ES2556458T3

ES2556458T3 - 6-Imidazopirazinas sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos

Info

Publication number: ES2556458T3
Application number: ES11793833.2T
Authority: ES
Inventors: Marcus Koppitz; Ulrich Klar; Rolf Jautelat; Dirk Kosemund; Rolf Bohlmann; Benjamin Bader; Philip Lienau; Gerhard Siemeister
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2016-01-18
Anticipated expiration: 2031-12-13
Also published as: JP2013545778A; CA2821817A1; CN103443100A; WO2012080234A1; US9284317B2; EP2651944A1; US20130267527A1; EP2651944B1; JP5824065B2; CN103443100B

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de unión con el resto de la molécula, en el que Z es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)nalquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R'(R")N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-; estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)mcicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R'(R")N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, - alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7; R2 representa un grupo**Fórmula** en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en el que R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HOalquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(>=O)R, - C(>=O)N(H)R, -C(>=O)N(R)R', -C(>=O)O-R, -N(R)R', -NO2, -N(H)C(>=O)R, -N(R)C(>=O)R', - N(H)C(>=O)N(R)R', -N(R)C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR, -N(R)C(>=O)OR', -N(H)S(>=O)R', -N(R)S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R, -N(R)S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R)R', -OR, -O(C>=O)R, -O(C>=O)N(R)R', -O(C>=O)OR, -SR, - S(>=O)R, -S(>=O)N(H)R, -S(>=O)N(R)R', -S(>=O)2R, -S(>=O)2N(H)R, -S(>=O)2N(R)R', -S(>=O)(>=NR)R'; y R6e representa un grupo ciclopropilo- opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de: hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo de C1-C6-, -alcoxi de C1-C6, halo-alquilo de C1-C6-; R3 representa un grupo -N(H)C(>=O)R o un grupo**Fórmula** en el que * indica el punto de unión con el resto de la molécula; estando dicho grupo -N(H)C(>=O)R o**Fórmula** opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R8; R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6- o arilo-; R5 representa un átomo de hidrógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1- C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(>=O)R, -C(>=O)N(H)R, -C(>=O)N(R)R', -C(>=O)O-R, -N(R)R', -NO2, -N(H)C(>=O)R, -N(R)C(>=O)R', -N(H)C(>=O)N(R)R', -N(R)C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR, - N(R)C(>=O)OR', -N(H)S(>=O)R, -N(R)S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R, -N(R)S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R)R', -OR, - O(C>=O)R, -O(C>=O)N(R)R', -O(C>=O)OR, -SR, -S(>=O)R, -S(>=O)N(H)R, -S(>=O)N(R)R', -S(>=O)2R, - S(>=O)2N(H)R, -S(>=O)2N(R)R', -S(>=O)(>=NR)R', -S(>=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); en el que dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros- o heteroarilo- está opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos alquilo de C1-C6- R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(>=O)R, -alquilo de C1-C6-C(>=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(>=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R')N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(>=O)R, -C(>=O)N(H)R, -C(>=O)N(R)R', -C(>=O)O-R, -N(R)R', -NO2, - N(H)C(>=O)R, -N(R)C(>=O)R', -N(H)C(>=O)N(R)R', -N(R)C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR, N(R)C(>=O)OR', - N(H)S(>=O)R, -N(R)S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R, -N(R)S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R)R', -OR, -O(C>=O)R, - O(C>=O)N(R)R', -O(C>=O)OR, -SR, -S(>=O)R, -S(>=O)N(H)R, -S(>=O)N(R)R', -S(>=O2)R, -S(>=O)2N(H)R, - S(>=O)2N(R)R', -S(>=O)(>=NR)R', -S(>=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); R, R' y R" son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-, - cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6-, arilo- o heteroarilo-; m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5;

Description

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DESCRIPCION

6-Imidazopirazinas sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos

La presente invencion se refiere a compuestos de imidazopirazinas sustituidas de formula general (I) como se describen y definen aqm, a metodos e intermedios para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, asf como a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a compuestos qmmicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida tambien como tirosina treonina cinasa, TtK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempena un papel fundamental en la activacion del punto de control mitotico (tambien conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esa manera una segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada celula que se divide tiene que asegurar una separacion igual de los cromosomas replicados en las dos celulas hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan en sus cinetocoros a los microtubulos del aparato del huso. El punto de control mitotico es un mecanismo de vigilancia que es activo en tanto que esten presentes cinetocoros no fijados, y evita que las celulas mitoticas entren en anafase y, de ese modo, completen la division celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitelica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitotico, el punto de control se satisface y la celula entra en anafase y continua la mitosis. El punto de control mitotico consiste en una red compleja de un numero de protemas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detencion mitotica, MAD 1-3) y Bub (gemacion desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la protema motora CENP-E, Mps-1 cinasa, asf como otros componentes, muchos de los cuales estan sobreexpresados en las celulas proliferantes (por ejemplo, celulas cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la senalizacion del punto de control mitotico se ha mostrado mediante silenciamiento por shRNA, genetica qmmica asf como inhibidores qmmicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].

Existen abundantes pruebas que relacionan una funcion reducida pero incompleta del punto de control mitotico con aneuploidfa y tumorigenesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibicion completa del punto de control mitotico da como resultado una falta de segregacion grave del cromosoma e induccion de la apoptosis en celulas tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abolicion del punto de control mitotico a traves de la inhibicion farmacologica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitotico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores solidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferacion celular descontrolada.

Los farmacos antimitoticos probados, tales como alcaloides de la vinca, taxanos o epotilonas, activan el punto de control del ensamblaje del huso (SAC), induciendo una detencion mitotica ya sea estabilizando o desestabilizando la dinamica de microtubulos. Esta detencion evita la separacion de cromatidas hermanas para formar las dos celulas hijas. La detencion prolongada en la mitosis fuerza a una celula a la salida mitotica sin citocinesis, o a la catastrofe mitotica que conduce a la muerte celular.

Por el contrario, los inhibidores de Mps1 inducen una inactivacion del SAC que acelera la progresion de las celulas a traves de la mitosis, dando como resultado una falta de segregacion grave del cromosoma y finalmente la muerte celular.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de MPS1 debenan ser de valor terapeutico para el tratamiento de trastornos asociados con procesos celulares proliferativos descontrolados potenciados, tales como, por ejemplo, cancer, inflamacion, artritis, enfermedades vmcas, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades fungicas, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Por lo tanto, los inhibidores de MPS1 representan compuestos valiosos que debenan complementar las opciones terapeuticas ya sea como agentes individuales o en combinacion con otros farmacos.

En la tecnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa. El documento WO2010/124826A1 describe compuestos de imidazoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 cinasa o TTK. El documento WO2011/026579A1 describe aminoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1.

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Los documentos WO2011/063908A1, WO2011/064328A1 asf como WO2011063907 A1 describen derivados de triazolopiridinas como inhibidores de Mps-1 cinasa.

Se han descrito derivados de imidazopiridazinas para el tratamiento o profilaxis de diferentes enfermedades:

el documento WO 2007/038314 A2 (Bristol-Myers Squibb Company) se refiere a compuestos heterodclicos condensados utiles como moduladores de cinasas, incluyendo la modulacion de MK2. En particular, el documento WO 2007/038314 A2 se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas.

La publicacion de solicitud de patente de los Estados Unidos US 2008/0045536 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) se refiere igualmente a compuestos heterodclicos condensados utiles como moduladores de cinasas, incluyendo modulacion de MK2. En particular, se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas.

El documento WO 2010/042699 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) se refiere se refiere igualmente a compuestos heterodclicos condensados utiles como moduladores de cinasas, particularmente la modulacion de CK2. En particular, el documento WO 2010/042699 A1 se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas que estan sustituidas con un grupo nitrilo en la posicion 3.

El documento WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.) se refiere a compuestos heterodclicos utiles como inhibidores de MEK cinasa. En particular, el documento WO 2007/025090 A2 se refiere entre otros a imidazo[1,2-b]piridazinas.

El documento WO 1998/08847 A1 (Pfizer, Inc.) se refiere a compuestos heterodclicos utiles como antagonistas del factor liberador de corticotropina (hormona) CRF (CRH). En particular, el documento WO 1998/08847 A1 se refiere entre otros a imidazo[1,2-b]piridazinas.

El documento WO 2011/013729 A1 describe derivados de imidazoles condensados como inhibidores de Mps-1. Entre los derivados de imidazoles condensados descritos tambien se estan las imidazo[1,2-b]piridazinas. Por ejemplo, el documento WO 2011/013729 A1 describe compuestos de formula C1:

en la que (X, Y, V, W) es (-N= O-, -N=);

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(-N=, =CR1-, =N-, -N=) o (-N=, =CR1-, -

R8 es cicloalquilo sustituido o no sustituido;

Z es un grupo representado por la formula -NR3R4, o un grupo representado por la formula -OR5;

A es un anillo hidrocarbonado aromatico sustituido o no sustituido, un anillo heterodclico aromatico sustituido o no sustituido, un anillo hidrocarbonado no aromatico sustituido o no sustituido, o un anillo heterodclico no aromatico sustituido o no sustituido;

R1, R3, R4, R5, y R6 representan una amplia variedad de sustituyentes (vease el documento WO2011/013729A1, por ejemplo la reivindicacion 1).

Sin embargo, el estado de la tecnica descrito anteriormente no describe los compuestos de imidazopirazina espedficamente sustituidos de formula general (I) de la presente invencion, o un estereisomero, un tautomero, un N- oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aqrn, y que en lo sucesivo en el presente documento se denominan “compuestos de la presente invencion”, o su actividad farmacologica. Se ha descubierto ahora, y esto constituye la base de la presente invencion, que dichos compuestos de la presente invencion tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

En particular, se ha encontrado sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invencion inhiben de manera eficaz Mps-1 cinasa y por lo tanto se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, una respuesta celular inmunitaria inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en las que el crecimiento celular descontrolado, la hiperproliferacion, la respuesta celular inmunitaria inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada esta mediada directa o indirectamente por la huso monopolar 1 cinasa (MPS-1), tales como, por ejemplo, tumores

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hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

Segun un primer aspecto, la presente invencion abarca compuestos de formula general (I):

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en la que:

R1 representa un resto *CH2-Z-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, - alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

R representa un grupo

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -

N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R’, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, - N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, -S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’; y

R6e representa un grupo ciclopropilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos seleccionados de: hidrogeno, halogeno, -OH, -CN, alquilo de C1-C6-, -alcoxi de C1-C6, halo- alquilo de C1-C6-;

R3 representa un grupo -N(H)C(=O)R o un grupo

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho grupo -N(H)C(=O)R o

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opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R4 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de Ci-C6- o arilo-;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1-C6-,

halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); en el que dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros- o heteroarilo- esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos alquilo de C1-C6-

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1- C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -

O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O2)R, -S(=O)2N(H)R, - S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R, R’ y R”

son, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6-, -cicloalquilo de C3- C6, alquenilo de C3-C6-, arilo- o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5;

o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Los terminos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados:

La expresion “atomo de halogeno” o “halo-” debe entenderse que significa un atomo de fluor, de cloro, de bromo o de yodo, preferiblemente un atomo de fluor, de cloro, de bromo o de yodo.

El termino “alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1- etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1- metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isomero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono (“alquilo de C1-C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo,

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terc-butilo, mas particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n- propilo- o iso-propilo.

La expresion “halo-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que la expresion “alquilo de C1-C6” esta definida mas arriba, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos por un atomo de halogeno, de manera identica o diferente, es decir, siendo un atomo de halogeno independiente del otro. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.

La expresion “alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, de formula -O-alquilo, en el que la expresion “alquilo” se define mas arriba, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isomero de los mismos.

La expresion “halo-alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o - OCH2CF3.

La expresion “alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un grupo alcoxi de C1-C6, como se define mas arriba, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso- butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en la que la expresion “alquilo de C1-C6” se define mas arriba, o un isomero de los mismos.

La expresion “halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define mas arriba, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos, de manera identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, - CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.

La expresion “alquenilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas doble enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”), entendiendose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga mas de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugados, entre st Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3- enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4- enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3- metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)- 2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1- propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4- metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)- 1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2- enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent- 1 -enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1- etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1- enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1- enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2- isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3- dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.

La expresion “alquinilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o mas triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono (“alquinilo de C2-C3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1- metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1- metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3- metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-

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dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.

La expresion “cicloalquilo de C3-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado mono- o bidclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono (“cicloalquilo de C3-C6”). Dicho grupo cicloalquilo de C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monodclico, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un anillo hidrocarbonado bidclico, por ejemplo un anillo de perhidropentalenileno o de decalina.

La expresion “cicloalquenilo de C4-C8” debe entenderse que significa preferentemente un anillo hidrocarbonado monovalente, mono- o bidclico, que contiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces, en conjugacion o no, segun lo permita el tamano de dicho anillo cicloalquemlico. Dicho grupo cicloalquenilo de C4-C8 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monodclico, por ejemplo un ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo, o un anillo hidrocarbonado bidclico, por ejemplo un anillo de cilooctadienilo.

La expresion “heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros” debe entenderse que significa un anillo hidrocarbonado saturado, monovalente, mono- o bidclico, que contiene 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen un heteroatomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6- o halo-alquilo de C1-C6-; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquilo este unido al resto de la molecula via uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.

Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros puede contener 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), mas particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen un heteroatomo mencionados anteriormente (“un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”).

Particularmente, sin estar limitados a ello, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, oxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,1 -dioxido-1,2-tiazinan-2-ilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo de diazepanilo, por ejemplo. Opcionalmente, dicho heterocicloalquilo puede estar benzocondensado.

Dicho heterociclilo puede ser bidclico, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo), o un anillo bidclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, por ejemplo.

Como se menciona mas arriba, dicho anillo que contiene un atomo de nitrogeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o mas dobles enlaces, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de 2,5- dihidro-1H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o puede estar benzocondensado, tal como, sin estar limitados a ello, un anillo de dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.

La expresion “heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros” debe entenderse que significa un anillo hidrocarbonado insaturado, monovalente, mono- o bidclico, que contiene 4, 5, 6, o 7 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen un heteroatomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6- o halo-alquilo de C1-C6-; siendo posible que dicho grupo heterocicloalquenilo este unido al resto de la molecula via uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, al atomo de nitrogeno. Ejemplos de dicho heterocicloalquenilo puede contener uno o mas doble enlaces, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, 1-oxido-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo, dihidropiranilo, o puede estar benzocondensado.

El termino “arilo” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monovalente, aromatico o parcialmente aromatico, mono-, o bi- o tridclico, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo “arilo de C6-C14”), particularmente un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un grupo “arilo de C6”), por ejemplo un grupo fenilo; o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un grupo “arilo de C9”), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un grupo “arilo de C10”), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un grupo “arilo de C13”), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un grupo “arilo de C14”), por ejemplo un grupo antranilo,

o un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo- o 1,3-benzodioxolilo-.

El termino “heteroarilo” debe entenderse que significa preferentemente un sistema anular aromatico, monovalente, monodclico, bidclico o tridclico, que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 6 14 atomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre, y ademas, en cada caso, puede

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estar benzocondensado. Particularmente, el heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y sus benzoderivados; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc.

En general, y salvo que se mencione de otro modo, los radicales heteroanlico o heteroarilenico incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo los isomeros posicionales de los mismos. De este modo, para algun ejemplo ilustrativo no restrictivo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.

El termino “Ci-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de “alquilo de Ci- Ca”, “haloalquilo de Ci-Ca”, “alcoxi de Ci-Ca”, o “haloalcoxi de Ci-Ca”, debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a a, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o a atomos de carbono. Se entiende ademas que dicho termino “Ci-Ca” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo Ci-Ca, C2-C5, C3-C4, Ci-C2, Ci-C3, Ci-C4, Ci-C5, Ci-Ca; particularmente Ci-C2, Ci-C3, Ci-C4, Ci-

C5, Ci-Ca; mas particularmente Ci-C4; en el caso de “haloalquilo de Ci-Ca” o “haloalcoxi de Ci-Ca”, aun mas particularmente Ci-C2.

De manera similar, como se usa aqrn, el termino “C2-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-Ca” y “alquinilo de C2-Ca”, debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a a, es decir, 2, 3, 4, 5, o a atomos de carbono. Se entiende ademas que dicho termino “C2-Ca” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.

Ademas, como se usa aqrn, el termino “C3-Ca”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de “cicloalquilo de C3-Ca”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a a, es decir, 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho termino “C3-Ca” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-Ca, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-Ca; particularmente C3-Ca.

Ademas, como se usa aqrn, el termino “C4-C8”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de “cicloalquenilo de C4-C8”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 4 a 8, es decir, 4, 5, a, 7 u 8 atomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho termino “C4-C8” debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C4-C8, C4-C7, C4-Ca, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-Ca, Ca-C8, Ca-C7; particularmente C4-Ca.

El termino “sustituido” significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado se sustituye por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal del atomo designado en las circunstancias existentes, y de que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

La expresion “opcionalmente sustituido” significa sustitucion opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

Sustituyente del sistema anular significa un sustituyente unido a un sistema anular aromatico o no aromatico que, por ejemplo, sustituye un hidrogeno disponible en el sistema anular.

Como se usa aqrn, la expresion “una o mas veces”, por ejemplo en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces”.

Cuando se usa aqrn la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que esto significa tambien un solo compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato o similar.

Por “compuesto estable” o “estructura estable” se quiere decir un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza de una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico eficaz.

Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la localizacion y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S), dando como resultado mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico, y mezclas diastereomericas en el caso de multiples centros asimetricos. En ciertos casos, la asimetna puede estar

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presente tambien debido a una rotacion restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo el enlace central que une dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.

Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiomeros y diastereomeros) esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Los isomeros y estereoisomeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racemicas o diastereomericas de los compuestos de esta invencion tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales pueden realizarse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.

Los isomeros opticos se pueden obtener por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o base opticamente activo o la formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y canfosulfonico. Las mezclas de diaestereoisomeros se pueden separar en sus diastereomeros individuales en base a sus diferencias ffsicas y/o qmmicas por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo mediante cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Las bases o acidos opticamente activos se liberan despues de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para la separacion de isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatizacion convencional, elegida de forma optima para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables de forma rutinaria. Tambien son utiles las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion. Los compuestos opticamente activos de esta invencion se pueden obtener igualmente mediante smtesis quirales utilizando materiales de partida opticamente activos.

Para limitar diferentes tipos de isomeros entre sf, se hace referencia a la Seccion E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

La presente invencion incluye todos los posibles estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, en cualquier relacion. El aislamiento de un solo estereisomero, por ejemplo un solo enantiomero o un solo diastereomero, de un compuesto de la presente invencion se puede conseguir por cualquier metodo adecuado del estado de la tecnica, tal como cromatograffa, especialmente cromatograffa quiral, por ejemplo.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contiene un resto pirazolico como grupo heteroarilo puede existir, por ejemplo, como un tautomero 1H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautomeros, o un resto triazolico puede existir, por ejemplo, como un tautomero 1H, un tautomero 2H, o un tautomero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H, a saber:

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La presente invencion incluye todos los posibles tautomeros de los compuestos de la presente invencion como tautomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier relacion.

Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen por que al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos los posibles N-oxidos.

La presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos como se describen aqrn, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos, sales, en particular sales farmaceuticamente aceptables, y co- precipitados.

Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relacion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, por ejemplo, son posibles un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invencion incluye todos estos hidratos o solvatos.

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Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un acido libre, o como ion bipolar, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.

La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sal de adicion de acidos inorganicos u organicos relativamente no toxica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion de acidos de un compuesto de la presente invencion que lleva un atomo de nitrogeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente basica, tal como una sal de adicion de acidos con un acido inorganico, tal como acido clortndrico, bromtndrico, yodtndrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico, o mtrico, por ejemplo, o con un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canforico, cinamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectmico, persulfurico, 3- fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico, trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metanosulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalenodisulfonico, acido canfosulfonico, cftrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, succmico, malico, ad^pico, algmico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico, o tiocianico, por ejemplo.

Ademas, otra sal adecuada farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino- terreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que da un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.

Los expertos en la tecnica reconoceran adicionalmente que las sales de adicion de acidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reaccion de los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado por cualquiera de un numero de metodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos de compuestos acidos de la invencion se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada por una variedad de metodos conocidos.

La presente invencion incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invencion como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relacion.

Como se usa aqm, la expresion “ester hidrolizable in vivo" se entiende que significa un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el acido o alcohol precursor. Los esteres farmaceuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo, esteres de alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular bencilo, esteres de alcoxi de Ci-C6-metilo, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoil Ci-C6-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi de C3-C8-carboniloxi-alquilo de C1-C6, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1,3- dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxi de C1-C6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invencion.

Un ester hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invencion que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tales como esteres de fosfato y eteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrolisis in vivo del ester, se rompen para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de eteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una seleccion de grupos formadores de ester hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo, y benzoflo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoMo y N-(dialquilaminoetil)-N- alquilcarbamoMo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invencion abarca todos estos esteres.

Adicionalmente, la presente invencion incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, ya sean polimorfos individuales, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier relacion.

Segun un segundo aspecto, la presente invencion abarca compuestos de formula general (I), mas arriba, en la que:

R1

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representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-,arilo- o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, - alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

representa un grupo

imagen7

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-; representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

imagen8

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho -N(H)C(=O)R o grupo

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R4

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CH3

opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8; representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6- o arilo-;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de 30 C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6,

heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)n(r)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - 35 S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-

C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6-

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10

15

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35

C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -

R, R’ y R”

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5;

Segun un tercer aspecto, la presente invencion abarca compuestos de formula general (I), mas arriba, en la que:

R1 representa un resto de *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2V alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R’’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R’’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -

alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-;

R representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

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CH3

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ch3

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de Ci-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R’’, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1- C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -

R, R’ y R”

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5;

Segun un cuarto aspecto, la presente invention abarca compuestos de formula general (I), mas arriba, en la que:

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), halo-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, alquinilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), halo-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alquinilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

imagen13

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno; y

5

10

15

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25

30

35

R6e representa un grupo ciclopropilo-; representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

imagen14

imagen15

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’ -;

R8 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, -alquenilo de C2-C6,

S(=O)R;

3

R

R, R’ y R”

son, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo -cicloalquilo de C3-C6 o heteroarilo-; m es un numero entero de 0, 1;

n es un numero entero de 1;

En una realization de los aspectos antes mencionados, la invention se refiere a compuestos de formula (I), en la que:

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de Ci-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -

alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

En una realizacion de los aspectos antes mencionados, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que:

R2 representa un grupo

5

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15

20

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30

35

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R3 representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

imagen17

CH3

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho -N(H)C(=O)R o gupo

imagen18

CH3

opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8.

R4 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6- o arilo-;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)n(r)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

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40

en el que dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros- o heteroarilo- esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos alquilo de Ci-C6-

C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de Ci-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de Ci-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, Ho-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, - O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O2)R, -S(=O)2N(H)R, - S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R, R’ y R”

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5;

R2 representa un grupo

imagen19

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), halo-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alquinilo de C2-C6-,

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alquinilo de C2-C6-, o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

imagen20

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’-;

R8 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, -alquenilo de C2-C6, -

S(=O)R;

R, R’ y R”

son, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo -cicloalquilo de C3-C6 o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, 1;

n es un numero entero de 1;

En una realizacion de los aspectos mencionados anteriormente, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), segun cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, en forma de un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

Debe entenderse que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion dentro de cualquier realizacion de la presente invencion de compuestos de la formula general (I), mas arriba.

Mas particularmente aun, la presente invencion abarca compuestos de formula general (I) que se describen en la section de Ejemplos de este texto, mas abajo.

De acuerdo con quinto aspecto, la presente invencion abarca los siguientes compuestos que, junto con compuestos de formula (I), mas arriba, se denominan aqm en lo sucesivo como compuestos de la presente invencion:

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N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-ciclopropil-4-{6-[3-(metoximetil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

4-{6-(cidohex-1-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

4-{6-[(2Z)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

N-ciclopropil-4-{6-cidopropil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

4-{6-(cidohex-3-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-cidopropilbenzamida1),

4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-cidopropilbenzamida,

N-cidopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

2-doro-N-cidopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

2-doro-N-cidopropil-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

2-doro-N-cidopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

2-doro-N-cidopropil-4-(8-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il)benzamida,

N-cidopropil-2-fluoro-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-cidopropil-2-fluoro-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-cidopropil-2-fluoro-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

N-cidopropil-2-fluoro-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

N-cidopropil-2-fluoro-4-(8-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il)benzamida,

4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-cidopropil-2-metilbenzamida,

N-cidopropil-4-{6-(4-etenilfenil)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

[3-({3-[4-(cidopropilcarbamoil)fenil]-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propil]carbamato de terc-butilo,

[5-({3-[4-(cidopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-in-1-il]carbamato de terc-butilo,

[(2E)-5-({3-[4-(cidopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc- butilo,

[(2Z)-5-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc- butilo,

(RS) N-ciclopropil-4-{6-[4-(cidopropilsulfinil)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida, y

4-{6-ciclopentil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion abarca metodos para preparar compuestos de la presente invencion, comprendiendo dichos metodos las etapas como se describen en la Seccion Experimental aqm.

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion abarca el uso de compuestos intermedios en la preparacion de compuestos de la presente invencion, particularmente en el metodo descrito aqm. En particular, la presente invencion cubre el uso de:

- compuestos de formula general (13):

5

10

imagen21

en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para los compuestos de la presente invencion mas arriba, y Q es un grupo saliente, tal como un atomo de cloro, bromo, o yodo;

compuestos de formula general (9):

imagen22

en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definen para los compuestos de la presente invencion mas arriba; y compuesto de formula general (6)

imagen23

en la que R1, R2, R4 y R5 son como se definen para los compuestos de la presente invencion mas arriba, en la preparation de un compuesto de la presente invencion.

SECCION EXPERIMENTAL

Como se menciona mas arriba, otro aspecto de la presente invencion es un metodo que se puede usar para preparar los compuestos segun la presente invencion.

La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este parrafo, y en la section de Ejemplos. Las formas del 15 pico de RMN se indican tal cual aparecen en los espectros, no habiendose considerado los posibles efectos de orden superior.

Abreviatura: Significado

Ac: acetilo

br: ancho

c-: ciclo-

d: doblete

dd: doblete de dobletes

DCM: diclorometano

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

Abreviatura: Significado

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

dppf: 1,1 '-bis(di-fenilfosfino)ferroceno

EDC: N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida

eq: equivalente

ESI: ionizacion por electropulverizacion

m: multiplete

MS: espectrometna de masas

MW: peso molecular

NBS: N-bromosuccinimida

NMP: N-metilpirrolidinona

RMN: espectroscopia de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qmmicos (5) se dan en ppm.

Pd(dppf)Cl2: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II)

Pd(OAc)2: acetato de paladio(II)

POCl3: oxicloruro de fosforo

P(oTol)3: tri-o-tolilfosfina

q: cuartete

rt: temperatura ambiente

RT: tiempo de retencion, en minutos

s: singlete

sept: septete

t: triplete

TEA: trietilamina

TFA: acido trifluoroacetico

THF: tetrahidrofurano

UPLC: cromatograffa de lfquidos de ultraprestaciones

Los esquemas y procedimientos descritos a continuacion ilustran rutas sinteticas generales para los compuestos de la presente invencion, y no pretenden ser limitantes. Queda claro para el experto en la tecnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifican en los Esquemas se puede modificar de diversas maneras. El orden de las 5 transformaciones ejemplificadas en los Esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitante. Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, o R5 puede conseguirse antes y/o despues de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introduccion de grupos protectores, la escision de grupos protectores, la reduccion u oxidacion de grupos funcionales, la halogenacion, la metalacion, la sustitucion u otras reacciones conocidas por el experto en la tecnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que 10 introducen una funcionalidad que permite la interconversion adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introduccion y escision son bien conocidos por el experto en la tecnica (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). Se describen ejemplos espedficos en los parrafos posteriores. Ademas, es posible que se lleven a cabo dos o mas etapas sucesivas sin

que se lleve a cabo el tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo una reaccion de “un solo recipiente”, como es bien conocido por el experto en la tecnica.

Mas abajo se muestra un primer esquema de reaccion:

Smtesis de compuestos de la presente invencion

5 Esquema 1

imagen24

en el que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado como se da para los compuestos de la presente invencion, mas arriba, e Y representa un “grupo funcional adecuado” a traves del cual el R2 del compuesto R2-Y se puede acoplar, mediante una reaccion de acoplamiento, sobre el atomo de carbono de un compuesto que lleva un Q, reemplazando

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de ese modo dicho Q por dicho resto R2 Los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar segun procedimientos representados en el Esquema 1. El esquema ejemplifica las rutas principales que permiten variaciones en la posicion NH-R1, R2 y R3 como etapa ultima de la smtesis. Aqm, se realizaron principalmente variaciones en la posicion NH-R1 y R3 Ademas, tambien se usaron otras rutas para la smtesis de los compuestos diana.

La reaccion clave para la introduccion de NH-R1 son sustituciones nucleofilas de 8-halo u 8-sulfonil precursores, es decir, mediante reaccion con aminas adecuadas en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA, en un disolvente adecuado tal como DMF, o NMP, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion (es decir, reacciones (4) a (5), (11) a (6), (9) a (I). La introduccion de restos R2 en la posicion 3 se logra a partir de 3-halo precursores adecuados mediante una reaccion de acoplamiento, por ejemplo particularmente una reaccion de acoplamiento catalizada por metal, con un compuesto de formula R2-Y, en la que R2 es como se define para compuestos de la presente invencion, mas arriba, e Y representa un “grupo funcional adecuado” mediante el cual el R2 del compuesto R2-Y se puede acoplar sobre el atomo de carbono de un compuesto que lleva un Q, sustituyendo de ese modo dicho Q por dicho resto R2 (es decir, reacciones (3) a (7), (5) a (6), (10) a (11)). Los ejemplos de tales “grupos funcionales adecuados”, Y en R2-Y, incluyen acidos boronicos, R2-B(OH)2, o esteres boronicos, R2-B(O-alquilo de C1-Ca)2. Los ejemplos de tales “grupos adecuados Q” incluyen cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de tales reacciones de acoplamiento se pueden encontrar en el libro de texto titulado “Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Frangois Diederich (Editor) septiembre de 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6. Dichas reacciones de acoplamiento tienen lugar opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(OAc)2 y P(oTol)3 por ejemplo, y opcionalmente con una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo THF.

La introduccion de los restos R3 se puede lograr mediante diversas reacciones de R3-Y, incluyendo las reacciones de acoplamiento usadas para los restos R2.

Ejemplos adicionales de tales “grupos funcionales adecuados” Y incluyen:

- un atomo de hidrogeno que se puede activar en una reaccion de acoplamiento, por ejemplo un atomo de hidrogeno olefmico, por ejemplo -C(H)=C(H)-H, o,

- un atomo de hidrogeno que se puede extraer, por ejemplo con una base: un ejemplo de tal compuesto es arilo-O-H, en el que arilo-O es un ejemplo de un R3.

Las reacciones correspondientes incluyen otras reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, como las reacciones de acoplamiento de Sonogashira con alquinos para la introduccion de alquinos, las reacciones de acoplamiento de Heck con alquenos para la introduccion de alquenos, las reacciones de acoplamiento de Hartwig Buchwald con aminas para la introduccion de aminas. Los eteres y tioeteres se pueden introducir mediante reaccion con alcoholes o tioles adecuados en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a temperaturas que oscilan desde rt hasta el punto de ebullicion.

El material de partida, intermedios de 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina 6-sustituida de formula general (A) puede estar comercialmente disponible, o se pueden sintetizar segun procedimientos conocidos por las personas expertas en la tecnica. Como alternativa, los sustituyentes R4 en la posicion 6 tambien se pueden incorporar en una etapa posterior de la ruta sintetica hacia los compuestos diana.

Los intermedios de formula (A) se pueden convertir en el intermedio de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina correspondiente de formula general (1) mediante reaccion con un alfa-halo-ceto derivado, por ejemplo 2-bromo-1,1- dietoxi-etano, en un sistema de disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF y agua, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del disolvente.

Los intermedios de 8-tiometilimidazo[1,2-a]pirazina se pueden obtener mediante conversion de 8-halo precursores con tiometilato de sodio en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas que oscilan desde - 20°C hasta el punto de ebullicion del disolvente (reaccion (1) a (2)).

Los intermedios de 8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina se pueden obtener a partir de precursores de 8- tiometilimidazopirazina mediante reaccion con un agente oxidante tal como, por ejemplo, acido meta- cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como DCM, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion (reacciones (3) a (4), (8) a (9)).

Los intermedios de 3-halo-imidazo[1,2-a]pirazina se pueden obtener a partir de precursores 3-hidrogenados adecuados mediante reaccion con un agente de halogenacion adecuado NQS, tal como por ejemplo NIS, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullicion del disolvente (reacciones (1) a (10), (2) a (3)).

Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los metodos de la invencion pueden requerir purificacion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida para el experto en la tecnica, y puede haber varias

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maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria la purification. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitation usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografia, particularmente cromatografia ultrarrapida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sflice pre- empaquetados, por ejemplo de Separtis tales como gel de sflice Isolute® Flash o gel de sflice Isolute® Flash NH2, junto con un sistema cromatografico adecuado tal como un sistema Flashmaster II (Separtis) o Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/EtOAc o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por HpLc preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de conjunto de diodos y/o un espectrometro de masas con ionization por electropulverizacion en lmea en combination con una columna de fase inversa pre-empaquetada adecuada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como acido trifluoroacetico, acido formico o amoniaco acuoso.

Se llevo a cabo UPLC-MS anafltica como sigue:

Metodo A: Sistema: UPLC Acquity (Waters) con Detector PDA y espectrometro de masas Waters ZQ; Columna: Acquity BEH C18 1,7 |am 2,1 x 50 mm; Temperatura: 60°C; Disolvente A: agua + acido formico al 0,1%; Disolvente B: acetonitrilo; Gradiente: 99% de A ^ 1% A (1,6 min) ^ 1% A (0,4 min); Caudal: 0,8 ml/min; Volumen de Inyeccion: 1,0 |al (0,1 mg-1mg/ml de concentration de muestra); Detection: intervalo de barrido PDA 210-400 nm - Fijo y ESI (+), intervalo de barrido 170-800 m/z

Los nombres de los compuestos se generaron usando el complemento Autonom 2000 de ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)], o la herramienta de nomenclatura ICS de ACD labs.

La numeration de los intermedios en el Esquema 1 y Esquema 2 coincide con los numeros de los siguientes ejemplos intermedios.

Ejemplo Intermedio 1-1: Preparation de 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina

Br

imagen25

A una suspension agitada de 2-amino-3,5-dibrompirazina (427 g, 1688 mmoles) en agua (6,4 l)/THF (482 ml) a rt se anadio acetal dietflico de bromacetaldehido (998 g, 5065 mmoles) en una portion. Tras agitar a reflujo durante 4 h, la disolucion naranja transparente se agito durante otras 15 h a rt. La suspension se filtro, y el solido restante se lavo con MeOH (2 l) y se seco a vatio a 60°C para producir 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina como un solido blancuzco (500 g, 107% con MeOH residual): RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 9,02 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H) ppm. UPLC-MS: RT = 0,80 min.; m/z 277,9 [MH+]; MW requerido = 276,9.

Ejemplo Intermedio 1-2: Preparacion de (6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol

Br

imagen26

Etapa A: Preparacion de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo

imagen27

A una disolucion agitada de 2-amino-3,5-dibromopirazina (20 g, 79 mmoles) en carbonato de dimetilo (133 ml) a rt se anadio 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (17,14 g, 79 mmoles) en una porcion. Tras agitar a 110°C durante 3 h, la disolucion se agito a rt toda la noche. Se anadieron agua y DcM, y la fase acuosa se extrajo con DCM. Tras lavar la fase organica con agua, secar sobre Na2(SO4) y filtrar, la fase organica se evaporo. La cromatografia ultrarrapida produjo 13,95 g (50,6%) de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo: RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 =8,30 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 4,48 (q, 2H), 1,43 (tr, 3H) ppm.

Etapa B: Preparacion de (6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol

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A una disolucion agitada de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (13,95 g, 40 mmoles) en tolueno (558 ml) a 0°C se anadio 80 ml de DIBAH (120 mmoles, 3 eq., 1,5M en tolueno) gota a gota. Tras agitar toda la noche a rt, la disolucion se vertio en HCl 1M, se extrajo con acetato de etilo, y la fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. La eliminacion del disolvente y la recristalizacion en DCM produjo 5,55 g (45,2%) de (6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,93 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 5,46 (bs, 1H), 4,63 (s, 2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0,73 min.; m/z 308,0 [MH+]; MW requerido = 307,0.

Ejemplo Intermedio 2-1: Preparacion de 6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina

imagen29

A una suspension agitada de ejemplo intermedio 1-1 6,8-dibromo-imidazo[1,2-a]pirazina (489 g, 1766 mmoles) en MeOH (2900 ml) a -20°C se anadio gota a gota una disolucion de metanotiolato de sodio (225 g, 3214 mmoles, 1,8 eq.) en 800 ml de agua. Tras agitar toda la noche, la disolucion transparente se vertio en 30 l de agua, y el precipitado amarillento se filtro, se lavo con 3 l de agua y se seco a vado para producir 301 g de 6-bromo-8- metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina (69,8%). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,64 (1 H, s), 8,00 (1 H, d), 7,66 (1 H, d), 2,54 (3H, s) ppm.

Ejemplo Intermedio 3-1: Preparacion de 6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina

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A una disolucion agitada de 6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina (210,0 g, 860,3 mmoles) en DMF (4200 ml) se anadio NIS (212,9 g, 946,3 mmoles, 1,1 eq.) en una porcion a rt. Tras 18 h agitando a 60°C, la disolucion oscura se evaporo, y el residuo marron se disolvio en DCM (7 l), se lavo con agua (2 x 5 l) y salmuera (2 x 5 l) y se seco sobre sulfato de sodio. La cristalizacion mediante eliminacion cuidadosa del disolvente produjo 255 g (80,1%) de 6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,24 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 2,46 (3H, s) ppm.

Ejemplo Intermedio 4-1: Preparacion de 6-bromo-3-yodo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina

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A una disolucion agitada de 6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina (100,0 g, 270,3 mmoles) en DCM (2000 ml) se anadio acido meta-cloroperbenzoico (116,6 g, 675,6 mmoles, 2,5 eq.) en varias porciones a 0°C. Tras agitar durante 1 h a rt, se anadio otro equivalente de acido meta-cloroperbenzoico (46,64 g, 270,3 mmoles), y la mezcla se agito toda la noche. La suspension se filtro, y la fase organica se lavo con agua (2 l), con disolucion saturada de NaHCO3 (2 l), con salmuera (2 l), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo para producir 197 g de un solido naranja. El solido se puso a reflujo en etanol (300 ml) durante 15 min., se filtro y se seco a 50°C a vado para producir 104,5 g (96,2%) de 6-bromo-3-yodo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina como un solido amarillento: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 8,45 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 3,54 (3H, s) ppm.

Ejemplo Intermedio 5-1: Preparacion de (6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina

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A una disolucion agitada de 6-bromo-3-yodo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina (5,08 g, 12,64 mmoles) en NMP (100 ml) se anadieron 3,77 ml de isobutilamina (2,77 g, 37,90 mmoles, 3 eq.) en una portion a rt. Tras agitar durante 2 h a rt, se anadieron 500 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase organica se 5 filtro, se evaporo y el residuo se recristalizo en MeOH/agua para producir 3,87 g (77,52%) de (6-bromo-3-yodo- imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,09 (1 H, tr), 7,60 (1 H, s), 7,54 (1 H, s), 3,19 (2H, dd), 1,95 (1 H, m), 0,85 (6H, d) ppm.

Ejemplo Intermedio 6-1: Preparation de 4-(6-bromo-8-isobutNammo-imidazo[1,2-a]pirazm-3-N)-N-titiopropN- benzamida

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A una disolucion agitada de (6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-isobutil-amina (74,20 g, 188 mmoles) en dioxano (1300 ml) se anadieron subsiguientemente 130 ml de agua, 119 g de fosfato de tripotasio (563 mmoles, 3 eq.), 50,06 g de acido [4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil]-boronico (244 mmoles, 1,3 eq.) y 7,42 g de Pd(dppf)Cl2 (9 mmoles, 0,05 eq.) en una porcion a rt en una atmosfera de argon. Tras agitar durante 72 h a 40°C, la mezcla se 15 vertio en 5 l de agua, y el precipitado se separo por filtration y se lavo con agua. El precipitado se recogio en DCM, se lavo con disolucion sat. de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y, tras filtrar, se evaporo el disolvente. La purification mediante cromatografia ultrarrapida (DCM/acetona 95:5) produjo 45,2 g (56,20%) de 4-(6-bromo-8- isobutilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-benzamida: RMN 1H (300 MHz, CdC|3): 8 = 7,90 (2H, d), 7,65 (1 H, s), 7,58 (2H, d), 7,56 (1 H, s), 6,32 (1 H, s), 6,20 (1 H, tr), 3,46 (2H, dd), 2,95 (1 H, m), 2,01 (1 H, m), 1,04 (6H, 20 d), 0,92 (2H, m), 0,66 (2H, m) ppm.

Ejemplo Intermedio 6-2: Preparacion de 4-[6-bromo-2-(hidroximetil)-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]-N-ciclopropilbenzamida

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A una disolucion de 50 mg (107 ^moles) de N-ciclopropil-4-[6,8-dibromo-2-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- 25 il]benzamida en 0,71 ml de N,N-dimetilformamida se anadieron 32 |al de 2-metilpropan-1-amina, y la mezcla se agito a 23°C durante 3 horas. Se anadio tolueno, y se eliminaron los disolventes. El residuo se purifico mediante cromatografia para dar 40,7 mg (83%) del compuesto del trtulo. RMN 1H (300 MHz d6-DMSO): 8 = 8,52 (1 H, d), 8,12

(1 H, t), 7,95 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,50 (1H, s), 5,18 (1H, t), 4,46 (2H, d), 3,23 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,00 (1 H, m), 0,87 (6H, m), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1,18 min.; m/z 459,4 [MH+]; MW requerido = 458,4.

[0120] Los siguientes intermedios se prepararon de forma analoga al procedimiento descrito anteriormente, usando el ejemplo intermedio 11 apropiado y la amina apropiada [datos de lC-MS tales como tiempo de retention (RT en 5 min.) o pico de masa observado se recogieron usando el Metodo A de LC-MS, excepto que se senale explicitamente]:

Ejemplo Intermedio: Estructura Nombre Datos de soporte

6-3: OH T NH n A"7 V > o 4-{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida Rendimiento: 527 mg (74%)

6-4: rN' TJH BrA,N-y fl Y a 4-(6-Bromo-8-{[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metil]amino}imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N- ciclopropilbenzamida Rendimiento: 68 mg (63%)

6-5: OH T NH N^Nv \ 0 l -{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida Rendimiento: 415 mg (85%)

6-6: NH N a, 0 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida Rendimiento: 464 mg (90%)

Ejemplo Intermedio 6-7: Preparation de 4-{6-bromo-8-[(2-metNpropN)ammo]imidazo[1,2-a]pirazm-3-N}-2-tioro- N-ciclopropilbenzamida

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A una disolucion agitada de 6-bromo-3-yodo-8-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]pirazina (4,02 g, 10 mmoles) en THF (50 ml) se anadieron 1,47 g de isobutilamina (20 mmoles, 2 eq.) en una porcion a rt. Tras agitar toda la noche, se anadieron subsiguientemente 30 ml de disolucion 1M de carbonato de potasio (30 mmoles, 3 eq.), 3,72 g de acido 5 [3-doro-4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]bor6nico (15 mmoles, 1,5 eq.) y 0,81 g de Pd(dppf)Cl2 (1 mmoles, 0,1 eq.) a rt.

Tras agitar durante 96 h a 65°C, la mezcla se concentro a vado, se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua. Tras secar sobre sulfato de sodio y filtrar, se evaporo el disolvente. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo/hexano) produjo 1,88 g (62,20%) de 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,51 (1 H, d), 8,11 (1 H, t), 7,77 10 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,51 (1H, d), 3,23 (2H, t), 2,80 (1 H, m), 1,99 (1 H, m), 0,87 (6H, d),

0,67 (2H, m), 0,50 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1,33 min.; m/z 463,8 [MH+]; MW requerido = 462,8.

Los siguientes intermedios se prepararon de forma analoga al procedimiento descrito anteriormente, usando la amina apropiada y el derivado de acido boronico apropiado [datos de LC-MS tales como tiempo de retencion (RT en min.) o pico de masa observado se recogieron usando el Metodo A de LC-MS, excepto que se senale 15 explicitamente]:

Ejemplo Intermedio: Estructura Nombre Datos de soporte

6-8: lF HINT n^Vnx Br ^ O^NH A 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida Rendimiento: 1,16 g (23%)

6-9: OH HN''^ Br ^ w / \ H Cl 0 l> 4-{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-cloro-N- ciclopropilbenzamida Rendimiento: 3,21 g (67%)

6-10: Oo HN^ n^Vnn Br ^ cry O^'NH A 4-{6-bromo-8-[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-2-doro-N- ciclopropilbenzamida Rendimiento: 2,00 g (41%)

6-11: N=\ HIST n^VN\ A^N-A Br 'y cry O NH A 4-(6-bromo-8-{[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metil]amino}imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-doro-N- ciclopropilbenzamida Rendimiento: 889 mg (18%)

6-12: T HN B,^N J o / \ H F An 0 i> 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida Rendimiento: 2,48 g (56%)

6-13: F HN n<A^n n Br \ o f' \ H F //~N ° }> 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida Rendimiento: 2,00 g (41%)

6-14: OH hn"^ n^Vnx A^nA Br ^ F^''\ O NH A 4-{6-bromo-8-[(2-hidroxi-2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropil-2-fluorobenzamida Rendimiento: 2,53 g (55%)

6-15: V HN n^nx Br ^ Xj F J Cr NH A 4-{6-bromo-8-[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2- fluorobenzamida Rendimiento: 2,33 g (49%)

6-16: N=i HIST n^VN\ A^nA Br \ F^'y O NH A 4-(6-bromo-8-{[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metil]amino}imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-2- fluorobenzamida Rendimiento: 3,51 g (72%)

Ejemplo Intermedio 7-1: Preparacion de 4-(6-bromo-8-metNsulfanN-imidazo[1,2-a]pirazm-3-N)-N-ciclopropN- benzamida

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5 A una disolucion agitada de ejemplo intermedio 3-1 6-bromo-3-yodo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazina (25,00 g, 67,6 mmoles) en THF (214 ml) y agua (100 ml) se anadieron subsiguientemente 43 g de fosfato de tripotasio (203 mmoles, 3 eq.), 18,01 g de acido [4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil]-bor6nico (87,8 mmoles, 1,3 eq.) y 5,52 g de Pd(dppf)Cl2 (6,8 mmoles, 0,1 eq.) en una porcion a rt en una atmosfera de argon. Tras agitar toda la noche a 45°C, se anadio acetato de etilo, y la fase organica se lavo con disolucion sat. de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de 10 sodio y se filtro. Tras eliminar el disolvente, la purification mediante cromatografia ultrarrapida (n-hexano/acetato de etilo 85:15) produjo 15,33 g (56,26%) de 4-(6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil- benzamida: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 8,07 (1H, s), 7,92 (2H, d), 7,77 (1H, s), 7,60 (2H, d), 6,32 (1H, bs), 2,95 (1H, m), 2,70 (3H, s), 0,92 (2H, m), 0,67 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1,12 min.; m/z 404,3 [MH+]; MW requerido = 403,3.

15 Ejemplo Intermedio 8-1: Preparacion de N-ciclopropil-4-(8-metilsulfanil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- benzamida

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A una disolucion agitada de 4-(6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-cidopropil-benzamida (7,34 g, 18,2 mmoles) en n-propanol (270 ml) y NMP (15 ml) se anadieron subsiguientemente 27,3 ml de disolucion 2M de carbonato de potasio, 4,44 g de acido fenilboronico (36,4 mmoles, 2 eq.), trifenilfosfina (238,7 mg, 0,91 mmoles, 0,05 eq.), y 1,28 g de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (1,82 mmoles, 0,1 eq.) en una porcion a rt en una atmosfera de argon. Tras agitar durante 2 h a 120°C, la mezcla se concentro a vado (50% v/v), se trituro con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se evaporo el disolvente. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo/n-hexano) seguido de cristalizacion en acetato de etilo produjo 5,87 g (80,5%) N-ciclopropil-4-(8-metilsulfanil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 8,30 (1H, s), 7,94 (4H, d), 7,77 (1H, s), 7,65 (2H, d), 7,50 - 7,37 (3H, m), 6,38 (1H, bs), 2,95 (1H, m), 2,80 (3H, s), 1,04 (6H, d), 0,92 (2H, m), 0,67 (2H, m) ppm.

Ejemplo Intermedio 8-2: Preparacion de N-ciclopropM-4-(8-metanosulfaml-6-piridm-4-iUmidazo[1,2-a]pirazm-

3-il)-benzamida

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A una disolucion agitada de 4-(6-bromo-8-metilsulfanil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropil-benzamida (12,1 g, 30 mmoles) en THF (120 ml) se anadieron subsiguientemente 90 ml de disolucion 1M de carbonato de potasio (90 mmoles, 3 eq.), 18,4 g de acido 4-piridilboronico (150 mmoles, 5 eq.) y 2,45 g de Pd(dppf)Cl2 (3 mmoles, 0,1 eq.) en una porcion a rt en una atmosfera de argon. Tras calentar durante 90 min. a 140°C en un horno de microondas, la fase organica se elimino a vado, y la fase acuosa que queda se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se filtro, y se evaporo el disolvente. La purificacion mediante cromatografia ultrarrapida (metanol/DCM) produjo 6,9 g (56,7%) de N-ciclopropil-4-(8-metanosulfanil-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,84 (1 H, s), 8,64 (2H, d), 8,57 (1 H, d), 8,08 (2H, d), 8,00 (2H, d), 7,98 (1H, s), 7,86 (2H, d), 2,87 (1H, m), 2,72 (3H, s), 0,69 (2H, m), 0,57 (2H, m) ppm.

Ejemplo Intermedio 9-1: Preparacion de N-ciclopropil-4-(8-metilsulfonil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- benzamida

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A una suspension agitada de N-cidopropil-4-(8-metilsulfanil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida (2,95 g, 5,89 mmoles) en DCM (60 ml) se anadio acido 3-cloroperbenzoico (3,91 g, 14,73 mmoles, 2,5 eq.) en varias porciones a rt. Tras agitar durante 4 h, el disolvente se elimino a vado, el residuo se recogio en acetato de etilo, se lavo con disolucion sat. de NaHCO3, con disolucion semi-saturada de tiosulfato de sodio y con disolucion sat. de cloruro de sodio. Tras secar sobre sulfato de sodio y filtrar, el producto se aislo mediante evaporacion cuidadosa y cristalizacion para producir 1390 mg (93,81%) de N-ciclopropil-4-(8-metilsulfonil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- benzamida: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 8,69 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,99 (2H, d), 7,88 (2H, d), 7,66 (2H, d), 7,47 (3H, m), 6,43 (1 H, bs), 3,63 (3H, s), 2,96 (1 H, m), 0,93 (2H, m), 0,69 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 1,07 min.; m/z 433,5 [MH+]; MW requerido = 432,5.

Ejemplo Intermedio 9-2: Preparacion de N-ciclopropN-4-(8-metanosulfonN-6-piridin-4-iMmidazo[1,2-a]pirazm- 3-il)-benzamida

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La N-ciclopropil-4-(8-metanosulfonil-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida se preparo de forma analoga al ejemplo 9.1, usando N-ciclopropil-4-(8-metanosulfanil-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida, para producir 74 mg (57,4%) de N-ciclopropil-4-(8-metanosulfonil-6-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzamida: UPLC-MS: RT = 0,66 min.; m/z 434,5 [MH+]; MW requerido = 433,5.

Ejemplo Intermedio 10-1: Preparacion de 6,8-dibromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazina

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A una disolucion agitada de ejemplo intermedio 1-1 (8,7 g, 31,4 mmoles) en DMF (210 ml) se anadio NIS (7,42 g, 33 mmoles, 1,05 eq.) en una porcion a rt. Tras 18 h agitando a 60°C, el disolvente se elimino a vado, y el residuo se recogio en DCM y se lavo con agua y con disolucion saturada de tiosulfato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y el disolvente se evaporo para producir 9,46 g (74,8%) de 6,8-dibromo-3-yodo- imidazo[1,2-a]pirazina: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 8,22 (1 H, s), 7,91 (1H, s) ppm.

Ejemplo Intermedio 10-2: Preparacion de (6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol

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El (6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol se preparo de forma analoga a 6,8-dibromo-3-yodo- imidazo[1,2-a]pirazina para producir 5,53 g (70,66%) de (6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,57 (1H, s), 5,41 (1H, t), 4,55 (2H, d) ppm. UPLC-MS: RT = 0,91 min.; m/z 433,9 [MH+]; MW requerido = 432,9.

Ejemplo Intermedio 11-1: Preparacion de N-ciclopropil-4-[6,8-dibromo-2-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il]benzamida

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Una mezcla que comprende 5,53 g (12,78 mmoles) de (6,8-dibromo-3-yodoimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)metanol que se preparo segun el ejemplo intermedio 15-2, 3,78 g de acido 4-(ciclopropilaminocarbonil)fenilbor6nico, 0,93 g de (1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II), 19 ml de disolucion acuosa 2M de fosfato tribasico de potasio y 55 ml 5 de tetrahidrofurano se sometio a radiacion de microondas durante 30 minutos a 100°C. Se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purifico mediante cromatografia para dar 1,83 g (31%) del compuesto del trtulo. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,56 (1H, d), 8,53 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,74 (2H, d), 5,48 (1H, t), 4,53 (2H, d), 2,85 (1H, m), 0,69 (2H, m), 0,56 (2H, m) ppm. UPLC-MS: RT = 0,94 min.; m/z 467,1 [MH+]; MW requerido = 466,1

10 Los siguientes intermedios se prepararon de forma analoga usando el bloque de construction de acido boronico apropiado y el precursor de di-bromo-yodo apropiado:

Ejemplo Intermedio: Estructura Nombre Datos de soporte

11-2: Br nVn Br HN l N-ciclopropil-4-(6,8-dibromo- imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- benzamida RMN 'H (300 MHz, CDCl3): □ = 8,34 (1H, s), 7,98 - 7,93 (3H, m), 7,61 (2H, d), 6,34 (1H, bs), 2,95 (1H, m), 0,92 (2H, m), 0,66 (2H, m) ppm.

RT = 1,02 MWencontrado = 437,1 MWcalc = 436,1

11-3: Br N-^n^N BrA^N^ fl 2-cloro-N-ciclopropil-4-(6,8- dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzamida Rendimiento: 1,39 g (40%)

11-4: Br BrA-'N'f \ 0 V N-ciclopropil-4-(6,8- dibromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)-2-metilbenzamida Rendimiento: 968 mg (48%)

Ejemplo Intermedio 12: Preparation de N-titiopropM-2-metM-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida

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Etapa A: Preparation de 4-bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida

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A una disolucion agitada de acido 4-bromo-2-metilbenzoico (300 g, 1,4 moles) en DCM (8,4 l) a rt se anadio ciclopropanamina (79,64 g, 1,4 moles) y EDC (320,9 g, 1,67 moles) en una portion. Tras agitar toda la noche, la disolucion se lavo con agua, y la fase acuosa se volvio a extraer con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El solido que queda se trituro con eter diisopropflico, se filtro, se lavo y se seco a vatio para producir 260 g (73,4%) de 4-bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida: rMn 1H (300 MHz, CDCls): 8 =7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,96 (bs, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,59 (m, 2H) ppm.

Etapa B: Preparacion de N-ciclopropil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida

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A una disolucion de 4-bromo-N-ciclopropil-2-metilbenzamida (260 g, 1,02 moles) en dioxano (2 l) a rt se anadio bis- (pinacolato)-diboro (390 g, 1,53 moles), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (19,5 g, 40,9 mmoles), acetato de potasio (150,6 g, 1,53 moles) y tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (9,37 g, 10,2 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 6 h. Tras enfriar hasta rt, se anadieron agua (3 l) y acetato de etilo (5 l), y la mezcla se agito durante 15 min. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre Na2(SO4), se filtro y se evaporo. La cromatografia ultrarrapida (acetato de etilo/hexano) produjo 308 g (56,3%) de N-ciclopropil-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzamida: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 =7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,28 (d, 1H), 5,94 (bs, 1 H), 2,87 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 0,85 (m, 2H), 0,59 (m, 2H) ppm.

Ejemplo 1-1: Preparacion de N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}benzamida

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Se combinaron 0,4 mmoles de ejemplo intermedio 6-1 (171 mg) en 2 ml de NMP con 0,8 mmoles de acido (1E)- prop-1-en-1-ilboronico (69 mg), 0,04 mmoles de Pd(dppf)Cl2 (32 mg) y 1,2 mmoles de K2CO3 (1,2 ml, 1M en agua, 3 eq.) en un vial cerrado hermeticamente y se calentaron a 140°C bajo irradiation de microondas durante 40 min. Tras enfriar, la disolucion se filtro y se sometio a HPLC preparativa para dar 26,7 mg (16,7%) de N-ciclopropil-4-{8-[(2- metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida: RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 = 7,88 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,54 (1 H, s), 7,36 (1 H, s), 6,76 (1H, m), 6,27 (1H, bs), 6,21 (1H, d), 6,02 (1H, t), 3,50 (2H, dd),

2,95 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,91 (3H, d), 1004 (6H, d), 0,92 (2H, m), 0,66 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 1,35 min.; m/z (ES+) 390,5 [MH+]; MW requerido = 389,5.

Los siguientes ejemplos de compuesto se prepararon de forma analoga al procedimiento descrito anteriormente, usando el ejemplo intermedio 6 apropiado y el bloque de construction de acido boronico apropiado [los datos de LC- 5 MS tales como tiempo de retention (RT en min.) o pico de masa observado se recogieron usando el Metodo A de LC-MS, excepto que se senale explicitamente]:

Ejemplo: Estructura Nombre Datos Analrticos

1-2: h3c ch3 NH c> \ ch3 HN l N-ciclopropil-4-{6-[3-(metoximetil)fenil]-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,38 M^Wencontrado = 470.6 M^Vcalc = 469.6

1-3: h3c^ch3 nVn o /=o HN 4-{6-(ciclohex-1-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida RT = 1,49 MWencontrado = 430.6 M^Vcalc = 429.6

1-4: h3c^ch3 nVs Vf /=o HN b 4-{6-[(2Z)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida RT = 1,27 MWencontrado = 404.5 M^Vcalc = 403.5

1-5: h3c^ch3 nV> o /=o HN b N-ciclopropil-4-{6-ciclopropil-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,26 MWencontrado = 390.5 M^Vcalc = 389.5

1-6: h3c^ch3 ______1___'__i________ 4-{6-(ciclohex-3-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida 1) RT = 1,36 MWencontrado = 430,6



: M^Vcalc _ 429,6

1-7: h3c^ch3 n^>n vv /=o HN b 4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metNpropN)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-N}-N-ddopropNbenzamida RT = 1,32 M^Vencontrado _ 404.5 M^Vcalc _ 403.5

1-9: h3c^ch3 N<v> H2C3^A^N-^/ CH3 b~0 HN b N-ddopropil-4-{8-[(2-metilpropN)amino]-6-(prop-1-en-2- N)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,39 M^Vencontrado _ 390.5 M^Vcalc _ 389.5

1-10: h3c ch3 NH N^V\ y>-c, /=o HN fc> 2-doro-N-ddopropil-4-{8-[(2-metNpropil)amino]-6-[(1E)-prop- 1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,35 M^Vencontrado _ 424.9 M^Vcalc _ 423.9

1-11: pi F^N NH nV\ vy Cl >0 HN b> 2-doro-N-ddopropil-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(3,3,3- trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,32 M^Vencontrado _ 464.9 M^Vcalc _ 463.9

1-12: ho^h3 NH ___________________ 2-doro-N-ddopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropN)amino]-6- [(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida RT = 1,02 M^Vencontrado _ 440,9

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CD

CO



: M^Vcalc = 435,5

1-18: N=\ H3C-Nx^ NH N^V\ V/F )=o HN b> N-ciclopropil-2-fluoro-4-(8-{[(1-metil-1H-pirazol-5- il)metil]amino}-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzamida RT = 1,09 M^Wencontrado = 446.5 M^Vcalc = 445.5

1-19: F F NH n^Vnx N-~~/ ch3 ij h3c Y o^NH b 4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(3,3,3- trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil- 2-metilbenzamida RT = 1,32 M^Wencontrado = 458.5 M^Vcalc = 457.5

|; Subproducto de 4-{6-(ciclohex-1-en: -1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida

Ejemplo 1-20: Preparacion de N-cidopropM-4-{6-(4-etemlfeml)-8-[(2-metMpropM)ammo]imidazo[1,2-a]pirazm-3- il}benzamida

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Una mezcla de 0,5 g (1,17 mmoles) de 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida (ejemplo intermedio 6-l), 345 mg de acido (4-etenilfenil)boronico, 17 ml de n-propanol, 1,75 ml de una disolucion acuosa 2M de carbonato de potasio, 15 mg de trifenilfosfina, y 82 mg de bis(trifenilfosfina)paladio se agito a 120°C durante 2 horas. La disolucion se enfrio, se anadio agua y se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio. Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se sometio a una cromatografia en columna sobre gel de sflice para dar 509 mg (97%) del compuesto del titulo. RMN 1H (CDCh): 8=

0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,06 (3H), 1,08 (3H), 2,09 (1H), 2,95 (1H), 3,58 (2H), 5,28 (1H), 5,80 (1H), 6,13 (1H), 6,34 (1H), 6,75 (1H), 7,47 (2H), 7,59 (1H), 7,65 (2H), 7,87 (2H), 7,92 (2H), 7,95 (1H) ppm.

Ejemplo 2-1: Preparacion de [3-({3-[4-(ddopropNcarbamoN)feml]-6-(piridm-4-N)imidazo[1,2-a]pirazm-8- il}amino)propil]carbamato de terc-butilo

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Se combinaron 0,1 mmoles de N-cidopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida (ejemplo intermedio 9-2) (1 ml, 0,1 M en NMP), 0,2 mmoles de (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (0,4 ml, 0,5 M en NMP, 2 eq.) y 0,3 mmoles de DIPEA (41 |aL, 3 eq.) en un vial cerrado hermeticamente y se calentaron a 170°C 5 bajo irradiacion de microondas durante 60 min. Tras enfriar, la disolucion se filtro y se sometio a HPLC preparativa para dar 8,9 mg de [3-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8- il}amino)propil]carbamato de terc-butilo (11%): RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,58 (2H, d), 8,54 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,02 - 7,93 (3H, m), 7,87 - 7,76 (4H, m), 6,83 (1H, tr), 3,58 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,86 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,32 (9H, s), 0,68 (2H, m), 0,55 (2H, m) ppm; UPLC-MS: RT = 0,90 min.; m/z (ES+) 528,6 [MH+]; MW requerido = 10 527,6.

Ejemplo 2-2: Preparacion de [5-({3-[4-(cidopropMcarbamoM)feml]-6-femMmidazo[1,2-a]pirazm-8-M}ammo)pent- 2-in-1-il]carbamato de terc-butilo

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A una disolucion de 75 mg (173 ^moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3- 15 il]benzamida, que se preparo segun el ejemplo intermedio 9-1, en 0,3 ml de N,N-dimetilformamida, se anadieron 60 ial de (5-aminopent-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo, y la mezcla se agito a 50°C toda la noche. Se anadio tolueno, y la mezcla se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia para dar 23,6 mg (25%) del compuesto del tUulo.

RMN 1H (CDCls): 8 = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,45 (9H), 2,67 (2H), 2,95 (1 H), 3,87 (2H), 3,93 (2H), 4,82 (1H), 6,32 20 (2H), 7,32-7,49 (3H), 7,62 (1 H), 7,65 (2H), 7,88 (2H), 7,92 (2H), 7,98 (1H) ppm.

Ejemplo 2-3: Preparacion de [(2E)-5-({3-[4-(ddopropNcarbamoN)feml]-6-femNmidazo[1,2-a]pirazm-8-

il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc-butilo

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100 mg (231 ^moles) de N-cidopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se prepare segun el ejemplo intermedio 9-1, se transformaron de forma analoga al ejemplo 2-1, usando [(2E)-5-aminopent-2-en- 1-il]carbamato de terc-butilo para dar, tras el tratamiento y la purificacion, 28,5 mg (21%) del compuesto del trtulo.

RMN 1H (CDCls): 8 = 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,44 (9H), 2,51 (2H), 2,95 (1H), 3,74 (2H), 3,79 (2H), 4,67 (1H), 5,62 (1H), 5,71 (1H), 6,09 (1H), 6,34 (1H), 7,36 (1H), 7,44 (2H), 7,60 (1H), 7,65 (2H), 7,90 (2H), 7,92 (2H), 7,96 (1H) ppm.

Ejemplo 2-4: Preparacion de [(2Z)-5-({3-[4-(ciclopropNcarbamoN)fenN]-6-femNmidazo[1,2-a]pirazm-8-

il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc-butilo

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100 mg (231 ^moles) de N-ciclopropil-4-[8-(metilsulfonil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il]benzamida, que se prepare segun el ejemplo intermedio 9-1, se transformaron de forma analoga al ejemplo 2-1, usando [(2Z)-5-aminopent-2-en- 1-il]carbamato de terc-butilo para dar, tras el tratamiento y la purificacion, 37,7 mg (28%) del compuesto del trtulo.

RMN 1H (CDCls): 8= 0,67 (2H), 0,92 (2H), 1,45 (9H), 2,56 (2H), 2,95 (1H), 3,75-3,86 (4H), 5,21 (1H), 5,60-5,70 (2H), 6,10 (1H), 6,33 (1H), 7,36 (1H), 7,44 (2H), 7,60 (1 H), 7,65 (2H), 7,89 (2H), 7,92 (2H), 7,96 (1 H) ppm.

15 Ejemplo 3-1: Preparacion de (RS) N-ciclopropil-4-{6-[4-(ciclopropilsulfinil)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}benzamida

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Etapa A: Preparacion de N-ciclopropil-4-{6-[4-(ciclopropilsulfanil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida

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500 mg (1,17 mmoles) de 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida, que se prepare segun el ejemplo intermedio 6-1, se transformaron de forma analoga al ejemplo 1, usando acido [4- (cidopropilsulfanil)fenil]boronico para dar, tras el tratamiento y la purificacion, 512 mg (88%) del compuesto del trtulo.

Etapa B: Preparacion de (RS) N-ciclopropil-4-{6-[4-(ciclopropilsulfinil)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida

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Una disolucion de 50 mg (100 ^moles) de N-ciclopropil-4-{6-[4-(ciclopropilsulfanil)fenil]-8-(isobutilamino)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}benzamida en 5,0 ml de diclorometano se enfrio hasta -30°C, y se anadieron 1,16 ml de una disolucion 0,15 molar de dioxirano en acetona. Tras 15 minutos de agitacion, la mezcla se calento hasta 23°C, el disolvente se elimino, y el residuo se purifico mediante cromatografia para dar 33,3 mg (59%) del compuesto del trtulo. RMN 1H (CDCls): 8= 0,67 (2H), 0,86-1,05 (5H), 1,06 (3H), 1,07 (3H), 1,25 (1 H), 2,09 (1 H), 2,28 (1 H), 2,95 (1 H), 3,56 (2H), 6,36 (1 H), 6,54 (1H), 7,60 (1H), 7,63 (2H), 7,70 (2H), 7,94 (2H), 7,96 (1H), 8,02 (2H) ppm.

Ejemplo 4-1: Preparacion de 4-{6-ciclohexil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-

ciclopropilbenzamida

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A una disolucion de 52 mg (0,12 mmoles) de 4-{6-(ciclohex-1-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}-N-ciclopropilbenzamida (ejemplo 1-3) en 8 ml de etanol se anadieron 5 mg de Pd al 10%/C, y la mezcla se agito a rt y presion normal toda la noche en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla se filtro y se purifico mediante HPLC para producir 20,8 mg (40%) del compuesto del tUulo. UPLC-MS: RT = 1,39 min.; m/z (ES+) 432,6 [MH+]; MW requerido = 431,6. RMN 1H (CDCls): 8 = 0,65 (2H), 0,89 (2H), 1,02 (6H), 1,17 - 1,54 (5H), 1,67 - 2,07 (6H), 2,42 (1 H), 2,94 (1H), 3,47 (2H), 6,06 (1H), 6,39 (1H), 7,34 (1H), 7,53 (1H), 7,59 (2H), 7,89 (2H) ppm.

Los siguientes ejemplos de compuesto se prepararon de forma analoga al procedimiento descrito anteriormente [los datos de LC-MS tales como tiempo de retencion (RT en min.) o pico de masa observado se recogieron usando el Metodo A de LC-MS, excepto que se senale explicitamente]:

Ejemplo: Estructura Nombre Datos Analrticos

4-2: HgC CHg HN nVx o /=o HN 4-{6-ciclopentil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida RT = 1,35 M^Wencontrado = 418,5 MWcalc = 417,5

Los precursores de alqueno se sintetizaron de forma analoga al procedimiento del ejemplo 1-1

Ejemplo 5-1: Preparacion de N-ciclopropil-4-{6-[(E)-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-iliden)metil]-8-[(2-

metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida

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Etapa A: Preparacion de N-ciclopropil-4-{6-[5-(metilamino)-5-oxopent-1-in-1-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2- a]pirazin-3-il}benzamida

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A una disolucion de 128 mg (0,3 mmoles) de 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida en 1 ml de THF se anadieron 133 mg (1,2 mmoles) de N-metilpent-4-inamida, 42 mg (0,06 10 mmoles) de dicloropaladio-trifenilfosfano (1:2) y 363 mg (1,5 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio, y la mezcla se calento a 80°C durante 180 min. en un tubo de microondas. La mezcla se evaporo, se redisolvio en 2 ml de DMSO, se filtro y se purifico mediante HPLC para producir 60 mg (44%) del compuesto del tUulo. UPLC-MS: RT = 1,01 min.; m/z (ES+) 459,6 [MH+]; MW requerido = 458,6.

Etapa B: Preparacion de N-ciclopropil-4-{6-[(E)-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-iliden)metil]-8-[(2-

15 metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida

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A una disolucion de 23 mg (0,05 mmoles) de N-ciclopropil-4-[6-[5-(metilamino)-5-oxopent-1-in-1-il]-8-[(2- metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida en 1,00 ml de NMP se anadieron 6,5 mg (0,1 mmoles) de azida sodica y 0,5 mg de (0,003 mmoles) yoduro de cobre(I), y la mezcla se calento a 160°C durante 30 min. en un 5 tubo de microondas. La mezcla se filtro y se purifico mediante HPLC para producir 4,3 mg (19%) del compuesto del titulo. UPLC-MS: RT = 1,08 min.; m/z (ES+) 459,6 [MH+]; MW requerido = 458,6. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 = 7,91 (2H, d), 7,59 (4H, m), 7,39 (1H, s), 6,31 (1H, tr), 6,28 (1 H, s), 3,45 (1 H, m), 3,40 (2H, t), 2,95 (1 H, m), 2,82 (3H, s), 2,56 (1H, m),2,33 (1H, s), 2,05 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,05 (6H, d), 0,92 (2H, m), 0,66 (2H, m) ppm.

Ejemplo 6-1: Preparacion de N-{3-[4-(ciclopropNcarbamoN)feml]-8-[(2-metNpropN)ammo]imidazo[1,2-a]pirazm- 10 6-il}piridin-2-carboxamida

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A una disolucion de 100 mg (0,23 mmoles) de 4-{6-bromo-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N- ciclopropilbenzamida en 2 ml de tolueno se anadieron 88 mg (0,7 mmoles) de piridin-2-carboxamida, 76 mg (0,23 mmoles) de carbonato de cesio, 8,4 mg (0,01 mmoles) de (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona - paladio (3:2) y 15 10,8 mg (0,02 mmoles) de (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano), y la mezcla se calento a 140°C durante

2 h en un tubo de microondas. La mezcla se filtro y se purifico mediante HPLC para producir 32 mg (28%) del compuesto del titulo. UPLC-MS: RT = 1,32 min.; m/z (ES+) 470,5 [MH+]; MW requerido = 469,5. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 9,88 (1H, s), 8,76 (1H, s), 8,73 (1H, d), 8,56 (1H, d), 8,13 - 8,04 (2H, m), 7,99 (2H, d), 7,88 (1H, t), 7,76 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,69 (1H, m), 3,31 (2H, t), 2,87 (1H, m), 2,06 (1H, m), 0,92 (2H, d), 0,69 (2H, m), 0,55 (2H, 20 m) ppm.

Ademas, los compuestos de de la presente invention se pueden convertir en cualquier sal como se describe aqm, mediante cualquier metodo que es conocido por la persona experta en la tecnica. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de la presente invencion se puede convertir en el compuesto libre mediante cualquier metodo que es conocido por la persona experta en la tecnica.

25 Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion

Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion. Estas composiciones pueden utilizarse para lograr el efecto farmacologico deseado por administration a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invencion, es un mamifero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para la afeccion o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente 30 invencion incluye composiciones farmaceuticas que estan comprendidas por un vehiculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad farmaceuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invencion. Un vehiculo farmaceuticamente aceptable es preferiblemente un vehiculo que es relativamente no toxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehiculo no afectara negativamente a los efectos beneficiosos del 35 ingrediente activo. Una cantidad farmaceuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre una afeccion particular que se esta tratando. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse con vehiculos farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica usando cualquier forma de dosificacion unitaria eficaz convencional, incluyendo

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preparaciones de liberacion inmediata, lenta y temporizada, por v^a oral, parenteral, topica, nasal, oftalmica, optica, sublingual, rectal, vaginal, y similar.

Para administracion oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones solidas o Kquidas tales como capsulas, pfldoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas de dosificacion unitaria solidas pueden ser una capsula que puede ser del tipo normal de gelatina de carcasa dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato calcico, y almidon de mafz.

En otra realizacion, los compuestos de esta invencion pueden formarse en comprimidos con bases para comprimido convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz, junto con aglutinantes tales como goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolucion del comprimido despues de la administracion, tales como almidon de patata, acido algmico, almidon de mafz, y goma guar, goma de tragacanto, goma arabiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulacion de comprimidos y evitar la adhesion del material del comprimido a las superficies de las matrices y punzones de comprimidos, por ejemplo talco, acido estearico, o estearato de magnesio, de calcio o de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, o sabor de cereza, destinados a potenciar las cualidades esteticas de los comprimidos y hacerlos mas aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificacion lfquidas orales incluyen fosfato dicalcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bendlico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adicion de un tensioactivo, agente de suspension o agente emulsionante farmaceuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros diversos materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, pfldoras o capsulas pueden estar revestidos con goma laca, azucar o ambos.

Los polvos y granulos dispersables son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma arabiga y goma de tragacanto, (2) fosfatidos de origen natural, tales como haba de soja y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anddridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, (4) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetflico. Las suspensiones tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes saborizantes; y uno o mas agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener tambien un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos, y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invencion pueden administrarse tambien por via parenteral, es decir, por via subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o interperitoneal, en dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiologicamente aceptable con un vedculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o mezcla de lfquidos tales como agua, disolucion salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azucar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadedlico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, eteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso o un glicerido de acido graso, o un glicerido de acido graso acetilado, con o sin la adicion de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como un jabon o un detergente, un agente de suspension tal como pectina, carbomeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmaceuticos.

Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invencion son aquellos de origen de petroleo, animal, vegetal, o sintetico, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los acidos grasos adecuados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isoestearico y acido minstico. Los esteres de acidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de acidos grasos, y los detergentes adecuados incluyen detergentes

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cationicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, de arilo, y de olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, de olefinas, de eter, y de monogliceridos; detergentes no ionicos, por ejemplo oxidos de aminas grasas, alcanolamidas de acidos grasos, y copoUmeros de poli(oxietileno-oxipropileno) u oxido de etileno u oxido de propileno; y detergentes anfoteros, por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2- alquilimidazolinas, as^ como mezclas.

Las composiciones parenterales de esta invencion tipicamente contendran de alrededor de 0,5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolucion. Pueden usarse tambien ventajosamente conservantes y tampones. A fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no ionico que tiene un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) preferiblemente de alrededor de 12 a alrededor de 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulacion vana preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o mas componentes que tienen el HLB deseado.

Son ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la clase de esteres de acidos grasos con polietilen sorbitan, por ejemplo monooleato de sorbitan, y los aductos de peso molecular elevado de oxido de etileno con una base hidrofoba, formada por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables esteriles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con metodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfatido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan.

La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolucion de Ringer, disoluciones isotonicas de cloruro sodico y disoluciones isotonicas de glucosa. Ademas, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspension aceites fijos esteriles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite insfpido, fijo, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables pueden usarse acidos grasos tales como acido oleico.

Una composicion de la invencion puede administrarse tambien en forma de supositorios para administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado, que es solido a las temperaturas normales pero lfquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Otra formulacion empleada en los metodos de la presente invencion emplea dispositivos de suministro transdermico (“parches”). Tales parches transdermicos pueden usarse para proporcionar la infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construccion y uso de parches transdermicos para el suministro de agentes farmaceuticos son bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, la patente US n° 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aqrn como referencia). Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsatil, o bajo demanda de agentes farmaceuticos.

Las formulaciones de liberacion controlada para administracion parenteral incluyen formulaciones liposomicas, de microesferas polimericas y de gel polimerico, que se conocen en la tecnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecanico. La construccion y uso de dispositivos de suministro mecanicos para el suministro de agentes farmaceuticos se conocen bien en la tecnica. Las tecnicas directas, por ejemplo, para administrar un farmaco directamente al cerebro implican normalmente la colocacion de un cateter de suministro de farmaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefalica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatomicas espedficas del cuerpo, se describe en la patente US n° 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.

Las composiciones de la invencion pueden contener tambien otros ingredientes convencionales farmaceuticamente aceptables formadores de composiciones, denominados generalmente vehfculos o diluyentes, segun sea necesario o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificacion apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aqrn como referencia: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1”

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PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Los ingredientes farmaceuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composicion para su via de administracion pretendida incluyen:

agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido acetico, acido dtrico, acido fumarico, acido clorhudrico, acido mtrico);

agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a disolucion de amomaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbon activado);

propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dioxido de carbono, CC^F2, F2ClC-CClF2 y CClFa);

agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrogeno y argon);

conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehudo sodico, metabisulfito sodico);

materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polfmeros de bloques, caucho natural y sintetico, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos, y copolfmeros de estireno-butadieno);

agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);

agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arabiga, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, inyeccion bacteriostatica de cloruro sodico y agua bacteriostatica para inyeccion);

agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disodico y acido edetico);

colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a Rojo FD&C n° 3, Rojo FD&C n° 20, Amarillo FD&C n° 6, Azul FD&C n° 2, Verde D&C n° 5, Naranja D&C n° 5, Rojo D&C n° 8, caramelo y rojo de oxido ferrico);

agentes aclaradores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);

agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, cetomacrogol, alcohol cetflico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);

saborizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de ams, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita, y vainillina);

humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol, y sorbitol);

agentes levigantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);

aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de mam, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sesamo y aceite vegetal);

bases para unguentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, unguento hidrofilo, unguento polietilenglicolico, vaselina, vaselina hidrofila, unguento blanco, unguento amarillo, y unguento de agua de rosas);

potenciadores de la penetracion (suministro transdermico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o

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insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, acidos dicarbox^licos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatid^licos, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas);

plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);

disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de cacahuete, agua pura, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion, y agua esteril para irrigacion);

agentes que dan rigidez (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetflico, cera de esteres cetflicos, cera microcristalina, parafina, alcohol esteanlico, cera blanca y cera amarilla);

bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));

tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, y monopalmitato de sorbitan);

agentes de suspension (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolm, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);

agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sodica, sorbitol y sacarosa);

antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);

aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arabiga, acido algmico, carboximetilcelulosa sodica, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidon pregelatinizado);

diluyentes para comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato calcico dibasico, caolm, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidon);

agentes de revestimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa lfquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);

excipientes para la compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato calcico dibasico);

disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido algmico, carboximetilcelulosa calcica, celulosa microcristalina, poliacrilina potasica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sodico, glicolato de almidon sodico, y almidon);

deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sflice coloidal, almidon de mafz, y talco);

lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico, y estearato de cinc);

opacificantes de comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dioxido de titanio);

agentes para dar brillo a los comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);

agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetflico, y parafina);

agentes tonificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);

agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a acido algmico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma de tragacanto); y

agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).

Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion se pueden ilustrar segun lo siguiente:

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Disolucion IV esteril: Una disolucion de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invencion se puede obtener usando agua inyectable esteril, y el pH se ajusta si es necesario. La disolucion se diluye para administracion a 1-2 mg/ml con dextrosa esteril al 5%, y se administra como una infusion IV durante alrededor de 60 minutos.

Polvo liofilizado para administracion IV: Una preparacion esteril se puede preparar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextrano 40. La formulacion se reconstituye con disolucion salina o dextrosa esteril inyectable al 5% hasta una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que se diluye posteriormente con disolucion salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o mediante infusion IV durante 1560 minutos.

Suspension intramuscular: Se puede preparar la siguiente disolucion o suspension para inyeccion intramuscular:

50 mg/ml del compuesto deseado, insoluble en agua, de esta invencion 5 mg/ml de carboximetilcelulosa sodica 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bendlico

Capsulas de corteza dura: Un gran numero de capsulas unitarias se prepara llenando capsulas de galantina duras de dos piezas estandar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Capsulas de gelatina blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible, tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar capsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las capsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con el agua.

Comprimidos: Un gran numero de comprimidos se prepara mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificacion sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon, y 98,8 mg de lactosa. Para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad, o retrasar la absorcion, se pueden aplicar revestimientos acuosos y no acuosos apropiados.

Comprimidos/Capsulas de liberacion inmediata: Estos son formas solidas de dosificacion oral obtenidas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolucion y suministro inmediatos de la medicacion. El ingrediente activo se mezcla en un lfquido que contiene ingrediente tal como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos solidos mediante tecnicas de liofilizacion y de extraccion en estado solido. Los compuestos farmaceuticos se pueden comprimir con azucares y polfmeros viscoelasticos y termoplasticos o con componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberacion inmediata, sin la necesidad de agua.

Terapias de combinacion

Los compuestos de esta invencion pueden administrarse como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticos distintos, cuando la combinacion no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invencion se refiere tambien a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invencion pueden combinarse con anti-hiper-proliferativos u otros agentes de indicacion conocidos, y similares, asf como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicacion incluyen, pero no se limitan a, agentes anti- angiogenicos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibioticos intercalantes de ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimaticos, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, o anti-hormonas.

El agente farmaceutico adicional puede ser afinitor, aldesleucina, acido alendronico, alfaferona, alitretinoma, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trioxido arsenico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sodico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, acido clodronico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrona, fosfato de decadrona, delestrogeno, denileucina diftitox, depo-medrol,

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deslorrelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sodico de estramustina, etinil estradiol, etiol, acido etidronico, etopofos, etoposido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, mono-fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5- FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HCl, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro- hidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gamma-1a, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecan, kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, lapatinib, levamisol, sal calcica del acido levofolmico, levotroida, levoxilo, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6- mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCl, pirarrubicina, plicamicina, porffmero sodico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, acido esparfosico, terapia con celulas madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sunitinib, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, acido tiludronico, topotecan, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoma, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorrelina, pamoato de triptorrelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentano, sorafenib (BAY 43-9006), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarin, eflornitina, exatecano, fenretinida, dihidrocloruro de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, acido ibandronico, interferon gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomial, MX-6, nafarrelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disodico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, acido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, acido zoledronico o combinaciones de los mismos.

Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden anadirse a la composicion incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en los regfmenes de farmacos quimioterapeuticos para el cancer en la 11a Edicion del fndice Merck, (1996), que se incorpora aqrn como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona, un derivado de epotilona, etoposido, 5- fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composicion de la invencion incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos compuestos cuyo uso esta admitido en el tratamiento de enfermedades neoplasicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edicion), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, paginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aqrn como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfan, dietilestilbestrol, 2',2'- difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N- fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.

Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composicion de la invencion incluyen, pero no se limitan a, otros agentes anti-cancerosos tales como epotilona y sus derivados, irinotecan, raloxifeno y topotecan.

Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en combinacion con sustancias terapeuticas protemicas. Tales sustancias terapeuticas protemicas adecuadas para el tratamiento del cancer u otros trastornos angiogenicos y para uso con las composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales supraagonistas de interferon (por ejemplo, interferon .alfa., .beta., o .gamma.), Tuebingen, vacuna proteica TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina espedfica para ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genistema, sustancias radioinmunoterapeuticas basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY- ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD- 273063, protema de fusion L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab,

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lintuzumab unido a radioisotopo emisor de partfculas alfa, EM-1421, vacuna HyperAcute, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelina - cancer de prostata, Javelina - melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-

004-MelQbG10, peptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab, o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales utiles como la sustancia terapeutica protemica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.

Los compuestos de la invencion tambien se pueden combinar con agentes terapeuticos biologicos, tales como anticuerpos (por ejemplo, avastina, rituxan, erbitux, herceptina), o proteinas recombinantes.

Los compuestos de la invencion tambien pueden combinarse con agentes antiangiogenicos, tales como, por ejemplo, con avastina, axitinib, DAST, recentina, sorafenib o sunitinib. Tambien son posibles combinaciones con inhibidores de proteasomas o inhibidores de mTOR, o antihormonas o inhibidores de enzimas metabolicas esteroideas.

Generalmente, el uso de agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con un compuesto o composicion de la presente invencion servira para:

(1) producir una mejor eficacia en la reduccion del crecimiento de un tumor, o incluso eliminar el tumor, en comparacion con la administracion de cualquier agente solo,

(2) proporcionar la administracion de menores cantidades de los agentes quimioterapeuticos administrados,

(3) proporcionar un tratamiento quimioterapeutico que es bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacologicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras terapias combinadas determinadas,

(4) proporcionar un tratamiento para un espectro mas amplio de diferentes tipos de cancer en mairnferos, especialmente seres humanos,

(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre pacientes tratados,

(6) proporcionar un tiempo de supervivencia mas prolongado entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos estandar,

(7) proporcionar un tiempo mas prolongado para la progresion tumoral, y/o

(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparacion con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cancer producen efectos antagomsticos.

Metodos para sensibilizar celulas a la radiacion

En una realizacion distinta de la presente invencion, un compuesto de la presente invencion se puede usar para sensibilizar una celula a la radiacion. Esto es, el tratamiento de una celula con un compuesto de la presente invencion antes del tratamiento con radiacion de la celula hace a la celula mas susceptible al dano de ADN y a la muerte celular que si la celula estuviese en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invencion. En un aspecto, la celula se trata con al menos un compuesto de la invencion.

De este modo, la presente invencion tambien proporciona compuestos para uso en un metodo para matar una celula, en el que se administra a una celula uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con terapia de radiacion convencional.

La presente invencion tambien proporciona compuestos para uso en un metodo para hacer a una celula mas susceptible a la muerte celular, en el que la celula es tratada con uno o mas compuestos de la invencion antes del tratamiento de la celula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, despues de que la celula se trata con uno o mas compuestos de la invencion, la celula se trata con al menos un compuesto, o al menos un metodo, o una combinacion de los mismos, a fin de provocar dano del ADN con el fin de inhibir la funcion de la celula normal, o matar la celula.

En una realizacion, una celula es exterminada tratando la celula con al menos un agente que dana el ADN. Esto es, despues de tratar una celula con uno o mas compuestos de la invencion para sensibilizar la celula a la muerte celular, la celula se trata con al menos un agente que dana el ADN, para matar la celula. Los agentes que danan el ADN, utiles en la presente invencion, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapeuticos (por ejemplo, cisplatino), radiacion ionizante (rayos X, radiacion ultravioleta), agentes carcinogenicos, y agentes mutagenicos.

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En otra realizacion, una celula es exterminada tratando la celula con al menos un metodo para provocar o inducir dano del ADN. Tales metodos incluyen, pero no se limitan a, la activacion de una ruta de senalizacion celular que da como resultado el dano del ADN cuando se activa la ruta, la inhibicion de una ruta de senalizacion celular que da como resultado el dano del ADN cuando la ruta es inhibida, y la induccion de un cambio bioqmmico en una celula, en el que el cambio da como resultado dano del ADN. A tftulo de ejemplo no limitante, se puede inhibir una ruta de reparacion del ADN en una celula, evitando de ese modo la reparacion del dano del ADN y dando como resultado una acumulacion anormal de dano del ADN en una celula.

En un aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula antes de la radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En otro aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula concomitantemente con la radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En todavfa otro aspecto de la invencion, un compuesto de la invencion se administra a una celula inmediatamente despues de que ha comenzado en la celula la radiacion u otra induccion de dano del ADN.

En otro aspecto, la celula esta in vitro. En otra realizacion, la celula esta in vivo.

Como se ha mencionado mas arriba, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente Mps-1, y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento e hiperproliferacion celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrocfticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.

Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invencion abarca un compuesto de la presente invencion, o un estereisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aqrn, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se ha mencionado mas arriba.

Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invencion es el uso de un compuesto de la presente invencion, descrito mas arriba, para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad. Las enfermedades mencionadas en los dos parrafos precedentes son enfermedades de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompanadas de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento e hiperproliferacion celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematologicos, tumores solidos, y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrocfticos y microcfticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de prostata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.

El termino “inapropiado” dentro del contexto de la presente invencion, en particular en el contexto de “respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas”, como se usa aqrn, debe entenderse que significa preferiblemente una respuesta que es menor o mayor que la normal, y que esta asociada con, es responsable de, o da como resultado la patologfa de dichas enfermedades. Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos.

Metodo para tratar trastornos hiper-proliferativos

La presente invencion se refiere a compuestos para uso en un metodo para para tratar trastornos hiperproliferativos en mairftferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o la division celular, y/o producir apoptosis. Este metodo comprende administrar a un mamfero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o ester del mismo, etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de prostata benigna (BPH), tumores solidos, tales como canceres de la mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los organos reproductivos, del tubo digestivo, del aparato urinario,

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del ojo, del Idgado, de la piel, de cabeza y cuello, de la glandula tiroides, de la glandula paratiroides, y sus metastasis distantes. Esos trastornos tambien incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.

Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ.

Los ejemplos de canceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microdtico y macrodtico, asf como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Los ejemplos de canceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefalico e hipoftalmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumor neuroectodermico y pineal.

Los tumores de los organos genitales masculinos incluyen, pero no se limitan a, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos genitales femeninos incluyen, pero no se limitan a, cancer endometrial, de cuello uterino, ovarico, vaginal, y vulvar, asf como sarcoma del utero.

Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero no se limitan a, canceres anal, de colon, colorrectal, esofagico, de la vesfcula biliar, gastrico, pancreatico, rectal, del intestino delgado, y de las glandulas salivares.

Los tumores del aparato urinario incluyen, pero no se limitan a, canceres de vejiga, de pene, de rinon, de pelvis renal, de ureter, uretral y renal papilar humano.

Los canceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma y retinoblastoma intraocular.

Los ejemplos de canceres hepaticos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de hepatocitos con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vfas biliares intrahepaticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los canceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel, y cancer de piel no melanomico.

Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cancer larmgeo, hipofarmgeo, nasofarmgeo, orofarmgeo, cancer de labios y de la cavidad oral, y celula escamosa. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutaneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogenosa cronica, y leucemia de celula pilosa.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mairnferos, y se pueden tratar administrando composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

El termino “tratar” o “tratamiento”, como se senala a lo largo de este documento, se usa de forma convencional, por ejemplo el manejo y cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.

Metodos para tratar trastornos mediados por cinasas

La presente invencion tambien proporciona compuestos para uso en metodos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de cinasa extracelular mitogenica aberrante, incluyendo, pero sin limitarse a, ictus, insuficiencia cardfaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis dstica, smtomas de rechazos de xenoinjertos, choque septico o asma.

Se pueden usar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invencion para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cancer) mencionadas en la seccion de Antecedentes anterior. No obstante, tales canceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invencion, independientemente del mecanismo de accion y/o la relacion entre la cinasa y el trastorno.

La frase “actividad de cinasa aberrante” o “actividad de tirosina cinasa aberrante” incluye cualquier expresion o actividad anormal del gen que codifica la cinasa, o del polipeptido que codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a, la sobreexpresion del gen o polipeptido; la amplificacion genica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones, adiciones, etc., genicas.

La presente invencion tambien proporciona compuestos para uso en metodos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa extracelular mitogenica, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto

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de la presente invencion, incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profarmacos (por ejemplo esteres) del mismo, y sus formas diastereoisomericas. La actividad de cinasa se puede inhibir en celulas (por ejemplo, in vitro), o en las celulas de un sujeto mairnfero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.

Metodos para tratar trastornos angiogenicos

La presente invencion tambien proporciona compuestos para uso en metodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogenesis excesiva y/o anormal.

La expresion inapropiada y ectopica de angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Un numero de patologfas esta asociado con el crecimiento de vasos sangumeos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatfa diabetica, oclusion isquemica de la vena retiniana, y retinopatfa de la premadurez [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneracion macular relacionada con la edad [AMD; vease, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprotesis, restenosis de injerto vascular, etc. Ademas, el incremento del suministro sangumeo asociado con tejido canceroso y neoplasico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rapido del tumor y a metastasis. Ademas, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor proporciona una ruta de escape para celulas renegadas, favoreciendo la metastasis y la diseminacion consiguiente del cancer. De este modo, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogenicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formacion de vasos sangumeos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferacion de celulas endoteliales u otros tipos implicados en angiogenesis, asf como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.

Dosis y administracion

Basandose en tecnicas estandar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogenicos, mediante pruebas estandar de toxicidad y mediante ensayos farmacologicos estandar para la determinacion de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamfferos, y mediante comparacion de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar facilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invencion para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente segun consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleada, el modo de administracion, el penodo de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afeccion tratada.

La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilara generalmente desde alrededor de 0,001 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por dfa, y preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por dfa. Los calendarios de dosificacion clmicamente utiles oscilaran desde una a tres veces una dosis diaria hasta una dosificacion de una vez cada cuatro semanas. Ademas, “los descansos farmaceuticos”, en los que no se dosifica al paciente con un farmaco durante un cierto penodo de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacologico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o mas veces por dfa, o menos de una vez al dfa. La dosis diaria promedio para la administracion por inyeccion, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales, y uso de tecnicas de infusion sera preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion rectal diaria promedio sera

preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion vaginal diaria promedio sera

preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion topica diaria promedio sera

preferiblemente de 0,1 a 200 mg, administrada entre una y cuatro veces al dfa. La concentracion transdermica sera

preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El regimen de dosificacion por inhalacion diaria promedio sera preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Por supuesto, el regimen de dosificacion inicial y de continuacion espedfico para cada paciente variara segun la naturaleza y gravedad de la afeccion segun se determina por el medico, la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administracion, la via de administracion, la velocidad de excrecion del farmaco, las combinaciones farmaceuticas, y similares. El modo deseado de tratamiento y el numero de dosis de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o ester o composicion del mismo, se pueden averiguar por las personas expertas en la tecnica usando ensayos de tratamiento convencionales.

Preferiblemente, las enfermedades de dicho metodo son tumores hematologicos, tumor solido y/o sus metastasis.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en particular en terapia y prevencion, es decir, profilaxis, del crecimiento del tumor y metastasis, especialmente en tumores solidos de todas las indicaciones y fases, con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.

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Los metodos de ensayo para una propiedad farmacologica o farmaceutica particular son bien conocidos por los expertos en la tecnica.

Los experimentos de ensayo ejemplares descritos aqu sirven para ilustrar la presente invencion, y la invencion no esta limitada a los ejemplos dados.

Ensayo biologico: ensayo de proliferacion

Las celulas tumorales cultivadas (MCF7, celulas de carcinoma mamario humanas dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon macrodtico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humanas independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, celulas de carcinoma de cuello uterino humanas, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlin; celulas de tumor de cuello uterino humanas HeLa, ATCC CCL-2; celulas de melanoma de raton B16F10, ATCC CRL-6475) se colocaron en placas a una densidad de 5000 celulas/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 celulas/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 celulas/pocillo (B16F10) en una placa de multititulacion de 96 pocillos en 200 |il de su medio de crecimiento respectivo suplementado con 10% de suero fetal de ternera. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (placa del punto cero) se tineron con violeta de cristal (vease mas adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazo por medio de cultivo reciente (200 |il), al que se anadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 |iM, asf como en el intervalo de 0,01-30 |iM; la concentracion final del dimetilsulfoxido disolvente fue 0,5%). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de sustancias de ensayo. La proliferacion celular se determino tinendo las celulas con violeta de cristal: las celulas se fijaron anadiendo 20 |il/punto de medida de una disolucion de aldelddo glutarico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de tres ciclos de lavado de las celulas fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las celulas se tineron anadiendo 100 |il/punto de medida de una disolucion de violeta de cristal al 0,1% (pH 3,0). Despues de tres ciclos de lavado de las celulas tenidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvio anadiendo 100 |il/punto de medida de una disolucion de acido acetico al 10%. La extincion se determino por fotometna a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el numero de celulas, en porcentaje, se calculo normalizando los valores medidos a los valores de extincion de la placa en el punto cero (= 0%) y la extincion de las celulas no tratadas (0 |im) (= 100%). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros usando el software propio de la empresa.

Ensayo de Mps-1 cinasa

La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptfdico biotinilado. La deteccion del producto fosforilado se consigue por transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) de anticuerpo anti- fosfo-serina/treonina marcado con europio, como donante, a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent), como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar su inhibicion de la actividad de cinasa.

Se uso Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana etiquetada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, n° de cat. PV4071). Como sustrato para la reaccion de cinasa, se uso un peptido biotinilado de la secuencia de aminoacidos PWDPDDADITEILG (termino C en forma de amida, adquirido en Biosynthan GmbH, Berlin).

Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una disolucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 pocillos negra de pequeno volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 |il de una disolucion de Mps-1 en tampon de ensayo [orto-vanadato sodico 0,1 mM, MgCh 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, BSA al 0,05%, Pluronic F-127 al 0,001%], y la mezcla se incubo durante 15 min. a 22°C para permitir la pre-union de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues, la reaccion de cinasa se inicio mediante la adicion de 3 |il de una disolucion de trifosfato de adenosina 16,7 (ATP, 16,7 |iM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il es 10 |iM) y sustrato peptfdico (1,67 |iM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il es 1 |iM) en tampon de ensayo, y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min. a 22°C. La concentracion de Mps-1 en el ensayo se ajusto a la actividad del lote enzimatico y se eligio apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima tfpicas estaban en el intervalo de alrededor de 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 |il). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 3 |il de una disolucion de reactivos de deteccion de HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 40 mM, 140 nM de Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania].

La mezcla resultante se incubo 1 h a 22°C para permitir la union del peptido fosforilado al anticuerpo anti- fosfo(Ser/Thr)-Europio. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio a la Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania). La “relacion normalizada corregida al blanco” (una lectura espedfica de Viewlux, similar a la relacion tradicional de las emisiones a 665 nm y a 622 nm, en la que el blanco y la interferencia del donante de Eu se restan de la senal de 665 nm antes de calcular la relacion) se

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tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0% de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero no la enzima = 100% de inhibicion). Los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 |iM a 1 nM (20 |iM, 6,7 |iM, 2,2 |iM, 0,74 |iM, 0,25 |iM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, dilucion en serie preparada antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software propio.

En la Tabla se dan los valores de IC50 para compuestos descritos en la seccion experimental.

Tabla

Ejemplo: Mps1 IC50 [nM] Ejemplo Mps1 IC50 [nM]

1-1: 6,2 1-17 99,2

1-2: 7,1 1-18 31,9

1-3: 4,2 1-19 4,2

1-4: 1,9 1-20 21,4

1-5: 6,2 2-1 8,3

1-6: 2,8 2-2 94,6

1-7: 4,1 2-3 64,0

1-9: 5,8 3-1 1,0

1-10: 72,3 4-1 12,6

1-11: 34,3 4-2 6,1

1-12: 132,0 5-1 1,9

1-13: 70,6 6-1 10,4

1-14: 38,7

1-15: 15,4

1-16: 46,5

Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso

El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompanado de la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10. La desfosforilacion de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. Por consiguiente, la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de celulas en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtubulos. De este modo, el nocodazol interfiere con la dinamica de los microtubulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las celulas se detienen en mitosis en la transicion G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una inhibicion del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitotico en presencia de nocodazol, y las celulas completan la mitosis prematuramente. Esta alteracion es detectada por la disminucion de celulas con fosforilacion de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invencion para inducir una interferencia mitotica.

Las celulas cultivadas de la estirpe celular de tumor de cuello uterino humana HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en placas a una densidad de 2500 celulas/pocillo en una placa de microtitulacion de 384 pocillos en 20 |il de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sodico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) suplementado con glutamina al 1% (v/v), penicilina al 1% (v/v), estreptomicina al 1% (v/v) y suero fetal de ternera al 10% (v/v). Despues de la incubacion durante toda la noche a 37°C, se anadieron a las celulas 10 |il/pocillo de nocodazol a una concentracion final de 0,1 |ig/ml. Despues de 24 h de incubacion, las celulas se detuvieron en la fase G2/M de la progresion del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfoxido (DMSO) se anadieron a diversas concentraciones (0 |iM, asf como en el intervalo de 0,005 |iM - 10 |iM; la concentracion final del DMSO disolvente fue 0,5% (v/v)). Las celulas se incubaron durante 4 h a 37°C en presencia de los compuestos de ensayo.

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Posteriormente, las celulas se fijaron en paraformaldetndo al 4% (v/v) en disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) a 4°C durante toda la noche, despues se permeabilizaron en Triton X™ 100 al 0,1% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 20 min. y se bloquearon en seroalbumina bovina (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Despues de lavar con PBS, se anadieron 20 |il/pocillo de disolucion de anticuerpo (anti-fosfo-histona H3 clon 3H10, FITC; Upstate, n° de cat. 16-222; dilucion 1:200) a las celulas, que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Despues, las celulas se lavaron con PBS y se anadieron 20 |il/pocillo de disolucion del tinte HOECHST 33342 (5 |ig/ml) a las celulas, y las celulas se incubaron 12 min. a temperatura ambiente en la oscuridad. Las celulas se lavaron dos veces con PBS y despues se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4°C hasta el analisis. Las imagenes se adquirieron con un lector de Analisis de Alto Contenido de Perkin Elmer OPERA™. Las imagenes se analizaron con un software de analisis de imagenes MetaXpress™ de Molecular Devices utilizando el modulo de aplicacion Cell Cycle. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para contar el numero de celulas. La tincion de la Histona H3 fosforilada en la serina 10 determina el numero de celulas mitoticas. La inhibicion de Mps-1 disminuye el numero de celulas mitoticas en presencia de nocodazol, indicando una progresion mitotica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por analisis de regresion logfstica de cuatro parametros para determinar el valor de IC50 para cada compuesto ensayado.

Resultara evidente para los expertos en la tecnica que pueden realizarse ensayos para otras Mps cinasas de una manera analoga usando los reactivos apropiados.

De este modo, los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente una o mas Mps-1 cinasas, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento e hiperproliferacion celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas estan mediadas por Mps-1, mas particularmente en las que las enfermedades de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas son tumores hematologicos, tumores solidos y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrocfticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula general (I):

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en la que:

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-Cn, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo-;

estando dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- cicloalquilo de C3-C6, -(cH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de Ci-Cer, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, - alquilo de C1-Ce-CN, alcoxi de C1-Ce-alquilo de C1-Ce-, halo-alcoxi de C1-Ce-alquilo de C1-Ce-, cicloalquilo de C3-Ce-, un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-Ce-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-Ce-, arilo- o heteroarilo-, opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

imagen2

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, Reb, R6c, Red representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-Ce-, alcoxi de C1-Ce-, halo-alquilo de C1-Ce-, R(R’)N-alquilo de C1-Ce-, HO- alquilo de C1-Ce-, alcoxi de C1-Ce-alquilo de C1-Ce-, halo-alcoxi de C1-Ce-alquilo de C1-Ce-, -C(=O)R, - C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -

N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R’, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, - S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, -S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’; y

R6e representa un grupo ciclopropilo- opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados de: hidrogeno, halogeno, -OH, -CN, alquilo de C1-Ce-, -alcoxi de C1-Ce, halo-alquilo de C1-Ce-;

R3 representa un grupo -N(H)C(=O)R o un grupo

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula;

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estando dicho grupo -N(H)C(=O)R o

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CH3

opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R4 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de C1-C6- o arilo-;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, alquilo de C1- C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); en el que dicho heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros- o heteroarilo- esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos alquilo de C1-C6-

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, - O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O2)R, -S(=O)2N(H)R, - S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R, R’ y R” son, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6-, - cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6-, arilo- o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5;
2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que:

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-,arilo- o heteroarilo-;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-, arilo- o heteroarilo- esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, o 4 grupos

R7;

R2 representa un grupo

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-;

R3 representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

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en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho grupo -N(H)C(=O)R o

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opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R4 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, alquilo de Ci-C6- o arilo-;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci- C6-, halo-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-, R(R’)N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de Ci-C6, HO-alcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-, alquilo de Ci-C6-, -alquilo de Ci-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de Ci-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de Ci-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de Ci-C6-, R(R’)N-alquilo de Ci-C6-, HO-alquilo de Ci-C6, HO-alcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, -

O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O2)R, -S(=O)2N(H)R, - S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R, R’ y R” son, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de Ci-C6-, - cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6-, arilo- o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5.
3. El compuesto segun la revindication i o 2, en el que:

5

10

15

20

25

30

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n- alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6- alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-,arilo- o heteroarilo-;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, (CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-cicloalquilo de C3-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), aril-alquilo de C1-C6-, heteroaril-alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, R’(R”)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, H2N-alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-CN, alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, alquinilo de C2-C6-, cicloalquenilo de C4-C8-, alquinilo de C2-C6-,arilo- o heteroarilo-, esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

imagen8

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-;

R3 representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

imagen9

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho grupo -N(H)C(=O)R o

imagen10

opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de Ci-C6-, alquilo de C1- C6-, halo-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, -N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, - N(R)C(=O)OR’, -N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, - O(C=O)R, -O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O)2R, - S(=O)2N(H)R, -S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

10

15

20

25

R8 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi de C1-C6-, halo-Ci-C6- alkoxi-, alquilo de C1-C6-, -alquilo de C1-C6-N(H)C(=O)R, -alquilo de C1-C6-C(=O)N(H)R, -alquilo de C1-C6- C(=O)OR, halo-alquilo de C1-C6-, R(R’)N-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6, HO-alcoxi de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros-, arilo-, heteroarilo-, -C(=O)R, -C(=O)N(H)R, -C(=O)N(R)R’, -C(=O)O-R, -N(R)R’, -NO2, - N(H)C(=O)R, -N(R)C(=O)R’, -N(H)C(=O)N(R)R’, -N(R)C(=O)N(R’)R”, -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR’, - N(H)S(=O)R, -N(R)S(=O)R’, -N(H)S(=O)2R, -N(R)S(=O)2R’, -N=S(=O)(R)R’, -OR, -O(C=O)R, - O(C=O)N(R)R’, -O(C=O)OR, -SR, -S(=O)R, -S(=O)N(H)R, -S(=O)N(R)R’, -S(=O2)R, -S(=O)2N(H)R, - S(=O)2N(R)R’, -S(=O)(=NR)R’, -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);

R, R’ y R” son, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6-, - cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6-, arilo- o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

n es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5.
4. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R1 representa un resto *CH2-Z, indicando * el punto de union con el resto de la molecula,

en el que Z es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2V alquinilo de C2-C6, -(CH2)m-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), halo-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1- C6-, alquinilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, o heteroarilo-;

dicho grupo alquilo de C1-C6-, -(CH2)m-alquenilo de C2-C6, -(CH2)n-alquinilo de C2-C6, -(CH2)m- (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), halo-alquilo de C1-C6-, HO-alquilo de C1-C6-, alquinilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, o heteroarilo-, esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R7;

R2 representa un grupo

imagen11

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula, y en el que

R6a, R6b, R6c, R6d representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R6e representa un grupo ciclopropilo-;

R3 representa un -N(H)C(=O)R o un grupo

imagen12

en el que * indica el punto de union con el resto de la molecula; estando dicho grupo -N(H)C(=O)R o

imagen13

CH3

opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, o 4 grupos R8;

5

10

15

20

25

30

35

40

R4 representa un atomo de hidrogeno;

R5 representa un atomo de hidrogeno;

R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo -N(H)C(=O)OR, -N(R)C(=O)OR';

R8 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi de Ci-C6-alquilo de C1-C6-, -alquenilo de C2-C6, - S(=O)R;

R, R' y R” son, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo -cicloalquilo de C3-C6 o heteroarilo-;

m es un numero entero de 0, 1; n es un numero entero de 1.
5. El compuesto segun la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-ciclopropil-4-{6-[(E)-(1-metil-5-oxopirrolidin-2-iliden)metil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3- il}benzamida, y

N-{3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-6-il}piridin-2-carboxamida.
6. Un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-ciclopropil-4-{6-[3-(metoximetil)fenil]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

4-{6-(ciclohex-1-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

4-{6-[(2Z)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

N-ciclopropil-4-{6-ciclopropil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

4-{6-(ciclohex-3-en-1-il)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropilbenzamida,

N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

2-cloro-N-ciclopropil-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

2-cloro-N-ciclopropil-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

2-cloro-N-ciclopropil-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

2-cloro-N-ciclopropil-4-(8-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il)benzamida,

N-ciclopropil-2-fluoro-4-{8-[(2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

N-ciclopropil-2-fluoro-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

N-ciclopropil-2-fluoro-4-{8-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

N-ciclopropil-2-fluoro-4-{6-[(1E)-prop-1-en-1-il]-8-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il}benzamida,

N-ciclopropil-2-fluoro-4-(8-{[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]amino}-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]imidazo[1,2-a]pirazin-3-

il)benzamida,

4-{6-[(2E)-but-2-en-2-il]-8-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ciclopropil-2-metilbenzamida,

N-ciclopropil-4-{6-(4-etenilfenil)-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}benzamida,

5

10

15

20

25

[3-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-(piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)propil]carbamato de terc- butilo,

[5-({3-[4-(cidopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-in-1-il]carbamato terc-butilo,

[(2E)-5-({3-[4-(cidopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc-butilo,

[(2Z)-5-({3-[4-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}amino)pent-2-en-1-il]carbamato de terc- butilo,

(RS) N-ddopropil-4-{6-[4-(ddopropNsulfinN)feml]-8-(isobutNamino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-N}benzamida, y

4-{6-ddopentil-8-[(2-metilpropil)amino]imidazo[1,2-a]pirazin-3-il}-N-ddopropilbenzamida.
7. Un metodo para preparar un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 to 6, comprendiendo dicho metodo la etapa de permitir que un compuesto intermedio de formula general (13):

imagen14

en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y Q es un grupo adecuado, tal como un atomo de cloro, de bromo o de yodo,

reaccione con un compuesto de formula general (13a):

R2-Y (13a)

en la que R2 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, e Y es un grupo functional adecuado, mediante el cual el grupo R2 de dicho compuesto de formula general (13a) se puede acoplar al atomo de carbono que posee un Q del compuesto de formula general (13) mencionado anteriormente, tal como un acido boronico -B(OH)2 o un ester boronico -B(O-alquilo de C1-C6)2,

dando de ese modo un compuesto de formula general (I):

imagen15

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un metodo para preparar un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho metodo la etapa de permitir que un compuesto intermedio de formula general (9):

imagen16

en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, reaccione con un compuesto de formula general (9a):

H2N-R1 (9a)

5 en la que R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, dando de ese modo un compuesto de formula general (I):

imagen17

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Un metodo para preparar un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho 10 metodo la etapa de permitir que un compuesto intermedio de formula general (6):

imagen18

en la que R1, R2, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, reaccione con un compuesto de formula general (6a):

R3-Y (6a)

15 en la que R3 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, e Y es un grupo functional adecuado, mediante el cual el grupo R3 de dicho compuesto de formula general (6a) se puede acoplar al atomo de carbono que posee un Q del compuesto de formula general (6) mencionado anteriormente, tal como un acido boronico -B(OH)2 o un ester boronico -B(O-alquilo de C1-C6)2,

dando de ese modo un compuesto de formula general (I):

5

10

15

20

25

30

35

R

HN

R

3

imagen19

A

R

R

5

R

imagen20
10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
11. Un compuesto para uso segun la reivindicacion 10, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, una respuesta celular inmunitaria inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, la hiperproliferacion, la respuesta celular inmunitaria inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada esta mediada directa o indirectamente por la huso monopolar 1 cinasa (MPS-1), mas particularmente en el que la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuesta celular inmunitaria inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparacion de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.
14. Uso segun la reivindicacion 13, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, una respuesta celular inmunitaria inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento celular descontrolado, la hiperproliferacion, la respuesta celular inmunitaria inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada esta mediada directa o indirectamente por la huso monopolar 1 cinasa (MPS-1), mas particularmente en el que la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, hiperproliferacion, respuesta celular inmunitaria inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis de los mismos, por ejemplo leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon macrodticos y microdticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
15. Uso de un compuesto de formula general (13)

R

HN

imagen21

(13)

en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y Q es un grupo saliente, tal como un atomo de cloro, de bromo o de yodo,

en la preparacion de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
16. Uso de un compuesto de formula general (9)

5

imagen22

en la que R2, R3, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparacion de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
17. Uso de un compuesto de formula general (6)

imagen23

en la que R1, R2, R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparacion de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.