CN106146371B - 苯并异硒唑酮类化合物代谢物、其合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐：其中：R1、R2相同或不同，各自独立为氢、卤素(例如F、Cl)、腈基、硝基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、N(C1‑C6烷基)2、NH(C1‑C6烷基)、COOH、SO3H。本发明还提供包含该化合物的药用组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的苯并异硒唑酮类化合物的代谢物、合成方法及其合成过程中有活性的中间产物用于制备抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
目前，肿瘤的预防和早期诊断技术的长足发展，以及肿瘤治疗方法如肿瘤切除、激素疗法、放射疗法和化学疗法的成熟和完善，使得早期肿瘤患者的治愈率得到显著的提高。但是对于晚期的肿瘤患者的治疗，系统的化学疗法成为其首选之一。总体来说，目前的化学疗法可以延缓患者的病情发展、提高患者的总体生存率、改善患者的生存质量。但是，化学疗法也有很多问题：化学疗法除了有比较大的毒副作用如消化道反应、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少等之外，另一个非常值得关注的问题是，在长期的化学治疗后易引起肿瘤细胞的耐药性而造成肿瘤的复发，这一问题尤其是在晚期肿瘤或转移性肿瘤患者身上更易发生。肿瘤细胞的耐药已成为化学治疗失败的主要原因。因此，开发出对耐药肿瘤有良好的抑制活性的药物是非常重要的。
苯并异硒唑酮类化合物因其优良的抗炎、抗血栓和抗肿瘤作用，而得到广泛的研究。各种取代的苯并异硒唑酮类化合物被大量合成出来，并且进行了多种抗肿瘤细胞活性的研究。其中，CN1990475公开了取代苯并异硒唑酮类化合物及其用途；CN102234254A公开了一类苯并异硒唑类化合物及其制备方法和其应用。乙烷硒啉是由北京大学药学院化学生物学系曾慧慧教授课题组研发的新型有机硒药物，目前正作为抗肿瘤新药申报Ⅱ期临床。在合成并研究苯并异硒唑酮类化合物代谢物的过程中，发现了单取代不对称结构的代谢衍生物有较好的药理活性，但未见其代谢物及其类似化合物的合成及其在抗耐药肿瘤细胞活性方面的报道。
发明内容
本发明特异性地发现乙烷硒啉及其类似物的代谢物以及中间体化合物，同时发现这类代谢物具有抗耐药肿瘤细胞活性方面。
因此本发明通过如下技术方案实现：
一种具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐：
其中：
R1、R2相同或不同，各自独立为氢、卤素(例如F、Cl)、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H。
根据本发明的优选方案，R1、R2相同，均为H；
根据本发明的另一优选方案，R1、R2不同，R1选自甲基、甲氧基、F、Cl或硝基。
本发明所述的“C1-C6烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。
本发明所述的“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。
本发明的另一个方面是提供一种具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑酮甲基化代谢物的制备方法，包括如下步骤：
将通式(2)化合物溶于溶剂，与甲基锂溶液混合，反应后加水，析出沉淀，得到通式(3)化合物，再将其溶解，加稀盐酸，得到通式(Ⅰ)。
根据本发明，所述通式(2)化合物可以由如下方法制备，包括：
1)
2)
2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O；
3)
4)
5)
6)
7)
8)
1)将NaOH、连二亚硫酸钠、硒粉与溶剂(例如水)混合，得到双硒化钠溶液。再将取代或未取代的邻氨基苯甲酸、盐酸和亚硝酸钠反应，得到氯化2-苯甲酸重氮盐。将该氯化2-苯甲酸重氮盐的溶液与二硒化钠溶液混合，反应得到中间产物(1)。
2)将中间产物(1)与氯化亚砜反应得到中间产物(2)。
3)将N-叔丁氧基羰基-乙二胺与中间产物(2)反应，再与HCl反应，之后加入碱，得到中间产物(3)。
4)再将中间产物(2)与中间产物(3)进行反应，得到所述化合物。
其中：
n为1或2，R1、R2各自独立为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H。
本发明的另一个方面是提供具有通式(II)的苯并异硒唑酮甲化合物及其衍生物。
R1、R2各自独立为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H；其中，R1、R2不同时为氢。
根据本发明的优选方案，R1、R2相同，均为H；
根据本发明的另一优选方案，R1、R2不同，R1选自甲基、甲氧基、F、Cl或硝基。
本发明还提供如下技术方案：
R为卤素、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H；
根据本发明的优选方案，R选自甲基、甲氧基、F、Cl或硝基。
本发明的优选技术方案中，所述的苯并异硒唑酮类化合物代谢物及其合成中间产物选自化合物1-5的任一种：
本发明的单取代的苯并异硒唑酮类化合物对耐药肿瘤细胞有很好的抑制活性。
本发明的一个方面是提供一种具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑酮代谢物衍生物的制备方法，包括下述步骤：
1)
2)
2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O；
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
本发明的优选实施方案中，所述药物上可接受的盐选自由无机酸或有机酸加合所得的酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐的任一种或其组合；或者由无机碱或有机碱加和所得的碱盐，如碱土金属盐、有机胺盐的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述碱土金属盐选自镁盐或钙盐的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，所述有机胺盐选自吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐、二乙胺盐的任一种或其组合。
本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含式Ⅰ所示结构化合物、化合物1-5或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合和药物学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。
本发明的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。
本发明的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精(α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
本发明的优选实施方案中，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物包含约1-99重量％的式Ⅰ所示结构化合物、化合物1-5或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，以及1-99重量％适宜的药用赋形剂。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约5-75重量％的式Ⅰ所示结构化合物、化合物1-5或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，余量为药用赋形剂。
本发明还提供上述式(I)-(III)化合物及其药物上可接受盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优选实施方案中，所述抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肺癌、肝癌、血癌的任一种。
本发明的优选实施方案中，本发明的苯并异硒唑酮类化合物在治疗肿瘤时的给药剂量约为0.05-250mg/Kg体重，优选为0.5-200mg/Kg体重，更优选为2-125mg/Kg体重，最更优选为5-85mg/Kg体重。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1、N,N'-亚乙烯基-2,2'-硒甲基双苯甲酰胺
取乙烷硒啉(2.12g,5mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)配成混悬液，N2保护条件下用注射器缓慢滴加甲基锂的乙醚溶液(1.3mol/L,8.0mL,10.4mmol)，60℃条件下搅拌反应3h，混悬液由黄色变为橙黄色，加入20mL水淬灭，溶液变透明，搅拌反应0.5h，再加入100mL水，溶液变浑浊，有橙色固体析出。过滤，用二氯甲烷洗涤。将固体溶于DMF配成饱和溶液，滴加稀盐酸(1:5)至刚好浑浊，有白色固体析出。再滴加少量稀盐酸后过滤，用水和二氯甲烷反复洗涤，得白色固体(0.57g，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.51(s,2H,NH),7.63(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.41(m,4H,ArH),7.24(d,J＝7.6,2H,ArH),3.41(s,4H,CH2),2.17(s,6H,CH3).MS(EI)m/z:456.99(M+).
实施例2、1,2-(5-甲氧基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
2.1、2,2'-二硒化双苯甲酸
称取NaOH(15.0g,0.4mol)，连二亚硫酸钠(保险粉)(17.6g,85％,0.1mol)，硒粉(15.0g,0.2mol)依次加入120L水中，升温至50℃，搅拌反应3h，得到黑色双硒化钠溶液。称取邻氨基苯甲酸(25.0g,0.18mol)和1:1盐酸(75mL)搅拌混合，冰浴条件下在其中慢慢滴入亚硝酸钠(16.0g,0.25mol)的水(35mL)的溶液，得到氯化2-苯甲酸重氮盐。常温搅拌下将氯化2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h。pH试纸证明溶液呈碱性，过滤未反应的硒粉。反应混合物用盐酸酸化，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得棕黄色固体(34.6g,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br,2H,COOH),8.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,2H,ArH).MS(EI)m/z:401.9(M+).
2.2、2-硒氯苯甲酰氯
2,2’-二硒化双苯甲酸(20.0g,50mmol)、氯化亚砜(100mL)和DMF(0.08mL,1.0mmol)搅拌回流3h，减压蒸去氯化亚砜，残渣用石油醚(100mL)重结晶，得到黄色针状结晶(25g,90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br,2H,COOH),8.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,2H,ArH).MS(EI)m/z:401.9(M+).
2.3、(2-(1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
N-叔丁氧基羰基-乙二胺(1.60g,0.01mol)溶于二氯甲烷(10ml)溶液，再加入几滴三乙胺，向混合物中缓慢滴入2-硒氯苯甲酰氯(2.72g,0.01mol)的二氯甲烷(10ml)，室温反应2h，减压蒸除溶剂，加乙醚搅拌析出白色固体，依次用二氯甲烷和水洗，得白色固体(2.90g,85％)。
2.4、2-(2-氨乙基)-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮盐酸盐
100ml三口瓶中加入(2-(1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,5.86mmol)，再加入THF(10ml)溶解，通入干燥HCl气体1h，溶剂先澄清后浑浊生成白色沉淀，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，得白色固体(1.15g,91.8％)。
2.5、5,5'-二甲氧基-2,2'-二硒化双苯甲酸
称取NaOH(15.0g,0.4mol)，保险粉(17.6g,85％,0.1mol)，硒粉(15.0g,0.2mol)依次加入120L水中，升温至50℃，搅拌反应3h，得到黑色双硒化钠溶液。称取5-甲氧基-2-氨基苯甲酸(30.0g,0.18mol)和1:1盐酸(75mL)搅拌混合，冰浴条件下在其中慢慢滴入亚硝酸钠(16.0g,0.25mol)的水(35mL)的溶液，得到氯化5-甲氧基-2-苯甲酸重氮盐。常温搅拌下将氯化5-甲氧基-2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h。pH试纸证明溶液呈碱性，过滤未反应的硒粉。反应混合物用盐酸酸化，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得棕黄色固体(31.4g，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(br,2H,COOH),7.60(d,J＝8.8,2H,ArH),7.20(d,J＝2.7,2H,ArH),7.13(dd,J1＝8.8,J2＝2.7,2H,ArH),3.75(s,6H,OCH3).MS(ESI)m/z:460.9(M+-H).
2.6、5-甲氧基-2-硒氯-苯甲酰氯
5,5'-二甲氧基-2,2'-二硒化双苯甲酸(23.0g,0.05mol)、氯化亚砜(100mL)和DMF(0.08mL,1.0mmol)搅拌回流3h，减压蒸去氯化亚砜，残渣用石油醚(100mL)重结晶，得到黄色针状结晶(22.9g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.8,1H,ArH),7.39(d,J＝2.7,1H,ArH),7.33(dd,J1＝8.8,J2＝2.7,1H,ArH),3.80(s,3H,OCH3).
2.7、1,2-(5-甲氧基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
取2-(2-氨乙基)-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮盐酸盐(2.29g,0.01mol)溶于50mL水，加入NaOH固体(0.4g,0.01mol)，搅拌使固体全部溶解，用100ml三氯甲烷三次萃取，得到的三氯甲烷层萃取液加入少量无水Na2SO4后过滤，向溶液中加入5-甲氧基-2-硒氯-苯甲酰氯(2.84g,0.01mol)的三氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌反应2h，过滤，得白色固体。产率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,H,J＝8.0Hz,ArH),7.86(d,H,J＝8.7Hz,ArH),7.81(d,H,J＝7.7Hz,ArH),7.58(t,H,J＝8.3Hz,ArH),7.41(m,H,ArH),7.31(d,H,J＝2.7Hz,ArH),7.22(dd,H,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz ArH),4.01(s,4H,CH2),3.82(s,3H,OCH3).MS(EI)m/z:454.95([M+H]+).
实施例3、1,2-(5-氟(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
3.1、5,5'-二氟-2,2'-二硒化双苯甲酸
称取NaOH(7.5g,0.2mol)，保险粉(8.8g,85％,0.05mol)，硒粉(7.5g,0.1mol)依次加入60L水中，升温至50℃，搅拌反应3h，得到黑色双硒化钠溶液。称取5-氟-2-氨基苯甲酸(15.1g,0.10mol)和1:1盐酸(37.5mL)搅拌混合，冰浴条件下在其中慢慢滴入亚硝酸钠(8.0g,0.13mol)的水(17.5mL)的溶液，得到氯化5-氟-2-苯甲酸重氮盐。常温搅拌下将氯化5-氟-2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h。pH试纸证明溶液呈碱性，过滤未反应的硒粉。反应混合物用盐酸酸化，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得黄色固体(19.9g，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br,2H,COOH),8.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,2H,ArH).MS(EI)m/z:401.9(M+).
3.2、2-硒氯-5-氟--苯甲酰氯
5,5'-二氟-2,2'-二硒化双苯甲酸(4.4g,0.01mol)、氯化亚砜(20mL)和DMF(0.01mL,0.2mmol)搅拌回流3h，减压蒸去氯化亚砜，残渣用石油醚(20mL)重结晶，得到黄色针状结晶(4.1g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J1＝9.0,J2＝2.7,1H,ArH),7.65(dd,J1＝8.3,J2＝5.4,1H,ArH),7.42(td,J1＝8.3,J2＝2.7,1H,ArH).
3.3、1,2-(5-氟(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
取2-(2-氨乙基)-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮盐酸盐(2.29g,0.01mol)溶于50mL水，加入NaOH固体(0.4g,0.01mol)，搅拌使固体全部溶解，用100ml三氯甲烷三次萃取，得到的三氯甲烷层萃取液加入少量无水Na2SO4后过滤，向溶液中加入2-硒氯-5-氟-苯甲酰氯(2.72g,0.01mol)的三氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌反应2h，过滤，得白色固体1.41g。产率32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,H,J＝8.3Hz,ArH),7.82(m,2H,ArH),7.75(d,H,J＝8.8Hz,ArH),7.58(m,H,ArH),7.40(m,H,ArH),7.26(m,H,ArH),4.01(s,4H,CH2).MS(EI)m/z:442.92([M+H]+).
实施例4、1,2-(5-甲基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
4.1、5,5'-二甲基-2,2'-二硒化双苯甲酸
称取NaOH(7.5g,0.2mol)，保险粉(8.8g,85％,0.05mol)，硒粉(7.5g,0.1mol)依次加入60L水中，升温至50℃，搅拌反应3h，得到黑色双硒化钠溶液。称取5-甲基-2-氨基苯甲酸(15.2g,0.1mol)和1:1盐酸(37.5mL)搅拌混合，冰浴条件下在其中慢慢滴入亚硝酸钠(8.0g,0.13mol)的水(17.5mL)的溶液，得到氯化5-氯-2-苯甲酸重氮盐。常温搅拌下将氯化5-氯-2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h。pH试纸证明溶液呈碱性，过滤未反应的硒粉。反应混合物用盐酸酸化，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得黄色固体(20.3g，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br,2H,COOH),8.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,2H,ArH).MS(EI)m/z:401.9(M+).
4.2、2-硒氯-5-甲基-苯甲酰氯
5,5'-二甲基-2,2'-二硒化双苯甲酸(4.3g,0.01mol)、氯化亚砜(20mL)和DMF(0.01mL,0.2mmol)搅拌回流3h，减压蒸去氯化亚砜，残渣用石油醚(20mL)重结晶，得到橙色针状结晶(4.7g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2,1H,ArH),7.65(s,1H,ArH),7.48(d,J＝8.2,1H,ArH),2.37(s,6H,CH3).
4.3、1,2-(5-甲基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
取2-(2-氨乙基)-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮盐酸盐(2.29g,0.01mol)溶于50mL水，加入NaOH固体(0.4g,0.01mol)，搅拌使固体全部溶解，用100ml三氯甲烷三次萃取，得到的三氯甲烷层萃取液加入少量无水Na2SO4后过滤，向溶液中加入2-硒氯-5-甲基-苯甲酰氯(2.89g,0.01mol)的三氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌反应2h，过滤，得橙黄色固体1.45g。产率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,H,J＝8.4Hz,ArH),7.83(m,2H,ArH),7.59(m,2H,ArH),7.58(m,H,ArH),7.40(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.26(m,H,ArH),4.01(s,4H,CH2),2.39(s,3H,CH3).MS(EI)m/z:438.94([M+H]+).
实施例5、1,2-(5-硝基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷的制备
5.1、5,5'-二硝基-2,2'-二硒化双苯甲酸
称取NaOH(7.5g,0.2mol)，保险粉(8.8g,85％,0.05mol)，硒粉(7.5g,0.1mol)依次加入60L水中，升温至50℃，搅拌反应3h，得到黑色双硒化钠溶液。称取5-硝基-2-氨基苯甲酸(18.3g,0.10mol)和1:1盐酸(37.5mL)搅拌混合，冰浴条件下在其中慢慢滴入亚硝酸钠(8.0g,0.13mol)的水(17.5mL)的溶液，得到氯化5-硝基-2-苯甲酸重氮盐。常温搅拌下将氯化5-硝基-2-苯甲酸重氮盐的溶液滴加二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2h。pH试纸证明溶液呈碱性，过滤未反应的硒粉。反应混合物用盐酸酸化，搅拌2h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得褐色固体(17.0g,69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br,2H,COOH),8.00(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.33(t,J＝7.6Hz,2H,ArH).MS(EI)m/z:401.9(M+).
5.2、2-硒氯-5-硝基-苯甲酰氯
5,5'-二甲基-2,2'-二硒化双苯甲酸(4.3g,0.01mol)、氯化亚砜(20mL)和DMF(0.01mL,0.2mmol)搅拌回流3h，减压蒸去氯化亚砜，残渣用石油醚(20mL)重结晶，得到褐色针状结晶(4.0g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝2.1,1H,ArH),8.01(dd,J1＝8.5,J2＝2.1,1H,ArH),7.89(d,J＝8.5,1H,ArH).
5.3、1,2-(5-硝基(双-苯并异硒唑-3(2H)-酮))乙烷
取2-(2-氨乙基)-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮盐酸盐(2.29g,0.01mol)溶于50mL水，加入NaOH固体(0.4g,0.01mol)，搅拌使固体全部溶解，用100ml三氯甲烷三次萃取，得到的三氯甲烷层萃取液加入少量无水Na2SO4后过滤，向溶液中加入2-硒氯-5-硝基-苯甲酰氯(3.20g,0.01mol)的三氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌反应2h，过滤，得淡黄色固体1.45g。产率31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(m,H,ArH),8.37(m,H,ArH),8.26(dd,H,J1＝8.9Hz,J2＝4.5Hz ArH),7.98(d,H,J＝7.3Hz ArH),7.81(dd,H,J1＝15.0Hz,J2＝9.7HzArH),7.58(d,H,J＝7.3Hz ArH),7.40(m,H,ArH),4.06(s,4H,CH2).MS(EI)m/z:438.94([M+H]+).
以下通过药效试验例以验证本发明化合物的抗肿瘤活性。
实施例6本发明化合物1-5对肿瘤细胞的生长抑制活性研究
采用SRB法，取处于对数生长期的A549、U87、HepG2、RKO、MiaPaca2和LOVO细胞接种于96孔板，接种密度为4×104个/ml，180μl/孔；待细胞贴壁后，每孔加入20μl的药液，使药物终浓度分别为0μM，1μM，5μM，10μM，20μM，50μM。作用48h后，弃去培养液，终点每孔加入100μl/4℃％，w/v)(三氟乙酸溶液)，TCA浓度为10％(V/VOL)，将96孔板4℃放置1h。弃液，300uldd2O洗三次，室温干燥1h或更久。每孔中加入100μl 0.057％(w/v)SRB溶液(1％的乙酸配制)，室温放置30min，倒掉染料。弃染液，每孔用150μl 1％乙酸洗四次，室温干燥透。每孔中加入200μl 10mM Tris-base(三羟甲基胺基甲烷)溶解染料，排枪吹匀，摇床5min，室温30min。于酶标仪510nm处测吸光度OD值。
结果见表1。
表1化合物1-5体外对肿瘤细胞作用48h的抑制活性
此外，上述化合物1-5采用与实施例1类似的方法，R1选自甲基、甲氧基、F、Cl或硝基。
Claims (14)
1.一种具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐：
其中：
R1、R2相同或不同，各自独立为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H。
2.根据权利要求1的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2相同，均为H；即如下结构化合物：
3.根据权利要求1的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2不同，R1选自甲基、甲氧基、F、Cl或硝基。
4.一种权利要求1-3任一项的具有通式(Ⅰ)的苯并异硒唑酮甲基化代谢物的制备方法，包括如下步骤：
将通式(II)化合物溶于溶剂，与甲基锂溶液混合，反应后加水，析出沉淀，得到通式(III)化合物，再将其溶解，加稀盐酸，得到通式(Ⅰ)。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述通式(II)化合物可以由如下方法制备，包括：
2)
2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O；
其中：
n为1或2，R1、R2各自独立为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、SO3H。
6.一种苯并异硒唑酮化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物如下：
7.权利要求6所述的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括下述步骤：
2)
2Se+4NaOH+Na2S2O4→Na2Se2+2Na2SO3+2H2O；
其中，R为甲基、F、硝基。
8.权利要求1-3的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，或者权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述抗肿瘤是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自脑瘤、肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肺癌、肝癌、血癌的任一种。
10.根据权利要求8所述的应用，其中，所述化合物在治疗肿瘤时的给药剂量为0.05-250mg/Kg体重。
11.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-3的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，或者权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐和药物学上可接受的赋形剂或载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物适用于肠内、局部或肠胃外给药。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物适用于口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，口服药物组合物选自片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂的任一种；
注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物、输液、注射用浓溶液的任一种；
外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。
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