),7.08-7.19(4H),7.19-7.28(1H),7.49(1H),7.60-7.73(3H),7.73-7.82(2H),7.93(1H),8.21(1H)。

中间体实施例546a

以与实施例486类似的方式转化根据中间体实施例486a而制备的67mg(140μmol)的N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生23mg(29%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=1.38,MW_实测=575.7,MW_计算=574.7。

实施例547

3-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)丙烷-1-磺酸

以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例547a而制备的101mg(200μmol)的3-({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)丙烷-1-磺酸，从而在精制和纯化之后，产生12mg(9%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.98,MW_实测=540.6,MW_计算=539.6。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.40-0.54(2H),0.58-0.70(2H),1.81-1.99(2H),2.14(3H),2.49-2.62(2H),2.77(1H),3.46(2H),6.29(1H),7.11-7.21(3H),7.27(1H),7.42-7.55(1H),7.64(2H),7.74(2H),8.11(1H),8.22(1H)。

中间体实施例547a

3-({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)丙烷-1-磺酸

在室温下，向41mg(300μmol)3-氨基丙烷-1-磺酸的2mLDMSO的搅拌溶液添加24mg(600μmol)的氢化钠。在30分钟之后，添加根据中间体实施例516b而制备的90mg(200μmol)4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在搅拌2小时后，产生粗制的标题化合物，其在蒸发溶剂之后而没有进行进一步分离操作的情况下使用。

UPLC-MS:RT=0.82,MW_实测=509.4,MW_计算=508.4。

实施例548

2-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)乙磺酸

以与实施例51类似的方式转化根据中间体实施例548a而制备的99mg(200μmol)的2-({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)乙磺酸，从而在精制和纯化之后，产生9mg(7%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.97,MW_实测=526.6,MW_计算=525.6。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.54(2H),0.59-0.70(2H),2.14(3H),2.71-2.84(3H),3.59(2H),6.22(1H),7.09-7.21(4H),7.27(1H),7.49(1H),7.61-7.67(1H),7.73(2H),8.12(1H),8.23(1H)。

中间体实施例548a

2-({6-溴-3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)乙磺酸

以与实施例547a类似的方式转化根据中间体实施例516b而制备的89mg(200μmol)的4-[6-溴-8-(甲基磺酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而产生粗制标题化合物，其在不进一步纯化的情况下用于下一步。

UPLC-MS:RT=0.84,MW_实测=495.4,MW_计算=494.4。

实施例549

N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用1-羟基氯化环丙铵，以与实施例459类似的方式转化根据中间体实施例459a而制备的10.5mg(22μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生4.5mg(36%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.21(2H),1.50(2H),2.16(3H),2.61-2.76(2H),3.60(2H),6.14(1H),7.14(2H),7.25(2H),7.49(1H),7.66-7.76(2H),7.81(1H),7.97(1H),9.09(1H)ppm。

实施例550

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)和

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸(B)

在微波辐射下，将包含50mg(97μmol)N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺和0.5mL氢溴酸的混合物在120°C加热10小时。添加水，将沉淀滤除并通过色谱而纯化，从而产生30.0mg(62%)的标题化合物A和4.1mg(9%)的标题化合物B。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofA:δ=2.20(3H),2.68(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.22-7.30(3H),7.48(1H),7.60-7.78(4H),7.93(1H)ppm。

¹H-NMR(DMSO-d6)ofB:δ=2.35(3H),2.68(2H),3.59(2H),6.15(1H),7.14(2H),7.26(1H),7.49(1H),7.64-7.77(3H),7.82(1H),7.99(1H),8.20(1H)ppm。

实施例551

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺

将包含根据实施例550而制备的30mg(63μmol)4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸、2.94mg甲胺、36.1mgN-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲铵、11.6mgN,N-二甲基吡啶-4-胺和1.5mLN,N-二甲基甲酰胺的混合物在23°C搅拌过夜。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生30.0mg(92%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=2.16(3H),2.49-2.76(2H),2.69(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.20(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.63-7.74(2H),7.76(1H),7.93(1H),8.08(1H)ppm。

实施例552

N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用乙胺，以与实施例2类似的方式转化根据实施例550而制备的30mg(63μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生29.7mg(89%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.06(3H),2.16(3H),2.68(2H),3.19(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.13(2H),7.19(1H),7.25(1H),7.48(1H),7.64-7.74(2H),7.76(1H),7.93(1H),8.15(1H)ppm。

实施例553

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-异丙基-2-甲基苯甲酰胺

使用丙-2-胺，以与实施例2类似的方式转化根据实施例550而制备的30mg(63μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生13.4mg(39%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.09(6H),2.14(3H),2.68(2H),3.60(2H),3.99(1H),6.13(1H),7.08-7.19(3H),7.26(1H),7.48(1H),7.66(1H),7.72(1H),7.77(1H),7.92(1H),8.03(1H)ppm。

实施例554

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺

使用3,3,3-三氟丙-1-胺，以与实施例2类似的方式转化根据实施例550而制备的11.8mg(25μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生12.0mg(83%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=2.34(3H),2.41-2.65(4H),3.69(4H),5.90(1H),5.97(2H),6.94-7.08(3H),7.28(1H),7.39(1H),7.65(1H),7.75(1H),7.77(1H)ppm。

实施例555

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺

使用2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺，以与实施例552类似的方式转化根据实施例550而制备的11.8mg(25μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生12.5mg(82%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=2.34(3H),2.50-2.65(2H),3.69(2H),4.16(2H),5.91(1H),5.96(2H),6.93-7.08(3H),7.32(1H),7.40(1H),7.67(1H),7.76(1H),7.80(1H)ppm。

实施例556

N-(2,2-二氟乙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用2,2-二氟乙胺，以与实施例551类似的方式转化根据实施例550而制备的11.8mg(25μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生13.4mg(93%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=2.35(3H),2.58(2H),3.69(2H),3.82(2H),5.90(1H),5.93-6.02(2H),5.99(1H)6.95-7.08(3H),7.33(1H),7.40(1H),7.66(1H),7.76(1H),7.79(1H)ppm。

实施例557

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-异丁基-2-甲基苯甲酰胺

使用2-甲基丙-1-胺，以与实施例551类似的方式转化根据实施例550而制备的11.8mg(25μmol)的4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生12.8mg(96%)的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.99(6H),1.89(1H),2.35(3H),2.58(2H),3.28(2H),3.68(2H),5.74(1H),5.89(1H),5.97(1H),6.92-7.08(3H),7.30(1H),7.39(1H),7.64(1H),7.74(1H),7.76(1H)ppm。

实施例558

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺

以与实施例551类似的方式转化根据实施例558a而制备的25mg(51μmol)的4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生11.1mg(43%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=2.15(3H),2.61-2.75(2H),2.70(3H),3.60(2H),6.13(1H),7.21(1H),7.32(2H),7.51(2H),7.64(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.09(1H)ppm。

中间体实施例558a

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸

将包含300mg(566μmol)4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和13.4mL氢溴酸的混合物在120°C加热2.5天。添加水，将沉淀滤除，从而产生粗制标题化合物，其在不进一步纯化的情况下而使用。

实施例559

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺

使用乙胺，以与实施例2类似的方式转化根据实施例558a而制备的25mg(51μmol)的4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生10.4mg(37%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.07(3H),2.14(3H),2.62-2.75(2H),3.20(2H),3.60(2H),6.13(1H),7.20(1H),7.32(2H),7.51(2H),7.64(1H),7.69(1H),7.74(1H),7.93(1H),8.15(1H)ppm。

实施例560

4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N,2-二甲基苯甲酰胺

以与实施例551类似的方式转化根据实施例560a而制备的12.8mg(26μmol)的4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生5.6mg(43%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=2.15(3H),2.61-2.79(2H),2.70(3H),3.60(2H),6.13(1H),6.64(1H),6.73(1H),7.13-7.25(2H),7.58-7.70(2H),7.75(1H),7.93(1H),8.09(1H),9.87(1H)ppm。

实施例560

4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸

以与中间体实施例558a类似的方式转化75mg(138μmol)N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在分离操作之后，产生纯度为85%的76.6mg标题化合物，其在不进一步纯化的情况下而使用。

实施例561

N-乙基-4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺

使用乙胺，以与实施例551类似的方式转化根据实施例560a而制备的12.8mg(26μmol)的4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酸，从而在精制和纯化之后，产生9.6mg(713%)的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.07(3H),2.15(3H),2.68(2H),3.20(2H),3.60(2H),6.13(1H),6.64(1H),6.74(1H),7.14-7.23(2H),7.60-7.70(2H),7.75(1H),7.92(1H),8.16(1H),9.86(1H)ppm。

实施例562

4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N,2-二甲基苯甲酰胺

在室温下，向48mg(1200μmol)氢化钠的1.2mLDMSO的搅拌溶液一次添加(1200μmol)3,4-二氟苯酚。在1小时之后，添加根据中间体实施例562a而制备的95mg(200μmol)4-(6-溴-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺的1mLDMSO溶液，并且在微波炉中，将混合物在140°加热8小时。在精制和纯化之后，获得7.42mg(7%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=.082,MW_实测=523.5,MW_计算=522.5。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.16(3H),2.45-2.47(3H),2.59(2H),2.67-2.75(4H),3.44(2H),3.53-3.60(4H),6.07(1H),7.12-7.19(1H),7.22(1H),7.31(1H),7.47-7.60(2H),7.66(1H),7.74(1H),7.91(1H),8.09(1H)。

中间体实施例562a

4-(6-溴-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N,2-二甲基苯甲酰胺

在室温下，向根据中间体实施例96c而制备的2.01g(5mmol)6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪的NMP(15mL)的搅拌溶液一次添加1.94g(15mmol)DIPEA和1.30g(10mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺。在70°C加热2小时之后，添加100mLDCM，并且将混合物用水洗涤三次(3×100mL)。将有机相在硫酸钠上干燥并且蒸发，从而产生褐色固体，其在不进一步纯化的情况下用于下一步。向残留固体的20mLTHF的搅拌溶液添加根据中间体实施例562b而制备的1.16g(6mmol)[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸、15mL碳酸钾水溶液(15mmol,1M)、816mgPd(dppf)Cl₂(1mmol)，并且将混合物在70°C加热41小时，从而在精制和纯化之后，产生2.35g(99%)的标题化合物。

UPLC-MS:RT=0.71,MW_实测=474.4,MW_计算=473.4。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.37(3H),2.42(4H),2.54(2H),2.73(3H),3.26(2H),3.49-3.59(4H),6.42(1H),7.40(2H),7.56-7.63(1H),7.86(1H),7.92(1H),7.96(1H),8.18(1H)。

中间体实施例562b

[3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸

向20.22g(67mmol)N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的丙酮(300mL)的搅拌溶液添加43.08g(201mmol)过碘酸钠、134mL乙酸铵(134mmol,1M的水溶液)，并且将混合物在室温下搅拌3小时，在40°C搅拌2小时。添加4NHCl，并且将有机相真空除去。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用水洗涤，干燥并真空除去，从而产生14.59g(94.2%)的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=0.44-0.52(2H),0.59-0.67(2H),2.26(3H),2.78(1H),7.18(1H),7.53-7.61(2H),8.01(2H),8.19(1H)。

使用合适的中间体实施例和合适的苯酚，以与上述实施例562类似的操作制备以下化合物实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

使用合适的胺和合适的硼酸，以与上述实施例562a类似的操作制备以下中间体实施例[除非具体指出，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(以分钟计的RT)或观察到的质量峰]：

中间体实施例582b

[4-(乙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸

以与中间体实施例562b类似的方式转化根据中间体实施例582c而制备的17.72g(61.27mmol)N-乙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，从而在精制和纯化之后，产生8.75g(70%)的标题化合物。

中间体实施例582c

N-乙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

向15g(57mmol)2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸的NMP(20mL)的搅拌溶液添加85.84mL(171.68mmol)乙胺和72.8mL2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂蒎烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(114.45mmol,2M的THF溶液)，并且在室温下降混合物搅拌2小时，在精制和纯化之后，产生16.00g(96.7%)标题化合物。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。

还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量%-约25重量%的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量%-约15重量%。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.等人，"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;以及Nema,S.等人，"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。

适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine));

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(airdisplacementagent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖以及氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachisoil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。

用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mLTWEEN80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合疗法

可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

另外的药剂可为依维莫司(afinitor)、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡达巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素2(denileukindiftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetinalfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(intronA)、吉非替尼片(iressa)、伊立替康、格拉司琼、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinicacidcalciumsalt)、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、昂丹司琼、ABI-007、acolbifene、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)(BAY439006)、贝伐珠单抗(avastin)、CCI-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。

可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第9版),Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。

本发明的化合物还可以与生物治疗剂联合使用，所述生物治疗剂例如抗体(例如阿瓦斯汀、利妥昔单抗(rituxan)、爱必妥(erbitux)、赫赛汀)或重组蛋白。

本发明的化合物还可以与血管生成抑制剂(例如阿瓦斯汀、阿西替尼(axitinib)、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼)组合。也可与蛋白酶体抑制剂或mTOR抑制剂、或抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的应答率，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。

如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Vis.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegadecells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定：增殖测定

以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的浓度将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCCHTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCCHTB-177；DU145,激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCCHTB-81；HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人宫颈肿瘤细胞,ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞,ATCCCRL-6475)接种至96-孔板内的添加有10%胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(=0%)和未处理(0μm)细胞的消光(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC₅₀值。

Mps-1激酶测定

人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。

使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.noPV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自BiosynthanGmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。

对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mMMgCl₂、2mMDTT、25mMHepespH7.7、0.05%BSA、0.001%PluronicF-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入16.7μM三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μl测定体积中终浓度为10μM)和肽底物(16.7μM=>在5μl测定体积中终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液3μl起始激酶反应，并且将所得混合物于22℃温育60min的反应时间。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约1nM(在5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入3μl的HTRF检测试剂溶液(100mMHepespH7.4、0.1%BSA、40mMEDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。

将所得混合物于22℃温育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读板仪(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其他测定组分而不含酶=100%抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC₅₀值。

令人惊讶地发现通式I化合物的抑制活性可受到R³为芳基-X-或杂芳基-X-基团的正面影响。

因此，其中R³表示芳基-X-或杂芳基-X-基团的上述通式I化合物是优选的。

表1

表1(续)

在上表中，Nt=未测试

纺锤体组装检查点测定

纺锤体组装检查点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检查点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检查点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。

以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)接种至384-孔微量滴定板内的添加有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)肽牛血清的20μlDulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37°C培养过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37°C培养4h。之后，于4°C将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1%(v/v)TritonX^TM100中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222;1:200稀释)，在室温下培养2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)并且在暗处于室温下将细胞培养12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4°C保存直到用于分析。用PerkinElmerOPERA^TMHigh-ContentAnalysis读板仪获得图像。用来自Moleculardevices的图像分析软件MetaXpress^TM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC₅₀值。

使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。

因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

在大鼠肝细胞中体外代谢稳定性的研究(包括肝体内血液清除率(CL)的计算)

通过2步灌注方法分离HanWistar大鼠的肝细胞。在灌注之后，将肝脏小心地从大鼠移除：打开肝包膜并且将肝细胞轻轻地振入具有冰冷WME的Petri培养皿中。将所得细胞混悬液通过50mL离心管(falcontube)中的灭菌纱布而过滤，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀重悬浮于30mlWME中，并在100×g下通过梯度离心2分钟。将肝细胞用Williams培养基E(WME)再次洗涤，并且重悬浮在含5%FCS的培养基中。通过台盼蓝不相容试验来测定细胞活性。

对于代谢稳定性试验，将肝细胞在含5%FCS的WME中分散至玻璃小瓶，密度为1.0×10⁶个活细胞/ml。添加受试化合物至最终浓度为1μM。在孵育期间，将肝细胞混悬液连续振动并在2、8、16、30、45和90分钟下采集等份，向其中立即添加等体积的冷甲醇。将样品在-20°C冷冻过夜，在随后3000rpm下离心15分钟之后，用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC-系统来分析上清液。

从浓度-时间曲线测定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率连同其它参数(肝血流量、体内和体外肝细胞的量)。计算体内肝血清除率(CL)和最大口服生物利用度(F_最大)。使用以下参数值：肝血流量-4.2L/h/kg大鼠；肝比重-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1×10⁸个细胞/g肝，体外肝细胞-0.5×10⁶/ml。

令人惊讶地发现，通式I化合物的代谢稳定性受到基团R^4b和R^4c中至少一个与氢原子不同的正面影响。

例如，对于R^4c或R⁴而言，用甲基替代氢原子分别将代谢稳定性增加了700%(表2a)或177%(表2b)。

因此，在优选实施方案中，R^4a、R^4b、R^4c和R^4d彼此独立地表示氢原子或卤素原子，或-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-、R^6a(R^6b)N-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、NC-C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基-基团；条件是基团R^4b和R^4c中至少一个不为氢原子。

表2a：表2b：

令人惊讶地发现，通式I的化合物的代谢稳定性可受到R⁵的正面影响(表3a、3b和3c)。例如，对于R⁵而言，由1,1,1-三氟乙基(实施例80的化合物)替代4-四氢吡喃基(实施例323的化合物)将代谢稳定性增加了81%(表3a)。

表3a

表3b表3c

令人惊讶地发现，通式I的化合物的代谢稳定性可受到R²的正面影响。

例如，对于R²而言，通过用取代的环丙基如1-甲基环丙基替代环丙基将代谢稳定性增加了34%(表4)。

表4

例如，对于R²而言，通过用非环状烷基替代环丙基显著增加了代谢稳定性。

Claims

1.通式I的化合物或其盐，或者它们的混合物：

其中：

A选自

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R³表示苯基-X-基团，

其中所述苯基-X-基团任选地被1、2、3、4或5个R⁷基团相同或不同地取代；

R⁵选自：H、(CH₃)₂CH-、CHF₂-、CF₃-、CF₃-CH₂-、CF₃-CH₂-CH₂-、CF₃-CH(OH)-、HO-CH₂-、HO-C(CH₃)₂-、HO-C(CH₃)₂CH₂-、HO-CH₂-CH(OH)-、H₃C-O-CH₂-、H₂N-CH₂-CH₂-、H₂N-C(CH₃)₂-、(CH₃)₂N-CH₂-、(CH₃)₂N-CH₂-CH₂-、(CH₃)₂N-CH₂-CH₂-CH₂-、(CH₃)₂N-C(CH₃)₂-、H₃C-S(＝O)₂-CH₂-、H₃C-S(＝O)₂-CH₂-CH₂-、HO-S(＝O)₂-CH₂-、HO-S(＝O)₂-CH₂-CH₂-、NC-CH₂-、H₃C-C(＝O)-N(H)-CH₂、H₃C-C(＝O)-N(H)-CH₂-CH₂-、H₂N-C(＝O)-CH₂-、(CH₃)₂N-C(＝O)-CH₂-、H₃C-N(H)-C(＝O)-N(CH₃)-CH₂-CH₂-、

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c彼此独立地表示氢原子或C₁-C₆-烷基-；

R⁷表示氢原子、卤素原子、或HO-、-CN、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、HO-C₁-C₆-烷基-、H₂N-C₁-C₆-烷基-、C₂-C₆-烯基、哌嗪基、-C(＝O)N(H)R^6a、-N(R^6a)R^6b、-N(H)C(＝O)R⁶或-SR⁶基团；

X为O。

2.如权利要求1所述的化合物，其中

R⁵表示1,1,1-三氟乙基。

3.如权利要求1所述的化合物或其盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(3-氰基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(3-氯-4-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-异丙基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3,5-二甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-异丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-异丙氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3,4-二氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3,5-二氟苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(4-氯苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟苯氧基)-8-[(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(4-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(4-氟苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(2-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[(顺式/反式)-1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(哌嗪-1-基)苯氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(3,3-二氟环丁基)甲基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(2-氰基乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3-异丙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-[2-(甲基氨基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(2-氨基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(2-氨基-4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-甲氧基-3-(丙烷-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-羟基-3-(丙烷-2-基)苯氧基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-8-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-[2-氟-3-(甲硫基)苯氧基]-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺，

4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-(1-甲氧基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(2-氨基-5-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(3-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(4-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(2-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(2-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{6-(2-氨基-3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(4-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(1H-吡唑-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[(4,4-二氟环己基)甲基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(1H-四唑-5-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-({3-[甲基(甲基氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-[8-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(哌啶-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[3-(甲基磺酰基)丙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-[8-{[3-(乙酰基氨基)丙基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{8-[(2,2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[8-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟苯氧基)-8-{[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3,4-二氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-6-(4-氯苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-[6-(4-氯苯氧基)-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-{8-(甲基氨基)-6-[2-(甲基氨基)苯氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-2-甲基-4-(6-[2-(甲基氨基)苯氧基]-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(3,4-二氟苯氧基)-8-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

N-环丙基-4-[6-(2,3-二氟苯氧基)-8-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

4-{8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，

3-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)丙烷-1-磺酸，

2-({3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基}氨基)乙磺酸，和

N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

4.如权利要求2所述的化合物或其盐，或者它们的混合物，所述化合物选自：

N-环丙基-2-甲基-4-{6-(4-甲基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}苯甲酰胺，和

5.制备权利要求1至2中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式IV的中间体化合物与通式IVa的化合物反应，由此得到通式I的化合物：

其中A和R⁵如权利要求1至2中任一项对通式I所定义，并且R^3’为离去基团；

R³-Y

IVa

其中R³如权利要求1至2中任一项对通式I所定义，并且Y为硼酸基团或硼酸酯基团；

其中A、R³和R⁵如权利要求1至2中任一项对通式I所定义。

6.制备权利要求1至2中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式Ia的中间体化合物与通式Ib的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物

其中R³和R⁵如权利要求1至2中任一项对通式I所定义；

并且A’为

其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；并且Z’表示选自以下的基团：-C(＝O)OH、-C(＝S)OH、-C(＝O)O-(C₁-C₆-烷基)或-C(＝S)O-(C₁-C₆-烷基)；

H₂NR²

Ib

其中R²表示选自以下的基团：

其中R³、R⁵和A如权利要求1至2中任一项对通式I所定义。

7.制备权利要求1至2中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式VII的中间体化合物与通式VIIa的化合物反应，由此在任选的脱保护后得到通式I的化合物

其中R³和A如权利要求1至2中任一项对通式I所定义，并且Q¹为离去基团；

R⁵-CH₂-NH₂

VIIa

其中R⁵如权利要求1至2中任一项对通式I所定义，

其中R³、R⁵和A如权利要求1至2中任一项对通式I所定义。

8.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。

9.药物组合，其包含：

-一种或多种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，或者它们的混合物；

以及

-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷；埃博霉素；米托蒽醌；氢化波尼松；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素；硼替佐米；铂衍生物；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

10.如权利要求9所述的药物组合，其中所述一种或多种药剂为选自多西他赛、紫杉醇和紫杉酚的紫杉烷。